JP2010509286A - グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、式(I)の化合物、疾患治療のためのそれらの組合せ及び使用に関する。
【化１】

(式中、R¹は、ヘテロアリール、-カルボシクリル-ヘテロアリール、-アルケニルヘテロアリール又は-アルキルヘテロアリールを表し；R²は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、-アルコキシ、-チオアルキル、-C(O)O-アルキル及び-C(O)OHから選択される1つ以上の基によって任意に置換され得るアルキル；アルキル、ハロアルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ-、-チオアルキル、-C(O)O-アルキル、及び-C(O)OHから選択される1つ以上の基によって任意に置換され得るカルボシクリル；アルケニル；アルキニル；-アルキル-アリール；-アルキル-ヘテロアリール；-アルキル-ヘテロシクリル；-アルキル-カルボシクリル；-アリール-ヘテロアリール；-ヘテロアリール-アリール；-ヘテロアリール-ヘテロアリール；-アリール-アリール；-アリール(単環又は二環)；ヘテロアリール(単環又は二環)；ヘテロシクリルを表し；又はR²はR⁴とともに1つ以上のアルキル基によって任意に置換されたカルボシクリル基を形成することができ；R³は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ-、-チオアルキル、-C(O)OH及び-C(O)O-アルキルから選択される1つ以上の基によって、任意に置換され得るアルキル；アルキル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、-アルコキシ、-チオアルキル、-C(O)OH及び-C(O)O-アルキルから選択される1つ以上の基によって任意に置換され得るカルボシクリル；アルケニル；-アルキル-アリール；-アルキル(アリール)₂、-アルキル(ヘテロアリール)₂、-アルキル(アリール)(ヘテロアリール)、-アルキル-ヘテロアリール；ヘテロシクリル基がアルキル、ヒドロキシル及びオキソから選択される1つ以上の基によって任意に置換され得る-アルキル-ヘテロシクリル；-アルキル-カルボシクリル；-アリール-ヘテロアリール；-ヘテロアリール-アリール；-アリール-アリール；-アリール-O-アリール；-ヘテロアリール-ヘテロアリール；-アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；-アリール-アルキル-アリール；-アリール-O-アルキル-アリール；-アルキル-C(O)-NH-アルキル-アリール；-アルキル-C(O)-NH-アルキル-ヘテロアリール；-アルキル-C(O)-NH-アルキル-ヘテロシクリル；ピペリジニル又はピロリジニルが、任意に置換されたフェニルに任意に縮合され得る、-アルキル-C(O)-(N-ピペリジニル)又は-アルキル-C(O)-(N-ピロリジニル)を表し；R⁴は、H又はアルキルを表す。)。
【選択図】なし

Description

(発明の分野)
本発明は、アンモニアを遊離しながらのN-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(5-オキソ-プロリル、pGlu*)への分子内環化、及び水を遊離しながらのN-末端グルタミン酸残基のピログルタミン酸への分子内環化を触媒する、グルタミニルシクラーゼ(QC, EC 2.3.2.5)に関する。

(発明の背景)
グルタミニルシクラーゼ(QC, EC 2.3.2.5)は、アンモニアを遊離しながらの、N-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(pGlu*)への分子内環化を触媒する。QCは、1963年にMesserにより熱帯植物カリカ・パパイヤ(Carica papaya)のラテックスから最初に単離された(Messer, M.の論文、1963 Nature 4874, 1299)。24年後、対応する酵素活性が、動物の下垂体で発見された(Busby, W. H. J.らの論文、1987 J Biol Chem 262, 8532-8536；Fischer, W. H.及びSpiess, J.の論文、1987 Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632)。哺乳類のQCに関して、QCによるGlnのpGluへの転換が、TRH及びGnRHの前駆体について示されている(Busby, W. H. J.らの論文、1987 J Biol Chem 262, 8532-8536；Fischer, W. H.及びSpiess, J.の論文、1987 Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632)。加えて、最初のQC局在化実験は、ウシ下垂体におけるその触媒の推定上の生成物との同時局在を明らかにし、ペプチドホルモン合成において示唆された機能を更に強化した(Bockers, T. M.らの論文、1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453)。対照的に、植物のQCの生理機能は、余り明確ではない。C.パパイヤ由来の酵素の場合、病原性微生物に対する植物防御における役割が示唆された(El Moussaoui, A.らの論文、2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570)。他の植物に由来する推定上のQCが、最近の配列比較により同定された(Dahl, S. W.らの論文、2000 Protein Expr Purif 20, 27-36)。しかしこれらの酵素の生理機能は依然曖昧である。植物及び動物由来の公知のQCは、それらの基質のN-末端位置でのL-グルタミンに対する厳密な特異性を示し、かつそれらの反応速度論的挙動は、ミカエリス-メンテン式に従うことがわかった(Pohl, T.らの論文、1991 Proc Natl Acad Sci USA 88, 10059-10063；Consalvo, A. P.らの論文、1988 Anal Biochem 175, 131-138；Gololobov, M. Y.らの論文、1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398)。しかしC.パパイヤ由来のQCの一次構造と哺乳類由来の高度に保存されたQCの一次構造との比較は、いかなる配列相同性も明らかにしなかった(Dahl, S. W.らの論文、2000 Protein Expr Purif 20, 27-36)。植物QCは新たな酵素ファミリーに属するように見える(Dahl, S. W.らの論文、2000 Protein Expr Purif 20, 27-36)のに対し、哺乳類のQCは、細菌のアミノペプチダーゼと顕著な配列相同性を有することがわかり(Bateman, R. C.らの論文、2001 Biochemistry 40, 11246-11250)、このことは植物及び動物に由来するQCは、進化の起源が異なるという結論に繋がっている。最近、組み換えヒトQCに加え、脳抽出物由来のQC-活性は、N-末端グルタミニルに加えグルタミン酸の両方の環化を触媒することが示された。シクラーゼが触媒したGlu1-転換は、およそpH6.0で好ましいのに対し、pGlu-誘導体へのGln¹-転換は、最適pH約8.0で生じるという知見は、最も特筆すべきことである。pGlu-Aβ-関連ペプチドの形成は、組み換えヒトQCの阻害及びブタ下垂体抽出物由来のQC-活性の阻害により抑制することができるので、酵素QCは、アルツハイマー病治療のための薬物開発の標的である。

最初のQC阻害薬は、WO 2004/098625、WO 2004/098591、WO 2005/039548及びWO 2005/075436に開示されている。

EP 02 011 349.4は、昆虫グルタミニルシクラーゼをコードしているポリヌクレオチドに加え、これらによりコードされたポリペプチド、及びグルタミニルシクラーゼ活性を低下する作用物質のスクリーニング法におけるそれらの使用を開示している。このような作用物質は、殺虫薬として有用である。

(定義)
用語「k_i」又は「K_I」及び「K_D」は、結合定数であり、これは阻害薬の酵素への結合及び引き続きの酵素からの放出を説明している。別の測定値は、「IC₅₀」値であり、これは、所定の基質濃度で、50％酵素活性を生じる阻害薬濃度を反映している。

用語「DP IV-阻害薬」又は「ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬」は、当業者に一般に公知であり、DP IV又はDP IV-様酵素の触媒活性を阻害する酵素阻害薬を意味する。

「DP IV-活性」は、ジペプチジルペプチダーゼIV(DP IV)及びDP IV-様酵素の触媒活性として定義される。これらの酵素は、腎臓、肝臓及び小腸を含む哺乳類の体の様々な組織において見つかったポスト-プロリン(より少ない程度にポスト-アラニン、ポスト-セリン又はポスト-グリシン)開裂セリンプロテアーゼであり、それらの場所でこれらは、プロリン又はアラニンがそれらの配列のN-末端アミノ酸に隣接している残基を形成する場合に、高い特異性で生物学的活性ペプチドのN-末端からジペプチドを除去する。

用語「PEP-阻害薬」又は「プロリルエンドペプチダーゼ阻害薬」は、一般に当業者に公知であり、かつプロリルエンドペプチダーゼ(PEP, プロリルオリゴペプチダーゼ, POP)の触媒活性を阻害する、酵素阻害薬を意味する。

「PEP-活性」は、ペプチド又はタンパク質内のポストプロリン結合を加水分解することが可能であるエンドプロテアーゼの触媒活性として定義され、このプロリンは、ペプチド又はタンパク質基質のN-末端から数えて、3位又はより高い位置のアミノ酸にある。

本明細書において使用される用語「QC」は、グルタミニルシクラーゼ(QC)及びQC-様酵素を含む。QC及びQC-様酵素は、同じ又は類似した酵素活性を有し、更にQC活性として定義される。これに関して、QC-様酵素は、基本的にそれらの分子構造がQCとは異なる。QC-様酵素の例は、ヒト(GenBank NM_017659)、マウス(GenBank BC058181)、カニクイザル(GenBank AB168255)、アカゲザル(GenBank XM_001110995)、イヌ(GenBank XM_541552)、ラット(GenBank XM_001066591)、マウス(GenBank BC058181)及びウシ(GenBank BT026254)由来の、グルタミニル-ペプチドシクロトランスフェラーゼ-様タンパク質(QPCTL)がある。

本明細書において使用される用語「QC活性」は、N-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(pGlu*)への、又はN-末端L-ホモグルタミンもしくはL-β-ホモグルタミンの環状ピロ-ホモグルタミン誘導体への、アンモニアを遊離しながらの分子内環化として定義される。従ってスキーム1及び2を参照されたい。

スキーム1：QCによるグルタミンの環化

スキーム2：QCによるL-ホモグルタミンの環化

本明細書において使用される用語「EC」は、更にEC活性として定義される、グルタミン酸シクラーゼ(EC)としてのQC及びQC-様酵素の活性を含む。

本明細書において使用される用語「EC活性」は、QCによるN-末端グルタミン酸残基のピログルタミン酸(pGlu*)への分子内環化として定義される。従ってスキーム3を参照されたい。

スキーム3：QC(EC)による非帯電のグルタミルペプチドのN-末端環化

用語「QC-阻害薬」、「グルタミニルシクラーゼ阻害薬」は、一般に当業者に公知であり、かつグルタミニルシクラーゼ(QC)の触媒活性又はそのグルタミルシクラーゼ(EC)活性を阻害する酵素阻害薬を意味する。

(QC阻害の効能)
好ましい実施態様において、QC阻害との相関関係を考慮し、本対象となる方法及び医学的用途は、QC阻害のIC₅₀が10μM以下、より好ましくは1μM以下、更により好ましくは0.1μM以下もしくは0.01μM以下、又は最も好ましくは0.001μM以下である作用物質を利用する。実際、K_i値が低いマイクロモル、好ましくはナノモル、更により好ましくはピコモルの範囲である阻害薬が意図されている。従って本明細書においては便宜上「QC阻害薬」として本活性作用物質が説明されているが、そのような命名は、本発明の対象を特定の作用機構に制限することを意図するものではないことは理解されるであろう。

(QC阻害薬の分子量)
一般に、目的の方法又は医学的用途のQC阻害薬は、例えば、500g/mole以下、400g/mole以下、好ましくは350g/mole以下、更により好ましくは300g/mole以下、及び更には250g/mole以下である分子量を伴う小型分子であろう。

本明細書において使用される用語「被験者」は、治療、観察又は実験の対象である、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトをいう。

本明細書において使用される用語「治療的有効量」は、治療される疾患又は障害の症状を緩和することを含む、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により探求される組織システム、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応を誘起する活性化合物又は医薬品の量を意味する。

本明細書において使用される用語「医薬として許容し得る」は、臨床及び獣医学の両方の用途を包含しており：例えば、用語「医薬として許容し得る」は、獣医学的に許容し得る化合物又は臨床薬及び健康管理において許容し得る化合物を包含している。

本説明及び「特許請求の範囲」を通じて、表現「アルキル」は、特に限定しない限りは、C_1-12アルキル基、好適にはC_1-6アルキル基、例えばC_1-4アルキル基を意味する。
アルキル基は、直鎖又は分枝してよい。好適なアルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピル(例えばn-プロピル及びイソプロピル)、ブチル(例えばn-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル)、ペンチル(例えばn-ペンチル)、ヘキシル(例えばn-ヘキシル)、ヘプチル(例えばn-ヘプチル)及びオクチル(例えばn-オクチル)を含む。例えば、「アルコキシ」、「ハロアルキル」及び「チオアルキル」の表現において、表現「アルキ(alk)」は、「アルキル」の定義に従い解釈されなければならない。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えばn-プロポキシ)、ブトキシ(例えばn-ブトキシ)、ペントキシ(例えばn-ペントキシ)、ヘキソキシ(例えばn-ヘキソキシ)、ヘプトキシ(例えばn-ヘプトキシ)及びオクトキシ(例えばn-オクトキシ)を含む。チオアルキル基の例は、メチルチオ-を含む。ハロアルキル基の例は、フルオロアルキル、例えばCF₃を含む。

表現「アルケニル」は、特に限定しない限りは、C_2-12アルケニル基、好適にはC_2-6アルケニル基、例えばC_2-4アルケニル基を意味し、これは任意の所望の位置に少なくとも1個の二重結合を含み、かつ三重結合は含まない。アルケニル基は、直鎖又は分枝してよい。1個の二重結合を含むアルケニル基の例は、ビニル(すなわちエテニル)、プロペニル及びブテニルを含む。2個の二重結合を含むアルケニル基の例は、例えば(1E, 3E)-ペンタジエニルを含む。

表現「アルキニル」は、特に限定しない限りは、C_2-12アルキニル基、好適にはC_2-6アルキニル基、例えばC_2-4アルキニル基を意味し、これは任意の所望の位置に少なくとも1個の三重結合を含み、かつ同じく1個以上の二重結合を含んでも含まなくともよい。アルキニル基は、直鎖又は分枝してよい。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル及びブチニルを含む。

表現「シクロアルキル」は、特に限定しない限りは、C_3-10シクロアルキル基(すなわち、3〜10個の環炭素原子)、より好適にはC_3-8シクロアルキル基、例えばC_3-6シクロアルキル基を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。環炭素原子の最も好適な数は、3〜6個である。

表現「シクロアルケニル」は、特に限定しない限りは、C_5-10シクロアルケニル基(すなわち5〜10個の環炭素原子)、より好適にはC_5-8シクロアルケニル基、例えばC_5-6シクロアルケニル基を意味する。シクロアルケニル基の例は、シクロプロペニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルを含む。環炭素原子の最も好適な数は、5〜6個である。

表現「カルボシクリル」は、特に限定しない限りは、全ての環原子が炭素であり、かつ3〜12個の環炭素原子を、好適には3〜10個の炭素原子を、より好適には3〜8個の炭素原子を含む、任意の環システムを意味する。カルボシクリル基は、飽和又は部分的に不飽和であってよいが、芳香環は含まない。炭素環式基の例は、単環式、二環式、及び三環式の環システムを含み、特に単環式及び二環式の環システムである。他のカルボシクリル基は、架橋した環システム(例えばビシクロ[2.2.1]ヘプテニル)を含む。カルボシクリル基の具体例は、シクロアルキル基である。カルボシクリル基の更なる例は、シクロアルケニル基である。

表現「ヘテロシクリル」は、特に限定しない限りは、1個以上(例えば1、2又は3個)の環原子が、N、S及びOから選択されるヘテロ原子により交換されているカルボシクリル基をいう。ヘテロシクリル基の具体例は、1個以上(例えば1、2又は3個、特に1又は2個、特別には1個)の環原子が、N、S及びOから選択されるヘテロ原子により交換されているシクロアルキル基(例えばシクロペンチル、より特定するとシクロヘキシル)である。1個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル基の例は、ピロリジン、テトラヒドロフラン及びピペリジンを含み、並びに2個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル基の例は、モルホリン及びピペラジンを含む。ヘテロシクリル基の更なる具体例は、1個以上(例えば1、2又は3個、特に1又は2個、特別には1個)の環原子が、N、S及びOから選択されるヘテロ原子により交換されているシクロアルケニル基(例えばシクロヘキセニル基)である。このような基の例は、ジヒドロピラニル(例えば3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-)である。

表現「アリール」は、特に限定しない限りは、C_6-12アリール基、好適にはC_6-10アリール基、より好適にはC_6-8アリール基を意味する。アリール基は、少なくとも1個の芳香環(例えば1、2又は3個の環)を含むが、部分的又は完全に不飽和の環も含んでよい。1個の芳香環を伴う典型的アリール基の例は、フェニルである。2個の芳香環を伴う芳香族基の例は、ナフチルを含む。部分的又は完全に不飽和の環を含むアリール基の例は、ペンタレン、インデン及びインダンを含む。

表現「ヘテロアリール」は、特に限定しない限りは、1個以上(例えば、1、2、3又は4個、好適には1、2又は3個)の環原子が、N、S及びOから選択されるヘテロ原子により交換されているか、さもなければ5-員の芳香環が、N、S及びOから選択されるヘテロ原子により交換されている1個以上(例えば、1、2、3又は4個、好適には1、2又は3個)の環原子を含む、アリール残基を意味する。単環式ヘテロアリール基の例は、ピリジン(例えば、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル又はピリジン-4-イル)、ピリミジン、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール(例えば、イミダゾール-1-イル、イミダゾール-2-イル又はイミダゾール-4-イル)、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール(例えば、ピラゾール-3-イル)、トリアゾール(例えば、1,2,3-トリアゾール又は1,2,4-トリアゾール)、テトラゾール、ピリダジン、ピラジン及びイソチアゾールを含む。二環式ヘテロアリール基の例は、キノリン、ベンゾチオフェン、インドール(例えば1H-インドール-6-イル)、ベンズイミダゾール、インダゾール、プリン、クロメン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン(例えば2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)及びベンゾジオキセピンを含む。

前述のアリール基及びヘテロアリール基は、適宜、1個以上(例えば、1、2又は3個、好適には1又は2個)の一価又は多価の官能基により任意に置換されてよい。好適な置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、-チオアルキル(例えば-チオメチル)、-SO₂アルキル(例えばSO₂Me)、アルコキシ-(例えばOMe)、シクロアルキル、-SO₂シクロアルキル、アルケニルオキシ-、アルキニルオキシ-、-C(O)-アルキル(例えばCOMe)、アルコキシアルキル-、ニトロ、ハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ及びブロモ)、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)OH、-C(O)Oアルキル(例えば-C(O)OMe)、-NH₂、-NHアルキル(例えば-NHMe)、-N(アルキル)₂(例えばジメチルアミノ-)、-C(O)N(アルキル)₂、-C(O)NH₂、及び-C(O)NH(アルキル)を含む。より典型的には、置換基は、アルキル(例えばMe)、フルオロアルキル(例えばCF₃)、アルコキシ(例えばOMe)、ハロゲン及びヒドロキシから選択されるであろう。更に好適な置換基は、-SOアルキル(例えばSOMe)及び-SOシクロアルキルを含む。別のヘテロアリール基に好適な置換基は、-C(NH)NH₂である。

従って置換アリール基の例は、フルオロフェニル-(例えば、4-フルオロ-フェニル-又は3-フルオロ-フェニル-)、ペンタフルオロ-フェニル-、4-ヒドロキシフェニル-、3-ニトロ-フェニル-、4-(トリフルオロメチル)-フェニル-及び4-アニリニル-基を含む。置換された単環式ヘテロアリール基の例は、メチルフラニル-を含む。典型的な置換された二環式ヘテロアリール基には、クロメン-4-オン、クロメン-2-オン及びメチルベンゾチオフェニルが含まれる。

