JP2010524893A - 新規阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、グルタミニルシクラーゼ(QC、EC 2.3.2.5)の阻害剤としての、新規ニトロビニル誘導体に関する。QCは、アンモニアを遊離しながらのN-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(5-オキソ-プロリル、pGlu*)への分子内環化、及び水を遊離しながらのN-末端グルタミン酸残基のピログルタミン酸への分子内環化を触媒する。
グルタミニルシクラーゼ(QC, EC 2.3.2.5)は、アンモニアを遊離しながらの、N-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(pGlu*)への分子内環化を触媒する。QCは、1963年にMesserにより熱帯植物カリカ・パパイヤ(Carica papaya)のラテックスから最初に単離された(Messer, M.の論文、Nature 4874, 1299 (1963))。24年後、対応する酵素活性が、動物の下垂体において発見された(Busby, W. H. J.らの論文、J Biol Chem 262, 8532-8536 (1987);Fischer, W. H.及びSpiess, J.の論文、Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632 (1987))。哺乳動物のQCに関して、QCによるGlnのpGluへの転換が、TRH及びGnRHの前駆体について示されている(Busby, W. H. J.らの論文、J Biol Chem 262, 8532-8536 (1987);Fischer, W. H.及びSpiess, J.の論文、Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632 (1987))。加えて、最初のQC局在化実験は、ウシ下垂体におけるその触媒の推定生成物との同時局在を明らかにし、ペプチドホルモン合成において示唆された機能を更に強化した(Bockers, T. M.らの論文、J Neuroendocrinol 7, 445-453 (1995))。対照的に、植物のQCの生理機能は、余り明確ではない。C.パパイヤ由来の酵素の場合、病原性微生物に対する植物防御における役割が示唆された(El Moussaoui, A.らの論文、Cell Mol Life Sci 58, 556-570 (2001))。他の植物に由来する推定上のQCが、最近の配列比較により同定された(Dahl, S. W.らの論文、Protein Expr Purif 20, 27-36 (2000))。しかしこれらの酵素の生理機能は依然曖昧である。
EP 02 011 349.4は、昆虫グルタミニルシクラーゼをコードしているポリヌクレオチドに加え、これらによりコードされたポリペプチド、及びグルタミニルシクラーゼ活性を低下する作用物質のスクリーニング法におけるそれらの使用を開示している。このような作用物質は、殺虫剤として有用である。
用語「ki」又は「KI」及び「KD」は、結合定数であり、これらは阻害剤の酵素への結合及び引き続きの酵素からの放出を説明している。別の測定値は、「IC50」値であり、これは、所定の基質濃度で、50%の酵素活性を生じる阻害剤濃度を反映している。
本明細書において使用される用語「EC活性」は、QCによるN-末端グルタミン酸残基のピログルタミン酸(pGlu*)への分子内環化として定義される。従ってスキーム3を参照されたい。
好ましい実施態様において、QC阻害との相関関係を考慮し、本対象となる方法及び医学的用途は、QC阻害のIC50が10μM以下、より好ましくは1μM以下、更により好ましくは0.1μM以下若しくは0.01μM以下、又は最も好ましくは0.001μM以下である作用物質を利用する。実際、Ki値が低マイクロモル、好ましくはナノモル、更により好ましくはピコモルの範囲である阻害剤が意図されている。従って本明細書においては便宜上「QC阻害剤」として本活性作用物質が説明されているが、そのような命名は、本発明の対象を特定の作用機構に制限することを意図するものではないことは理解されるであろう。
一般に、本対象となる方法又は医学的用途のQC阻害剤は、例えば、500g/mole以下、400g/mole以下、好ましくは350g/mole以下、更により好ましくは300g/mole以下、及び更には250g/mole以下である分子量を伴う小型分子であろう。
本明細書において使用される用語「治療的有効量」は、治療される疾患又は障害の症状を緩和することを含む、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家により探求される、組織システム、動物又はヒトにおける生物学的反応又は医学的反応を誘起する活性化合物又は医薬物質の量を意味する。
表現「アルキレン」は、特に制限されない限り、nが整数、例えば2〜5である式-(CH2)n-の鎖を意味する。
表現「-アルキルヘテロアリール」は、特に制限されない限り、アルキレン部分、例えばC1-4アルキレン部分を介して結合されているヘテロアリール残基を意味する。
「アミノ」という用語は、-NH2基をいう。
「フェニルにより置換されたフェニル」という用語は、ビフェニルをいう。
主張された化合物の全ての可能性のある立体異性体が、本発明には含まれる。
本発明の化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合、それに応じてこれらはエナンチオマーとして存在し得る。本化合物が2個以上のキラル中心を有する場合、これらは加えてジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含されることは理解されるべきである。
本発明の化合物の調製方法が立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの通常の技術により分離されてよい。本化合物は、ラセミ体の形状で調製されるか、又は個別のエナンチオマーが、エナンチオ特異的合成によるか若しくは分割によるかのいずれかにより、調製されてよい。本化合物は、例えば、(-)-ジ-p-トルオイル-d-酒石酸及び/又は(+)-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸のような光学活性のある酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、それに続く分別結晶及び遊離塩基の再生などの、標準技術により、それらの成分エナンチオマーに分割されてよい。本化合物は、ジアステレオマー的エステル又はアミドの形成、それに続くクロマトグラフィーによる分離及びキラル補助基の除去により、分割されてもよい。或いは本化合物は、キラルHPLCカラムを用い、分割されてよい。
遊離化合物とそれらの塩又は溶媒和物の形の化合物の間の密接な関係を考慮し、化合物がこの文脈において言及される限りは、対応する塩、溶媒和物又は多形体も、但しその状況下で可能又は適切であることを条件とし、意図されている。
更に本化合物の結晶形の一部は、多形体として存在してよく、かつそのようなものは、本発明に含まれることが意図されている。加えて一部の本化合物は、水との溶媒和物(すなわち水和物)又は一般的有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。それらの塩を含む本化合物は同じく、それらの水和物の形で得られるか、又はそれらの結晶化に使用された他の溶媒を含むことができる。
本発明は更に、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのようなプロドラッグは、所望の治療的活性化合物へインビボにおいて容易に転換可能である化合物の官能基誘導体(functional derivative)であろう。従ってこれらの場合、本発明の治療法で、用語「投与する」は、1種以上の主張された化合物のプロドラッグ型であるが、被験者への投与後に先に特定された化合物へインビボで転換する型による、説明された様々な障害の治療を包含している。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の通常の手順は、例えば、H. Bundgaard編集の文献「プロドラッグデザイン(Design of Prodrugs)」(Elsevier、1985年)に説明されている。
本発明の化合物の調製方法の間に、関心のある任意の分子上の感応性のある基又は反応基を保護することが必要及び/又は望ましいことがある。これは、J.F.W. McOmie編集の文献「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry」」(Plenum Press、1973年);並びに、T.W. Greene及びP. G. M. Wutsの文献「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(John Wiley & Sons、1991年)に説明されているもののような、通常の保護基により実現することができ、これらの文献は引用により本明細書中に完全に組み込まれている。これらの保護基は、都合の良い引き続きの工程において、当該技術分野において公知の方法を用い除去することができる。
従って、例えば懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの液体経口調製物に関して、好適な担体及び添加剤は、有利なことに、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などを含み;例えば散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤及び錠剤などの固形経口調製物に関しては、好適な担体及び添加剤は、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを含んでよい。
