JP2007509898A - 神経障害治療に有用な組合せ - Google Patents
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Abstract
本発明は、ヒトなどの哺乳動物の神経障害を治療する方法を提供する。
【解決手段】
該方法は、それを必要とする哺乳動物に、効果的な、無毒な、及び医薬として許容し得る量の少なくとも1つのQC-インヒビターを、任意に、PEP-インヒビター, DP IV/DP IV-様酵素のインヒビター, NPY-レセプターリガンド, NPY アゴニスト, NPY アンタゴニスト, ACE-インヒビター, PIMT エンハンサー, ベータセクレターゼのインヒビター, ガンマセクレターゼのインヒビター, 及び中性エンドペプチダーゼのインヒビターからなる群から選択された少なくとも1つの薬剤と組み合わせて投与することを含む。
【選択図】なし
Description
本発明は、グルタミニルシクラーゼ、及びプロリルエンドペプチダーゼのインヒビターの組合せ、及び神経障害 (例えば、アルツハイマー病, ダウン症, パーキンソン病, ハンチントン病, 病原性精神病(pathogenic psychotic condition), 統合失調症, 摂食障害, 睡眠覚醒, エネルギー代謝の恒常性調節障害, 自律機能障害, ホルモンバランス障害, 調節障害, 体液, 高血圧症, 発熱, 睡眠調節不全, 食欲不振, うつ病を含む不安関連疾患, てんかん性, 薬剤脱離症状, 及びアルコール依存症を含む発作、認知機能障害, 及び痴呆を含む神経変性障害)の治療のための、これらの使用に関するものである。
グルタミニルシクラーゼ(QC、EC 2.3.2.5)は、それぞれアンモニア、又は水の遊離を伴う、ペプチド、及びタンパク質のN末端グルタミン残基、及びN-末端グルタミン酸残基のピログルタミン酸(pGlu*)への分子内環化反応を触媒する (Schilling, S. らの論文 2004 FEBS Lett 563, 191-196)。QCは、1963年にMesserが熱帯植物パパイヤ(Carica papaya)のラテックスからはじめて精製された(Messer, Mの論文、1963 Nature 4874, 1299)。24年後、相当する酵素活性が、動物脳下垂体において発見された(Busby, W. H. J.らの論文、1987 J Biol Chem 262, 8532-8536;Fischer, W. H. 及びSpiess, J.の論文1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632)。該哺乳動物QCにおいて、QCによる pGluへのGln の転換は、TRH 及びGnRHの前駆体に見ることができる(Busby, W. H. J.らの論文1987 J Biol Chem 262, 8532-8536;Fischer, W. H. 及びSpiess, J.の論文、1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632)。その上、QCの初期局在実験によって、ウシ脳下垂体における触媒の推定的産物との同一場所での局在が明らかになり、さらに、ペプチドホルモン合成における示唆された機能が裏付けられた(Bockers, T. M.らの論文、1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453)。これに対し、植物QCの生理学的機能は、明らかでない。C.パパイヤ由来の該酵素の場合、病原微生物に対する植物防御における役割が示唆された(El Moussaoui, A.らの論文、2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570)。近年、配列比較によって、他の植物からの推定上QCが同定された(Dahl, S. W.らの論文、2000 Protein Expr Purif 20, 27-36)。これらの酵素の生理学的機能は、依然として明らかとなっていない。
さらに、公知のプロリルエンドペプチダーゼ インヒビターは、例えばFmoc-Ala-Pyrr-CN、及び下記リストのものである。
疑いを回避するために、特に、上記公報の各々に開示された実施例は、全体として引用により、個々に開示された化合物として、特にこれらの構造、定義、使用、及びこれらの製造に関して、本明細書中に取り込まれている。
該用語“DP IV-インヒビター”、又は“ジペプチジルペプチダーゼIVインヒビター”は、一般的に、当業者に公知であり、かつDP IV、又はDP IV-様酵素の触媒活性を阻害する酵素インヒビターを意味する。
DP IV-活性“は、ジペプチジルペプチダーゼIV(DP IV)、及びDP IV-様酵素の触媒活性として規定される。これらの酵素は、腎臓、肝臓、及び腸を含む、哺乳類の体内の様々な組織にあるセリンプロテアーゼを開裂するポスト-プロリン(より小さい範囲のポスト-アラニン、ポスト-セリン、又はポスト-グリシン)であり、これらは、これらの配列中において、該N-末端アミノ酸に隣接する残基がプロリン、又はアラニンである場合、高度な特異性で、生物学的活性ペプチドのN-末端から、ジペプチドを除去する。
本明細書中で使用される用語“QC”は、グルタミニルシクラーゼ(QC)、及びQC-様酵素を含む。QC、及びQC-様酵素は、酵素活性が、同じか、又は類似しており、さらに、該酵素活性をQC活性と規定する。この点において、QC-様酵素は、QCのこれらの分子構造とは、基本的に異なり得る。
本明細書中で使用される用語“EC活性”は、QCによるN-末端グルタメート残基からピログルタミン酸(pGlu*)への分子内環化として規定される。スキーム3を参照されたい。
本明細書中で使用される用語“対象”は、治療、観察、又は実験の目的のある、動物、好ましくは哺乳類、さらに好ましくはヒトのことである。
本明細書中で使用される用語“医薬として許容し得る”とは、ヒト、及び獣医の使用、両方を含み:例えば、該用語“医薬として許容し得る”は、獣医学的に許容し得る化合物、又はヒト医学、保健医療に許容し得る化合物を含む。
本発明中で使用され得るアミノ酸は、L、及びD-アミノ酸、N-メチル-アミノ酸、アザ-アミノ酸;Ile、及びTHrのアロ-、及びトレオ形態であり、これらを、例えばα-、β-、又はγ-アミノ酸とすることができ、α-アミノ酸が好ましい。
アミノ酸の例を挙げると、次のものがある:
アスパラギン酸 (Asp)、グルタミン酸(Glu)、アルギニン (Arg)、リシン (Lys)、ヒスチジン (His)、グリシン (Gly)、セリン (Ser)、システイン (Cys)、トレオニン (Thr)、アスパラギン (Asn)、グルタミン (Gln)、チロシン (Tyr)、アラニン (Ala)、プロリン (Pro)、バリン (Val)、イソロイシン (Ile)、ロイシン (Leu)、メチオニン (Met)、フェニルアラニン(Phe)、トリプトファン (Trp)、ヒドロキシプロリン (Hyp)、ベータ-アラニン(beta-Ala)、2-アミノオクタン酸 (Aoa)、アセチジン-(2)-カルボン酸(Ace)、ピペコリン酸(Pip)、3-アミノプロピオン酸、4-アミノ酪酸、及び以後、アルファ-アミノイソ酪酸 (Aib)、サルコシン (Sar)、オルニチン (Orn)、シトルリン (Cit)、ホモアルギニン (Har)、t-ブチルアラニン (t-ブチル-Ala)、t-ブチルグリシン (t-ブチル-Gly)、N-メチルイソロイシン (N-MeIle)、フェニルグリシン (Phg)、シクロヘキシルアラニン (Cha)、ノルロイシン (Nle)、システイン酸(Cya)、及びメチオニンスルホキシド(MSO)、アセチル-Lys、ホスホリル-セリン (Ser(P))、ベンジル-セリン (Ser(Bzl))、及びホスホリル-チロシン(Tyr(P))のような修飾アミノ酸、2-アミノ酪酸(Abu)、アミノエチルシステイン (AECys)、カルボキシメチルシステイン (Cmc)、デヒドロアラニン (Dha)、デヒドロアミノ-2-酪酸 (Dhb)、カルボキシグルタミニン酸 (Gla)、ホモセリン (Hse)、ヒドロキシリシン (Hyl)、シス-ヒドロキシプロリン (cisHyp)、トランス-ヒドロキシプロリン (transHyp)、イソバリン (Iva)、ピログルタミン酸 (Pyr)、ノルバリン (Nva)、2-アミノ安息香酸 (2-Abz)、3-アミノ安息香酸 (3-Abz)、4- アミノ安息香酸 (4-Abz)、4-(アミノメチル)安息香酸 (Amb)、4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸(4-Amc)、ペニシルアミン (Pen)、2-アミノ-4-シアノ酪酸 (Cba)、シクロアルカン-カルボン酸がある。ω-アミノ酸の例を挙げると、例えば:5-Ara (アミノラレリック酸(aminoraleric acid)、6-Ahx (アミノヘキサン酸)、8-Aoc (アミノオクタン酸)、9-Anc (アミノバノイック酸(aminovanoic acid))、10-Adc (アミノデカン酸)、11-Aun (アミノウンデカン酸)、12-Ado (アミノドデカン酸)がある。