表現「-アルキル-アリール」は、特に限定しない限りは、アルキレン部分、例えばC_1-4アルキレン部分を介して結合されているアリール残基を意味する。-アルキル-アリールの例は、以下を含む：-メチルアリール、及び-エチルアリール(例えば1-アリールエチル-又は2-アリールエチル-)；又は、任意に置換されてよいフェニルアルキル-。-アルキル-アリール官能基の具体例は、以下を含む：フェニルメチル-(すなわちベンジル)、フェニルエチル-(例えば2-フェニルエタ-1-イル又は1-フェニル-エタ-1-イル)、p-トリル-メチル-、(p-トリル)-エチル-、(m-トリル)-メチル-、(m-トリル)-エチル-、(o-トリル)-メチル-、(o-トリル)-エチル-、2-(4-エチル-フェニル)-エタ-1-イル-、(2,3-ジメチル-フェニル)-メチル-、(2,4-ジメチル-フェニル)-メチル-、(2,5-ジメチル-フェニル)-メチル-、(2,6-ジメチル-フェニル)-メチル-、(3,4-ジメチル-フェニル)-メチル-、(3,5-ジメチル-フェニル)-メチル-、(2,4,6-トリメチル-フェニル)-メチル-、(2,3-ジメチル-フェニル)-エチル-、(2,4-ジメチル-フェニル)-エチル-、(2,5-ジメチル-フェニル)-エチル-、(2,6-ジメチル-フェニル)-エチル-、(3,4-ジメチル-フェニル)-エチル-、(3,5-ジメチル-フェニル)-エチル-、(2,4,6-トリメチル-フェニル)-エチル-、(2-エチル-フェニル)-メチル-、(3-エチル-フェニル)-メチル-、(4-エチル-フェニル)-メチル-、(2-エチル-フェニル)-エチル-、(3-エチル-フェニル)-エチル-、(4-エチル-フェニル)-エチル-、2-フルオロ-ベンジル、(1-メチル-2-フルオロ-フェン-6-イル)-メチル-、(1-メチル-2-フルオロ-フェン-4-イル)-メチル-、(1-メチル-2-フルオロ-フェン-6-イル)-エチル-、(1-メチル-2-フルオロ-フェン-4-イル)-エチル-、1H-インデニル-メチル-、2H-インデニル-メチル-、1H-インデニル-エチル-、2H-インデニル-エチル-、インダニル-メチル-、インダン-1-オン-2-イル-メチル-、インダン-1-オン-2-イル-エチル-、テトラリニル-メチル-、テトラリニル-エチル-、フルオレニル-メチル-、フルオレニル-エチル-、ジヒドロナフタリニル-メチル-、ジヒドロナフタリニル-エチル-、又は(4-シクロヘキシル)-フェニル-メチル-、(4-シクロヘキシル)-フェニル-エチル-。

表現「-アルキルヘテロアリール」は、特に限定しない限りは、アルキレン部分、例えばC_1-4アルキレン部分を介して結合されているヘテロアリール残基を意味する。-アルキルヘテロアリールの例は、-メチルヘテロアリール、及び-エチルへテロアリール(例えば1-ヘテロアリールエチル-及び2-ヘテロアリールエチル-)。-アルキルヘテロアリール基の具体例は、ピリジニルメチル-、N-メチル-ピロール-2-メチル-N-メチル-ピロール-2-エチル-、N-メチル-ピロール-3-メチル-、N-メチル-ピロール-3-エチル-、2-メチル-ピロール-1-メチル-、2-メチル-ピロール-1-エチル-、3-メチル-ピロール-1-メチル-、3-メチル-ピロール-1-エチル-、4-ピリジノ-メチル-、4-ピリジノ-エチル-、2-(チアゾール-2-イル)-エチル-、2-エチル-インドール-1-メチル-、2-エチル-インドール-1-エチル-、3-エチル-インドール-1-メチル-、3-エチル-インドール-1-エチル-、4-メチル-ピリジン-2-メチル-、4-メチル-ピリジン-2-イル-エチル-、4-メチル-ピリジン-3-メチル-、4-メチル-ピリジン-3-エチル-を含む。

表現「-アルキル(アリール)₂」は、特に限定しない限りは、2個のアリール残基(例えば単環式アリール)、例えばジフェニルメチル-により置換されているアルキル基(例えばC_1-4アルキル基)を意味する。

用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素(F)、塩素(Cl)及び臭素(Br)を含む。

「アミノ」という用語は、アミン官能性(例えば一級アミン(-NH₂)、二級アミン(例えば-NHアルキル、例えば、-NHMe)又は三級アミン(例えば-N(アルキル)₂、例えば-NMe₂、-NEt₂)を有する基を指す。

(立体異性体：)
主張された化合物の全ての可能性のある立体異性体が、本発明に含まれる。

本発明の化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合、従ってこれらはエナンチオマーとして存在し得る。本化合物が2個以上のキラル中心を有する場合、これらは加えてジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含されることは理解されるべきである。

(立体異性体の調製及び単離：)
本発明の化合物の調製プロセスが立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの通常の技術により分離されてよい。本化合物は、ラセミ体の形状で調製されるか、又は個別のエナンチオマーが、エナンチオ特異的合成によるかもしくは分割によるかのいずれかにより、調製されてよい。本化合物は、例えば、(-)-ジ-p-トルオイル-d-酒石酸及び／又は(+)-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸のような光学活性のある酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、それに続く分別結晶及び遊離塩基の再生などの、標準技術により、それらの成分エナンチオマーに分割されてよい。本化合物は、ジアステレオマー的エステル又はアミドの形成、それに続くクロマトグラフィーによる分離及びキラル補助基の除去により、分割されてもよい。あるいは本化合物は、キラルHPLCカラムを用い、分割されてよい。

(医薬として許容し得る塩：)
遊離化合物とそれらの塩又は溶媒和物の形の化合物の間の密接な関係を考慮し、化合物がこの文脈において言及される限りは、対応する塩又は溶媒和物も、但しその状況下で可能又は適切であることを条件とし、意図されている。

式(I)の化合物の塩及び溶媒和物並びに医薬品中での使用に適しているそれらの生理的に機能する誘導体は、対イオン又は会合した溶媒が医薬として許容し得るようなものである。しかし、医薬として許容し得ない対イオン又は会合した溶媒を有する塩及び溶媒和物は、例えば、他の化合物並びにそれらの医薬として許容し得る塩及び溶媒和物の調製における中間体として使用するために、本発明の範囲内である。

本発明に適した塩は、有機及び無機の両方の酸又は塩基で形成されたものを含む。医薬として許容し得る酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アリールスルホン酸(例えばp-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸又はナフタレンジスルホン酸)、サリチル酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、ケイヒ酸、置換ケイヒ酸(例えば、フェニル、メチル、メトキシ又はハロ置換されたケイヒ酸、4-メチル及び4-メトキシケイ皮酸を含む)、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば、1-又は3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、ナフタレンアクリル酸(例えば、ナフタレン-2-アクリル酸)、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-もしくは4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸、4-フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸(例えば、1,4-ベンゼンジアクリル酸)、イセチオン酸、過塩素酸、プロピオン酸、グリコール酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、パモ酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸及びトリフルオロ酢酸から形成されたものを含む。医薬として許容し得る塩基付加塩は、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウムのもののようなアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウムのもののようなアルカリ土類金属塩、並びにジシクロヘキシルアミン及びN-メチル-D-グルカミンなどの有機塩基との塩を含む。本発明の化合物の医薬として許容し得る酸付加塩の形の全ては、本発明の範囲により包含されることが意図されている。

(多形結晶形：)
更に本化合物の結晶形の一部は、多形体として存在してよく、かつそのようなものは、本発明に含まれることが意図されている。加えて一部の本化合物は、水と(すなわち水和物)又は一般的有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。それらの塩を含む本化合物は同じく、それらの水和物の形で得られるか、又はそれらの結晶化に使用された他の溶媒を含むことができる。

(プロドラッグ：)
本発明は更に、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのようなプロドラッグは、所望の治療的活性化合物へインビボにおいて容易に転換可能である化合物の官能基誘導体(functional derivative)であろう。従ってこれらの場合、本発明の治療法で、用語「投与する」は、1種以上の主張された化合物のプロドラッグ型であるが、被験者への投与後に前述の特定された化合物へインビボで転換する型による、説明された様々な障害の治療を包含している。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の通常の手順は、例えば、H. Bundgaard編集の文献「プロドラッグデザイン(Design of Prodrugs)」(Elsevier、1985年)に説明されている。

(保護基：)
本発明の化合物の調製プロセスの間に、関心のある任意の分子上の感応性のある基又は反応基を保護することが必要及び／又は望ましいことがある。これは、「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」J.F.W McOmie編集,McOmie、Plenum Press、1973；並びに、T.W.Greene及びP.G.M.Wutsの文献「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(John Wiley & Sons、1991年)に説明されているもののような、従来の保護基により実現することができ、これらの文献は引用により本明細書中に完全に組み込まれている。これらの保護基は、都合の良い引き続きの工程において、当該技術分野において公知の方法を用い除去することができる。

本明細書において使用される用語「組成物」は、治療的有効量の主張される化合物を含有する製品に加え、主張される化合物の組み合わせから直接又は間接に生じた任意の製品を包含することが意図されている。

(ガレン製剤のための担体及び添加剤：)
従って、例えば懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの液体経口調製物に関して、好適な担体及び添加剤は、有利なことに、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などを含み；例えば散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤及び錠剤などの固形経口調製物に関しては、好適な担体及び添加剤は、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを含む。

前述の混合物へ添加することができる担体は、好適な結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香味料、甘味料、保存剤、コーティング、崩壊剤、色素及び着色剤を含むが、これらに限定されるものではない、必要かつ不活性の医薬賦形剤を含む。

ターゲティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド-フェノール、又はパルミトイル残基により置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含むことができる。更に本発明の化合物は、薬物の制御放出の実行に有用である生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸(polyactic acid)、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋した又は両親媒性ブロックコポリマーと組み合わせることができる。

好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ乳糖のような天然の糖、トウモロコシ甘味料、例えばアカシアゴム、トラガカントゴムのような天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含むが、これらに限定されるものではない。

崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含むが、これらに限定されるものではない。

（本発明の要旨）
本発明に従い、式(I)の化合物(それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくは多形体を含み、それらの全ての互変異性体及び立体異性体を含む。)が提供される：

(式中、R¹は、ヘテロアリール、-カルボシクリル-ヘテロアリール、-アルケニルヘテロアリール又は-アルキルヘテロアリールを表し；

R²は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、-アルコキシ、-チオアルキル、-C(O)O-アルキル及び-C(O)OHから選択される1つ以上の基によって任意に置換され得るアルキル；アルキル、ハロアルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ-、-チオアルキル、-C(O)O-アルキル、及び-C(O)OHから選択される1つ以上の基によって任意に置換され得るカルボシクリル；アルケニル；アルキニル；-アルキル-アリール；-アルキル-ヘテロアリール；-アルキル-ヘテロシクリル；-アルキル-カルボシクリル；-アリール-ヘテロアリール；-ヘテロアリール-アリール；-ヘテロアリール-ヘテロアリール；-アリール-アリール；-アリール(単環又は二環)；ヘテロアリール(単環又は二環)；ヘテロシクリルを表し；又はR²はR⁴とともに1つ以上のアルキル基によって任意に置換されたカルボシクリル基を形成することができ；

R³は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ-、-チオアルキル、-C(O)OH及び-C(O)O-アルキルから選択される1つ以上の基によって、任意に置換され得るアルキル；アルキル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、-アルコキシ、-チオアルキル、-C(O)OH及び-C(O)O-アルキルから選択される1つ以上の基によって任意に置換され得るカルボシクリル；アルケニル；-アルキル-アリール；-アルキル(アリール)₂、-アルキル(ヘテロアリール)₂、-アルキル(アリール)(ヘテロアリール)、-アルキル-ヘテロアリール；ヘテロシクリル基がアルキル、ヒドロキシル及びオキソから選択される1つ以上の基によって任意に置換され得る-アルキル-ヘテロシクリル；-アルキル-カルボシクリル；-アリール-ヘテロアリール；-ヘテロアリール-アリール；-アリール-アリール；-アリール-O-アリール；-ヘテロアリール-ヘテロアリール；-アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；-アリール-アルキル-アリール；-アリール-O-アルキル-アリール；-アルキル-C(O)-NH-アルキル-アリール；-アルキル-C(O)-NH-アルキル-ヘテロアリール；-アルキル-C(O)-NH-アルキル-ヘテロシクリル；ピペリジニル又はピロリジニルが、任意に置換されたフェニルに任意に縮合され得る、-アルキル-C(O)-(N-ピペリジニル)又は-アルキル-C(O)-(N-ピロリジニル)を表す。

R⁴は、H又はアルキルを表す。

本発明の化合物は、グルタミニルシクラーゼ(QC, EC 2.3.2.5)及びQC-様酵素の阻害薬として作用する。

(発明の詳細な説明)
本発明に従い、式(I)の化合物(それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくは多形体を含み、それらの全ての互変異性体及び立体異性体を含む。)が提供される：

(式中、R¹は、ヘテロアリール、-カルボシクリル-ヘテロアリール、-アルケニルヘテロアリール又は-アルキルヘテロアリールを表し；

R²は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、-アルコキシ、-チオアルキル、-C(O)O-アルキル及び-C(O)OHから選択される1つ以上の基によって任意に置換され得るアルキル；アルキル、ハロアルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ-、-チオアルキル、-C(O)O-アルキル、及び-C(O)OHから選択される1つ以上の基によって任意に置換され得るカルボシクリル；アルケニル；アルキニル；-アルキル-アリール；-アルキル-ヘテロアリール；-アルキル-ヘテロシクリル；-アルキル-カルボシクリル；-アリール-ヘテロアリール；-ヘテロアリール-アリール；-ヘテロアリール-ヘテロアリール；-アリール-アリール；-アリール(単環又は二環)；ヘテロアリール(単環又は二環)；ヘテロシクリル；又はR²はR⁴とともに1つ以上のアルキル基によって任意に置換されたカルボシクリル基を形成することができ；

R³は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ-、-チオアルキル、-C(O)OH及び-C(O)O-アルキルから選択される1つ以上の基によって、任意に置換され得るアルキル；アルキル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、-アルコキシ、-チオアルキル、-C(O)OH及び-C(O)O-アルキルから選択される1つ以上の基によって任意に置換され得るカルボシクリル；アルケニル；-アルキル-アリール；-アルキル(アリール)₂、-アルキル(ヘテロアリール)₂、-アルキル(アリール)(ヘテロアリール)、-アルキル-ヘテロアリール；ヘテロシクリル基がアルキル、ヒドロキシル及びオキソから選択される1つ以上の基によって任意に置換され得る-アルキル-ヘテロシクリル；-アルキル-カルボシクリル；-アリール-ヘテロアリール；-ヘテロアリール-アリール；-アリール-アリール；-アリール-O-アリール；-ヘテロアリール-ヘテロアリール；-アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；-アリール-アルキル-アリール；-アリール-O-アルキル-アリール；-アルキル-C(O)-NH-アルキル-アリール；-アルキル-C(O)-NH-アルキル-ヘテロアリール；-アルキル-C(O)-NH-アルキル-ヘテロシクリル；ピペリジニル又はピロリジニルが、任意に置換されたフェニルに任意に縮合され得る、-アルキル-C(O)-(N-ピペリジニル)又は-アルキル-C(O)-(N-ピロリジニル)。

R⁴は、H又はアルキルを表す。

一実施態様において、以下の化合物は、式(I)の範囲から除外される：

Russian Journal of Organic Chemistry (Mironov)に開示されている；

Angewandte Chemie International Edition, 1962, p8-21 (Ivar Ugiらの文献)に開示されている；

CAS参照番号896060-86-9に開示されている；

CAS参照番号896058-64-3に開示されている；

CAS参照番号896058-45-0に開示されている；及び

CAS参照番号296898-35-6に開示されている。

CAS参照番号499974-67-3に開示されている。

R¹がヘテロアリールを表す場合、例は、単環(例えば、5及び6員)及び二環(例えば、9及び10員、特に9員)のヘテロアリール環、特に窒素原子(例えば、1又は2個の窒素原子)を含む環である。好適な二環式ヘテロアリール環は、1又は2個の窒素原子を含む、9-員のヘテロアリール環、特に1又は2個の窒素原子を含む5-員環に縮合されたベンゼン環(例えば、1H-ベンゾイミダゾリル)である。最も好適には結合部位は、ベンゼン環を介し、例えばこの基は、1H-ベンゾイミダゾール-5-イルである。前述のヘテロアリール基は、非置換であってよいか(これはより典型的である)、又は好適にはアルキル(例えば、C_1-4アルキル)、アルコキシ-(例えば、C_1-4アルコキシ-)及びハロゲン(例えば、F)から選択される1個以上(例えば、1又は2個)の置換基により置換されてよい。

R¹が-カルボシクリル-ヘテロアリールを表す場合、カルボシクリルの例は、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)及びシクロアルケニル(例えば、シクロヘキセニル)を含み、ヘテロアリール基の例は、単環(例えば、5及び6員、特に5員)の環、特に窒素原子、例えば、1又は2個の窒素原子を含む環を含む。前述のヘテロアリール基は、非置換であってよいか(これはより典型的である)、又は好適にはアルキル(例えば、C_1-4アルキル)、アルコキシ-(例えば、C_1-4アルコキシ-)及びハロゲン(例えば、F)から選択される1個以上(例えば、1又は2個)の置換基により置換されてよい。好適なヘテロアリール基は、イミダゾール-1-イルである。-カルボシクリル-ヘテロアリール基の例は、3-イミダゾール-1-イル-シクロヘキシル-である。

R¹が-アルケニルヘテロアリール表す場合、アルケニルの例は、C_2-6アルケニル、特にC_2-4アルケニル、特にプロペニルを含み、ヘテロアリール基の例は、単環(例えば、5及び6員、特に5員)の環、特に窒素原子、例えば、1又は2個の窒素原子を含む環を含む。前述のヘテロアリール基は、非置換であってよいか(これはより典型的である)、又は好適にはアルキル(例えば、C_1-4アルキル)、アルコキシ-(例えば、C_1-4アルコキシ-)及びハロゲン(例えば、F)から選択される1個以上(例えば、1又は2個)の置換基により置換されてよい。好適なヘテロアリール基は、イミダゾリル、特にイミダゾール-1-イルである。-アルケニルヘテロアリール基の例は、3-イミダゾール-1-イル-プロパ-2-エニル-である。

R¹が-アルキルヘテロアリールを表す場合、アルキルの例は、C_1-6アルキル、特にC_2-4アルキル、特にプロピルを含み、ヘテロアリール基の例は、単環(例えば、5及び6員、特に5員)の環、特に窒素原子、例えば、1又は2個の窒素原子を含む環を含む。
前述のヘテロアリール基は、非置換であってよいか(これは最も典型的である)、又は好適にはアルキル(例えば、C_1-4アルキル)、アルコキシ-(例えば、C_1-4アルコキシ-)及びハロゲン(例えば、F)から選択される1個以上(例えば、1又は2個)の置換基により置換されてよい。好適なヘテロアリール基は、イミダゾール-1-イルである。特に好適な-アルキルヘテロアリール基は、3-イミダゾール-1-イル-プロピル-である。