前述の混合物へ添加することができる担体は、好適な結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香味料、甘味料、保存剤、コーティング、崩壊剤、色素及び着色剤を含むが、これらに限定されるものではない、必要かつ不活性の医薬賦形剤を含む。
崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含むが、これらに限定されるものではない。
本発明に従い、式(I)の化合物又は、それらの全ての互変異性体及び立体異性体を含む、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは多形体が提供される:
ここで、前述のカルボシクリル及びヘテロシクリル基のいずれかは、メチル及びオキソから選択された1個以上の基により任意に置換されることができ;
並びに、ここで前述のフェニル、アリール及びヘテロアリール基は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、-C(O)OC1-6アルキル、-SOC1-4アルキル及びSOC3-6シクロアルキルから選択される1個以上の置換基により任意に置換されることができるか;
又は、R1は、フェニルにより置換されたフェニル;若しくは任意に置換された単環式ヘテロアリール基により置換されたフェニルを表し、ここで前述のフェニル及び単環式ヘテロアリール基のいずれかは、C1-4アルキル、ハロゲン及びC1-4アルコキシから選択された1個以上の基により任意に置換されることができるか;
又は、R1は、ベンジルオキシ-により置換されたフェニルを表し、ここで前述のフェニル又はベンジルオキシ基のいずれかは、C1-4アルキル、ハロゲン及びC1-4アルコキシから選択された1個以上の基により任意に置換されることができ;
Aは、
R2、R3及びR4は、独立して、H又はC1-2アルキルを表し、但しR2及びR3及びR4は全てHを表さないことを条件とする。)か;又は、
Aは、
R5及びR6は、独立して、H又はC1-2アルキルを表す。)
並びに
Bは、H又はメチルを表す。)。
ここで、前述のカルボシクリル及びヘテロシクリル基のいずれかは、メチル及びオキソから選択された1個以上の基により任意に置換されることができ;
並びに、ここで前述のフェニル、アリール及びヘテロアリール基のいずれかは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2及び-C(O)NH(C1-4アルキル)から選択された1個以上の置換基により任意に置換されることができるか;
又は、R1は、フェニルにより置換されたフェニル、若しくは、任意に置換された単環式ヘテロアリール基により任意に置換されたフェニルを表し;ここで前述のフェニル及び単環式ヘテロアリール基のいずれかは、C1-4アルキル、ハロゲン及びC1-4アルコキシから選択された1個以上の基により任意に置換されることができる。)。
カルボシクリル及びヘテロシクリルが置換される場合、それらは、1又は2個の置換基(例えば1個の置換基)によって典型的には置換される。典型的には、置換基はメチルである。より典型的には、カルボシクリル基及びヘテロシクリル基は、非置換である。
R1がアルケニルを表す場合は、例はプロペン-2-イル(すなわち、-CH2-CH=CH2)、ブテン-2-イル、ブテン-3-イル及びペンテン-3-イルを含む。
R1が、任意に置換されたヘテロシクリルに縮合された任意に置換された-フェニルを表す場合、例は、ベンゾ[1,3]ジオキソ-4-イル-、及び2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-4-イル-を含む。
R1は、フェニルにより置換されたフェニル、若しくは単環式ヘテロアリール基により置換されたフェニルを表し;上述したアリール、カルボシクリル、ヘテロアリール、フェニル及びヘテロシクリルはいずれも、任意に置換されることができる。
R1が任意に置換されたアリールを表す場合、それは任意に置換されたフェニル、特に置換フェニルであることが適している。典型的にフェニルは、1、2又は3個の置換基(例えば1又は2個、例えば1個の置換基)によって置換される。置換基の例は、C1-6アルキル(例えばメチル、エチル、イソプロピル)、C1-6アルコキシ(例えばメトキシ)、-O-C3-8シクロアルキル(例えば-O-シクロペンチル)、C1-6ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)及びハロゲン(例えばクロロ)から選択される。
R1が任意に置換されたヘテロシクリルに縮合された任意に置換されたフェニルを表す場合、R1は好適には2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-4-イルを表す。
本発明の一実施態様において、R3はHを表し、かつR4はメチルを表す。別の実施態様において、R3はメチルを表し、かつR4はHを表す。
好適には、R2はHを表し、R3はHを表し、かつR4はメチルを表す。
式(I)の化合物:
この反応は、高温で極性プロトン性有機溶剤(例えばエタノールなどのアルコール)中において好適に実行することができる。
式(III)、(IV)及び(V)の化合物は、公知であるか、又はそれ自体は公知の従来の方法により調製することができるかのいずれかである。例えば、Buchholzらの論文(J. Med Chem., 49(2), p664-677 (2006))を参照されたい。
式(VIII)の化合物は、極性有機溶媒(例えばジメチルホルムアミド)中で、塩基(例えばトリエチルアミン)及び適切な保護試薬(例えばクロロトリフェニルメタン)の存在下で、式(X)の化合物:
式(IX)及び(X)の化合物は、公知であるか、又はそれ自体は公知の従来の方法によって調製することができるかのいずれかである。
哺乳動物におけるQC(EC)の生理的基質は、例えば、アミロイドβ-ペプチド(3-40)、(3-42)、(11-40)及び(11-42)、ABri、ADan、ガストリン、ニューロテンシン、FPP、CCL2、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18、フラクタルキン、オレキシンA、[Gln3]-グルカゴン(3-29)、[Gln5]-サブスタンスP(5-11)及びペプチドQYNADである。更なる詳細については、表1を参照されたい。本発明の化合物及び/又は組合せ及び少なくとも1種のQC(EC)阻害剤を含有する医薬組成物は、QC活性の調節により治療することができる状態の治療に有用である。
3、11及び/又は22位にピログルタミン酸残基を伴うβ-アミロイドペプチドは、アミロイドβ-ペプチド1-40(42/43)よりも、より細胞毒性があり、かつより疎水性であることが説明されている(Saido T.C.の論文、Medical Hypotheses, 54(3): 427-429 (2000))。
加えて、本発明のQC阻害剤の投与は、男性不妊の抑制を導くことができる。
好ましい実施態様において、本発明は、特にニューロン疾患、アテローム性動脈硬化症及び多発性硬化症を治療するための、他の作用物質と併用する、QC(EC)活性の阻害剤の使用を提供する。
最も好ましくは、前記方法及び対応する使用は、少なくとも1種の式(I)の化合物の治療的有効量を、哺乳動物、好ましくはヒトへ投与することを含む、軽度認識障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群における神経変性、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病からなる群から選択される疾患の治療のためである。
好ましい実施態様において、本発明は、少なくとも1種のQC阻害剤を、向知性薬、神経保護薬、抗パーキンソン薬、アミロイドタンパク質沈着阻害薬、βアミロイド合成阻害薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び多発性硬化症治療薬からなる群から選択される少なくとも1種の他の作用物質と任意に組合せて含有する、組成物、好ましくは医薬組成物を提供する。
最も好ましくは、前記QC阻害剤は、本発明の式(I)の化合物である。
(a)ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルジアゼパム、ロフラゼプ酸、ロラゼパム、メタカロン、オキサゼパム、プラゼパム、トランゼン、
(b)選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、例えば、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、エスシタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、
(c)三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、
(d)モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤、
(e)アザピロン系薬、例えば、ブスピロン、タンドスピロン(tandopsirone)、
(f)セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI)、例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン、
(g)ミルタザピン、
(h)ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(NRI)、例えば、レボキセチン、
(i)ブプロピオン、
(j)ネファゾドン、
(k)β-遮断薬、
(l)NPY-受容体リガンド:NPYアゴニスト又はアンタゴニスト。
a)ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、例えば、SC-12267、テリフルノミド、MNA-715、HMR-1279(HMR-1715、MNA-279と同義)、
b)自己免疫抑制薬、例えば、ラキニモド、
c)パクリタキセル、
