KR0151783B1

KR0151783B1 - 신규의 프롤린 유도체

Info

Publication number: KR0151783B1
Application number: KR1019910012959A
Authority: KR
Inventors: 코지 고바야시; 카주히코 니시이; 쿠니오 이와타; 이츠오 우찌다
Original assignee: 미즈노 시게루; 닛폰 다바코산교 가부시키가이샤
Priority date: 1990-07-27
Filing date: 1991-07-27
Publication date: 1998-10-15
Also published as: EP0468469A2; CA2048010C; CA2048010A1; EP0468469A3; KR920002589A

Abstract

뇌의 치매증후에 직접 작용하는 약제와 같이 치매 및 건망증의 예방 및 치료에 사용될 수 있으며 프롤릴 엔도 펩티다제의 활성을 선택적으로 억제시키는 하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 프롤린 유도체를 개시하고 있다:

상기식에서, A는 -O-,-NH-,또는 누락될 수도 있고;

B는 -(CH₂)_k- 또는이며 여기에서 k는 1내지 3의 정수이고 R¹은 1내지 5개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬 또는 수소이며;

W는

또는 CH₃-이고, 여기에서 R²는 수소원자, 할로겐 원자또는 저급 알콕시이며; X는 -S-,-SO-,-SO₂-,-O-또는 -NH-이며;

R은

또는 탄소원자 1내지 5개를 갖는 저급 알킬이고 이때 1은 0내지 3의 정수이며 Y 및 Z는 1내지 5개의 탄소원자를 가지며, 불소 원자, 아미노, 니트로, 히드록실 또는 저급 알콕시로 치환될 수도 있는 저급알킬, 수소원자, 할로겐 원자로서 서로 같거나 다를 수 있으며 Y 및 Z가 결합하여 포화된 또는 불포화된 5- 또는 6-원의 고리를 형성할 수 있으며; 그리고 n은 1내지 6의 정수이다.

Description

신규의 프롤린 유도체

본 발명은 프롤릴 엔도펩티다제 억제 작용을 가지고 있는 신규의 프롤린 유도체, 그것의 제조 방법 및 그것의 약학적 용도에 관한 것이다.

사회가 고령화되어감에 따라, 노인성 질환의 의학적 치료에 많은 관심이 집중되고 있다. 특히, 노인성 치매는 심각한 사회 문제가 되었고, 이 문제에 대처하기 위해 신규의 약제를 제공하려는 다양한 시도가 발전적으로 전개되어 왔다. 건망증과 치매의 치료에 사용되는 통상적인 약은 그 작용 메카니즘에 따라 뇌순환 개선제, 뇌대사 활성제 또는 뇌기능 개선제로서 모호하게 명명되어 왔다.

상기 약물들은 우울증, 정서 장해, 비정상적 행위 등과 같은 말초적 증상의 개선에는 유효한 반면, 기억 장해, 방향 감각 상실 등과 같은 치매의 중추적 증상에 대해서는 뚜렷한 효과를 나타내지 않는다. 따라서, 상기 증상에 신빙성 있는 작용과 효과를 제공하는 약물의 개발이 시급히 요구되고 있다.

한편, 프롤릴 엔도펩티다제(EC. 3.4.21.26)는 프롤린을 함유하는 펩티드에 작용하는 효소, 특히 프롤린의 카르복시 부위를 절단하는 효소로 공지되어 있다. 또한, 상기 효소는 학습과 기억 과정에 관여하는 것으로 추측되는 바소프레신 뿐만 아니라 신경 전달 물질(예: 티로트로핀-방출 호르몬(TRH)기질 P 및 뉴로텐신)에 작용하여 이들을 분해시키고 불활성화시키는 것으로 공지되었다.

이러한 발견을 고찰해보면, 프롤린 엔도펩티다제 억제 작용을 지니는 화합물은 바소프레신의 분해와 불활성화 등을 억제하여 치매의 중추적 증상[참고 Seikagaku, 55, 831(1983), : FOLIA PHARMACOL. JAPAN, 89, 243(1987) : 및 J. PharmacobioDyn., 10, 730(1987)]에 직접적으로 작용할 효과적인 약물로서 건망증과 치매의 치효 및 예방에 사용하는 것이 가능하고, 또한 TRH, 기질 P, 뉴로텐신 등과 같은 호르몬과 신경 전달 물질의 분해와 불활성화를 저해하여 상기 물질들의 분해와 불활성화에 기인하는 다양한 증상을 개선할 것으로 사료된다.

상술한 동기에 의해, 프롤릴 엔도펩티다제 억제제의 개발이 시도되어 왔고 다양한 프롤린 유도제가, 예를 들면 미심사된 일본 특허 공개 제 188317/1985호. 제 148467/1987 호, 및 제 42475/1989호 및 제28149/1990호에 개시되어 있다.

상술한 발견에 기초하여, 본 발명자들은 아미노산, 구체적으로 단편으로서의 프롤린 잔기를 보유하고 프롤린 엔도펩티다제 활성을 특이적으로 억제하는 화합물을 발견하고자 예의 연구하여, 특이적이고 강력한 프롤린 엔도펩타다제 억제 활성을 지니는 신규한 하기 일반실(I)의 프롤린 유도체를 발견하였다.

본 발명의 목적은 특이적이고 강력한 프롤릴 엔도펩티다제 억제 작용을 지니는 신규의 화합물, 프롤린 엔도펩티다제 억제제와 같은 약학적 조성물 및 상술한 신규 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 하기 일반식(I)의 신규한 프롤린 유도체 및 활성 성분(프롤린 엔도펩티다제 억제제)으로서 상기 프롤린 유도체(I)를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

상기 식에서, A는 존재하지 않거나 -O-, -NH-, 또는이고 :

B는

-(CH₂)_k(K는 1 내지 3의 정수임) 또는(R₁은 (C₁-C₅)저급알킬 또는 수소원자임)이고 :

W는

(R²는 수소원자, 할로겐 원자 또는 저급 알콕시임) 또는 CH₃- 이고 :

X는 -S-, -SO-, -SO₂-, -O- 또는 -NH- 이고 :

R은

또는 C₁-C₅의 저급알킬로서, 이중 ℓ은 0 내지 3의 정수이고, Y와 Z(서로 상이하거나 동일함)는 각각 플루오르 원자, 아미노, 니트로, 히드록시 또는 저급 알콕시로 치환된 (C₁-C₅)의 저급 알킬, 수소 원자, 할로겐 원자이고, Y와 Z는 함께 포화 또는 불포화된 5 원 또는 6원 고리를 형성하며,

n은 1내지 6의 정수이다.

또한, 본 발명은 하기 일반식(Ia), (Ib) 또는 광학 활성 화합물(Ic)의 화합물을 산화 반응으로 처리하거나 ; 하기 일반식(Id)의 광학 활성 화합물을 하기 일반식(Ie)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하여 하기 일반식(I)의 신규한 프롤린 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. :

상기 식들에서,

W, A, B, X, R 및 n은 상술한 바와 같고 ;

X₁은 O, S, SO 또는 SO₂이고 ;

R4는 카르보닐 보호기이다.

본 발명에 사용되는 여러가지 치환체는 다음과 같이 정의 된다 :

할로겐은 염소, 브롬, 플루오르 및 요오드이고 ; (C₁-C₅)의 저급 알킬은(C₁-C₅)의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로서, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차-부틸 및 3차-부틸이 있으며 ; 저급 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 2차-부톡시, 3차-부톡시 등을 의미한다.

본 발명의 일반식(I)의 신규 프롤린 유도체는 예를 들어, 하기의 반응 도식에 의해 제조될 수 있다.

하기에 각각의 방범에 대해 상세하게 설명(A, B, W, X, R, k 및 n은 상술한 바와 같음)하였다.

반응(A)

화합물(II)를 강염기 존재하에서 트리메틸술포늄 요오다이드 또는 트리메틸옥소 술포늄 요오다이드로부터 유도된 황 일라이드(ylid)와 반응시켜 일반식(III)의 에폭시드를 생성한다. 상기 반응은 불활성 용매(예: 테트라히드로푸란, 디옥산 및 핵산)중에서 n-부틸리튬 또는 수소화 나트륨-디메틸술폭시드를 사용하여 상술한 술포늄염으로부터 황 일라이드를 생성하고, 수득한 황 일라이드를 화합물(II)와 반응시킴으로써 수행된다. 반응 온도는 -70℃내지 환류 온도, 바람직하게는 -10℃내지 실온이다.

반응(B)

화합물(III)을 염기의 존재 또는 부재하에 적당한 용매중에서 일반식 HX-R(X=S, O, NH)의 화합물(IV)와 반응시켜 일반식(V)의 알코올 화합물을 생성한다. 보다 자세히 설명하자면, X가 황인 HX-R과의 반응은 메탄올, 디옥산 및 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 3차 아민 (예: 트리에틸아민 및 N-메틸 모르폴린)존재하에 실시한다. X 가 산소인 HX-R 과의 반응은 메탄올중에서 메톡시화 나트륨을 사용하거나 용매 (예: 디옥산 및 디메틸포룸아미드)중에서 수소화 나트륨을 사용하여 HO-R을 음이온O-R로 전환시킨 후 화합물(III)과 반응시킴으로써 실시한다. X가 NH인 HX-R과의 반응은 메탄올 및 디옥산과 같은 용매중에서 실시한다. 반응 온도는 상술한 각 경우에 있어서 실온 내지 환류 온도이다.

반응(C)

일반식(V)와 (IX)의 중간체에 대한 아미노보호기인 t-부톡시카르보닐(Boc)기를 공지된 방법으로 제거한 후, 상기 화합물들을 일반식(VI)의 화합물과 축합 반응시켜 각각 화합물(VII) 및 (X)를 생성한다.

Boc기는 공지된 방법, 예를 들면 일반식(V) 또는 (IX)의 중간체를 -30℃내지 70℃, 바람직하게는 0℃내지 30℃에서 산(예: 브롬화수소산/아세트산, 염산/디옥산, 포름산, 염산/아세트산, 트리플루오로아세트산등)을 사용하여 처리함으로써 제거된다.

이와 같이 수득한 Boc가 제거된 화합물을 화합물(VI)와 축합 반응시켜 아미노산 유도체(VII) 또는 (X)를 생성한다.

상기 펩티드의 형성에는 자체 공지의 방법이 사용된다. 그 예로는 N, N`-디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 방법, 활성화된 에스테르 방법, 혼합산 무수물 방법등이 있다. 상기 반응은 0℃의 온도 내지 가열하에 불활성 용매중에서 실시된다. 적당한 용매의 예로는 클로로포름, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등이 있다.

활성화된 에스테르 방법에서는, 상술한 화합물(VI)를 불활성 용매중에서 DCC의 존재하에 p-니트로페놀, 티오페놀, p-니트로티오페놀, N-히드록시숙신이미드 등과 반응시켜 활성화된 에스테르(예: N-히드록시숙신이미드와의 에스테르)를 생성하여 분리 또는 분리하지 않고, 그 생성물을 Boc가 제거된 상기 화합물과 함께 불활성 용매중에서 0℃내지 40℃하에 반응시킴으로써 펩티드 결합을 형성시킨다.