R¹ヘテロアリール基の特定の例は、2又は3個の窒素原子を含む5-員環であり、この環は、任意に例えば下記式により置換されてよい(例えば、特にメチル又は-C(NH)NH₂などの、1又は2個の基により)：

R¹ヘテロアリール基の別の例は、2個の窒素原子を含む9-員の二環式環であり、この環は、任意に例えば下記式により置換されてよい：

明らかに、先に示されたヘテロアリール基は、-カルボシクリル-ヘテロアリール、-アルケニルヘテロアリール又は-アルキルヘテロアリールなどの、より大きいR¹官能基の一部として存在してもよい。

R²がアルキル(例えばC1-8アルキル)を表す場合、例はメチル、エチル、プロピル、ブチル(例えばn-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル)、ペンチル(例えばn-ペンチル)、ヘキシル(例えばn-ヘキシル)(すなわちC_1-6アルキル)、又はヘプチル(例えばn-ヘプチル)を含む。

R²が-アルキル-アミノ(例えばC_1-6アルキル-アミノ)を表す場合、例はジメチルアミノ-メチル-、1-ジメチルアミノ-エチル-、2-ジメチルアミノ-エチル-、1-ジメチルアミノ-プロピル-、2-ジメチルアミノ-プロピル-、3-ジメチルアミノ-プロピル-、ジエチルアミノ-メチル-、1-ジエチルアミノ-エチル-、2-ジエチルアミノ-エチル-、1-ジエチルアミノ-プロピル-、2-ジエチルアミノ-プロピル-及び3-ジエチルアミノ-プロピル-を含む。

R²が-アルキル-チオアルキル(例えばC_1-4アルキル-C_1-4チオアルキル)を表す場合、例は-CH₂SMe、-CH₂CH₂SMe及び-CH₂SEtを含む。

R²がハロアルキル- (例えば-C_1-6ハロアルキル)を表す場合、例はCF₃を含む。

R²がヒドロキシアルキル- (例えば-C_1-6ヒドロキシアルキル)を表す場合、例は-CH₂OHを含む。

R²が-アルキル-アルコシキル(例えば-C_1-4アルキル-C_1-4-アルコキシ)を表す場合、例は-CH₂OMeを含む。

R²が-アルキルCOOH(例えばC_1-6アルキル-COOH)を表す場合、例は-CH₂COOHを含む。

R²が-アルキル-C(O)O-アルキル(例えばC_1-4アルキル-C(O)O-C_1-4アルキル)を表す場合、例は-CH₂C(O)OMe、-CH₂C(O)OEt、-CH₂C(O)OtBu、-CH₂CH₂C(O)OMe、-CH₂CH₂C(O)OEt及び-CH₂CH₂C(O)OtBuを含む。

R²がカルボシクリルを表す場合、例はシクロアルケニル(例えばシクロヘキサ-2-エニル、シクロヘキサ-3-エニル、及びシクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル)を含む。

R²が置換カルボシクリルを表す場合、例は(S)-2-メチル-シクロヘキサ-2-エニル、シクロプロパンカルボン酸 エチル エステル、トリフルオロメチル-シクロヘキシル-、フルオロ-シクロヘキシル-、メトキシ-シクロヘキシル-及び3-メチル-シクロヘキシル、アミノシクロヘキシル、チオメチル-シクロヘキシル-、ヒドロキシシクロヘキシル-を含む。

R²がアルケニル(例えばC_2-6アルケニル)を表す場合、例はビニル (すなわちエチエニル)、プロペニル(例えばプロペン-1-イル、プロペン-2-イル)、ブテニル、ペンテニル及び(1E、3E)-ペンタジエニルを含む。

R²がアルキニル(例えばC_2-6アルキニル)を表す場合、例はエチニルを含む。

R²が-アルキル-アリール(例えばC_1-4アルキル-アリール)を表す場合、例はベンジル (すなわちフェニル-メチル-)、フェニル-エチル-(例えば1-フェニル-エチル-、2-フェニル-エチル-)、フェニル-プロピル-(例えば1-フェニル-プロピル-、2-フェニル-プロピル-、3-フェニル-プロピル-)、トリル-メチル-、トリル-エチル-(例えば1-トリル-エチル-、2-トリル-エチル-)、トリル-プロピル-(例えば1-トリル-プロピル-、2-トリル-プロピル-、3-トリル-プロピル-)を含む。

R²が-アルキル-ヘテロアリール(例えばC_1-4アルキル-ヘテロアリール)を表す場合、例は-プロピル-3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、(5-メチル-フラン-2-イル)-メチル-、(5-メチル-フラン-2-イル)-エチル-、(5-メチル-フラン-2-イル)-プロピル-、(5-メチル-フラン-3-イル)-メチル-、(5-メチル-フラン-3-イル)-エチル-、(5-メチル-フラン-3-イル)-プロピル-、(5-メチル-ピロール-2-イル)-メチル-、(5-メチル-ピロール-2-イル)-エチル-、(5-メチル-ピロール-2-イル)-プロピル-、(5-メチル-ピロール-3-イル)-メチル-、(5-メチル-ピロール-3-イル)-エチル-、(5-メチル-ピロール-3-イル)-プロピル-、(5-メチル-チオフェン-2-イル)-メチル-、(5-メチル-チオフェン-2-イル)-エチル-、(5-メチル-チオフェン-2-イル)-プロピル-、(5-メチル-チオフェン-3-イル)-メチル-、(5-メチル-チオフェン-3-イル)-エチル-、(5-メチル-チオフェン-3-イル)-プロピル-を含む。

R²が-アリール ヘテロアリール(例えば-(単環式アリール)-(単環式ヘテロアリール))を表す場合、例は4-(ピリジン-2-イル)-フェニル-、4-(ピリジン-3-イル)-フェニル-、4-(ピリジン-4-イル)-フェニル-を含む。

R²が-アリール-アリール(例えば-(単環式アリール)-(単環式アリール))を表す場合、例は-ビフェニルを含む。

R²が-ヘテロアリール-ヘテロアリール(例えば-(単環式ヘテロアリール)-(単環式ヘテロアリール))を表す場合、例は4-(ピリジン-2-イル)-ピリジン-2-イル-を含む。

R²が-ヘテロアリール-アリール(例えば-(単環式ヘテロアリール)-(単環式アリール))を表す場合、例は(4-フェニル)-ピリジン-2-イル-を含む。

R²が-アルキルカルボシクリル(例えばC_1-4アルキル-カルボシクリル)を表す場合、例は-メチルシクロアルキル 例えば-メチル-シクロヘキシルを含む。

R²が-アルキルヘテロシクリル(例えばC_1-4アルキル-ヘテロシクリル)を表す場合、例は-メチル-ピペリジン-1-イルを含む。

R²が-アリールを表す場合、R²は単環式又は二環式であることができるが、好適には単環式である。R²は、非置換(例えばフェニル又はナフチル)又は置換であってもよい。置換されたR²の例を挙げると、o-トリル、m-トリル、p-トリル、2,4-ジメチル-フェニル-、3,4-ジメチル-フェニル-、3,5-ジメチル-フェニル-、2,4,5-トリメチル-フェニル-、2-メトキシ-フェニル-、3-メトキシ-フェニル-、4-メトキシ-フェニル-、2-フルオロ-フェニル-、3-フルオロ-フェニル-、4-フルオロ-フェニル-、3,4-ジフルオロ-フェニル-、3,5-ジフルオロ-フェニル-、2-クロロ-フェニル-、3-クロロ-フェニル-、4-クロロ-フェニル-、3,4-ジクロロ-フェニル-、3,5-ジクロロ-フェニル-、2-ブロモ-フェニル-、3-ブロモ-フェニル-、4-ブロモ-フェニル-、3,4-ジブロモ-フェニル-、3,5-ジブロモ-フェニル-、2-ヒドロキシ-フェニル-、3-ヒドロキシ-フェニル-、4-ヒドロキシ-フェニル-、2-ヒドロキシ-5-クロロ-フェニル-、2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル-、2-メチル-4-メトキシ-フェニル-、3-安息香酸メチルエステル-、3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル-、3-シアノ-4-フルオロ-フェニル-、3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル-、3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル-、3-プロポキシ-フェニル-、4-クロロ-3-フルオロ-フェニル-、4-クロロ-3-ニトロ-フェニル-、4-ジメチルアミノ-フェニル-、4-エチル-フェニル-、4-メトキシ-2,5-ジメチル-フェニル-、4-メトキシ-2-メチル-フェニル-、4-メトキシ-2-ヒドロキシ-フェニル-、4-メタンスルファニル-フェニル-、5-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル-がある。

R²がヘテロアリールを表す場合、例は非置換又は置換であってもよい単環及び二環式環系を含む。R²が非置換の二環式ヘテロアリールである場合、例は1H-インドール-3-イル、1H-インドール-5-イル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ベンゾフラン-2-イル、キノリン-2-イル、キノリン-3-イル及びキノリン-4-イルを含む。R²が非置換の単環式ヘテロアリールである場合、例はチオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、フラン-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル及びピリジン-4-イルを含む。R²が置換二環式ヘテロアリールである場合、例は8-ヒドロキシ-キノリン-2-イル、6-フルオロ-1H-インドール-3-イル、6-メチル-1H-インドール-3-イル、クロメン-2-オン、クロメン-4-オン、6-メチル-クロメン-4-オン及びベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルを含む。R²が置換単環式ヘテロアリールである場合、例は5-メチル-チオフェン-2-イル、5-エチル-チオフェン-2-イル、5-メチル-フラン-2-イル、5-エチル-フラン-2-イル、2,4-ジメトキシ-ピリミジン-5-イル及び5-メチルヒドロキシ-フラン-2-イルを含む。

R²がヘテロシクリルを表す場合、例は(S)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルを含む。

R²及びR⁴が一緒にカルボシクリル基を形成する場合、R²及びR⁴は例えばシクロアルキル基を一緒に形成することができる。例えば、R²及びR⁴は、-(CH₂)_2-8-アルキレン鎖、好適には-(CH₂)_2-5-を一緒に形成することができる。具体例は、-(CH₂)₃-(すなわちスピロ-シクロブチル)、-(CH₂)₄-(すなわちスピロ-シクロペンチル)及び-(CH₂)₅-(すなわちスピロ-シクロヘキシル)を含む。あるいは、R²及びR⁴は、例えばシクロアルケニル基を一緒に形成することができる(あまり好適でない)。R²及びR⁴によって一緒に表されるカルボシクリル基は、非置換であるか、或いは例えば1又は2つのアルキル基、例えばメチル基によって置換されることができる。好適には、非置換である。

一実施態様において、R³は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ-、-チオアルキル、-C(O)OH及び-C(O)O-アルキルから選択される1つ以上の基によって任意に置換され得るアルキル；アルキル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、-アルコキシ、-チオアルキル、-C(O)OH及び-C(O)O-アルキルから選択される1つ以上の基によって任意に置換され得るカルボシクリル；アルケニル；-アルキル-アリール；-アルキル(アリール)₂、-アルキル(ヘテロアリール)₂、-アルキル(アリール)(ヘテロアリール)、-アルキル-ヘテロアリール；ヘテロシクリル基がアルキル、ヒドロキシル及びオキソから選択される1つ以上の基によって任意に置換され得る-アルキル-ヘテロシクリル；-アルキル-カルボシクリル；-アリール-ヘテロアリール；-ヘテロアリール-アリール；-アリール-アリール；-ヘテロアリール-ヘテロアリール；-アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；-アリール-アルキル-アリール；-アリール-O-アルキル-アリール；-アルキル-C(O)-NH-アルキル-アリール；-アルキル-C(O)-NH-アルキル-ヘテロアリール；-アルキル-C(O)-NH-アルキル-ヘテロシクリル；ピペリジニル又はピロリジニルが、任意に置換されたフェニルに任意に縮合され得る-アルキル-C(O)-(N-ピペリジニル)又は-アルキル-C(O)-(N-ピロリジニル)を表す。

R³がアルキル(例えばC_1-6アルキル)を表す場合、例はメチル、エチル、プロピル、ブチル(例えばn-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル)、2,2-ジメチルプロピル、ペンチル(例えばn-ペンチル)、ヘキシル(例えばn-ヘキシル)を含む。

R³がアルコキシアルキル-(例えばC_1-4アルコキシ-C_1-4アルキル-)を表す場合、例はメトキシメチル、1-メトキシ-エチル、2-メトキシ-エチル、1-メトキシ-プロピル、2-メトキシ-プロピル、3-メトキシ-プロピル、エトキシメチル、1-エトキシ-エチル、2-エトキシ-エチル、1-エトキシ-プロピル、2-エトキシ-プロピル、及び3-エトキシ-プロピル-を含む。

R³が-アルキル-C(O)Oアルキル(例えば-C_1-4アルキル-C(O)O-C_1-4アルキル)を表す場合、例は-CH₂C(O)OMe、-CH₂C(O)OEt、-CH₂C(O)OPr、-CH₂C(O)OtBuを含む。

R³が-アルキル-アミノ(例えば-C_1-6アルキルアミノ)を表す場合、例はジメチルアミノ-メチル-、1-ジメチルアミノ-エチル-、2-ジメチルアミノ-エチル-、1-ジメチルアミノ-プロピル-、2-ジメチルアミノ-プロピル-、3-ジメチルアミノ-プロピル-、ジエチルアミノ-メチル-、1-ジエチルアミノ-エチル-、2-ジエチルアミノ-エチル-、1-ジエチルアミノ-プロピル-、2-ジエチルアミノ-プロピル-、3-ジエチルアミノ-プロピル-を含む。

R³がハロアルキル(例えば-C_1-6ハロアルキル)を表す場合、例はCF₃を含む。

R³がヒドロキシアルキル(例えば-C_1-6ヒドロキシアルキル)を表す場合、例は-CH₂OHを含む。

R³が-アルキル-チオアルキル(例えば-C_1-4アルキル-C_1-4-チオアルキル)を表す場合、例は-CH₂SMeを含む。

R³が-アルキル-COOH(例えばC_1-6アルキル-COOH)を表す場合、例は-CH₂COOHを含む。

R³がカルボシクリルを表す場合、それは任意に置換されることができる。非置換カルボシクリルの例は、シクロアルケニル(例えば、シクロヘキサ-1-エニル、シクロヘキサ-3-エニル)及びシクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル)を含む。従って、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘプチルを表すことができる。あるいは、それは、シクロヘキシルを表すことができる。

置換カルボシクリルの例はシクロアルキル又はアルキル(例えば2-メチルシクロヘキシル)、ハロゲン(例えばクロロシクロヘキシルなどの1、2又は3つのハロゲン原子)によって置換されたシクロアルケニル；-ハロアルキル(例えばCF₃)、ヒドロキシル(例えばヒドロキシシクロヘキシル-及び3,4-ジヒドロキシ-シクロヘキシル-)；-C(O)O-アルキル(例えば、-C(O)OMe又は-C(O)OEtによって置換されたシクロヘキシル)；-C(O)OH(例えば、-C(O)OHにより置換されたシクロヘキシル)；アルコキシ(例えば、メトキシによって置換されたシクロヘキシル、メトキシ-によって置換されたシクロヘキセニル)；-チオアルキル(例えば、-チオアルキルによって置換されたシクロヘキシル)；アミノ(例えば、アミノによって置換されたシクロヘキシル)を含む。

-シクロアルキル-C(O)Oアルキル(例えば-シクロアルキル-C(O)O-C_1-4アルキル)の例は、-シクロペンタン-2-カルボン酸エチルエステル、-シクロペンタン-2-カルボン酸エチルエステル-3-メチル、-シクロヘキサン-2-カルボン酸エチルエステル、-シクロペンタン-2-(カルボン酸メチルエステル)、-シクロペンタン-2-カルボン酸メチルエステル、-3-メチル、-シクロヘキサン-2-カルボン酸メチルエステルを含む。

R³がアルケニル(例えばC_2-6アルケニル)を表す場合、例はビニル(すなわちエテニル)、プロペニル(例えばプロペン-1-イル、プロペン-2-イル(すなわちアリル))、(1E、3E)-ブタジエニル、(1E、3E)-ペンタジエニルを含む。

R³が-アルキル-アリール(例えば-C_1-4アルキル アリール)を表す場合、例はベンジル、1-フェニル-エチル-、2-フェニル-エチル-、1-トリル-エチル-、2-トリル-エチル-、3-フェニル-プロピル-、3-トリル-プロピル-、4-フェニル-ブチル-、4-トリル-ブチル-、2-クロロ-ベンジル-、3-クロロ-ベンジル-、及び4-クロロ-ベンジル-を含む。一実施態様において、例は1-フェニル-エチル-、2-フェニル-エチル-、1-トリル-エチル-、2-トリル-エチル-、3-フェニル-プロピル-、3-トリル-プロピル-、4-フェニル-ブチル-、4-トリル-ブチル-、2-クロロ-ベンジル-、3-クロロ-ベンジル-、及び4-クロロ-ベンジル-を含む。更なる例は、(2-フルオロフェニル)-メチル-、(3-フルオロフェニル)-メチル-、(4-フルオロフェニル)-メチル-及び(2,4-ジフルオロフェニル)-メチル-を含む。

R³が-アルキル(アリール)₂(例えば-C_1-4アルキル(アリール)₂)を表す場合、例はジフェニルメチル-、1,2-ジフェニル-エチル-、2,2-ジフェニル-エチル-、3,3-ジフェニル-プロピル-、ジトリルメチル-、2,2-ジトリル-エチル-及び3,3-ジトリル-プロピル-を含む。

R³が-アルキル(ヘテロアリール)₂(例えば-C_1-4アルキル(ヘテロアリール)₂)を表す場合、例は2,2-ピリジニル-メチル-、2,2-ピリジニル-エチル-及び3,3-ピリジニル-プロピル-を含む。

R³が-アルキル(アリール)(ヘテロアリール)(例えば-C_1-4アルキル(アリール)(ヘテロアリール))を表す場合、例は2-フェニル-2-ピリジニル-メチル-、2-フェニル-2-ピリジニル-エチル-及び3-フェニル-3-ピリジニル-プロピル-を含む。

R³が-アルキル-ヘテロアリール(例えば-C_1-4アルキル-ヘテロアリール)を表す場合、例はピリジン-2-イル-メチル-、ピリジン-3-イル-メチル-、ピリジン-4-イル-メチル-、2-チオフェン-2-イル-エチル-、フラン-2-イル-メチル-及びピロリル-メチル-を含む。一実施態様において、例はピリジン-2-イル-メチル-、ピリジン-4-イル-メチル-、2-チオフェン-2-イル-エチル-、フラン-2-イル-メチル-及びピロリル-メチル-を含む。

R³が、ヘテロシクリルがアルキル, ヒドロキシル及びオキソから選択される1つ以上の基により任意に置換され得るアルキルヘテロシクリル(例えば-C_1-4アルキルヘテロシクリル)を表す場合、例は2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル-、(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メチル-、及び-プロピル-3-ピロリジン-2-オンを含む。好適には、ヘテロシクリルは置換されていない。