d)抗体、例えば、AGT-1、抗-顆粒球-マクロファージコロニー-刺激因子(GM-CSF)モノクローナル抗体、Nogo受容体モジュレーター、ABT-874、アレムツズマブ(CAMPATH)、抗-OX40抗体、CNTO-1275、DN-1921、ナタリズマブ(AN-100226、Antegren、VLA-4 Mabと同義)、ダクリツマブ(Zenepax、Ro-34-7375、SMART抗-Tacと同義)、J-695、プリリキシマブ(Centara、CEN-000029、cM-T412と同義)、MRA、Dantes、抗-IL-12-抗体、
e)ペプチド核酸(PNA)調製物、例えば、レチキュロース(reticulose)、
f)インターフェロンα、例えば、アルファフェロン(Alfaferone)、ヒトαインターフェロン(Omniferon、Alpha Leukoferonと同義)、
g)インターフェロンβ、例えば、Frone、インターフェロンβ-1a様アボネックス(Avonex)、Betron(レビフ)、インターフェロンβアナログ、インターフェロンβ-トランスフェリン融合タンパク質、組み換えインターフェロンβ-1b様ベタセロン、
h)インターフェロンτ、
i)ペプチド、例えば、AT-008、AnergiX.MS、イムノカイン(Immunokine)(α-イムノカイン-NNSO3)、環状ペプチド様ZD-7349、
j)治療的酵素、例えば、可溶性CD8(sCD8)、
k)多発性硬化症-特異的自己抗原をコードしているプラスミド及びサイトカインをコードしているプラスミド、例えば、BHT-3009;
l)TNF-αの阻害剤、例えば、BLX-1002、サリドマイド、SH-636、
m)TNFアンタゴニスト、例えば、ソリマスタット、レネルセプト(RO-45-2081、Tenefuseと同義)、オネルセプト(sTNFR1)、CC-1069、
n)TNFα、例えば、エタネルセプト(エンブレル、TNR-001と同義)、
o)CD28アンタゴニスト、例えば、アバタセプト、
p)Lckチロシンキナーゼ阻害剤、
q)カテプシンK阻害剤、
r)ニューロン-ターゲティング膜輸送体タンパク質タウリンのアナログ及び植物由来のカルパイン阻害剤ロイペプチン、例えば、Neurodur、
s)ケモカイン受容体-1(CCR1)アンタゴニスト、例えば、BX-471、
t)CCR2アンタゴニスト、
u)AMPA受容体アンタゴニスト、例えば、ER-167288-01及びER-099487、E-2007、タランパネル、
v)カリウムチャネル遮断薬、例えば、ファムプリジン、
w)VLA-4A/VCAM相互作用のトシル-プロリン-フェニルアラニン小型-分子アンタゴニスト、例えば、TBC-3342、
x)細胞接着分子阻害剤、例えば、TBC-772、
y)アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、EN-101、
z)マスト細胞受容体へ結合する遊離免疫グロブリン軽鎖(IgLC)のアンタゴニスト、例えば、F-991、
aa)アポトーシス誘導性抗原、例えば、Apogen MS、
bb)アドレナリンα-2受容体アゴニスト、例えば、チザニジン(ザナフレックス、テルネリン、Sirdalvo、シルダルード、Mionidineと同義)、
cc)L-チロシン、L-リシン、L-グルタミン酸及びL-アラニンのコポリマー、例えば、酢酸ガラティラメル(コパクソン、COP-1、コポリマー-1と同義)、
dd)トポイソメラーゼIIモジュレーター、例えば、塩酸ミトキサントロン、
ee)アデノシンデアミナーゼ阻害剤、例えば、クラドリビン(ロイスタチン、Mylinax、RWJ-26251と同義)、
ff)インターロイキン-10、例えば、イロデカキン(テノビル、Sch-52000、CSIFと同義)、
gg)インターロイキン-12アンタゴニスト、例えば、リソフィリン(CT-1501 R、LSF、リソフィリンと同義)、
hh)エタナミナム、例えば、SRI-62-834(CRC-8605、NSC-614383と同義)、
ii)免疫調節物質、例えば、SAIK-MS、PNU-156804、α-フェトプロテインペプチド(AFP)、IPDS、
jj)レチノイド受容体アゴニスト、例えば、アダパレン(ディフェリン、CD-271と同義)、
kk)TGF-β、例えば、GDF-1(増殖及び分化因子1)、
ll)TGF-β-2、例えば、ベタカイン、
mm)MMP阻害剤、例えば、グリコメド(glycomed)、
nn)ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤、例えば、RPR-122818、
oo)プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、例えば、9-(3-ピリジルメチル)-9-デアザグアニン、ペルデシン(BCX-34、TO-200と同義)、
pp)α-4/β-1インテグリンアンタゴニスト、例えば、ISIS-104278、
qq)アンチセンスα4インテグリン(CD49d)、例えば、ISIS-17044、ISIS-27104、
rr)サイトカイン-誘導性物質、例えば、ヌクレオシド、ICN-17261、
ss)サイトカイン阻害剤、
tt)熱ショックタンパク質ワクチン、例えば、HSPPC-96、
uu)ニューレグリン増殖因子、例えば、GGF-2(ニューレグリン、グリア成長因子2と同義)、
vv)カテプシンS-阻害剤、
ww)ブロピリミンアナログ、例えば、PNU-56169、PNU-63693、
xx)単球走化性タンパク質-1阻害剤、例えば、ベンズイミダゾール様MCP-1阻害剤、LKS-1456、PD-064036、PD-064126、PD-084486、PD-172084、PD-172386。
これらの組合せは、特に恩恵のある作用を提供する。従ってこのような組合せは、前述の疾患の治療に効果がありかつ有用であることが示されている。従って、本発明は、これらの状態を治療する方法を提供する。
同時投与は、少なくとも1種のQC阻害剤及び少なくとも1種の他の作用物質を含有する製剤の投与、又は各作用物質の個別の製剤の本質的に同時の投与を含む。
(i)WO 99/61431に開示されたジペプチド-様化合物、例えば、N-バリルプロリル、O-ベンゾイルヒドロキシルアミン、アラニルピロリジン、イソロイシルチアゾリジン様L-アロ-イソロイシルチアゾリジン、L-トレオ-イソロイシルピロリジン及びそれらの塩、特にフマル酸塩、並びにL-アロ-イソロイシルピロリジン及びそれらの塩;
(ii)WO 03/002593に開示されたペプチド構造、例えばトリペプチド;
(iii)WO 03/033524に開示されたペプチジルケトン;
(vi)WO 03/040174に開示された置換アミノケトン;
(v)WO 01/14318に開示された局所的活性DP IV-阻害剤;
(vi)WO 99/67278及びWO 99/67279に開示されたDP IV-阻害剤プロドラッグ;並びに
(v)WO 03/072556及びWO 2004/099134に開示されたグルタミニルベースのDP IV-阻害剤。
本発明に好ましいのは、NPY受容体のアンタゴニストである。
好適なNPY受容体のリガンド又はアンタゴニストは、WO 00/68197に開示されたような、3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1h-ベンズ[e]インドール-2-イルアミン-誘導体化された化合物である。
本発明の目的に適したM1受容体アンタゴニストは、例えば、CDD-0102(Cognitive Pharmaceuticals社);セビメリン(Evoxac)(雪印乳業);NGX-267(TorreyPines Therapeutics社);サブコメリン(グラクソスミスクライン社);アルバメリン(H Lundbeck社);LY-593093(イーライリリー社);VRTX-3(Vertex Pharmaceuticals社);WAY-132983(Wyeth社)、及びCI-1017/(PD-151832)(ファイザー社)である。
好ましいAT1-受容体アンタゴニストは、承認されかつ市販されているそのような薬物であり、最も好ましいのは、バルサルタン又はその医薬として許容し得る塩である。
本発明の組合せで使用される好適なACE阻害薬は、例えばアラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラット;カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナプリラット、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル及びトランドラプリルからなる群から選択された化合物又は、いずれの場合においても、それらの医薬として許容し得る塩である。
好ましいACE阻害薬は、市販されているそのような薬物であり、最も好ましいのは、ベナゼプリル及びエナラプリルである。
前述の組合せに役立つCCBは、好ましくは、アムロジピン、フェロジピン、リオシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン及びニバルジピンからなる群から選択される代表的DHPであり、並びに好ましくは、フルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミル及びベラパミルからなる群から選択される代表的非DHPであり、いずれの場合においても、それらの医薬として許容し得る塩を含む。これらのCCB類は全て、例えば高血圧治療薬、狭心症治療薬又は抗不整脈薬として、治療的に使われる。
コレステロール吸収モジュレーターは、ZETIA(登録商標)(エゼチミブ)、及びKT6-971(Kotobuki Pharmaceutical社、日本)を含む。
好ましいHMG-CoAレダクターゼ阻害薬は、市販されたそれらの薬剤であり、最も好ましいのは、アトルバスタチン、ピバスタチン又はシンバスタチン又はそれらの医薬として許容し得る塩である。
適切な抗増殖薬は、クラドリビン、ラパマイシン、ビンクリスチン及びタキソールである。
適切な細胞外マトリックス合成阻害薬は、ハロフギノンである。
適切なチロシンキナーゼ阻害薬は、チルホスチンである。
適切なレニン阻害薬は、例えばWO 2006/116435に開示されている。好ましいレニン阻害薬は、アリスキレン、好ましくはそのヘミフマル酸塩の形である。