さらに、アミノ酸には:インダニルグリシン (Igl)、インドリン-2-カルボン酸(Idc)、オクタヒドロインドール-2-カルボン酸 (Oic)、ジアミノプロピオン酸 (Dpr)、ジアミノ酪酸 (Dbu)、ナフチルアラニン (1-Nal)、及び(2-Nal)、4-アミノフェニルアラニン (Phe(4- NH2))、4-ベンゾイルフェニルアラニン (Bpa)、ジフェニルアラニン (Dip)、4-ブロモフェニルアラニン (Phe(4-Br))、2-クロロフェニルアラニン (Phe(2-Cl))、3-クロロフェニルアラニン (Phe(3-Cl))、4-クロロフェニルアラニン (Phe(4-Cl))、3,4-クロロフェニルアラニン (Phe(3,4-Cl2))、3-フルオロフェニルアラニン (Phe(3-F))、4-フルオロフェニルアラニン (Phe(4-F))、3,4-フルオロフェニルアラニン (Phe(3,4-F2))、ペンタフルオロフェニルアラニン (Phe(F5))、4-グアジニノフェニルアラニン (Phe(4-グアジニノ))、ホモフェニルアラニン (hPhe)、3-ジュードフェニルアラニン (3-judophenylalanine)(Phe(3-J))、4-ジュードフェニルアラニン (Phe(4-J))、4-メチルフェニルアラニン (Phe(4-Me))、4-ニトロフェニルアラニン (Phe-4-NO2))、ビフェニルアラニン (Bip)、4-ホスホノメチルフェニルアラニン (Pmp)、シクロヘキシルグリシン (Ghg)、3-ピリジニルアラニン (3-Pal)、4-ピリジニルアラニン (4-Pal)、3,4-デヒドロプロリン (A-Pro)、4-ケトプロリン (Pro(4-ケト))、チオプロリン (Thz)、イソニペコ酸 (Inp)、1,2,3,4,-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 (Tic)、プロパルギルグリシン (Pra)、6-ヒドロキシノルロイシン (NU(6-OH))、ホモチロシン (hTyr)、3-ジュードチロシン (Tyr(3-J))、3,5-ジジュードチロシン (Tyr(3,5-J2))、メチルチロシン (Tyr(Me))、2',6'-ジメチルチロシン (Dmt)、3-NO2-チロシン (Tyr(3-NO2))、ホスホチロシン (Tyr(PO3H2))、アルキルグリシン、1-アミノインダン-1-カルボン酸、2-アミノインダン-2-カルボン酸 (Aic)、4-アミノ-メチルピロール-2-カルボン酸 (Py)、4-アミノ-ピロリジン-2-カルボン酸 (Abpc)、2-アミノテトラリン-2-カルボン酸 (Atc)、ジアミノ酢酸 (Gly(NH2))、ジアミノ酪酸 (Dab)、1,3-ジヒドロ-2H-イソイノール-カルボン酸 (Disc)、ホモシクロヘキシルアラニン (hCha)、ホモフェニルアラニン (hPhe、又はHof)、トランス-3-フェニル-アゼチジン-2-カルボン酸、4-フェニル-ピロリジン-2-カルボン酸、5-フェニル-ピロリジン-2-カルボン酸、3-ピリジルアラニン (3-Pya)、4-ピリジルアラニン (4-Pya)、スチリルアラニン、テトラヒドロイソキノリン-1-カルボン酸 (Tiq)、1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸 (Tpi)、β-(2-チエンリル)-アラニン (Tha)がある。
“ペプチド”は、ジペプチド〜デカペプチドから選択され、好ましくはジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、及びペンタペプチドである。該“ペプチド”を形成する該アミノ酸を、前述から選択することができる。
“アザ-アミノ酸”は、キラルα-CH基が、窒素原子で置換されたアミノ酸として規定され、一方、“アザ-ペプチド”は、ペプチド鎖中の1以上のアミノ酸残基の該キラルα-CH基が、窒素原子で置換されたペプチドとして規定される。
また、遺伝子暗号にコード化された他のアミノ酸置換基も、本発明の範囲内のペプチド化合物に含むことができ、かつ、この一般スキームに分類することができる。蛋白新生の(Proteinogenic)アミノ酸は、天然タンパク質誘導化α-アミノ酸として規定される。非蛋白新生の(Non-proteinogenic)アミノ酸は、他のアミノ酸すべてとして規定され、これらは一般的な天然タンパク質の構成単位ではない。
これらの模倣体構造を使う目的は、該活性を増加すること、副作用を減らし選択性を向上させること、該作用の長期化による酵素的分解に対して、該化合物を保護することである。
請求項の化合物の可能な立体異性体すべては、本発明に含まれる。
本発明の化合物が、少なくとも1つのキラル中心を有する場合、それに応じて、これらは、エナンチオマーとして存在し得る。該化合物が、2以上のキラル中心を有する場合、それに応じて、これらは、ジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体、及びその混合物が、本発明の範囲内に含まれることは理解される。
本発明の化合物の製造方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体を、分離クロマトグラフィーのような、従来の技術により分離することができる。該化合物を、ラセミ形態で製造することができ、又は個々のエナンチオマーを、エナンチオ特異的合成により、又は分割により製造することができる。例えば、該化合物を、(-)-ジ-p-トルオイル-d-酒石酸、及び/又は(+)-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸のような光学活性酸を用いて塩形成し、続いて分別結晶、及び遊離塩基への再生により、ジアステレオマー対を形成するような、標準的技術により、これらの成分であるエナンチオマーに分割することができる。また、該化合物を、ジアステレオマーエステル、又はアミドを形成し、続いて、クロマトグラフ分離、及びキラル補助基の除去により分割してもよい。または、該化合物をキラルHPLCカラムを用いて分割してもよい。
遊離化合物と、これらの塩形態化合物との密接な関係を考慮して、本明細書中に参照された化合物とは、対応する塩をも意図され、提供されるこれらの塩は、ある状況下で可能、又は適切である。
一般的に、該医薬として許容し得る塩は、アミノ酸塩基性側鎖が、無機、又は有機酸でプロトン化される形態をとる。代表的な有機、又は無機酸には、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸,リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、2-ナフタレンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸、又はトリフルオロ酢酸がある。本発明の化合物の医薬として許容し得る酸付加塩形態すべては、本発明の範囲に含まれることが意図される。
さらに、該化合物の幾つかの該結晶形態は、多形体として存在し、それ自体が、本発明の範囲内に含まれることが意図される。さらに、該化合物の幾つかは、水との溶媒和物(すなわち、水和物)、又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成してもよく、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に含まれることが意図される。また、これらの塩を含む該化合物を、これらの溶媒和の形態で得ることができる、又は、該化合物は、これらの結晶化に使用する他の溶媒を含み得る。
さらに、本発明は、該化合物のプロドラッグを、本発明の範囲内に含む。一般的に、前記プロドラッグとは、生体内で、所望の治療的に活性のある該化合物に容易に変換され得る、該化合物の官能性誘導体であろう。従って、本発明の治療方法において、該用語"投与する"は、本請求項の1以上の化合物のプロドラッグ種で記載された、様々な疾患の治療を含むべきであろう。しかし、該化合物は、該対象に投与した後に、生体内で上述の特定の化合物に変換される。適切なプロドラッグ誘導体の従来の選択、及び製造手順は、例えば、"プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)"、ed. H. Bundgaard、Elsevier、1985、及び特許出願DE 198 28 113、DE 198 28 114、WO 99/67228、及びWO 99/67279に記載されており、これらは、引用により、本明細書中に完全に取り込まれている。
本発明の化合物の全製造プロセスの間に、関与する幾つかの分子の感受性基、又は反応性基を保護することが必要、又は所望され得る。これは、有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)、ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press、1973;及び有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)、John Wiley & Sons, 1991 (これらは、引用により、本明細書中に完全に取り込まれている)に記載されているような、従来の保護基の手段により成し遂げることができる。該保護基を、都合の良い後の段階で、該技術の公知の方法を用いて、除去することができる。
本明細書中で使用する該用語"組成物"は、治療的有効量の本請求項の化合物を含む製品、並びに本請求項の化合物の組合せから直接的に、又は間接的に得られる製品すべてを含むことが意図される(evtl. zu Definitionen)。
例えば、懸濁液、エリキシル、及び溶液のような、液体の経口用製剤に対して適切なキャリア、及び添加剤は、有利に、水、グリコール、オイル、アルコール、香料、保存料、及び着色剤などを含み得る;例えば、粉末、カプセル、ジェルキャップ、及び錠剤のような、個体の経口用製剤に対して適切なキャリア、及び添加剤は、デンプン、糖類、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤、及び崩壊剤などを含む。
該混合物に添加され得るキャリアには、制限はないが、適切な結合剤、懸濁化剤、滑剤、風味剤、甘味料、保存料、コーティング剤、崩壊剤、染料、及び着色剤を含む、必須かつ不活性の医薬賦形剤がある。
崩壊剤には、制限はないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、及びキサンタンガムなどがある。
本明細書中に記載、及び使用したペプチドは、下記配列を有する:
Aβ(1-42), アミロイド β-ペプチド(1-42):
Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-Ile-Ala
