ES2468551T3 - Derivados de nitrovinil-diamina como inhibidores de la glutaminil ciclasa - Google Patents

Derivados de nitrovinil-diamina como inhibidores de la glutaminil ciclasa Download PDF

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Abstract

U compuesto de fórmula (I)**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo, incluidos todos los tautómeros y estereoisómeros del mismo: R1 representa alquilo C1-12; alquenilo C2-12, en el que el doble enlace no está adyacente al nitrógeno; carbociclilo C3- 12; -alquil C1-6-carbociclilo C3-12; heterociclilo C3-12; -alquil C1-6-heterociclilo C3-12; arilo C6-12; heteroarilo C5-12; alquil C1- 6-arilo C6-12; -alquil C1-6-heteroarilo C5-12; -fenilo condensado a carbociclilo C3-12 o -fenilo condensado a heterociclilo C3-12; en los que cualquiera de los grupos carbociclilo C3-12 y heterociclilo C3-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre metilo y oxo; y en los que cualquiera de los grupos fenilo, arilo C6-12 y heteroarilo C5-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO2alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2cicloalquilo C3-8, alquenil C3-6-oxi-, alquinil C3-6-oxi-, -C(O)alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), - C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)Oalquilo C1-6, -SOalquilo C1-4 y -SOcicloalquilo C3-6; o R1 representa fenilo sustituido con fenilo, o fenilo sustituido con un grupo heteroarilo C5-12 monocíclico opcionalmente sustituido en el que cualquiera de los grupos fenilo y heteroarilo C5-12 monocíclico mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxi C1-4; o R1 representa fenilo sustituido con benciloxi- en el que cualquiera de los grupos fenilo o benciloxi puede estar opcionalmente sustituido en el anillo con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxi C1-4; y A representa en la que Y representa una cadena de alquileno C2-5, que puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos grupos metilo o puede estar opcionalmente sustituido con dos sustituyentes alquileno en la misma posición en la que los sustituyentes alquileno están unidos uno a otro formando un grupo espiro-cicloalquilo C3-5 y R2, R3 y R4 representan independientemente H o alquilo C1-2, siempre que R2 y R3 y R4 no representen todos H; y B representa H o metilo.

Description

Derivados de nitrovinil-diamina como inhibidores de la glutaminil ciclasa
Campo de la invención
La invención se refiere a derivados nuevos de nitrovinilo como inhibidores de glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5). La QC cataliza la ciclaci�n intramolecular de residuos de glutamina N-terminales para dar ácido piroglut�mico (5-oxoprolilo, pGlu*) con liberación de amoniaco y la ciclaci�n intramolecular de residuos de glutamato N-terminales para dar ácido piroglut�mico con liberación de agua.
Antecedentes de la invención
La glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5) cataliza la ciclaci�n intramolecular de residuos de glutamina N-terminales para dar ácido piroglut�mico (pGlu*) liberando amoniaco. Se aisl� por primera vez una QC por Messer a partir de l�tex de la planta tropical Carica papaya en 1963 (Messer, M. 1963 Nature 4874, 1299). 24 años después, se describió una actividad enzim�tica correspondiente en la pituitaria de animales (Busby, W. H. J. y col. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. y Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U.S.A. 84, 3628-3632). Para la QC de mamíferos, la conversión de GIn en pGlu mediante QC pudo demostrarse para los precursores de TRH y GnRH (Busby, W. H. J. y col. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. y Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U.S.A. 84, 3628-3632). Además, experimentos de localización iniciales de QC revelaron una ubicación conjunta con sus productos teóricos de catálisis en pituitaria bovina, mejorando adicionalmente la función sugerida en la síntesis de hormonas pept�dicas (Bockers, T. M. y col. 1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453). Por el contario, la función fisiológica de la planta de QC est� menos clara. En el caso de la enzima de C. papaya, se sugirió un papel en la defensa de la planta frente a microorganismos pat�genos (El Moussaoui, A. y col. 2001 Cell MoI Life Sci 58, 556-570). Las QC teóricas de otras plantas se identificaron recientemente mediante comparaciones de secuencias (Dahl, S. W. y col. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). La función fisiológica de estas enzimas, no obstante, es todavía ambigua.
Las QC conocidas de plantas y animales muestran una especificidad estricta por L-glutamina en la posición Nterminal de los sustratos y se hall� que su comportamiento cinético obedece a la ecuación de Michaelis-Menten (Pohl, T. y col. 1991 Proc Natl Acad Sci U.S.A. 88, 10059-10063; Consalvo, A. P. y col. 1988 Anal Biochem 175, 131-138; Gololobov, M. Y. y col. 1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398). Una comparación de las estructuras primarias de las QC de C. papaya y las de QC muy conservada de mamíferos, no obstante, no revel� ninguna homología de secuencia (Dahl, S. W. y col. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). Mientras que parece que las QC vegetales pertenecen a una nueva familia de enzimas (Dahl, S. W. y col. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36), se hall� que las QC de mamífero tenían una homología de secuencia marcada con aminopeptidasas bacterianas (Bateman,
R. C. y col. 2001 Biochemistry 40, 11246-1 1250), lo que conduce a la conclusión de que las QC de plantas y de animales tienen diferentes orígenes evolutivos.
Recientemente, se ha demostrado que la QC humana recombinante, as� como la actividad de QC de extractos cerebrales, catalizan tanto el glutaminilo N-terminal como la ciclaci�n de glutamato. Lo más sorprendente es el hallazgo de que la conversión de Glu1 catalizada por ciclasa est� favorecida a un pH de aproximadamente 6,0 mientras que la conversión de Gln1 para dar derivados de pGlu tiene lugar a un pH óptimo de aproximadamente de 8,0. Ya que la formación de p�ptidos relacionados con pGlu-A! puede suprimirse mediante la inhibición de QC humana recombinante y la actividad de QC a partir de extractos de pituitaria porcina, la enzima QC es una diana en el desarrollo farmacol�gico para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Los primeros inhibidores de QC se describen en los documentos WO 2004/098625, WO 2004/098591, WO 2005/039548 y WO 2005/075436.
El documento EP 02011349.4 divulga polinucle�tidos que codifican glutaminil ciclasa de insectos, as� como polip�ptidos codificados por los mismos y su uso en procedimientos de selección de agentes que reducen la actividad de la glutaminil ciclasa. Dichos agentes son útiles como plaguicidas.
Definiciones
Los términos "ki" o "KI" y "KD" son constantes de unión que describen la unión de un inhibidor a y la subsiguiente liberación de, una enzima. Otra medida es el valor de "CI50", que refleja la concentración del inhibidor que, a una concentración de sustrato dada, da como resultado una actividad enzim�tica del 50 %.
La expresión "inhibidor de DP IV" o "inhibidor de dipeptidil peptidasa IV" es conocida, en general, por el experto en la técnica y significa inhibidores de enzimas que inhiben la actividad catalítica de DP IV o enzimas similares a DP IV.
La "actividad de DP IV" se define como la actividad catalítica de dipeptidil peptidasa IV (DP IV) y enzimas similares a DP IV. Estas enzimas son post-prolina (en una menor medida post-alanina, post-serina o post-glicina) que escinden serina proteasas que se encuentran en diversos tejidos del organismo de un mamífero, incluidos el ri��n, el hígado y los intestinos, en los que retiran dip�ptidos del extremo N-terminal de p�ptidos biol�gicamente activos con una especificidad elevada cuando la prolina o la alanina forman los residuos que est�n adyacentes al amino�cido Nterminal en su secuencia.
La expresión "inhibidor de PEP" o "inhibidor de prolil endopeptidasa" es conocida, en general, por el experto en la técnica y significa inhibidores de enzimas que inhiben la actividad catalítica de prolil endopeptidasa (PEP, prolil oligopeptidasa, POP).
5 La "actividad de PEP" se define como la actividad catalítica de una endoproteasa que es capaz de hidrolizar enlaces de post-prolina en p�ptidos o proteínas en las que la prolina es un amino�cido en la posición 3 o superior contando desde el extremo N-terminal de un p�ptido o sustrato proteico.
El término "QC", tal como se usa en el presente documento comprende glutaminil ciclasa (QC) y enzimas similares a QC. La QC y las enzimas similares a QC tienen una actividad enzim�tica idéntica o similar, que se define más 10 adelante como actividad de QC. A este respecto, las enzimas similares a QC pueden diferir fundamentalmente en su estructura molecular de la QC. Ejemplos de enzimas similares a QC son las proteínas similares a glutaminil-p�ptido ciclotransferasa (QPCTL) de seres humanos (GenBank NM_017659), ratón (GenBank BC058181), Macaca fascicularis (GenBank AB168255), Macaca mulatta (GenBank XM_001110995), Canis familiaris (GenBank XM_541552), Rattus norvegicus (GenBank XM_001066591), Mus musculus (GenBank BC058181) y Bos taurus
15 (GenBank BT026254).
La expresión "actividad de QC", tal como se usa en el presente documento, se define como la ciclaci�n intramolecular de residuos de glutamina N-terminales para dar ácido piroglut�mico (pGlu*) o de L-homoglutamina o L-!-homoglutamina N-terminales para dar un derivado de piro-homoglutamina cíclico con liberación de amoniaco. Véanse los esquemas 1 y 2 siguientes.
20 Esquema 1: Ciclaci�n de glutamina mediante QC
Esquema 2: Ciclaci�n de L-homoglutamina mediante QC
El término "EC", tal como se usa en el presente documento, comprende la actividad de QC y enzimas similares a QC 25 como glutamato ciclasa (EC), que se define más adelante como actividad de EC.
La expresión "actividad de EC", tal como se usa en el presente documento, se define como ciclaci�n intramolecular de residuos de glutamato N-terminales para dar ácido piroglut�mico (pGlu*) mediante la QC. Véase el esquema 3 siguiente.
Esquema 3: Ciclaci�n N-terminal de glutamil p�ptidos no cargados mediante la QC (EC)
La expresión "inhibidor de QC" o "inhibidor de glutaminil ciclasa" es conocida, en general, por el experto en la técnica y significa inhibidores de enzimas que inhiben la actividad catalítica de glutaminil ciclasa (QC) o su actividad de glutamil ciclasa (EC).
Potencia de inhibición de QC
A la luz de la correlación con la inhibición de QC, en realizaciones preferentes, el procedimiento objeto y el uso m�dico usan un agente con una CI50 para la inhibición de QC de 10 μM o inferior, más preferentemente de 1 μM o inferior, incluso más preferentemente de 0,1 μM o inferior o 0,01 μM o inferior o del modo más preferente de 0,001 μM o inferior. De hecho, se consideran inhibidores con valores de Ki en el intervalo micromolar inferior, preferentemente el nanomolar e incluso más preferentemente el picomolar. Por lo tanto, aunque los agentes activos se describen en el presente documento, por conveniencia, como "inhibidores de QC", se entender� que no se pretende que dicha nomenclatura limite el objeto de la invención a un mecanismo de acción particular.
Peso molecular de inhibidores de QC
En general, los inhibidores de QC del procedimiento objeto o el uso m�dico ser�n moléculas pequeñas, por ejemplo con pesos moleculares de 500 g/mol o inferiores, 400 g/mol o inferiores, preferentemente de 350 g/mol o inferiores e incluso más preferentemente de 300 g/mol o inferiores e incluso de 250 g/mol o inferiores.
El término "sujeto", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un animal, preferentemente a un mamífero, del modo más preferente a un ser humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se usa en el presente documento, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o m�dica en un sistema tisular, animal o humano que se intenta conseguir por parte de un investigador, veterinario, m�dico u otro facultativo, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se est� tratando.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "farmac�uticamente aceptable" abarca tanto el uso en seres humanos como el uso veterinario: Por ejemplo, la expresión "farmac�uticamente aceptable" abarca un compuesto veterinariamente aceptable o un compuesto aceptable en medicina humana y cuidado de la salud.
A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, la expresión "alquilo", a menos que est� limitada específicamente, denota un grupo alquilo C1-12, de forma adecuada un grupo alquilo C1-6, por ejemplo un grupo alquilo C1-4. Los grupos alquilos pueden ser de cadena lineal o ramificados. Los grupos alquilo adecuados incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo n-butilo, iso-butilo, secbutilo y terc-butilo), pentilo (por ejemplo n-pentilo), hexilo (por ejemplo n-hexilo), heptilo (por ejemplo n-heptilo) y octilo (por ejemplo n-octilo). La raíz "alc" o “alq", por ejemplo en los términos "alcoxi", "haloalquilo" y "tioalquilo" debería interpretarse de acuerdo con la definición de "alquilo". Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi), butoxi (por ejemplo, n-butoxi), pentoxi (por ejemplo, n-pentoxi), hexoxi (por ejemplo, n-hexoxi), heptoxi (por ejemplo, n-heptoxi) y octoxi (por ejemplo, n-octoxi). Los ejemplos de grupos tioalquilo incluyen metiltio-. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen fluoroalquilo, por ejemplo CF3.
La expresión “alquenilo”, a menos que se limite específicamente, denota un grupo alquenilo C2-12, de forma adecuada un grupo alquenilo C2-6, por ejemplo un grupo alquenilo C2-4, que contiene al menos un doble enlace en cualquier ubicación deseada y que no contiene ningún triple enlace. Los grupos alquenilo pueden ser de cadena lineal o ramificados. Los ejemplos de grupos alquenilo que incluyen un doble enlace incluyen propenilo y butenilo. Los ejemplos de grupos alquenilo que incluyen dos dobles enlaces incluyen pentadienilo, por ejemplo (1E, 3E)pentadienilo.
La expresión “alquinilo”, a menos que se limite específicamente, denota un grupo alquinilo C2-12, de forma adecuada un grupo alquinilo C2-6, por ejemplo un grupo alquinilo C2-4, que contiene al menos un triple enlace en cualquier ubicación deseada y puede o no puede contener también uno o más enlaces dobles. Los grupos alquinilo pueden ser de cadena lineal o ramificados. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen propinilo y butinilo.
La expresión "alquileno" denota una cadena de fórmula -(CH2)n-en la que n es un número entero, por ejemplo 2-5, a 5 menos que se indique lo contrario.
La expresión "cicloalquilo", a menos que se limite específicamente, denota un grupo cicloalquilo C3-10 (es decir, de 3 a 10 átomos de carbono de anillo), más adecuadamente un grupo cicloalquilo C3-8, por ejemplo un grupo cicloalquilo C3-6. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El número más adecuado de átomos de carbono de anillo es de tres a seis.
10 La expresión "cicloalquenilo", a menos que se limite específicamente, denota un grupo cicloalquenilo C5-10 (es decir, de 5 a 10 átomos de carbono de anillo), más adecuadamente un grupo cicloalquilo C5-8, por ejemplo un grupo cicloalquilo C5-6. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopropenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. El número más adecuado de átomos de carbono de anillo es de cinco a seis.
La expresión "carbociclilo", a menos que se limite específicamente, denota cualquier sistema anular en el que todos
15 los átomos de anillo son carbonos y que contiene entre tres y doce átomos de carbono de anillo, de modo adecuado entre tres y diez átomos de carbono y más adecuadamente entre tres y ocho átomos de carbono. Los grupos carboc�clicos pueden ser saturados o parcialmente insaturados, pero no incluyen anillos aromáticos. Los ejemplos de grupos carboc�clicos incluyen sistemas anulares monoc�clicos, bic�clicos y tric�clicos, en particular sistemas anulares monoc�clicos y bic�clicos. Otros grupos carboc�clicos incluyen sistemas anulares con puentes (por ejemplo
20 biciclo[2.2.1]heptenilo). Un ejemplo específico de un grupo carboc�clico es un grupo cicloalquilo. Otro ejemplo específico de un grupo carboc�clico es un grupo cicloalquenilo.
La expresión "heterociclilo", a menos que se limite específicamente, se refiere a un grupo carbociclilo en el que uno
o más (por ejemplo 1, 2 o 3) átomos de anillo est�n reemplazados por hetero�tomos seleccionados de entre N, S y
O.
Un ejemplo específico de un grupo heterociclilo es un grupo cicloalquilo (por ejemplo ciclopentilo o más
25 particularmente ciclohexilo) en el que uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3, particularmente 1 o 2, especialmente 1) átomos de anillo est�n reemplazados por hetero�tomos seleccionados de entre N, S o O. Los ejemplos de grupos heterociclilo que contienen un hetero�tomo incluyen pirrolidina, tetrahidrofurano y piperidina y los ejemplos de grupos heterociclilo que contienen dos átomos incluyen morfolina y piperazina. Otro ejemplo específico de un grupo heterociclilo es un grupo cicloalquenilo (por ejemplo, un grupo ciclohexenilo) en el que uno o más (por ejemplo 1, 2 o
30 3, particularmente 1 o 2, especialmente 1) átomos de anillo est�n reemplazados por hetero�tomos seleccionados de entre N, S y O. Un ejemplo de dicho grupo es dihidropiranilo (por ejemplo 3,4-dihidro-2H-piran-2-ilo-).
La expresión "arilo", a menos que est� limitada específicamente, denota un grupo arilo C6-12, de forma adecuada un grupo arilo C6-10, de forma más adecuada un grupo arilo C6-8. Los grupos arilo contendrán al menos un anillo aromático (por ejemplo, uno, dos o tres anillos). Un ejemplo de un grupo arilo t�pico con un anillo aromático es el
35 fenilo. Un ejemplo de un grupo arilo t�pico con dos anillos aromáticos es el naftilo.
La expresión "heteroarilo", a menos que est� limitada específicamente, denota un resto arilo, en el que uno o más (por ejemplo 1, 2, 3 o 4, de forma adecuada 1, 2 o 3) átomos de anillo est�n reemplazados por hetero�tomos seleccionados de entre N, S y O, o si no un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4, de forma adecuada 1, 2 o 3) átomos de anillo seleccionados de entre N, S y O. Los ejemplos de grupos 40 heteroarilo monoc�clicos que tienen un hetero�tomo incluyen: anillos de cinco miembros (por ejemplo pirrol, furano, tiofeno); y anillos de seis miembros (por ejemplo piridina, tal como piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo). Los ejemplos de grupos heteroarilo monoc�clicos que tienen dos hetero�tomos incluyen: anillos de cinco miembros (por ejemplo pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, tales como imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo); anillos de seis miembros (por ejemplo piridazina, pirimidina, pirazina). Los ejemplos de grupos heteroarilo
45 monoc�clicos que tienen tres hetero�tomos incluyen: 1,2,3-triazol y 1,2,4-triazol. Los ejemplos de grupos heteroarilo monoc�clicos que tienen cuatro hetero�tomos incluyen tetrazol. Los ejemplos de grupos heterociclo bic�clicos incluyen: indol (por ejemplo indol-6-ilo), benzofurano, benztiofeno, quinolina, isoquinolina, indazol, bencimidazol, benztiazol, quinazolina y purina.
La expresión "-alquilarilo", a menos que se limite específicamente, denota un resto arilo que est� conectado 50 mediante un resto alquileno, por ejemplo un resto alquileno C1-4.
La expresión "-alquilheteroarilo", a menos que se limite específicamente, denota un resto heteroarilo que est� conectado mediante un resto alquileno, por ejemplo un resto alquileno C1-4.
El término "halógeno" o "halo" comprende flúor (F), cloro (Cl) y bromo (Br).
El término "amino" se refiere al grupo -NH2.
55 El término "fenilo sustituido con fenilo" se refiere a bifenilo.
Estereois�meros:
Todos los estereois�meros posibles de los compuestos reivindicados est�n incluidos en la presente invención.
Cuando los compuestos según la presente invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir, en consecuencia, como enanti�meros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastere�meros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos est�n incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Preparaci�n y aislamiento de estereois�meros:
Cuando los procedimientos de preparación de los compuestos según la invención dan lugar a una mezcla de estereois�meros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como cromatograf�a preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma rac�mica, o pueden prepararse enanti�meros individuales bien mediante síntesis enantiom�ricamente específica o mediante resolución. Los compuestos pueden resolverse, por ejemplo, en sus componentes enanti�meros mediante técnicas estándar, tales como la formación de pares de diastere�meros mediante formación de sal con un ácido con actividad óptica tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico, seguida por cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse mediante la formación de ésteres o amidas de diastere�meros, seguida por separación cromatogr�fica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden resolverse usando una columna de HPLC quiral.
Sales farmac�uticamente aceptables:
En vista de la estrecha relación entre los compuestos libres y los compuestos en forma de sus sales o solvatos, cuando se hace referencia a un compuesto en el presente contexto, se hace referencia también a una sal, solvato o polimorfo correspondiente, siempre que sea posible o apropiado en tales circunstancias.
Las sales y solvatos de los compuestos de fórmula (I) y sus derivados fisiológicamente funcionales que son adecuados para usar en medicina son aquellos en los que el contrai�n o disolvente asociado es farmac�uticamente aceptable. No obstante, las sales y solvatos que tienen contraiones o disolventes asociados que no sean farmac�uticamente aceptables est�n dentro del ámbito de la presente invención, por ejemplo para usar como intermedios en la preparación de otros compuestos y de sus sales y solvatos farmac�uticamente aceptables.
Las sales adecuadas según la invención incluyen las formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos o bases orgánicas o inorgánicas. Las sales de adición de ácidos farmac�uticamente aceptables incluyen las formadas a partir de ácido clorhídrico, bromh�drico, sulfúrico, nítrico, cítrico, tartárico, fosf�rico, l�ctico, pir�vico, acético, trifluoroac�tico, trifenilac�tico, sulf�mico, sulfan�lico, succ�nico, ox�lico, fum�rico, maleico, m�lico, mand�lico, glut�mico, asp�rtico, oxaloac�tico, metanosulf�nico, etanosulf�nico, arilsulf�nico (por ejemplo p-toluenosulf�nico, bencenosulf�nico, naftalenosulf�nico o naftalenodisulf�nico), salicílico, glut�rico, gluc�nico, tricarbal�lico, cin�mico, cin�mico sustituido (por ejemplo, cin�mico sustituido con fenilo, metilo, metoxi o halo, incluidos los ácidos 4-metilo y 4-metoxicin�mico), asc�rbico, oleico, naftoico, hidroxinaftoico (por ejemplo 1-o 3-hidroxi-2-naftoico), naftalenoacr�lico (por ejemplo naftaleno-2-acr�lico), benzoico, 4-metoxibenzoico, 2-o 4-hidroxibenzoico, 4clorobenzoico, 4-fenilbenzoico, bencenoacr�lico (por ejemplo 1,4-bencenodiacr�lico), ácidos iseti�nicos, percl�rico, propi�nico, glic�lico, hidroxietanosulf�nico, pamoico, ciclohexanosulf�mico, salicílico, sacar�nico y trifluoroac�tico. Las sales de bases farmac�uticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como las de sodio y potasio, sales de metales alcalinot�rreos tales como las de calcio y magnesio y sales con bases orgánicas tales como diciclohexilamina y L/-metil-D-glucamina.
Se pretende que todas las formas de sales de adición de ácidos farmac�uticamente aceptables de los compuestos de la presente invención est�n abarcadas en el ámbito de la presente invención.
Formas cristalinas polimorfas:
Adem�s, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se pretende que est�n incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes y se pretende que dichos solvatos est�n abarcados dentro del ámbito de la presente invención. Los compuestos, incluidas sus sales, también pueden obtenerse en forma de sus hidratos, o incluyen otros disolventes usados para su cristalización.