QC阻害剤のMCP-1アンタゴニストとの組合せは、アルツハイマー病の治療に好ましい。
PF-4360365、m266、バピネオズマブ、R-1450、Posiphen、(+)-フェンセリン、MK-0752、LY-450139、E-2012、(R)-フルルビプロフェン、AZD-103、AAB-001(バピネオズマブ)、トラミプロセート、EGb-761、TAK-070、ドキソフィリン、テオフィリン、シロミラスト、トフィミラスト、ロフルミラスト、テトミラスト、チペルカスト、イブジラスト、HT-0712、MEM-1414、オグレミラスト、リネゾリド、ブジピン、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、インダンタドール、モクロベミド、ラサジリン、ラドスチギル、サフィナミド、ABT-239、ABT-834、GSK-189254A、シプロキシファン、JNJ-17216498、Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-ベンゾチアゾール、Z-321、ONO-1603、JTP-4819、S-17092、BIBP3226;(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アルギニンアミド、セビメリン、サブコメリン、(PD-151832)、ドネペジル、リバスチグミン、(-)-フェンセリン、ラドスチギル、ガランタミン、タクリン、メトリホナート、メマンチン、トピラマート、AVP-923、EN-3231、ネラメキサン、バルサルタン、ベナゼプリル、エナラプリル、ヒドロクロロチアジド、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、アムロジピン、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、PLAVIX(登録商標)(クロピドグレル重硫酸塩)、PLETAL(登録商標)(シロスタゾール)、アスピリン、ZETIA(登録商標)(エゼチミブ)及びKT6-971、スタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はシムバスタチン;デキサメタゾン、クラドリビン、ラパマイシン、ビンクリスチン、タキソール、アリスキレン、C-243、ABN-912、SSR-150106、MLN-1202及びベタフェロン。
−アテローム性動脈硬化症の治療及び/又は予防のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1-18のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、アトルバスタチンの組合せ
−再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1-18のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、免疫抑制薬、好ましくはラパマイシンの組合せ
−再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1-18のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、免疫抑制薬、好ましくはパクリタキセルの組合せ
−アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1-18のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、AChE阻害剤、好ましくはドネペジルの組合せ
−多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1-18のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、インターフェロン、好ましくはアロネックス(Aronex)の組合せ
−多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1-18のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、インターフェロン、好ましくはベタフェロンの組合せ
−多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1-18のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、インターフェロン、好ましくはレビフの組合せ
−多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1-18のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、コパクソンの組合せ
−再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1-18のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、デキサメタゾンの組合せ
−アテローム性動脈硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1-18のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、デキサメタゾンの組合せ
−関節リウマチの予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1-18のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と特に式(I)のQC阻害剤と、デキサメタゾンの組合せ
−再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1-18のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、HMG-CoA-レダクターゼ阻害薬の組合せ、ここでHMG-CoA-レダクターゼ阻害薬は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチンから選択される
−アテローム性動脈硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1-18のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、HMG-CoA-レダクターゼ阻害薬の組合せ、ここでHMG-CoA-レダクターゼ阻害薬は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチンから選択される
−関節リウマチの予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1-18のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と特に式(I)のQC阻害剤と、HMG-CoA-レダクターゼ阻害薬の組合せ、ここでHMG-CoA-レダクターゼ阻害薬は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチンから選択される
−軽度認識障害の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1-18のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、アミロイド-β抗体の組合せ、ここでアミロイド-β抗体はAcl-24である
−アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1-18のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、アミロイド-β抗体の組合せ、ここでアミロイド-β抗体はAcl-24である
−ダウン症候群の神経変性の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1-18のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、アミロイド-β抗体の組合せ、ここでアミロイド-β抗体はAcl-24である
−軽度認識障害の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1-18のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤の組合せ、ここでβセクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X及びCTS-21166から選択される
−アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1-18のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤の組合せ、ここでβセクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X及びCTS-21166から選択される
−ダウン症候群の神経変性の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1-18のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤の組合せ、ここでβセクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X及びCTS-21166から選択される
−軽度認識障害の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1-18のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤の組合せ、ここでγ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575及びAN-37124から選択される
−アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1-18のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤の組合せ、ここでγ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575及びAN-37124から選択される
−ダウン症候群の神経変性の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1-18のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤の組合せ、ここでγ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575及びAN-37124から選択される。
QC阻害剤及び更なる化合物の特定の組合せに関して、特にWO 2004/098625を参照し、この特許は引用により本明細書中に組み込まれている。
本発明の医薬組成物を調製するために、式(I)の化合物の少なくとも1種を、他の前述の薬剤の少なくとも1種と任意に組合せて、活性成分(類)として使用することができる。この活性成分(類)は、通常の医薬配合技術に従い、医薬担体と密に混合され、この担体は、例えば経口投与又は筋肉内などの非経口投与に望ましい調製物の形に応じ多種多様な形をとることができる。経口剤形での組成物の調製において、通常の医薬媒体のいずれかを使用してよい。従って、例えば懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの液体経口調製物に関して、好適な担体及び添加剤は、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などを含み;例えば散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤及び錠剤などの固形経口調製物に関しては、好適な担体及び添加剤は、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを含む。錠剤及びカプセル剤が、それらの投与の容易さのために、最も有利な経口単位剤形であり、この場合固形医薬担体が明らかに使用される。望ましいならば、錠剤は、標準の技術により、糖衣されるか、又は腸溶性にコーティングされてよい。非経口に関して、担体は通常、滅菌水を含むが、例えば溶解を補助するか又は保存などを目的として他の成分を含んでよい。
本組成物は好ましくは、関連する1日用量に適した量の単位剤形である。
(全般的合成の説明)
(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-1-アミン(5)及び3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン-1-アミン(8)の合成)
(4-メチル-1-トリチル-1H-イミダゾール(2))
4-メチル-1H-イミダゾール(1)(36.53mmol, 1eq)を、ジメチルホルムアミド120mLに溶解し、トリエチルアミン(73.06mmol, 2eq.)及びクロロトリフェニルメタン(40.1mmol, 1.1eq)を添加した。この混合物を、3.5時間攪拌した。沈殿物を濾過除去し、氷冷したジメチルホルムアミド(2×50mL)及び水(2×50mL)により洗浄した。この溶媒の除去後、残留する生成物をP4O10上で乾燥した。
収量:10.65g(98.2%)。この生成物は更に精製することなく使用した。
4-メチル-1-トリチル-1H-イミダゾール(すなわち32.85mmol, 1eq.)を、アセトニトリル(10mL)中に懸濁し、2-(3-ブロモプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(32.85mmol, 1eq.)を添加した。この混合物を、一晩還流下で維持した。この有機溶媒を、減圧により除去し、標題の20.1gを生じた。精製は、シリカゲル及びCHCl3/MeOH-勾配を使用するフラッシュ-クロマトグラフィーにより行った。
収量:10.65g(63.44%)。
1-トリチル-3-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロピル]-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-3-イウムブロミド(すなわち7.86mmol)を、メタノール(20mL)及びトリフルオロ酢酸(4mL)を含有する攪拌溶液に溶解した。この混合物を、一晩還流下に維持した。その後溶媒を減圧により除去し、残留する油状物を、シリカゲル及びCHCl3/MeOH-勾配を使用するフラッシュ-クロマトグラフィーにより精製した。
収量:2.05g(97.0%)。
2-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(すなわち8.92mmol, 1eq.)及びヒドラジン(hydzine)一水和物(17.84mmol, 2eq.)を、無水EtOH(50mL)に溶解した。この混合物を、一晩還流下に維持し、その後混合物を25mL量まで濃縮した。その後塩酸(濃, 55mL)を添加し、この混合物を50℃まで加熱し、この温度で30分間維持した。形成された沈殿物を濾過除去した。濾液を0℃に冷却し、最終pH値が10〜12に到達するまで、固形NaOHを添加した。この水溶液を、CHCl3(3×50mL)により抽出した。一緒にした有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。この生成物を、シリカゲル及びCHCl3/MeOH-勾配を使用するフラッシュ-クロマトグラフィーにより精製した。
収量:0.74g(60%)、粘稠な油状物
全工程の収率:36.3%
(1-トリチル-3-[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ブチル]-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-3-イウムブロミド(4))
4-メチル-1-トリチル-1H-イミダゾール(2)(6.32mmol, 1eq.)を、アセトニトリル(10mL)中に懸濁し、2-(4-ブロモブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(6.32mmol, 1eq.)を添加した。この混合物を一晩還流下に維持した。有機溶媒を減圧により除去し、標題の4gを生じた。精製は、シリカゲル及びCHCl3/MeOH-勾配を使用するフラッシュ-クロマトグラフィーにより行った。
収量:2.46g(74.14%)。
1-トリチル-3-[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ブチル]-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-3-イウムブロミド(4)(4.68mmol, 1eq)を、メタノール(20mL)及びトリフルオロ酢酸(4mL)を含有する攪拌溶液に溶解した。この混合物を、一晩還流下に維持した。その後有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲル及びCHCl3/MeOH-勾配を使用するフラッシュ-クロマトグラフィーにより精製した。
収量:1.35g(100%)。
2-(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(4.77mmol, 1eq.)及びヒドラジン一水和物(9.57mmol, 2eq.)を、無水EtOH 30mLに溶解した。この混合物を、一晩還流下に維持した。この混合物を、一晩還流下に維持し、その後混合物を25mL量まで濃縮した。その後塩酸(濃, 55mL)を添加し、この混合物を50℃まで加熱し、この温度で30分間維持した。形成された沈殿物を濾過除去した。濾液を0℃に冷却し、最終pH値が10〜12に到達するまで、固形NaOHを添加した。この水溶液を、CHCl3(3×50mL)により抽出した。一緒にした有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。この生成物を、シリカゲル及びCHCl3/MeOH-勾配を使用するフラッシュ-クロマトグラフィーにより精製した。
収量:0.34g(46.5%)。
全工程の収率:33.88%
(2-(3-(4/5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(10))
4-メチル-1H-イミダゾール(36.53mmol, 1eq)及び水素化ナトリウム(鉱油中60%、36.53mmol, 1.0eq.)を、ジメチルホルムアミド80mLに溶解した。この混合物を、水素ガスの発生が減少するまで、2時間室温で攪拌した。2-(3-ブロモプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(34.70mmol, 0.95eq.)を添加し、この混合物を、90℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留する残渣を、シリカゲル及びCHCl3/MeOH-勾配を使用するフラッシュ-クロマトグラフィーにより精製した。
収量:2-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン及び2-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオンの混合物が6.1g(62.0%)