혼합산 무수물 방법에서는, 상술한 화합물(Ⅵ)와 불활성 용매내의 산할라이드(예:피발로일 클로라이드, 토실 클로라이드, 옥살린 클로라이드) 또는 산 유도체(예: 에틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트)를 3차 아민(예: 피리딘, 트리에틸아민) 존재하에 0℃ 내지 40℃ 에서 반응시켜 혼합산 무수물을 생성하고, 그 생성물과 상기 B_oc가 제거된 화합물을, 0℃ 내지 40℃에서 반응시킴으로써 펩티드 결합을 형성시킨다.

DCC방법에서는, 불활성 용매내의 상술한 Boc가 제거된 화합물 및 (VI)와 DCC(축합제)를, 3차 아민(예: 트리에틸아민)의 존재 또는 부재하에, 적당한 첨가제(예: 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), N-히드록시-5-노르보르넨-2, 3-디카르복시이미드(HONB))를 첨가하거나 첨가하지 않고 반응시킴으로써 바람직한 펩티드 결합을 형성시킨다.

반응(D)

목적 화합물(I)은 일반식(VII), (VIII) 또는 (XI)의 알코올 화합물을 적당한 산화제로 산화시킴으로써 제조된다.

상기 반응은 분자체 존재하 또는 부재하에, 0℃ 내지 환류 온도(0℃ 내지 실온이 바람직함)에서 피리디늄 클로로크로메이트 또는 피리디늄 디크로메이트를 사용하여 불활성 용매(예: 벤젠, 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드)중에서 수행하거나; 또는 -80℃ 내지 실온(-80℃ 내지 0℃가 바람직함)에서 디메틸 술폭시드를 사용하여 옥살릴 클로라이드와 트리에틸아민 존재하에 불활성 용매(예: 디클로로메탄)중에서 수행하거나; 또는 0℃ 내지 실온에서 불활성 용매(예:벤젠)의 공존 또는 부재하에 DCC를 사용하여 피리딘, 트리플루오로 아세트산 및 트리메틸술폭시드의 존재하에서 수행하거나; 또는 -10℃ 내지 실온에서 황 트리옥시드-피리딘 착물을 사용하여 불활성 용매(예:벤젠)의 공존 또는 부재하에 3차 아민(예:트리에틸아민 및 디메틸 술폭시드)존재하에서 수행한다.

반응(E)

일반식(VII)의 술폭시드 화합물 또는 술폰 화합물은 X가 황인 일반식(VII)의 화합물을 과산화산(예: m-클로로과벤조산)으로 산화시킴으로써 생성된다. 예를 들어, 술폭시드 화합물 및 술폰 화합물은 불활성 용매(예: 디클로로메탄, 클로로포름 및 벤젠)중에서 m-클로로과벤조산을 각각 1당량 및 2당량 사용하여 -20℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 산화시킴으로써 생성된다.

반응(F)

화합물(IX)는 X가 NH인 일반식(V)의 화합물에 펩티드 합성 분야에 공지된 방법으로 아미노 보호기 R³를 도입함으로써 생성된다.

아미노 보호기 R³의 예로는 여러가지가 있지만, (IX)를 (X)로 전환시키기 위해 Boc기를 제거하기 위한 산 처리에 적당한 보호기가 사용되어야 하므로, 그 예로는 아실형 보호기인 경우 포르밀 및 트리폴루오로아세틸이 있고 우레탄형 보호기인 경우, 9-플루오레닐메톡시카르보닐 및 메틸술포닐에틸옥시카르보닐이 있다. 공지된 방법(이즈미야외 다수, Pepuchido Gosei no Kiso to Jikken, Maruzen)에 의해 상기 보호기가 도입된다. 예를 들면, 3차 아민(예: 트리에틸아민) 존재하에 용매(예: 메탄올)중에서 0℃내지 실온, 바람직하게는 실온하에 (V)를 에틸트리플루오로아세테이트와 반응시킴으로써 트리폴루오로아세틸 기를 도입시킨다. 본 반응에서, 필요하다면, 유리 OH기를 적당한 보호기로 보호한 후 R³를 도입시킬 수 있다.

반응(G)

화합물(XI)는 화합물(X)로부터 아미노 보호기 R³를 제거함으로써 생성된다.

아미노 보호기 R³의 제거 방법은 보호기의 종류에 따라 다양하지만, 펩티드 합성 분야에 공지된 방법이 사용된다. 이러한 제거 반응은 상술한 반응(F)에 대해서 촉매적 환원 또는 염기 처리에 의해 주로 실시된다. 예를 들면, 메탄올과 같은 용매중에서 0℃내지 환류 온도, 바람직하게는 실온하에 탄산수소 칼륨, 탄산수소나트륨 또는 암모니아를 사용하여 트리폴루오로아세틸기를 제거한다.

상술한 바와 같은 공지된 또는 신규의 일반식(VI)의 중간 물질에 대해서는 하기에 기술할 것이다.

중간 물질 Q-COOH를 더욱 상세히 표시하면 하기 일반식과 같다:

상기 식에서, A, B, W 및 n은 상술한 바와 같다. 이때, 상기 화합물을 상업적으로 입수 할 수 없을 경우, 상기 화합물은 예를 들어, 하기와 같이 제조될 수 있다.

상기식에서, V는 염소 원자 또는 히드록시기이다. 상기 반응에는 메틸 에스테르가 사용되었지만 그것에 제한되지 않고 벤질 에스테르등이 또한 사용될 수 있다. 특히, 상기 반응 ①은 A가 존재하지 않거나 산소 원자이고, B가

일 경우 유효하고, 반응 ②는 A가 -NH- 또는 -CONH- 이고 B가또는 -(CH₂)_k-일 경우 유용하다. 상기 반응들을 하기에 상세히 설명하였다.

반응①

일반식 H-B-COOMe의 아미노 화합물을 0℃내지 실온에서 3차 아민(예: 트리에틸아민 및 N-메틸모르폴린)또는 수산화나트륨 존재하에 용매(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산 및 물)중에서 일반식 W-(CH₂)_n-A-CO-C1의 화합물과 반응시키거나; 상기 반응(C)에서 상세히 기술한 바와 같이 펩티드 결합 형성반응을 사용하여 일반식 W-(CH₂)_n-A-CO-OH의 화합물과 반응시킨다. 그후 수득한 일반식 W-(CH₂)n-A-CO-B-COOMe의 화합물을 염기(예: 수산화나트륨 및 수산화리튬)으로 0℃ 내지 실온에서 공지된 방법으로 가수분해한다.

반응②

일반식 W-(CH₂)_n-A-H의 아미노(또는 아미드)화합물을 0℃ 내지 실온에서 3차 아민(예:트리에틸아민 및 N-메틸모르폴린)또는 수산화나트륨 존재하에 용매(예:디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산 및 물)중에서 일반식 C1-CO-B-COOMe의 산 클로라이드와 반응시키거나; 상기 반응(C)에서 상세히 기술한 바와 같이 펩티드 결합 형성 반응을 사용하여 일반식 HO-CO-B-COOMe의 카르복실산과 반응시킨다. 그후, 수득한 일반식 W-(CH₂)_n-A-CO-B-COOMe의 화합물을 반응①의 방법과 동일한 방식으로 가수분해한다.

화합물(V)및 (IX)를 각각 화합물(VI)와 축합시키므로써 수행되는 화합물(VII) 및 (X)의 제조 방법은 하기의 단계적인 반응으로 대체될 수 있다. 즉, B가 -(CH₂)_k-및이외의 것인 경우, 일반식 R⁵-B-COOH(R⁵는 적당한 아미노 보호기임)의 화합물과 화합물(V)을 반응(K)에 나타낸 바와 같이, 반응(C)의 방법과 동일한 방식으로 축합시킴으로써, 일반식(XVII)의 화합물을 수득할 수 있다. 그후, 아미노보호기 R⁵를 반응(L)에 나타낸 공지된 방법으로 일반식(XVII)의 화합물에서 제거하고, 이어서 그 화합물을 일반식 W-(CH₂)_n-A-H(A는 O, NH 또는 CONH 임)의 화합물 또는 일반식 W-(CH₂)_n-COOH(A는 존재하지 않음)의 화합물과 반응시켜 목적 화합물(VII)를 생성한다. 전자의 경우, -20℃ 내지 실온에서 3차 아민(예: 트리에틸아민)존재하에 적당한 용매(예: 디옥산 및 테트라히드로푸란)중에서 W-(CH₂)_n-A-H를 포스겐, 디포스겐, 카르보닐디이미다졸등과 반응시킨 후, (XVII)의 탈보호된 화합물과 반응시킨다. 필요하다면, 화합물(XVII)의 유리 히드록시기를 사전에 적당한 보호기로 보호시킬 수 있다. A가 W-(CH₂)_n-COOH에서와 같이 단일 결합일때, 상기 반응(C)에 기술된 방법은 일반식(XVII)의 탈보호된 화합물이 W-(CH₂)_n-COOH와 축합될 경우 사용된다.

B가 -(CH₂)_k- 또는인 경우, 반응(M)에 나타낸 바와 같이, 일반식 R⁶-O-CO-B-COOH(R⁶는 적당한 카르보닐 보호기임)의 화합물과 화합물(V)을 반응(C)와 유사한 방식으로 축합시켜 일반식(XVIII)의 화합물을 제조한다. 그후, 일반식(XVIII)의 화합물로부터 반응(N)에 나타낸 공지된 방법으로 카르보닐 보호기 R⁶을 제거하고, 이어서 그 화합물을 일반식 W-(CH₂)_n-A-H와 반응시켜 목적 화합물(VII)을 생성한다. 구체적으로 말하자면, 본 반응은 공지된 방법에 의한 W-(CH2)n-OH를 사용한 에스테르화 반응에 의해, W-(CH₂)_n-NH₂을 사용한 상기 반응(C)에 기술된 아미드 결합 형성 반응에 의해, 또는 화합물(XVIII)의 탈보호(R₆)에 의해 수득한 유리 카르복실산을 공지된 방법에 의해 산클로라이드 또는 활성 에스테르로 전환시킨 후, W-(CH₂)_n-NH₂와 반응시키는 방법에 의해 수행될 수 있다. 필요하다면, 화합물(XVIII)의 유리 히드록시기를 사전에 적당한 보호기로 보호할 수 있다. 화합물(X)의 제조에 관해 말하자면, B가 -(CH₂)_k-또는이외의 것일 경우, 일반식(IX)의 화합물을 상기 반응(k)와 동일한 방식으로 일반식(XIX)의 화합물로 전환시킨 후 기술한대로 반응(L)을 실시하여 일반식(X)의 화합물을 생성할 수 있다. B가 -(CH₂)_k-또는일 경우, 일반식(IX)의 화합물을 반응(M)에 의해 일반식(XX)의 화합물로 전환시킨 후 기술한대로 반응(N)을 실시하여 일반식(X)의 화합물을 생성 할 수 있다.

수득한 일반식(I)의 화합물을 분리하고 목적에 따라 임의로 선택된 통상적인 방법(일반적으로 합성 유기 화학 분야에서 사용되는 방법)으로 반응 혼합물로부터 정제할 수 있다. 예를 들면 컬럼 크로마토그래피, 용매 추출, 재결정등이 사용될 수 있다.

분리와 정제는 모든 반응에서 또는 몇개의 반응들의 완결시에 실시된다.