Prof�rmacos:
La presente invención incluye también dentro de su ámbito prof�rmacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos prof�rmacos ser�n derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto terapéuticamente activo deseado. Por lo tanto, en estos casos, los procedimientos de tratamiento de la presente invención, el término “administrar” incluir� el tratamiento de los diversos trastornos descritos con versiones de prof�rmacos de uno o más de los compuestos reivindicados, pero que se convierten en el compuesto especificado anteriormente in vivo después de la administración al sujeto. Los procedimientos convencionales para
la selección y preparación de derivados prof�rmacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Grupos protectores:
Durante cualquiera de los procedimientos de preparación de los compuestos de la presente invención puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, que se incorporan en su totalidad al presente documento por referencia. Los grupos protectores se pueden retirar en una etapa subsiguiente conveniente usando procedimientos conocidos de la técnica.
Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el término "composición" englobe un producto que comprende los compuestos reivindicados en las cantidades terapéuticamente eficaces, as� como cualquier producto que se obtenga como resultado, directa o indirectamente, de combinaciones de los compuestos reivindicados.
Veh�culos y aditivos para formulaciones gal�nicas:
De este modo, para preparaciones líquidas de uso oral, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados pueden incluir, de forma ventajosa, agua, glicoles, aceites, alcoholes, aromatizantes, conservantes, colorantes y similares; para preparaciones sólidas de uso oral tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, cápsulas de gel y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, disgregantes y similares.
Los vehículos, que pueden añadirse a la mezcla, incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes que incluyen, pero sin limitación, aglutinantes, suspensores, lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, recubrimientos, agentes disgregantes, pigmentos y colorantes adecuados.
Los pol�meros adecuados como vehículos de fármacos objetivos pueden incluir polivinilpirrolidona, copol�mero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamida-fenol o polietilenoxidopolilisina sustituida con un residuo de palmito�lo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de pol�meros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido polil�ctico, caprolactona poli�psilon, ácido polihidroxibut�rico, poliorto�steres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copol�meros de bloque de hidrogeles reticulados o anfip�ticos.
Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o betalactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares.
Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Sumario de la invención
Seg�n la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I),
o una sal farmac�uticamente aceptable, solvato o polimorfo de los mismos, incluidos todos los taut�meros y estereois�meros de los mismos:
R1 representa alquilo; alquenilo, en el que el doble enlace no est� adyacente al nitrógeno; carbociclilo; -alquil C1-6carbociclilo; heterociclilo; -alquil C1-6-heterociclilo; arilo; heteroarilo; alquil C1-6-arilo; -alquil C1-6-heteroarilo; -fenilo condensado a carbociclilo o -fenilo condensado a heterociclilo;
en los que cualquiera de los grupos carbociclilo y heterociclilo mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre metilo y oxo;
y en los que cualquiera de los grupos fenilo, arilo y heteroarilo mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO2alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2cicloalquilo C3-8, alquenil C3-6-oxi-, alquinil C3-6-oxi-, -C(O)alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)Oalquilo C1-6, -SOalquilo C1-4 y –SOcicloalquilo C3-6;
o R1 representa fenilo sustituido con fenilo, o fenilo sustituido con un grupo heteroarilo monoc�clico opcionalmente sustituido en el que cualquiera de los grupos fenilo y heteroarilo monoc�clico mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxi C1-4;
oR1 representa fenilo sustituido con benciloxi-, en el que cualquiera de los grupos fenilo o benciloxi puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxi C1-4;
A representa
en la que Y representa una cadena de alquileno C2-5, que puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos grupos metilo o puede estar opcionalmente sustituida con dos sustituyentes alquileno en la misma posición en la que los sustituyentes alquileno est�n unidos uno a otro formando un grupo espiro-cicloalquilo C3-5 y
R2, R3 y R4 representan independientemente H o alquilo C1-2, siempre que R2 y R3 y R4 no representen todos H;
y
B representa H o metilo.
T�picamente R1 representa alquilo; alquenilo, en el que el doble enlace no est� adyacente al nitrógeno; carbociclilo; alquil C1-6-carbociclilo; heterociclilo; -alquil C1-6-heterociclilo; arilo; heteroarilo; alquil C1-6-arilo C6-12; -alquil C1-6heteroarilo; -fenilo condensado a carbociclilo o -fenilo condensado a heterociclilo C3-12;
en los que cualquiera de los grupos carbociclilo y heterociclilo mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre metilo y oxo;
y en laos que cualquiera de los grupos fenilo, arilo y heteroarilo mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO2alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2cicloalquilo C3-8, alquenil C3-6-oxi-, alquinil C3-6-oxi-, -C(O)alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), C(O)NH2 y -C(O)NH(alquilo C1-4);
o R1 representa fenilo sustituido con fenilo, o fenilo sustituido con un grupo heteroarilo monoc�clico opcionalmente sustituido en el que cualquiera de los grupos fenilo y heteroarilo monoc�clico puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxi C1-4.
Los compuestos de fórmula (I) se proporcionan bien como el isómero (E) o bien como el isómero (Z) en el doble enlace sustituidos con nitro o como una mezcla de los mismos. La cobertura del isómero (E) o (Z) o mezcla de los mismos se denota mediante
Descripci�n detallada de la invención
Cuando el carbociclilo y el heterociclilo est�n sustituidos, est�n típicamente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes (por ejemplo, 1 sustituyente). Típicamente el sustituyente es metilo. Más típicamente, los grupos carbociclilo y heterociclilo no est�n sustituidos.
Cuando el arilo y el heteroarilo est�n sustituidos, est�n típicamente sustituidos con 1, 2 o 3 (por ejemplo 1 o 2)
sustituyentes. Los sustituyentes para arilo y heteroarilo se seleccionan de entre alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), alquenilo C2-6 (por ejemplo, buten-3-ilo), alquinilo C2-6 (por ejemplo, butin-3-ilo), haloalquilo C1-6 (por ejemplo, fluorometilo), -tioalquilo C1-6 (por ejemplo, -S-metilo), -SO2alquilo C1-4 (por ejemplo, -SO2metilo), alcoxi C1-6-(por ejemplo, metoxi, etoxi), -O-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, -O-ciclopentilo), cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo), -SO2cicloalquilo C3-8 (por ejemplo -SO2ciclohexilo), alquenil C3-6-oxi-(por ejemplo, -O-buten-2-ilo), alquinil C3-6-oxi-(por ejemplo, -O-buten-2-ilo), -C(O)alquilo C1-6 (por ejemplo, -C(O)etilo), alcoxi C1-6-alquilo C1-6-(por ejemplo, -C(O)O-metilo), nitro, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo), ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NHalquilo C1-4 (por ejemplo, -NHmetilo), -N(alquil C1-4)(alquilo C1-4) (por ejemplo, N(metilo)2), -C(O)N(alquil C14)(alquilo C1-4) (por ejemplo, -C(O)N(metilo)2), -C(O)NH2 y -C(O)NH(alquilo C1-4) (por ejemplo, -C(O)NHmetilo). Otros ejemplos adecuados son, -C(O)Oalquilo C1-6 (por ejemplo, -C(O)OMe), -SOalquilo C1-4 (por ejemplo, SOMe) y – SOcicloalquilo C3-6 (por ejemplo, -SO-ciclopropilo). Más típicamente, los sustituyentes se seleccionarán de entre alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), haloalquilo C1-6 (por ejemplo fluoroalquilo C1-6, por ejemplo CF3), alcoxi C1-6 (por ejemplo, OMe), halógeno e hidroxilo.
Cuando R1 representa alquilo, los ejemplos incluyen propilo (por ejemplo n-propilo, isopropilo), butilo (por ejemplo, nbutil-sec-butilo, isobutilo y terc-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, 3,3-dimetilpropilo), hexilo, heptilo y octilo.
Cuando R1 representa alquenilo, los ejemplos incluyen propen-2-ilo (es decir, -CH2-CH=CH2), buten-2-ilo, buten-3-ilo y penten-3-ilo.
Cuando R1 representa carbociclilo (que puede estar opcionalmente sustituido), los ejemplos incluyen cicloalquilo y cicloalquenilo. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los ejemplos de cicloalquenilo incluyen ciclohexenilo (por ejemplo ciclohex-2-enilo, ciclohex-3-enilo). Los ejemplos de carbociclilo sustituido incluyen 2-metil-ciclohexilo-, 3-metil-ciclohexilo-, 4-metil-ciclohexilo-, 2-metil-ciclohex-2enilo, 2-metil-ciclohex-3-enilo, 3-metil-ciclohex-3-enilo, 3-metil-ciclohex-3-enilo.
Cuando R1 representa –alquil (C1-6)carboc�clico (que puede estar opcionalmente sustituido), los ejemplos incluyen metil-ciclopentilo, -metil-ciclohexilo, -etil-ciclohexilo, -propil-ciclohexilo, -metilciclohexenilo, -etil-ciclohexenilo, -metil(4metilciclohexilo) y -propil(3-metilcicliohexilo).
Cuando R1 representa heterociclilo (que puede estar opcionalmente sustituido), los ejemplos incluyen tetrahidrofuranilo, morfolinilo, piperdinilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, pirrolidinilo, metiltetrahidrofuranilo-(por ejemplo 5metiltetrahidrofuran-2-ilo).
Cuando R1 representa –alquil (C1-6)-heterociclilo (que puede estar opcionalmente sustituido), los ejemplos incluyen metil-tetrahidrofuranilo (por ejemplo -metil-tetrahidrofuran-2-ilo, -metil-tetrahidrofuran-3-ilo), -etil-tetrahidrofuranilo, metil-piperidinilo.
Cuando R1 representa arilo opcionalmente sustituido, el arilo puede representar típicamente fenilo. Los ejemplos de grupos fenilo sustituidos incluyen 2,4-diclorofenilo-, 2,4-difluororofenilo-, 2,4-dimetoxifenilo-, 2,4-dimetilfenil-2,4bis(trifluorometil)fenilo-, 2,4,6-trifluorofenilo-, 2,4,6-trimetilfenilo-, 2,6-diclorofenilo-, 2,6-difluorofenilo-, 2,6dimetoxifenilo-, 2-isopropil-6-metilfenilo-, 3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenilo-, 3,4,5-trimetoxifenilo-, 3,4-dimetoxifenilo-, 3,4-diclorofenilo-, 3,4-dimetilfenilo-, 3,4,5-trifluorofenilo-, 3,5-bis(triflurorometil)fenilo-, 3,5-dimetoxifenilo-, 3metoxifenilo-, 4-(trifluorometil)fenilo-, 4-bromo-2-(trifluorometil)fenilo-, 4-bromofenilo-, 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilo-, 4-clorofenilo-, 4-cianofenilo-, 4-etoxifenilo-, 4-etilfenilo-, 4-fluorofenilo-, 4-isopropilfenilo-, 4-metoxifenilo-. Alternativamente, R1 puede representar fenilo-no sustituido.
Cuando R1 representa arilo opcionalmente sustituido y el arilo representa naftilo, los ejemplos incluyen naftilo no sustituido (por ejemplo naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, naftalen-3-ilo), as� como naftilo sustituido (por ejemplo 4-metilnaftalen-2-ilo-, 5-metil-naftalen-3-ilo-, 7-metilnaftalen-3-ilo-y 4-fluoro-naftalen-2-ilo-).
Cuando R1 representa heteroarilo opcionalmente sustituido, los ejemplos incluyen anillos monoc�clicos (por ejemplo anillos de 5 o 6 miembros) y anillos bic�clicos (por ejemplo anillos de 9 o 10 miembros) que pueden estar opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de anillos de 5 miembros incluyen pirrolilo (por ejemplo pirrol-2-ilo) e imidazolilo (por ejemplo 1H-imidazol-2-ilo o 1H-imidazol-4-ilo), pirazolilo (por ejemplo 1H-pirazol-3-ilo), furanilo (por ejemplo furan-2-ilo), tiazolilo (por ejemplo tiazol-2-ilo), tiofenilo (por ejemplo tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo). Los ejemplos de anillos de 6 miembros incluyen piridinilo (por ejemplo piridin-2-ilo y piridin-4-ilo). Los sustituyentes específicos que pueden mencionarse son uno o más, por ejemplo 1, 2 o 3 grupos seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, alquilo (por ejemplo metilo) y alcoxi-(por ejemplo metoxi-). Los ejemplos de anillos de 5 miembros sustituidos incluyen 4,5dimetil-furan-2-ilo-, 5-hidroximetil-furan-2-ilo-, 5-metil-furan-2-ilo-y 6-metil-piridin-2-ilo-. Un ejemplo de anillo de 6 miembros sustituido es 1-oxi-piridin-4-ilo. Los ejemplos de anillos de 9 miembros incluyen 1H-indolilo (por ejemplo 1H-indol-3-ilo, 1H-indol-5-ilo), benzotiofenilo (por ejemplo benzo[b]tiofen-3-ilo, particularmente 2-benzo[b]tiofen-3-ilo), benzo[1,2,5]-oxadiazolilo (por ejemplo benzo[1,2,5]-oxadiazol-5-ilo), benzo[1,2,5]-tiadiazolilo (por ejemplo benzo[1,2,5]-tiadiazol-5-ilo). Los ejemplos de anillos de 10 miembros incluyen quinolinilo (por ejemplo quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-8-ilo). Los sustituyentes específicos que pueden mencionarse son uno o más, por ejemplo 1, 2
o 3 grupos seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, alquilo (por ejemplo metilo) y alcoxi-(por ejemplo metoxi-). Los ejemplos de anillos de 9 miembros sustituidos incluyen 1-metil-1H-indol-3-ilo, 2-metil-1 H-indol-3-ilo, 6-metil-1 H
indol-3-ilo. Los ejemplos de anillos de 10 miembros sustituidos incluyen 2-cloro-quinolin-3-ilo, 8-hidroxi-quinolin-2-ilo, oxo-cromenilo (por ejemplo 4-oxo-4H-cromen-3-ilo) y 6-metil-4-oxo-4H-cromen-3-ilo.
Cuando R1 representa -alquilarilo en el que el arilo est� opcionalmente sustituido, los ejemplos incluyen –alquil (C14)arilo. Otro grupo específico es -alquil(fenilo sustituido) por ejemplo en el que el fenilo est� sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre alquilo, fluoroalquilo, halógeno y alcoxi (por ejemplo metilo, trifluorometilo, terc-butilo, cloro, fluoro y metoxi) y por ejemplo, el alquilo es alquilo (C1-4).
Otro grupo específico es -alquil(arilo bic�clico), por ejemplo en el que el arilo bic�clico es naftilo opcionalmente sustituido. Otro grupo específico es bencilo.
Cuando R1 representa -alquilheteroarilo en el que el heteroarilo est� opcionalmente sustituido, los ejemplos incluyen alquil (C1-4)-heteroaril por ejemplo -metilheteroaril y -etilheteroaril (por ejemplo 1-heteroariletilo-y 2-heteroariletilo-), propilheteroaril y -butilheteroaril en los que el heteroarilo est� opcionalmente sustituido. Los ejemplos específicos de grupos -alquilheteroarilo incluyen piridinilmetilo-, N-metilpirrol-2-metilo-, N-metil-pirrol-2-etilo-, N-metil-pirrol-3-metilo-, N-metil-pirrol-3-etilo-, 2-metil-pirrol-1-metilo-, 2-metil-pirrol-1-etilo-, 3-metil-pirrol-1-metilo-, 3-metil-pirrol-1-etilo-, 4piridino-metilo-, 4-piridino-etilo-, 2-(tiazol-2-il)-etilo-, 2-etil-indol-1-metilo-, 2-etil-indol-1-etilo-, 3-etil-indol-1-metilo-, 3etil-indol-1-etilo-, 4-metil-piridin-2-metilo-, 4-metil-piridin-2-il-etilo-, 4-metil-piridin-3-metilo-, 4-metil-piridin-3-etilo-.
Cuando R1 representa -fenilo opcionalmente sustituido condensado a carbociclilo opcionalmente sustituido, los ejemplos incluyen indanilo (por ejemplo indan-4-ilo-, 2-metil-indan-4-ilo-), indenilo y tetralinilo.
Cuando R1 representa -fenilo opcionalmente sustituido condensado a heterociclilo opcionalmente sustituido, los ejemplos incluyen benzo[1,3]dioxo-4-ilo-y 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-4-ilo-.
Cuando R1 representa fenilo sustituido con fenilo, o fenilo sustituido con un grupo heteroarilo monoc�clico, en el que cualquiera de los grupos fenilo y/o heteroarilo mencionados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos, típicamente el anillo de fenilo conectado directamente al átomo de nitrógeno est� no sustituido y el anillo de fenilo terminal o el anillo de heteroarilo monoc�clico est� opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes (por ejemplo uno o dos, por ejemplo uno). Típicamente el grupo fenilo o heteroarilo monoc�clico terminal est� no sustituido. Típicamente, el grupo fenilo o heteroarilo monoc�clico terminal son sustituyentes del otro grupo fenilo en la posición 4. Los ejemplos incluyen -bifenil-4-ilo y 4-(oxazol-5-il)fenilo-.
Cuando R1 representa fenilo sustituido con benciloxi-en el que cualquiera de los grupos fenilo o benciloxi mencionados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos en el anillo con uno o más grupos seleccionados de entre alquilo (C1-4), halógeno y alcoxi (C1-4), los ejemplos incluyen 4-(benciloxi)fenilo-. Otros ejemplos incluyen 4-((4-fluoro-bencil)oxi)fenilo-, 4-((4-cloro-bencil)oxi)fenilo-y 4-((4-metoxi-bencil)oxi)fenilo-. Típicamente, el grupo benciloxi terminal es sustituyente del grupo fenilo en la posición 4. Típicamente, el anillo de fenilo conectado directamente al átomo de nitrógeno no est� sustituido.
Cuando A representa
Los ejemplos de R2 incluyen H, metilo y etilo. Los ejemplos de R3 incluyen H, metilo y etilo. Los ejemplos de R4 incluyen H, metilo y etilo. Los ejemplos del grupo Y incluyen -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH(Me)CH2-, -CH2CH(Me)CH2CH2-, -
CH2CH2CH(Me)CH2-y
en la que el anillo de imidazol est� en el lado situado a mano izquierda
De forma adecuada, R1 representa alquilo, arilo; carbociclilo; heteroarilo; -fenilo condensado a carbociclilo; fenilo condensado a heterociclilo;
o R1 representa fenilo sustituido con fenilo, o fenilo sustituido con un grupo heteroarilo monoc�clico; cualquiera de los arilo, carbociclilo, heteroarilo, fenilo y heterociclilo mencionados anteriormente puede estar sustituido.
Cuando R1 representa arilo opcionalmente sustituido, es de forma adecuada fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido.
Cuando R1 representa arilo opcionalmente sustituido, es de forma adecuada fenilo opcionalmente sustituido, especialmente fenilo sustituido. Típicamente, el fenilo est� sustituido con uno, dos o tres sustituyentes (por ejemplo uno o dos, por ejemplo uno) sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes se seleccionan de entre alquilo C1-6 (por ejemplo metilo, etilo, isopropilo), alcoxi C1-6 (por ejemplo metoxi), -O-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo -O-ciclopentilo), haloalquilo C1-6 (por ejemplo trifluorometilo) y halógeno (por ejemplo cloro).
De forma más adecuada R1 representa arilo, carbociclilo o -fenilo condensado a heterociclilo, pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de arilo, carbociclilo y heterociclilo.
En una realización, R1 representa arilo opcionalmente sustituido. En otra realización, R1 representa carbociclilo opcionalmente sustituido. En una tercera realización, R1 representa fenilo opcionalmente sustituido condensado a heterociclilo opcionalmente sustituido.
Cuando R1 representa arilo opcionalmente sustituido, R1 representa de forma adecuada fenilo opcionalmente sustituido, especialmente fenilo sustituido. Ejemplos específicos incluyen 3,4,5-trimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4dimetoxifenilo, 4-clorofenilo o 4-(trifluorometil)fenilo.
Cuando R1 representa carbociclilo opcionalmente sustituido, R1 representa de forma adecuada ciclohexilo.
Cuando R1 representa fenilo opcionalmente sustituido condensado a heterociclilo opcionalmente sustituido, R1 representa de forma adecuada 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-4-ilo.
De forma adecuada, A representa
En este caso: R2, de forma adecuada, representa H, R3, de forma adecuada, representa H o metilo. R4, de forma adecuada, representa H o metilo. En una realización de la invención, R3 representa H y R4 representa metilo. En otra realización, R3 representa metilo
y R4 representa H. De forma adecuada, R2 representa H, R3 representa H y R4 representa metilo.
Cuando Y representa una cadena de alquileno C2-5, que est� sustituida con dos sustituyentes de alquileno en la misma posición en la que los dos sustituyentes de alquileno est�n unidos uno a otro para formar un grupo espirocicloalquilo C3-5, el grupo espiro-cicloalquilo es de modo adecuado espirocicloalquilo C3.
No obstante, más adecuadamente, Y representa una cadena de alquileno C2-5 no sustituida. Más adecuadamente Y representa -(CH2)3-o -(CH2)4-. En una realización, Y representa -(CH2)3-. En otra realización, Y representa -(CH2)4-.
Del modo más adecuado, A representa
o
Del modo más adecuado, A representa 10 particularmente
B de forma adecuada representa H,
Procedimientos
Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I)
en la que R1, A y B se definen como anteriormente.
comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II)
en la que R7 representa alquilo C1-6, por ejemplo metilo
con un compuesto de fórmula (III).
La reacción puede llevarse a cabo de forma adecuada en un disolvente orgánico pr�tico polar (por ejemplo un alcohol tal como metanol) a temperatura elevada.
Un compuesto de fórmula (II) puede prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula (IV)
en la que R8 representa alquilo C1-6, por ejemplo metilo 10 con un compuesto de la fórmula (V)
La reacción puede llevarse a cabo de forma adecuada en un disolvente orgánico pr�tico polar (por ejemplo un alcohol tal como etanol) a temperatura elevada.
Los compuestos de fórmula (II) pueden formarse in situ, es decir, los compuestos de fórmula (II) no precisan ser
15 aislados de la mezcla de reacción después de la reacción de compuestos de fórmula (IV) y (V) antes de que la reacción continúe para dar compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmulas (III), (IV) y (V) son bien conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos convencionales conocidos de por s�. Véase, por ejemplo, Buchholz y col., J. Med. Chem., 2006, 49(2), p 664-677.
Por ejemplo, cuando A representa en la que R2, R3, R4 e Y se definen como anteriormente y B representa H, un compuesto de fórmula (IIIa)
puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (Vl)
mediante escisión del grupo isoindolin-1,3-diona (por ejemplo, usando hidrazina). Un compuesto de fórmula (Vl) puede prepararse mediante desprotecci�n de un compuesto de fórmula (VII)
10 en la que PG representa un grupo protector (por ejemplo tritilo) y L-representa un contrai�n adecuado tal como Br-. (Las condiciones de desprotecci�n adecuadas incluyen el uso de ácido trifluoroac�tico cuando PG representa tritilo).
Un compuesto de fórmula (VII) puede prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula (VIII)
con un compuesto de fórmula (IX)
en la que L representa un grupo saliente adecuado, por ejemplo Br.
La reacción puede llevarse a cabo típicamente a temperatura elevada en un disolvente orgánico (por ejemplo acetonitrilo). Un compuesto de fórmula (VIII) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (X)
10 en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) y un reactivo protector adecuado (por ejemplo, clorotrifenilmetano) en un disolvente orgánico polar (por ejemplo dimetilformamida).