R³が-アルキルカルボシクリル(例えばC_1-4アルキル-カルボシクリル)を表す場合、例は-メチルシクロアルキル、例えば-メチルシクロヘキシルを含む。

R³が-アリール-ヘテロアリール(例えば-(単環のアリール)-(単環のヘテロアリール))を表す場合、例は4-ピリジン-2-イル-フェニル-を含む。

R³が-アリール-アリール(例えば-(単環のアリール)-(単環のアリール))を表す場合、例は-ビフェニルを含む。

R³が-アリール-O-アリールを表す場合、例はフェノキシフェニル(例えば4-フェノキシフェニル)を含む。

R³が-ヘテロアリール-ヘテロアリール(例えば-(単環のヘテロアリール)-(単環のヘテロアリール))を表す場合、例は4-(ピリジン-2-イル)-ピリジン-2-イル-を含む。

R³が-ヘテロアリール-アリール(例えば-(単環のヘテロアリール)-(単環のアリール))を表す場合、例は(4-フェニル)-ピリジン-2-イル-を含む。

R³がアリールを表す場合、例は1つ以上の置換基、例えばニトロ、アルキル(例えばtert-ブチル)、アルコキシ、ハロゲン及びハロアルキルから選択される1つ以上の置換基；例えば1つの置換基、例えば4位で1つの置換基によって任意に置換されたフェニルを含む。従ってR³がアリールを表す場合、例は4-ニトロ-フェニル-及び4-tert-ブチル-フェニル-を含む。

R³がヘテロアリールを表す場合、例は2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルを含む。別の例は、ベンゾ-1,3-ジオキソール-5-イルである。更なる例は、フラニル、ピロリル及びチオフェニルを含む。

R³がヘテロシクリルを表す場合、例はテトラヒドロフラン-2-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、ピペリジニル及びピロリジニルを含む。

R³が-アリール-アルキル-アリール(例えば-アリール-C_1-4アルキル-アリール、特にアリールは単環のアリールを表す。)を表す場合、例は4-ベンジル-フェニル及び4-(4-メチル-ベンジル)-フェニル-を含む。

R³が-アリール-Oアルキル-アリール(例えば-アリール-O-C_1-4アルキル-アリール、特にアリールは単環のアリールを表す。)を表す場合、例は2-ベンジルオキシ-フェニル-を含む。

R³が-アルキル-C(O)-NH-アルキル-アリール(例えば-C_1-4アルキル-C(O)-NH-C_1-4アルキル-アリール)を表す場合、例は-CH₂-C(O)-N-アルキル-アリール(例えば-CH₂-C(O)-N-CH₂-フェニル)を含む。

R³が-アルキル-C(O)-NH-アルキル-ヘテロアリール(例えば-C_1-4アルキル-C(O)-NH-C_1-4アルキル-ヘテロアリール)を表す場合、例は-メチル-CONH-エチル-ヘテロアリール(例えばCH₂C(O)N-CH₂CH₂-(1H-インドール-3-イル))を含む。

R³が、ピペリジニル又はピロリジニルが、任意に置換されたフェニルに任意に縮合され得るアルキル-C(O)-(N-ピペリジニル)又は-アルキル-C(O)-(N-ピロリジニル)を表す場合、例はピペリジニル又はピロリジニルがフェニルに任意に縮合(例えば3と4位の間)され得る-メチル-C(O)-(N-ピペリジニル)又は-メチル-C(O)-(N-ピロリジニル)を含む。

R³が-アルキル-C(O)-NH-アルキル-ヘテロシクリル(例えば-C_1-4アルキル-C(O)-NH-C_1-4アルキル-ヘテロシクリル)を表す場合、例は-CH₂CONHCH₂(ピペリジン-1-イル)を含む。

R⁴がアルキル(例えばC_1-4アルキル)を表す場合、例はメチル、エチル及びプロピルを含む。

好適には、R¹は、ヘテロアリール又は-アルキルヘテロアリール、特に、-アルキルヘテロアリールを表す。

好適には、R¹がヘテロアリールを表す場合、R¹は二環式ヘテロアリール(特に9員の二環式ヘテロアリール)を表す。より好適には、R¹は二環式ヘテロアリール環系、特に1つ以上(例えば1又は2、好適に1)の窒素原子を含む5員のヘテロアリール環に縮合したフェニル環を表す。好適にはR¹は、非置換のヘテロアリールを表す。特に、R¹は好適には、1H-ベンゾイミダゾリル、特に1H-ベンゾイミダゾール-5-イルを表す。

好適には、R¹が-アルキルヘテロアリールを表す場合、アルキルはC_2-4アルキル、例えば最も好適にはプロピルC_3-4アルキルを表す。R¹が-アルキルヘテロアリールを表す場合、R¹ヘテロアリールは、好適に5つの又は6つの幾つかの部分から成る単環のヘテロアリール(特に5つの幾つかの部分から成る単環のヘテロアリール)である。好適には、R¹が-アルキルヘテロアリールを表す場合、ヘテロアリール環は、窒素原子(例えば1又は2つの窒素原子、好適には2つの窒素原子)を含み、好適には非置換である。特に適切なヘテロアリール基は、イミダゾリル、特にイミダゾール-1-イルである。最も好適には、R¹が-アルキルヘテロアリールを表す場合、R¹は3-イミダゾール-1-イル-プロピル-を表す。

好適には、R²は、-チオアルキル及び-C(O)O-アルキルから選択された1つ以上の基によって任意に置換され得るアルキル；-アルキル、-チオアルキル及び-C(O)O-アルキルから選択された1つ以上の基により任意に置換され得るカルボシクリル；アルケニル；-アルキル-アリール；-アルキル-ヘテロアリール；-アリール-ヘテロアリール；-アリール(例えば任意に置換されたフェニル)；ヘテロアリール(単環又は二環)；ヘテロシクリルを表し；又は、R²はR⁴とともに、1つ以上(例えば1又は2)のメチル基によって任意に置換されたカルボシクリルを表す。より好適には、R²は-アリール-ヘテロアリール、アリール又はヘテロアリールを表し；又は、R²はR⁴ともに、シクロアルキル(例えばシクロブチル)を表す。最も好適には、R²は、-アリール又はヘテロアリールを表し；又は、R²はR⁴とともに、シクロアルキル(例えばシクロブチル)を表す。特に好適には、R²はアリール又はヘテロアリール、特にアリールを表す。

R²が-アリール-ヘテロアリールを表す場合、R²は好適に4-ピリジン-2-イル-フェニル-である。

R²がアリールを表す場合、R²は好適に単環、特に置換フェニルである。最も好適には、R²は以下を表す：2-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル-、2-メチル-4-メトキシ-フェニル-、3,4-ジクロロ-フェニル-、3,5-ジブロモ-フェニル-、2-安息香酸メチルエステル、3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル-、3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル-、3-プロポキシ-フェニル-、4-ブロモ-フェニル-、4-クロロ-3-ニトロ-フェニル-、4-メトキシ-2-メチル-フェニル-、4-メトキシ-フェニル。

R²がヘテロアリールを表す場合、R²は好適に二環式である。最も好適には、R²は1H-インドール-5-イル、2-キノリン-8-オール、ベンゾ[1,2,5]チオフェン-3-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ベンゾフラン-2-イル、キノリン-2-イル、キノリン-3-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルを表す。

好適には、R³は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ-、-チオアルキル、-C(O)OH及び-C(O)O-アルキルから選択される1つ以上の基によって任意に置換され得るアルキル；アルキル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、-アルコキシ、-チオアルキル、-C(O)OH及び-C(O)O-アルキルから選択される1つ以上の基によって任意に置換され得るカルボシクリル；アルケニル；-アルキル-アリール；-アルキル(アリール)₂、-アルキル(ヘテロアリール)₂、-アルキル(アリール)(ヘテロアリール)、-アルキル-ヘテロアリール；ヘテロシクリル基がアルキル、ヒドロキシル及びオキソから選択される1つ以上の基によって任意に置換され得る-アルキル-ヘテロシクリル；-アルキル-カルボシクリル；-アリール-ヘテロアリール；-ヘテロアリール-アリール；-アリール-アリール；-ヘテロアリール-ヘテロアリール；-アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；-アリール-アルキル-アリール；-アリール-O-アルキル-アリール；-アルキル-C(O)-NH-アルキル-アリール；-アルキル-C(O)-NH-アルキル-ヘテロアリール；-アルキル-C(O)-NH-アルキル-ヘテロシクリル；ピペリジニル又はピロリジニルが、任意に置換されたフェニルに任意に縮合され得る、-アルキル-C(O)-(N-ピペリジニル)又は-アルキル-C(O)-(N-ピロリジニル)を表す。

より好適には、R³はアミノ、アルコキシ-及び-C(O)O-アルキルから選択される1つ以上の基によって任意に置換され得るアルキル；アルキル、アミノ、アルコキシ-及び-C(O)O-アルキルから選択される1つ以上の基によって任意に置換され得るカルボシクリル；アルケニル；-アルキル-アリール；-アルキル(アリール)₂、-アルキル-ヘテロアリール；ヘテロシクリル基がアルキル(例えばメチル)及びオキソから選択される1つ以上(例えば1又は2)の基によって任意に置換され得るアルキル-ヘテロシクリル；-アリール；ヘテロアリール(単環又は二環)；-アリール-Oアルキル-アリール；-アルキル-C(O)-NH-アルキル-ヘテロアリール；ピペリジニル又はピロリジニルが、任意に置換されたフェニルに任意に縮合され得る、-アルキル-C(O)NH-(N-ピペリジニル)を表す。より好適には、R³は、非置換又は-C(O)Oアルキルによって置換され得るアルキル又はシクロアルキル；アルコキシによって置換されたアルキル；-アリール-Oアルキル-アリール；-アルキル-アリール；-アルキル-ヘテロアリール；-アルキル-ヘテロシクリル；-アルキル-C(O)-NH-アルキル-ヘテロアリールを表す。より好適には、R³は非置換のアルキル、-C(O)Oアルキルによって置換されたアルキル；-アルキル-アリール；又は-アルキル-ヘテロアリール、特に非置換のアルキル(例えばC_1-6アルキル)を表す。R³がアリール基を含む部分を表す場合、アリールは好適に置換アリール(例えば置換フェニル)である。

好適には、R³が非置換のアルキルを表す場合、R³はn-ブチル、t-ブチル又は2,2-ジメチルプロピル、特に2,2-ジメチルプロピルを表す。

好適には、R³が非置換のシクロアルキルを表す場合、R³はシクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。

好適には、R³が-アルキル-C(O)Oアルキルを表す場合、R³は-CH₂C(O)OMe又は-CH₂C(O)OtBuを表す。

好適には、R³が-シクロアルキル-C(O)Oアルキルを表す場合、R³はシクロヘキサン-2-カルボン酸エチルエステルを表す。

好適には、R³がアルコキシアルキル-を表す場合、R³は3-メトキシ-プロピル-を表す。

好適には、R³が-アリール-Oアルキル-アリールを表す場合、R³は2-ベンジルオキシ-フェニル-を表す。

好適には、R³が-アルキル-アリールを表す場合、アリールは、フェニル又は置換フェニル、例えば1つ以上のハロゲン原子によって置換されたフェニルを表す。例えば、R³は、ベンジル、2-クロロ-ベンジル-又は4-クロロ-ベンジルを表すことができる。

好適には、R³が-アルキル-ヘテロアリールを表す場合、R³はピリジン-3-イル-メチル-又は2-チオフェン-2-イル-エチル-を表す。

好適には、R³が、ヘテロシクリルがアルキル、ヒドロキシル及びオキソから選択される1つ以上の基によって任意に置換され得るアルキル-ヘテロシクリルを表す場合、R³は1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メチル-、例えば(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メチル-を表す。

好適には、R³が-アルキル-C(O)-N-アルキル-アリールを表す場合、R³は-CH₂C(O)N-(2-(1H-インドール-3-イル)-エチル)を表す。

R²がR⁴とともにカルボシクリル基を形成しない場合、好適には、R⁴は水素を表す。

(製法)
式(I)又はその保護誘導体の化合物の製造方法は、式(II)又はその保護誘導体の化合物

(式中、R¹及びR²は上記の通りである)を、トリメチルシリルアジドなどの適切なアジド及び式(III)又はその保護誘導体の化合物

(式中、R³は上記の通りである)と反応させることを含む。

試薬は、典型的に、極性プロトン性有機溶剤(例えばメタノールなどのアルコール)に混合される。

式(III)の化合物は、公知、又はそれ自体公知の従来法によって調製され得る。

式(II)の化合物又はその保護誘導体は、式(IV)の化合物又はその保護誘導体

(式中、R²は上記の通りである)を、式(V)の化合物又はその保護誘導体

(式中、R¹は上記の通りである)と、好適なイミン-形成反応条件下で反応させることにより調製されてよい。好適な条件は、これらの試薬を、周囲温度又は上昇した温度で、極性プロトン性溶媒中で一緒にすることを含む。

式(I)の化合物を調製する好適な方法において、式(II)の化合物は、その場で調製され、(III)との更なる反応の前には単離されない。

(治療的用途)
哺乳類におけるQC(EC)の生理的基質は、例えば、アミロイドβ-ペプチド(3-40)、(3-42)、(11-40及び(11-42)、ABri、ADan、ガストリン、ニューロテンシン、FPP、CCL2、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18、フラクタルキン、オレキシンA、[Gln³]-グルカゴン(3-29)、[Gln⁵]-サブスタンスP(5-11)及びペプチドQYNADである。更なる詳細については、表1を参照されたい。これらの化合物及び／又は本発明の組み合わせ及び少なくとも1種のQC(EC)阻害薬を含有する医薬組成物は、QC活性の変調により治療することができる状態の治療に有用である。

表1：最終のpGluへ環化される傾向があるN-末端グルタミン残基を持つ生理活性ペプチドのアミノ酸配列

グルタミン酸は、アミロイドβ-ペプチドの3、11及び22位に認められる。それらの中で、22位のグルタミン酸(E)からグルタミン(Q)への変異(アミロイド前駆体タンパク質APP 693、Swissprot P05067に対応)は、いわゆるオランダ型脳動脈アミロイドーシス変異として説明されている。

3、11及び／又は22位にピログルタミン酸残基を伴うβ-アミロイドペプチドは、アミロイドβ-ペプチド1-40(42/43)よりも、より細胞毒性があり、かつより疎水性であることが説明されている(Saido T.C.の論文、2000 Medical Hypotheses 54(3)：427-429)。

複数のN-末端変種、例えばAβ(3-40)、Aβ(3-42)、Aβ(11-40)及びAβ(11-42)は、β-セクレターゼ酵素である異なる部位でのβ-位アミロイド前駆体タンパク質-切断酵素(BACE)によるか (Huse JT.らの論文、2002 J. Biol. Chem. 277 (18)：16278-16284)、及び／又は完全長ペプチドAβ(1-40)及びAβ(1-42)からのアミノペプチダーゼもしくはジペプチジルアミノペプチダーゼプロセシングにより、作製することができる。全ての場合において、その後N-末端に生じるグルタミン酸残基の環化は、QCにより触媒される。

経上皮輸送細胞(transepithelial transducing cell)、特にガストリン(G)細胞は、胃酸分泌を、胃内の食品到達と調和させる。最近の研究は、複数の活性生成物が、ガストリン前駆体から形成されること、及びガストリン生合成において複数の制御ポイントが存在することを示した。生合成前駆体及び中間体(プロガストリン及びGly-ガストリン)は、増殖因子と推定され；それらの生成物であるアミド化されたガストリンは、上皮細胞増殖、酸生成する壁細胞及びヒスタミン分泌するエンテロクロマフィン様(ECL)細胞の分化、並びにECL細胞におけるヒスタミン合成及び貯蔵に関連した遺伝子の発現、更には酸分泌の急性の刺激を調節する。ガストリンは同じく、上皮増殖因子(EGF)ファミリーの一員の生成を刺激し、これは次に壁細胞機能を阻害するが、表面上皮細胞の成長は刺激する。十二指腸潰瘍疾患及び胃癌のリスクが高いことがわかっているヘリコバクターピロリに感染した被験者において、血漿ガストリン濃度は上昇する(Dockray, G.J.の論文、1999 J Physiol 15 315-324)。

ペプチドホルモンガストリンは、幽門洞G細胞から放出され、CCK-2受容体を介し、酸分泌粘膜中のECL細胞からのヒスタミンの合成及び放出を刺激することがわかっている。動員されたヒスタミンは、壁細胞上に局在したH(2)受容体に結合することにより、酸分泌を誘導する。最近の研究は、ガストリンは、その完全にアミド化された型又はより少なくプロセシングされた型(プロガストリン及びグリシル化ガストリン(glycine-extended gastrin))の両方も胃腸管の増殖因子であることを示唆している。
アミド化されたガストリンの主要な栄養作用は、胃の酸分泌粘膜に関してであり、ここでこれは胃幹細胞及びECL細胞の増殖の増加を引き起こし、結果的に壁細胞及びECL細胞の体積の増加を生じることは確立されている。他方で、より少なくプロセシングされたガストリン(例えばグリシル化ガストリン)の主要な栄養標的は、結腸粘膜であるように見える(Koh, TJ.及びChen, D.の論文、2000 Regul Pept 9337-44)。

ニューロテンシン(NT)は、精神分裂病において誤調節されることが先に明らかにされた、神経伝達物質系を特異的に変調する精神分裂病の病態生理に関与した神経ペプチドである。脳脊髄液(CSF)NT濃度が測定された臨床試験は、分裂病患者のサブセットのCSF NT濃度の低下が、有効な抗精神病薬治療により回復したことを明らかにした。抗精神病薬の作用機序におけるNTシステムの関与と調和した考えられ得る証拠も存在する。中枢性に投与されたNTの行動的及び生化学的作用は、全身性に投与された抗精神病薬の作用に極めて類似しており、かつ抗精神病薬は、NT神経伝達を増強した。この知見の結びつけは、NTは内在性抗精神病薬として機能するという仮説に繋がる。更に定型又は非定型抗精神病薬は、黒質線条体及び中脳辺縁系ドパミン末端領域におけるNT神経伝達を示差的に変更し、かつこれらの作用は、各々の副作用の易罹病性及び有効性を予測する(Binder, E.B.らの論文、2001 Biol Psychiatry 50 856-872)。