상술한 일련의 화합물들은 각각의 분자에 1내지 3개의 비대칭 중심을 가지고 있다. 본 발명에서, 각 비대칭 중심의 배치는 R 또는 S이고, 이러한 광학이성질체의 혼합물도 본 발명에 포함될 수도 있다. 광학적 활성 물질은 출발물질로서 광학적 활성 화합물을 사용하거나 컬럼 크로마토그래피, 재결정등에 의해 부분입체 이성질체의 혼합물을 정제함으로써 각각 수득할 수 있다.

하기 일반식(I)의 광학적 활성 술피닐 화합물은 하기 단계에 의해 합성될 수 있다:

각 반응 단계를 하기에 자세히 기술하였으며, 각 반응에서 A, B, W, R 및 n은 상기에서 정의한 바와 같고, 반응(C), (D), (K), (L), (M) 및 (N)은 상술한 바와 같다.

반응(H)

일반식(XII)의 화합물을 문헌 기재의 방법[P. 피트첸외 다수, J. Am. Chem. Soc., 106, 8188-8193(1984): S. H. 자오외 다수(Tetrahedron, 43, 5135-5144(1987) 등]으로 비대칭 산화시켜 일반식(XIII)의 광학적 활성 술폭시드를 생성한다. 상기 반응은 0℃ 또는 그 이하의 온도, 바람직하게는 -40℃ 내지 -20℃의 온도에서 t-부틸 히드로퍼옥시드 또는 쿠멘 히드로퍼옥시드를 사용하여 티타늄 테트라이소프로폭시드, 임의의 광학 활성 디에틸 타르트레이트 및 물의 존재하에 용매(예: 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄)중에서 수행된다.

반응(J)

일반식(XIII)의 광학적 활성 술폭시드를 염기로 처리해서 상응하는 일라이드로 전환시켜 에스테르(XIV) 또는 알데히드(XV)와 축합하여 일반식(I) 또는 (XVI)의 임의의 광학적 활성 술피닐 화합물을 생성한다. 상기 반응은 -78℃ 내지 실온, 바람직하게는 0℃ 또는 그 이하의 온도에서 염기(예: n-부틸리튬 및 리튬 디이소프로필아미드)를 사용하여 불활성 유기 용매(예: 테트라히드로푸란 및 디옥산)중에서 광학적 활성 술폭시드(XIII)를 반응시켜 상응하는 일라이드를 생성한 후, -78℃ 내지 실온, 바람직하게는 -78℃ 내지 20℃의 온도에서 에스테르(XIV) 또는 알데히드(XV)와 축합반응시킴으로써 수행된다.

본 발명의 화합물은 약제로서 사용될 경우 전신적 또는 국소적, 경구 또는 비경구적으로 투여된다.

투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법등에 따라 달라지지만, 본 발명의 화합물은 성인에게 단일 투여 용량 또는 분할 투여 용량으로 1 내지 500mg/일, 또는 1회 투여량 0.2 내지 100mg의 용량으로 1일 1회 또는 몇차례로 나누어 경구 투여된다.

본 발명의 화합물은 경구 투여용으로 고형 조성물과 액상 조성물 또는 비경구 투여용으로 주사제와 좌제의 형태로 투여된다.

경구 투여용 고형 조성물의 예로는 정제, 환약, 캑슐제, 산제, 과립제 등이 있다. 고형 조성물에서, 하나 이상의 활성 물질은 하나 이상의 약학적 혀용 불활성 희석제와 혼합되고, 필요에 따라, 부형제, 결합제, 활택제, 붕해제, 용해 촉진제, 안정화제 등이 추가로 포함될 수 있다. 필요에 따라, 정제와 환약은 장용제로 피복될 수 있고, 캡슐제에는 연질과 경질 캡슐제가 포함된다.

경구 투여용 액상 조성물로는 용액, 유탁액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르(elixir)가 있다. 이와 같은 액상 조성물들은 통상적인 불활성 희석제를 함유하고 있으며 추가로, 습윤제 및 현탁제와 같은 보조제, 감미료, 향료, 방향제 및 방부제를 함유할 수 있다.

비경구 투여용 주사제로는 멸균 수용액 또는 비수성 용액, 현탁액 및 유탁액이 있다. 하나 이상의 활성 물질이 하나 이상의 수성 불활성 희석제 또는 비수성 불활성 희석제와 함께 혼합되며, 또한, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 및 용해 촉진제와 같은 다른 보조제들도 추가로 포함될 수 있다. 주사제는 일반적으로, 여과(박테리아-포획 필터등), 멸균제와의 혼합 또는 감마선 조사에 의해 멸균시키거나, 이와 같은 처리후에 동결 건조에 의해 고형 조성물로 제조한 뒤 사용전에 주사용 멸균수 또는 멸균 희석제로 희석한다.

이하에서는 본 발명을 실시예들에 의거하여 더욱 자세히 설명하고자 한다.

실시예에 사용된 약어들은 다음과 같이 설명된다:

DMF 디메틸포름아미드

DMSO 디메틸술폭시드

THF 테트라히드로푸란

HOBt 1-히드록시벤조트리아졸

DCC N,N'-디시클로헥실카르보디이미드

¹H NMR 양성자 핵자기 공명 스펙트럼

CI-MS 화학적 이온화 질량 분광 분석법

FAB-MS 고속원자 충격 질량 분광 분석법

EI-MS 전자 이온화 질량 스펙트럼

[실시예1]

(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[(페닐티오)아세틸]-피롤리딘

(화합물 1)

A) (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-(1.2-에폭시에틸)피롤리딘

수소화나트륨(60% NaH, 1.55g)에 DMSO(20ml)를 첨가하고 그 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반 시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 THF(20㎖)를 첨가했다. 혼합물을 -5℃로 냉각하고, 거기에 DMSO(30ml)중의 트리메틸술포늄 요오다이드(7.90㎖)를 3분간 적가하였다. 1분간 교반시킨 뒤, THF(15ml)중의 t-부톡시카르보닐-L-프롤리날(5.13g)을 신속하게 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 빙수(300ml)에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척한 뒤, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 핵산-에틸아세테이트)로 정제하여 (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-(1.2-에폭시에틸)피롤리딘의 두가지 부분 입체 이성질체를 수득하였다 :

극성이 약한 화합물: 3.12g

극성이 강한 화합물: 1.28g

(두 화합물의 에폭시 부분의 배열은 미확인됨.) 극성이 약한 화합물을 다음 반응에 사용했다. B) (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-[1-히드록시-2-(페닐티오)-에틸]피롤리딘 메탄올(100ml)중의 (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-(1,2-에폭시에틸)피롤리딘 (3.00g)에 티오페놀(1.5ml) 및 트리에틸아민(2.0ml)를 첨가한 후에 환류하에서 2시간동안 교반하였다, 상기 반응 혼합물을 농축하고 그 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 핵산-에틸 아세테이트)로 정제하여 (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-[1-히드록시-2-(페닐티오)에틸]피롤리딘 4.14g을 수득하였다.

C) (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[1-히드록시-2(페닐티오)에틸]피롤리딘

4N염산-디옥산(57ml)을 (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-[1-히드록시-2(페닐티오)에틸]피롤리딘(4.90g)에 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축 건조하고 그 잔류물을 DMF(100ml) 중에 용해시키고, 그 용액에 공지의 화합물인 N-벤질옥시카르보닐-L-프롤린(3.79g), N-메틸모르폴린(1.54g) 및 HOBt(3.08g)을 첨가했다. 상기 혼합물을 -25℃로 냉각한 뒤, DCC(3.13g)를 첨가하고, 3시간동안 -25℃ 내지 0℃에서 교반하고 다시 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 수득한 디시클로헥실우레아를 여과제거하고 그 여과액을 농축하였다. 에틸아세테이트중의 잔류 용액을 중탄산나트륨 포화수용액 및 포화염수로 차례로 세척한 뒤, 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제; 클로로포름-메탄올)로 정제하여 (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[히드록시-2(페닐티오)에틸]피놀리딘 6.56g을 수득하였다.

D) (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[(페닐티오)-아세틸]피롤리딘

(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[1-히드록시-2-(페닐티오)에틸]피롤리딘(908㎎)을 DMSO(3ml) 및 벤젠(3ml)중에 용해시키고, 그것에 피리딘(162ul), 트리플루오로아세트산(78ul) 및 DCC(1.24g)을 차례로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반 하였다. 상기 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(50ml)를 첨가하고, 메탄올(5ml)중의 옥살산(540mg)을 첨가한뒤 30분간 교반하였다. 그 반응 혼합물에 물(50ml)을 첨가하고 수득한 디시클로헥실우레아를 여과 제거하였다. 여과액을 1N염산, 중탄산나트륨의 포화수용액 및 포하염수로 차례로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨뒤 농축하였다. 그 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 클로로포름-메탄올)로 정제하여 (2s)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[(페닐티오)아세틸]피롤리딘 714mg을 수득하였다. (표 1 참조)

[실시예 2]

(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2[(페닐술피닐)-아세틸]피롤리딘(화합물 2)

A) (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[1-히드록시-2-(페닐술피닐)에틸]피롤리딘

디클로로메탄(30ml)중의 (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[1-히드록시-2-(페닐티오)에틸]피롤리딘(908㎎)(실시예 1-C에서 수득한 것임)에 m-클로로퍼벤조산(380mg)을 첨가하고, 얼음-냉각하에서 2시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 얼음-냉각된 10% 아황산나트륨, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 포화염수로 차례로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 그 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 클로로포름-메탄올)로 정제하여 (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[1-히드록시-2-(페닐술피닐)에틸]피롤리딘 895mg을 수득하였다.

B) (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[(페닐술피닐)아세틸]피롤리딘

(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[1-히드록시-2-(페닐술피닐)에틸]피롤리딘(850㎎)을 실시예 1-D)와 같이 DMSO-DCC 산화 처리하여(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[(페닐술피닐)아세틸]피롤리딘 672mg을 수득하였다.(표 1 참조)

[실시예 3]

(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[(페닐술포닐)-아세틸]피롤리딘(화합물3)

A) (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[1-히드록시-2-(페닐술포닐)에틸]피롤리딘

디클로로메탄(30ml)중의 (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[1-히드록시-2-(페닐티오)-에틸]피롤리딘(516㎎)(실시예1-C)에서 수득한 것임)에 m-클로로퍼벤조산(440mg)을 첨가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실시예 2-A)에 사용한 것과 동일한 방식으로 처리하고 정제하여 (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[1-히드록시-2-(페닐술포닐)에틸]피롤리딘 540mg을 수득하였다.

B)(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[(페닐술포닐)-아세틸]피롤리딘

(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[1-히드록시-2-(페닐술포닐)에틸]피롤리딘(500㎎)을 실시예 1-D)와 같이 DMSO-DCC 산화 처리하여 (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[(페닐술포닐)아세틸]-피롤리딘 412(mg)을 수득하였다.(표 1 참조)

[실시예 4]

(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-(페녹시아세틸)-피롤리딘(화합물4)

A) (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-(1-히드록시-2-페녹시에틸)-피롤리딘

메탄올(30ml)중의 (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-(1,2-에폭시에틸)피롤리딘(1.50g)(실시예 1-A)에서 수득한 것임)에 페놀(1.50g) 및 메톡시화나트륨(380mg)을 첨가하고 16시간 동안 환류하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 에테르중에 용해하였다. 상기 용액을 1N 염산, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 차례로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 후 농축시켰다. 그 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산-에틸아세테이트)로 정제하여 (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-(1-히드록시-2-페녹시에틸)-피롤리딘 1.10g을 수득하였다.