Los compuestos de fórmula (IX) y (X) bien son conocidos o bien pueden prepararse mediante procedimientos convencionales conocidos de por s�.
Usos terapéuticos
15 Los sustratos fisiológicos de QC (EC) en mamíferos son, por ejemplo p�ptidos beta-amiloides (3-40), (3-42), (11-40) y (11-42), ABri, ADan, gastrina, neurotensina, FPP, CCL 2, CCL 7, CCL 8, CCL 16, CCL 18, fractalcina, orexina A, [Gln3]-glucag�n (3-29), [Gln5]-sustancia P(5-11) y el p�ptido QYNAD. Para más detalles véase la tabla 1. Los compuestos y/o las combinaciones según la presente invención y las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un inhibidor de QC (EC) son útiles para el tratamiento de afecciones que pueden tratarse mediante la modulación de la actividad de QC.
Tabla 1: Secuencias de amino�cidos de p�ptidos fisiológicamente activos con un residuo de glutamina Nterminal que son propensos a ciclarse para dar pGlu final
P�ptido
Secuencia de amino�cidos Función
Abeta(1-42)
Asp-AIa-GIu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-GIu-Val-His-His-GIn-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-VaI-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-IIe-lle-Gly-Leu-Met-VaI-Gly-GIy-VaI-Val-lle-Ala Desempeña un papel en neurodegeneraci�n, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer, demencia británica familiar, demencia danesa familiar, síndrome de Down
Abeta(1-40)
Asp-Ala-GIu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-lle-lle-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-VaI-Val Desempeña un papel en neurodegeneraci�n, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer, demencia británica familiar, demencia danesa familiar, síndrome de Down
Abeta(3-42)
Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-AIa-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-lle-lle-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-lle-Ala Desempeña un papel en neurodegeneraci�n, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer, demencia británica familiar, demencia danesa familiar, síndrome de Down
Abeta(3-40)
Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-lle-lle-Gly-Leu-Met-VaI-Gly-Gly-Val-VaI Desempeña un papel en neurodegeneraci�n, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer, demencia británica familiar, demencia danesa familiar, síndrome de Down
Abeta(11-42)
Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-AIa-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-lle-lle-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-lle-Ala Desempeña un papel en neurodegeneraci�n, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer, demencia británica familiar, demencia danesa familiar, síndrome de Down
Abeta(11-40)
Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-AIa-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-lle-lle-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-VaI Desempeña un papel en neurodegeneraci�n, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer, demencia británica familiar, demencia danesa familiar, síndrome de Down
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
P�ptido
Secuencia de amino�cidos Función
ABrI
EASNCFA IRHFENKFAV ETLIC SRTVKKNIIEEN Formas piroglutamadas desempeñan un papel en demencia británica familiar
ADan
EASNCFA IRHFENKFAV ETLIC FNLFLNSQEKHY Formas piroglutamadas desempeñan un papel en demencia danesa familiar
Gastrina 17 Swiss-Prot: P01350
QGPWL EEEEEAYGWM DF (amida) La gastrina estimula la mucosa del estómago para producir y segregar ácido clorhídrico y el páncreas para segregar sus enzimas digestivas. También estimula la contracción de músculos lisos y aumenta la circulación de sangre y la secreción de agua en el estómago y el intestino.
Neurotensina Swiss-Prot: P30990
QLYENKPRRP YIL La neurotensina desempeña un papel endocrino o paracrino en la regulaci�n del metabolismo de grasas. Causa la contracción de músculos lisos.
FPP
QEP amida Un trip�ptido relacionado con la hormona de liberación de tirotrofina (TRH), se encuentra en el plasma seminal. Evidencias recientes obtenidas in vitro e in vivo demostraron que el FPP desempeña un papel importante en la regulaci�n de la fertilidad del esperma.
TRH Swiss-Prot: P20396
QHP amida La TRH funciona como regulador de la biosíntesis de TSH en la glándula pituitaria anterior y como neurotransmisor/neuromodulador en los sistemas nerviosos central y periférico.
GnRH Swiss-Prot: P01148
QHWSYGL RP(G) amida Estimula la secreción de gonadotropinas; estimula la secreción de la hormona de luteinizaci�n y la hormona estimuladora de fol�culos.
P�ptido
Secuencia de amino�cidos Función
CCL 6 (citocina inducible
QPKVPEW VNTPSTCCLK Muestra actividad quimiot�ctica
peque�a A16)
YYEKVLPRRL WGYRKALNC para linfocitos y monocitos pero no neutr�filos. También muestra una
Swiss-Prot: 015467
HLPAIIFVTK RNREVCTNPN DDWVQEYIKD PNLPLLPTRN LSTVKIITAK NGQPQLLNSQ actividad mielodepresora potente, suprime la proliferaci�n de células progenitoras mieloides. SCYA16 recombinante muestra actividad quimiot�ctica para monocitos y monocitos THP-1, pero no para linfocitos en reposo y neutr�filos. Induce un flujo de calcio en células THP-1 que se han desensibilizado mediante la expresión previa de RANTES.
CCL8 (citocina inducible
QPDSVSI PITCCFNVIN Factor quimiot�ctico que atrae
peque�a A8)
RKIPIQRLES YTRITNIQCP monocitos, linfocitos, bas�filos y eosin�filos. Puede desempeñar un
Swiss-Prot: P80075
KEAVIFKTKR GKEVCADPKE RWVRDSMKHL DQIFQNLKP papel en la neoplasia y respuestas inflamatorias del huésped. Esta proteína puede unirse a heparina.
CCL2 (MCP-1, citocina
QPDAINA PVTCCYNFTN Factor quimiot�ctico que atrae
inducible pequeña A2)
RKISVQRLAS YRRITSSKCP monocitos y bas�filos, pero no neutr�filos ni eosin�filos. Aumenta
Swiss-Prot: P13500
KEAVIFKTIV AKEICADPKQ KWVQDSMDHL DKQTQTPKT la actividad antitumoral de monocitos. Se ha implicado en la patog�nesis de enfermedades caracterizadas por infiltrados monoc�ticos, como psoriasis, artritis reumatoide o aterosclerosis. Puede estar implicado en el reclutamiento de monocitos en la pared arterial durante el proceso patológico de la aterosclerosis. Se une a CCR2 y CCR4.
CCL18 (citocina inducible
QVGTNKELC CLVYTSWQIP Factor quimiot�ctico que atrae
peque�a A18)
QKFIVDYSET SPQCPKPGVI linfocitos pero no monocitos ni granulocitos. Puede estar
Swiss-Prot: P55774
LLTKRGRQIC ADPNKKWVQK YISDLKLNA implicado en la migración de linfocitos B en fol�culos de linfocitos B en nódulos linfáticos. Atrae linfocitos T sin tratamiento frente a células dendr�ticas y macr�fagos activados en nódulos linfáticos, tiene actividad quimiot�ctica por células T sin tratamiento, células CD4+ y CD84-T y por lo tanto, puede desempeñar un papel en respuestas humorales y de inmunidad mediada por células.
P�ptido
Secuencia de amino�cidos Función
Fractalcina (neurotactina) Swiss-Prot: P78423
QHHGVT KCNITCSKMT SKIPVALLIH YQQNQASCGK RAIl LETRQH RLFCADPKEQ WVKDAMQHLD RQAAALTRN G GTFEKQIGEV KPRTTPAAGG MDESVVLEPE ATGESSSLEP TPSSQEAQRA LGTSPELPTG VTGSSGTRLP PTPKAQDGGP VGTELFRVPP VSTAATWQSS APHQPGPSLW AEAKTSEAPS TQDPSTQAST ASSPAPEENA PSEGQRVWGQ GQSPRPENSL EREEMGPVPA HTDAFQDWGP GSMAHVSWP VSSEGTPSRE PVASGSWTPK AEEPIHATMD PQRLGVLITP VPDAQAATRR QAVGLLAFLG LLFCLGVAMF TYQSLQGCPR KMAGEMAEGL RYIPRSCGSN SYVLVPV La forma soluble es quimiot�ctica para células T y monocitos, pero no para neutr�filos. La forma unida a membrana promueve la adhesión de aquellos leucocitos a células endoteliales. Puede desempeñar un papel en la regulaci�n de procesos de adhesión y de migración de leucocitos en el endotelio se une a CX3CRI.
CCL7 (citocina inducible
QPVGINT STTCCYRFIN Factor quimiot�ctico que atrae
peque�a A7)
KKIPKQRLES YRRTTSSHCP monocitos y eosin�filos, pero no neutr�filos. Aumenta la actividad
Swiss-Prot: P80098
REAVIFKTKL DKEICADPTQ KWVQDFMKHL DKKTQTPKL antitumoral de monocitos. También induce la liberación de gelatinasa B. Esta proteína puede unirse a heparina. Se une a CCR1, CCR2 y CCR3.
P�ptido
Secuencia de amino�cidos Función
Orexina-A (Hipocretina-
QPLPDCCRQK TCSCRLYELL HGAGNHAAGI LTL Neurop�ptido que desempeña un papel significativo en la regulaci�n
1)
del consumo de alimento y el ciclo
Swiss-Prot: 043612
de sueño/vigilia, posiblemente mediante coordinación del complejo de respuestas de comportamiento y fisiológicas de estas funciones homeost�ticas complementarias. Desempeña también un papel amplio en la regulaci�n homeost�tica de metabolismo de energía, función autónoma, equilibrio hormonal y la regulaci�n de fluidos corporales. Orexina-A se une tanto a OX1 R como a OX2R con una afinidad alta.
Sustancia P
RPK PQQFFGLM Pertenece a las taquicininas. Las taquicininas son p�ptidos activos que excitan neuronas, evocan respuestas de comportamiento, son potentes vasodilatadores y secretagogos y contraen (directa o indirectamente) muchos músculos lisos.
QYNAD
Gln-Tyr-Asn-Ala-Asp Actúa sobre los canales de sodio accionados por voltaje.
El glutamato se encuentra en las posiciones 3, 11 y 22 del p�ptido !-amiloide. Entre ellos la mutación de ácido glut�mico (E) a glutamina (Q) en la posición 22 (correspondiente a la proteína precursora amiloide APP 693, 5 Swissprot: P05067) se ha descrito como la denominada mutación de amiloidosis cerebroarterial de tipo holandés.
Se ha descrito que los p�ptidos !-amiloides con un residuo de ácido piroglut�mico en la posición 3, 11 y/o 22 son más citot�xicos e hidrófobos que los p�ptidos !-amiloides 1-40(42/43) (Saido T.C. 2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429).
Las múltiples variaciones N-terminales, por ejemplo Abeta(3-40), Abeta(3-42), Abeta(11-40) y Abeta (11-42) pueden
10 generarse mediante la enzima de escisión de proteínas precursoras amiloides en el sitio ! de la enzima !-secretasa (BACE) en diferentes sitios (Huse JT. y col. 2002 J. Biol. Chem. 277 (18): 16278-16284), y/o mediante el procesamiento de aminopeptidasa o dipeptidilaminopeptidasa a partir de los p�ptidos de longitud completa Abeta(140) y Abeta(1-42). En todos los casos, la ciclaci�n del extremo N-terminal que tiene lugar en el residuo de ácido glut�mico est� catalizada por QC.
15 Las células transductoras transepiteliales, particularmente la célula de gastrina (G), coordinan la secreción de ácido gástrico con la llegada de alimento al estómago. Trabajo reciente most� que los productos con actividad múltiple se generan a partir del precursor de gastrina y que existen múltiples puntos de control en la biosíntesis de gastrina. Los precursores e intermedios biosint�ticos (progastrina y Gly-gastrinas) son factores de crecimiento teóricos; sus productos, las gastrinas amidadas, regulan la proliferaci�n celular epitelial, la diferenciación de células parietales
20 productoras de ácido y células similares a la enterocromafina (ECL) secretoras de histamina y la expresión de genes asociados con la síntesis y el almacenamiento de histamina en las células ECL, a la vez que estimulan intensamente la secreción de ácido. La gastrina también estimula la producción de miembros de la familia de factores de crecimiento epid�rmicos (EGF), que a su vez inhiben la función celular parietal pero estimulan el crecimiento de células epiteliales superficiales. Las concentraciones de gastrina son elevadas en sujetos con Helicobacter pylori,
25 que se sabe que tienen un riesgo incrementado de padecer enfermedad ulcerosa duodenal y cáncer gástrico (Dockray, GJ. 1999 J Physiol 15 315-324).
La hormona pept�dica gastrina, liberada por las células G antrales, se sabe que estimula la síntesis y liberación de histamina por las células ECL en la mucosa ox�ntica mediante receptores CCK-2. La histamina movilizada induce la
secreci�n de ácidos uniéndose a los receptores H(2) ubicados en células parietales. Estudios recientes sugieren que la gastrina, tanto en su forma totalmente amidada como en la menos procesada (progastrina y gastrina extendida con glicina), también es un factor del crecimiento para el tracto gastrointestinal. Se ha establecido que el efecto trópico principal de la gastrina amidada es para la mucosa ox�ntica del estómago, en la que provoca un aumento de la proliferaci�n de células madre gástricas y células ECL, lo que tiene como consecuencia un aumento de la masa de células parietales y ECL. Por otra parte, la diana tr�fica principal de la gastrina menos procesada (por ejemplo, la gastrina extendida con glicina) parece ser la mucosa col�nica (Koh, TJ. y Chen, D. 2000 Regul Pept 9337-44).
La neurotensina (NT) es un neurop�ptido implicado en la patofisiolog�a de esquizofrenia que modula específicamente sistemas de neurotransmisores que se ha demostrado previamente que est�n regulados a la baja en este trastorno. Estudios cl�nicos en los que se han medido concentraciones de NT de líquido cefalorraqu�deo (LCR) revelaron un subconjunto de pacientes esquizofr�nicos con concentraciones de NT en LCR reducidas que se restauran mediante un tratamiento farmacol�gico antipsic�tico eficaz. También existen evidencias considerables que concuerdan con la implicación de sistemas NT en el mecanismo de acción de fármacos antipsic�ticos. Los efectos de comportamiento y bioquímicos de NT administrada por vía central semejan notablemente los de fármacos antipsic�ticos administrados por vía sist�mica y los fármacos antipsic�ticos aumentan la neurotransmisi�n de NT. Esta concatenación de hallazgos condujo a la hipótesis de que la NT funciona como un antipsic�tico end�geno. Además, los fármacos t�picos y at�picos antipsic�ticos alteran de forma diferencial la neurotransmisi�n de NT en regiones terminales de dopamina nigroestrialtal y mesol�mbica y estos efectos pronostican un riesgo de efectos secundarios y de eficacia, respectivamente (Binder, E. B. y col. 2001 Biol Psychiatry 50 856-872).
El p�ptido promotor de la fertilización (FPP), un trip�ptido relacionado con la hormona de liberación de tirotrofina (TRH), se encuentra en el plasma seminal. Evidencias recientes obtenidas in vitro e in vivo mostraron que el FPP tiene un papel importante en la regulaci�n de la fertilidad del esperma. Específicamente, el FPP estimula inicialmente espermatozoides incapaces de fertilizar (incapacitados) para "activarlos" y volverlos fértiles más rápidamente, pero después detiene la capacitación de modo que los espermatozoides no experimenten una pérdida espontánea de acrosoma y por lo tanto no pierdan potencial de fertilización. Estas respuestas las imita y de hecho las aumenta, la adenosina, que se sabe que regula la ruta de la señal de transducci�n de la adenilil ciclasa (AC)/AMPc Se ha demostrado que tanto el FPP como la adenosina estimulan la producción de AMPc en células incapacitadas, pero la inhiben en células capacitadas, interactuando de algún modo los receptores de FPP con receptores de adenosina y proteínas G para lograr la regulaci�n de la AC. Estos eventos afectan al estado de fosforilaci�n de tirosina de diversas proteínas, siendo algunas importantes en la “activación” inicial, estando implicadas otras posiblemente en la reacción de acrosoma misma. La calcitonina y la angiotensina II, que también se encuentran en el plasma seminal, tienen efectos similares in vitro sobre espermatozoides incapacitados y pueden aumentar respuestas al FPP. Estas moléculas tienen efectos similares in vivo, afectando a la fertilidad mediante estimulaci�n y manteniendo después el potencial de fertilización. Bien reducciones en la disponibilidad de FPP, adenosina, calcitonina y angiotensina Il o bien defectos en sus receptores contribuyen a la infertilidad masculina (Fraser, L.R. y Adeoya-Osiguwa, S. A. 2001 Vitam Horm 63, 1-28).
CCL2 (MCP-1), CCL7, CCL8, CCL16, CCL18 y fractalcina desempeñan un papel importante en afecciones patofisiol�gicas, tales como supresión de la proliferaci�n de células progenitoras mieloides, neoplasia, respuestas inflamatorias del huésped, cáncer, psoriasis, artritis reumatoide, aterosclerosis, vasculitis, respuestas inmunitarias humorales y mediadas por células, procesos de adhesión de leucocitos y de migración en el endotelio, enfermedad inflamatoria del intestino, reestenosis, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, fibrosis hepática, cirrosis hepática, nefrosclerosis, remodelación ventricular, insuficiencia cardiaca, arteriopat�a después de transplantes de órganos y fallo de injertos venosos.
Una serie de estudios han subrayado en particular el papel crucial de MCP-1 para el desarrollo de aterosclerosis (Gu, L. y col., (1998) Mol. Cell 2, 275-281; Gosling, J. y col., (1999) J CHn. Invest 103, 773-778); artritis reumatoide (Gong, J. H. y col., (1997) J Exp. Med 186, 131-137; Ogata, H. y col., (1997) J Pathol. 182, 106-1 14); pancreatitis (Bhatia, M. y col., (2005) AmJ Physiol Gastrointest. Liver Physiol 288, G1259-G1265); enfermedad de Alzheimer (Yamamoto, M. y col., (2005) AmJ Pathol. 166, 1475-1485); fibrosis pulmonar (Inoshima, I. y col., (2004) AmJ Physiol Lung Cell Mol. Physiol 286, L1038-L1044); fibrosis renal (Wada, T. y col., (2004) J Am.Soc.Nephrol. 15, 940-948) y rechazo de transplante (Saiura, A. y col., (2004) Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24, 1886-1890). Además, la MCP-1 también puede desempeñar un papel en gestosis (Katabuchi, H. y col., (2003) Med Electron Microsc. 36, 253-262), como un factor de paracrina en el desarrollo tumoral (Ohta, M. y col., (2003) Int. J Oncol. 22, 773-778; Li, S. y col., (2005) J Exp.Med 202, 617-624), dolor neurop�tico (White, F. A. y col., (2005) Proc. Natl. Acad.Sci. U.S.A.) y SIDA (Park, I. W., Wang, J. F. y Groopman, J. E. (2001) Blood 97, 352-358; Coll, B. y col., (2006) Cytokine 34, 51-55).
Los niveles de MCP-1 est�n aumentados en LCR de pacientes con AD y pacientes que muestran alteración cognitiva leve (MCI) (Galimberti, D. y col., (2006) Arch. Neurol. 63, 538-543). Además, el MCP-1 muestra un nivel aumentado en el suero de pacientes con MCI y AD temprana (Clerici, F. y col., (2006) Neurobiol. Aging 27, 17631768).
Muchas vacunas basadas en p�ptidos de linfocitos T citot�xicos contra la hepatitis B, el virus de la inmunodeficiencia humana y melanoma se han estudiado recientemente en ensayos cl�nicos. Una vacuna experimental contra melanoma interesante sola o en combinación con otros ant�genos tumorales es el decap�ptido ELA. Este p�ptido es un análogo de p�ptido inmunodominante del ant�geno Melan-A/MART-1, con un ácido glut�mico N-terminal. Se ha informado que el grupo amino y el grupo gamma-carbonilo de ácido glut�micos, as� como el grupo amino y el grupo gamma-carboxamida de glutaminas, se condensan fácilmente para formar derivados piroglut�micos. Para superar este problema de estabilidad, se han desarrollado varios p�ptidos de interés farmacéutico con un ácido
5 piroglut�mico en vez de glutamina o ácido glut�mico N-terminal, sin pérdida de propiedades farmacol�gicas. Desafortunadamente, comparado con ELA, el derivado de ácido piroglut�mico (PyrELA) y también el derivado cubierto con acetilo N-terminal (AcELA) no pudieron promover la actividad de linfocitos T citot�xicos (CTL). A pesar de las modificaciones secundarias aparentes introducidas en PyrELA y AcELA, estos dos derivados tienen probablemente una afinidad menor que ELA por el complejo de histocompatibilidad principal de clase I específico. En consecuencia, para conservar la actividad completa de ELA, debe evitarse la formación de PyrELA (Beck A. y col. 2001, J Pept Res 57(6): 528-38).
La orexina A es un neurop�ptido que desempeña un papel significativo en la regulaci�n del consumo de alimento y el ciclo de sueño/vigilia, posiblemente mediante coordinación del complejo de respuestas de comportamiento y fisiológicas de estas funciones homeost�ticas complementarias. Desempeña también un papel en la regulaci�n
15 homeost�tica de metabolismo de energía, función autónoma, equilibrio hormonal y la regulaci�n de fluidos corporales.
Recientemente, se identificaron niveles aumentados del pentap�ptido QYNAD en el líquido cefalorraqu�deo (LCR) de pacientes que padecen esclerosis múltiple o síndrome de Guillain-Barre en comparación con individuos sanos (Brinkmeier H. y col. 2000, Nature Medicine 6, 808-811). Existe una controversia grande en la bibliografía sobre el mecanismo de acción del pentap�ptido Gln-Tyr-Asn-Ala-Asp (QYNAD), especialmente sobre su eficacia para interactuar con y bloquear, canales de sodio dando como resultado la promoción de disfunción axonal, que est�n implicados en enfermedades autoinmunitarias inflamatorias del sistema nervioso central. Pero recientemente, se pudo demostrar que no es QYNAD, sino su forma piroglutamada ciclada, pEYNAD, la forma activa, la cual bloquea los canales de sodio, lo que tiene como consecuencia la promoción de la disfunción axonal. Los canales de sodio se
25 expresan con una densidad elevada en axones mielinizados y desempeñan un papel obligatorio en la conducción de potenciales de acción a lo largo de axones dentro del cerebro y la médula espinal de mamíferos. Por lo tanto, se especula que est�n implicados en varios aspectos de la patofisiolog�a de enfermedades inflamatorias autoinmunitarias, especialmente esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barre y polirradiculoneuropat�a desmielinizante inflamatoria crónica.
Adem�s, el QYNAD es un sustrato de la enzima glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5), que también est� presente en el cerebro de mamíferos, especialmente en el cerebro de seres humanos. La glutaminil ciclasa cataliza eficazmente la formación de pEYNAD a partir de su precursor QYNAD.