受精促進ペプチド(FPP)は、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)に関連したトリペプチドであり、これは精漿中に認められる。最近インビトロ及びインビボにおいて得られた証拠は、FPPは、精子受精能の調節において重要な役割を果たすことを示した。詳細には、FPPは最初に、受精していない(受精能未獲得の)精子を「スイッチを入れる」よう刺激し、より迅速に受精するようにするが、次に受精能獲得を停止し、その結果精子は、自然誘発的な先体の喪失を受けず、従って受精能を失わない。これらの反応は、アデニリルシクラーゼ(AC)/cAMPシグナル伝達経路を調節することがわかっているアデノシンにより模倣され及び事実上増強される。FPP及びアデノシンの両方は、受精能未獲得の細胞においてcAMP生成を刺激するが、受精能獲得細胞においてはこれを阻害することが示されており、FPP受容体は何らかの形でアデノシン受容体及びGタンパク質と相互作用し、ACの調節を実現している。これらの事象は、一部は最初の「スイッチを入れる」際に重要であり、他は恐らく先体反応それ自身に関与しているような、様々なタンパク質のチロシンリン酸化状態に影響を及ぼす。カルシトニン及びアンジオテンシンIIも精漿中に認められるが、これらはインビトロにおいて受精能未獲得の精子に対し類似した作用を有し、かつFPPに対する反応を増強することができる。これらの分子は、インビボにおいて同様の作用を有し、受精能を刺激しかつその後維持することにより、受胎率に影響を及ぼす。FPP、アデノシン、カルシトニン、及びアンジオテンシンIIの利用可能性の低下又はそれらの受容体の欠損のいずれかが、男性不妊に寄与している(Fraser, L. R.及びAdeoya-Osiguwa, S. A.の論文、2001 Vitam Horm 63, 1-28)。

CCL2、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18及びフラクタルキンは、骨髄前駆細胞の増殖の抑制、新生物形成、炎症性宿主反応、癌、乾癬、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、血管炎、体液性及び細胞性免疫反応、内皮での白血球接着及び遊走プロセス、炎症性腸疾患、再狭窄、肺線維症、肺高血圧症、肝線維症、肝硬変、腎硬化症、心室リモデリング、心不全、臓器移植後の動脈疾患及び静脈移植血管の不全などの、病態生理学的状態において重要な役割を果たす。

最近B型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス及びメラノーマに対する細胞傷害性Tリンパ球ペプチド-ベースのワクチンがいくつか、臨床試験において研究された。単独で又は他の腫瘍抗原と組み合わせた、ひとつの興味深いメラノーマワクチン候補は、デカペプチドELAである。このペプチドは、N-末端グルタミン酸を伴う、Melan-A/MART-1抗原免疫優性ペプチドアナログである。グルタミン酸のアミノ基及びγ-カルボキシル基に加え、グルタミンのアミノ基及びγ-カルボキシアミド基は、容易に縮合し、ピログルタミン酸誘導体を形成することが報告されている。この安定性の問題点を克服するために、薬理学的特性を失うことなく、N-末端グルタミン又はグルタミン酸の代わりにピログルタミン酸を持つ、医薬として興味深いいくつかのペプチドが、開発されている。残念ながらELAと比べ、ピログルタミン酸誘導体(PyrELA)及び同じくN-末端にアセチル-キャップが付いた誘導体(AcELA)は、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)活性を誘起することに失敗した。PyrELA及びAcELAには明らかに小さい修飾が導入されたにもかかわらず、これらふたつの誘導体は、恐らく、特異的主要組織適合遺伝子複合体クラスIに関して、ELAよりもより低い親和性を有するであろう。結果的に、ELAの完全な活性を保存するためには、PyrELAの形成は避けなけばならない(Beck A.らの論文、2001, J Pept Res 57(6)：528-38)。

オレキシンAは、恐らくこれらの相補的恒常性維持機能の複雑な行動的及び生理的反応の調整により、食物摂取及び睡眠-覚醒の調節において重要な役割を果たす神経ペプチドである。これは、エネルギー代謝、自律神経機能、ホルモン平衡の恒常性調節、及び体液の調節においても役割を果たす。

最近、多発性硬化症又はギラン・バレー症候群に罹患した患者の脳脊髄液(CSF)中で、健常者と比べ、上昇したレベルのペンタペプチドQYNADが同定された(Brinkmeier H.らの論文、2000, Nature Medicine 6, 808-811)。ペンタペプチドGln-Tyr-Asn-Ala-Asp(QYNAD)の作用機序に関する文献には、特に中枢神経系の炎症性自己免疫疾患に関連している、軸索機能障害の促進を生じるナトリウムチャネルとの相互作用及びそのブロックにおけるQYNADの有効性において、大きな矛盾が存在する。しかし最近になって、QYNADではなく、その環化されたピログルタミン酸型pEYNADが活性型であり、これがナトリウムチャネルをブロックし、軸索機能障害の促進をもたらすことが明らかにされた。ナトリウムチャネルは、髄鞘形成された軸索において高密度で発現し、哺乳類の脳及び脊髄内で軸索に沿った活動電位の伝達という必須の(obligatory)役割を果たす。従ってこれらは、炎症性自己免疫疾患、特に多発性硬化症、ギラン・バレー症候群及び慢性炎症性脱髄性多発神経根障害の病態生理のいくつかの面に関与していることが、推測される。

更にQYNADは、酵素グルタミニルシクラーゼ(QC, EC 2.3.2.5)の基質であり、これは同じく哺乳類の脳、特にヒト脳内に存在する。グルタミニルシクラーゼは、pEYNADのその前駆体QYNADからの形成を効果的に触媒する。

従って本発明は、軽度認識障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、ケネディ病、潰瘍疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー-エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病的精神病的状態、精神分裂病、不妊、新生物形成、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、体液性及び細胞性免疫反応障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群及び慢性炎症性脱髄性多発神経根障害からなる群から選択される疾患を予防又は緩和又は治療するための医薬品の調製のための式(I)の化合物の使用を提供する。

更に、本発明の化合物を哺乳類へ投与することにより、骨髄前駆細胞の増殖を刺激することが可能である。

加えて、本発明のQC阻害薬の投与は、男性不妊の抑制を導くことができる。

好ましい実施態様において、本発明は、特にニューロン疾患、アテローム性動脈硬化症及び多発性硬化症を治療するための、他の作用物質と併用する、QC(EC)活性の阻害薬の使用を提供する。

本発明は、少なくとも1種の式(I)の化合物の治療的有効量を、哺乳類、好ましくはヒトへ投与することを含む、前述の疾患を治療する方法も提供する。

最も好ましくは、該方法及び対応する使用は、少なくとも1種の式(I)の化合物の治療的有効量を、哺乳類、好ましくはヒトへ投与することを含む、軽度認識障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病からなる群から選択される疾患の治療のためである。

更に好ましくは、本発明は、関節リウマチ又はアテローム性動脈硬化症の治療のための、治療法及び対応する使用を提供する。

更に好ましくは、本発明は、膵炎及び再狭窄の治療のための、治療法及び対応する使用を提供する。

(医薬組み合わせ：)
好ましい実施態様において、本発明は、少なくとも1種のQC阻害薬を、向知性薬、神経保護薬、抗パーキンソン薬、アミロイドタンパク質沈着阻害薬、βアミロイド合成阻害薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び多発性硬化症治療薬からなる群から選択される少なくとも1種の他の作用物質と任意に組み合わせて含有する、組成物、好ましくは医薬組成物を提供する。

最も好ましくは、該QC阻害薬は、本発明の式(I)の化合物である。

より詳細には、前述の他の作用物質は、PEP-阻害薬、LiCl、ジペプチジルアミノペプチダーゼの阻害薬、好ましくはDP IV酵素又はDP IV-様酵素の阻害薬；アセチルコリンエステラーゼ(ACE)阻害薬、PIMTエンハンサー、βセクレターゼの阻害薬、γセクレターゼの阻害薬、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の阻害薬、TNFα阻害薬、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、シグマ-1受容体阻害薬、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節薬、免疫抑制薬、又はアンテグレン(ナタリズマブ)、Neurelan(ファムプリジン-SR)、カンパス(アレムツズマブ)、IR 208、NBI 5788/MSP 771(チプリモチド)、パクリタキセル、Anergix.MS(AG 284)、SH636、ディフリン(Differin)(CD 271, アダパレン)、BAY 361677(インターロイキン-4)、マトリックス-メタロプロテイナーゼ-阻害薬(例えば、BB 76163)、インターフェロン-τ(トロホブラスチン(trophoblastin))及びSAIK-MSからなる群から選択される。

更に前述の他の作用物質は、β-アミロイド抗体、システインプロテアーゼ阻害薬、MCP-1アンタゴニストからなる群より選択されてよい。

更に他の作用物質は、例えば、以下からなる群から選択される、抗不安薬又は抗うつ薬であってよい：
(a)ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルジアゼパム、ロフラゼプ酸、ロラゼパム、メタカロン、オキサゼパム、プラゼパム、トランゼン、
(b)選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、例えば、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、エスシタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、
(c)三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、
(d)モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害薬、
(e)アザピロン系薬、例えば、ブスピロン、タンドスピロン(tandopsirone)、
(f)セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI)、例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン、
(g)ミルタザピン、
(h)ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(NRI)、例えば、レボキセチン、
(i)ブプロピオン、
(j)ネファゾドン、
(k)β-遮断薬、
(l)NPY-受容体リガンド：NPYアゴニスト又はアンタゴニスト。

更なる実施態様において、他の作用物質は、例えば、以下からなる群から選択される、多発性硬化症治療薬である：
a)ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、例えば、SC-12267、テリフルノミド、MNA-715、HMR-1279(HMR-1715、MNA-279へ合成)、
b)自己免疫抑制薬、例えば、ラキニモド、
c)パクリタキセル、
d)抗体、例えば、AGT-1、抗-顆粒球-マクロファージコロニー-刺激因子(GM-CSF)モノクローナル抗体、Nogo受容体モジュレーター、ABT-874、アレムツズマブ(CAMPATH)、抗-OX40抗体、CNTO-1275、DN-1921、ナタリズマブ(AN-100226、Antegren、VLA-4 Mabへ合成)、ダクリツマブ(Zenepax、Ro-34-7375、SMART抗-Tacへ合成)、J-695、プリリキシマブ(Centara、CEN-000029、cM-T412へ合成)、MRA、Dantes、抗-IL-12-抗体、
e)ペプチド核酸(PNA)調製物、例えば、レチキュロース(reticulose)、
f)インターフェロンα、例えば、Alfaferone、ヒトαインターフェロン(Omniferon、Alpha Leukoferonへ合成)、
g)インターフェロンβ、例えば、Frone、インターフェロンβ-1a様Avonex、Betron(レビフ)、インターフェロンβアナログ、インターフェロンβ-トランスフェリン融合タンパク質、組み換えインターフェロンβ-1b様ベタセロン、
h)インターフェロンτ、
i)ペプチド、例えば、AT-008、AnergiX.MS、Immunokine(α-Immunokine-NNSO3)、環状ペプチド様ZD-7349、
j)治療的酵素、例えば、可溶性CD8(sCD8)、
k)多発性硬化症-特異的自己抗原をコードしているプラスミド及びサイトカインをコードしているプラスミド、例えば、BHT-3009；
l)TNF-αの阻害薬、例えば、BLX-1002、サリドマイド、SH-636、
m)TNFアンタゴニスト、例えば、ソリマスタット、レネルセプト(RO-45-2081、Tenefuseへ合成)、オネルセプト(sTNFR1)、CC-1069、
n)TNFα、例えば、エタネルセプト(エンブレル、TNR-001へ合成)、
o)CD28アンタゴニスト、例えば、アバタセプト、
p)Lckチロシンキナーゼ阻害薬、
q)カテプシンK阻害薬、
r)ニューロン-ターゲティング膜輸送体タンパク質タウリンのアナログ及び植物由来のカルパイン阻害薬ロイペプチン、例えば、Neurodur、
s)ケモカイン受容体-1(CCR1)アンタゴニスト、例えば、BX-471、
t)CCR2アンタゴニスト、
u)AMPA受容体アンタゴニスト、例えば、ER-167288-01及びER-099487、E-2007、タランパネル、
v)カリウムチャネル遮断薬、例えば、ファムプリジン、
w)VLA-4A/VCAM相互作用のトシル-プロリン-フェニルアラニン小型-分子アンタゴニスト、例えば、TBC-3342、
x)細胞接着分子阻害薬、例えば、TBC-772、
y)アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、EN-101、
z)マスト細胞受容体へ結合する遊離免疫グロブリン軽鎖(IgLC)のアンタゴニスト、例えば、F-991、
aa)アポトーシス誘導性抗原、例えば、Apogen MS、
bb)アドレナリンα-2受容体アゴニスト、例えば、チザニジン(ザナフレックス、テルネリン、Sirdalvo、シルダルード、Mionidineへ合成)、
cc)L-チロシン、L-リシン、L-グルタミン酸及びL-アラニンのコポリマー、例えば、酢酸ガラティラメル(コパクソン、COP-1、コポリマー-1へ合成)、
dd)トポイソメラーゼIIモジュレーター、例えば、塩酸ミトキサントロン、
ee)アデノシンデアミナーゼ阻害薬、例えば、クラドリビン(ロイスタチン、Mylinax、RWJ-26251へ合成)、
ff)インターロイキン-10、例えば、イロデカキン(テノビル、Sch-52000、CSIFへ合成)、
gg)インターロイキン-12アンタゴニスト、例えば、リソフィリン(CT-1501 R、LSF、リソフィリンへ合成)、
hh)Ethanaminum (例えばSRI-62-834(CRC-8605 ( NSC-614383 ) に対するsyn.) )
ii)免疫調節物質、例えば、SAIK-MS、PNU-156804、α-フェトプロテインペプチド(AFP)、IPDS、
jj)レチノイド受容体アゴニスト、例えば、アダパレン(ディフリン、CD-271へ合成)、
kk)TGF-β、例えば、GDF-1(増殖及び分化因子1)、
ll)TGF-β-2、例えば、ベタカイン、
mm)MMP阻害薬、例えば、グリコメド(glycomed)、
nn)ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害薬、例えば、RPR-122818、
oo)プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬、例えば、9-(3-ピリジルメチル)-9-デアザグアニン、ペルデシン(BCX-34、TO-200へ合成)、
pp)α-4/β-1インテグリンアンタゴニスト、例えば、ISIS-104278、
qq)アンチセンスα4インテグリン(CD49d)、例えば、ISIS-17044、ISIS-27104、
rr)サイトカイン-誘導性物質、例えば、ヌクレオシド、ICN-17261、
ss)サイトカイン阻害薬、
tt)熱ショックタンパク質ワクチン、例えば、HSPPC-96、
uu)ニューレグリン増殖因子、例えば、GGF-2(ニューレグリン、グリア成長因子2へ合成)、
vv)カテプシンS-阻害薬、
ww)ブロピリミンアナログ、例えば、PNU-56169、PNU-63693、
xx)単球走化性タンパク質-1阻害薬、例えば、ベンズイミダゾール様MCP-1阻害薬、LKS-1456、PD-064036、PD-064126、PD-084486、PD-172084、PD-172386。

更に、本発明は、少なくとも1種の式(I)のQC阻害薬を、少なくとも1種の他の前述の作用物質と任意に組み合わせて含有する、例えば、非経口、経腸又は経口投与のための、医薬組成物を提供する。

これらの組み合わせは、特定の恩恵のある作用を提供する。従ってこのような組み合わせは、前述の疾患の治療に効果がありかつ有用であることが示されている。従って、本発明は、これらの状態を治療する方法を提供する。

本方法は、少なくとも1種の式(I)のQC阻害薬及び少なくとも1種の他の作用物質の同時投与、又はそれらの連続投与を含む。

同時投与は、少なくとも1種の式(I)のQC阻害薬及び少なくとも1種の他の作用物質を含有する製剤の投与、又は各作用物質の個別の製剤の本質的に同時の投与を含む。

好適なPIMTエンハンサーの例は、WO 98/15647及びWO 03/057204に各々開示された、10-アミノアリファチル-ジベンズ[b,f]オキセピンである。本発明に従い更に有用であるのは、WO 2004/039773に開示されたPIMT活性のモジュレーターである。

βセクレターゼの阻害薬及びそのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、WO03/059346、WO2006/099352、WO2006/078576、WO2006/060109、WO2006/057983、WO2006/057945、WO2006/055434、WO2006/044497、WO2006/034296、WO2006/034277、WO2006/029850、WO2006/026204、WO2006/014944、WO2006/014762、WO2006/002004、US 7,109,217、WO2005/113484、WO2005/103043、WO2005/103020、WO2005/065195、WO2005/051914、WO2005/044830、WO2005/032471、WO2005/018545、WO2005/004803、WO2005/004802、WO2004/062625、WO2004/043916、WO2004/013098、WO03/099202、WO03/043987、WO03/039454、US 6,562,783、WO02/098849及びWO02/096897に開示されている。

本発明の目的に適したβセクレターゼ阻害薬の例は、WY-25105(Wyeth社)；Posiphen、(+)-フェンセリン(TorreyPines/NIH社)；LSN-2434074、LY-2070275、LY-2070273、LY-2070102(Eli Lilly社)；PNU-159775A、PNU-178025A、PNU-17820A、PNU-33312、PNU-38773、PNU-90530(Elan/Pfizer社)；KMI-370、KMI-358、kmi-008(京都大学)；OM-99-2、OM-003(Athenagen社)；AZ-12304146(AstraZeneca/Astex社)；GW-840736X(GlaxoSmithKline社)、及びDNP-004089(De Novo Pharmaceuticals社)である。

γセクレターゼ阻害薬及びそのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、WO2005/008250、WO2006/004880、US 7,122,675、US 7,030,239、US 6,992,081、US 6,982,264、WO2005/097768、WO2005/028440、WO2004/101562、US 6,756,511、US 6,683,091、WO03/066592、WO03/014075、WO03/013527、WO02/36555、WO01/53255、US 7,109,217、US 7,101,895、US 7,049,296、US 7,034,182、US 6,984,626、WO2005/040126、WO2005/030731、WO2005/014553、US 6,890,956、EP1334085、EP1263774、WO2004/101538、WO2004/00958、WO2004/089911、WO2004/073630、WO2004/069826、WO2004/039370、WO2004/031139、WO2004/031137、US 6,713,276、US 6,686,449、WO03/091278、US 6,649,196、US 6,448,229、WO01/77144及びWO01/66564に開示されている。

本発明の目的に適したγセクレターゼ阻害薬は、GSI-953、WAY-GSI-A、WAY-GSI-B(Wyeth社)；MK-0752、MRK-560、L-852505、L-685-458、L-852631、L-852646(Merck社)；LY-450139、LY-411575、AN-37124(Eli Lilly社)；BMS-299897、BMS-433796(Bristol-Myers Squibb社)；E-2012(エーザイ社)；EHT-0206、EHT-206(ExonHit Therapeutics SA社)；及び、NGX-555(TorreyPines Therapeutics社)である。

本発明の目的に適したβアミロイド合成阻害剤は、例えば、Bisnorcymserine(Axonyx社)；(R)-フルルビプロフェン(MCP-7869；フルリザン)(Myriad Genetics社)；ニトロフルルビプロフェン(NicOx)；BGC-20-0406(三共製薬)、及びBGC-20-0466(BTG社)である。

本発明の目的に適したアミロイドタンパク質沈着阻害薬は、例えば、SP-233(Samaritan Pharmaceuticals社)；AZD-103(Ellipsis Neurotherapeutics社)；AAB-001(バピネオズマブ)、AAB-002、ACC-001(Elan社)；Colostrinin (ReGen Therapeutics社)；AdPEDI-(アミロイド-β1-6)11)(Vaxin社)；MPI-127585、MPI-423948(メイヨー財団)；SP-08(ジョージタウン大学)；ACU-5A5(Acumen/Merck社)；Transthyretin(ニューヨーク州立大学)；PTI-777、DP-74、DP 68、Exebryl(ProteoTech社)；m266(Eli Lilly社)；EGb-761(Dr.Willmar Schwabe社)；SPI-014(Satori Pharmaceuticals社)；ALS-633、ALS-499(Advanced Life Sciences社)；AGT-160(ArmaGen Technologies社)；TAK-070(武田薬品工業)；CHF-5022、CHF-5074、CHF-5096及びCHF-5105(Chiesi Farmaceutici社)がある。