Aβ(1-40), アミロイド β-ペプチド(1-40):
Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val
Aβ(3-42), アミロイド β-ペプチド(3-42):
Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-Ile-Ala
Aβ(3-40), アミロイド β-ペプチド(3-40):
Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val
Aβ(1-11), アミロイド β-ペプチド(1-11)a:
Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-NH2
Aβ(3-11), アミロイド β-ペプチド(3-11)a:
Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-NH2
Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH2
Aβ(3-21), アミロイド β-ペプチド(3-21)a:
Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH2
Gln3-Aβ(3-40), Gln3-アミロイド β-ペプチド(3-40):
Gln-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val
Gln3-Aβ(3-21)a, Gln3-アミロイド β-ペプチド(3-21)a:
Gln-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-NH2
Gln3-Aβ(1-11)a, Gln3-アミロイド β-ペプチド(1-11)a:
Asp-Ala-Gln-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-NH2
Gln3-Aβ(3-11)a, Gln3-アミロイド β-ペプチド(3-11)a:
Gln-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-NH2
本発明は、哺乳動物QCの新規生理学的基質, [Glu3] アミロイドβ-タンパク質(3-40/42), [Gln3] アミロイドβ-タンパク質(3-40/42), [Glu11] アミロイドβ-タンパク質(11-40/42), [Gln11] アミロイドβ-タンパク質(11-40/42), 及び[Gln5]-サブスタンスP(5-11)、並びにQCエフェクターの使用、及びQC活性の調節により治療され得る症状の治療のための、QCエフェクターを含む医薬組成物を提供する。
予想外に、組換え型ヒトQC、並びに脳抽出液由来QC-活性、双方が、N-末端グルタミニル、並びにグルタミン酸環化を触媒することを示した。最も著しいのは、シクラーゼ-触媒Glu1-転換は、約pH 6.0が好ましく、一方、pGlu-誘導体へのGln1-転換は、最適pH約8.0で生じる。pGlu-Aβ-関連ペプチドの形成は、ブタの下垂体抽出物由来の組換え型ヒトQC、及びQC-活性の阻害により抑制され得る。該酵素QC(及びそのEC活性)は、アルツハイマー病治療用薬剤開発の標的である。
好ましい実施態様において、本発明は、QC-、及び/又はPEP-活性の調節により治療され得る症状の治療、又は緩和用のPEPインヒビターと組み合わせた、QC活性のエフェクターの使用を提供する。
神経疾患の治療にさらに好ましいのは、NPY-レセプター-リガンド, NPY アゴニスト, 及び/又はNPY アンタゴニストと組み合わせた、少なくとも1つのQC-エフェクターの使用である。
本発明は、任意に、慣用のキャリア、及び/又は賦形剤と組み合わせた、少なくとも1つのQCエフェクターを含む;或いは、慣用のキャリア、及び/又は賦形剤と組み合わせた少なくとも1つのPEP-インヒビター、及び/又はDP IV-インヒビター、及び/又は少なくとも1つのNPY -レセプター-リガンドと組み合わせた、少なくとも1つのQCエフェクターを含む、非経口、経腸、又は経口投与用の医薬組成物を提供する。
同時投与は、少なくとも1つのQC-インヒビター、及び/又は少なくとも1つのPEP-インヒビター、及び/又は少なくとも1つのDP IV-インヒビター、及び/又は少なくとも1つのNPY-レセプター-リガンド、及び/又は少なくとも1つのACE-インヒビターを含む製剤の投与、或いは各薬剤の個々の製剤の本質的同時投与を含む。
本発明は、PEP-インヒビター, DP IV-インヒビター, NPY-レセプター リガンド, NPY-アゴニスト, NPY-アンタゴニスト, 及びACE インヒビターからなる群から選択された他の化合物とQC-インヒビターとの組合せを基礎にした、神経障害の新しい治療を提供する。
a)副反応として、QCはごく低速度でグルタミン酸のピログルタミン酸への環化反応を触媒する、
b)APP、又はその後に形成されるアミロイドβ-ペプチドのグルタミン酸は、未知の酵素活性により翻訳後にグルタミンに転換され、かつ第二工程として、QCはグルタミンのピログルタミン酸への環化反応を、アミロイドβ-ペプチドN末端のプロセス後、触媒する、
c)グルタミン酸は化学触媒、又は自己触媒により、翻訳後にグルタミンに転換され、かつ続いて、該アミロイドβ-ペプチドN末端のプロセス後、QCは、グルタミンのピログルタミン酸への環化反応を触媒する、
d)アミロイドβ-タンパク質をコードするAPP遺伝子において、3位のGluの代わりにGlnをもたらす突然変異がある。翻訳、及び該N末端のプロセシング後、QCはグルタミンのピログルタミン酸への該環化反応を触媒する、
e)グルタミンは、未知の酵素活性の異常により、APPの未完成のペプチド鎖に取り込まれ、かつ続いて、該アミロイドβ-ペプチドN末端のプロセシング後、QCは、N末端グルタミンのピログルタミン酸への環化反応を触媒する。
DP IV、及び/又は DP IV様酵素、及びQCを組合せた効果は、以下に示すとおりである:
a)DP IV、及び/又は DP IV様酵素はアミロイド β-ペプチド(1-40/42)を切断し、H-Asp-Ala-OHを含むジペプチド、及びアミロイド β-ペプチド(3-40/42)が放出される、
b)副反応として、QCは低速度でグルタミン酸のピログルタミン酸への環化反応を触媒する、
c)グルタミン酸は、未知の酵素活性により翻訳後にグルタミンに転換され、かつ続いて、アミロイドβ-ペプチドN末端のプロセシング後、QCはグルタミンのピログルタミン酸への環化反応を触媒する、
d)グルタミン酸は化学触媒、又は自己触媒により、翻訳後にグルタミンに転換され、かつ第二工程として、アミロイドβ-ペプチドN末端のプロセシング後、QCはグルタミンのピログルタミン酸への環化反応を触媒する、
e)アミロイドβ-タンパク質をコードするAPP遺伝子において、Aβの3位のGluの代わりにGlnをもたらす突然変異がある。翻訳、及びN末端のプロセシング後、QCはグルタミンのピログルタミン酸への環化反応を触媒する、
f)グルタミンは、未知の酵素活性の異常により未完成のペプチド鎖に取り込まれ、かつ続いて、アミロイドβ-ペプチドN末端のプロセシング後、QCはグルタミンのピログルタミン酸への環化反応を触媒する。
a)DP IV、及び/又はDP IV様酵素は、アミロイド β-ペプチド (1-40/42)のアミロイド β-ペプチド(3-40/42)への転換を阻害する。
b)それにより、グルタミン酸のN末端露出を妨げ、酵素による、又は化学触媒によるグルタミンへの転換はなく、続いてピログルタミン酸産生することは不可能である。
c)さらに、QCのインヒビターは、残基が改質されたアミロイド β-ペプチド(3-40/42)分子、及びAPP遺伝子の突然変異により産生された、これらの改質アミロイド β-ペプチド(3-40/42)分子からのピログルタミン酸形成を阻害する。
1)PEPは、軸索輸送、及び/又はタンパク分泌物における、PEPの新規機能を示すラット初代神経、及びグリア細胞、並びにヒト細胞株の核周辺の空間、及び細胞骨格に局在化する。
2)U-343、及びSH-SY5Y細胞中の代謝標識実験において、PEP阻害条件下で、全体的なタンパク分泌物の増加が生じる。
3)大量に分泌された該タンパク質のうちで、β-アミロイド ペプチドが培養液中に蓄積された。
4)マウス脳において、PEPは、神経細胞にのみ発現され、かつ発現量において、領域-、及び年齢-特異的差異を示した。
5)アミロイド前駆タンパク質トンラスジェニックTg2576マウスの脳において、海馬のPEP活性は、β-アミロイドプラーク病理学で、前プラーク相(pre-plaque phase)中において増加したが、加齢マウスにおいては増加しなかった。
6)PEP発現は、Tg2576マウス、及びアルツハイマー病患者の脳内のβ-アミロイドプラークを囲む活性化グリア細胞において検出されなかった。
本発明のさらなる態様は、アセチルコリンエステラーゼ (ACE)のインヒビターを考慮する。ACE インヒビターは、用量依存性方法において、基礎的、及びK+-刺激脳ピロリドンカルボキシルペプチダーゼ活性の増加を示す。このため、これらの薬剤は、脳ピロリドンカルボキシルペプチダーゼの活性化をトラフするコリン作用性伝達を促進するだけでなく、ピログルタミル-末端アミロイド-b-ペプチド沈着の産生を回避する作用し、アルツハイマー型痴呆 (ATD)認知障害を改善することができる(Ramirez-Expositoらの論文(2001), European Neuropsychopharmcology 11, 381-383)。好ましいACE-インヒビターは、SDZ ENA 713である(リバスティグミン(+)-(S)-N-エチル-3-[(1-ジメチルアミノ)エチル]-N-メチルフェニルカルバメート酒石酸水素である。
1)QCの阻害、それにより、アミロイド β-ペプチドのN-末端グルタミン、又はグルタミン酸残基の環化反応を阻害する;