En consecuencia, la presente invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la prevención o el alivio o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste
35 en alteración cognitiva leve, enfermedad de Alzheimer, demencia británica familiar, demencia danesa familiar, neurodegeneraci�n en síndrome de Down, enfermedad de Huntington, enfermedad de Kennedy, enfermedad ulcerosa, cáncer duodenal con o sin infecciones por Helicobacter pylori, cáncer colorrectal, síndrome de Zolliger-Ellison, cáncer gástrico con o sin infecciones por Helicobacter pylori, afecciones psicóticas pat�genas, esquizofrenia, infertilidad, neoplasia, respuestas inflamatorias del huésped, cáncer, metástasis de tumores malignos, melanoma, psoriasis, artritis reumatoide, aterosclerosis, pancreatitis, reestenosis, respuestas humorales y mediadas por células alteradas, procesos de adhesión y migración de leucocitos en el endotelio, consumo de alimento alterada, ciclo de sueño-vigilia alterado, regulaci�n homeost�tica alterada del metabolismo de energía, función autónoma alterada, equilibrio hormonal alterado o regulaci�n alterada de fluidos corporales, esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barre y polirradiculopat�a desmielinizante inflamatoria crónica.
45 Además, mediante la administración de un compuesto según la presente invención a un mamífero puede ser posible estimular la proliferaci�n de células progenitoras mieloides.
Adem�s, la administración de un inhibidor de QC según la presente invención puede llevar a la supresión de la fertilidad masculina.
En una realización preferente, la presente invención proporciona el uso de inhibidores de la actividad de QC (EC) en combinación con otros agentes, especialmente para el tratamiento de enfermedades neuronales, arterosclerosis y esclerosis múltiple.
La presente invención también proporciona un procedimiento de tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente activa de al menos un compuesto de fórmula (I) a un mamífero, preferentemente un ser humano.
55 Más preferentemente, dicho procedimiento y los usos correspondientes son para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en alteración cognitiva leve, enfermedad de Alzheimer, demencia británica familiar, demencia danesa familiar, neurodegeneraci�n en el síndrome de Down, enfermedad de Parkinson y corea de Huntington, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente activa de al menos un compuesto de fórmula (I) a un mamífero, preferentemente un ser humano.
Incluso preferentemente, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento y usos correspondientes para el tratamiento de artritis reumatoide, aterosclerosis, pancreatitis y reestenosis.
Combinaciones farmacéuticas
5 En una realización preferente, la presente invención proporciona una composición, preferentemente una composición farmacéutica, que comprende al menos un inhibidor de QC opcionalmente en combinación con al menos otro agente seleccionado del grupo que consiste en agentes nootr�picos, neuroprotectores, fármacos antiparkinsonianos, inhibidores de deposición de proteína amiloide, inhibidores de la síntesis de beta-amiloides, antidepresivos, fármacos ansiol�ticos, fármacos antipsic�ticos y fármacos contra la esclerosis múltiple.
10 Del modo más preferente, dicho inhibidor de QC es un compuesto de fórmula (I) de la presente invención.
M�s específicamente, el otro agente mencionado anteriormente se selecciona del grupo que consiste en anticuerpos beta-amiloides, inhibidores de ciste�na proteasa, inhibidores de PEP, LICI, inhibidores de acetilcolinesterasa (AChE), potenciadores de PIMT, inhibidores de beta-secretasas, inhibidores de gamma-secretasas, inhibidores de aminopeptidasas, preferentemente inhibidores de dipeptidil peptidasas, del modo más preferente inhibidores de DP 15 IV, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de fosfodiesterasa-4 (PDE-4), inhibidores de TNF-alfa, antagonistas del receptor muscar�nico M1, antagonistas del receptor de NMDA, inhibidores del receptor de sigma 1, antagonistas de histamina H3, agentes inmunomoduladores, agentes inmunodepresores, antagonistas de MCP-1 o un agente seleccionado del grupo que consiste en antegr�n (natalizumab), Neurelan (fampridina-SR), campat (alemtuzumab), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotida), paclitaxel, Anergix.MS (AG284), SH636, Differin (CD 271,
20 adapaleno), BAY 361677 (interleucina-4), inhibidores de metaloproteinasa de matriz (por ejemplo BB 76163), interfer�n-tau (trofoblastina) y SAIK-MS.
Adem�s, el otro agente puede ser, por ejemplo, un fármaco ansiol�tico o un antidepresivo seleccionado del grupo que consiste en
(a)
Benzodiazepinas, por ejemplo alprazolam, clordiazep�xido, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, 25 fludiazepam, loflazepato, lorazepam, metacualona, oxazepam, prazepam, tranxeno,
(b)
Inhibidores de la reabsorci�n de serotonina selectivos (SSRI), por ejemplo citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, escitalopram, sertralina, paroxetina,
(c)
Antidepresivos tric�clicos, por ejemplo amitriptilina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina
(d)
Inhibidores de monoamina oxidasa (MAO), 30 (e) Azapironas, por ejemplo buspirona, tandopsirona,
(f)
Inhibidores de la reabsorci�n de serotonina-norepinefrina (SNRI), por ejemplo venlafaxina, duloxetina,
(g)
Mirtazapina
(h)
Inhibidores de la reabsorci�n de norepinefrina (NRI), por ejemplo reboxetina,
(i)
Bupropiona, 35 (j) Nefazodina,
(k)
Bloqueadores beta,
(I)
Ligandos del receptor de NPY: agonistas o antagonistas de NPY.
En otra realización, el otro agente puede ser, por ejemplo, un fármaco contra la esclerosis múltiple seleccionado del grupo que consiste en
40 a) inhibidores de dihidroorotato deshidrogenasa, por ejemplo SC-12267, teriflunomida, MNA-715, HMR-1279 (sin. de HMR-1715, MNA-279),
b) autoinmunodepresor, por ejemplo laquinimod,
c) paclitaxel,
d) anticuerpos, por ejemplo AGT-1, anticuerpo monoclonal contra el factor estimulante de colonias de granulocitos
45 macr�fagos (GMCSF), moduladores del receptor de Nogo, ABT-874, alemtuzumab (CAMPATH), anticuerpo anti-OX40, CNTO-1275, DN-1921, natalizumab (sin. de AN-100226, antegr�n, VLA-4 Mab), daclizumab (sin. de zenepax, Ro-34-7375, SMART anti-Tac), J-695, priliximab (sin. de Centara, CEN-000029, cM-T412), MRA, Dantes, anticuerpo
anti-IL-12, e) preparaciones de ácido nucleico pept�dico (PNA), por ejemplo reticulosa, f) interfer�n alfa, por ejemplo alfaferona, interfer�n alfa humano (sin. de omnifer�n, alfa leucofer�n), g) interfer�n beta, por ejemplo Frone, interfer�n beta-1a como Avonex, Betron (Rebif), análogos de interfer�n beta,
5 proteína de fusión de interfer�n beta-transferrina, interfer�n beta-1b recombinante como betaser�n, h) interfer�n tau, i) p�ptidos, por ejemplo AT-008, AnergiX.MS, inmunocina (alfa-inmunocina-NNSO3), p�ptidos cíclicos como ZD
7349,
j) enzimas terapéuticas, por ejemplo CD8 soluble (CD8s), 10 k) pl�smido codificante de autoant�geno específico de esclerosis múltiple y pl�smido codificante de citocinas, por
ejemplo BHT-3009;
I) inhibidor de TNF-alfa, por ejemplo BLX-1002, talidomida, SH-636,
m) antagonistas de TNF, por ejemplo solimastat, lenercept (sin. de RO-45-2081, Tenefuse), onercept (STNFR1), CC
1069, 15 n) TNF alfa, por ejemplo etanercept (sin. de Enbrel, TNR-001)
o) antagonistas de CD28, por ejemplo abatacept,
p) inhibidores de tirosina cinasa Lck,
q) inhibidores de catepsina K,
r) análogos de la proteína transportadora de membrana dirigida a neurona taurina y el inhibidor de calpa�na derivada
20 de plantas leupeptina, por ejemplo Neurodur,
s) antagonistas del receptor 1 de quimiocinas (CCR1) por ejemplo BX-471,
t) antagonistas de CCR2,
u) antagonistas del receptor de AMPA, por ejemplo ER-167288-01 y ER-099487, E-2007, talampanel,
v) bloqueadores de canales de potasio, por ejemplo fampridina, 25 w) antagonistas de moléculas pequeñas de tosil-prolina-fenilalanina de la interacción de VLA-4A/CAM, por ejemplo
TBC-3342,
x) inhibidores de moléculas de adhesión celular, por ejemplo TBC-772,
y) oligonucle�tidos antisentido, por ejemplo EN-101,
z) antagonistas de la unión de cadena ligera de inmunoglobulina libre (IgLC) a receptores de células mastoideas, por 30 ejemplo F-991,
aa) ant�genos inductores de apoptosis, por ejemplo Apogen MS,
bb) agonista del adrenorreceptor alfa-2, por ejemplo tizanidina (sin. de Zanaflex, Ternelina, Sirdalvo, Sirdalud,
Mionidina),
cc) copol�mero de L-tirosina, L-lisina, ácido L-glut�mico y L-alanina, por ejemplo acetato de glatir�mero (sin. de 35 Copaxona, COP-1, copol�mero-1),
dd) moduladores de topoisomerasa Il, por ejemplo clorhidrato de mitoxantrona,
ee) inhibidor de adenosina desaminasa, por ejemplo cladribina (sin. de Leustatina, Mylinax, RWJ-26251),
ff) interleucina-10, por ejemplo ilodecacina (sin. de Tenovil, Sch-52000, CSIF),
gg) antagonistas de interleucina-12, por ejemplo lisofilina (sin. de CT-1501 R, LSF, lisofilina), 40 hh) etanamino, por ejemplo SRI-62-834 (sin. de CRC-8605, NSC-614383),
ii) inmunomoduladores, por ejemplo SAIK-MS, PNU-156804, p�ptido alfa-fetoprote�na (AFP), IPDS,
jj) agonista del receptor retinoideo, por ejemplo adapaleno (sin. de Differin, CD-271),
kk) TGF-beta, por ejemplo GDF-1 (factor 1 de crecimiento y diferenciación),
II) TGF-beta-2, por ejemplo betacina,
mm) inhibidores de MMP, por ejemplo glicomed,
nn) inhibidores de fosfodiesterasa 4 (PDE4), por ejemplo RPR-122818,
oo) inhibidores de purina nucle�sido fosforilasa, por ejemplo 9-(3-piridilmetil)-9-desazaguanina, peldesina (sin. de BCX-34, TO-200),
pp) antagonistas de alfa-4/beta-1 integrina, por ejemplo ISIS-104278,
qq) integrina alfa 4 antisentido (CD49d), por ejemplo ISIS-17044, ISIS-27104,
rr) agentes inductores de citocinas, por ejemplo nucle�sidos, ICN-17261,
ss) inhibidores de citocinas,
tt) vacunas de proteínas de choque térmico, por ejemplo HSPPC-96,
uu) factores de crecimiento de neuregulina, por ejemplo GGF-2 (sin. de neuregulina, factor de crecimiento glial 2),
vv) inhibidores de catepsina S,
ww) análogos de bropirimina, por ejemplo PNU-56169, PNU-63693,
xx) inhibidores de proteína 1 quimioatrayente de monocitos, por ejemplo inhibidores de MCP-1 similares a bencimidazoles, LKS-1456, PD-064036, PD-064126, PD-084486, PD-172084, PD-172386.
Adem�s, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas, por ejemplo para administración parenteral, enteral u oral, que comprenden al menos un inhibidor de QC, opcionalmente en combinación con al menos uno de los otros agentes mencionados anteriormente.
Estas combinaciones proporcionan un efecto particularmente beneficioso. Dichas combinaciones est�n por lo tanto mostrando ser eficaces y útiles para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente. En consecuencia, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de estas afecciones.
El procedimiento comprende bien la administración de al menos un inhibidor de QC y al menos uno de los otros agentes o bien la administración secuencial de los mismos.
La administración conjunta incluye la administración de una formulación que comprende al menos un inhibidor de QC y al menos uno de los otros agentes o la administración esencialmente simultánea de formulaciones separadas de cada agente.
Los anticuerpos beta-amiloides y composiciones que los contienen se describen, por ejemplo en los documentos WO 2006/137354, WO 2006/118959, WO 2006/103116, WO 2006/095041, WO 2006/081171, WO 2006/066233, WO 2006/066171, WO 2006/066089, WO 2006/066049, WO 2006/055178, WO 2006/046644, WO 2006/039470, WO 2006/036291, WO 2006/026408, WO 2006/016644, WO 2006/014638, WO 2006/014478, WO 2006/008661, WO 2005/123775, WO 2005/120571, WO 2005/105998, WO 2005/081872, WO 2005/080435, WO 2005/028511, WO 2005/025616, WO 2005/025516, WO 2005/023858, WO 2005/018424, WO 2005/011599, WO 2005/000193, WO 2004/108895, WO 2004/098631, WO 2004/080419, WO 2004/071408, WO 2004/069182, WO 2004/067561, WO 2004/044204, WO 2004/032868, WO 2004/031400, WO 2004/029630, WO 2004/029629, WO 2004/024770, WO 2004/024090, WO 2003/104437, WO 2003/089460, WO 2003/086310, WO 2003/077858, WO 2003/074081, WO 2003/070760, WO 2003/063760, WO 2003/055514, WO 2003/051374, WO 2003/048204, WO 2003/045128, WO 2003/040183, WO 2003/039467, WO 2003/016466, WO 2003/015691, WO 2003/014162, WO 2003/012141, WO 2002/088307, WO 2002/088306, WO 2002/074240, WO 2002/046237, WO 2002/046222, WO 2002/041842, WO 2001/062801, WO 2001/012598, WO 2000/077178, WO 2000/072880, WO 2000/063250, WO 1999/060024, WO 1999/027944, WO 1998/044955, WO 1996/025435, WO 1994/017197, WO 1990/014840, WO 1990/012871, WO 1990/012870, WO 1989/006242.
Los anticuerpos beta-amiloides pueden seleccionarse de entre, por ejemplo, anticuerpos policlonales, monoclonales, quiméricos o humanizados. Además, dichos anticuerpos pueden ser útiles para desarrollar inmunoterapias activas y pasivas, es decir vacunas y anticuerpos monoclonales.
Ejemplos adecuados de anticuerpos beta-amiloides son ACU-5A5, huC091 (Acumen/Merck); PF-4360365, RI-1014, RI-1219, RI-409, RN-1219 (Rinat Neuroscience Corp (Pfizer Inc)); los productos terapéuticos de nanocuerpos de Ablynx/Boehringer Ingelheim; anticuerpos monoclonales humanizados específicos de beta-amiloides de Intellect
Neurosciences/IBL; m266, m266.2 (EIi Lilly y Co.); AAB-02 (Elan); bapineuzumab (Elan); BAN-2401 (Bioarctic Neuroscience AB); ABP-102 (Abiogen Pharma SpA); BA-27, BC-05 (Takeda); R-1450 (Roche); ESBA-212 (ESBATech AG); AZD-3102 (AstraZeneca) y anticuerpos beta-amiloides de Mindset BioPharmaceuticals Inc.
Son especialmente preferentes anticuerpos que reconocen el extremo N-terminal del p�ptido A!. Un anticuerpo adecuado que reconoce el extremo N-terminal de A! es, por ejemplo, Acl-24 (AC Immune SA). Un anticuerpo monoclonal contra p�ptido beta-amiloide se divulga en el documento WO 2007/068412. Anticuerpos quiméricos y humanizados respectivos se divulgan en el documento WO 2008/011348. Un procedimiento para la producción de una composición de vacuna para el tratamiento de una enfermedad asociada a amiloides se divulga en el documento WO 2007/068411.
Inhibidores de ciste�na proteasa adecuados son inhibidores de catepsina B. Se describen inhibidores de catepsina B y composiciones que contienen dichos inhibidores, por ejemplo en los documentos WO 2006/060473, WO 2006/042103, WO 2006/039807, WO 2006/021413, WO 2006/021409, WO 2005/097103, WO 2005/007199, WO2004/084830, WO 2004/078908, WO 2004/026851, WO 2002/094881, WO 2002/027418, WO 2002/021509, WO 1998/046559, WO 1996/021655.
Ejemplos de potenciadores PIMT son 10-aminoalifatil-dibenz[b,f]oxepinas descritas en los documentos WO 98/15647 y WO 03/057204, respectivamente. También son útiles según la presente invención moduladores de la actividad de PIMT descritos en el documento WO 2004/039773.
Inhibidores de beta-secretasa y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO03/059346, WO2006/099352, WO2006/078576, WO2006/060109, WO2006/057983, WO2006/057945, WO2006/055434, WO2006/044497, WO2006/034296, WO2006/034277, WO2006/029850, WO2006/026204, WO2006/014944, WO2006/014762, WO2006/002004, US 7.109.217, WO2005/113484, WO2005/103043, WO2005/103020, WO2005/065195, WO2005/051914, WO2005/044830, WO2005/032471, WO2005/018545, WO2005/004803, WO2005/004802, WO2004/062625, WO2004/043916, WO2004/013098, WO03/099202, WO03/043987, WO03/039454, US 6.562.783, WO02/098849 y WO02/096897.
Ejemplos adecuados de inhibidores de beta-secretasa para los fines de la presente invención son WY-25105 (Wyeth); Posifeno, (+)-fenserina (TorreyPines / NIH); LSN-2434074, LY-2070275, LY-2070273, LY-2070102 (EIi Lilly & Co.); PNU-159775A, PNU-178025A, PNU-17820A, PNU-33312, PNU-38773, PNU-90530 (Elan / Pfizer); KMI-370, KMI-358, kmi-008 (Kyoto University (Universidad de Kyoto)); OM-99-2, OM-003 (Athenagen Inc.); AZ-12304146 (AstraZeneca / Astex); GW-840736X (GlaxoSmithKline plc.), DNP-004089 (De Novo Pharmaceuticals Ltd.) y CT-21 166 (CoMentis Inc.).
Inhibidores de gamma-secretasa y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO2005/008250, WO2006/004880, US 7.122.675, US 7.030.239, US 6,992,081, US 6.982.264, WO2005/097768, WO2005/028440, WO2004/101562, US 6.756.511, US 6.683.091, WO03/066592, WO03/014075, WO03/013527, WO02/36555, WO01/53255, US 7.109.217, US 7.101.895, US 7.049.296, US 7.034.182, US 6.984.626, WO2005/040126, WO2005/030731, WO2005/014553, US 6.890.956, EP 1334085, EP 1263774, WO2004/101538, WO2004/00958, WO2004/089911, WO2004/073630, WO2004/069826, WO2004/039370, WO2004/031139, WO2004/031137, US 6.713.276, US 6.686.449, WO03/091278, US 6.649.196, US 6.448.229, WO01/77144 y WO01/66564.
Inhibidores de gamma-secretasa adecuados para los fines de la presente invención son GSI-953, WAY-GSI-A, WAY-GSI-B (Wyeth); MK-0752, MRK-560, L-852505, L-685-458, L-852631, L-852646 (Merck & Co. Inc.); LY450139, LY-411575, AN-37124 (EIi Lilly & Co.); BMS-299897, BMS-433796 (Bristol-Myers Squibb Co.); E-2012 (Eisai Co. Ltd.); EHT-0206, EHT-206 (ExonHit Therapeutics SA) y NGX-555 (TorreyPines Therapeutics Inc.).
Inhibidores de DP IV y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos US6.011.155; US6.107.317; US6.110.949; US6.124.305; US6.172.081; WO99/61431, WO99/67278, WO99/67279, DE19834591, WO97/40832, WO95/15309, WO98/19998, WO00/07617, WO99/38501, WO99/46272, WO99/38501, WO01/68603, WO01/40180, WO01/81337, WO01/81304, WO01/55105, WO02/02560, WO01/34594, WO02/38541, WO02/083128, WO03/072556, WO03/002593, WO03/000250, WO03/000180, WO03/000181, EP1258476, WO03/002553, WO03/002531, WO03/002530, WO03/004496, WO03/004498, WO03/024942, WO03/024965, WO03/033524, WO03/035057, WO03/035067, WO03/037327, WO03/040174, WO03/045977, WO03/055881, WO03/057144, WO03/057666, WO03/068748, WO03/068757, WO03/082817, WO03/101449, WO03/101958, WO03/104229, WO03/74500, WO2004/007446, WO2004/007468, WO2004/018467, WO2004/018468, WO2004/018469, WO2004/026822, WO2004/032836, WO2004/033455, WO2004/037169, WO2004/041795, WO2004/043940, WO2004/048352, WO2004/050022, WO2004/052850, WO2004/058266, WO2004/064778, WO2004/069162, WO2004/071454, WO2004/076433, WO2004/076434, WO2004/087053, WO2004/089362, WO2004/099185, WO2004/103276, WO2004/103993, WO2004/108730, WO2004/110436, WO2004/111041, WO2004/112701, WO2005/000846, WO2005/000848, WO2005/011581, WO2005/016911, WO2005/023762, WO2005/025554, WO2005/026148, WO2005/030751, WO2005/033106, WO2005/037828, WO2005/040095, WO2005/044195, WO2005/047297, WO2005/051950, WO2005/056003, WO2005/056013, WO2005/058849, WO2005/075426, WO2005/082348, WO2005/085246, WO2005/087235, WO2005/095339, WO2005/095343, WO2005/095381, WO2005/108382, WO2005/113510, WO2005/116014, WO2005/116029, WO2005/118555, WO2005/120494, WO2005/121089, WO2005/121131, WO2005/123685, WO2006/995613; WO2006/009886; WO2006/013104; WO2006/017292; WO2006/019965; WO2006/020017; WO2006/023750; WO2006/039325; WO2006/041976; WO2006/047248; WO2006/058064; WO2006/058628; WO2006/066747;
5 WO2006/066770 y WO2006/068978.
Inhibidores de DP IV adecuados para los fines de la presente invención son, por ejemplo, sitagliptina, des-fluorositagliptina (Merck & Co. Inc.); vildagliptina, DPP-728, SDZ-272-070 (Novartis); ABT-279, ABT-341 (Abbott Laboratories); denagliptina, TA-6666 (GlaxoSmithKline plc.); SYR-322 (Takeda San Diego Inc.); talabostato (Point Therapeutics Inc.); Ro-0730699, R-1499, R-1438 (Roche Holding AG); FE-999011 (Ferring Pharmaceuticals); TS10 021 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.); GRC-8200 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); ALS-2-0426 (Alantos Pharmaceuticals Holding Inc.); ARI-2243 (Arisaph Pharmaceuticals Inc.); SSR-162369 (Sanofi-Synthelabo); MP-513 (Mitsubishi Pharma Corp.); DP-893, CP-867534-01 (Pfizer Inc.); TSL-225, TMC-2A (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.); PHX1149 (Phenomenix Corp.); saxagliptina (Bristol-Myers Squibb Co.); PSN-9301 ((OSI) Prosidion), S-40755 (Servier); KRP-104 (ActivX Biosciences Inc.); sulfostina (Zaidan Hojin); KR-62436 (Korea Research Institute of Chemical
15 Technology); P32/98 (Probiodrug AG); Bl-A, Bl-B (Boehringer lngelheim Corp.); SK-0403 (Sanwa Kagaku Kenkyusho Co. Ltd.) y NNC-72-21 38 (Novo Nordisk A/S).
Otros inhibidores de DP IV preferentes son
(i) compuestos similares a dip�ptidos, divulgados en el documento WO 99/61431, por ejemplo N-valil prolilo, O
benzoil hidroxilamina, alanil pirrolidina, isoleucil tiazolidina como L-alo-isoleucil tiazolidina, L-treoisoleucil pirrolidina y 20 sales de la misma, especialmente las sales fum�ricas y L-alo-isoleucil pirrolidina y sales de la misma;
(ii) estructuras pept�dicas, divulgadas en el documento WO 03/002593, por ejemplo trip�ptidos;
(iii) peptidilcetonas, divulgadas en el documento WO 03/033524;
(vi)
aminocetonas sustituidas, divulgadas en el documento WO 03/040174;
(v)
inhibidores de DP IV típicamente activos divulgados en el documento WO 01/14318;
25 (vi) prof�rmacos de inhibidores de DP IV, divulgados en los documentos WO 99/67278 y WO 99/67279; y
(v) inhibidores de DP IV basados en glutaminilo, divulgados en los documentos WO 03/072556 y WO 2004/099134.
