ES2481442T3 - Inhibidores novedosos de glutaminil ciclasa - Google Patents

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Michael Thormann
Michael Almstetter
Andreas Treml
Ulrich Heiser
Mirko Buchholz
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que R1 representa heteroarilo, -carbociclil-heteroarilo, -alquenilheteroarilo o 3-imidazol-1-il-propilo; R2 representa alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, hidroxilo, -alcoxi, -tioalquilo, -C(O)O-alquilo y -C(O)OH; carbociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo, haloalquilo, amino, halógeno, hidroxilo, alcoxi-, - tioalquilo, -C(O)O-alquilo y -C(O)OH; alquenilo; alquinilo; -alquil-arilo; -alquil-heteroarilo; -alquil-heterociclilo; - alquil-carbociclilo; -aril-heteroarilo; -heteroaril-arilo; -heteroaril-heteroarilo; -aril-arilo; -arilo; heteroarilo; heterociclilo; o R2 junto con R4 pueden formar un grupo carbociclilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo; R3 representa alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, hidroxilo, alcoxi-, -tioalquilo, -C(O)OH y -C(O)O-alquilo; carbociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo, amino, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, -alcoxi, - tioalquilo, -C(O)OH y -C(O)O-alquilo; alquenilo; -alquil-arilo; -alquil(arilo)2, -alquil(heteroarilo)2,- alquil(aril)(heteroarilo), -alquil-heteroarilo; -alquil-heterociclilo cuyo grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo, hidroxilo y oxo; -alquil-carbociclilo; -aril-heteroarilo; - heteroaril-arilo; -aril-arilo; -aril-O-arilo;-heteroaril-heteroarilo; -arilo; heteroarilo; heterociclilo; -aril-alquil-arilo; -aril-Oalquil- arilo; -alquil-C(O)-NH-alquil-arilo; -alquil-C(O)-NH-alquil-heteroarilo; -alquil-C(O)-NH-alquil-heterociclilo; - alquil-C(O)-(N-piperidinilo) o -alquil-C(O)-(N-pirrolidinilo) en el que piperidinilo o pirrolidinilo pueden estar opcionalmente condensados con fenilo opcionalmente sustituido; R4 representa H o alquilo; en la que dichos grupos arilo, heteroarilo y imidazol-1-ilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -tioalquilo, -SO2-alquilo, alcoxi-, cicloalquilo, - SO2-cicloalquilo, alqueniloxi-, alquiniloxi-, -C(O)-alquilo, alcoxialquil-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, - C(O)OH, -C(O)O-alquilo, -NH2, -NH-alquilo, -N(alquilo)2, -C(O)N(alquilo)2, -C(O)NH2 y -C(O)NH(alquilo); o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, incluyendo todos los tautómeros y estereoisómeros de los mismos; y con la condición de que los siguientes compuestos se excluyan del alcance de la fórmula (I)**Fórmula**

Description

Inhibidores novedosos de glutaminil ciclasa
Campo de la invención
La invención se refiere aglutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5) que cataliza la ciclación intramolecular de los residuos de glutamina del extremo Nenácido piroglutámico (5-oxo-prolilo, pGlu*) con liberación de amoniaco ylaciclación intramolecular de residuos de glutamato del extremo Nenácido piroglutámico con liberación de agua.