2)PEPの阻害、それにより、該細胞外空間内のアミロイドβ-ペプチド(1-40/42/43)分泌物を増加し、かつ、それにより、その後のN-末端切断アミロイドβ-ペプチド(3-40/42/43), 及びアミロイドβ-ペプチド(11-40/42/43)に作用するQCを抑制する;又はACE インヒビターの投与、それにより、ピログルタミル-末端アミロイドβ-ペプチドの形成を阻害する;又は
I型膜貫通APPは、アルツハイマー病の原因であるβ-アミロイドペプチドを形成するプラークの元である。該APPは、異なる処理工程を受ける。該アルファ-セクレターゼによる正常な開裂は、β-アミロイドペプチド配列内で生じ、かつ可溶性、及び無毒性断片を生成する。一方、該APPは、また、アミロイド生成性ベータ-A4 1-40、又は1-42 ペプチドを放出する、次のベータ-、及びガンマ-セクレターゼの作用により加水分解される。
先に示したように、β-アミロイドペプチド(3-40/42)の該N-末端グルタミル残基は、その環化反応を触媒し、N-末端ピログルタミン酸残基を産生する、グルタミニルシクラーゼにより受け取られる。このpGlu3-β-アミロイド ペプチド (3-40/42)は、アミノペプチダーゼに対する高いタンパク質分解安定度により、及びそのアミロイド生成性の向上により特徴付けられる。
タンパク質イソアスパラギン酸カルボキシメチルトランスフェラーゼ(PIMT)は、ポリペプチド鎖の自発的形成イソAsp、又はD-Asp残基内部を、この非天然アミノ酸のメチル化により修復することができる酵素である。このメチル化は、Asp、又はイソAspに対する可能性により転換するスクシンイミド中間体を迅速に形成する(Clarke S.の論文 2003 Ageing Res Rev 2 (3):263-285)。PIMTの繰り返し作用は、ペプチドを含む該Aspの逆側にペプチド鎖を含む該イソAspを完全修復する(Harigaya Y., T. C.らの論文2000 Biochem Biophys.Res Commun 276 (2):422-427, Russo C.らの論文2002 J Neurochem 82 (6):1480-1489)。PIMTよる触媒作用の機序は、スキーム5を参照されたい。
1.β-アミロイドペプチド(3-40/42)からN-末端 pGluの形成を抑制するQC活性インヒビター
2.老化APPを修復するPIMT エンハンサー
3.制限されないが、BACE1, BACE2, 及びシステインプロテアーゼを含むベータ-セクレターゼのインヒビター、並びにAPPからのβ-アミロイドペプチドの形成を抑制するガンマセクレターゼのインヒビター
4.制限されないが、β-アミロイド ペプチド(3-40/42)の産生を抑制するジペプチイルペプチダーゼ II、ジペプチイルペプチダーゼ IVを含むアミノペプチダーゼ、及びジペプチジルアミノペプチダーゼのインヒビター、
5.可溶性β-アミロイド ペプチドの開裂が可能であることが発見された、中性エンドペプチダーゼ活性のエンハンサーである。
さらに、適切なQC-インヒビターは、すべての立体異性体を含む、一般式2、及びその医薬として許容し得る塩により一般的に記載され得る:
さらに、本発明は、すべての立体異性体を含む、下記3、及びその医薬として許容し得る塩を提供する。
さらに、本発明は、すべての立体異性体を含む、下記式4、及びその医薬として許容し得る塩により一般的に記載され得るQC-インヒビターを提供する:
さらに、本発明は、すべての立体異性体を含む、下記式5、及びその医薬として許容し得る塩により一般的に記載され得るQC-インヒビターを提供する:
他の適切なQC-インヒビターは、すべての立体異性体を含む、下記式6、及びその医薬として許容し得る塩により一般的に記載され得る化合物である:
さらに、本発明は、すべての立体異性体を含む、下記式7、及びその医薬として許容し得る塩により一般的に記載され得るQC-インヒビターを提供する:
本発明の他のQC-インヒビターは、すべての立体異性体を含む、下記式8、及びその医薬として許容し得る塩により一般的に記載され得る化合物である:
さらに、本発明は、すべての立体異性体を含む、下記式9、及びその医薬として許容し得る塩により一般的に記載され得るQC-インヒビターを提供する:
式中、n、及びn1は、独立に、15であり、mは15であり、oは04であり、
好ましくは、Aは、m = 1-4、1,4-ジメチルフェニル、又は1,3-ジメチルフェニルを有する式(IV)のC3アルキル鎖、C3メチル分岐アルキル鎖、シクロアルキル-1,1-ジメチルであり、かつ
式中、Bは、下記からなる群から選択された化合物であり:
好ましくは、D、及びEは、置換フェニルであり、該置換基は、オキシアルキル、チオアルキル、ハロゲニル(halogenyl)、カルボン酸アルキルエステル、又はアリールエステルであり、
さらに好ましい実施態様において、式中、D、及びEは、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾジオキソール、ベンゾジチオール、ジヒドロベンゾジチイン、ベンゾオキサチオール、ジヒドロベンゾオキサチインであり、
式中、Zは、CH、又はNであり、
好ましい実施態様において、Zは、Nであり、
式中、Xは、O、S、又はN-CNとすることができるが、但し、式(VIII)、及び(IX)において、Z = CHである場合、Xは、O、又はSであり、
式中、X1、X2、及びX3は、独立に、O、又はSであり、
好ましい実施態様において、Xは、Sであり、
式中、Yは、O、又はSであり、
式中、Zは、CH、又はNであり
好ましい実施態様において、Zは、Nであり、
好ましい実施態様において、R11、及びR14は、Hであり、
さらに好ましい実施態様において、R12、及びR13は、独立に、オキシアルキル、又はチオアルキル、ハロゲニル、又はカルボン酸アルキルエステル又はフェニルであり、あるいは結合して、及びR13が、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾジオキソール、ベンゾジチオール、ジヒドロベンゾジチイン、ベンゾオキサチオール、ジヒドロベンゾオキサチインを形成しており、
好ましい実施態様において、R15、及びR16の少なくとも1つはHであり、
最も好ましくは、R15、及びR16が、双方ともHであり、
式中、R17、及びR18は、互いに独立に、H、あるいは分岐又は非分岐アルキル鎖、分岐又は非分岐アルケニル鎖、分岐又は非分岐アルキニル鎖、炭素環、アリールであり、又は6個までの環原子で炭素環を形成するように結合することができ、
好ましい実施態様において、R17、及びR18の1つが、Hであり、かつ他がMeであり、
さらに好ましくは、R17、及びR18の1つが、Hであり、かつ他がフェニルである化合物であり、
さらに好ましい実施態様において、R17、及びR18は、6個までの環原子で炭素環を形成していてもよく、
式中、nは、0、又は1であり、
任意に、前記残基のすべては、互いに独立に置換されている。)。)。)。
本発明に従って、下記一般式I-IVのPIMT活性の調節がさらに有用である:
WO 98/15647, WO 03/057204, 及びWO 2004/039773は、これらの全体において本明細書中に取り込まれており、そこに記載された化合物の合成法、及び使用に関しては、本明細書の一部である。
さらに、本発明の適切なプロリルエンドペプチダーゼインヒビターは、Fmoc-Ala-Pyrr-CN、及び下記リストのものがある。
QC-インヒビターと組合わせて、本発明に従って使用され得る他の適切な薬剤には、NPY、NPY模倣体、又はNPYアゴニスト又はアゴニスト、又は該NPYレセプターのリガンドがある。
本発明に好ましいのは、該NPYレセプターのアンタゴニストである。
該NPYレセプターの適切なリガンド、又はアンタゴニストは、WO 00/68197に開示されている3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1h-ベンゾ[e]インドール-2-イルアミン誘導化合物である。
好ましいDP IV-インヒビターは、ジペプチド様化合物として以下に記載した、ジペプチド-様化合物、及びアミノ酸とチアゾリジン又はピロリジン基とから形成されたジペプチド化合物に類似した化合物、並びにこれらの塩である。好ましくは、該アミノ酸と該チアゾリジン又はピロリジン基は、アミド結合で結合している。
本発明に使用される該ジペプチド様化合物は、血漿ジペプチジルペプチダーゼIVの活性低下、又は少なくとも10%、特に、少なくとも40%のDP IV類似体酵素活性低下となる、10μMの(ジペプチド化合物の)濃度で示される。頻繁に、少なくとも60%、又は少なくとも70%の活性低下も要求される。また、好ましい薬剤は、最大20%、又は30%の活性低下を示し得る。
さらに好ましい化合物を、表2に示す。
該ジペプチド様化合物の塩は、ジペプチド(-類似体)成分:塩成分のモル比が、1:1、又は2:1で存在し得る。このような塩は、例えば、(Ile-チア)2フマル酸がある。
Aは、D-アミノ酸を除いたアミノ酸であり,
Bは、Pro, Ala, Ser, Gly, Hyp, アセチジン-(2)-カルボン酸、及びピペコリン酸から選択されたアミノ酸であり,
Cは、Pro, Hyp, アセチジン-(2)-カルボン酸, ピペコリン酸を除き、かつ例えばN-メチルバリン、及びサルコシンなどのN-アルキル化アミノ酸を除いた全アミノ酸であり,
Dは、全アミノ酸であるか、又は欠けており, かつ
Eは、全アミノ酸であるか、又は欠けている。
或いは:
Cは、Pro, Hyp, アセチジン-(2)-カルボン酸, ピペコリン酸を除き、例えばN-メチルバリン、及びサルコシンなどのN-アルキル化アミノ酸を除き、かつD-アミノ-酸を除いた全アミノ酸であり,
Dは、Pro, Ala, Ser, Gly, Hyp, アセチジン-(2)-カルボン酸, 及びピペコリン酸から選択された全アミノ酸であり, かつ
Eは、Pro, Hyp, アセチジン-(2)-カルボン酸, ピペコリン酸を除き、例えばN-メチルバリン、及びサルコシンなどのN-アルキル化アミノ酸を除いた全アミノ酸である。