Inhibidores de la síntesis de beta amiloides adecuados para los fines de la presente invención son por ejemplo bisnorcimserina (Axonyx Inc.); (R)-flurbiprofeno (MCP-7869; Flurizan) (Myriad Genetics); nitroflurbiprofeno (NicOx); BGC-20-0406 (Sankyo Co. Ltd.) y BGC-20-0466 (BTG plc.).
30 Inhibidores de la deposición de proteínas amiloides adecuados para los fines de la presente invención son, por ejemplo, SP-233 (Samaritan Pharmaceuticals); AZD-103 (Ellipsis Neurotherapeutics Inc.); AAB-001 (bapineuzumab), AAB-002, ACC-001 (Elan Corp plc.); colostrinina (ReGen Therapeutics plc.); tramiprosato (Neurochem); AdPEDI(beta-amiloide1-6)11) (Vaxin Inc.); MPI-1 27585, MPI-423948 (Mayo Foundation); SP-08 (Georgetown University (Universidad de Georgetown)); ACU-5A5 (Acumen / Merck); transtiretina (State University of New York); PTI-777,
35 DP-74, DP 68, Exebryl (ProteoTech Inc.); m266 (EIi Lilly & Co.); EGb-761 (Dr. Willmar Schwabe GmbH); SPI-014 (Satori Pharmaceuticals Inc.); ALS-633, ALS-499 (Advanced Life Sciences Inc.); AGT-160 (ArmaGen Technologies Inc.); TAK-070 (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.); CHF-5022, CHF-5074, CHF-5096 y CHF-5105 (Chiesi Farmaceutici SpA.).
Inhibidores de PDE-4 adecuados para los fines de la presente invención son por ejemplo doxofilina (Instituto
40 Biologico Chemioterapico ABC SpA.); idudilast gotas oculares, tipelukast, ibudilast (Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.); teofilina (Elan Corp.); cilomilast (GlaxoSmithKline plc.); Atopik (Barrier Therapeutics Inc.); tofimilast, CI-1044, PD-1 89659, CP-220629, inhibidor de PDE 4d BHN (Pfizer Inc.); arofilina, LAS-37779 (Almirall Prodesfarma SA.); roflumilast, hidroxipumafentrina (Altana AG), tetomilast (Otska Pharmaceutical Co. Ltd.); tipelukast, ibudilast (Kyorin Pharmaceutical), CC-10004 (Celgene Corp.); HT-0712, IPL-4088 (Inflazyme Pharmaceuticals Ltd.); MEM-1414,
45 MEM-1917 (Memory Pharmaceuticals Corp.); oglemilast, GRC-4039 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); AWD-1 2281, ELB-353, ELB-526 (Elbion AG); EHT-0202 (ExonHit Therapeutics SA.); ND-1251 (Neuro3d SA.); 4AZA-PDE4 (4 AZA Bioscience NV.); AVE-81 12 (Sanofi-Aventis); CR-3465 (Rottapharm SpA.); GP-0203, NCS-613 (Centre National de Ia Recherche Scientifique); KF-19514 (Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.); ONO-6126 (Ono Pharmaceutical Co. Ltd.); OS-0217 (Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd.); IBFB-130011, IBFB-150007, IBFB-130020, IBFB-140301
50 (IBFB Pharma GmbH); IC-485 (ICOS Corp.); RBx-14016 y RBx-1 1082 (Ranbaxy Laboratories Ltd.). Un inhibidor de PDE-4 preferente es rolipram.
Inhibidores de MAO y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO2006/091988, WO2005/007614, WO2004/089351, WO01/26656, WO01/12176, WO99/57120, WO99/57119, WO99/13878, WO98/40102, WO98/01157, WO96/20946, WO94/07890 y WO92/21333.
Inhibidores de MAO adecuados para los fines de la presente invención son, por ejemplo, linezolida (Pharmacia Corp.); RWJ-416457 (RW Johnson Pharmaceutical Research Institute); budipina (Altana AG); GPX-325 (BioResearch Irlanda); isocarboxazida; fenelzina; tranilcipromina; indantadol (Chiesi Farmaceutici SpA.); moclobemida (Roche Holding AG); SL-25.1131 (Sanofi-Synthelabo); CX-1370 (Burroughs Wellcome Co.); CX-157 (Krenitsky Pharmaceuticals Inc.); desoxipeganina (HF Arzneimittelforschung GmbH & Co. KG); bifemelano (Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc.); RS-1636 (Sankyo Co. Ltd.); esuprona (BASF AG); rasagilina (Teva Pharmaceutical Industries Ltd.); ladostigil (Hebrew University of Jerusalem); safinamida (Pfizer) y NW-1048 (Newron Pharmaceuticals SpA.).
Antagonistas de histamina H3 adecuados para los fines de la presente invención son, por ejemplo, ABT-239, ABT834 (Abbott Laboratories); 3874-H1 (Aventis Pharma); UCL-2173 (Berlin Free University), UCL-1470 (BioProjet, Societe Civile de Recherche); DWP-302 (Daewoong Pharmaceutical Co Ltd); GSK-189254A, GSK-207040A (GlaxoSmithKline Inc.); cipralisant, GT-2203 (Gliatech Inc.); ciproxif�n (INSERM), 1S,2S-2-(2-aminoetil)-1-(1Himidazol-4-il)ciclopropano (Hokkaido University); JNJ-17216498, JNJ-5207852 (Johnson & Johnson); NNC-00380000-1049 (Novo Nordisk A/S) y Sch-79687 (Schering-Plough).
Inhibidores de PEP y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos JP 01042465, JP 03031298, JP 04208299, WO 00/71144, US 5.847.155; JP 09040693, JP 10077300, JP 05331072, JP 05015314, WO 95/15310, WO 93/00361, EP 0556482, JP 06234693, JP 01068396, EP 0709373, US 5.965.556, US 5.756.763, US 6.121.311, JP 63264454, JP 64000069, JP 63162672, EP 0268190, EP 0277588, EP 0275482, US 4.977.180, US 5.091.406, US 4.983.624, US 5.112.847, US 5.100.904, US 5.254.550, US 5.262.431, US 5.340.832, US 4.956.380, EP 0303434, JP 03056486, JP 01143897, JP 1226880, EP 0280956, US 4.857.537, EP 0461677, EP 0345428, JP 02275858, US 5.506.256, JP 06192298, EP 0618193, JP 03255080, EP 0468469, US 5.118.811, JP 05025125, WO 9313065, JP 05201970, WO 9412474, EP 0670309, EP 0451547, JP 06339390, US 5.073.549, US 4.999.349, EP 0268281, US 4.743.616, EP 0232849, EP 0224272, JP 62114978, JP 62114957, US 4.757.083, US 4.810.721, US 5.198.458, US 4.826.870, EP 0201742, EP 0201741, US 4.873.342, EP 0172458, JP 61037764, EP 0201743, US 4.772.587, EP 0372484, US 5.028.604, WO 91/18877, JP 04009367, JP 04235162, US 5.407.950, WO 95/01352, JP 01250370, JP 02207070, US 5.221.752, EP 0468339, JP 04211648, WO 99/46272, WO 2006/058720 y PCT/EP2006/061428.
Inhibidores de prolil endopeptidasa adecuados para los fines de la presente invención son, por ejemplo Fmoc-AlaPyrr-CN, Z-Phe-Pro-Benzotiazol (Probiodrug), Z-321 (Zeria Pharmaceutical Co Ltd.); ONO-1603 (Ono Pharmaceutical Co Ltd); JTP-4819 (Japan Tobacco Inc.) y S-17092 (Servier).
Otros compuestos adecuados que pueden usarse según la presente invención en combinación con inhibidores de QC son NPY, un mimético de NPY o un agonista o antagonista de NPY o un ligando de los receptores de NPY.
Son preferentes según la presente invención los antagonistas de los receptores de NPY.
Ligandos o antagonistas adecuados de los receptores de NPY son compuestos derivados de 3a,4,5,9b-tetrahidro1h-benz[e]indol-2-il-amina como se divulga en el documento WO 00/68197.
Los antagonistas del receptor de NPY que pueden mencionarse incluyen los divulgados en las solicitudes de patente europea EP 0614911, EP 0747357, EP 0747356 y EP 0747378; las solicitudes de patente internacional WO 94/17035, WO 97/1991 1, WO 97/19913, WO 96/12489, WO 97/19914, WO 96/22305, WO 96/40660, WO 96/12490, WO 97/09308, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 97/19682, WO 97/25041, WO 97/34843, WO 97/46250, WO 98/03492, WO 98/03493, WO 98/03494 y WO 98/07420; WO 00/30674, las patentes de Estados Unidos N.�s 5.552.411, 5.663.192 y 5.567.714; 6.114.336, la solicitud de patente japonesa JP 09157253; las solicitudes de patente internacional WO 94/00486, WO 93/12139, WO 95/00161 y WO 99/15498; la patente de Estados Unidos N.� 5.328.899; la solicitud de patente alemana DE 3939797; las solicitudes de patente europea EP 355794 y EP 355793; y las solicitudes de patente japonesa JP 06116284 y JP 07267988. Los antagonistas de NPY preferentes incluyen los compuestos que se divulgan específicamente en estos documentos de patente. Los compuestos más preferentes incluyen antagonistas de NPY basados en amino�cidos y no basados en p�ptidos. Los antagonistas de NPY basados en amino�cidos y no basados en p�ptidos que pueden mencionarse incluyen los divulgados en las solicitudes de patente europea EP 0614911, EP 0747357, EP 0747356 y EP 0747378; las solicitudes de patente internacional WO 94/17035, WO 97/1991 1, WO 97/19913, WO 96/12489, WO 97/19914, WO 96/22305, WO 96/40660, WO 96/12490, WO 97/09308, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 97/19682, WO 97/25041, WO 97/34843, WO 97/46250, WO 98/03492, WO 98/03493, WO 98/03494 y WO 98/07420; WO 00/99/15498, las patentes de Estados Unidos N.�s 5.552.411, 5.663.192 y 5.567.714; y la solicitud de patente japonesa JP 09157253. Los antagonistas de NPY basados en amino�cidos y no basados en p�ptidos preferentes incluyen los compuestos que se divulgan específicamente en estos documentos de patente.
Los compuestos particularmente preferentes incluyen antagonistas de NPY basados en amino�cidos. Los compuestos basados en amino�cidos que pueden mencionarse incluyen los divulgados en las solicitudes de patente internacional WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 97/19914 o, preferentemente, WO 99/15498. Los antagonistas de NPY preferentes incluyen los que se divulgan específicamente en estos documentos de patente, por ejemplo BIBP3226 y especialmente, amida de (R)-N2-(difenilacetil)-(R)-N-[1-(4-hidroxi-fenil)etil]arginina (ejemplo 4 de la solicitud de patente internacional WO 99/15498).
Agonistas del receptor M1 y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO2004/087158, WO91/10664.
Antagonistas del receptor M1 adecuados para los fines de la presente invención son, por ejemplo, CDD-0102
5 (Cognitive Pharmaceuticals); Cevimelina (Evoxac) (Snow Brand Milk Products Co. Ltd.); NGX-267 (TorreyPines Therapeutics); sabcomelina (GlaxoSmithKline); alvamelina (H Lundbeck A/S); LY-593093 (EIi Lilly & Co.); VRTX-3 (Vertex Pharmaceuticals Inc.); WAY-132983 (Wyeth) y CI-1017/ (PD-151832) (Pfizer Inc.).
Inhibidores de acetilcolinesterasa y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO2006/071274, WO2006/070394, WO2006/040688, WO2005/092009, WO2005/079789,
10 WO2005/039580, WO2005/027975, WO2004/084884, WO2004/037234, WO2004/032929, WO03/101458, WO03/091220, WO03/082820, WO03/020289, WO02/32412, WO01/85145, WO01/78728, WO01/66096, WO00/02549, WO01/00215, WO00/15205, WO00/23057, WO00/33840, WO00/30446, WO00/23057, WO00/15205, WO00/09483, WO00/07600, WO00/02549, WO99/47131, WO99/07359, WO98/30243, WO97/38993, WO97/13754, WO94/29255, WO94/20476, WO94/19356, WO93/03034 y WO92/19238.
15 Inhibidores de acetilcolinesterasa adecuados para los fines de la presente invención son por ejemplo donepezilo (Eisai Co. Ltd.); rivastigmina (Novartis AG); (-)-fenserina (TorreyPines Therapeutics); ladostigilo (Hebrew University of Jerusalem); huperzina A (Mayo Foundation); galantamina (Johnson & Johnson); Memoquina (Universita di Bologna); SP-004 (Samaritan Pharmaceuticals Inc.); BGC-20-1259 (Sankyo Co. Ltd.); fisostigmina (Forest Laboratories Inc.); NP-0361 (Neuropharma SA); ZT-1 (Debiopharm); tacrina (Warner-Lambert Co.); metrifonato
20 (Bayer Corp.) y INM-176 (Whanln).
Antagonistas del receptor de NMDA y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO2006/094674, WO2006/058236, WO2006/058059, WO2006/01010965, WO2005/000216, WO2005/102390, WO2005/079779, WO2005/079756, WO2005/072705, WO2005/070429, WO2005/055996, WO2005/035522, WO2005/009421, WO2005/000216, WO2004/092189, WO2004/039371, WO2004/028522, 25 WO2004/009062, WO03/010159, WO02/072542, WO02/34718, WO01/98262, WO01/94321, WO01/92204, WO01/81295, WO01/32640, WO01/10833, WO01/10831, WO00/5671 1, WO00/29023, WO00/00197, WO99/53922, WO99/48891, WO99/45963, WO99/01416, WO99/07413, WO99/01416, WO98/50075, WO98/50044, WO98/10757, WO98/05337, WO97/32873, WO97/23216, WO97/23215, WO97/23214, WO96/14318, WO96/08485, WO95/31986, WO95/26352, WO95/26350, WO95/26349, WO95/26342, WO95/12594, WO95/02602, WO95/02601, WO94/20109,
30 WO94/13641, WO94/09016 y WO93/25534.
Antagonistas del receptor de NMDA adecuados para los fines de la presente invención son, por ejemplo, Memantina (Merz & Co. GmbH); topiramato (Johnson & Johnson); AVP-923 (Neurodex) (Center for Neurologic Study); EN-3231 (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.); neramexano (MRZ-2/579) (Merz and Forest); CNS-5161 (CeNeS Pharmaceuticals Inc.); dexanabinol (HU-21 1; Sinabidol; PA-50211) (Pharmos); EpiCept NP-1 (Dalhousie University 35 (Universidad de Dalhousie)); indantadol (V-3381; CNP-3381) (Vernalis); perzinfotel (EAA-090, WAY-126090, EAA129) (Wyeth); RGH-896 (Gedeon Richter Ltd.); traxoprodilo (CP-101606), besonprodilo (PD-196860, CI-1041) (Pfizer Inc.); CGX-1007 (Cognetix Inc.); delucemina (NPS-1506) (NPS Pharmaceuticals Inc.); EVT-101 (Roche Holding AG); acamprosato (Synchroneuron LLC); CR-3991, CR-2249, CR-3394 (Rottapharm SpA.); AV-101 (4-CI-cinurenina (4-CI-KYN)), ácido 7-cloro-cinur�nico (7-CI-KYNA) (VistaGen); NPS-1407 (NPS Pharmaceuticals Inc.); YT-1006
40 (Yaupon Therapeutics Inc.); ED-1812 (Sosei R&D Ltd.); himantano (clorhidrato N-2-(adamantil)-hexametilen-imina) (RAMS); Lancicemina (AR-R-15896) (AstraZeneca); EVT-102, Ro-25-6981 y Ro-63-1908 (Hoffmann-La Roche AG / Evotec).
Adem�s, la presente invención se refiere a politerapias útiles para el tratamiento de aterosclerosis, reestenosis o artritis, administrando un inhibidor de QC en combinación con otro agente terapéutico seleccionado del grupo que 45 consiste en inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE); bloqueadores del receptor de angiotensina Il; diuréticos; bloqueadores de canales de calcio (CCB); bloqueadores beta; inhibidores de la agregación de plaquetas; moduladores de la absorción de colesterol; inhibidores de HMG-Co-A reductasa; compuestos que aumentan el nivel de lipoprote�na de alta densidad (HDL); inhibidores de renina; inhibidores de IL-6; corticosteroides antiinflamatorios; agentes antiproliferativos; donantes de óxido nítrico; inhibidores de la síntesis de matriz
50 extracelular; inhibidores del factor de crecimiento o de la transducci�n de la señal de citocina; antagonistas de MCP1 e inhibidores de tirosina cinasa que proporciona efectos terapéuticos beneficiosos o sin�rgicos sobre cada componente de monoterapia individual.
Bloqueadores del receptor Il de angiotensina se entiende que son los agentes activos que se unen al subtipo del receptor de AT1 del receptor de angiotensina Il pero no tienen como consecuencia la activación del receptor. Como
55 consecuencia del bloqueo del receptor AT1, estos antagonistas pueden usarse, por ejemplo, como agentes antihipertensi�n.
Bloqueadores del receptor Il de angiotensina adecuados que pueden usarse en la combinación de la presente invención incluyen antagonistas del receptor de AT1 que tienen características estructurales diferentes, siendo preferentes aquellos con estructuras no pept�dicas. Por ejemplo, puede hacerse mención de los compuestos que se seleccionan del grupo que consiste en valsart�n (EP 443983), losart�n (EP 253310), candesart�n (EP 459136), eprosart�n (EP 403159), irbesart�n (EP 45451 1), olmesart�n (EP 503785), tasosart�n (EP 539086), telmisart�n (EP 522314), el compuesto con la designación E-4177 de la fórmula
el compuesto con la designación SC-52458 de la fórmula siguiente
y el compuesto con la designación el compuesto ZD-8731 de la fórmula
10 o, en cada caso, una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos.
Antagonistas del receptor AT1 preferentes son los agentes que se han aprobado y est�n disponibles en el mercado, siendo el más preferente valsart�n, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo.
La interrupción de la degradación enzim�tica de angiotensina a angiotensina Il con inhibidores de ACE es una variante exitosa para la regulaci�n de presión sanguínea y por lo tanto también pone a disposición un procedimiento
15 terapéutico para el tratamiento de la hipertensión.
Un inhibidor de ACE adecuado para usar en la combinación de la presente invención es, por ejemplo, un compuesto seleccionado del grupo que consiste en alaceprilo, benazeprilo, benazeprilato; captoprilo, ceronaprilo, cilazaprilo, delaprilo, enalaprilo, enaprilato, fosinoprilo, imidaprilo, lisinoprilo, moveltoprilo, perindoprilo, quinaprilo, ramiprilo, espiraprilo, temocaprilo y trandolaprilo, o en cada caso, una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos.
20 Los inhibidores de ACE preferentes son los agentes que se han comercializado, del modo más preferente benazeprilo y enalaprilo.
Un diurético es, por ejemplo, un derivado de tiazida seleccionado del grupo que consiste en clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida y clorotalid�n. El diurético más preferente es hidroclorotiazida. Un diurético comprende además un diurético ahorrador de potasio tal como amilorida o triameterina, o una sal
farmac�uticamente aceptable del mismo.
La clase de los CCB (bloqueadores de canales de calcio) comprende esencialmente dihidropiridinas (DHP) y no-DHP, tales como CCB de tipo diltiazem y de tipo verapamilo.
Un CCB útil en dicha combinación es preferentemente un DHP representativo seleccionado del grupo que consiste en amlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina y nivaldipina y es preferentemente un no-DHP representativo seleccionado del grupo que consiste en flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, gallopamilo, mibefradilo, anipamilo, tiapamilo y verapamilo y en cada caso, una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos. Todos estos CCB se usan terapéuticamente, por ejemplo como fármacos antihipertensivos, contra angina de pecho y antiarr�tmicos.
Los CCB preferentes comprenden amlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina y verapamilo o, por ejemplo dependiendo del CCB específico, una sal farmac�uticamente aceptable. Especialmente preferente como DHP es amlodipina o una sal farmac�uticamente aceptable de la misma, especialmente el besilato. Un producto especialmente representativo de no-DHP es verapamilo o una sal farmac�uticamente aceptable, especialmente el clorhidrato, del mismo.
Bloqueadores beta adecuados para usar en la presente invención incluyen agentes bloqueadores beta-adren�rgicos (bloqueadores beta), que compiten con epinefrina por receptores beta-adren�rgicos e interfieren con la acción de epinefrina. Preferentemente, los bloqueadores beta son selectivos para el receptor betaadren�rgico en comparación con los receptores alfa-adren�rgicos y por lo tanto, no tienen un efecto alfa bloqueador significativo. Los bloqueadores beta adecuados incluyen compuestos seleccionados de entre acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol y timolol. Cuando el bloqueador beta es un ácido o una base o es capaz de otro modo de formar sales o prof�rmacos farmac�uticamente aceptables, estas formas se considera que est�n abarcadas en el presente documento y se entiende que los compuestos pueden administrarse en forma libre o en forma de una sal farmac�uticamente aceptable o un prof�rmaco, tal como un éster fisiológicamente hidrolizable y aceptable. Por ejemplo, metoprolol se administra de forma adecuada como su sal tartrato, propranolol se administra adecuadamente como la sal clorhidrato y as� sucesivamente.
Los inhibidores de agregación de plaquetas incluyen PLAVIX� (bisulfato de clopidogrel), PLETAL� (cilostazol) y aspirina.
Los moduladores de la absorción de colesterol incluyen ZETIA� (ezetimiba) y KT6-971 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Japón).
Los inhibidores de HMG-Co-A (también denominados inhibidores de beta-hidroxi-beta-metilglutaril-co-enzima-A reductasa o estatinas) se entiende que son los agentes activos que pueden usarse para reducir niveles de lípidos que incluyen colesterol en sangre.
La clase de inhibidores de HMG-Co-A reductasa comprende compuestos que tienen características estructurales diferentes. Por ejemplo, puede hacerse mención de los compuestos que se seleccionan del grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina, o en cada caso, una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos.
Los inhibidores de HMG-Co-A reductasa preferentes son los agentes que se han comercializado, siendo los más preferentes atorvastatina, pitavastatina o simvastatina, o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos que aumentan el HDL incluyen, pero no est�n limitados a, inhibidores de proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP). Los ejemplos de inhibidores de CETP incluyen JTT7O5 divulgado en el ejemplo 26 de la patente de Estados Unidos N.� 6.426.365, presentada el 30 de julio de 2002 y sales farmac�uticamente aceptables del mismo. La inhibición de la inflamación mediada por interleucina 6 puede lograrse indirectamente mediante la regulaci�n de la síntesis end�gena de colesterol y la depleci�n de isoprenoides o mediante la inhibición directa de la ruta de transducci�n de señales usando inhibidor/anticuerpo de interleucina-6,inhibidor/anticuerpo del recetor de interleucina-6, oligonucle�tido antisentido de interleucina-6 (ASON), inhibidor/anticuerpo de proteína gp130, inhibidores/anticuerpos de tirosina cinasa, inhibidores/anticuerpos de serina/treonina cinasa, inhibidores/anticuerpos de proteína (MAP) cinasa mediada por mit�geno, inhibidores/anticuerpos de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), inhibidores/anticuerpos del factor nuclear kappaB (NF-kB), inhibidores/anticuerpos de IKB cinasa (IKK), inhibidores/anticuerpos de proteína-1 activadora (AP-1), inhibidores/anticuerpos de factores de transcripción STAT, IL-6 alterada, p�ptidos parciales de IL-6 o del receptor de IL-6 o proteína SOCS (supresores de la se�alizaci�n de citocinas), activadores/ligandos de PPAR gamma y/o PPAR beta/delta o un fragmento funcional de los mismos.