2-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン及び2-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(22.65mmol, 1eq.)及びトリチルクロリド(13.6mmol, 0.6eq.)からなる混合物を、ジクロロメタン40mLに溶解し、温度0℃で10分間、及び室温で1.5時間維持した。溶媒を除去し、加圧し、残留する固形物を、シリカゲル及びCHCl3/MeOH-勾配を使用するフラッシュ-クロマトグラフィーにより精製した。
収量:0.92g(15.1%)
2-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(3.42mmol, 1eq.)及びヒドラジン一水和物(6.84mmol, 2eq.)を、エタノール20mLに溶解し、この混合物を還流下で12時間攪拌した。この混合物を、一晩還流下に維持し、その後混合物を25mL量まで濃縮した。その後塩酸(濃, 55mL)を添加し、この混合物を50℃まで加熱し、この温度で30分間維持した。形成された沈殿物を濾過除去した。濾液を0℃に冷却し、最終pH値が10〜12に到達するまで、固形NaOHを添加した。この水溶液を、CHCl3(3×50mL)により抽出した。一緒にした有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。この生成物を、シリカゲル及びアンモニア水溶液(2%v/v)を含有するCHCl3/MeOH-勾配を使用するフラッシュ-クロマトグラフィーにより精製した。
収量:0.31g(65.1%)。
このシステムは、SP250/21 Luna(登録商標)100-7 C18半分取的カラム(Phenomenex社、長さ:250mm、直径:21mm)を装備した、メルク-日立装置(モデルLaChrom)から構成された。これらの化合物は、流量6mL/分の勾配を用いて精製し;これにより、溶出液(A)はアセトニトリルであり、溶出液(B)は水であり、両方とも0.1%(v/v)トリフルオロ酢酸を含有し、以下の勾配を適用した:0分−40分、40から95%の(A)。
(実施例1:N-(1-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミノ)-2-ニトロビニル)-シクロ-ヘキサンアミン)
本化合物は、シクロヘキサンアミン(0.34g, 3.4mmol)及び3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン(0.55g, 4.0mmol)から出発し、前述のように合成した。フラッシュ-クロマトグラフィーによる精製後、追加の精製工程を、半分取的HPLCを用い、行った。
本化合物は、2,4-ジメトキシベンゼンアミン(0.23g, 1.5mmol)及び3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン(0.55 g, 4.0mmol)から出発し、前述のように合成した。
本化合物は、3,4,5-トリメトキシベンゼンアミン(0.27g, 1.5mmol)及び3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン(0.55g, 4.0mmol)から出発し、前述のように合成した。
本化合物は、3,4-ジメトキシベンゼンアミン(0.23g, 1.5mmol)及び3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン(0.55 g, 4.0mmol)から出発し、前述のように合成した。
本化合物は、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-アミン(0.23g, 1.5mmol)及び3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン(0.55g, 4.0mmol)から出発し、前述のように合成した。
本化合物は、4-(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(0.24g, 1.5mmol)及び3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン(0.55g, 4.0mmol)から出発し、前述のように合成した。
本化合物は、4-クロロベンゼンアミン(0.19g, 1.5mmol)及び3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン(0.55g, 4.0mmol)から出発し、前述のように合成した。
本化合物は、シクロヘキサンアミン(0.15g, 1.5mmol)及び3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン(0.23g, 1.5mmol)から出発し、前述のように合成した。
本化合物は、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(0.20g, 1.5mmol)及び3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン(0.23g, 1.5mmol)から出発し、前述のように合成した。
本化合物は、ナフタレン-1-アミン(0.21g, 1.5mmol)及び3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン(0.23g, 1.5mmol)から出発し、前述のように合成した。
本化合物は、4-クロロベンゼンアミン(0.115g, 0.9mmol)及び3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン(0.125g, 0.9mmol)から出発し、前述のように合成した。
本化合物は、4-トリフルオロメチルベンゼンアミン(0.145 g, 0.9mmol)及び3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン(0.125 g, 0.9mmol)から出発し、前述のように合成した。
収量:0.0016g(0.5%)。MS m/z 370.3 (M+H)+。HPLC (214nm, [C]):rt:9.70分(100%)。
本化合物は、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-アミン(0.136g, 0.9mmol)及び3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン(0.125g, 0.9mmol)から出発し、前述のように合成した。
本化合物は、3,4-ジメトキシベンゼンアミン(0.138g, 0.9mmol)及び3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン(0.125g, 0.9mmol)から出発し、前述のように合成した。
本化合物は、3,4,5-トリメトキシベンゼンアミン(0.352g, 0.9mmol)及び3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン(0.125g, 0.9mmol)から出発し、前述のように合成した。
本化合物は、2,4-ジメトキシベンゼンアミン(0.138g, 0.9mmol)及び3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン(0.125 g, 0.9mmol)から出発し、前述のように合成した。
本化合物は、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(0.123g, 0.9mmol)及び3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン(0.125g, 0.9mmol)から出発し、前述のように合成した。
本化合物は、ナフタレン-1-アミン(0.129g, 0.9mmol)及び3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン(0.125g, 0.9mmol)から出発し、前述のように合成した。
分析的HPLC-システムは、Li-Chrospher(登録商標)100 RP 18(5μm)分析カラム(長さ:125mm、直径:4mm)、及び記録波長としてλ=214nmを有するダイオードアレー検出器(DAD)を利用する、メルク-日立装置(モデルLaChrom(登録商標))から構成された。これらの化合物は、流量1mL/分の勾配を用いて分析し;これにより、溶出液(A)はアセトニトリルであり、溶出液(B)は水であり、両方とも0.1%(v/v)トリフルオロ酢酸を含有し、以下の勾配を適用した:方法[A]:0分−5分、5%の(A)、5分−17分、5から15%の(A)、15分−27分、15から95%の(A)、27分−30分、95%の(A);方法[B]:0分−15分、5から50%の(A)、15分−20分、50から95%の(A)、20分−23分、95%の(A);方法[C]:0分−20分、5から60%の(A)、20分−25分、60から95%の(A)、25分−30分、95%の(A)。すべての報告された化合物の純度は、214nmでのピーク面積のパーセンテージで決定した。
ESI-質量スペクトルは、SCIEX API 365分光器(Perkin Elmer社)で、正のイオン化モードを利用して得た。
(蛍光アッセイ)
全ての測定は、マイクロプレート用BioAssay Reader HTS-7000Plus(Perkin Elmer社)により30℃で行った。QC活性は、H-Gln-βNAを用い、蛍光測定により評価した。試料は、最終容積250μl中において、20mM EDTAを含有する0.2Mトリス/HCl(pH8.0)中の、0.2mM蛍光発生基質、0.25Uピログルタミルアミノペプチダーゼ(Unizyme社、ホルショルム、デンマーク)及び適宜希釈したQCアリコートからなった。励起/発光波長は、320/410nmであった。このアッセイ反応は、グルタミニルシクラーゼの添加により開始した。QC活性は、アッセイ条件下でのβ-ナフチルアミンの標準曲線から決定した。1単位は、説明された条件下で、1分間にH-Gln-βNAから1μmol pGlu-βNAの形成を触媒するQC量と定義されている。