タンパク新生アミノ酸は、天然タンパク質誘導α-アミノ酸として規定される。非蛋白新生アミノ酸は、共通の天然タンパク質の基礎単位でない、他のすべてのアミノ酸として規定される。
好ましいペプチド化合物を、表3に示した。
X2は、H、或いはm = 2-4を有する-(CH)m-NH-C5H3N-Y、又は-C5H3N-Y (二価ピリジル残基)であり、かつYは、H, Br, Cl, I, NO2, 又はCNから選択されたものであり、
X3は、H、或いはアルキル-, アルコキシ-, ハロゲン-, ニトロ-, シアノ-, 又はカルボキシ-置換フェニルから選択されたもの、又はアルキル-, アルコキシ-, ハロゲン-, ニトロ-, シアノ-, 又はカルボキシ-置換ピリジル残基から選択されたものであり、
X4は、H、或いはアルキル-, アルコキシ-, ハロゲン-, ニトロ-, シアノ-, 又はカルボキシ-置換フェニルから選択されたもの、又はアルキル-, アルコキシ-, ハロゲン-, ニトロ-, シアノ-, 又はカルボキシ-置換ピリジル残基から選択されたものであり、
X5は、H、或いはアルキル, アルコキシ, 又はフェニル残基であり、
X6は、H、或いはアルキル残基である。)、
n = 1に対して、
Xは:H, OR2, SR2, NR2R3, N+R2R3R4からなる群から選択され、式中:
R2は、任意にアルキル, シクロアルキル, アリール, 又はヘテロアリールで置換されたアシル残基、又は任意にアルキル, シクロアルキル, アリール, 又はヘテロアリールで置換されたアミノ酸残基、又はペプチド残基、又はアルキル残基を意味し、
R3は、アルキル、又はアシル残基を意味し、ここでR2、及びR3は、飽和、又は不飽和炭素環、又は複素環の一部であってもよく、
R4は、アルキル残基を意味し、ここでR2、及びR4、又はR3、及びR4は、飽和、又は不飽和炭素環、又は複素環の一部であってもよく、
n = 0に対して、
Xは、下記から選択される:
C, D, E, F, G, Y, K, L, M, Q, T, U, V, 及びWは、独立に、アルキル及び置換アルキル残基, オキシアルキル, チオアルキル, アミノアルキル, カルボニルアルキル, アシル, カルバモイル, アリール, 及びヘテロアリール残基であり、かつ
Zは、H、或いはC1-C9の分岐又は直鎖アルキル残基、C2-C9の分岐又は直鎖アルケニル残基、C3-C8のシクロアルキル残基、C5-C7のシクロアルケニル残基、アリール又はヘテロアリール残基、又はすべての天然アミノ酸、又はその誘導体の全側鎖から選択された側鎖から選択される。)。)。
X2は、H、或いはm = 2-4を有する-(CH)m-NH-C5H3N-Y、又は-C5H3N-Y (二価ピリジル残基)であり、かつYは、H, Br, Cl, I, NO2, 又はCNから選択されたものである。)、
n = 1に対して、
Xは、好ましくは:H, OR2, SR2, NR2R3から選択され、式中:
R2は、任意にアルキル, シクロアルキル, アリール, 又はヘテロアリール残基で置換されたアシル残基、又は任意にアルキル, シクロアルキル, アリール, 又はヘテロアリール残基で置換されたアミノ酸残基、又はペプチド残基、又はアルキル残基を意味し、
R3は、アルキル、又はアシル残基を意味し、ここでR2、及びR3は、飽和、又は不飽和炭素環、又は複素環の一部であってもよく、
n = 0に対して、
好ましくは、Xは、下記から選択される:
C, D, E, F, G, Y, K, L, M, 及びQは、独立に、アルキル及び置換アルキル残基, オキシアルキル, チオアルキル, アミノアルキル, カルボニルアルキル, アシル, カルバモイル, アリール, 及びヘテロアリール残基であり、かつ
Zは、H、或いはC1-C9の、好ましくはC2-C6の分岐又は直鎖アルキル残基、C2-C9の分岐又は直鎖アルケニル残基、C3-C8のシクロアルキル残基、C5-C7のシクロアルケニル残基、アリール又はヘテロアリール残基、又はすべての天然アミノ酸、又はその誘導体の全側鎖から選択された側鎖から選択される。)。
式12のより好ましい化合物は、Aが下記式であり、
n = 1に対して、
Xは、好ましくは:H, OR2, SR2から選択され、式中:
R2は、任意にアルキル, シクロアルキル、又はアリール残基で置換されたアシル残基を意味し、
n = 0に対して、
Xは、好ましくは、下記から選択される:
C, D, E, F, G, Y, K, L, M, 及びQは、独立に、アルキル及び置換アルキル残基, オキシアルキル, チオアルキル, アミノアルキル, カルボニルアルキル, アシル, カルバモイル, アリール, 及びヘテロアリール残基であり、かつ
Zは、H、或いはC1-C9の、好ましくはC2-C6の分岐又は直鎖アルキル残基、C2-C9の分岐又は直鎖アルケニル残基、C3-C8のシクロアルキル残基、C5-C7のシクロアルケニル残基、アリール又はヘテロアリール残基、又はすべての天然アミノ酸、又はその誘導体の全側鎖から選択された側鎖から選択される。)。
式12の最も好ましい化合物は、Aが下記式であり、
n = 1に対して、
Xは、Hであり、
n = 0に対して、
Xは、好ましくは、下記から選択される:
C, D, E, F, G, Y, K, L, M, Q, 及びH、並びにZは、H、或いはC3-C5の分岐又は直鎖アルキル残基、C2-C9の分岐又は直鎖アルケニル残基、C5-C7のシクロアルキル残基、C5-C7のシクロアルケニル残基、アリール又はヘテロアリール残基、又はすべての天然アミノ酸、又はその誘導体の全側鎖から選択された側鎖から選択される。)。
さらに好ましい実施態様に従って、該アルク(アルキル)基は、C1-C6-アルク(アルキル)基であり、これは分岐、又は非分岐であってもよい。
またさらに好ましい実施態様に従って、該アルコキシ基は、C1-C6-アルコキシ基である。
またさらに好ましい実施態様に従って、該シクロアルキル残基(炭素環)は、C3-C8-シクロアルキル残基である。
さらに好ましい実施態様に従って、ペプチド残基は、2〜50個のアミノ酸を含む対応残基である。
またさらに好ましい実施態様に従って、該カルボキシ基は、C1-C6カルボキシ基であり、これは分岐、または非分岐であってもよい。
該アミノ酸は、全ての天然、又は合成アミノ酸とすることができ、好ましくは天然アルファアミノ酸である。
R1は、H、C1-C9の分岐又は直鎖アルキル、好ましくはH, n-ブタン-2-イル, n-プロパ-2-イル, 又はイソブチル、C2-C9の分岐又は直鎖アルケニル、C3-C8 シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル, C5-C7 シクロアルケニル, アリール, ヘテロアリール, 又は天然アミノ酸の側鎖又はその模倣体を意味し、
X2は、O, NR6, N+(R7)2, 又はSを意味し、
Bは、下記の基から選択される:
R5は、H、C1-C9の分岐又は直鎖アルキル、好ましくはH, n-ブタン-2-イル, n-プロパ-2-イル, 又はイソブチル, C2-C9の分岐又は直鎖アルケニル, C3-C8 シクロアルキル, 好ましくはシクロヘキシル, 3-ヒドロキシアダマント-1-イル, C5-C7 シクロアルケニル, アリール, ヘテロアリール, 又は天然アミノ酸若しくはその誘導体の側鎖, 又は式(CH)m-NH-C5H3N-Y基であり、式中、mは、2-4の整数であり、-C5H3N-Yは、二価ピリジル部位であり、かつYは、水素原子, ハロゲン原子, ニトロ基, 又はシアノ基であり、
R6, R7, R8, 及びR9は、独立に、H、任意に置換されたC1-C9の分岐又は直鎖アルキル、好ましくは任意に置換されたC2-C5 分岐又は直鎖 アルキルであり;又は任意に置換されたC2-C9 分岐又は直鎖 アルケニル、好ましくはC2-C5 分岐又は直鎖 アルケニルであり;又は任意に置換されたC3-C8 シクロアルキル、好ましくは任意に置換されたC4-C7 シクロアルキルであり;又は任意に置換されたC5-C7 シクロアルケニル、又は任意に置換されたアリール残基であり、
Wは、H、ピリジル、又は任意に置換されたフェニル、任意に置換されたアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ、シアノ、及びカルボキシ基から選択され、
W1は、H、又は任意に置換されたアルキル、アルコキシ、又は任意に置換されたフェニルであり、かつ
Z1は、H、又は任意に置換されたアルキル、
R3、及びR4は、独立してH, ヒドロキシ, アルキル, アルコキシ, アラルコキシ, ニトロ, シアノ, 又はハロゲンであり、
Dは、任意に置換された、下記式の化合物である:
式中、
X8〜X11は、不飽和の場合、独立にCH, N, N+(R7), 又はCR8であり、又は
X8〜X11は、飽和の場合、独立にCH2, NH, NH+(R7), O, 又はSであり、
X12は、飽和の場合、CHA, NA, CH2, NH, NH+(R7), 又はCHR8、
X12は、不飽和の場合、CA, NA+, CH, N, N+(R7), 又はCR8であり、かつ
Aは、H、又はCN, SO3H, CONOH, PO3R5R6, テトラゾール, アミド, エステル, 又は酸無水物などのカルボン酸のアイソスターである。)。)。
本発明の好ましい実施態様に従って、Dは、下記式の、任意に置換されたC4-C7 シクロアルキル、好ましくはC4-C6 シクロアルキル、任意に置換されたC4-C7 シクロアルケニル、又は任意に置換された(ヘテロ)シクロアルキルを意味する:
1-シクロペンチル-3-メチル-1-オキソ-2-ペンタンアミニウム クロライド,
1-シクロペンチル-3-メチル-1-オキソ-2-ブタンアミニウム クロライド,
1-シクロペンチル-3,3-ジメチル-1-オキソ-2-ブタンアミニウム クロライド,
1-シクロヘキシル-3,3-ジメチル-1-オキソ-2-ブタンアミニウム クロライド,
3-(シクロペンチルカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニウムクロライド, 及び