Antecedentes de la invención
La glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5) cataliza la ciclación intramolecular de residuos de glutamina del extremo Nen ácido piroglutámico (pGlu*) liberando amoniaco. Una QC se aisló por primera vez por Messer del látex de la planta tropical Carica papaya en 1963 (Messer, M. 1963 Nature 4874, 1299). 24 años después se descubrió una actividad enzimática correspondiente en pituitaria de animal (Busby, W. H. J. ycol. 1987 JBiol Chem 262, 8532-8536; Fischer,
W. H. ySpiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci USA84, 3628-3632). Para la QC de mamífero, la conversión de Gln en pGlu por QC podría mostrarse para los precursores de TRH yGnRH (Busby, W. H. J. ycol. 1987 JBiol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. ySpiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci USA84, 3628-3632). Además, los experimentos de localización inicial de QC revelaron una co-localización con sus productos putativos de catálisis en pituitaria bovina, mejorando adicionalmente la función sugerida en la síntesis de hormona peptídica (Bockers, T. M. ycol. 1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453). Adiferencia, la función fisiológica de la QC de planta es menos clara. En el caso de la enzima de C. papaya se sugirió una función en la defensa de la planta contra microorganismos patógenos (EI Moussaoui, A. ycol., 2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570). Las QC putativas de otras plantas se identificaron recientemente por comparaciones de secuencias (Dahl, S. W. ycol., 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). Sin embargo, la función fisiológica de estas enzimas todavía es ambigua.
Las QC conocidas de plantas yanimales muestran una estricta especificidad por L-glutamina en la posición del extremo Ndelos sustratos yseencontró que su comportamiento cinético obedecía la ecuación de Michaelis-Menten (Pohl, T. ycol. 1991 Proc Natl Acad Sci USA88, 10059-10063; Consalvo, A. P. ycol. 1988 Anal Biochem 175, 131138; Gololobov, M. Y. ycol. 1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398). Sin embargo, una comparación de las estructuras primarias de QC de C. papaya ylas de las QC altamente conservadas de mamíferos no reveló ninguna homología de secuencias (Dahl, S. W. ycol. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). Mientras que la QC de planta parece pertenecer auna nueva familia de enzimas (Dahl, S. W. ycol. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36), se encontró que la QC de mamífero tenía una homología de secuencias pronunciada con aminopeptidasas bacterianas (Bateman, R. C. y col. 2001 Biochemistry 40, 11246-11250), conduciendo alaconclusión de que las QC de plantas yanimales tienen diferentes orígenes evolutivos.
Recientemente se mostró que QC humana recombinante, además de actividad de QC de extractos de cerebro, catalizan ambas el glutaminilo del extremo N, además de la ciclación de glutamato. Lo más llamativo es el hallazgo de que la conversión de Glu1catalizada por ciclasa se favorezca apHaproximadamente de 6,0 mientras que la conversión de Gln1 aderivados de pGlu se produzca con un óptimo de pH de aproximadamente 8,0. Como la formación de péptidos relacionados con pGlu-A puede suprimirse por la inhibición de QC humana recombinante yactividad de QC de extractos de pituitaria de cerdo, la enzima QC es una diana en el desarrollo de fármacos para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.
Los primeros inhibidores de QC se describen en los documentos WO 2004/098625, WO 2004/098591, WO 2005/039548 yWO2005/075436.
El documento EP 02 011 349.4 desvela polinucleótidos que codifican glutaminil ciclasa de insecto, además de polipéptidos así codificados ysuuso en procedimientos de selección de agentes que reducen la actividad de glutaminil ciclasa. Tales agentes son útiles como pesticidas.
Definiciones
Los términos “ki”o“KI”y“KD”son constantes de unión, que describen la unión de un inhibidor aylaposterior liberación de una enzima. Otra medida es el valor de “CI50”, que refleja la concentración de inhibidor, que auna concentración de sustrato dada produce el 50 %deactividad enzimática.
El término “inhibidor de DP IV” o“inhibidor de dipeptidil peptidasa IV” es generalmente conocido para un experto en la materia ysignifica inhibidores de enzima, que inhiben la actividad catalítica de DP IV oenzimas similares aDPIV.
La “actividad de DP IV” se define como la actividad catalítica de dipeptidil peptidasa IV (DP IV) yenzimas similares a DP IV. Estas enzimas son post-prolina (a un menor grado post-alanina, post-serina opost-glicina) que escinden serina proteasas encontradas en diversos tejidos del cuerpo de un mamífero que incluyen riñón, hígado eintestino, en los que
eliminan dipéptidos del extremo Ndepéptidos biológicamente activos con una alta especificidad cuando la prolina o alanina forman los residuos que son adyacentes al aminoácido del extremo Nensusecuencia.