Un corticosteroide antiinflamatorio adecuado es dexametasona.
Agentes antiproliferantes adecuados son cladribina, rapamicina, vincristina y taxol.
Un inhibidor adecuado de síntesis de matriz extracelular es halofuginona.
Un inhibidor del factor de crecimiento o de la transducci�n de la señal de citocinas adecuado es, por ejemplo, R 115777.
Un inhibidor de tirosina cinasa adecuado es tirfostina.
5 Inhibidores de renina adecuados se describen, por ejemplo, en el documento WO 2006/116435. Un inhibidor de renina preferente es aliskiren, preferente en forma de la sal hemi-fumarato del mismo.
Los antagonistas de MCP-1 puede seleccionarse, por ejemplo, de anticuerpos anti-MCP-1, preferentemente anticuerpos monoclonales o monoclonales humanizados, inhibidores de la expresión de MCP-1, antagonistas de CCR2, inhibidores de TNF-alfa, inhibidores de la expresión g�nica de VCAM-1y anticuerpos monoclonales anti-C5a.
10 Antagonistas de MCP-1 y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO02/070509, WO02/081463, WO02/060900, US2006/670364, US2006/677365, WO2006/097624, US2006/316449, WO2004/056727, WO03/053368, WO00/1 98289, WO00/157226, WO00/046195, WO00/046196, WO00/046199, WO00/046198, WO00/046197, WO99/046991, WO99/007351, WO98/006703, WO97/012615, WO2005/105133, WO03/037376, WO2006/125202, WO2006/085961, WO2004/024921, WO2006/074265.
15 Antagonistas de MCP-1 adecuados son, por ejemplo, C-243 (Telik Inc.); NOX-E36 (Noxxon Pharma AG); AP-761 (Actimis Pharmaceuticals Inc.); ABN-912, NIBR-177 (Novartis AG); CC-11006 (Celgene Corp.); SSR-150106 (Sanofi-Aventis); MLN-1202 (Millenium Pharmaceuticals Inc.); AGI-1067, AGIX-4207, AGI-1096 (AtherioGenics Inc.); PRS211095, PRS-211092 (Pharmos Corp.); anticuerpos monoclonales anti-C5a, por ejemplo neutrazumab (G2 Therapies Ltd.); AZD-6942 (AstraZeneca plc.); 2-mercaptoimidazoles (Johnson & Johnson); TEI-E00526, TEI-6122
20 (Deltagen); RS-504393 (Roche Holding AG); SB-282241, SB-380732, ADR-7 (GlaxoSmithKline); anticuerpos monoclonales anti-MCP-1 (Johnson & Johnson).
Combinaciones de inhibidores de QC con antagonistas de MCP-1 pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, en general, incluidas enfermedades neurodegenerativas.
Las combinaciones de inhibidores de QC con antagonistas de MCP-1 son preferentes para el tratamiento de la 25 enfermedad de Alzheimer.
Del modo más preferente, el inhibidor de QC se combina con uno o más compuestos seleccionados del grupo siguiente:
PF-4360365, m266, bapineuzumab, R-1450, posifeno, (+)-fenserina, MK-0752, LY-450139, E-2012, (R)flurbiprofeno, AZD-103, AAB-001 (Bapineuzumab), tramiprosato, EGb-761, TAK-070, doxofilina, teofilina, cilomilast, 30 tofimilast, roflumilast, tetomilast, tipelukast, ibudilast, HT-0712, MEM-1414, oglemilast, Linezolida, budipina, isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina, indantadol, moclobemida, rasagilina, ladostigilo, safinamida, ABT-239, ABT-834, GSK-189254A, ciproxif�n, JNJ-17216498, Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-Phe-Pro-Benzotiazol, Z-321, ONO-1603, JTP-4819, S-17092, BIBP3226; amida de (R)-N2-(difenilacetil)-(R)-N-[1-(4-hidroxifenil)etil]arginina, cevimelina, sabcomelina, (PD-151832), donepezilo, rivastigmina, (-)-fenserina, ladostigilo, galantamina, tacrina, metrifonato, 35 memantina, topiramato, AVP-923, EN-3231, neramexano, valsart�n, benazeprilo, enalaprilo, hidroclorotiazida, amlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, verapamilo, amlodipina, acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol, timolol, PLAVIX� (bisulfato de clopidogrel), PLETAL� (cilostazol), aspirina, ZETIA� (ezetimiba) y KT6-971, estatinas, atorvastatina, pitavastatina o simvastatina; dexametasona, cladribina,
40 rapamicina, vincristina, taxol, aliskiren, C-243, ABN-912, SSR-150106, MLN-1202 y betafer�n.
En particular, se consideran las combinaciones siguientes:
-
un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-18, en combinación con atorvastatina para el tratamiento y/o la prevención de aterosclerosis,
45 -un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-18, en combinación con inmunodepresores, preferentemente rapamicina, para el tratamiento y/o la prevención de reestenosis,
-
un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-18, en combinación con inmunodepresores, preferentemente
50 paclitaxel, para el tratamiento y/o la prevención de reestenosis,
-
un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-18, en combinación con inhibidores AChE, preferentemente Donepezilo, para la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer,
-
un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-18, en combinación con interferones, preferentemente Aronex, para la prevención y/o el tratamiento de esclerosis múltiple,
-
un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-18, en combinación con interferones, preferentemente betafer�n, para la prevención y/o el tratamiento de esclerosis múltiple,
-
un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-18, en combinación con interferones, preferentemente Rebif, para la prevención y/o el tratamiento de esclerosis múltiple
-
un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-18, en combinación con copaxona, para la prevención y/o el tratamiento de esclerosis múltiple,
-
un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-18, en combinación con dexametasona, para la prevención y/o el tratamiento de reestenosis,
-
un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-18, en combinación con dexametasona, para la prevención y/o el tratamiento de aterosclerosis,
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un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-18, en combinación con dexametasona, para la prevención y/o el tratamiento de artritis reumatoide,
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un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-18, en combinación con inhibidores de HMG-Co-A-reductasa, para la prevención y/o el tratamiento de reestenosis, seleccion�ndose el inhibidor de HMG-Co-A-reductasa de entre atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina,
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un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-18, en combinación con inhibidores de HMG-Co-A-reductasa, para la prevención y/o el tratamiento de aterosclerosis, seleccion�ndose el inhibidor de HMG-Co-A-reductasa de entre atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina,
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un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-18, en combinación con inhibidores de HMG-Co-A-reductasa, para la prevención y/o el tratamiento de artritis reumatoide, seleccion�ndose el inhibidor de HMG-Co-A-reductasa de entre atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina,
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un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-18, en combinación con anticuerpos beta amiloides para la prevención y/o el tratamiento de alteración cognitiva leve, siendo el anticuerpo beta-amiloide AcI-24,
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un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-18, en combinación con anticuerpos beta amiloides para la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, siendo el anticuerpo beta-amiloide AcI-24,
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un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-18, en combinación con anticuerpos beta amiloides para la prevención y/o el tratamiento de neurodegeneraci�n en el síndrome de Down, siendo el anticuerpo beta-amiloide AcI-24,
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un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-18, en combinación con inhibidores de beta-secretasa, para la prevención y/o el tratamiento de alteración cognitiva leve, seleccion�ndose el inhibidor de beta-secretasa de entre WY-25105, GW-840736X y CTS-21166,
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un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-18, en combinación con inhibidores de beta-secretasa, para la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, seleccion�ndose el inhibidor de beta-secretasa de entre WY-25105, GW-840736X y CTS-21166,
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un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-18, en combinación con inhibidores de beta-secretasa, para la prevención y/o el tratamiento de neurodegeneraci�n en el síndrome de Down, seleccion�ndose el inhibidor de beta
secretasa de entre WY-25105, GW-840736X y CTS21166,
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un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-18, en combinación con inhibidores de gamma-secretasa, para la prevención y/o el tratamiento de alteración cognitiva leve, seleccion�ndose el inhibidor de gamma-secretasa de entre LY-450139, LY-411575 y AN-37124,
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un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-18, en combinación con inhibidores de gamma-secretasa, para la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, seleccion�ndose el inhibidor de gamma-secretasa de entre LY-450139, LY-411575 y AN-37124,
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un inhibidor de QC, preferentemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferentemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-18, en combinación con inhibidores de gamma-secretasa, para la prevención y/o el tratamiento de neurodegeneraci�n en el síndrome de Down, seleccion�ndose el inhibidor de gamma-secretasa de entre LY-450139, LY4 y AN-37124.
Dicha politerapia es útil, en particular, para AD, FAD, FDD y neurodegeneraci�n en el síndrome de Down, as� como en aterosclerosis, artritis reumatoide, reestenosis y pancreatitis.
Dichas politerapias pueden dar como resultado un mejor efecto terapéutico (menos proliferaci�n, as� como menos inflamación, un estímulo para la proliferaci�n) que el que tendría lugar con cualquier agente solo.
Con respecto a la combinación específica de inhibidores de QC y otros compuestos, cons�ltese, en particular, el documento WO 2004/098625 a este respecto, que se incorpora al presente documento por referencia.
Composiciones farmacéuticas
Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, al menos un compuesto de fórmula (I) opcionalmente en combinación con al menos uno de los agentes mencionados anteriormente puede usarse como el ingrediente activo o los ingredientes activos. El ingrediente activo o los ingredientes activos est�n en mezcla íntima con un vehículo farmacéutico según técnicas de composición farmacéuticas convencionales, vehículo que puede tomar una amplia diversidad de formas en función de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, por vía oral o parenteral tal como intramuscular. Al preparar las composiciones en una forma de dosificación de uso oral, se puede usar cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. De este modo, para preparaciones líquidas de uso oral, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, saborizantes, conservantes, colorantes y similares; para preparaciones sólidas de uso oral tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, cápsulas de gel y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de unidad de dosificación de uso oral más ventajosa, en cuyo caso se usan obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con azúcar o ent�ricamente mediante técnicas estándar. Para productos de administración parenteral, el vehículo comprender� habitualmente agua estéril, aunque puede incluir otros ingredientes, por ejemplo, para fines tales como favorecer la solubilidad o para su conservación.
Se pueden preparar también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden usar vehículos líquidos apropiados, agentes suspensores y similares. Las composiciones farmacéuticas del presente documento contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharilla y similares, una cantidad del o de los ingredientes activos necesaria para administrar una dosis eficaz tal como se ha descrito anteriormente. Las composiciones farmacéuticas del presente documento contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharilla y similares, de aproximadamente 0,03 mg a 100 mg/kg (preferentemente de 0,1 -30 mg/kg) y pueden administrarse a una dosis de aproximadamente 0,1 -300 mg/kg por día (preferentemente 1 -50 mg/kg por día) de cada ingrediente activo o combinación de los mismos. Las dosis, no obstante, pueden variar en función de los requerimientos de los pacientes, la gravedad de la afección que se va a tratar y el compuesto que se est� usando. Puede usarse bien una administración diaria o una dosificación posperi�dica.
Preferentemente estas composiciones est�n en formas de dosificación unitarias como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones estériles de uso parenteral, aerosol dosificado o pulverizaciones líquidas, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalaci�n o insuflaci�n. De forma alternativa, la composición puede presentarse en forma adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al mes, por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de depósito para inyección por vía intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes de formación de comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulaci�n sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulaci�n como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo est� disperso uniformemente a lo largo de la composición de modo que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de
5 dosificación con igual eficacia tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. La composición de preformulaci�n sólida se subdivide después en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg de cada ingrediente activo o combinaciones del mismo de la presente invención.
Los comprimidos o las píldoras de las composiciones de la presente invención pueden recubrirse o componerse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por 10 ejemplo, el comprimido o la píldora puede comprender un componente de dosificación interior y uno de dosificación exterior, estando este último en forma de envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse mediante una capa ent�rica que sirve para resistir la disgregaci�n en el estómago y permite que el componente interior pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Puede usarse una diversidad de materiales para dichas capas o recubrimientos ent�ricos, incluyendo dichos materiales una serie de ácidos polim�ricos con
15 materiales tales como goma laca, alcohol cet�lico y acetato de celulosa.
Estas formas líquidas en las que las composiciones de la presente invención pueden incorporarse para su administración por vía oral o mediante inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes aromatizados adecuadamente, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semillas de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, as� como elixires y vehículos
20 farmacéuticos similares. Los agentes de dispersi�n o suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0,01 mg y 100 mg, preferentemente entre 5 y 50 mg, de cada compuesto y puede constituirse en cualquier forma adecuada para el modo de administración 25 seleccionado. Los vehículos incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, incluidos, pero sin limitación, aglutinantes, agentes suspensores, lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, pigmentos y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas, tales como píldoras, comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación inmediata, liberación controlada y liberación mantenida), gránulos y polvos y formas líquidas, tales como soluciones, jarabes,
30 elixires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.
De forma ventajosa, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una dosis diaria única, o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces diariamente. Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma intranasal mediante el uso t�pico de vehículos
35 de administración intranasal adecuados, o mediante parches para la piel transd�rmicos bien conocidos por los expertos en esa técnica. Para la administración en forma de sistemas de administración transd�rmica, la administración de la dosis ser�, por lo tanto, continua mejor que intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Por ejemplo, para administración oral en forma de un comprimido o una cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte farmac�uticamente aceptable no tóxico, de uso oral tal como etanol, 40 glicerina, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, también pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes, disgregantes y colorantes adecuados a la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o betalactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón,
45 metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Las formas líquidas en agentes de suspensión o dispersi�n aromatizados convenientemente tales como gomas naturales o sintéticas, por ejemplo tragacanto, goma arábiga, metilcelulosa y similares. Para la administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Las preparaciones isot�nicas que contienen generalmente conservantes adecuados se usan cuando se desea una administración intravenosa.
50 Los compuestos o combinaciones de la presente invención se pueden administrar también en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de fosfol�pidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos o combinaciones de la presente invención también pueden administrarse usando anticuerpos
55 monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas de compuesto. Los compuestos de la presente invención se pueden acoplar también con pol�meros solubles como vehículos de fármacos objetivo. Dichos pol�meros pueden incluir polivinilpirrolidona, copol�mero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol u óxido de polietileno-polilisina sustituido con residuos de palmito�lo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de pol�meros biodegradables útiles para lograr
la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido polil�ctico, caprolactona poli�psilon, ácido polihidroxibut�rico, poliorto�steres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copol�meros de bloque de hidrogeles reticulados o anfip�ticos.
Los compuestos o combinaciones de la presente invención pueden administrarse en cualquiera de las composiciones anteriores y según los regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera un tratamiento de los trastornos indicados.
La dosificación diaria de los productos puede variar en un amplio intervalo de 0,01 a 1,000 mg por mamífero por día. Para administración oral, las composiciones se proporcionan preferentemente en forma de comprimidos que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos de cada ingrediente activo o combinaciones para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se va a tratar. Una cantidad eficaz del fármaco se suministra ordinariamente a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día. Preferentemente, el intervalo es de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos o las composiciones pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces por día.
Las dosificaciones óptimas que se van a administrar pueden determinarse fácilmente por parte de los expertos en la técnica y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, el modo de administración y el avance de la afección patológica. Además, factores asociados con el paciente particular que se va a tratar, que incluyen la edad, el peso, la dieta del paciente y el tiempo de administración, tendrán como consecuencia la necesidad de ajustar las dosificaciones.
En otro aspecto, la invención también proporciona un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), opcionalmente en combinación con al menos uno de los agentes mencionados anteriormente y un vehículo farmac�uticamente aceptable.
Las composiciones est�n preferentemente en una forma de dosificación unitaria en una cantidad apropiada para la dosificación diaria relevante.
Dosificaciones adecuadas, que incluyen especialmente dosificaciones unitarias, de los compuestos de la presente invención incluyen las dosificaciones conocidas que incluyen dosis unitarias de estos compuestos tal como se describen o tal como se refieren en textos de referencia tales como las farmacopeas británica y de los Estados Unidos (British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) (véase, por ejemplo, la edición 31�, página 341 y páginas citadas en la misma) o las publicaciones mencionadas anteriormente.
Ejemplos
Ej.
Denominación Estructura PM Det [M+H]+ Ki [μM] CI50 [μM]
1
N-(1-(3-(5-metil-1Himidazol-1-iI)propilamino)-2nitrovinil)ciclohexanamina 307,39 308,2 0,08 0,34
2
N-(1-(3-(5-metil-1Himidazol-1-iI)-propilamino)2-nitrovinil)-2,4dimetoxibencenamina 361,40 362,2 0,055 0,53
3
N-(1-(3-(5-metil-1Himidazol-1-iI)propilamino)-2nitrovinil)-3,4,5trimetoxibencenamina 391,42 392,3 0,096 0,62
(continuación) (continuación)
Ej.
Denominación Estructura PM Det [M+H]+ Ki [μM] CI50 [μM]
4
N-(1-(3-(5-metil-1Himidazol-1-iI)propilamino)-2nitrovinil)-3,4
dimetoxibencenamina
361,39 362,1 0,076 0,73
5
N-(1-(3-(5-metil-1Himidazol-1-iI)propilamino)-2
nitrovinil)-2,3dihidrobenzo[b][14]dioxin-6amina
359,37 360,2 0,067 0,46
6
N-(1-(3-(5-metil-1Himidazol-1-iI)propilamino)-2nitrovinil)-4-(trifluorometil)
bencenamina
369,34 370,2 0,034 0,43
7
N-(1-(3-(5-metil-1Himidazol-1-iI)propilamino)-2nitrovinil)-4clorobencenamina 335,78 336,1 0,051 0,32
8
N-(1-(4-(5-metil-1Himidazol-1-iI)butilamino)-2nitrovinil)ciclohexanamina 321,41 322,4 0,011 0,58
9
N-(1-(3-(5-metil-1H
imidazol-1-iI)propilamino)-2
nitrovinil)benzo[d][1,3jdioxol
5-amina
345,35 346,1 0,067 0,34
10
N-(1-(3-(5-metil-1H
imidazol-1-iI)propilamino)-2
nitrovinil)naftalen-1-amina
351,40
352,4 0,041 0,23
11
N-(1-(3-(4-metil-1Himidazol-1-iI)propilamino)-2nitrovinil)-4
clorobencenamina
335,80 336,1 8,60
Ej.
Denominación Estructura PM Det [M+H]+ Ki [μM] CI50 [μM]
12
N-(1-(3-(4-metil-1Himidazol-1-iI)-propilamino)2-nitrovinil)-4(trifluorometil)bencenamina 369,34 370,3
13
N-(1-(3-(4-metil-1Himidazol-1-iI)propilamino)-2nitrovinil)-2,3dihidrobenzo[b][14]dioxin-6amina 359,38 360,4 8,79
14
N-(1-(3-(4-metil-1Himidazol-1-iI)-propilamino)2-nitrovinil)-3,4
dimetoxibencenamina
361,39 362,2 8,73
15
N-(1-(3-(4-metil-1Himidazol-1-iI)-propilamino)2-nitrovinil)-3,4,5-tri
metoxibencenamina
391,42 392,3 9,68
16
N-(1-(3-(4-metil-1Himidazol-1-iI)propilamino)-2nitrovinil)-2,4
dimetoxibencenamina
361,39 362,2 9,45
17
N-(1-(3-(4-metil-1H
imidazol-1-iI)-propilamino)
2-nitrovinil)
benzo[d][1,3]dioxol-5-amina
345,35 346,2 10,4
18
N-(1-(3-(4-metil-1Himidazol-1-iI)-propilamino)2-nitrovinil)-naftalen-1-amina 351 ,40 352,0 7,46
S�ntesis de los ejemplos Descripción de síntesis general
Esquema 1: Síntesis general
Se disolvieron 1,1-bis(metiltio)-2-nitroeteno (I) (4,2 mmol, 1,0 eq.) y la amina (II) correspondiente en 20 ml de etanol seco y se agit� a reflujo durante 24 h. Después de ello se añadieron las imidazo-alquil-aminas (7, 8, 12) (4,2 mmol, 1,0 eq.) correspondientes y la mezcla se agit� a reflujo durante 24 h. El disolvente se retir� y el producto bruto remanente se purificó por medio de cromatograf�a ultrarrápida en gel de sílice, usando un gradiente de cloroformo/metanol para la eluci�n.
Descripci�n de la síntesis detallada
S�ntesis de 3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)propan-1-amina (5) y 3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)butan-1-amina (8)
10 Esquema 1: Síntesis de 3-(5-metil-1 H-imidazol-1-il)propan-1-amina (7)
3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)propan-1-amina (7)
4-metil-1-tritil-1H-imidazol (2)
Se disolvió 4-metil-1H-imidazol (1) (36,53 mmol, 1 eq.) en 120 ml de dimetilformamida, se añadieron trietilamina
15 (73,06 mmol, 2 eq.) y clorotrifenilmetano (40,1 mmol, 1,1 eq.). La mezcla se agit� durante 3,5 h. El precipitado se retir� por filtración y se lav� mediante dimetilformamida enfriada con hielo (2 x 50 ml) y agua (2 x 50 ml). Después de retirar el disolvente, el producto remanente se secó sobre P4O10.
Rendimiento: 10,65 g (98,2 %). El producto se us� sin purificación adicional.
Bromuro de 1-tritil-3-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propil]-1,4-dimetil-1 H-imidazol-3-io (3)
20 Se suspendió 4-metil-1-tritil-1H-imidazol (es decir, 32,85 mmol, 1 eq.) en acetonitrilo (10 ml) y se a�adi� 2-(3bromopropil)isoindolina-1,3-diona (32,85 mmol, 1eq.). La mezcla se mantuvo a reflujo durante la noche. El disolvente orgánico se elimin� mediante presión reducida dando como resultado 20,1 g de. La purificación se realizó mediante cromatograf�a ultrarrápida usando gel de sílice y un gradiente de CHCI3/MeOH.
Rendimiento: 10,65 g (63,44 %).
25 2-(3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)propil)isoindolina-1,3-diona (5)
Se disolvió bromuro de 1-tritil-3-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propil]-1,4-dimetil-1H-imidazol-3-io (es decir, 7,86 mmol) en una solución agitada que contenía metanol (20 ml) y ácido trifluoroac�tico (4 ml). La mezcla se mantuvo a reflujo durante la noche. Después de ello, el disolvente se retir� mediante presión reducida y el aceite remanente se purificó mediante cromatograf�a ultrarrápida usando gel de sílice y un gradiente de CHCI3/MeOH.