B) (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-(1-히드록시-2-페녹시에틸)피롤리딘

(2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-(1-히드록시-2-페녹시에틸)피롤리딘(1.10g)에 4N염산-디옥산(16ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 농축 건조하고 잔류물을 DMF(10ml)중에 용해시키고, 공지의 N-벤질옥시카르보닐-L-프롤린(850mg), N-메틸모르폴린(0.38ml) 및 HOBt(0.68g)을 가했다. 상기 반응 혼합물을 -25℃로 냉각하고, DCC(0.72g)를 첨가하여, -25℃ 내지 0℃의 온도에서 3시간동안 교반시키고, 다시 실온에서 12시간동안 교반하였다. 수득한 디시클로헥실 우레아를 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 중탄산나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 차례로 세척한 뒤 황산 마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 그 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 클로로포름-메탄올)로 정제하여 (2S)-1-(N-벤질옥시 카르보닐-L-프롤릴)-2-(1-히드록시-2-페녹시에틸)피롤리딘 340mg을 수득하였다.

C)(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-(패녹시아세틸)-피롤리딘

(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-(1-히드록시-2-페녹시에틸)-피롤리딘(393㎎)을 실시예 1-D)와 같은 방식으로 DMSO-DCC산화 처리하여 (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-(페녹시아세틸)-피롤리딘 328mg을 수득하였다. (표 1 참조)

[실시예 5]

(2S)-1-{N-[(2-옥소-1-피롤리디닐)아세틸]-L-프롤릴}-2-[페닐술피닐)아세틸]피롤리딘(화합물5)

A) N-[(2-옥소-1-피롤리디닐)아세틸]-L-프롤릴 메틸 에스테르

얼음 냉각하에서, DMF(100ml)중의 L-프롤린 메틸 에스테르 염산염(8.28g)에 N-메틸모르폴린(5.50ml), (2-옥소-1-피롤리디닐)아세트산(7.15g)및 HOBt(10.12g)을 첨가했다. 상기 혼합물을 -25℃로 냉각하고, DCC(10.32g)를 첨가하고, 실온에서 16시간동안 교반하였다. 수득한 디시클로헥실우레아를 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 그 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 클로로포름-메탄올)로 정제하여 N-[(2-옥소-1-피롤리디닐)아세틸]-L-프롤린 메틸 에스테르 12.94g을 수득하였다.

B) N-[(2-옥소-1-피롤리디닐)아세틸]-L-프롤린

얼음 냉각하에서, 메탄올(40ml)중의 N-[(2-옥소-1-피롤리디닐)아세틸]-L-프롤린 메틸 에스테르(5.06g)에 2N 수산화나트륨 용액(12ml)을 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 얼음 냉각하에서 상기 반응 혼합물에 3N 염산을 가하여 pH를 5로 조정하였다. 상기 반응 혼합물을 농축 건조하고 클로로포름에 현탁시킨 뒤 여과하였다. 여과액을 농축하여 N-[(2-옥소-1-피롤리디닐)-아세틸]-L-프롤린 4.28g을 수득하였다.

C) (2S)-2-[1-히드록시-2-(페닐티오)에틸]-1-{N-[(2-옥소-1-피롤리디닐)아세틸]-L-프롤릴}프롤리딘

4N 염산-디옥산(40mg)을 실시예 1-B)에서 수득한 (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-[1-히드록시-2-(페닐티오)에틸]피롤리딘(2.62g)에 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 DMF(20ml)에 용해시킨 후, N-[(2-옥소-1-피롤리디닐)아세틸]-L-프롤린(1.95g), N-메틸모르폴린(0.9ml)과 HOBt(1.31g)을 첨가했다. 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시키고 DCC(1.68g)을 첨가하여 -30℃ 내지 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 16시간 동안 교반했다. 실시예 1-C)와 동일한 방식으로 상기 반응 혼합물을 처리 및 정제하여 (2S)-1-[1-히드록시-2-(페닐티오)에틸]-1-{N-[(2-옥소-1-피롤리디닐)아세틸]-L-프롤릴}피롤리딘 2.95g을 수득했다.

D) (2S)-2-[1-히드록시-2-(페닐술피닐)에틸]-1-{N-[(2-옥소-1-피롤리디닐)아세틸]-L-프롤릴}피롤리딘

m-클로로퍼벤조산(1.09g)을 얼음냉각하에 디클로로메탄(15ml)중의 (2S)-2-[1-히드록시-2-(페닐티오)에틸]-1-{N-[(2-옥소-1-피롤리디닐)아세틸]-L-프롤릴}피롤리딘(2.81g)에 첨가한 후, 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실시예 2-A)와 동일한 방식으로 처리하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마도그래피로 정제하여 (2S)-2-[1-히드록시-2-(페닐티오)에틸]-1-{N-[(2-옥소-1-피롤리디닐)아세틸]-L-프롤릴}피롤리딘2.63g을 수득했다.

E) (2S)-1-{N-[(2-옥소-1-피롤리디닐)아세틸]-L-프롤릴}-2-[(페닐술피닐)아세틸]피롤리딘

(2S)-2-[1-히드록시-2-(페닐술피닐)에틸]-1-{N-[(2-옥소-1-피롤리디닐)아세틸]-L-프롤릴}피롤리딘(938mg)을 실시예 1-D)와 유사한 방식으로 DMSO-DCC산화 반응시켜서 (2S)-1-{N-[(2-옥소-1-피롤리디닐)아세틸]-L-프롤릴}-2-[(페닐술피닐)아세틸]피롤리딘 817mg 을 수득했다 (표 2 참조).

[실시예 6]

(2S)-1-[4-(4-클로로벤질아미노)-4-옥소부티릴]-2-[(페닐-술피닐)아세틸]피롤리딘(화합물6)

A) (2S)-1-[4-(4-클로로벤질아미노)-4-옥소부티릴]-2-[1-히드록시-2-(페닐티오)에틸]피롤리딘

4N 염산-디옥산(25ml)을 실시예 1-B)에서 수득한 (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-(1-히드록시-2-(페닐티오)에틸)-피롤리딘(3.28g)에 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 DMF(20ml)중에 용해시켜서, 그것에 공지의 4-(4-클로로벤질아미노)-4-옥소부티르산 (2.46g), N-메틸모르폴린(1.2ml)과 HOBt(1.64g)를 첨가했다. 혼합물을 -25℃로 냉각시키고 DCC(2.09g)를 첨가한 후 -25℃ 내지 0℃에서 3시간 동안 교반하고 실온에서 16시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 실시예 1-C)와 동일한 방식으로 처리 및 정제하여 (2S)-1-[4-(4-클로로벤질아미노)-4-옥소부티릴]-2-[1-히드록시-2-(페닐티오)에틸]피롤리딘 3.75g을 수득했다.

B) (2S)-1-[4-(4-클로로벤질아미노)-4-옥소부티릴]-2-[1-히드록시-2-(페닐술피닐)에틸]피롤리딘

(2S)-1-[4-(4-클로로벤질아미노)-4-옥소부티릴]-2-[1-히드록시-2-(페닐술피닐)에틸]피롤리딘(3.75g)을 실시예 2-A)와 동일한 방식으로 디클로로 메탄중에서 m-크로로퍼벤조산 1.1당량으로 산화시켜서 (2S)-1-[4-(4-클로로벤질아미노)-4-옥소부티릴]-2-[1-히드록시-2-(페닐술피닐)에틸]피롤리딘 3.70g을 수득했다.

C) (2S)-1-[4-(4-클로로벤질아미노)-4-옥소부티릴]-2-[(페닐술피닐)에틸]피롤리딘

(2S)-1-[4-(4-클로로벤질아미노)-4-옥소부티릴]-2-[1-히드록시-2-(페닐술피닐)에틸]피롤리딘(1.09g)을 실시예 1-D)에서와 같이 DMSO-DCC 산화반응시켜서 (2S)-1-[4-(4-클로로벤질아미노)-4-옥소부티릴]-2-[(페닐술피닐)아세틸]피롤리딘974mg을 수득했다. (표 2 참조)

[실시예 7]

(2S)-1-[N-(4-페닐부티릴)-L-프롤린]-2-[(페닐술피닐)-아세틸]피롤리딘(화합물7)

A) N-(4-페닐부티릴)-L-프롤린벤질 에스테르

N-메틸모르폴린(3.4ml)과 4-페닐부티르산(5.02g)을 빙냉하에서 디클로로 메탄(80ml)중의 L-프롤린 벤질에스테르 염산염(7.37g)에 첨가했다. 상기 혼합물을 -25℃에서 냉각시키고 DCC(6.31g)에 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실시예 5-A)와 동일한 방식으로 처리 및 정제하여 N-(4-페닐부티릴)-L-프롤린벤질 에스테르 9.42g을 수득했다.

B)N-(4-페닐부티릴)-L-프롤린

99%의 메탄올(100ml)중의 N-(4-페닐부티릴)-L-프롤린벤질 에스테르 (9.31g)에 10%의 Pd-C(0.90g)을 첨가하고, 2시간동안 수소 기류하에 실온에서 교반했다. 상기 촉매들을 셀라이트로 여과 제거하고, 여과액을 농축시켜서 N-(4-페닐부티릴)-L-프롤린 6.26g을 수득했다.

C) (2S)-2-[1-히드록시-2-(페닐티오)에틸]-1-[N-(4-페닐부티릴)-L-프롤릴] 피롤리딘

4 N 염산-디옥산(23 ml)을 실시예 1-B)에서 수득한 (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-(1-히드록시-2-(페닐티오)에틸]피롤리딘(3.05g)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 DMF(18ml)중에 용해시켜서, 그것에 N-(4-페닐부티릴)-L-프롤린(2.65g), N-메틸모르폴린(1.2ml)과 HOBt(1.88g)을 첨가했다. 혼합물을 -25℃로 냉각시키고, DCC(1.95g)를 첨가한 후 -25℃ 내지 0℃에서 2시간동안 교반하고 실온에서 14시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 실시예 1-C)와 동일한 방식으로 처리 및 정제하여 (2S)-2-[1-히드록시-2-(페닐티오)에틸]-1-[N-(4-페닐부티릴)-L-프롤릴]피롤리딘 2.45g을 수득했다.

D) (2S)-2-[1-히드록시-2-(페닐술피닐)에틸]-1-[N-(4-페닐부티릴)-L-프롤릴]피롤리딘

(2S)-2-[1-히드록시-2-(페닐티오)에틸]-1-[N-(4-페닐부티릴)-L-프롤릴] 피롤리딘(1.25g)을 실시예 2-A)와 동일한 방식으로 디클로로메탄 (9ml)중에서 1.1 당량의 m-클로로퍼벤조산으로 산화시켜 (2S)-2-[1-히드록시-2-(페닐술피닐)에틸]-1-[N-(4-페닐부티릴)-L-프롤릴]피롤리딘 1.18g을 수득했다.