N-(2-シクロペンチル-2-オキソエチル)シクロヘキサンアミニウム クロライドである。
神経障害の併用療法において、この問題は、一般式14のDP IV-インヒビターの使用により、本発明に従って解決される:
Bは、Aの側鎖の少なくとも1つの官能基に共有結合した化学的化合物であり、
Cは、Aに結合した、チアゾリジン, ピロリジン, シアノピロリジン, ヒドロキシプロリン, デヒドロプロリン, 又はピペリジン基アミドである。
本発明の好ましい実施態様に従って、少なくとも1つの一般式(6)の化合物、及び少なくとも1つの、作用部位に適した慣用のアジュバントを含む、医薬組成物を使用する。
また、本発明の化合物、又は組合せを、小さい単層小胞、大きい単層小胞、及び多層小胞のような、リポソーム輸送システムの形態で投与することができる。リポソームを、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンのような、様々なリン脂質から形成することができる。
該製品の毎日の投与量を、一日あたり哺乳類ごとに0.01〜1.000 mgの広い範囲に渡って変えてもよい。経口投与にとって、好ましくは、該組成物を、治療されるべき症候の調節に対して、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、及び500ミリグラムの各活性成分、又はその組合せを含む錠剤の形態で提供する。通常、該薬剤の有効量は、1日に約0.1 mg/kg体重〜約300 mg/kg体重の投与量水準で提供される。好ましくは、該範囲は、一日に約1 mg/kg体重〜約50 mg/kg体重である。該化合物、又は組合せを、1日に1〜4回で投与してもよい。
好ましい態様において、本発明の治療により提供される、糖血症制御に特に有益な効果は、該個々の活性薬剤の効果から期待される制御と比較して、相乗効果となることが示される。
好ましい態様において、本発明の治療に従って使用する場合、該活性薬剤の各々の投与水準は、ニューロンの状態への純粋に添加剤効果から要求されているであろうものよりも低いだろう。
好ましくは、該組成物は、適切な毎日の投与量に見合う量の単位投与量形態である。
(ペプチドの固相合成)
本明細書中で使用するペプチドを、改質されたFmoc-プロトコルを用いる自動合成機SYMPHONY(RAININ)で合成した。サイクルを、5倍過剰量のFmoc-アミノ酸、及び結合剤と、該ペプチドのC-末端からの第15番目のアミノ酸から二重結合を用いることにより改質した。該ペプチド結合を、25μmolのスケールで、0.23 mmol置換NovaSyn TGR-樹脂、又は該対応する前処置したWang-樹脂を用いて、TBTU/NMM-活性化により行った。該樹脂からの開裂を、94.5%TFA、2.5%水、2.5%EDT、及び1%TISからなる、開裂-混合物により行った。
ペプチド、及びペプチド類似体の同定に対して、Hewlett-Packard社のHP G2025 MALDI-TOFシステムを用いて、レーザー脱離質量分析を使用した。
(DP IV-阻害剤のIC50-値の測定)
阻害剤の貯蔵液100μlを、100μlの緩衝液(HEPES pH 7.6)、及び50μlの基質(Gly-Pro-pNA、最終濃度0.4 mM)と混合し、かつ30℃で前保温した。精製したブタのDP IVを20μl添加して、反応を開始した。該生成物pNAの形成を、HTS 7000Plus プレートリーダー(Perkin Elmer)を用いて10分に渡り405 nmで測定し、かつスロープを保温した。該最終阻害剤濃度は、1 mM〜30 nMの間の範囲である。
IC50値の計算に、GraFit 4.0.13(Erithacus Software)を使用した。
(DP IV-阻害剤のKi-値の測定)
Ki-値の測定のために、DP IV活性を、最終基質濃度0.05、0.1、0.2、及び0.4 mM、及び、さらに該IC50濃度に及ぶ7インヒビター濃度で、実施例2に記載した方法と同様の方法で測定した。計算を、GraFitソフトウェアを用いて行った。
(プロリルエンドペプチダーゼ(PEP)酵素活性評価)
PEPの酵素活性を、近年記載された(Schulzらの論文、2002、プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤による、イノシトール1,4,5-トリホスフェート濃度の調節、Eur J Biochem 269: 5813-5820)ように定量化した。前述のような細胞抽出物を、4つの細胞チェンジャーを備え、かつIBM-互換性パーソナルコンピューターにより制御されたKontron分光蛍光計SFM25(励起波長380 nm、発光波長460 nm、Kontron、Neufahrn、ドイツ)に、蛍光発生的な基質Z-Gly-Pro-NHMec(10μM;Bachem、Heidelberg、Germany)を用いて、該アッセイ緩衝液中で保温した。該得られたデータを、ソフトウェアFLUCOL(Machleidtら、1995)を用いて分析した。
(グルタミニルシクラーゼ活性評価)
(蛍光分析評価法)
全ての測定を、マイクロプレート(Perkin Elmer)に対して、30℃で、BioAssay Reader HTS-7000Plusで行った。QC活性を、H-Gln-bNAを用いて、蛍光定量的に評価した。最終体積250μl内に、20 mMのEDTA、及び適切に希釈した一定分量のQCを含む0.2 Mトリス/HCl、pH 8.0の中に、0.2 mMの蛍光発生的基質、該試料0.25 U ピログルタミルアミノペプチダーゼ(Unizyme、Hrsholm、デンマーク)からなる。励起/発光波長は、320/410 nmとした。該評価反応は、グルタミニルシクラーゼの添加により開始した。QC活性を、評価条件下、β-ナフチルアミンの検量線から測定した。1単位は、前記条件下、1分につきH-Gln-βNAから1μmol pGlu-βNAの形成を触媒するQCの量として規定した。
この新規評価法を、ほとんどの該QC基質に対して、速度パラメーターを測定するように使用した。QC活性を、連続的な方法を用いて、分光光度的に分析した。該方法は、補助的な酵素としてグルタメートデヒドロゲナーゼを利用した、以前の非連続的評価法(Batemanの論文、R. C. J. 1989 J Neurosci Methods 30、23-28)をアレンジすることにより得られる。試料は、最終体積250μlの該個別のQC基質、3 mM NADH、14mM α-ケトグルタル酸、及び30 U/ml グルタメートデヒドロゲナーゼからなる。反応を、QCの添加により開始し、かつ8〜15分間、340 nmでの吸収の低下をモニタリングすることにより調べた。生成物形成の典型的時間経過を、図1に提示した。
該初期速度を評価し、かつ該酵素活性を、評価条件下で、アンモニアの検量線から測定した。すべての試料を、マイクロプレート用のSPECTRAFluor Plus、又はSunrise(両方ともTECAN社)リーダーを用いて、30℃で測定した。速度データを、GraFitソフトウェアを用いて評価した。
阻害剤試験のために、該試料組成物を、添加される推定上の阻害性化合物を除き、前述と同様のものとした。QC-阻害の迅速試験のために、試料は、4 mMの個別の阻害剤、及び1KMで基質濃度を含む。該阻害の詳細な調査、及びKi-値の測定のために、初めに、補助的な酵素の該阻害剤の影響を調査した。全ての場合において、検出された酵素の影響はなかった。従って、該QC阻害の信頼できる測定を可能にする。該阻害定数を、GraFitソフトウェアを用いて、一連のプログレス曲線と、競合阻害の一般的な式とを一致させることにより評価した。
(MALDI-TOF質量分析)
マトリックス支援レーザー脱離イオン化質量分析を、飛行線形時間分析計を備えたHewlett-Packard G2025 LD-TOFシステムを用いて行った。該機器は、337 nm窒素レーザー、電位加速源(5 kV)、及び1.0 mの飛行管を備えている。検出操作は、正イオンモードであり、かつシグナルを、パーソナルコンピューターに接続したLeCroy 9350Mデジタルストレージオシロスコープを用いて記録し、かつフィルターに通した。試料(5μl)を、等量の該マトリックス溶液と混合した。マトリックス溶液として、発明者らは、水(1/1、v/v)の1 mlアセトニトリル/0.1% TFA中に、30 mgの2',6'-ジヒドロキシアセトフェノン(Aldrich)、及び44 mgのクエン酸2アンモニウムを溶解させて調製したDHAP/DAHCを使用した。該マトリックス-検体-混合物の少量(≒1μl)を、プローブチップに移動させ、かつ直ぐに減圧チャンバー(Hewlett-Packard G2024A sample prep accessory)内で留去し、迅速、かつ一様な試料の結晶を確保した。
(アミロイドβ-ペプチド(3-40/42)誘導体の産生)
3位にグルタミン酸残基の代わりにグルタミンを含有した、アミロイドβ-ペプチド(3-40/42), [Gln3]-アミロイド β-ペプチド(1-11) (配列: DAQFRHDSGYE), 及び[Gln3]-アミロイド β-ペプチド(3-11)の2種の短鎖N末端ペプチド配列を用いて、測定を行った。2種のペプチドのDP IVによる開裂、及びQCによるN末端グルタミン残基の環化反応を、MALDI-TOF質量分析を用いて調べた。測定は、連続触媒反応測定用の両酵素と同様に、精製DP IV(ブタ腎臓)、又は粗ブタ脳下垂体ホモジネートをQC源として用いて行った。
1.DPIVにより触媒された[Gln3]-アミロイド β-ペプチド(3-11)から[Gln3]-アミロイド β-ペプチド(1-11)の産生、及びDP IVインヒビター、Val-ピロリジド(Val-Pyrr)によるその抑制
DPIV、又はDPIV様活性は、[Gln3]-アミロイド β-ペプチド(3-11)産生下における、[Gln3]-アミロイド β-ペプチド(1-11)の開裂をする(図2)。その3位の残基は、この開裂により露出し、それゆえ他の酵素、すなわち、QCによる改質のために、利用されやすくなる。予想どおり、触媒作用は、Val-Pyrrにより完全に抑制することが可能である(図3)。