本発明の目的に適したPDE-4阻害薬は、例えば、ドキソフィリン(Instituto Biologico Chemioterapica ABC社)；イズジラスト(idudilast)点眼薬、チペルカスト(tipelukast)、イブジラスト(杏林製薬)；テオフィリン(Elan社)；シロミラスト(GlaxoSmithKline社)；Atopik(Barrier Therapeutics社)；トフィミラスト、CI-1044、PD-189659、CP-220629、PDE 4d阻害薬BHN(Pfizer社)；アロフィリン、LAS-37779(Almirall Prodesfarma社)；ロフルミラスト、ヒドロキシプマフェントリン(Altana AG)、テトミラスト(大塚製薬)；CC-10004(Celgene社)；HT-0712、IPL-4088(Inflazyme Pharmaceuticals社)；MEM-1414、MEM-1917(Memory Pharmaceuticals社)；オグレミラスト、GRC-4039(Glenmark Pharmaceuticals社)；AWD-12-281、ELB-353、ELB-526(Elbion社)；EHT-0202(ExonHit Therapeutics社)；ND-1251(Neuro3d社)；4AZA-PDE4(4 AZA Bioscience社)；AVE-8112(Sanofi-Aventis社)；CR-3465(Rottapharm社)；GP-0203、NCS-613(Centre National de la Recherche Scientifique社)；KF-19514(協和醗酵工業)；ONO-6126(小野薬品工業)；OS-0217(大日本製薬)；IBFB-130011、IBFB-150007、IBFB-130020、IBFB-140301(IBFB Pharma社)；IC-485(ICOS社)；RBx-14016、及びRBx-11082(Ranbaxy Laboratories社)である。好ましいPDE-4-阻害薬は、ロリプラムである。

MAO阻害薬及びそのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、WO2006/091988、WO2005/007614、WO2004/089351、WO01/26656、WO01/12176、WO99/57120、WO99/57119、WO99/13878、WO98/40102、WO98/01157、WO96/20946、WO94/07890、及びWO92/21333に開示されている。

本発明の目的に適したMAO-阻害薬は、例えば、リネゾリド(Pharmacia社)；RWJ-416457(RW Johnson Pharmaceutical Research Institute)；ブジピン(Altana AG社)；GPX-325(BioResearch Ireland社)；イソカルボキサジド；フェネルジン；トラニルシプロミン；インダンタドール(indantadol)(Chiesi Farmaceutici社)；モクロベミド(Roche Holding AG社)；SL-25.1131(Sanofi-Synthelabo社)；CX-1370(Burroughs Wellcome社)；CX-157(Krenitsky Pharmaceuticals社)；デソキシペガニン(desoxypeganine)(HF Arzneimittelforschung社)；ビフェメラン(三菱東京製薬)；RS-1636(三共製薬)；エスプロン(BASF AG社)；ラサジリン(Teva Pharmaceutical Industries社)；ラドスチギル(エルサレムヘブライ大学)；サフィナミド(Pfizer社)、及びNW-1048(Newron Pharmaceuticals社)である。

本発明の目的に適したヒスタミンH3アンタゴニストは、例えば、A-331440、A-349821(Abbott Laboratories社)；3874-H1(Aventis Pharma社)；UCL-2173(ベルリン自由大学)、UCL-1470(BioProjet, Societe Civile de Recherche)；DWP-302(Daewoong Pharmaceutical社)；GSK-189254A、GSK-207040A(GlaxoSmithKline社)；シプラリサント、GT-2203(Gliatech社)；(1S,2S)-2-(2-アミノエチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロパン(北海道大学)；JNJ-5207852(Johnson & Johnson社)；NNC-0038-0000-1049(Novo Nordisk社)；及び、Sch-79687(Schering-Plough社)がある。

この種の阻害剤を含むPEP阻害剤及び組成物は、下記の文献に記載されている：例えばJP 01042465、JP 03031298、JP 04208299、WO 00/71144、US 5,847,155；JP09040693、JP10077300、JP05331072、JP05015314、WO95/15310、WO93/00361、EP0556482、JP06234693、JP01068396、EP0709373、US 5,965,556、US 5,756,763、US 6,121,311、JP63264454、JP64000069、JP63162672、EP0268190、EP0277588、EP0275482、US 4,977,180、US 5,091,406、US 4,983,624、US 5,112,847、US 5,100,904、US 5,254,550、US 5,262,431、US 5,340,832、US 4,956,380、EP0303434、JP03056486、JP01143897、JP1226880、EP0280956、US 4,857,537、EP0461677、EP0345428、JP02275858、US5506256、JP06192298、EP0618193、JP03255080、EP0468469、US5118811、JP05025125、WO93/13065、JP05201970、WO94/12474、EP0670309、EP0451547、JP06339390、US 5,073,549、US 4,999,349、EP0268281、US 4,743,616、EP0232849、EP0224272、JP62114978、JP62114957、US 4,757,083、US 4,810,721、US 5,198,458、US 4,826,870、EP0201742、EP0201741、US 4,873,342、EP0172458、JP61037764、EP0201743、US 4,772,587、EP0372484、US 5,028,604、WO91/18877、JP04009367、JP04235162、US 5,407,950、WO95/01352、JP01250370、JP02207070、US 5,221,752、EP0468339、JP04211648、WO99/46272、WO2006/058720、及びPCT/EP2006/061428である。

本発明の目的に適したプロリルエンドペプチダーゼ阻害薬は、例えば、Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-ベンゾチアゾール(Probiodrug)、Z-321(ゼリア新薬工業)；ONO-1603(小野薬品工業)；JTP-4819(日本タバコ産業)、及びS-17092(Servier社)である。

好適なβ-アミロイド抗体の例は、ACU-5A5、huC091(Acumen/Merck社)；PF-4360365、RI-1014、RI-1219、RI-409、RN-1219(Rinat Neuroscience Corp (Pfizer社))；Ablynx/Boehringer Ingelheim社のナノボディ治療薬；Intellect Neurosciences/IBL社のβ-アミロイド-特異的ヒト化モノクローナル抗体；m266、m266.2(Eli Lilly社)；AAB-02(Elan社)；バピネオズマブ(Elan社)；BAN-2401(Bioarctic Neuroscience AB社)；ABP-102(Abiogen Pharma社)；BA-27、BC-05(武田薬品工業)；R-1450(Roche社)；ESBA-212(ESBATech AG社)；AZD-3102(AstraZeneca社)、及びMindset BioPharmaceuticals社のβ-アミロイド抗体である。

好適なシステインプロテアーゼ阻害薬は、カテプシンBの阻害薬である。カテプシンB阻害薬及びそのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、WO2006/060473、WO2006/042103、WO2006/039807、WO2006/021413、WO2006/021409、WO2005/097103、WO2005/007199、WO2004/084830、WO2004/078908、WO2004/026851、WO2002/094881、WO2002/027418、WO2002/021509、WO1998/046559、WO1996/021655に開示されている。

MCP-1アンタゴニストは、例えば、抗-MCP-1抗体、好ましくはモノクローナル抗体又はヒト化モノクローナル抗体、MCP-1発現阻害薬、CCR2-アンタゴニスト、TNF-α阻害薬、VCAM-1遺伝子発現阻害薬、及び抗-C5aモノクローナル抗体から選択されてよい。

MCP-1アンタゴニスト及びそのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、WO02/070509、WO02/081463、WO02/060900、US2006/670364、US2006/677365、WO2006/097624、US2006/316449、WO2004/056727、WO03/053368、WO00/198289、WO00/157226、WO00/046195、WO00/046196、WO00/046199、WO00/046198、WO00/046197、WO99/046991、WO99/007351、WO98/006703、WO97/012615、WO2005/105133、WO03/037376、WO2006/125202、WO2006/085961、WO2004/024921、WO2006/074265に開示されている。

好適なMCP-1アンタゴニストは、例えば、C-243(Telik社)；NOX-E36(Noxxon Pharma AG社)；AP-761(Actimis Pharmaceuticals社)；ABN-912、NIBR-177(Novartis AG社)；CC-11006(Celgene社)；SSR-150106(Sanofi-Aventis社)；MLN-1202(Millenium Pharmaceuticals社)；AGI-1067、AGIX-4207、AGI-1096(AtherioGenics社)；PRS-211095、PRS-211092(Pharmos社)；抗-C5aモノクローナル抗体、例えば、ニュートラツマブ(neutrazumab)(G2 Therapies社)；AZD-6942(AstraZeneca社)；2-メルカプトイミダゾール(Johnson & Johnson社)；TEI-E00526、TEI-6122(Deltagen社)；RS-504393(Roche Holding AG社)；SB-282241、SB-380732、ADR-7(GlaxoSmithKline社)；抗-MCP-1モノクローナル抗体(Johnson & Johnson社)がある。

QC-阻害薬のMCP-1アンタゴニストとの組み合わせは、概して神経変性疾患を含む炎症疾患の治療に有用であってよい。

QC-阻害薬のMCP-1アンタゴニストとの組み合わせは、アルツハイマー病の治療に好ましい。

QC-阻害薬と組み合わせて本発明に従い使用することができる他の好適な化合物は、NPY、NPY模倣薬又はNPYアゴニストもしくはアンタゴニスト又はNPY受容体のリガンドである。

本発明に好ましいのは、NPY受容体のアンタゴニストである。

好適なNPY受容体のリガンド又はアンタゴニストは、WO 00/68197に開示されたような、3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1h-ベンズ[e]インドール-2-イルアミン-誘導体化された化合物である。

言及され得るNPY受容体アンタゴニストは、欧州特許出願EP 0 614 911、EP 0 747 357、EP 0 747 356及びEP 0 747 378；国際特許出願WO 94/17035、WO 97/19911、WO 97/19913、WO 96/12489、WO 97/19914、WO 96/22305、WO 96/40660、WO 96/12490、WO 97/09308、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 97/19682、WO 97/25041、WO 97/34843、WO 97/46250、WO 98/03492、WO 98/03493、WO 98/03494及びWO 98/07420；WO 00/30674、米国特許US 5,552,411、US 5,663,192及びUS 5,567,714；US 6,114,336、日本国特許出願JP 09157253；国際特許出願WO 94/00486、WO 93/12139、WO 95/00161及びWO 99/15498；米国特許US 5,328,899；独国特許出願DE 393 97 97；欧州特許出願EP 355 794及びEP 355 793；並びに、日本国特許出願JP 06116284及びJP 07267988に開示されたものを含む。好ましいNPYアンタゴニストは、これらの特許文献に具体的に開示されたそのような化合物を含む。より好ましい化合物は、アミノ酸及び非-ペプチド-ベースのNPYアンタゴニストを含む。言及され得るアミノ酸及び非-ペプチド-ベースのNPYアンタゴニストは、欧州特許出願EP 0 614 911、EP 0 747 357、EP 0 747 356及びEP 0 747 378；国際特許出願WO 94/17035、WO 97/19911、WO 97/19913、WO 96/12489、WO 97/19914、WO 96/22305、WO 96/40660、WO 96/12490、WO 97/09308、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 97/19682、WO 97/25041、WO 97/34843、WO 97/46250、WO 98/03492、WO 98/03493、WO 98/03494、WO 98/07420及びWO 99/15498；米国特許US 5,552,411、US 5,663,192及びUS 5,567,714；並びに、日本国特許出願JP 09157253に開示されたものを含んでよい。好ましいアミノ酸及び非-ペプチド-ベースのNPYアンタゴニストは、これらの特許文献に具体的に開示されたそのような化合物を含む。

特に好ましい化合物は、アミノ酸-ベースのNPYアンタゴニストを含む。言及され得るアミノ酸-ベースの化合物は、国際特許出願WO 94/17035、WO 97/19911、WO 97/19913、WO 97/19914、又は好ましくはWO 99/15498に開示されているものである。好ましいアミノ酸-ベースのNPYアンタゴニストは、これらの特許文献に具体的に開示されたものを含み、例えば、BIBP3226であり、特に(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシ-フェニル)エチル]アルギニンアミドである(国際特許出願WO 99/15498の実施例4)。

M1受容体アゴニスト及びそのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、WO2004/087158、WO91/10664に開示されている。

本発明の目的に適したM1受容体アンタゴニストは、例えば、CDD-0102(Cognitive Pharmaceuticals社)；セビメリン(Evoxac)(雪印乳業)；NGX-267(TorreyPines Therapeutics社)；サブコメリン(GlaxoSmithKline社)；アルバメリン(H Lundbeck社)；LY-593093(Eli Lilly社)；VRTX-3(Vertex Pharmaceuticals社)；WAY-132983(Wyeth社)、及びCI-101/(PD-151832)(Pfizer社)である。

アセチルコリンエステラーゼ阻害薬及びそのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、WO2006/071274、WO2006/070394、WO2006/040688、WO2005/092009、WO2005/079789、WO2005/039580、WO2005/027975、WO2004/084884、WO2004/037234、WO2004/032929、WO03/101458、WO03/091220、WO03/082820、WO03/020289、WO02/32412、WO01/85145、WO01/78728、WO01/66096、WO00/02549、WO01/00215、WO00/15205、WO00/23057、WO00/33840、WO00/30446、WO00/23057、WO00/15205、WO00/09483、WO00/07600、WO00/02549、WO99/47131、WO99/07359、WO98/30243、WO97/38993、WO97/13754、WO94/29255、WO94/20476、WO94/19356、WO93/03034及びWO92/19238に開示されている。

本発明の目的に適したアセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、例えば、ドネペジル(エーザイ社)；リバスチグミン(Novartis AG社)；(-)-フェンセリン(TorreyPines Therapeutics社)；ラドスチギル(エルサレムヘブライ大学)；ヒューペルジンA(メイヨー財団)；ガランタミン(Johnson & Johnson社)；Memoquin(Universita di Bologna)；SP-004(Samaritan Pharmaceuticals社)；BGC-20-1259(三共製薬)；フィゾスチグミン(Forest Laboratories社)；NP-0361(Neuropharma社)；ZT-1(Debiopharm)；タクリン(Warner-Lambert社)；メトリホナート(Bayer社)、及びINM-176(Whanln社)である。

NMDA受容体アンタゴニスト及びそのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、WO2006/094674、WO2006/058236、WO2006/058059、WO2006/010965、WO2005/000216、WO2005/102390、WO2005/079779、WO2005/079756、WO2005/072705、WO2005/070429、WO2005/055996、WO2005/035522、WO2005/009421、WO2005/000216、WO2004/092189、WO2004/039371、WO2004/028522、WO2004/009062、WO03/010159、WO02/072542、WO02/34718、WO01/98262、WO01/94321、WO01/92204、WO01/81295、WO01/32640、WO01/10833、WO01/10831、WO00/56711、WO00/29023、WO00/00197、WO99/53922、WO99/48891、WO99/45963、WO99/01416、WO99/07413、WO99/01416、WO98/50075、WO98/50044、WO98/10757、WO98/05337、WO97/32873、WO97/23216、WO97/23215、WO97/23214、WO96/14318、WO96/08485、WO95/31986、WO95/26352、WO95/26350、WO95/26349、WO95/26342、WO95/12594、WO95/02602、WO95/02601、WO94/20109、WO94/13641、WO94/09016及びWO93/25534に開示されている。

本発明の目的に適したNMDA受容体アンタゴニストは、例えば、メマンチン(Merz社)；トピラマート(Johnson & Johnson社)；AVP-923(Neurodex)(Center for Neurologic Study)；EN-3231(Endo Pharmaceuticals Holdings社)；ネラメキサン(MRZ-2/579)(Merz and Forest社)；CNS-5161(CeNeS Pharmaceuticals社)；デキサナビノール(HU-211；Sinnabidol；PA-50211)(Pharmos社)；EpiCept NP-1(ダルハウジー大学)；インダンタドール(V-3381；CNP-3381)(Vernalis社)；ペルジンフォテル(EAA-090, WAY-126090, EAA-129)(Wyeth社)；RGH-896(Gedeon Richter社)；トラキソプロジル(CP-101606)、ベソンプロジル(besonprodil)(PD-196860, CI-1041)(Pfizer社)；CGX-1007(Cognetix社)；デルセミン(NPS-1506)(NPS Pharmaceuticals社)；EVT-101(Roche Holding AG社)；アカンプロサート(Synchroneuron社)；CR-3991、CR-2249、CR-3394(Rottapharm社)；AV-101(4-Cl-キヌレニン(4-Cl-KYN))、7-クロロ-キヌレン酸(7-Cl-KYNA)(VistaGen社)；NPS-1407(NPS Pharmaceuticals社)；YT-1006(Yaupon Therapeutics社)；ED-1812(Sosei社)；ヒマンタン(himantane)(塩酸N-2-(アダマンチル)-ヘキサメチレン-イミン)(RAMS)；Lancicemine(AR-R-15896)(AstraZeneca社)；EVT-102、Ro-25-6981及びRo-63-1908(Hoffmann-La Roche AG/Evotec社)である。

この種の阻害剤を含むDP IV-阻害剤及び組成物は、下記の文献に記載されている：例えばUS6,011,155；US6,107,317；US6,110,949；US6,124,305；US6,172,081；WO99/61431、WO99/67278、WO99/67279、DE19834591、WO97/40832、WO95/15309、WO98/19998、WO00/07617、WO99/38501、WO99/46272、WO99/38501、WO01/68603、WO01/40180、WO01/81337、WO01/81304、WO01/55105、WO02/02560、WO01/34594、WO02/38541、WO02/083128、WO03/072556、WO03/002593、WO03/000250、WO03/000180、WO03/000181、EP1258476、WO03/002553、WO03/002531、WO03/002530、WO03/004496、WO03/004498、WO03/024942、WO03/024965、WO03/033524、WO03/035057、WO03/035067、WO03/037327、WO03/040174、WO03/045977、WO03/055881、WO03/057144、WO03/057666、WO03/068748、WO03/068757、WO03/082817、WO03/101449、WO03/101958、WO03/104229、WO03/74500、WO2004/007446、WO2004/007468、WO2004/018467、WO2004/018468、WO2004/018469、WO2004/026822、WO2004/032836、WO2004/033455、WO2004/037169、WO2004/041795、WO2004/043940、WO2004/048352、WO2004/050022、WO2004/052850、WO2004/058266、WO2004/064778、WO2004/069162、WO2004/071454、WO2004/076433、WO2004/076434、WO2004/087053、WO2004/089362、WO2004/099185、WO2004/103276、WO2004/103993、WO2004/108730、WO2004/110436、WO2004/111041、WO2004/112701、WO2005/000846、WO2005/000848、WO2005/011581、WO2005/016911、WO2005/023762、WO2005/025554、WO2005/026148、WO2005/030751、WO2005/033106、WO2005/037828、WO2005/040095、WO2005/044195、WO2005/047297、WO2005/051950、WO2005/056003、WO2005/056013、WO2005/058849、WO2005/075426、WO2005/082348、WO2005/085246、WO2005/087235、WO2005/095339、WO2005/095343、WO2005/095381、WO2005/108382、WO2005/113510、WO2005/116014、WO2005/116029、WO2005/118555、WO2005/120494、WO2005/121089、WO2005/121131、WO2005/123685、WO2006/995613；WO2006/009886；WO2006/013104；WO2006/017292；WO2006/019965；WO2006/020017；WO2006/023750；WO2006/039325；WO2006/041976；WO2006/047248；WO2006/058064；WO2006/058628；WO2006/066747；WO2006/066770、及びWO2006/068978に開示されている。