E) (2S)-1-[N-(4-페닐부티릴)-L-프롤릴]-2-[(페닐술피닐)-아세틸]피롤리딘

(2S)-2-[1-히드록시-2-(페닐술피닐)에틸]-1-[N-(4-페닐술피닐)-L-프롤릴]피롤리딘 (1.07g)을 실시예 1-D)에서와 같이 DMSO-DCC 산화반응으로 처리하여 (2S)-1-[N-(4-페닐부티릴)-L-프롤릴]-2-[(페닐술피닐)아세틸 피롤리딘 0.89g을 수득했다. (표 8 참조)

[실시예 8]

(2S)-1-[N-(벤질옥시카르보닐)글리실]-2-[(페닐-술피닐)아세틸]피롤리딘

(화합물 8)

A) (2S)-1-[N-(벤질옥시카르보닐)글리실]-2-[1-히드록시-2-페닐티오)에틸]피롤리딘

4 N 염산-디옥산(20ml)을 실시예 1-B)에서 수득한 (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-[1-히드록시-2-(페닐티오)에틸]피롤리딘(2.65g)에 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 DMF(15 ml)중에 용해시켜서, 공지의 N-(벤질옥시카르보닐)글리신(1.71g), N-메틸모르폴린(0.9ml)와 HOBt(1.33g)에 첨가했다. 혼합물을 -25℃로 냉각시키고, DCC(1.70g)을 첨가한 후, -25℃ 내지 0℃에서 2시간동안 교반하고 실온에서 14시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 실시예 1-C)에서와 동일한 방식으로 처리 및 정제하여 (2S)-1-[N-(벤질옥시카르보닐)글리실]-2-[1-히드록시-2-(페닐티오)에틸]피롤리딘 3.06g을 수득했다.

B) (2S)-1-[N-(벤질옥시카르보닐)글리실]-2-[1-히드록시-2-(페닐술피닐)에틸]피롤리딘

(2S)-1-[N-(벤질옥시카르보닐)글리실]-2-[1-히드록시-2-(페닐티오)에틸]피롤리딘(1.32g)을 실시예 2-A)와 동일한 방식으로 디클로로메탄중에서 1.1 당량의 m-클로로퍼벤조산으로 산화시켜서 (2S)-1-[N-(벤질옥시카르보닐)글리실]-2-[1-히드록시-2-(페닐술피닐)에틸]피롤리딘 1.35g을 수득했다.

C) (2S)-1-[N-(벤질옥시카르보닐)글리실]-2-[(페닐술피닐)아세틸]피롤리딘

(2S)-1-[N-(벤질옥시카르보닐)글리실]-2-[1-히드록시-2-(페닐술피닐)에틸]피롤리딘(1.30g)을 실시예 1-D)에서와 같이 DMSO-DCC 산화 반응시켜서 (2S)-1-[N-(벤질옥시카르보닐)글리실]-2-[(페닐술피닐)아세틸]피롤리딘 0.94g을 수득했다(표 2 참조).

[실시예 9]

(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴]-2-[(4-메톡시페닐술피닐)아세틸]피롤리딘(화합물 9)

A) (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-[1-히드록시-2-(4-메톡시페닐티오)에틸]피롤리딘

4-메톡시티오페놀(1.0ml)과 트리에틸아민(1.0ml)을 메탄올(50ml)중에서 실시예 1-A)에서 수득한 (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-(1,2-에폭시에틸)피롤리딘(1.57g)에 첨가하고 1.5 시간동안 환류하에 교반했다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 얼음물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 농축했다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합 용액으로 재결정화하여 표제 화합물(무색 침상 결정체) 2.16g을 수득했다.

B) (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴]-2-[1-히드록시-2-(4-메톡시페닐티오)에틸]피롤리딘

4 N 염산-디옥산 (15 ml)을 (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-[1-히드록시-2-(4-메톡시페닐티오)에틸]피롤리딘(2.02g)에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축 건조하고, 잔류물을 DMF(15ml) 중에 용해시킨후, 공지의 N-벤질옥시카르보닐-L-프롤린(1.42g)을 사용해서 실시예 1-C)와 같이 축합 반응을 수행하여 표제 화합물 2.51g을 수득했다.

C) (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[1-히드록시-2-(4-메톡시페닐 술피닐)에틸]피롤리딘

(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[1-히드록시-2-(4-메톡시페닐티오)에틸]피롤리딘(1.51g)을 1.1 당량의 m-클로로퍼벤조산을 사용하여 디클로로 메탄중에서 실시예 2-A)의 산화 반응으로 처리하여 표제 화합물 984mg을 수득했다.

D) (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[(4-메톡시페닐술피닐)아세틸]피롤리딘

(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[1-히드록시-2-(4-메톡시페닐 술피닐)에틸]피롤리딘(901mg)을 실시예 1-D)에서의 DMSO-DCC 산화 반응으로 처리하여 표제 화합물 652mg을 수득했다. (표 3참조).

[실시예 10]

(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[(4-니트로페닐술피닐)아세틸]피롤리딘(화합물10)

A) (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-[1-히드록시-2-(4-니트로페닐티오)에틸]피롤리딘

4-니트로티오페놀(1.21g)과 트리에틸아민 (0.91mg)을 메탄올 (50ml)중에 용해된 실시예 1-A)에서 수득한 (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-(1,2-에폭시에틸)리폴리딘(1.39g)에 첨가하고, 상기 혼합물을 환류하에 2시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제 : 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 1.85g을 수득했다.

B) (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[1-히드록시-2-(4-니트로페닐티오)에틸]피롤리딘

4 N 염산-디옥산(20ml)을 (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-[1-히드록시-2-(4-니트로페닐티오)에틸]피롤리딘 (1.64g)에 첨가하여, 실온에서 30분동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축 건조하고 잔류물을 DMF(12ml)중에 용해시킨 후, 공지의 N-벤질옥시카르보닐-L-프롤린(1.10g)을 사용해서 실시예 1-C)와 같이 축합 반응을 수행하여, 표제 화합물 2.03g을 수득했다.

C) (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[1-히드록시-2-(4-니트로페닐 술피닐)에틸]피롤리딘

(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴]-2-[1-히드록시-2-(4-니트로페닐티오)에틸]피롤리딘(1.50g)을 1.1 당량의 m-클로로퍼벤조산을 사용하여 디클로로 메탄중에서 실시예 2-A)의 산화 반응으로 처리하여 표제 화합물 894mg을 수득했다.

D) (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[(4-니트로페닐술피닐)아세틸]피롤리딘

(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴]-2-[1-히드록시-2-(4-니트로페닐술피닐)에틸]피롤리딘(883g)을 실시예 1-D)와 같이 DMSO-DCC 산화반응으로 처리하여 표제 화합물 673mg을 수득했다. (표 3참조).

[실시예 11]

(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[(이소프로필술피닐)아세틸]피롤리딘 (화합물 11)

A) (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-[1-히드록시-2-(이소프로필티오)에틸]피롤리딘

이소프로필머캅탄(0.93ml)과 트리에틸아민(1.39ml)을 메탄올(100ml)중의 실시예 1-A)에서 수득한 (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-(1,2-에폭시에틸)피롤리딘(2.11g)에 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 2시간동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 헥산-에틸 아세티이트)로 정제하여 표제 화합물 1.66g을 수득했다.

B) (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[1-히드록시-2-(이소프로필티오)에틸]피롤리딘

4 N 염산-디옥산(25ml)를 (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-[1-히드록시-2-(이소프로필티오)에틸]-피롤리딘(1.68g)에 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 DMF(12ml)중에 용해한 후, 실시예 1-C)와 같이 공지의 N-벤질옥시카르보닐-L-프롤린(1.46g)을 사용해서 축합 반응을 수행하여 표제 화합물 2.08g을 수득했다.

C) (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[1-히드록시-2-(이소프로필술피닐)에틸]피롤리딘

(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[1-히드록시-2-(이소프로필티오)에틸]피롤리딘(1.61g)을 1.1 당량의 m-클로로퍼벤조산을 사용하여 디클로로 메탄중에서 실시예 2-A)와 같이 산화 반응으로 처리하여 표제 화합물 1.40g을 수득했다.

D) (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[(이소프로필술피닐)아세틸]피롤리딘

(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[1-히드록시-2-(이소프로필술피닐)에틸]피롤리딘(1.34g)을 실시예 1-D)와 같이 DMSO-DCC 로 산화 반응 처리하여 표제 화합물 502mg을 수득했다. (표 3참조).

[실시예 12]

(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-{[(S)-페틸술피닐]아세틸}피롤리딘 (화합물 12)

A) (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-{1-히드록시-2-[(S)-페틸술피닐]에틸}피롤리딘

실시예 2-A)에서 수득한 (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[1-히드록시-2-(페틸술피닐)에틸}피롤리딘 (6.72g)을 중압의 액체 크로마토그래피 (실리카겔, 용출제 ; 클로로포름 ; 메탄올 = 98:2)로 다시 정제하여 표제 화합물(2.51g) 그에 상응하는 (R)-페닐 -술피닐 화합물 (2.20g) 및 두 화합물의 혼합물 (1.87g)을 수득했다.

B) (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-{[(S)-페틸술피닐]아세틸}피롤리딘

(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-{1-히드록시-2-[(S)-페닐술피닐]에틸}피롤리딘(600mg)을 실시예 1-D)와 같이 DMSO-DCC 산화 반응사킨 후 반응 생성물을 중압의 액체 크로마토그래피(실리카겔, 용출제 ; 클로로포름 : 메탄올 = 99.5:0.5)로 정제하여 표제 화합물 242mg을 수득했다.(표 3참조).

[실시예 13]

(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-{[(R)-페틸술피닐]아세틸}피롤리딘 (화합물 13)

실시예 12-A)에서 수득한 (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-{1-히드록시-2-[(R)-페틸술피닐]에틸}피롤리딘(1.00g)을 실시예 1-D)와 같이 DMSO-DCC산화 반응 처리한 후, 반응 생성물을 중압의 액체 프로마토그래피(실리카겔, 용출제 : 클로로포름 : 메탄올 = 99.5:0.5)로 정제하였다. 수득한 유상 물질 (500mg)을 아세톤-에테르-헥산으로 재결정하여 무색의 침상 결정체로서 표제 화합물(300mg)을 수득했다. (표 4 참조).

[실시예 14]

(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-{[(S)-4-메톡시-페닐술피닐]아세틸}피롤리딘(화합물 14)

A) (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-{1-히드록시-2-[(S)-4-메톡시 페닐슬피닐]에틸} 피롤리딘

실시예 9-C)에서 수득한 (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[1-히드록시-2-(4-메톡시페닐술피닐)에틸]피롤리딘(575mg)을 중압의 액체 크로마토그래피(실리카겔, 용출제 : 클로로포름 : 메탄올 =98.5:1.5)로 정제하여 표제 화합물 (164mg), 그에 상응하는 (R)-메톡시페닐술피닐 화합물 (221mg) 및 두 화합물의 혼합물 (175mg)을 수득했다.

B) (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-{[(S)-4-메톡시-페닐술피닐]아세틸}피롤리딘

(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-{1-히드록시-2-[(S)-4-메톡시페닐술피닐]에틸} 피롤리딘(152mg)을 실시예 1-D)에서와 같이 DMSO-DCC산화반응시킨 후 실리카겔 조제용 박층 크로마토그래피(전개 용매 ; 클로로포름 : 메탄올 = 98:2, 2중 전개) 로 반응 생성물을 정제하여 표제 화합물 97mg을 수득했다. (표 4참조).