2.脳下垂体ホモジネートにおけるQC触媒作用による[Gln3]-アミロイド β-ペプチド(3-11)から[pGlu3]- アミロイド β-ペプチド(3-11)の産生、及び1,10-フェナントロリンによる抑制
ブタ脳下垂体ホモジネートに存在するQCは、[Gln3]-アミロイド β-ペプチド(3-11)の[pGlu3]-アミロイド β-ペプチド(3-11)への転換を触媒する(図4)。ピログルタミル-アミロイド β-ペプチド(3-11)の産生は、1,10-フェナントロリンの添加により阻害された(図5)。
粗ブタ脳下垂体ホモジネートにブタ腎臓由来DP IVを付加して測定した、[Gln3]-アミロイド β-ペプチド(1-11)から[pGlu3]-アミロイド β-ペプチド(3-11)の産生は、DP IV、及びQCによる連続触媒反応後、起こる(図6)。QCインヒビター1,10-フェナントロリン(図7)、又はDP IVインヒビターVal-Pyrrを添加したとき(図8)は、[pGlu3]-アミロイド β-ペプチド(3-11)は産生されなかった。[pGlu3]-アミロイド β-ペプチド(3-11)のわずかな出現は、アミノペプチダーゼの開裂、次いでグルタミン残基の環化反応に起因し、また、[Gln3]-アミロイド β-ペプチド(2-11)の産生により示唆された。
4.アミノペプチダーゼ触媒作用による、粗脳下垂体ホモジネートにおける[pGlu3]-アミロイド β-ペプチド(3-11)の産生
DPIV触媒作用に依存しない[pGlu3]-アミロイド β-ペプチド(3-11)に起因して、[Gln3]-アミロイド β-ペプチド(1-11)の分解を、DP IVを添加しない粗脳下垂体ホモジネートにおいて調べた(図9)。4項におけるデータから予想されるように、[pGlu3]-アミロイド β-ペプチド(3-11)の産生が観察された。また、該データは、[Gln3]-アミロイド β-ペプチド(1-11)の分解はアミノペプチダーゼによって触媒され、[pGlu3]-アミロイド β-ペプチド(3-11)を生じ得ることを示す。それ故、該結果は、ピログルタミル産生は、この組織におけるN末端ペプチド分解の指標であることを示し、さらにプラーク形成におけるQCの役割を支持した。
(組み換えヒトQCによるGln3-Aβペプチド 3-11a; 3-21、及び3-40の代謝回転)
調べた全てのGln3-Aβ誘導ペプチドは、ヒトQCにより、対応するピログルタミル型へ効率よく転換された(表4)。水溶液におけるGln3-Aβ(3-21)a、及びGln3-Aβ(3-40)の難溶解性のため、該決定は、1% DMSOの存在下で行った。しかしながら、Gln3-Aβ(3-11)aでは、良好な溶解性により、DMSO存在、及び非存在下におけるQC触媒作用の代謝回転の動態解析が可能であった(表4)。まとめると、鎖長8、18、及び37アミノ酸の、QC基質としてのAβ-ペプチドの研究(表4参照)により、基質の鎖長が伸張するにつれヒトQC活性が上昇するという観察を裏付けた。従って、その特異性定数を考慮に入れると、Gln1-ガストリン、Gln1-ニューロテンシン、Gln1-GnRHは、QC基質の中でも最良である。同様に、これまで調べた最長のQC基質であるGln3-Aβ(3-40)、及びグルカゴンは、1% DMSO存在下においても、高二次速度定数(各々449 mM-1s-1、及び526 mM-1s-1)を示した(表4)。
(組み換えヒトQCによるAβ(3-11)a、及びAβ(3-21)aの代謝回転)
QC存在下でのAβ(3-11)a、及びAβ(3-21)aのインキュベートにより、以前の研究と対照的に、グルタミン酸含有ペプチドがQCの基質になる得ることが示された(図10C、及びD)。QC触媒によるpGlu3-Aβ(3-11)、及びpGlu3-Aβ(3-21)aの産生を、各々pH 5.2、及び6.5で調べた。該QCの添加による活性の開始前に、QCインヒビター、ベンズイミダゾールを該溶液に添加した場合は、pGlu3-Aβ(3-11)a、又はpGlu3-Aβ(3-21)aを生じる基質転換は抑制された(図10E、及びF)。QCを添加前に煮沸した場合は、pGluペプチドの産生はごく僅かであった(図10A、及びB)。
(パパイヤQC触媒のGln-βNA、及びGlu-βNA の環化反応におけるpH依存性)
パパイヤQCは、ミカエリスメンテン速度論に従い、2 mM(基質溶解性により限定された)までの濃度範囲においてGlu-βNAを転換した(図11)。pH 6.1〜8.5の間で調べた、QC触媒のGlu-βNAの転換における基質濃度に対する代謝回転の図を検討することにより、このGlu基質における、KM、及びkcatの両パラメータが、pHに依存することが示された(図11)。これは、以前に記載されたQC触媒のグルタミン環化反応とは対照的であり、その反応においては、該既定のpH範囲ではKMの変化のみが観察された(Gololobov, M. Y.らの論文、(1994)Arch Biochem Biophys 309, 300-307)。
pH 6.0において4週間調べた、Gln-βNAから非酵素的pGluの産生により、一次速度定数を1.2*10-7 s-1と示された。しかしながら、同期間においてGlu-βNAからpGlu-βNAは産生されなかったことから、代謝回転の律速速度定数は1.0*10-9 s-1と推定できた。
(PEPの細胞内分布)
計画的局在化研究において、適した細胞株を同定するために、異なるヒトグリオーマ、及び神経細胞株、並びに、初代神経、及びグリア細胞を、PEP発現、及び活性について調査した。全ての細胞株、及び初代細胞の研究において、PEPは、特異的ポリクローナル抗体PEP-S449を用いて、ウエスタンブロット分析により検出した(図13A)。特異的基質Z-Gly-Pro-AMCを用いた酵素評価法を用いることにより、ラット初代神経細胞が、最も高いPEP酵素活性を示した(図13B)。初代星状細胞、ミクログリア、及びオリゴデンドログリア細胞中では、低特異的活性が検出された(図13B)。該細胞株試験の間に、該U-343 グリオーマ細胞、及びSH-SY5Y神経芽細胞腫が、初代星状細胞中について、最も高い特異的PEP活性を示した(図13B)。該グリオーマ細胞株LN-405, LNZ-308, T98p31, 及びU138-MGは、2.5〜5倍低い量の特異的PEP活性を検出した(図13B)。従って、次の実験に、U-343、並びにSH-SY5Y、及び場合によってはLN-405細胞を選択した。
(タンパク質分泌物、及びβ-アミロイド分布における、PEP阻害効果)
タンパク質分泌物におけるPEP阻害効果を試験するために、代謝的ラベル化実験を、PEP活性の薬理学的阻害の条件下で行った(Schulzらの論文, 2002, プロリルエンドペプチダーゼによるイノシトール1,4,5-三リン酸塩濃度の調節(Modulation of inositol 1,4,5-triphosphate concentration by prolyl endopeptidase inhibition.)Eur J Biochem 269: 5813-5820)。
(マウス脳中のPEP発現)
脳中のPEPの分布、及び細胞源を確認するために、冠状マウス脳切片において、モノクローナルPEP抗体4D4D6を用いて、免疫組織化学ラベル化を行った。PEPは、主に神経細胞により発現され、かつマウス脳の至る所に検出される。PEP-免疫反応性は、神経細胞質、及び軸索中、及び樹状突起に存在し、ラット初代神経細胞中のPEPの細胞内局在化によく似ている(図19A;図15Aと比較)。異なる脳領域中のPEP発現は、ウエスタンブロット分析、及び酵素PEP活性評価法により比較した。ウエスタンブロット分析、及び光学密度判断のデンシトメトリー定量法は、PEP発現が、成熟(8月齢)マウスの小脳において最も高く、かつ頭頂皮質、及び海馬において低いことを示した。高齢17月齢マウスにおいて、PEPタンパク質レベルは、海馬を除き、成熟マウスと比較して変化はなかった。該海馬は、約30%のPEP発現の上方制御を示した(図19B)。これらの結果は、異なる脳領域における、PEP酵素活性の定量化から誘導されるものにより反映される。成熟マウスにおいて、最大PEP活性は、小脳 (16 mU/mgタンパク質)、続いて頭頂皮質(11 mU/mgタンパク質)、及び海馬(10 mU/mgタンパク質)において検出された。加齢マウスにおいて、PEP酵素活性は、海馬組織において有意に増加する。しかし、研究した他の脳領域においては、変化ないままであった(図19C)
(ヒト脳におけるPEP発現)
ヒト脳PEPは、免疫組織化学的に示されるように、神経細胞により選択的に発現される。核周囲細胞質ラベル化、及び神経突起のフィラメント状染色(図20A)を観察した。脳構造は、ADのβ-アミロイドプラーク症状により影響され、本発明者らは、わずかなPEP-免疫反応性神経細胞を検出した。それは、コントロールの脳よりも、より強く染色され、かつ縮んでいるように見える(図20A)。全てのADの調査において、ミクログリア細胞、及び星状細胞の強い活性化が、β-アミロイドプラークの近くに観察された。しかし、共焦点レーザー走査顕微鏡を用いて、PEP、およびグリアマーカーの二重免疫蛍光ラベル化により示したように、活性化ミクログリア細胞も、反応性星状細胞もPEPを発現しなかった(図20A)。
頭頂皮質における、PEPの全タンパク質レベル、及び酵素活性は、齢が同じのコントロール脳検体と比較して、AD脳において変化はなかった(図20B、及び20C)。
(β-セクレターゼ評価法)
β-セクレターゼ評価法を、該BACE活性アッセイキット(Calbiochem Cat.No. 565785)、並びにAPPの野生型配列を一致する蛍光クエンチ基質RE(Edans)EVKMDAEFK(Dabcyl)Ra;及びAPPのそれぞれのイソAspと一致するRE(Edans)EVKMisoDAEFK(Dabcyl)Raを用いて行った。SY5Y、又はU344細胞の細胞抽出液を、該キットの抽出緩衝液を用いて調製した。細胞抽出液、及び評価法手順を、使用する基質(上記)を除き、該製造者プロトコルに従って行った。該基質加水分解を、GENiusPro蛍光マイクロプレートリーダー(TECAN)を用いてモニターし、かつ励起、及び蛍光波長を、それぞれ、340、及び495 nmにした。RFU/分の活性を、時間-応答-曲線の線形部の直線回帰により計算した。