本発明の目的に適したDP IV-阻害薬は、例えば、シタグリプチン、デス-フルオロ-シタグリプチン(Merck社)；ビルダグリプチン、DPP-728、SDZ-272-070(Novartis社)；ABT-279、ABT-341(Abbott Laboratories社)；デナグリプチン、TA-6666(GlaxoSmithKline社)；SYR-322(Takeda San Diego社)；タラボスタット(Point Therapeutics社)；Ro-0730699、R-1499、R-1438(Roche Holding AG社)；FE-999011(Ferring Pharmaceuticals社)；TS-021(大正製薬)；GRC-8200(Glenmark Pharmaceuticals社)；ALS-2-0426(Alantos Pharmaceuticals Holding社)；ARI-2243(Arisaph Pharmaceuticals社)；SSR-162369(Sanofi-Synthelabo社)；MP-513(三菱ウェルファーマ)；DP-893、CP-867534-01(Pfizer社)；TSL-225、TMC-2A(田辺製薬)；PHX-1149(Phenomenix社)；サクサグリプチン(Bristol-Myers Squibb社)；PSN-9301((OSI) Prosidion)、S-40755(Servier)；KRP-104(ActivX Biosciences社)；スルフォスチン(Zaidan Hojin)；KR-62436(Korea Research Institute of Chemical Technology)；P32/98(Probiodrug社)；BI-A、BI-B(Boehringer Ingelheim社)；SK-0403(三和化学研究所)；及び、NNC-72-2138(Novo Nordisk社)である。

他の好ましいDP IV-阻害薬は、以下である：
(i)WO 99/61431に開示されたジペプチド-様化合物、例えば、N-バリルプロリル、O-ベンゾイルヒドロキシルアミン、アラニルピロリジン、イソロイシルチアゾリジン様L-アロ-イソロイシルチアゾリジン、L-トレオ-イソロイシルピロリジン及びそれらの塩、特にフマル酸塩、並びにL-アロ-イソロイシルピロリジン及びそれらの塩；
(ii)WO 03/002593に開示されたペプチド構造、例えばトリペプチド；
(iii)WO 03/033524に開示されたペプチジルケトン；
(vi)WO 03/040174に開示された置換アミノケトン；
(v)WO 01/14318に開示された局所的活性DP IV-阻害薬；
(vi)WO 99/67278及びWO 99/67279に開示されたDP IV-阻害薬プロドラッグ；並びに
(v)WO 03/072556及びWO 2004/099134に開示されたグルタミニルベースのDP IV-阻害薬。

最も好ましくは、QC阻害薬は、下記群から選択される1種以上の化合物と組み合わせられる：
PF-4360365、m266、バピネオズマブ、R-1450、Posiphen、(+)-フェンセリン、MK-0752、LY-450139、E-2012、(R)-フルルビプロフェン、AZD-103、AAB-001(バピネオズマブ)、トラミプロセート、EGb-761、TAK-070、ドキソフィリン、テオフィリン、シロミラスト、トフィミラスト、ロフルミラスト、テトミラスト、チペルカスト、イブジラスト、HT-0712、MEM-1414、オグレミラスト、リネゾリド、ブジピン、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、インダンタドール、モクロベミド、ラサジリン、ラドスチギル、サフィナミド、ABT-239、ABT-834、GSK-189254A、シプロキシファン、JNJ-17216498、Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-ベンゾチアゾール、Z-321、ONO-1603、JTP-4819、S-17092、BIBP3226；(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アルギニンアミド、セビメリン、サブコメリン、(PD-151832)、ドネペジル、リバスチグミン、(-)-フェンセリン、ラドスチギル、ガランタミン、タクリン、メトリホナート、メマンチン、トピラマート、AVP-923、EN-3231、ネラメキサン、バルサルタン、ベナゼプリル、エナラプリル、ヒドロクロロチアジド、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、アムロジピン、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、PLAVIX(登録商標)(クロピドグレル重硫酸塩)、PLETAL(登録商標)(シロスタゾール)、アスピリン、ZETIA(登録商標)(エゼチミブ)及びKT6-971、スタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はシムバスタチン；デキサメタゾン、クラドリビン、ラパマイシン、ビンクリスチン、タキソール、アリスキレン、C-243、ABN-912、SSR-150106、MLN-1202及びベタフェロン。

特に下記の組み合わせが考慮される：
-アテローム性動脈硬化症の治療及び／又は予防のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と、アトルバスタチンの組み合わせ
-再狭窄の予防及び／又は治療のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と、免疫抑制薬、好ましくはラパマイシンの組み合わせ
-再狭窄の予防及び／又は治療のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と、免疫抑制薬、好ましくはパクリタキセルの組み合わせ
-アルツハイマー病の予防及び／又は治療のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と、AChE阻害薬、好ましくはドネペジルの組み合わせ
-多発性硬化症の予防及び／又は治療のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と、インターフェロン、好ましくはAronexの組み合わせ
-多発性硬化症の予防及び／又は治療のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と、インターフェロン、好ましくはベタフェロンの組み合わせ
-多発性硬化症の予防及び／又は治療のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と、インターフェロン、好ましくはレビフの組み合わせ
-多発性硬化症の治療及び／又は予防のための、QC阻害薬、特に式(I)のQC阻害薬と、コパクソンの組み合わせ。

このような併用療法は、軽度認識障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群の神経変性、更にはアテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄及び膵炎の治療に特に有用である。

そのような併用療法は、いずれかの作用物質単独で生じるものよりも、より良い治療作用(より少ない斑形成、より少ない増殖、更にはより少ない炎症、増殖の刺激)を生じる。

(医薬組成物)
本発明の医薬組成物を調製するために、式(I)の化合物の少なくとも1種を、他の前述の作用物質の少なくとも1種と任意に組み合わせて、活性成分(類)として使用することができる。この活性成分(類)は、通常の医薬配合技術に従い、医薬担体と密に混合され、この担体は、例えば経口投与又は筋肉内などの非経口投与に望ましい調製物の形に応じ多種多様な形をとることができる。経口剤形での組成物の調製において、通常の医薬媒体のいずれかを使用してよい。従って、例えば懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの液体経口調製物に関して、好適な担体及び添加剤は、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などを含み；例えば散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤及び錠剤などの固形経口調製物に関しては、好適な担体及び添加剤は、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを含む。錠剤及びカプセル剤が、それらの投与の容易さのために、最も有利な経口単位剤形であり、この場合固形医薬担体が明らかに使用される。望ましいならば、錠剤は、標準の技術により、糖衣されるか、又は腸溶性にコーティングされてよい。非経口に関して、担体は通常、滅菌水を含むが、例えば溶解を補助するか又は保存のためなどの他の成分を含んでよい。

注射用懸濁剤も調製されてよく、この場合、適当な液体担体、懸濁化剤などが使用されてよい。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、茶さじ量などの単位用量あたり、先に説明したような有効量を送達するために必要な活性成分(類)の量を含有するであろう。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、茶さじ量などの単位用量あたり、約0.03mg〜100mg/kg(好ましくは0.1〜30mg/kg)を含有し、かつ各活性成分又はそれらの組み合わせが約0.1〜300mg/kg/日(好ましくは1〜50mg/kg/日)の用量で与えられ得る。しかしこれらの用量は、患者の必要要件、治療される状態の重症度及び使用される化合物に応じて変動してよい。毎日の投与又は定期的(post-periodic)投薬のいずれかの使用を、利用することができる。

好ましくはこれらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与に関して、又は吸入もしくは吸引による投与に関して；錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌の非経口液剤又は懸濁剤、計量式エアロゾル又は液体スプレー、ドロップ、アンプル、自動噴霧装置又は坐剤などの、単位剤形である。あるいは、本組成物は、毎週1回又は毎月1回の投与に適した形で提供されてよく；例えば、デカン酸塩などの活性化合物の不溶性塩は、筋肉内注射のためのデポ剤を提供するために適合している。錠剤などの固形組成物を調製するために、主要な活性成分は、医薬担体、例えば通常の打錠成分、例えばトウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム又はガム類など、並びに他の医薬希釈剤、例えば水と混合され、本発明の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩の均質な混合物を含む、固形の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物に関して均質であるという場合、これは、活性成分が、組成物全体に均等に分散され、その結果組成物は、同等の有効な剤形、例えば錠剤、丸剤及びカプセル剤などに、容易に分割することができることを意味する。この固形予備製剤組成物は次に、本発明の各活性成分又はそれらの組み合わせを0.1〜約500mg含有する、先に説明された種類の単位剤形に再分割される。

本発明の組成物の錠剤又は丸剤は、コーティングされるか、又はそうでなければ延長された作用の利点をもたらす剤形を提供するように配合され得る。例えばこの錠剤又は丸剤は、内側用量構成要素及び外側用量構成要素を含むことができ、外側用量構成要素は、内側用量構成要素の周りを包む形である。これら2つの構成要素は、胃内での崩壊に抵抗し、かつ内側構成要素が無傷のまま十二指腸へ通過することを可能にし、放出を遅延するような、腸溶性の層により分離することができる。そのような腸溶性の層又はコーティングのために、様々な材料を使用することができ、そのような材料は、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどである。

本発明の組成物が経口投与又は注射のために混合されているこの液体剤形は、水性溶液、好適には香味シロップ剤、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナツ油もしくはピーナッツ油などの食用油による香味乳剤、更にはエリキシル剤及び同様の医薬溶媒を含む。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤は、合成及び天然のゴム、例えばトラガカントゴム、アカシアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンを含む。

本医薬組成物は、各化合物を約0.01mg〜100mg、好ましくは約5〜50mg含有してよく、かつ選択された投与様式に適した任意の剤形に構成されてよい。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香味料、甘味料、保存剤、色素、及びコーティングを含むが、これらに限定されるものではない、必要かつ不活性の医薬賦形剤を含む。経口投与に適した組成物は、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル剤(各々、即時放出製剤、間欠放出製剤及び持続放出製剤を含む)、顆粒剤、及び散剤などの固形剤形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び懸濁剤などの液体剤形を含む。非経口的投与に有用な剤形は、無菌の液剤、乳剤及び懸濁剤を含む。

有利なことに、本発明の化合物は、1日1回投与量で投与することができるか、又は総1日量を、1日2、3又は4回の分割量にわけて投与することができる。更に本発明の化合物は、好適な鼻腔内溶媒の局所的使用による鼻腔内剤形か、又は当業者に周知の経皮的皮膚貼付剤により、投与することができる。経皮送達システムの剤形で投与されるためには、この用量投与は当然、その投薬計画を通じて間欠的であるよりもむしろ連続的であろう。

例えば錠剤又はカプセル剤の剤形での経口投与に関して、活性薬物構成要素は、経口用の無毒の医薬として許容し得る不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。更に望ましいかもしくは必要な場合は、好適な結合剤；滑沢剤、崩壊剤及び着色剤も、この混合物へ混合することができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ乳糖のような天然の糖、トウモロコシ甘味料、例えばアカシアゴム、トラガカントゴムのような天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含むが、これらに限定されるものではない。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含むが、これらに限定されるものではない。

好適な香味懸濁剤又は分散剤の液体剤形は、例えばアカシアゴム、トラガカントゴムのような天然及び合成ゴム、メチル-セルロースなどを含む。非経口的投与に関して、無菌の懸濁剤及び液剤が望ましい。静脈内投与が望ましい場合は、一般に好適な保存剤を含有する等張調製物が利用される。

本発明の化合物又は組み合せは同じく、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、及び多層ベシクルなどの、リポソーム送達システムの剤形においても投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの、様々なリン脂質から形成することができる。本発明の化合物又は組み合わせは、化合物分子が結合されている個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達されてもよい。本発明の化合物は、ターゲティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと組み合わせられてもよい。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド-フェノール、又はパルミトイル残基により置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含むことができる。更に本発明の化合物は、薬物の制御放出の実行に有用である生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸(polyactic acid)、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋した又は両親媒性ブロックコポリマーと組み合わせることができる。

本発明の化合物又は組み合わせは、前述の組成物のいずれかにおいて、及び対処される障害の治療に必要な限りは、当該技術分野において確立された投薬計画に従い、投与することができる。

本製品の1日量は、哺乳類1匹あたり1日に0.01〜1.000mgの広範な範囲にわたり変動してよい。経口投与に関して、本組成物は好ましくは、治療される患者への症状による用量調節のために、各活性成分又はそれらの組み合わせを0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250及び500mgを含有する錠剤の剤形で提供される。この薬物の有効量は、約0.1mg/kg〜約300mg/kg体重/日の用量レベルで通常供給される。好ましくは、この範囲は、約1〜約50mg/kg体重/日である。本化合物又は組み合せは、1日1〜4回の投薬計画で投与されてよい。

投与されるべき適量は、当業者により容易に決定され、かつ使用される特定の化合物、その投与様式、調製物の強度、その投与様式、及び病態の進行度により変動するであろう。加えて、患者の年齢、体重、食事及び投与回数を含む治療される特定の患者に関連した要因は、用量調節を必要とするであろう。

更なる態様において、本発明は、式(I)の化合物の少なくとも1種を、少なくとも1種のその他の前述の作用物質及び医薬として許容し得る担体と任意に組み合わせて含有する医薬組成物の調製プロセスも提供する。

本組成物は好ましくは、関連する1日用量に適した量の単位剤形である。

本発明の化合物の、特に単位用量を含む、好適な用量は、「英国及び米国薬局方(British and US Pharmacopoeias)」、「レミントン薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(Mack Publishing社)、「マルチンダーレ薬局方(Martindale The Extra Pharmacopoeia)」(ロンドン、The Pharmaceutical Press社)(例えば、第31版の341頁及びそこに引用された頁を参照されたい)又は前述の刊行物などの参考文献に説明又は言及されたこれらの化合物に関する単位用量を含む、既知の用量を含む。

(合成実施例)
(合成スキーム1：)
前述の化合物は、一般的合成スキーム1に従い合成し、それらの同一性は、質量分析により確認した。

エタノール中の0.2Mアミン(IV)50μlを、96-ウェルプレートに分注した。次にエタノール中の0.2Mアルデヒド(Va)50μlを添加した。これらのウェルプレートを、室温で30分間スタッキングした。続いて、メタノール(乾燥)中の50μl 0.2Mイソシアニド(III)、及び50μl 1Mのトリメチルシリルアジドを加えた。これらのウェルプレートを密封し、室温で48時間スタッキングした。完了後、溶媒を蒸発させた。

全ての化合物は、hQC阻害薬としてのそれらの活性について直ちに試験した。
IC₅₀値は、合成後直接(すなわち精製せずに)試験した場合、0.01〜50μMの範囲であることがわかった。

(詳細な合成の説明)
本発明のある種の化合物は、パラレル合成に使用される本質的経路に従う分取的合成により調製した。

(一般的処理)
適当なアミン(IV)(1mmol)及びアルデヒド(Va)(1mmol)を、エタノール(2ml, 無水)中で混合した。2時間後に、トリメチルシリルアジド(5mmol)及び適切なイソシアニド(III)(1mmol)を加えた。反応を、48時間室温で撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。

これらの化合物の純度は、HPLC-MSにより決定した。hQCに対するIC₅₀値は、蛍光分析を用いて測定した。

(精製及び特徴決定)
得られた粗反応生成物を、望ましいピークのマストリガーサンプリング(mass-triggered sampling)を用いる、半分取的HPLC-MSを用い、自動的プロセスで精製した。

(半分取的HPLC-MSによる精製)
器具：
2×Varian PrepStar SD-1
1×Dionex P580ポンプ1 チャネル(MakeUP I)
1×Dionex AXP-MS (MakeUP II)
1×Dionex MSQ
1×Dionex UVD 340V-プレップフローセル
Gilson 215リキッドハンドラー

カラム：
SunFire Prep C18 OBD 5μm 19×50mm

方法：
カラム流量：30ml/分
溶媒A：メタノール、0.3％酢酸
溶媒B：水、0.3％酢酸

勾配のタイムテーブル：

検出：
UV 254nm、質量分析検出器(API-ES, 陽性)

(化合物の検証)
分析的HPLC-MSによる化合物の証明は、下記の器具、カラム及び方法を用い、精製後に行った：

(化合物純度に関する分析法)
器具：
Agilent MSD 1100

カラム：
YMC ODS-A 2.1×50, 3μm

方法：
カラム流量：0.600ml/分
溶媒A：アセトニトリル、0.5％酢酸
溶媒B：90％水、10％アセトニトリル、0.5％酢酸

勾配のタイムテーブル：

検出：
UV 254nm、質量分析検出器(API-ES, 陽性)

(化合物3：2-[[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-テトラゾール-5-イル]-(3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミノ)-メチル]-4-メチルフェノール)

3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び2-ヒドロキシ-5-メチルベンズアルデヒド(1mmol)を、メタノール(2ml、乾燥する)に混合した。2時間後に、トリメチルシリルアジド(5mmol)及び1-クロロ-4-イソシアノメチル-ベンゼン(1mmol)を加えた。反応を、48時間室温で撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：437.94
RT-UV254nm(分)：2.84
IC₅₀ hQC(nM)：584

(化合物6：[[1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-テトラゾール-5-イル]-(1H-インドール-5-イル)-メチル]-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-アミン)

3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び1H-インドール-5-カルバルデヒド(1mmol)を、メタノール(2ml、乾燥する)に混合した。2時間後に、トリメチルシリルアジド(5mmol)及び1-クロロ-4-イソシアノメチル-ベンゼン(1mmol)を加えた。反応を、48時間室温で撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：446.95
RT-UV254nm(分)：2.70
IC₅₀ hQC(nM)：450

(化合物28：[(1-シクロペンチル-1H-テトラゾール-5-イル)-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-メチル]-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-アミン)

3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルバルデヒド(1mmol)を、メタノール(2ml、乾燥する)に混合した。2時間後に、トリメチルシリルアジド(5mmol)及びイソシアノ-シクロペンタン(1mmol)を加えた。反応を、48時間室温で撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：357.46
RT-UV254nm(分)：2.66
IC₅₀ hQC(nM)：3468

(化合物38：{(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-[1-(2-ジメチルアミノエチル)-1H-テトラゾール-5-イル]-メチル}-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-アミン)

3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-カルバルデヒド(1mmol)を、メタノール(2ml、乾燥する)に混合した。2時間後に、トリメチルシリルアジド(5mmol)及び(2-イソシアノ-エチル)-ジメチルアミン(1mmol)を加えた。反応を、48時間室温で撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：360.47
RT-UV254nm(分)：0.33
IC₅₀ hQC(nM)：2880

(化合物63：2-[[1-(2,2-ジメチル-プロピル)-1H-テトラゾール-5-イル]-(3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミノ)-メチル]-4-メチルフェノール)