[실시예 15]

(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-{[(R)-4-메톡시페닐술피닐]아세틸}피롤리딘 (화합물 13)

실시예 14-A)에서 수득한 (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-{1-히드록시-2-[(R)-4-메톡시페닐술피닐]에틸}피롤리딘(182mg)을 실시예 1-D)에서와 같이 DMSO-DCC 산화 반응시킨 후 반응 생성물을 실리카겔 조제용 박층크로마토그래피(전게 용매 : 클로로포름 : 메탄올 =99:1, 3중 전개)로 정제하여 표제 화합물(134mg)을 수득했다. (표 4 참조).

[실시예 16]

(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-{[(S)-p-톨릴술피닐]아세틸}피롤리딘 (화합물 16)

A) (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-{1-히드록시-2-[(S)-p-톨릴술피닐]에틸}피롤리딘

THF(6ml)중에 용해된 디이소프로필아민 (0.26ml)용액에 1.62M의 n-부틸리튬-핵산 용액(1.12ml)을 -78℃에서 적가한 후, 형성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시킨 후, THF(6ml)중에 용해된 (S)-(-)-메틸-p-톨릴술폭시드(255mg)용액을 적가하고, 0℃에서 30분간 교반시켰다. 반응 혼합액을 -78℃로 냉각시킨 후 THF(6ml)중에 용해된 공지된 N-벤질옥시카르보닐-L-피롤릴-L-프롤리날(300mg)용액을 적가했다. 30분동안 교반시킨 후, 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 이어서 실온에서 10분간 교반시켰다. 에틸 아세테이트로 반응 혼합물을 추출한 후, 유기층을 중탄산나트륨 포호수용액 및 포화염수로 차례로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출제 : 클로로포름 -메탄올)로 정제하여 표제 화합물 388mg을 수득했다.

B) (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-{[(S)-p-톨릴술피닐]아세틸}피롤리딘

(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴]-2-{[1-히드록시-2-[(S)-p-톨릴술피닐]에틸}피롤리딘(357mg)을 실시예 1-D)와 같이 DMSO-DCC산화 반응시킨 후, 반응 생성물을 중압의 액체 크로마토그래피(실리카겔, 용출제 : 클로로포름 : 메탄올 = 99:1)로 정제하여 표제 화합물 162mg을 수득했다. (표 4참조).

[실시예 17]

(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-{[(R)-p-톨릴술피닐]아세틸}피롤리딘 (화합물 17)

실시예 16과 동일한 방법을 사용하되 (S)-(-)-메틸-p-톨릴술폭시드 대신에 (R)-(+)-메틸 -p-톨릴술폭시드(43mg)을 사용하여 표제 화합물 32mg을 수득했다.(표 5참조)

[실시예 18]

(2S)-2{[(S)-4-메톡시페닐술피닐]아세틸}-1-(N-3-페닐프로피오닐)--L-프롤릴]피롤리딘 (화합물 18)

A) N-(3-페닐프로피오닐)-L-프롤린

실시예 7-A) 및 B)와 동일한 방법을 사용하되 4-페닐부티르산 대신에 3-페닐 프로피온산(13.67g)을 사용하여 표제 화합물 17.36g을 수득하였다.

B) N-(3-페닐프로피오닐)-L-프롤릴-L-프롤린 벤질 에스테르

빙냉하에서, 디클로로메탄(20ml)중에 용해된 L-프롤린 벤질 에스테르 염산염(0.98g)용액에 N-메틸모르폴린(0.49ml), N-(3-페닐프로 피오닐)-L-프롤린(1.00g) 및 HOBt(0.60g)을 첨가하였다. -25℃까지 냉각시킨 후, DCC(0.92g)을 첨가하고, 혼합물을 -25℃ 내지 0℃사이의 온도에서 2시간동안 교반하고, 실온에서 다시 14시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실시예 5-A)와 같이 처리하고 정제하여 표제 화합물 1.39g을 수득했다.

C) (S)-(-)-4-메톡시페닐 메틸 술폭시드

디클로로메탄 (50ml)중에 용해된 타타늄 테트라이소프로폭시드(1.49ml)용액에 디에틸(S,S)-타르트레이트(1.71ml) 및 물 (90㎕)을 첨가한 후 그 혼합물을 실온에서 20분간 교반시켰다. 1-메톡시-4(메틸티오)벤젠(0.69ml)을 적가한 후, 반응 혼합물을 -20℃까지 냉각시키고, 3.07M의 t-부틸 히드로퍼옥시드-톨루엔 용액(1.8ml)을 적가하여 -20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물(0.9ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 소량의 알루미나를 첨가한 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 흡입 여과하고 디클로로메탄으로 잘 세척했다. 여과액과 세척액을 혼합하여 5% 수산화 나트륨-포화 염수를 첨가한 후 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조한 후 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제 : 에틸 아세테이트)로 잔류물을 정제하고, 그 잔류물(730mg)을 에테르-펜탄으로 재결정하여 586 mg의 표제 화합물, [α]_D130。(c=1.98, 아세톤)을 수득했다.

D)(2S)-2-{[(S)-4-메톡시페닐술피닐]아세틸}-1-[N-(3-페닐프로피오닐)-L-프롤릴)피롤리딘

THF(8ml)에 용해된 디이소프로필아민(0.13ml)용액에 1.62M의 n-부틸 리튬-핵산 용액(1.2ml)을 -78℃에서 적가한 후 0℃에서 30분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 -30℃까지 냉각시키고, THF(8ml)중에 용해된 (S)-(-)-4-메톡시페닐 메틸 술폭시드(157mg)용액을 적가한 뒤 0℃에서 30분간 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시킨 후, THF(8ml)중에 용해된 N-(3-페닐프로피오닐)-L-프롤릴-L-프롤린 벤질 에스테르(400mg)용액을 첨가하고 30 분간 교반시켰다. 실시예 16-A)와 같은 방법으로 반응 혼합물을 처리한 후 수득한 잔류물을 중압의 액체 크로마토그래피(실리카겔, 용출제 :클로로포름 : 메탄올 =99:1)로 정제하여 표제 화합물 195mg을 수득했다. (표 5참조)

[실시예 19]

(2S)-1-(N-(3-페닐프로피오닐)-L-프롤릴)-2-{[(S)-p-톨릴술피닐]아세틸}피롤리딘 (화합물 19)

실시예 18-D)에서와 동일한 절차를 사용하되 (S)-(-)-4-메톡시페닐 메틸 술폭시드 대신에 (S)-(-)-메틸-p-톨릴 술폭시드(142mg)을 사용함으로써 수득한 유상 물질(231mg)을 헥산-에틸 아세테이트로 재결정하여 표제화합물 160mg을 무색의 침상 결정체로 수득했다. (표 5참조)

[실시예 20]

(2S)-1-[N-(3-페닐프로피오닐)-L-프롤릴]-2{[(S)-페닐술피닐]아세틸}피롤리딘(화합물 20)

A) (S)-(-)-메틸 페닐 술폭시드

실시예 18-C)와 동일한 절차를 사용하되, 1-메톡시-4-(메틸티오)벤젠 대신에 티오아니솔(5.87ml)를 사용하여 4.63g의 표제 화합물,[α]_D-125°(c=1.81,아세톤)을 수득했다.

B) (2S)-1-[N-(3-페닐프로피오닐)-L-프롤릴]-2{[(S)-p-페닐술피닐]아세틸}피롤리딘

(S)-(-)-4-메톡시페닐메틸 술폭시드 대신에 (S)-(-)-메틸 페닐 술폭시드(129mg)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 18-D)와 동일한 방법을 사용하여 수득한 결정형 물질(202mg)을 헥산-에틸 아세테이트로 재결정하여 표제 화합물 155mg을 무색의 침상 결정체로 수득했다. (표 5 참조)

[실시예 21]

(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[(4-메톡시페녹시)-아세틸]피롤리딘(화합물21)

A) (2S)-1-[(t-부톡시카르보닐)-2-[1-히드록시-2-(4-메톡시페녹시)-에틸]피롤리딘

실시예 1-A)에서 수득한 (2S)-1-[(t-부톡시카르보닐)-2-(1,2-에폭시에틸)피롤리딘(11.70g)을 메탄올 (50ml)에 용해시킨 용액에 4-메톡시페놀(13.60g) 및 1 M의 나트륨 메톡사이드-메탄올 용액 (54.9ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 포화 염수로 상기 추출액을 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제 ; 헥산-에틸 아세테이트)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 14.20g을 수득했다.

B) (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[1-히드록시-2-(4-메톡시페녹시)에틸]피롤리딘

(2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-[1-히드록시-2-(4-메톡시페녹시)에틸]피롤리딘(14.03g)에 4 N의 염산-디옥산(220ml)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축 건조시킨 후, 잔류물을 DNF(100ml)중에 용해시킨 다음, 실시예 1-C)와 같이 공지된 N-벤질옥시카르보닐-L-프롤린(10.70g)과 축합 반응시켜서 표제 화합물 11.10g을 수득했다.

C) (2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-[(4-메톡시페녹시)아세틸]피롤리딘

(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴]-2-[1-히드록시-2-(4-메톡시페녹시)에틸]피롤리딘(10.94g)을 실시예 1-D)와 같이 DMSO-DCC산화 반응시켜서 표제 화합물 10.78g을 수득했다. (표 6참조)

[실시예 22]

(2S)-2-(페녹시아세틸)-1-[N-(3-페닐프로피오닐)-L-프롤릴]-피롤리딘(화합물 22)

A) (2S)-2-(1-히드록시-2-페녹시에틸)-1-(N-(3-페닐프로피오닐)-L-프롤릴)피롤리딘

실시예 4-A)에서 수득한 (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-(1-히드록시-2-페녹시에틸)-피롤리딘(1.20g)을 4 N 의 염산-디옥산(20ml)에 용해시킨 후, 그 혼합물을 실온에서 30분간 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 DMF(9ml)중에 용해시킨 후, 실시예 1-C)와 같이 실시예 18-A)에서 수득한 N-(3-페닐 프로피오닐)-L-프롤린(0.96g)과 축합 반응시켜서 표제 화합물 461mg을 수득했다.

B) (2S)-2-(페녹시아세틸)-1-[N-(3-페닐프로피오닐)-L-프롤릴]피롤리딘

(2S)-2-(1-히드록시-2-페녹시에틸)-1-[N-(3-페닐프로피오닐)-L-프롤릴]피롤리딘(425mg)을 실시예 1-D)와 같이 DMSO-DCC산화 반응시켜서 표제 화합물 152mg을 수득했다. (표 6참조)

[실시예 23]

(2S)-2-[(4-메톡시페녹시)아세틸-1-[N-(3-페닐프로피오닐)-L-프롤릴]피롤리딘 (화합물 23)

A) (2S)-2-[1-히드록시-2-(4-메톡시페녹시)에틸]-1-[N-(3-페닐프로피오닐)-L-프롤릴)]피롤리딘

실시예 21-A)에서 수득한 (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-[1-히드록시-2-(4-메톡시페녹시)-에틸]피롤리딘 (455mg)을 4 N의 염산-디옥산(7ml)에 용해시킨 후, 그 혼합물을 실온에서 30분간 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축건조 시키고, 잔류물을 DMF(7ml)중에 용해시킨 뒤, 실시예 1-C)와 같이 실시예 18-A)에서 수득한 N-(3-페닐프로피오닐)-L-프롤릴(335mg)과 축합 반응시켜 표제 화합물 138mg을 수득했다.