30 Rendimiento: 2,05 g (97,0 %).
3-(5-metil-1 H-imidazol-1-il)propan-1-amina (7)
Se disolvieron 2-(3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)propil)isoindolina-1,3-diona (es decir, 8,92 mmol, 1 eq.) y monohidrato de hidrazina (17,84 mmol, 2 eq.) en EtOH seco (50 ml). La mezcla se mantuvo a reflujo durante la noche, después la mezcla se concentr� a un volumen de 25 ml. Después de ello se a�adi� ácido clorhídrico (conc., 55 ml) y la mezcla se calentó hasta 50 �C y se mantuvo a esta temperatura durante 30 min. El precipitado formado se retir� por filtración. El filtrado se enfri� a 0 �C y se a�adi� NaOH sólido hasta que se alcanzó un valor del pH final de 10-12. La solución acuosa se extrajo por medio de CHCI3 (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
5 Na2SO4, se filtraron y el disolvente se retir�. El producto se purificó mediante cromatograf�a ultrarrápida usando gel de sílice y un gradiente de CHCI3/MeOH.
Rendimiento: 0,74 g (60 %), aceite viscoso.
Rendimiento a lo largo de todas las etapas: 36,3 %
RMN de 1H (CDCl3, 499,78 MHz): δ 1,79-1,847 (m, 2H); 2,179 (s, 3H); 2,694-2,721 (m, 2H); 3,891-3,920 (m, 2H);
10 6,731 (s, H); 7,240 (s, disolv.); 7,380 (s; H); IE-EM m/z: 140,3 (M+H)+, 279,4 (2M+H)+; HPLC (λ = 214 nm) tr: tiempo muerto (100 %)
4-(5-metil-1H-imidazol-1-il)butil-1-amina (8)
Bromuro de 1-tritil-3-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)butil]-1,4-dimetil-1H-imidazol-3-io (4)
Se suspendió 4-metil-1-tritil-1H-imidazol (2) (6,32 mmol, 1 eq.) en acetonitrilo (10 ml) y se a�adi� 2-(4
15 bromobutil)isoindolina-1,3-diona (6,32 mmol, 1 eq.). La mezcla se mantuvo a reflujo durante la noche. El disolvente orgánico se elimin� mediante presión reducida dando como resultado 4 g de. La purificación se realizó mediante cromatograf�a ultrarrápida usando gel de sílice y un gradiente de CHCI3/MeOH.
Rendimiento: 2,46 g (74,14 %).
2-(4-(5-metil-1H-imidazol-1-il)butil)isoindolina-1,3-diona (6)
20 Se disolvió bromuro de 1-tritil-3-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)butil]-1,4-dimetil-1H-imidazol-3-io (4) (4,68 mmol, 1 eq.) en una solución agitada que contenía metanol (20 ml) y ácido trifluoroac�tico (4 ml). La mezcla se mantuvo a reflujo durante la noche. Después, el disolvente orgánico se retir� mediante presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatograf�a ultrarrápida usando gel de sílice y un gradiente de CHCI3/MeOH.
Rendimiento: 1,35 g (100 %).
25 4-(5-metil-1 H-imidazol-1-il)butil-1-amina (8)
Se disolvieron 2-(4-(5-metil-1H-imidazol-1-il)butil)isoindolina-1,3-diona (4,77 mmol, 1 eq.) y monohidrato de hidrazina (9,57 mmol, 2 eq.) en 30 ml de EtOH seco. La mezcla se mantuvo a reflujo durante la noche. La mezcla se mantuvo a reflujo durante la noche, después la mezcla se concentr� a un volumen de 25 ml. Después de ello, se a�adi� ácido clorhídrico (conc., 55 ml) y la mezcla se calentó hasta 50 �C y se mantuvo a esta temperatura durante 30 min. El
30 precipitado formado se retir� por filtración. El filtrado se enfri� a 0 �C y se a�adi� NaOH sólido hasta que se alcanzó un valor de pH final de 10-12. La solución acuosa se extrajo por medio de CHCI3 (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se retir�. El producto se purificó mediante cromatograf�a ultrarrápida usando gel de sílice y un gradiente de CHCI3/MeOH.
Rendimiento: 0,34 g (46,5 %).
35 Rendimiento a lo largo de todas las etapas: 33,88 %
Esquema 2: Síntesis de 3-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)propan-1-amina (12)
3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)propan-1-amina (12)
2-(3-(4/5-metil-1H-imidazol-1-il)propil)isoindolina-1,3-diona (10)
5 Se disolvieron 4-metil-1H-imidazol (36,53 mmol, 1 eq.) e hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral, 36,53 mmol, 1,0 eq.) en 80 ml de dimetilformamida. La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 h hasta que ces� la formación de gas hidrógeno. Se a�adi� 2-(3-bromopropil)isoindolina-1,3-diona (34,70 mmol, 0,95 eq.) y la mezcla se agit� a 90 �C durante la noche. El disolvente se retir� y el residuo remanente se purificó mediante cromatograf�a ultrarrápida usando gel de sílice y un gradiente de CHCI3/MeOH.
10 Rendimiento: 6,1 g (62,0 %) de una mezcla de 2-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)propil)isoindolina-1,3-diona y 2-(3-(5metil-1 H-imidazol-1-il)propil)isoindolina-1,3-diona
2-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)propil)isoindolina-1,3-diona (11)
Se disolvieron una mezcla que consistía en 2-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)propil)isoindolina-1,3-diona y 2-(3-(5-metil-1 H-imidazol-1-il)propil)isoindolina-1,3-diona (22,65 mmol, 1 eq.) y cloruro de tritilo (13,6 mmol, 0,6 eq.) en 40 ml de
15 diclorometano y se mantuvo a una temperatura de 0 �C durante 10 min y 1,5 h a temperatura ambiente. El disolvente se retir� y presión el residuo remanente se purificó mediante cromatograf�a ultrarrápida usando gel de sílice y un gradiente de CHCI3/MeOH.
Rendimiento: 0,92 g (15,1 %)
3-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)propan-1-amina (12)
20 Se disolvieron 2-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)propil)isoindolina-1,3-diona (3,42 mmol, 1 eq.) y monohidrato de hidrazina (6,84 mmol, 2 eq.) en 20 ml de etanol y la mezcla se agit� durante 12 h a reflujo. La mezcla se mantuvo a reflujo durante la noche, después la mezcla se concentr� a un volumen de 25 ml. Después de ello, se a�adi� ácido clorhídrico (conc., 55 ml) y la mezcla se calentó hasta 50 �C y se mantuvo a esta temperatura durante 30 min. El precipitado formado se retir� por filtración. El filtrado se enfri� a 0 �C y se a�adi� NaOH sólido hasta que se alcanzó
25 un valor del pH final de 10-12. La solución acuosa se extrajo por medio de CHCI3 (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se retir�. El producto se purificó mediante cromatograf�a ultrarrápida usando gel de sílice y un gradiente de CHCI3/MeOH que contenía amoniaco acuoso (al 2 % v/v).
Rendimiento: 0,31 g (65,1 %).
30 Procedimiento de HPLC semipreparativa
El sistema consistía en el dispositivo Merck-Hitachi (modelo LaChrom) equipado con una columna de SP250/21 Luna� 100-7 C18 semipreparativa (Phenomenex. longitud: 250 mm, diámetro: 21 mm) Los compuestos se purificaron usando un gradiente a un caudal de 6 ml/min; en el que el eluyente (A) era acetonitrilo, el eluyente (B) era agua, conteniendo ambos el 0,1 % (v/v) de ácido trifluoroac�tico, aplicando el gradiente siguiente: 0 min -40 min, 40
35 -95 % (A)
S�ntesis de ejemplos Ejemplo 1: N-(1-(3-(5-metil-1H-imidazol-1–il)propilamino)-2-nitrovinil)-ciclohexanamina
El compuesto se sintetizó partiendo de ciclohexanamina (0,34 g, 3,4 mmol) y 3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)propilamina (0,55 g, 4,0 mmol) tal como se ha descrito anteriormente. Después de purificación mediante cromatograf�a ultrarrápida se realizó una purificación adicional usando HPLC semipreparativa.
Rendimiento: 0,059 g (5,6 %). pf: 43,0-45,0 �C; RMN de 1H: (CD3DO) δ 1,16-1,57 (m ancho; 5H); 1,66-2,01 (m ancho, 5H); 2,03 (s, H); 2,16-2,26 (m, 2H); 2,37 (s, 3H); 3,29-3,31 (m, H); 3,36-3,37 (m, H); 3,51-3,54 (m, H); 3,593,64 (m, H); 3,65-3,72 (m, H); 4,24-4,32 (m, 2H); 7,31 (s, H); 8,86-8,87 (m, H). EM m/z 308,2 (M+H)+. IE-FTICR-EM: m/z 308,20782 ([M+H]+. Calc. para C15H26O3N5 + 308,20810). HPLC (λ = 214 nm, [A]): tr: 16,86 min (100 %).
Ejemplo 2: N-(1-(3-(5-metil-1H-imidazol-1–il)propilamino)-2-nitrovinil)-2,4-dimetoxibencenamina
El compuesto se sintetizó partiendo de 2,4-dimetoxibencenamina (0,23 g, 1,5 mmol) y 3-(5-metil-1H-imidazol-1il)propilamina (0,55 g, 4,0 mmol) tal como se ha descrito anteriormente.
Rendimiento: 0,36 g (66,6 %). RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 2,11-2,16 (m, 2H); 2,24 (s, 3H); 3,36-3,40 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,04-4,08 (m, 2H); 6,57-6,60 (m, H); 6,67-6,70 (m, 2H); 7,10-7,12 (m, H); 7,57 (s, H); 7,88 (s, H). EM m/z 362,2 (M+H)+. HPLC (λ = 214 nm, [B]): tr: 7,53 + 7,90 min (99,7 %).
Ejemplo 3: N-(1-(3-(5-metil-1H-imidazol-1–il)propilamino)-2-nitrovinil)-3,4,5-trimetoxibencenamina
El compuesto se sintetizó partiendo de 3,4,5-trimetoxibencenamina (0,27 g, 1,5 mmol) y 3-(5-metil-1H-imidazol-1il)propilamina (0,55 g, 4,0 mmol) tal como se ha descrito anteriormente.
Rendimiento: 0,48 g (82,0 %); EM m/z 392,3 (M+H)+; RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 2,13-2-16 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 3-36-3,40 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,84 (s, 6H); 4,06-4,10 (m, 2H); 6,46 (s ancho, H); 6,58 (s, 2H); 6,70 (s, H);7,59 (s, H); 7,89 (s, H). HPLC (λ = 214 nm, [B]): tr: 7,15 min (100 %).
Ejemplo 4: N-(1-(3-(5-metil-1H-imidazol-1–il)propilamino)-2-nitrovinil)-3,4-dimetoxibencenamina
El compuesto se sintetizó partiendo de 3,4-dimetoxibencenamina (0,23 g, 1,5 mmol) y 3-(5-metil-1H-imidazol-1il)propilamina (0,55 g, 4,0 mmol) tal como se ha descrito anteriormente.
Rendimiento: 0,38 g (70,0 %). RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 2,13-2,16 (m, 2H); 2,24 (s, 3H); 3,36-3,40 (m, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,06-4,09 (m, 2H); 6,41 (s ancho, H); 6,70 (s, H); 6,80-6,82 (m, H); 6,85-6,86 (m, H); 7,007,02 (m, H); 7,58 (s, H); 7,88 (s, H). EM m/z 362,1 (M+H)+. HPLC (λ = 214 nm, [B]): tr: 6,39 + 6,55 min (99,4 %).
Ejemplo 5: N-(1-(3-(5-metil-1H-imidazol-1–il)propilamino)-2-nitrovinil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-amina
El compuesto se sintetizó partiendo de 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-amina (0,23 g, 1,5 mmol) y 3-(5-metil-1Himidazol-1-il)propilamina (0,55 g, 4,0 mmol) tal como se ha descrito anteriormente.
Rendimiento: 0,31 g (57,5 %). RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 2,10-2,14 (m, 2H); 2,22 (s, 3H); 3,30-3,31 (m, 2H); 4,03-4,07 (m, 2H); 4,24 (s, 4H); 6,37 (s ancho, H); 6,68-6,70 (m, 2H); 6,73-6,74 (m, H); 7,56 (s, H); 7,87 (s, H). EM m/z 360,2 (M+H)+. HPLC (λ = 214 nm, [C]): tr: 8,43 min (100 %).
Ejemplo 6: N-(1-(3-(5-metil-1H-imidazol-1–il)propilamino)-2-nitrovinil)-4-(trifluorometil)bencenamina
El compuesto se sintetizó partiendo de 4-(trifluorometil)bencenamina (0,24 g, 1,5 mmol) y 3-(5-metil-1H-imidazol-1il)propilamina (0,55 g, 4,0 mmol) tal como se ha descrito anteriormente.
Rendimiento: 0,007 g (1,3 %). RMN de 1H: (CD3OD): δ 2,26-2,28 (m, 2H); 2,39 (s, 3H); 3,52-3,54 (m, 2H); 4,28-4,32 (m, 2H); 7,32 (s ancho, H); 7,42, 7,46 (d, 2H); 7,75, 7,77 (d, 2H), 8,88 (s, 1H). EM m/z 370,2 (M+H)+. HPLC (λ = 214 nm, [B]): tr: 9,35 min (95,3 %).
Ejemplo 7: N-(1-(3-(5-metil-1H-imidazol-1–il)propilamino)-2-nitrovinil)-4-clorobencenamina
El compuesto se sintetizó partiendo de 4-clorobencenamina (0,19 g, 1,5 mmol) y 3-(5-metil-1H-imidazol-1il)propilamina (0,55 g, 4,0 mmol) tal como se ha descrito anteriormente.
Rendimiento: 0,31 g (61,5 %). RMN de 1H: (DMSO-d6) δ 1,95-1,99 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 3,25-3,28 (m, 2H); 3,893,93 (m, 2H); 6,13 (s ancho, H); 6,59 (s, H); 7,24-7,25 (m, 2H); 7,45-7,48 (m, 3H). EM m/z 370,2 (M+H)+. HPLC (λ = 214 nm, [C]): tr: 9,89 min (100 %).
Ejemplo 8: N-(1-(4-(5-metil-1H-imidazol-1–il)butilamino)-2-nitrovinil)ciclohexanamina
El compuesto se sintetizó partiendo de ciclohexanamina (0,15 g, 1,5 mmol) y 3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)propilamina (0,23 g, 1,5 mmol) tal como se ha descrito anteriormente.
Rendimiento: 0,08 g (20,0 %). RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 1,28-1,47 (m ancho, 6H); 1,59-1 ,65 (m ancho, 2H); 1,75-1,90 (m ancho, 4H); 1,91-1,95 (m, 2H); 2,22 (s, 3H); 3,27-3,31 (m, 2H); 3,96-4,00 (m, 2H); 6,68 (s, H); 6,73 (s, H); 7,55 (s, H); 7,88 (s, H). EM m/z 322,2 (M+H)+. HPLC (214 nm. gradiente [C]): tr: 7,79 + 8,01 min (100 %).
5 Ejemplo 9: N-(1-(3-(5-metil-1H-imidazol-1–il)propilamino)-2-nitrovinil)benzo[b][1,3]dioxin-5-amina
El compuesto se sintetizó partiendo de benzo[b][1,3]dioxin-5-amina (0,20 g, 1,5 mmol) y 3-(5-metil-1H-imidazol-1il)propilamina (0,23 g, 1,5 mmol) tal como se ha descrito anteriormente.
Rendimiento: 0,190 g (36,0 %). HPLC (214 nm. gradiente [C]): tr: 7,65 min (97,8 %), RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 2,10-2,14 (m, 2H); 2,23 (s, 3H); 3,33-3,37 (m, 2H); 4,04-4,07 (m, 2H); 6,00 (s, 2H); 6,37 (s ancho, H);6,69-6,70 (m,
10 2H); 6,71-6,72 (m, H); 6,75-6,76 (m, H); 6,85-6,87 (m, H); 7,57 (s, H), EM m/z 346,1 (M+H)+. HPLC (214 nm, [C]): tr: 7,65 min (97,8 %).
Ejemplo 10: N-(1-(3-(5-metil-1H-imidazol-1–il)propilamino)-2-nitrovinil)naftalen-1-amina
El compuesto se sintetizó partiendo de naftalen-1-amina (0,21 g, 1,5 mmol) y 3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)propilamina (0,23 g, 1,5 mmol) tal como se ha descrito anteriormente.
15 Rendimiento: 0,095 g (17,9 %). RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 2,14-2,17 (m, 2H); 2,22 (s, 3H); 3,43-3,47 (m, 2H); 4,03-4,09 (m, 2H); 6,69 (s, H); 7-44-7,46 (m, H); 7,53-7,60 (m ancho, 5H); 7,85-7,88 (m, H); 7,95-7,98 (m, H). EM m/z 352,4 (M+H)+. HPLC (214 nm. gradiente [C]): tr: 10,61 min (99,3 %).
Ejemplo 11: N-(1-(3-(4-metil-1H-imidazol-1–il)propilamino)-2-nitrovinil)-4-clorobencenamina
El compuesto se sintetizó partiendo de 4-clorobencenamina (0,115 g, 0,9 mmol) y 3-(4-metil-1H-imidazol-120 il)propilamina (0,125 g, 0,9 mmol) tal como se ha descrito anteriormente.
Rendimiento: 0,085 g (28,1 %). RMN de 1H (CD3OD): δ 2,15-2,19 (m, 5H); 3,33-3,36 (m, 2H); 4,06-4,10 (m, 2H); 6,86 (s, H); 7,22-7,26 (m, 2H); 7,44-7,48 (m, 2H); 7,56 (s, H). EM m/z 336,1 (M+H)+. HPLC (214 nm, [C]): tr: 8,52 min (90,5 %).
Ejemplo 12: N-(1-(3-(4-metil-1H-imidazol-1–il)propilamino)-2-nitrovinil)-4-(trifluorometil)bencenamina
25 El compuesto se sintetizó partiendo de 4-trifluorometilbencenamina (0,145 g, 0,9 mmol) y 3-(4-metil-1H-imidazol-1il)propilamina (0,125 g, 0,9 mmol) tal como se ha descrito anteriormente.
Rendimiento: 0,0016 g (0,5 %). EM m/z 370,3 (M+H)+. HPLC (214 nm, [C]): tr: 9,70 min (100 %).
Ejemplo 13: N-(1-(3-(4-metil-1H-imidazol-1–il)propilamino)-2-nitrovinil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-amina
El compuesto se sintetizó partiendo de 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-amina (0,136 g, 0,9 mmol) y 3-(4-metil-1H30 imidazol-1-il)propilamina (0,125 g, 0,9 mmol) tal como se ha descrito anteriormente.
Rendimiento: 0,077 g (23,8 %). RMN de 1H (CD3OD): δ 2,14-2,17 (m, 5H); 3,32-3,35 (m, 2H); 4,05-4,09 (m, 2H); 4,26 (s, 4H); 6,68-6,72 (m, H); 6,74-6,76 (m, H); 6,85 (s, H); 6,88-6,91 (m, H); 7,74 (s, H). EM m/z 360,4 (M+H)+. HPLC (214 nm, [C]): tr: 7,15 min (96,9 %).
Ejemplo 14: N-(1-(3-(4-metil-1H-imidazol-1–il)propilamino)-2-nitrovinil)-3,4-dimetoxibencenamina
35 El compuesto se sintetizó partiendo de 3,4-dimetoxibencenamina (0,138 g, 0,9 mmol) y 3-(4-metil-1H-imidazol-1il)propilamina (0,125 g, 0,9 mmol) tal como se ha descrito anteriormente.
Rendimiento: 0,067 g (20,6 %). RMN de 1H (CD3OD): δ 2,13-2,18 (m, 5H); 3,31-3,36 (m, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,06-4,10 (m, 2H); 6,79-6,82 (m, H); 6,84-6,87 (m, 2H); 6,99-7,02 (m, H); 7,54 (s, H). EM m/z 362,2 (M+H)+. HPLC (214 nm, [C]): tr: 6,87 min (100 %).
40 Ejemplo 15: N-(1-(3-(4-metil-1H-imidazol-1–il)propilamino)-2-nitrovinil)-3,4,5-trimetoxibencenamina
El compuesto se sintetizó partiendo de 3,4,5-trimetoxibencenamina (0,352 g, 0,9 mmol) y 3-(4-metil-1H-imidazol-1il)propilamina (0,125 g, 0,9 mmol) tal como se ha descrito anteriormente.
Rendimiento: 0,070 g (19,9 %). RMN de 1H (CD3OD): δ 2,14-2,18 (m, 5H); 3,32-3,37 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,84 (s, 6H); 4,06-4,10 (m, 2H); 6,58 (s, 2H); 6,87 (s, H); 7,54 (s, H). EM m/z 392,3 (M+H)+. HPLC (214 nm, [C]): tr: 7,35 min
45 (98,3 %).
Ejemplo 16: N-(1-(3-(4-metil-1H-imidazol-1–il)propilamino)-2-nitrovinil)-2,4-dimetoxibencenamina
El compuesto se sintetizó partiendo de 2,4-dimetoxibencenamina (0,138 g, 0,9 mmol) y 3-(4-metil-1H-imidazol-1il)propilamina (0,125 g, 0,9 mmol) tal como se ha descrito anteriormente.
Rendimiento: 0,040 g (12,3 %). RMN de 1H (CD3OD): δ 2,14-2,17 (m, 5H); 3,33-3,36 (m, 2H); 3,83 (s, 6H); 4,05-4,10 (m, 2H); 6,56-6,60 (m, H); 6,66-6,68 (m, H); 6,85 (s, H); 7,09-7,11 (m, H); 7,53 (s, H). EM m/z 362,2 (M+H)+. HPLC (214 nm, [C]): tr: 7,60 min (98,9 %).
Ejemplo 17: N-(1-(3-(4-metil-1H-imidazol-1–il)propilamino)-2-nitrovinil)benzo[b][1,3]dioxol-5-amina
El compuesto se sintetizó partiendo de benzo[b][1,3]dioxin-5-amina (0,123 g, 0,9 mmol) y 3-(4-metil-1H-imidazol-1il)propilamina (0,125 g, 0,9 mmol) tal como se ha descrito anteriormente.
Rendimiento: 0,065 g (20,9 %). RMN de 1H (CD3OD): δ 2,14-2,18 (m, 5H); 3,33-3,36 (m, 2H); 4,06-4,09 (m, 2H); 6,02 (s, 2H); 6,70-6,73 (m, H); 6,75-6,76 (m, H); 6,86 (s, H); 6,89 (s, H); 7,54 (s, H). EM m/z 346,2 (M+H)+. HPLC (214 nm, [C]): tr: 7,15 min (100 %).
Ejemplo 18: N-(1-(3-(4-metil-1H-imidazol-1–il)propilamino)-2-nitrovinil)naftalen-1-amina
El compuesto se sintetizó partiendo de naftalen-1-amina (0,129 g, 0,9 mmol) y 3-(4-metil-1H-imidazol-1il)propilamina (0,125 g, 0,9 mmol) tal como se ha descrito anteriormente.
Rendimiento: 0,015 g (3,8 %). RMN de 1H (CD3OD): δ 2,14-2,19 (m, 5H); 3,33-3,36 (m, 2H); 4,05-4,12 (m, 2H); 6,87 (s, H); 7,44-7,49 (m, H); 7,55-7,64 (m ancho, 6H); 7,87 (s, H). EM m/z 352,0 (M+H)+. HPLC (214 nm, [C]): tr: 10,51 min (100 %).