3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び2-ヒドロキシ-5-メチルベンズアルデヒド(1mmol)を、メタノール(2ml、乾燥する)に混合した。2時間後に、トリメチルシリルアジド(5mmol)及び1-イソシアノ-2,2-ジメチルプロパン(1mmol)を加えた。反応を、48時間室温で撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：383.50
RT-UV254nm(分)：2.63
IC₅₀ hQC(nM)：2368

(化合物64：2-[[1-(2,2-ジメチル-プロピル)-1H-テトラゾール-5-イル]-(3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミノ)-メチル]-キノリン-8-オール)

3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び8-ヒドロキシ-キノリン-2-カルバルデヒド(1mmol)を、メタノール(2ml、乾燥する)に混合した。2時間後に、トリメチルシリルアジド(5mmol)及び1-イソシアノ-2,2-ジメチルプロパン(1mmol)を加えた。反応を、48時間室温で撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：420.52
RT-UV254nm(分)：2.93
IC₅₀ hQC(nM)：1030

(化合物68：2-[(1-シクロプロピル-1H-テトラゾール-5-イル)-(3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミノ)-メチル]-4-メチルフェノール)

3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(1mmol)及び2-ヒドロキシ-5-メチルベンズアルデヒド(1mmol)を、メタノール(2ml、乾燥する)に混合した。2時間後に、トリメチルシリルアジド(5mmol)及びイソシアノ-シクロプロパン(1mmol)を加えた。反応を、48時間室温で撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィー法により精製した。
分子量(g/mol)：353.43
RT-UV254nm(分)：1.10
IC₅₀ hQC(nM)：668

（実施例１）
（グルタミニルシクラーゼ活性評価）
（蛍光分析評価法）
すべての測定は、マイクロプレート(Perkin Elmer)用BioAssay Reader HTS-7000Plusを用いて30℃で行った。QC活性は、H-Gln-βNAを用いて蛍光定量的に評価した。試料は、0.2mMの蛍光発生基質、20mM EDTAを含む0.2M Tris /HCl, pH 8.0中の0.25Uピログルタミルアミノペプチダーゼ(Unizyme、Horsholm、デンマーク)、及び最終容量250μlの適切に希釈されたQCのアリコートで構成された。励起/発光波長は320/410 nmとした。評価反応は、グルタミニルシクラーゼの添加により開始した。QC活性を、評価条件下、β-ナフチルアミンの検量線から測定した。１単位は、前記条件下、１分につきH-Gln-βNAから1μmol pGlu-βNAの形成を触媒するQCの量として規定した。

第二の蛍光分析評価法において、QC活性は、基質としてH-Gln-AMCを用いて測定した。反応を30℃で、マイクロプレート用NOVOStarリーダー(BMG labtechnologies)を利用して行った。試料は、異なる濃度の蛍光発生基質、5mM EDTAを含む0.05M Tris/HCl, pH 8.0中の0.1Uヒログルタミルアミノペプチダーゼ(Qiagen)、及び最終容量250μlの適切に希釈されたQCのアリコートで構成された。励起/発光波長は380/460 nmとした。評価反応は、グルタミニルシクラーゼの添加により開始した。QC活性を、評価条件下、7-アミノ-4-メチルクマリンの検量線から測定した。該速度データを、GraFitソフトウェアを用いて評価した。

（QCの分光光度的評価法）
この新規評価法を、ほとんどの該QC基質に対して、速度パラメーターを測定するように使用した。QC活性を、連続的な方法を用いて、分光光度的に分析した。該方法は、補助的な酵素としてグルタメートデヒドロゲナーゼを利用した、以前の非連続的評価法(Batemanの論文、R.C.J.1989 J Neurosci Methods 30、23-28)をアレンジすることにより得られる。試料は、最終容量250μlの各QC基質、0.3mM NADH、14mM ケトグルタル酸、及び30 U/mlグルタミン酸塩デヒドロゲナーゼで構成された。QCの添加によって反応を開始し、8〜15分間、340 nmの吸光度の減少をモニタリングすることによって追跡した。

該初期速度を評価し、かつ該酵素活性を、評価条件下で、アンモニアの検量線から測定した。すべての試料を、マイクロプレート用のSPECTRAFluor Plus、又はSunrise（両方ともTECAN社）リーダーを用いて、30℃で測定した。速度データを、GraFitソフトウェアを用いて評価した。

(阻害剤試験)
阻害剤試験のために、該試料組成物を、添加される推定上の阻害性化合物を除き、前述と同様のものとした。QC-阻害の迅速試験のために、試料は、4 mMの個別の阻害剤、及び1KMで基質濃度を含む。該阻害の詳細な調査、及びKi-値の測定のために、初めに、補助的な酵素の該阻害剤の影響を調査した。全ての場合において、検出された酵素の影響はなかった。従って、該QC阻害の信頼できる測定を可能にする。該阻害定数を、GraFitソフトウェアを用いて、一連のプログレス曲線と、競合阻害の一般的な式とを一致させることにより評価した。

（実施例２）
（MALDI-TOF質量分析）
マトリックス支援レーザー脱離イオン化質量分析を、飛行線形時間分析計を備えたHewlett-Packard G2025 LD-TOFシステムを用いて行った。該機器は、337 nm窒素レーザー、電位加速源(5 kV)、及び1.0 mの飛行管を備えている。検出操作は、正イオンモードであり、かつシグナルを、パーソナルコンピューターに接続したLeCroy 9350Mデジタルストレージオシロスコープを用いて記録し、かつフィルターに通した。試料(5μl)を、等量の該マトリックス溶液と混合した。マトリックス溶液として、発明者らは、水(1/1、v/v)の1 mlアセトニトリル/0.1％ TFA中に、30 mgの2',6'-ジヒドロキシアセトフェノン(Aldrich)、及び44 mgのクエン酸２アンモニウムを溶解させて調製したDHAP/DAHCを使用した。該マトリックス-検体-混合物の少量(≒1μl)を、プローブチップに移動させ、かつ直ぐに減圧チャンバー(Hewlett-Packard G2024A sample prep accessory)内で留去し、迅速、かつ一様な試料の結晶を確保した。

Glu¹-環化の長期試験のために、Aβ-誘導化ペプチドを、100μl 0.1 M 酢酸ナトリウム緩衝液、pH 5.2、又は0.1 Mビス-トリス緩衝液、pH 6.5で。30℃に保温した。ペプチドを、0.5 mM[Aβ(3-11)a]、又は0.15 mM[Aβ(3-21)a]濃度とし、かつ0.2 U QCを、全24時間加えた。Aβ(3-21)aの場合において、該評価法は、1％のDMSOを含んだ。異なる時間で、試料を分析管から取り出し、ZipTips(Millipore)を用いて製造業者推奨法に従ってペプチドを抽出し、マトリックス溶液(1：1 v/v)と混合し、続いて質量スペクトルを記録する。ネガティブコントロールは、QCを含まないか、又は加熱し不活性化した酵素を含む。阻害研究のために、試料組成は、加えられる阻害化合物(5mM又は2mMの式(I)の試験化合物)を除いて上記のものと同じとした。

第1のQC阻害剤は、WO 2004/098591及びWO 2005/075436に開示された。当該技術分野において公知の他の強力なQC阻害剤は存在しない。同じものは、QC阻害剤を含むニューロン疾患治療用組合せ及び組成物に有効である。本発明の化合物及び組合せは、従来技術に属する他の化合物に比べて、例えば、より強力、より選択的であり、副作用がより少なく、より良好な製剤及び安定性を有し、より良好な薬物動態特性を有し、生物学的により利用可能であり、血液脳関門を通過することが可能であり、動物の脳中でより効果的であり、他の薬物との組合せにおいてより適合性があるか又は効果的であり、或いは容易に合成されるという利点を有することができる。

明細書及び添付する特許請求の範囲の全てを通して、文脈が別途要求しない限り、用語「含む(comprise)」並びに「含む(comprises)」及び「含んでいる(comprising)」などの変形体は、述べられた整数、ステップ、整数の群又はステップの群を包含するだけではなく、任意のその他の整数、ステップ、整数の群又はステップの群を除外しないことを意味すると解される。

本発明の明細書中で言及された全ての特許及び特許出願は、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる。
本発明は、前に列挙された群の好ましい及びより好ましい群及び実施態様の全ての組合せを包含する。

Claims (37)

1. 全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物：
   

   

   (式中、R¹は、ヘテロアリール、-カルボシクリル-ヘテロアリール、-アルケニルヘテロアリール又は-アルキルヘテロアリールを表し；
   R²は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、-アルコキシ、-チオアルキル、-C(O)O-アルキル及び-C(O)OHから選択される1つ以上の基によって任意に置換され得るアルキル；アルキル、ハロアルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ-、-チオアルキル、-C(O)O-アルキル、及び-C(O)OHから選択される1つ以上の基によって任意に置換され得るカルボシクリル；アルケニル；アルキニル；-アルキル-アリール；-アルキル-ヘテロアリール；-アルキル-ヘテロシクリル；-アルキル-カルボシクリル；-アリール-ヘテロアリール；-ヘテロアリール-アリール；-ヘテロアリール-ヘテロアリール；-アリール-アリール；-アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリルを表し；又はR²はR⁴とともに1つ以上のアルキル基によって任意に置換されたカルボシクリル基を形成することができ；
   R³は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ-、-チオアルキル、-C(O)OH及び-C(O)O-アルキルから選択される1つ以上の基によって、任意に置換され得るアルキル；アルキル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、-アルコキシ、-チオアルキル、-C(O)OH及び-C(O)O-アルキルから選択される1つ以上の基によって任意に置換され得るカルボシクリル；アルケニル；-アルキル-アリール；-アルキル(アリール)₂、-アルキル(ヘテロアリール)₂、-アルキル(アリール)(ヘテロアリール)、-アルキル-ヘテロアリール；ヘテロシクリル基がアルキル、ヒドロキシル及びオキソから選択される1つ以上の基によって任意に置換され得る-アルキル-ヘテロシクリル；-アルキル-カルボシクリル；-アリール-ヘテロアリール；-ヘテロアリール-アリール；-アリール-アリール；-アリール-O-アリール；-ヘテロアリール-ヘテロアリール；-アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；-アリール-アルキル-アリール；-アリール-O-アルキル-アリール；-アルキル-C(O)-NH-アルキル-アリール；-アルキル-C(O)-NH-アルキル-ヘテロアリール；-アルキル-C(O)-NH-アルキル-ヘテロシクリル；ピペリジニル又はピロリジニルが、任意に置換されたフェニルに任意に縮合され得る、-アルキル-C(O)-(N-ピペリジニル)又は-アルキル-C(O)-(N-ピロリジニル)を表し；
   R⁴は、H又はアルキルを表す。)。
2. 下記化合物が式(I)の範囲から除外される、請求項１記載の化合物
   

   

   

   

   。
3. R¹が-アルキルヘテロアリールを表す、請求項１又は請求項２記載の化合物。
4. ヘテロアリールが5又は6員の単環式へテロアリールである、請求項３記載の化合物。
5. R¹が3-イミダゾール-1-イル-プロピルを表す、請求項４記載の化合物。
6. R¹が-ヘテロアリールを表す、請求項１又は請求項２記載の化合物。
7. R¹が二環式ヘテロアリールを表す、請求項６記載の化合物。
8. R¹が1H-ベンゾイミダゾール-5-イルを表す、請求項７記載の化合物。
9. R²が、-チオアルキル及び-C(O)O-アルキルから選択された1つ以上の基によって任意に置換され得るアルキル；-アルキル、-チオアルキル及び-C(O)O-アルキルから選択された1つ以上の基により任意に置換され得るカルボシクリル；アルケニル；-アルキル-アリール；-アルキル-ヘテロアリール；-アリール-ヘテロアリール；-アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリルを表すか；又は、R²がR⁴とともにカルボシクリルを表す、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
10. R²が-アリール-ヘテロアリール、-アリール、又はヘテロアリールを表すか；又はR²がR⁴とともにシクロアルキルを表す、請求項９記載の化合物。
11. R²がアリールを表す、請求項１０記載の化合物。
12. R²がヘテロアリールを表す、請求項１０記載の化合物。
13. R²がR⁴とともにシクロアルキルを表す、請求項１０記載の化合物。
14. R⁴がHを表す、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
15. R³が、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ-、-チオアルキル、-C(O)OH及び-C(O)O-アルキルから選択される1つ以上の基によって、任意に置換され得るアルキル；アルキル、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、-アルコキシ、-チオアルキル、-C(O)OH及び-C(O)O-アルキルから選択される1つ以上の基によって任意に置換され得るカルボシクリル；アルケニル；-アルキル-アリール；-アルキル(アリール)₂、-アルキル(ヘテロアリール)₂、-アルキル(アリール)(ヘテロアリール)、-アルキル-ヘテロアリール；ヘテロシクリル基がアルキル、ヒドロキシル及びオキソから選択される1つ以上の基によって任意に置換され得る-アルキル-ヘテロシクリル；-アルキル-カルボシクリル；-アリール-ヘテロアリール；-ヘテロアリール-アリール；-アリール-アリール； -ヘテロアリール-ヘテロアリール；-アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；-アリール-アルキル-アリール；-アリール-O-アルキル-アリール；-アルキル-C(O)-NH-アルキル-アリール；-アルキル-C(O)-NH-アルキル-ヘテロアリール；-アルキル-C(O)-NH-アルキル-ヘテロシクリル；ピペリジニル又はピロリジニルが、任意に置換されたフェニルに任意に縮合され得る、-アルキル-C(O)-(N-ピペリジニル)又は-アルキル-C(O)-(N-ピロリジニル)を表す、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
16. R³が、アミノ、アルコキシ-及び-C(O)O-アルキルから選択される1つ以上の基によって任意に置換され得るアルキル；アルキル、アミノ、アルコキシ-及び-C(O)O-アルキルから選択される1つ以上の基によって任意に置換され得るカルボシクリル；アルケニル；-アルキル-アリール；-アルキル(アリール)₂、-アルキル-ヘテロアリール；-アルキル-ヘテロシクリル；-アリール；ヘテロアリール(単環又は二環)；-アリール-O-アルキル-アリール；-アルキル-C(O)-NH-アルキル-ヘテロアリール；ピペリジニル又はピロリジニルが、任意に置換されたフェニルに任意に縮合され得る、-アルキル-C(O)NH-(N-ピペリジニル)を表す、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
17. R³が-C(O)O-アルキル又はアルコキシによって任意に置換され得るアルキル；アルキル又は-C(O)O-アルキルよって任意に置換され得るシクロアルキル；-アリール-O-アルキル-アリール；-アルキル-アリール；-アルキル-ヘテロアリール；-アルキル-ヘテロシクリル；-アリール-C(O)-N-アルキル-アリールを表す、請求項１６記載の化合物。
18. R³が非置換アルキルを表す、請求項１７記載の化合物。
19. R³が-C(O)Oアルキルによって置換されたアルキルを表す、請求項１７記載の化合物。
20. R³が-アルキル-アリールを表す、請求項１７記載の化合物。
21. R³が-アルキル-ヘテロアリールを表す、請求項１７記載の化合物。
22. 実施例1〜212に定義された化合物、又はそれらのいずれか1つの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物。
23. 実施例1、6、7、12、14、19、20、25、34、49、51、55、59、63、64、72、74、75、77、78、85、87、90、102、109、119、142、145、147、148、160、166、177、181、187、190、197、199、200、203、205、208、210、211、又は212に定義された化合物、又はそれらのいずれか1つの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物。
24. 医薬品として使用するための請求項１〜２３記載の化合物。
25. 任意に1以上の治療的に許容し得る希釈剤又は担体を組合せて、請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物を含む、医薬組成物。
26. 神経保護薬、抗パーキンソン薬、アミロイドタンパク質沈着阻害薬、βアミロイド合成阻害薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び多発性硬化症治療薬からなる群から選択される少なくとも1種の化合物をさらに含む、請求項２５記載の医薬組成物。
27. PEP-阻害薬、LiCl、ジペプチジルアミノペプチダーゼの阻害薬、好ましくはDP IV酵素又はDP IV-様酵素の阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ(ACE)阻害薬、PIMTエンハンサー、βセクレターゼの阻害薬、γセクレターゼの阻害薬、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の阻害薬、TNFα阻害薬、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、シグマ-1受容体阻害薬、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節薬、免疫抑制薬、βアミロイド抗体、システインプロテアーゼ阻害薬、MCP-1アンタゴニスト又はアンテグレン(ナタリズマブ)、Neurelan(ファムプリジン-SR)、カンパス(アレムツズマブ)、IR 208、NBI 5788/MSP 771(チプリモチド)、パクリタキセル、Anergix.MS(AG 284)、SH636、ディフリン(CD 271, アダパレン)、BAY 361677(インターロイキン-4)、マトリックス-メタロプロテイナーゼ-阻害薬(例えば、BB 76163)、インターフェロン-τ(トロホブラスチン)及びSAIK-MSからなる群から選択される作用物質、からなる群から選択される少なくとも1種の化合物をさらに含む、請求項２５又は２６記載の医薬組成物。
28. ケネディ病、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー-エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病的精神病的状態、精神分裂病、不妊、新生物形成、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、体液性及び細胞性免疫反応障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群及び慢性炎症性脱髄性多発神経根障害からなる群から選択される疾患の治療使用のための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物又は請求項２５〜２７のいずれか１項記載の医薬組成物。
29. 軽度認識障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群、及びハンチントン舞踏病からなる群から選択される疾患の治療使用のための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物又は請求項２５〜２７のいずれか１項記載の医薬組成物。
30. 関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎、又は再狭窄から選択される疾患の治療使用のための、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物又は請求項２５〜２６のいずれか１項記載の医薬組成物。
31. ケネディ病、潰瘍疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー-エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病的精神病的状態、精神分裂病、不妊、新生物形成、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、体液性及び細胞性免疫反応障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群及び慢性炎症性脱髄性多発神経根障害からなる群から選択される疾患の治療又は予防方法であって、被験者に、有効量の請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物又は請求項２５〜２７のいずれか１項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
32. 軽度認識障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群、及びハンチントン舞踏病からなる群から選択される疾患の治療又は予防方法であって、被験者に、有効量の請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物又は請求項２５〜２７のいずれか１項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
33. 関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎又は再狭窄から選択される疾患の治療又は予防方法であって、被験者に、有効量の請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物又は請求項２５〜２７のいずれか１項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
34. ケネディ病、潰瘍疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー-エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病的精神病的状態、精神分裂病、不妊、新生物形成、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、体液性及び細胞性免疫反応障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群及び慢性炎症性脱髄性多発神経根障害からなる群から選択される疾患の治療のための医薬品の調製における、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物の使用。
35. 軽度認識障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群、及びハンチントン舞踏病からなる群から選択される疾患の治療のための医薬品の調製における、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物の使用。
36. 関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎又は再狭窄から選択される疾患の治療のための医薬品の調製における、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物の使用。
37. 式(I)の化合物又はその保護誘導体の製造方法であって、
    式(II)の化合物又はその保護誘導体
    

    

    (式中、R¹、R²及びR⁴は請求項１〜２３のいずれか１項記載の通りである)を、
    トリメチルシリルアジド及び式(III)の化合物又はその保護誘導体
    

    

    (式中、R³は請求項１〜２３のいずれか１項記載の通りである)と反応させることを含む、前記製造方法。