B) (2S)-2-[(4-메톡시페녹시)아세틸]-1-[N-(3-페닐프로피오닐)-L-프롤릴]피롤리딘

(2S)-2-[1-히드록시-2-(4-메톡시페녹시)에틸]-1-[N-(3-페닐프로피오닐)-L-프롤릴]피롤리딘 (128mg)을 실시예 1-D)에서와 같이 산화 반응시켜서 표제 화합물 45mg을 수득했다. (표 6참조)

[실시예 24]

(2S)-1-(N-벤질아미노카르보닐-L-프롤릴)-2-(페녹시아세틸)-피롤리딘(화합물 24)

A) (2S)-1-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-프롤릴]-2-(1-히드록시-2-페녹시에틸)피롤리딘

실시예 4-A)에서 수득한 (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-(1-히드록시-2-메톡시에틸)-피롤리딘(1.93g)을 4 N 염산-디옥산(31ml)에 용해시킨 후 혼합물을 실온에서 30분간 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축 건조시킨 후 실시예 1-C)와 같이 N-(t-부톡시카르보닐)-L-프롤린(1.36g), N-메틸 모르폴린 (0.69ml), HOBt(1.02g) 및 DCC(1.30g)과 축합 반응시켜 표제 화합물 2.10g을 수득했다.

B) (2S)-1-(N-벤질아미노카르보닐-L-프롤릴)-2-(1-히드록시-2-페녹시에틸)피롤리딘

(2S)-1-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-프롤릴]-2-(1-히드록시-2-페녹시에틸)피롤리딘(0.99g)을 4 N 염산-디옥산(13ml)에 용해시킨 후, 그 혼합물을 실온에서 30분간 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 디클로로 메탄(10ml)에 용해시킨 후 빙냉하에서 N-메틸모르폴린(0.27ml) 및 벤질이소시아 네이트(0.30ml)를 순서대로 적가하였다. 1.5시간동안 교반시킨후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 1 N염산, 증탄산나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 차례로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 농축시켰다. 에틸 아세테이트-헥산으로 잔류물을 재결정하여 표제 화합물 0.85g을 수득했다.

C) (2S)-1-(N-벤질아미노카르보닐-L-프롤릴)-2-(페녹시아세틸)피롤리딘

(2S)-1-(N-벤질아미노카르보닐-L-프롤릴)-2-(1-히드록시-2-페녹시에틸 피롤리딘(798mg)을 실시예 1-D)와 같이 DMSO-DCC산화 반응 시킨 후, 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 표제 화합물 427mg을 수득했다. (표 6참조)

[실시예 25]

(2S)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-프롤릴)-2-(4-메톡시페녹시아세틸)피롤리딘 (화합물 25)

A) (2S)-1-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-프롤릴)-2-[1-히드록시-2-(4-메톡시페녹시)에틸]피롤리딘

실시예 21-A)에서 수득한 (2S)-1-(t-부톡시카르보닐)-2-[1-히드록시-2-(4-메톡시페녹시)에틸]피롤리딘(1.57g)을 4 N 염산-디옥산(23ml)에 용해시킨 후, 그 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축 건조 시키고, 잔류물을 DMF(15ml)에 용해시키고 실시예 1-C)와 같이 N-(t-부톡시카르보닐)-L-프롤린(1.00g), N-메틸모르폴린(0.51ml), HOBt(0.75g) 및 DCC(0.96g)과 축합 반응시켜 표제 화합물 1.41을 수득했다.

B) (2S)-1-[N-벤질아미노카르보닐-L-프롤릴)-2-[1-히드록시-2-(4-메톡시페녹시)에틸]피롤리딘

실시예 24-B)와 동일한 방법으로, (2S)-1-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-프롤릴)-2-[1-히드록시-2-(4-메톡시페녹시)에틸]피롤리딘(722mg)을 4 N 염산-디옥산으로 처리하고, 이어서 벤질 이소시아네이트(0.21ml)와 반응시켜 표제 화합물 596mg을 결정체로서 수득했다.

C) (2S)-1-(N-벤질아미노카르보닐-L-프롤릴)-2-(4-메톡시페녹시아세틸)피롤리딘

(2S)-1-[N-벤질아미노카르보닐-L-프롤릴)-2-[1-히드록시-2-(4-메톡시페녹시)에틸]피롤리딘 (577mg)을 DMSO(3ml), 벤젠 (1.5ml) 및 트리에틸아민(0.6ml)의 혼합용액에 용해시킨 후 빙냉하에서 삼산화황-피리딘 착물 (0.52g)을 첨가했다. 5-10℃에서 1시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 1 N 염산, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 포화 염수의 순서로 세척한 뒤 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 에틸 아세테이트-헥산의 혼합물로 잔류물을 재결정하여 표제 화합물 374mg을 수득했다. (표 7참조)

[실시예 26]

(2S)-1-(N-벤질아미노카르보닐-L-프롤릴)-2-{[(S)-4-메톡시페닐술피닐]아세틸}피롤리딘 (화합물 26)

A) N-(t-부톡시카르보닐)-L-프롤릴-L-프롤린 벤질 에스테르

디클로로메탄(60ml)중의 L-프롤린 벤질 에스테르 염산염(3.37g) 현탁액에 N-메틸-모르폴린(1.54ml), N-(t-부톡시카르보닐)-L-프롤린(3.00g), HOBt (2.08g) 및 수용성 카르보디이미드 염산염 (2.95g)을 차례로 첨가한 후 1시간 동안 교반시켰다. 실온에서 17 시간동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고 1 N 염산, 증탄산나트륨 포화 수용액 및 포화 염수의 순서로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제; 헥산-에틸 아세테이트)로 잔류물을 표제 화합물 5.00g을 수득했다.

B) N-벤질아미노카르보닐-L-프롤릴-L-프롤린 벤질 에스테르

N-(t-부톡시카르보닐)-L-프롤릴-L-프롤린 벤질 에스테르(3.60g)를 실시예 24-B)와 같이 4 N 염산-디옥산으로 처리하고 벤질 이소시아네이트(1.2ml)와 반응시켜서 표제 화합물 2.98g을 결정체로 수득하였다.

C) (2S)-1-[N-벤질아미노카르보닐-L-프로필)-2-{[(S)-4-메톡시페닐술피닐]아세틸}피롤리딘

실시예 18-C)에서 수득한 (S)-(-)-4-메톡시페닐 메틸 술폭시드(780mg) 및 N-벤질아미노카르보닐-L-프롤릴-L-프롤린 벤질 에스테르(2.00g)를 사용하여 실시예 18-D)와 동일한 방법에 의하여 표제 화합물 629mg을 무색 침상 결정체로 수득했다. (표 7참조)

[실시예 27]

(2S)-1-[N-(4-메톡시벤질아미노카르보닐)-L-프롤릴)-2-{[(S)-4-메톡시페닐]아세틸}피롤리딘 (화합물 27)

A) N-(4-메톡시벤질아미노카르보닐)-L-프롤릴-L-프롤린 벤질 에스테르

THF(40ml)에 용해된 트리클로로메틸 클로로포르메이트(0.28ml)용액에 THF(20ml)에 용해된 트리에틸아민 (0.65ml) 및 4-메톡시벤질아민(0.61ml)을 -20℃에서 10분에 걸쳐 적가했다. 1시간 동안 교반시킨 후, 실시예 26-A)에서 수득한 N-(t-부톡시카르보닐)-L-프롤릴-L-프롤린 벤질 에스테르를 디클로로메탄(20ml)에 용해된 4 N 의 염산-디옥산 및 트리에틸아민(1.3ml)으로 처리하여 수득한 L-프롤릴-L-프롤린 벤질 에스테르 염산염 (1.57g)을 적가하고 이어서 30분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 1 N 염산, 증탄산나트륨 포화 수용액 및 포화 염수의 순서로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제 ; 에틸 아세테이트)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 1.34g을 수득했다.

B) (2S)-1-[N-(4-메톡시벤질아미노카르보닐)-L-프롤릴-2-{[(S)-4-메톡시페닐술피닐]아세틸}피롤리딘

실시예 18-D)와 동일한 방법을 이용하고 N-(4-메톡시벤질아미노카르보닐)-L-프롤릴-L-프롤린 벤질 에스테르(1.30g)을 및 실시예 18-C)에서 수득한 (S)-(-)-4-메톡시페닐 메틸 술폭시드(480mg)를 사용하여 표제 화합물 460mg을 무색의 침상 결정체로 수득했다. (표 7참조)

[실시예 28]

(2S)-1-[N-(4-메톡시벤질아미노카르보닐)-L-프롤릴)-2-(4-메톡시페녹시아세틸)피롤리딘(화합물 28)

A) (2S)-2-[1-히드록시-2-(4-메톡시페녹시)에틸]-1-[N-(4-메톡시벤질아미노 카르보닐)-L-프롤릴]피롤리딘

실시예 27-A) 와 동일한 방법을 이용하고 트리클로로메틸 클로로포르메이트(0.20ml), 4-메톡시벤질아민(449mg), 트리에틸아민(0.45ml+0.89ml) 및 실시예 25-A)에서 얻은 (2S)-1-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-프롤릴]-2-[1-히드록시-2-(4-메톡시페녹시)에틸]피롤리딘을 4 N 의 염산-디옥산으로 처리하여 수득한 (2S)-2-[1-히드록시-2-(4-메톡시페녹시)에틸]피콜리딘 염산염(1.18g)을 사용하여 표제 화합물 661mg을 수득했다.

B) (2S)-1-[N-(4-메톡시벤질아미노카르보닐)-L-프롤릴)-2-(4-메톡시아세틸)피롤리딘

실시예 25-C)와 같이 삼산화황-피리딘 착물 (0.37g)를 사용하여 (2S)-2-[1-히드록시-2-(4-메톡시페녹시)에틸]-1-[N-(4-메톡시벤질아미노 카르보닐)-L-프롤릴]피롤리딘(614mg)을 산화시켜 표제 화합물 (387mg)을 무색의 침상 결정체로 수득했다.

화합물 1 내지 28의 물리 화학적 성질을 표 1 내지 7에 제시하였다.

본 발명의 범위는 상기 화합물들에 국한되는 것은 아님을 주지해야 할 것이며 예로서 하기 표 8에 제시한 화합물 29-44 도 본 발명에 속하는 것이다.

상기 언급한 일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 프롤린 유도체를 프롤릴 엔도펩티다제-억제 활성 및 다양한 엔도펩티다제에 대한 억제 활성에 있어서의 특이성에 대하여 시험관내 방법으로 고찰하였다.