(図面の簡単な説明)
本発明のこれらおよび他の態様のさらなる理解は、以下の図を参照することより、得られるであろう。
Claims (25)
- 少なくとも1つのQC-インヒビターを含む組成物であって、任意に、PEP-インヒビター, ジペプチジルアミノペプチダーゼのインヒビター, NPY-レセプター リガンド, NPY アゴニスト, NPY アンタゴニスト, ACE インヒビター, PIMT エンハンサー, ベータセクレターゼのインヒビター, ガンマセクレターゼのインヒビター, 及び中性エンドペプチダーゼのインヒビターからなる群から選択された少なくとも1つの薬剤を組み合わせた、前記組成物。
- 少なくとも1つのQC-インヒビターを含む医薬組成物であって、任意に、PEP-インヒビター, DP IV/DP IV-様酵素のインヒビター, NPY-レセプターリガンド, NPY アゴニスト, NPY アンタゴニスト, ACE インヒビター, PIMT エンハンサー, ベータセクレターゼのインヒビター, ガンマセクレターゼのインヒビター, 及び中性エンドペプチダーゼのインヒビターからなる群から選択された少なくとも1つの薬剤、及び少なくとも1つの医薬として許容し得るキャリアを組み合わせた、前記組成物。
- 少なくとも1つのQC-インヒビターを含む医薬組成物であって、任意に、少なくとも1つのPIMT エンハンサー、及び少なくとも1つの医薬として許容し得るキャリアを組み合わせた、前記組成物。
- 少なくとも1つのQC-インヒビターを含む医薬組成物であって、任意に、少なくとも1つのベータセクレターゼのインヒビター、及び少なくとも1つの医薬として許容し得るキャリアを組み合わせた、前記組成物。
- 少なくとも1つのQC-インヒビターを含む医薬組成物であって、任意に、少なくとも1つのガンマセクレターゼのインヒビター、及び少なくとも1つの医薬として許容し得るキャリアを組み合わせた、前記組成物。
- 少なくとも1つのQC-インヒビターを含む医薬組成物であって、任意に、少なくとも1つのプロリルエンドペプチダーゼのインヒビター、及び少なくとも1つの医薬として許容し得るキャリアを組み合わせた、前記組成物。
- 少なくとも1つのQC-インヒビターを含む医薬組成物であって、任意に、少なくとも1つのジペプチジルアミノペプチダーゼのインヒビター、及び少なくとも1つの医薬として許容し得るキャリアを組み合わせた、前記組成物。
- 前記ジペプチジルアミノペプチダーゼのインヒビターが、DP IV 及び/又は DP IV-様酵素のインヒビターである、請求項7記載の医薬組成物。
- 前記DP IV 及び/又は DP IV-様酵素のインヒビターが、下記からなる群から選択されたもの、及び少なくとも1つの医薬として許容し得るキャリアである、請求項8記載の医薬組成物:L-トレオ-イソロイシルピロリジン, L-アロ-イソロイシルチアゾリジン, L-アロ-イソロイシルピロリジン, バリン ピロリジン, NVP-DPP728A (1-[[[2-[{5-シアノピリジン-2-イル}アミノ]エチル]アミノ]アセチル]-2-シアノ-(S)-ピロリジン) LAF-237 (1-[(3-ヒドロキシ-アダマント-1-イルアミノ)-アセチル]-ピロリジン-2(S)-カルボニトリル); TSL-225 (トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸), 又はFE-999011 ( [(2S)-1-([2’S]-2’-アミノ-3’,3’ジメチル-ブタノイル)-ピロリジン-2-カルボニトリル] ), MK-0431 ( (2R)-4-オキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]-1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-2-アミン)、及びこれらの医薬として許容し得る塩である。
- 前記キャリアが、非経口的、又は経腸的に適用するためのものである、請求項2〜9のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記キャリアが、経口的に適用するためのものである、請求項2〜10のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記キャリアが、経鼻的に適用するためのものである、請求項2〜10のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 哺乳動物の神経疾患の治療用薬剤の製造のための、請求項1〜12のいずれか1項記載の組成物の使用。
- 前記神経疾患が、下記からなる群から選択された神経障害からなる群から選択されたものである、請求項13記載の使用:アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、ハンチントン病、病原性精神病、統合失調症、摂食障害、睡眠覚醒、エネルギー代謝の恒常性調節障害、自律機能障害、ホルモンバランス障害、調節障害、体液、高血圧症、発熱、睡眠調節不全、食欲不振、うつ病を含む不安関連疾患、てんかん性, 薬剤脱離症状, 及びアルコール依存症を含む発作、認知機能障害, 及び痴呆を含む神経変性障害。
- 前記神経疾患が、アルツハイマー病である、請求項13、又は14記載の使用。
- 哺乳動物の神経疾患の治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に、効果的な、無毒な、及び医薬として許容し得る量の少なくとも1つのQC-インヒビターを、PEP-インヒビター, DP IV/DP IV-様酵素のインヒビター, NPY-レセプター リガンド, NPY アゴニスト, NPY アンタゴニスト ACE インヒビター, PIMT エンハンサー, ベータセクレターゼのインヒビター, ガンマセクレターゼのインヒビター, 及び中性エンドペプチダーゼのインヒビターからなる群から選択された少なくとも1つの薬剤と任意に組み合わせて投与することを含む、前記方法。
- 前記神経障害が、下記からなる群から選択されたものである、請求項16記載の方法:アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、ハンチントン病、病原性精神病、統合失調症、摂食障害、睡眠覚醒、エネルギー代謝の恒常性調節障害、自律機能障害、ホルモンバランス障害、調節障害、体液、高血圧症、発熱、睡眠調節不全、食欲不振、うつ病を含む不安関連疾患、てんかん性, 薬剤脱離症状, 及びアルコール依存症を含む発作、認知機能障害, 及び痴呆を含む神経変性障害。
- 前記DP IV/DP IV-様酵素のインヒビターが、下記からなる群から選択されたものである、請求項16、又は17記載の方法:L-トレオ-イソロイシルピロリジン, L-アロ-イソロイシルチアゾリジン, L-アロ-イソロイシルピロリジン, バリン ピロリジン, NVP-DPP728A (1-[[[2-[{5-シアノピリジン-2-イル}アミノ]エチル]アミノ]アセチル]-2-シアノ-(S)-ピロリジン) LAF-237 (1-[(3-ヒドロキシ-アダマント-1-イルアミノ)-アセチル]-ピロリジン-2(S)-カルボニトリル); TSL-225 (トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸), 又はFE-999011 ( [(2S)-1-([2’S]-2’-アミノ-3’,3’ジメチル-ブタノイル)-ピロリジン-2-カルボニトリル] ), MK-0431 ( (2R)-4-オキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]-1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-2-アミン ), 及びこれらの医薬として許容し得る塩。
- 前記NPYアンタゴニストが、3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1h-ベンゾ[e]インドール-2-イル アミン-誘導化合物, BIBP3226, 及び(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシ-フェニル)エチル]アルギニンアミドからなる群から選択されたものである、請求項16、又は17記載の方法。
- 前記PEP-インヒビターが、下記からなる群から選択されたものである、請求項16、又は17記載の方法:プロリンの化学的誘導体、又は末端プロリンを含む小ペプチド、例えば、ベンジルオキシカルボニル-プロリル-プロリナール、N-末端置換L-プロリン、又はL-プロリルピロリジン、カルボキシ末端にプロリナールを含む置換N-ベンジルオキシカルボニル(Z)ジペプチド、置換チオプロリン、置換チアゾリジン、置換オキソピロリジン、フッ素化ケトン誘導体を含むカルボキシ末端改質プロリン、アシル-プロリン、又はアシルペプチド-プロリン(Z-Gly-Pro-CH2Cl)のクロロメチルケトン誘導体、及び2-アシルピロリジン誘導体。
- 前記PEP-インヒビターが、Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-321, ONO-1603, JTP-4819, 及びS-17092からなる群から選択されたものである、請求項16、又は17記載の方法。
- 前記ACE-インヒビターが、(リバスティグミン(+)-(S)-N-エチル-3-[(1-ジメチルアミノ)エチル]-N-メチルフェニルカルバメート酒石酸水素である、請求項16、又は17記載の方法。
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