この新規アッセイは、ほとんどのQC基質の反応速度パラメーターを決定するために用いた。QC活性は、補助酵素としてグルタミン酸デヒドロゲナーゼを利用する、既存の不連続アッセイ(Bateman, R. C. J.の論文、J Neurosci Methods 30, 23-28 (1989))を適応させることにより導いた連続法を用い、分光光度的に分析した。試料は、最終容積250μl中において、各QC基質、0.3mM NADH、14mMα-ケトグルタル酸及び30U/mlグルタミン酸デヒドロゲナーゼからなった。反応は、QCの添加により開始し、340nmで8〜15分間吸光度の減少をモニタリングすることにより、追跡した。
阻害剤の試験に関して、試料組成物は、推定阻害化合物を添加したこと以外は、先に説明したものと同じであった。QC-阻害に関する迅速試験について、試料は、4mMの各阻害剤及び基質を濃度1KMで含有した。阻害の詳細な研究及びKi-値の決定については、阻害剤の補助酵素に対する影響を最初に調べた。各場合において、検出されたいずれの酵素についても影響はなく、従ってQC阻害の信頼できる決定が可能であった。阻害定数は、GraFitソフトウェアを用い、プログレス曲線のセットを、競合阻害に関する一般式にあてはめることにより評価した。
分析的HPLC-システムは、Li-Chrospher(登録商標)100 RP 18(5μm)分析カラム(長さ:125mm、直径:4mm)、及び記録波長としてλ=214nmを有するダイオードアレー検出器(DAD)を利用する、メルク-日立装置(モデルLaChrom(登録商標))から構成された。これらの化合物は、流量1mL/分の勾配を用いて分析し;これにより、溶出液(A)はアセトニトリルであり、溶出液(B)は水であり、両方とも0.1%(v/v)トリフルオロ酢酸を含有し、以下の勾配を適用した:方法[A]:0分−5分、5%の(A)、5分−17分、5から15%の(A)、15分−27分、15から95%の(A)、27分−30分、95%の(A);方法[B]:0分−15分、5から50%の(A)、15分−20分、50から95%の(A)、20分−23分、95%の(A);方法[C]:0分−20分、5から60%の(A)、20分−25分、60から95%の(A)、25分−30分、95%の(A)。すべての報告された化合物の純度は、214nmでのピーク面積のパーセンテージで決定した。ESI-質量スペクトルは、SCIEX API 365分光器(Perkin Elmer社)で、正のイオン化モードを利用して得た。
マトリックス支援レーザー脱離/イオン化質量分析を、線形時間の飛行解析装置を備えたHewlett-Packard社G2025 LD-TOFシステムを用いて行った。この装置は、337nm窒素レーザー、電位加速源(5kV)及び1.0m飛行管を装備していた。検出器の操作は、陽イオンモードであり、シグナルは、パーソナルコンピュータに接続されたLeCroy 9350Mデジタルストレージオシロスコープを用い、記録し、かつフィルタリングした。試料(5μl)は、等量のマトリックス溶液と混合した。マトリックス溶液に関して、水を溶媒とする1mlアセトニトリル/0.1%TFA(1/1, v/v)中に、2',6'-ジヒドロキシアセトフェノン(Aldrich社)30mg及びクエン酸水素ジアンモニウム(Fluka社)44mgを溶解することにより調製した、DHAP/DAHCを使用した。少量(〜1μl)のマトリックス被検体-混合物を、プローブチップに移し、直ちに真空チャンバー(Hewlett-Packard社G2024A試料調製アクセサリー)内で蒸発させ、迅速かつ均質な試料の結晶化を確実にした。
本発明は、前に列挙された群の好ましい及びより好ましい群及び実施態様の全ての組合せを包含する。
Claims (30)
- 式(I)の化合物、又はそれらの全ての互変異性体及び立体異性体を含む、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは多形体:
ここで、前述のカルボシクリル基及びヘテロシクリル基のいずれかは、メチル及びオキソから選択された1個以上の基により任意に置換されることができ;
並びに、ここで前述のフェニル基、アリール基及びヘテロアリール基は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、-C(O)OC1-6アルキル、-SOC1-4アルキル及びSOC3-6シクロアルキルから選択される1個以上の置換基により任意に置換されることができるか;
又は、R1は、フェニルにより置換されたフェニル、若しくは任意に置換された単環式ヘテロアリール基により置換されたフェニルを表し、ここで前述のフェニル基及び単環式ヘテロアリール基のいずれかは、C1-4アルキル、ハロゲン及びC1-4アルコキシから選択された1個以上の基により任意に置換されることができるか;
又は、R1は、ベンジルオキシ-により置換されたフェニルを表し、ここで前述のフェニル基又はベンジルオキシ基のいずれかは、環上でC1-4アルキル、ハロゲン及びC1-4アルコキシから選択された1個以上の基により任意に置換されることができ;並びに、
Aは、
R2、R3及びR4は、独立して、H又はC1-2アルキルを表し、但しR2及びR3及びR4は全てHを表さないことを条件とする。)か;又は、
Aは、
R5及びR6は、独立して、H又はC1-2アルキルを表す。)
並びに
Bは、H又はメチルを表す。)。 - 前記R1が、アルキル;二重結合が窒素に隣接しない、アルケニル;カルボシクリル;-C1-6アルキル-カルボシクリル;ヘテロシクリル;-C1-6アルキル-ヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;-C1-6アルキルアリール;-C1-6アルキルヘテロアリール;カルボシクリルに縮合した-フェニル又はヘテロシクリルに縮合した-フェニルを表し;
ここで、前述のカルボシクリル基及びヘテロシクリル基のいずれかは、メチル及びオキソから選択された1個以上の基により任意に置換されることができ;
並びに、ここで前述のフェニル基、アリール基及びヘテロアリール基のいずれかは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2及び-C(O)NH(C1-4アルキル)から選択された1個以上の置換基により任意に置換されることができるか;
又は、R1は、フェニルにより置換されたフェニル、若しくは、任意に置換された単環式ヘテロアリール基により任意に置換されたフェニルを表し、ここで前述のフェニル基及び単環式ヘテロアリール基のいずれかは、C1-4アルキル、ハロゲン及びC1-4アルコキシから選択された1個以上の基により任意に置換されることができる。)。 - 前記R1が、任意に置換されたアリールを表す、請求項1記載の化合物。
- 前記R1が、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-、C1-6ハロアルキル及びハロゲンから選択された1個以上の置換基により任意に置換されたアリールである、請求項1記載の化合物。
- 前記R1が、任意に置換されたカルボシクリルを表す、請求項1記載の化合物。
- 前記R1が、任意に置換されたヘテロシクリルへ縮合された任意に置換されたフェニルを表す、請求項1記載の化合物。
- 前記R2が、Hを表し、
R3が、Hを表し、及び
R4が、メチルを表す、請求項7記載の化合物。 - 前記Yが、非置換のC2-5アルキレン鎖を表す、請求項7又は8記載の化合物。
- 前記Yが、-(CH2)3-又は-(CH2)4-を表す、請求項9記載の化合物。
- 前記R5が、Hを表し、及び
R6が、Hを表す、請求項12記載の化合物。 - 前記Zが、結合、-CH2-又は-CH2-CH2-を表す、請求項12又は13記載の化合物。
- 前記Bが、Hを表す、請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物。
- (1)N-(1-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミノ)-2-ニトロビニル)シクロヘキサンアミン、
(2)N-(1-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ)-2-ニトロビニル)-2,4-ジメトキシベンゼンアミン、
(3)N-(1-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミノ)-2-ニトロビニル)-3,4,5-トリメトキシベンゼンアミン、
(4)N-(1-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミノ)-2-ニトロビニル)-3,4-ジメトキシベンゼンアミン、
(5)N-(1-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミノ)-2-ニトロビニル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-アミン、
(6)N-(1-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミノ)-2-ニトロビニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン、
(7)N-(1-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミノ)-2-ニトロビニル)-4-クロロベンゼンアミン、
(8)N-(1-(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブチルアミノ)-2-ニトロビニル)シクロヘキサンアミン、
(9)N-(1-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミノ)-2-ニトロビニル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン、
(10)N-(1-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミノ)-2-ニトロビニル)ナフタレン-1-アミン、