[실험예 1]

프롤릴 엔도펩티다제-억제 활성

0.1M 의 나트륨 칼륨 인산염 완충 용액 (pH 7.0, 2675㎕), 상기 완충 용액 100㎕에 용해된 본 발명의 화합물 및 25mM인산나트륨 완충 용액(100㎕) [123 유니트/1, pH 6.8, J. Neuroche., 35,527 (1980)에 기술된 방법에 따라 제조함, 1mM 디티오트레이톨 및 0.5 mM EDTA함유]중에 쥐의 뇌로부터 추출한 프롤릴 엔도펩티다제를 용해시킨 용액의 혼합물을 30℃에서 30분간 항온 처리 하였다. 0.1 M 나트륨 칼륨 인산염 완충 용액 ( pH 7.0, 125㎕)중의 7-(N-숙시닐-글리실-프롤릴)-4-메틸쿠마린아미드 0.2mM (펩티드 인스티튜트 주식회사) 용액을 상기 혼합물에 첨가한 후, 그 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 배양시켰다. 상기 반응 혼합물을 얼음(0℃)에 침지시켜 반응을 종결시킨 후 10분 뒤에 형광 (a₁)을 측정하였다. (370nm 에서의 여기 및 440nm에서의 방출). 이와 동시에 상기 시스템에서 프롤린 엔도펩티다제 용액을 25mM 인산나트륨 완충 용액( pH6.8, 1mM디티오 트레이톨 및 0.5mM EDTA함유)으로 대체해서 같은 실험을 실시하고, 또한 본 발명의 화합물 용액을 나트륨 칼륨 인산염 용액 (pH 7.0)으로 대체해서 같은 실험을 반복한다. 각각에 대하여 형광 (a₂ 및 a₃)을 측정한다. [Tanpakushitsu Kakusan Kaso, 29, 127(1984) 참고]. 프롤릴 엔도펩티다제 억제율을 하기 식에 따라 계산하였고, IC(50% 억제를 제공하는 화합물의 농도)은 세미로그(semilagarithmic)그래프 용지에 의해 평가했다. 결과는 표9에 제시하였다.

퍼센트 억제율(%) =

[실험예 2]

각종 단백질 분해 효소에 대한 억제 활성

각종 단백질 분해 효소에 대한 본 발명의 화합물의 선택적 억제 활성을 고찰하였다. 그 결고, 하기 표 10에 제시된 바와 같이 본 발명의 화합물은 프롤릴 엔도프로테아제에 대해서만 선택적으로 억제 작용을 나타내는 것으로 밝혀졌다.

각종 단백질 분해 효소에 대한 억제 활성의 측정 방법 및 억제율의 계산 방법은 하기와 같다 :

트립신 - 억제 활성의 측정

본 발명에 있어서는 50mM 트리스-HCl 완충 용액(pH 8.0)이 측정용 완충용액으로 사용되었다.

상기 언급한 완충 용액(850㎕), 상기 완충액(50㎕)에 용해된 본 발명의 화합물 및 상기 완충액(50㎕)애 용해된 트립신(소의 췌장에서 취함, 시그마) 0.02μM 용액의 혼합물에 상기 완충액(50㎕)내에 용해된 7-(프롤릴-페닐알라닐-아리기닐)-4-메틸쿠마린아미드(펩티드 인스티튜트, 주식회사) 200μM 용액을 첨가한 뒤 30℃에서 1시간 동안 항온 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음 (0℃)에 침지시켜 반응을 종결시킨 후 1시간 뒤에 형광 (b₁)을 측정하였다. (370nm 에서의 여기 및 440nm에서의 방출). 이와 동시에 상기 시스템에서 트립신 용액을 완충 용액만으로 대체하여 같은 실험을 반복하였으며, 또한 본 발명의 화합물의 용액을 상기 완충 용액으로 대체하여 같은 실험을 반복했다. 각각에 대하여 형광 (b₂ 및 b₃)을 측정했다.

키모트립신-억제 활성이 측정

상기 언급한 방법과 유사한 방법을 실시하되, 측정용 완충 용액으로서는 50mM 트리스-HCl 완충 용액(pH8.0), 효소 용액으로서는 상기 완충 용액에 용해된 0.2μM 키모트립신(소의 췌장으로부터 취함, 시그마) 용액을, 그리고 기질 용액으로서는 상기 완충 용액에 용해된 7-(N-숙시닐-로이실-로이실-발릴-티로실)-4-메틸쿠마린아미드(펩티드 인스티튜드 주식회사) 200μM 용액을 사용하였다. 각각에 대하여 형광 (c₁,c₂ 및 c₃)을 측정하였다.

로이신 아미노산 분해 효소-억제 활성의 측정

상기 언급한 방법과 유사한 방법을 실시하되, 측정용 완충 용액으로서는 50mM 트리스-HCl 완충 용액(pH 8.0)을 효소 용액으로서는 상기 완충 용액에 용해된 로이신 아미노산 분해 효소(돼지의 신장에서 취함, 시그마) 0.2μM용액, 그리고 기질 용액으로서는 상기 완충 용액에 용해된 7-로이실-4-메틸-쿠마린아미드(펩티드 인스티튜트 주식회사) 200μM 용액을 사용하였다. 각각에 대하여 형광 (d₁, d₂ 및 d₃)을 측정하였다.

엘라스타제-억제 활성의 측정

상기 언급한 방법과 유사한 방법을 실시하되, 측정용 완충 용액으로서는 1mM 트리스-HCl 완충 용액(pH 8.5)을, 효소 용액으로서는 상기 완충용액에 용해된 엘라스타제(돼지의 신장에서 취함, 시그마) 0.2μM용액, 그리고 기질 용액으로서는 상기 완충 용액에 용해된 7-(N-숙시닐-알라닐-프롤릴-알라닐)-4-메틸쿠마린 아미드(펩티드 인스티튜트 주식회사) 200μM 용액을 사용하였다. 각각에 대하여 형광 (e₁, e₂ 및 e₃)을 측정하였다.

카테프신 B-억제 활성의 측정

상기 언급한 방법과 유사한 방법을 실시하되, 측정용 완충 용액으로서는 100mM 의 인산 나트륨 완충 용액(pH 6.0 ; 1.33 mM EDTA Na₂함유) 효소 용액으로서는 상기 완충용액에 용해된 카테프신 B(소의 비장에서 취함, 시그마) 0.02μM용액, 그리고 기질 용액으로서는 상기 완충 용액에 용해된 7-(N-벤질옥시카르보닐-페닐알라닐-아르기닐)-4-메틸쿠마린아미드(펩티드 인스티튜트 주식회사) 200μM 용액을 사용하였다. 각각에 대하여 형광 (f₁, f₂ 및 f₃)을 측정하였다.

전술한 방법들에 의하여 측정한 형광 x₁,x₂ 및 x₃(x는 b, c, d, e 또는 f를 나타냄)를 이용하여, 각종 단백질 분해 효소에 대한 억제율을 하기 식에 의해 계산했다.

일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 신규한 프롤린 유도체는 트립신, 키모트립신, 로이신 아미노산 부해 효소, 엘라스타제 및 카테프신 B와 같은 단백질 분해 효소에 대해서는 억제 활성이 없거나 또는 매우 약한 억제 활성을 나타내는 반면에 프롤릴 엔도펩티다제에 대해서는 매우 강한 억제 활성을 나타내며, 이러한 사실은 본 발명의 화합물이 TRH, 기질 P, 뉴로텐신, 바소프레신 등과 같은 여러 펩티드, 뇌내의 호르몬 및 신경 전달 물질과 같이 프롤린 잔기를 함유하는 내인성 펩티드의 분해 및 불활성화를 특이적으로 억제함을 시사한다.

본 발명의 화합물은 이러한 특성에 근거하여 호르몬 및 신경 전달 물질과 관련된 각종 질병의 증후를 개선시키는데 사용될 수 있을 것으로 예상되며, 나아가서는 뇌의 치매 중후에 직접 작용하는 약제로서 치매 및 건망증의 예방 및 /또는 치료에도 사용될 수 있을 것으로 예상된다.

Claims

하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 프롤린 유도체 :

상기 식에서, A는 존재하지 않거나 -O-, -NH-또는이고;

B는 -(CH₂)_K-또는이며, 이때 k는 1 내지 3의 정수이고 R¹은

1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬 또는 수소원자이며,

W는또는 CH₃-이고, 이때

R²는 수소원자, 할로겐원자 또는 저급 알콕시이며;

X는 -S-,-SO-,-SO₂-,-O-,또는 -NH-이고;

R은또는 탄소원자 1내지 5개를 갖는 저급알킬이고, 이 때 ℓ은 0 내지 3의 정수이며, Y 및 Z는 각각 탄소원자 1 내지 5개를 가지며, 플루오르 원자, 아미노, 니트로, 히드록실 또는 저급 알콕시로 치환될 수도 있는 저급 알킬, 수소원자, 할로겐 원자로서 서로 동일하거나 상이하며, Y 및 Z가 결합하여 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원의 고리를 형성할 수 있으며; n은 정수 1내지 6이다.
제1항에 있어서, 상기 프롤린 유도체가,
하기 일반식 (Ia)의 화합물, 하기 일반식 (Ib)의 화합물 또는 하기 일반식 (Ic)의 광학적 활성 화합물을 산화 반응시키는 것을 포함하는 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 프롤린 유도체의 제조 방법 :

상기 식에서,

A는 존재하지 않거나 -O-,-NH- 또는이고 ;

B는

-(CH₂)k- 또는이며, 이때 k는 1내지 3의 정수이고, R¹은 1내지 5개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬 또는 소수원자이며,

W는또는 CH₃-이고, 이때

R²는 수소원자, 할로겐원자 또는 저급 알콕시이며 ;

X는 -S-,-SO-,-SO₂-,-O-,또는 -NH-이며 ;

R은

또는 탄소원자 1내지 5개를 갖는 저급알킬이고, 이 때 ℓ은 0내지 3의 정수이며, Y 및 Z는 각각 탄소원자 1내지 5개를 가지며, 플루오르 원자, 아미노, 니트로, 히드록실 또는 저급 알콕시로 치환될 수도 있는 저급 알킬, 수소원자, 할로겐 원자로서 서로 동일 또는 상이하며, Y 및 Z가 결합하여 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원의 고리를 형성할 수 있고 : n은 정수 1 내지 6이며, X₁은 O,S,SO 또는 SO₂이다.
하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 유효량의 프롤린 유도체와 약학적 허용 회석제를 함유하는 치매 또는 건망증의 예방 및 /또는 치료용 약학 조성물 :

상기 식에서, A는 존재하지 않거나, -O-,-NH- 또는이고;

B는

-(CH₂)k- 또는이며, 이때 k는 1내재 3의 정수이고 R¹은

1내지 5개의 탄소원자를 갖는 지급 알킬 또는 수소원자이며;

W는

또는 CH₃- 이고, 이때

R²는 수소원자, 할로겐원자 또는 저급 알콕시이며;

X는 -S-,-SO-,-SO₂-,-O-, 또는 -NH이며;

R은

또는 탄소원자 1내지 5개를 갖는 저급알킬이고, 이때 ℓ은 0내지 3의 정수이며, Y 및 Z는 각각 탄소원자 1내지 5개를 가지며, 플루오르 원자, 아미노, 니트로, 히드록실 또는 저급알콕시로 치환될 수도 있는 저급 알킬, 수소원자, 할로겐 원자로서 서로 동일 또는 상이하며, Y 및 Z가 결합하여 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원의 고리를 형성할 수 있으며; n은 정수 1내지 6이다.
제 4항에 있어서,상기 프롤린 유도체가,