Procedimientos analíticos
El sistema de HPLC analítico consiste en un dispositivo Merck-Hitachi (modelo LaChrom�) que usa una columna analítica Li-Chrospher� 100 RP 18 (5 mm) (longitud: 125 mm, diámetro: 4 mm) y un detector de haz de diodos (DAD) con λ = 214 nm como longitud de onda comunicada en el informe. Los compuestos se analizaron usando un gradiente a un caudal de 1 ml/min; en el que el eluyente (A) era acetonitrilo, el eluyente (B) era agua, conteniendo ambos el 0,1 % (v/v) de ácido trifluoroac�tico aplicando el gradiente siguiente: Procedimiento [A] 0 min -5 min → 5 % de (A), 5 min -17 min → 5 – 15 % de (A), 15 min -27 min → 15 – 95 % de (A) 27 min -30 min → 95 % de (A), Procedimiento [B]: 0 min -15 min → 5 -50 % de (A), 15 min -20 min → 50 -95 % de (A), 20 min -23 min → 95 % de (A), Procedimiento [C]: 0 min -20 min → 5 -60 % de (A), 20 min -25 min → 60 -95 % de (A), 25 min -30 min → 95 % de (A). Las purezas de todos los compuestos comunicados en el informe se determinaron mediante el porcentaje del área del pico a 214 nm.
Los espectros de IE-masas se obtuvieron con un espectrómetro SCIEX API 365 (Perkin Elmer) usando un modo de ionizaci�n positiva.
Los espectros de IE-masas de ion positivo de alta resolución se obtuvieron a partir de un espectrómetro de masas de resonancia ciclotr�nica de iones transformada de Fourier Bruker Apex III 70e (Bruker Daltonics, Billerica, Estados Unidos) equipado con una célula Infinity™, un imán superconductor de 7,0 teslas (Bruker, Karlsruhe, Alemania), una guía de iones de hexapolo de solo FI y una fuente de iones de electropulverizaci�n externa (API Apollo, tensiones: placa final, -3,700 V; capilar, -4,400V; salida del capilar, 100 V; despumadera 1,15 V; despumadera 2,6 V). Se us� nitrógeno como gas secante a 150 �C. Las soluciones de muestra se introdujeron en continuo mediante una bomba de jeringa a un caudal de 120 μl h-1. Todos los datos se recogieron con puntos de datos de 256 k y se completaron a cero a 1024 k mediante un promedio de 32 análisis.
Los puntos de fusión se detectaron usando un dispositivo de punto de fusión de Kofler. No est�n corregidos. Los espectros de RMN de 1H (500 MHz) se registraron en un BRUKER AC 500. El disolvente era DMSO-D6, a menos que se haya indicado lo contrario. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm) hacia abajo a partir de tetrametilsilano. Los patrones de desdoblamiento se han diseñado como sigue: s (singlete), d (doblete), dd (doblete de dobletes), t (triplete), m (multiplete) y ancho (señal ancha).
Rastreo de la actividad
Ensayos fluorom�tricos
Todas las mediciones se realizaron con un lector BioAssay Reader HTS-7000Plus para microplacas (Perkin Elmer) a 30 �C. La actividad QC se evalu� fluorom�tricamente usando H-Gln-βNA. Las muestras consistían en sustrato fluorog�nico 0,2 mM, 0,25 U de piroglutamil aminopeptidasa (Unizyme, H�rsholm, Dinamarca) en Tris 0,2 M/HCI, pH 8,0 que contenía EDTA 20 mM y una parte alícuota diluida apropiadamente de QC en un volumen final de 250 μl. Las longitudes de onda de excitación/emisión fueron de 320/410 nm. Las reacciones del ensayo se iniciaron con la adición de glutaminil ciclasa. La actividad de QC se determin� a partir de una curva estándar de !-naftilamina en condiciones de ensayo. Una unidad se define como la cantidad de QC que cataliza la formación de 1 μmol de pGlubNA a partir de H-GIn-βNA por minuto en las condiciones descritas.
En un segundo ensayo de fluorometr�a, la actividad de QC se determin� usando H-GIn-AMC como sustrato. Las reacciones se llevaron a cabo a 30 �C usando el lector NOVOStar para microplacas (BMG labtechnologies). Las muestras consistían en concentraciones variadas del sustrato fluorog�nico, 0,1 U de piroglutamil aminopeptidasa (Quiagen) en Tris 0,05 M/HCI, pH 8,0 que contenía EDTA 5 mM y una parte alícuota diluida apropiadamente de QC en un volumen final de 250 μl. Las longitudes de onda de excitación/emisión fueron de 380/460 nm. Las reacciones del ensayo se iniciaron con la adición de glutaminil ciclasa. La actividad de QC se determin� a partir de una curva estándar de 7-amino-4-metilcumarina en condiciones de ensayo. Los datos cinéticos se evaluaron usando el programa inform�tico GraFit.
Ensayo espectrofotom�trico de QC
Este ensayo nuevo se us� para determinar los parámetros cinéticos de la mayor parte de los sustratos QC. La actividad de QC se analizó espectrofotom�tricamente usando un procedimiento en continuo que se deriv� adaptando un ensayo discontinuo previo (Bateman, R. C. J. 1989 J Neurosci Methods 30, 23-28) usando glutamato deshidrogenasa como enzima auxiliar. Las muestras consistían en los sustratos de QC respectivos, NADH 0,3 mM, ácido α-cetoglut�rico 14 mM y 30 U/ml de glutamato deshidrogenasa en un volumen final de 250 μl. Las reacciones se iniciaron con la adición de QC y se realizó un seguimiento mediante la supervisión de la disminución de la absorbancia a 340 nm durante 8-15 min.
Se evaluaron las velocidades iniciales y se determin� la actividad enzim�tica a partir de una curva estándar de amoniaco en condiciones de ensayo. Todas las muestras se midieron a 30 �C, usando bien el lector de microplacas SPECTRAFIuor Plus o el Sunrise (ambos TECAN). Los datos cinéticos se evaluaron usando el programa inform�tico GraFit.
Ensayo inhibidor
Para el ensayo inhibidor, la composición de la muestra fue la misma que se ha descrito anteriormente, excepto en que se a�adi� el compuesto inhibidor teórico. Para un ensayo rápido de la inhibición de QC, las muestras contenían 4 mM del inhibidor respectivo y una concentración de sustrato de 1 KM. Para investigaciones detalladas de la inhibición y la determinación de valores de Ki, se investigó en primer lugar la influencia del inhibidor sobre las enzimas auxiliares. En todos los casos, no hubo ninguna influencia sobre cada una de las enzimas detectadas, permitiendo de este modo la determinación fiable de la inhibición de QC. La constante inhibidora se evalu� adaptando el conjunto de curvas de progreso a la ecuación general para inhibición competitiva usando el programa inform�tico GraFit.
Procedimientos analíticos
El sistema de HPLC analítico consistió en un dispositivo Merck-Hitachi (modelo LaChrom�) que usa una columna analítica Li-Chrospher� 100 RP 18 (5 μm) (longitud: 125 mm, diámetro: 4 mm) y un detector de haz de diodos (DAD) con λ = 214 nm como la longitud de onda comunicada en el informe. Los compuestos se analizaron usando un gradiente a un caudal de 1 ml/min; en el que el eluyente (A) era acetonitrilo, el eluyente (B) era agua, conteniendo ambos el 0,1 % (v/v) de ácido trifluoroac�tico aplicando el gradiente siguiente: Procedimiento [A] 0 min -5 min → 5 % de (A), 5 min -17 min → 5 – 15 % de (A), 15 min -27 min -15 → 95 % de (A) 27 min -30 min → 95 % de (A). Procedimiento [B]: 0 min -15 min → 5 -50 % de (A), 15 min -20 min → 50 -95 % de (A), 20 min -23 min → 95 % de (A). Procedimiento [C]: 0 min -20 min → 5 -60 % de (A), 20 min -25 min → 60 -95 % de (A), 25 min -30 min → 95 % de (A). Las purezas de todos los compuestos comunicados en el informe se determinaron mediante el porcentaje del área del pico a 214 nm.
Los espectros de IE-masas se obtuvieron con un espectrómetro SCIEX API 365 (Perkin Elmer) usando un modo de ionizaci�n positiva.
Los espectros de IE-masas de ion positivo de alta resolución se obtuvieron a partir de un espectrómetro de masas de resonancia ciclotr�nica de iones transformada de Fourier Bruker Apex III 70e (Bruker Daltonics, Billerica, Estados Unidos) equipado con una célula Infinity™, un imán superconductor de 7,0 teslas (Bruker, Karlsruhe, Alemania), una guía de iones de hexapolo de solo FI y una fuente de iones de electropulverizaci�n externa (API Apollo, tensiones: placa final, -3,700V; capilar, -4,400 V, salida del capilar, 100 V; despumadera 1,15 V; despumadera 2,6 V). Se us� nitrógeno como gas secante a 150 �C. Las soluciones de muestra se introdujeron continuamente mediante una bomba de jeringa a un caudal de 120 μl h-1. Todos los datos se recogieron con puntos de datos de 256 k y se completaron a cero a 1024 k mediante un promedio de 32 análisis.
Los puntos de fusión se detectaron usando un dispositivo de punto de fusión de Kofler. No est�n corregidos. Los espectros de RMN de 1H (500 MHz) se registraron en un BRUKER AC 500. El disolvente era DMSO-D6, a menos que se haya indicado lo contrario. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm) hacia abajo a partir de tetrametilsilano. Los patrones de desdoblamiento se han diseñado como sigue: s (singlete), d (doblete), dd (doblete de dobletes), t (triplete), m (multiplete) y ancho (señal ancha).
Espectrometr�a de masas MALDI-TOF
Se llev� a cabo una espectrometr�a de masas con ionizaci�n/desorci�n láser asistida por matriz usando el sistema Hewlett-Packard G2025 LD-TOF con un analizador de tiempo de vuelo. El instrumento se equip� con un láser de nitrógeno a 337 nm, una fuente de aceleración de potencial (5 kV) y un tubo de vuelo de 1,0 m. La operación del detector fue en modo ion positivo y las señales se registraron y se filtraron usando un osciloscopio de almacenamiento digital LeCroy 9350M conectado a un ordenador personal. Las muestras (5 μl) se mezclaron con volúmenes iguales de la solución matriz. Para la solución matriz se us� DHAP/DAHC, preparada disolviendo 30 mg de 2',6'-dihidroxiacetofenona (Aldrich) y 44 mg de hidrogenocitrato de diamonio (Fluka) en 1 ml de acetonitrilo/TFA al 0,1 % en agua (1/1, v/v). Se transfirió un pequeño volumen (~ 1 μl) de la mezcla de analito de matriz a una punta de una sonda e inmediatamente se evapor� a una cámara de vacío (accesorio de preparación de muestra Hewlett-Packard G2024A) para asegurar una cristalización de la muestra rápida y homogénea.
Para el ensayo a largo plazo de la ciclaci�n de Glu1, se incubaron p�ptidos derivados de A! en 100 μl de tampón de acetato de sodio 0,1 M, pH 5,2 o tampón de Bis-Tris 0,1 M, pH 6,5 a 30 �C. Los p�ptidos se aplicaron en concentraciones de [A!(3-11)a] 0,5 mM o [A!(3-21)a] 0,15 mM y se añaden 0,2 U de QC cada 24 horas. En el caso de A!(3-21)a, los ensayos contenían el 1 % de DMSO. En momentos diferentes, las muestras se retiraron del tubo de ensayo, los p�ptidos se extrajeron usando ZipTips (Millipore) según las recomendaciones del fabricante, se mezclaron con solución matriz (1:1 v/v) y subsiguientemente se registraron los espectros de masas. Los controles negativos no contenían ni QC ni enzima desactivada térmicamente. Para los estudios inhibidores, la composición de la muestra fue la misma que se ha descrito anteriormente, con la excepción de que se ha añadido compuesto inhibidor (5 mM o 2 mM de un compuesto de ensayo de la invención).
Los primeros inhibidores QC se divulgaron en los documentos WO 2004/098591 y WO 2005/075436. No existen otros inhibidores QC potentes conocidos en la técnica. Esto mismo tiene validez para combinaciones y composiciones para el tratamiento de enfermedades neuronales que comprenden inhibidores de QC. Los compuestos y combinaciones de la invención pueden tener la ventaja de que son, por ejemplo, más potentes, más selectivos, tienen menos efectos secundarios, tienen mejores propiedades de formulación y estabilidad, tienen mejores propiedades farmacocin�ticas, est�n más biodisponibles, son capaces de cruzar la barrera hematoencef�lica y son más eficaces en el cerebro de mamíferos, son más compatibles o eficaces en combinación con otros fármacos o se pueden sintetizar más fácilmente que otros compuestos de la técnica anterior.
A lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones que la siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, se entender� que la palabra "comprende" y variaciones tales como "comprenden” y “que comprende” implican la inclusión de un número entero, etapa, grupo de números enteros o grupo de etapas establecidos, pero no la exclusión de cualquier otro número entero, etapa, grupo de números enteros o grupo de etapas.
La invención abarca todas las combinaciones de grupos y realizaciones de grupos preferentes y más preferentes mencionados anteriormente.
Documento US 60/912.537 18-4-2.007
PatentIn version 3.4

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    o una sal farmac�uticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo, incluidos todos los taut�meros y estereois�meros del mismo:
    R1 representa alquilo C1-12; alquenilo C2-12, en el que el doble enlace no est� adyacente al nitrógeno; carbociclilo C312; -alquil C1-6-carbociclilo C3-12; heterociclilo C3-12; -alquil C1-6-heterociclilo C3-12; arilo C6-12; heteroarilo C5-12; alquil C16-arilo C6-12; -alquil C1-6-heteroarilo C5-12; -fenilo condensado a carbociclilo C3-12 o -fenilo condensado a heterociclilo C3-12;
    en los que cualquiera de los grupos carbociclilo C3-12 y heterociclilo C3-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre metilo y oxo;
    y en los que cualquiera de los grupos fenilo, arilo C6-12 y heteroarilo C5-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO2alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8,
    -
    SO2cicloalquilo C3-8, alquenil C3-6-oxi-, alquinil C3-6-oxi-, -C(O)alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)Oalquilo C1-6, -SOalquilo C1-4 y –SOcicloalquilo C3-6;
    o R1 representa fenilo sustituido con fenilo, o fenilo sustituido con un grupo heteroarilo C5-12 monoc�clico opcionalmente sustituido en el que cualquiera de los grupos fenilo y heteroarilo C5-12 monoc�clico mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxi C1-4;
    oR1 representa fenilo sustituido con benciloxi-en el que cualquiera de los grupos fenilo o benciloxi puede estar opcionalmente sustituido en el anillo con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxi C1-4;
    y
    A representa
    en la que Y representa una cadena de alquileno C2-5, que puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos grupos metilo o puede estar opcionalmente sustituido con dos sustituyentes alquileno en la misma posición en la que los sustituyentes alquileno est�n unidos uno a otro formando un grupo espiro-cicloalquilo C3-5 y
    R2, R3 y R4 representan independientemente H o alquilo C1-2, siempre que R2 y R3 y R4 no representen todos H; y B representa H o metilo.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 representa alquilo C1-12; alquenilo C2-12, en el que el doble
    enlace no est� adyacente al nitrógeno; carbociclilo C3-12; -alquil C1-6-carbociclilo C3-12; heterociclilo C3-12; -alquil C1-6heterociclilo C3-12; arilo C6-12; heteroarilo C5-12; alquil C1-6-arilo C6-12; -alquil C1-6-heteroarilo C5-12; -fenilo condensado a carbociclilo C3-12 o -fenilo condensado a heterociclilo C3-12;
    en los que cualquiera de los grupos carbociclilo C3-12 y heterociclilo C3-12 mencionados anteriormente puede estar 5 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre metilo y oxo;
    y en las que cualquiera de los grupos fenilo, arilo C6-12 y heteroarilo C5-12 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO2alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2cicloalquilo C3-8, alquenil C3-6-oxi-, alquinil C3-6-oxi-, -C(O)alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquil C1-6-, nitro, halógeno,
    10 ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), C(O)NH2 y -C(O)NH(alquilo C1-4);
    o R1 representa fenilo sustituido con fenilo, o fenilo sustituido con un grupo heteroarilo C5-12 monoc�clico opcionalmente sustituido en el que cualquiera de los grupos fenilo y heteroarilo C5-12 monoc�clico puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y alcoxi C1-4.
    15 3. El compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 representa arilo C6-12 opcionalmente sustituido.
  3. 4.
    El compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 representa arilo C6-12 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alcoxi C1-6-, haloalquilo C1-6 y halógeno.
  4. 5.
    El compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 representa carbociclilo C3-12 opcionalmente sustituido.
  5. 6. El compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 representa fenilo opcionalmente sustituido condensado a 20 heterociclilo C3-12 opcionalmente sustituido.
  6. 7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que A representa
    en el que R2, R3,R4 e Y son según se definen en la reivindicación 1.
  7. 8. El compuesto según la reivindicación 7, en el que
    25 R2 representa H, R3 representa H y R4 representa metilo.
  8. 9. El compuesto según la reivindicación 7 o la reivindicación 8 en el que Y representa una cadena de alquileno C2-5 no sustituida.
    30 10. El compuesto según la reivindicación 9 en el que Y representa -(CH2)3-o -(CH2)4-.
  9. 11.
    El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que A representa
  10. 12.
    El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en el que B representa H.
  11. 13. El compuesto según la reivindicación 1 tal como se ha definido en uno cualquiera de los ejemplos 1 a 18 seleccionado de entre:
    (1)
    N-(1-(3-(5-metil-1H-imidazol-1-iI)propilamino)-2-nitrovinil)ciclohexanamina,
    (2)
    N-(1-(3-(5-metil-1H-imidazol-1-iI)-propilamino)-2-nitrovinil)-2,4-dimetoxibencenamina,
    (3)
    N-(1-(3-(5-metil-1H-imidazol-1-iI)propilamino)-2-nitrovinil)-3,4,5-trimetoxibencenamina,
    (4)
    N-(1-(3-(5-metil-1H-imidazol-1-iI)propilamino)-2-nitrovinil)-3,4-dimetoxibencenamina,
    (5)
    N-(1-(3-(5-metil-1H-imidazol-1-iI)propilamino)-2-nitrovinil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-amina,
    (6)
    N-(1-(3-(5-metil-1H-imidazol-1-iI)propilamino)-2-nitrovinil)-4-(trifluorometil)bencenamina,
    (7)
    N-(1-(3-(5-metil-1H-imidazol-1-iI)propilamino)-2-nitrovinil)-4-clorobencenamina,
    (8)
    N-(1-(4-(5-metil-1H-imidazol-1-iI)butilamino)-2-nitrovinil)ciclohexanamina,
    (9)
    N-(1-(3-(5-metil-1H-imidazol-1-iI)propilamino)-2-nitrovinil)benzo[d][1,3]dioxol-5-amina,
    (10)
    N-(1-(3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)propilamino)-2-nitrovinil)naftalen-1-amina,
    (8)
    N-(1-(4-(5-metil-1H-imidazol-1-iI)butilamino)-2-nitrovinil)ciclohexanamina,
    (9)
    N-(1-(3-(5-metil-1H-imidazol-1-iI)propilamino)-2-nitrovinil)benzo[d][1,3]dioxol-5-amina,
    (10)
    N-(1-(3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)propilamino)-2-nitrovinil)naftalen-1-amina,
    (11)
    N-(1-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)propilamino)-2-nitrovinil)-4-clorobencenamina,
    (12)
    N-(1-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-propilamino)-2-nitrovinil)-4-(trifluorometil)bencenamina,
    (13)
    N-(1-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)propilamino)-2-nitrovinil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-amina,
    (14)
    N-(1-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-propilamino)-2-nitrovinil)-3,4-dimetoxibencenamina,
    (15)
    N-(1-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-propilamino)-2-nitrovinil)-3,4,5-tri-metoxibencenamina,
    (16)
    N-(1-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)propilamino)-2-nitrovinil)-2,4-dimetoxibencenamina,
    (17)
    N-(1-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-propilamino)-2-nitrovinil)benzo[d]-[1,3]dioxol-5-amina,
    (18)
    N-(1-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-propilamino)-2-nitrovinil)-naftalen-1-amina o una sal farmac�uticamente aceptable, solvato o polimorfo de uno cualquiera de los mismos.
  12. 14.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para usar como un medicamento.
  13. 15.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 opcionalmente en combinación con uno o más diluyentes o vehículos terapéuticamente aceptables.
  14. 16.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 15, que comprende adicionalmente al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en neuroprotectores, fármacos antiparkinsonianos, inhibidores de deposición de proteína amiloide, inhibidores de la síntesis de beta-amiloides, antidepresivos, fármacos ansiol�ticos, antipsic�ticos y fármacos contra la esclerosis múltiple.
  15. 17.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 15 o 16, que comprende adicionalmente al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores PEP, LICI, inhibidores de inhibidores de DP IV o enzimas similares a DP IV, inhibidores de acetilcolinesterasa (ACE), potenciadotes de PIMT, inhibidores de betasecretasas, inhibidores de gamma-secretasas, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de fosfodiesterasa-4 (PDE-4), inhibidores de TNFalfa, antagonistas del receptor muscar�nico M1, antagonistas del receptor de NMDA, inhibidores del receptor de sigma-1, antagonistas de histamina H3, agentes inmunomoduladores, agentes inmunodepresores o un agente seleccionado del grupo que consiste en antegr�n (natalizumab), Neurelan (fampridina-SR), campat (alemtuzumab), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotida), paclitaxel, Anergix.MS (AG284), SH636, Differin (CD 271, adapaleno), BAY 361677 (interleucina-4), inhibidores de metaloproteinasa de matriz, interfer�n-tau (trofoblastina) y SAIK-MS.
  16. 18.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17 para usar en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en
    (i) enfermedad de Kennedy, cáncer duodenal con o sin infecciones por Helicobacter pylori, cáncer colorrectal, síndrome de Zolliger-Ellison, cáncer gástrico con o sin infecciones por Helicobacter pylori, afecciones psicóticas pat�genas, esquizofrenia, infertilidad, neoplasia, respuestas del huésped inflamatorias, cáncer, metástasis maligna, melanoma, psoriasis, alteración en las respuestas humorales e inmunitarias mediadas por células, procesos de
    5 adhesión y migración de leucocitos en el endotelio, consumo de alimento alterada, ciclo sueño/vigilia alterado, regulaci�n homeost�tica del metabolismo de energía alterada, función autónoma alterada, equilibrio hormonal alterado o regulaci�n de fluidos corporales alterada, esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barrí y polirradiculoneuropat�a desmielinizante inflamatoria crónica,
    (ii) alteración cognitiva leve, enfermedad de Alzheimer, demencia británica familiar, demencia danesa familiar, 10 neurodegeneraci�n en el síndrome de Down, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, o
    (iii) artritis reumatoide, aterosclerosis, pancreatitis y reestenosis.
  17. 19. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (1) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II)
    15 en la que R7 representa alquilo C1-6, por ejemplo metilo y R1 es tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13,
    con un compuesto de fórmula (III)
    en la que A y B son tal como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
ES08736360.2T 2007-04-18 2008-04-18 Derivados de nitrovinil-diamina como inhibidores de la glutaminil ciclasa Active ES2468551T3 (es)

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