(8)N-(1-(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブチルアミノ)-2-ニトロビニル)シクロヘキサンアミン、
(9)N-(1-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミノ)-2-ニトロビニル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン、
(10)N-(1-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミノ)-2-ニトロビニル)ナフタレン-1-アミン、
(11)N-(1-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミノ)-2-ニトロビニル)クロロベンゼン、
(12)N-(1-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ)-2-ニトロビニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン、
(13)N-(1-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミノ)-2-ニトロビニル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-アミン、
(14)N-(1-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ)-2-ニトロビニル)-3,4-ジメトキシベンゼン-アミン、
(15)N-(1-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ)-2-ニトロビニル)-3,4,5-トリメトキシベンゼン-アミン、
(16)N-(1-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミノ)-2-ニトロビニル)-2,4-ジメトキシベンゼン-アミン、
(17)N-(1-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ)-2-ニトロビニル)ベンゾ[d]-[1,3]ジオキソール-5-アミン、
(18)N-(1-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ)-2-ニトロビニル)-ナフタレン-1-アミン、又は
それらのいずれかひとつの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは多形体である、実施例1〜18のいずれかひとつに規定された、請求項1記載の化合物。 - 医薬品として使用するための、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物。
- 任意に1種以上の治療的に許容し得る希釈剤又は担体と組合せて、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物を含有する、医薬組成物。
- 神経保護薬、抗パーキンソン薬、アミロイドタンパク質沈着阻害薬、βアミロイド合成阻害薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び多発性硬化症治療薬からなる群から選択される少なくとも1種の化合物を追加的に含有する、請求項18記載の医薬組成物。
- PEP-阻害剤、LiCl、DP IV酵素又はDP IV-様酵素の阻害剤の阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ(ACE)阻害剤、PIMTエンハンサー、βセクレターゼ阻害剤、γセクレターゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の阻害剤、TNFα阻害剤、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、シグマ-1受容体阻害剤、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節薬、免疫抑制薬、又はアンテグレン(ナタリズマブ)、Neurelan(ファムプリジン-SR)、カンパス(アレムツズマブ)、IR 208、NBI 5788/MSP 771(チプリモチド)、パクリタキセル、Anergix.MS(AG 284)、SH636、ディフェリン(CD 271, アダパレン)、BAY 361677(インターロイキン-4)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-阻害剤、インターフェロン-τ(トロホブラスチン)及びSAIK-MSからなる群から選択される作用物質からなる群から選択される少なくとも1種の化合物を追加的に含有する、請求項18又は19記載の医薬組成物。
- ケネディ病、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー-エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病的精神病的状態、精神分裂病、不妊、新生物形成、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、液性及び細胞性免疫反応障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群及び慢性炎症性脱髄性多発神経根障害からなる群から選択される疾患の治療に使用するための、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物又は請求項18〜20のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 軽度認識障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群の神経変性、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病からなる群から選択される疾患の治療に使用するための、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物又は請求項18〜20のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎及び再狭窄からなる群から選択される疾患の治療に使用するための、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物又は請求項18〜20のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物又は請求項18〜20のいずれか1項記載の医薬組成物の有効量を被験者へ投与することを含む、ケネディ病、潰瘍疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー-エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病的精神病的状態、精神分裂病、不妊、新生物形成、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、液性及び細胞性免疫反応障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群及び慢性炎症性脱髄性多発神経根障害からなる群から選択される疾患を治療又は予防する方法。
- 請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物又は請求項18〜20のいずれか1項記載の医薬組成物の有効量を被験者へ投与することを含む、軽度認識障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群の神経変性、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病からなる群から選択される疾患を治療又は予防する方法。
- 請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物又は請求項18〜20のいずれか1項記載の医薬組成物の有効量を被験者へ投与することを含む、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎及び再狭窄からなる群から選択される疾患を治療又は予防する方法。
- ケネディ病、潰瘍疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー-エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病的精神病的状態、精神分裂病、不妊、新生物形成、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、液性及び細胞性免疫反応障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群及び慢性炎症性脱髄性多発神経根障害からなる群から選択される疾患の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物の使用。
- アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群の神経変性、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病からなる群から選択される疾患の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎及び再狭窄からなる群から選択される疾患の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物の使用。
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