El término “inhibidor de PEP” o“inhibidor de prolil endopeptidasa” es generalmente conocido para un experto en la materia ysignifica inhibidores de enzima, que inhiben la actividad catalítica de prolil endopeptidasa (PEP, prolil 5 oligopeptidasa, POP).
“Actividad de PEP” se define como la actividad catalítica de una endoproteasa que es capaz de hidrolizar enlaces postprolina en péptidos oproteínas en los que la prolina está en la posición de aminoácido 3omayor contada desde el extremo Ndeunsustrato de péptido oproteína.
El término “QC” como se usa en el presente documento comprende glutaminil ciclasa (QC) yenzimas similares aQC.
10 QC yenzimas similares aQCtienen actividad enzimática idéntica osimilar, adicionalmente definida como actividad de QC. Aeste respecto, enzimas similares aQCpueden diferenciarse fundamentalmente en su estructura molecular de QC. Ejemplos de enzimas similares aQCson las proteínas similares aglutaminil-péptido ciclotransferasa (QPCTL) de ser humano (GenBank NM_017659), ratón (GenBank BC058181), Macaca fascicularis (GenBank AB168255), Macaca mulatta (GenBank XM_001110995), Canis familiaris (GenBank XM_541552), Rattus norvegicus (GenBank
15 M_001066591), Mus musculus (GenBank BC058181) y Bos taurus (GenBank B026254).
El término “actividad de QC” como se usa en el presente documento se define como ciclación intramolecular de residuos de glutamina del extremo Nenácido piroglutámico (pGlu*) oL-homoglutamina oL--homoglutamina del extremo Naunderivado de piro-homoglutamina cíclico bajo liberación de amoniaco. Por tanto, véanse los Esquemas 1 y2.
El término “EC” como se usa en el presente documento comprende la actividad de QC yenzimas similares aQCcomo glutamato ciclasa (EC), adicionalmente definida como actividad de EC.
El término “actividad de EC” como se usa en el presente documento se define como ciclación intramolecular de 25 residuos de glutamato del extremo Nenácido piroglutámico (pGlu*) por QC. Por tanto, véase el Esquema 3.
El término “inhibidor de QC”, “inhibidor de glutaminil ciclasa” es generalmente conocido para un experto en la materia y significa inhibidores de enzima, que inhiben la actividad catalítica de glutaminil ciclasa (QC) osuactividad de glutamil ciclasa (EC).
Potencia de la inhibición de QC
En vista de la correlación con la inhibición de QC, en realizaciones preferidas, el procedimiento objeto yuso médico utilizan un agente con una CI50 para la inhibición de QC de 10 µM omenos, más preferentemente de 1µMomenos, incluso más preferentemente de 0,1 µM omenos o0,01 µM omenos, olomás preferentemente 0,001 µM omenos. De hecho, se contemplan inhibidores con valores de Ki en el intervalo micromolar inferior, preferentemente el nanomolar e incluso más preferentemente el picomolar. Así, aunque los agentes activos se describen en el presente documento, por comodidad, como “inhibidores de QC”, se entenderá que tal nomenclatura no pretende limitar el objeto de la invención aunmecanismo de acción particular.
Peso molecular de inhibidores de QC
En general, los inhibidores de QC del procedimiento objeto ouso médico serán moléculas pequeñas, por ejemplo, con pesos moleculares de 500 g/mol omenos, 400 g/mol omenos, preferentemente de 350 g/mol omenos, eincluso más preferentemente de 300 g/mol omenos eincluso de 250 g/mol omenos.
El término “sujeto” como se usa en el presente documento se refiere aunanimal, preferentemente un mamífero, lo más preferentemente un ser humano, que ha sido el objeto del tratamiento, observación oexperimento.
El término “cantidad terapéuticamente eficaz” como se usa en el presente documento significa la cantidad de compuesto activo oagente farmacéutico que provoca la respuesta biológica omedicinal en un sistema de tejido, animal ohumano, que se busca por un investigador, veterinario, doctor médico uotro profesional clínico, que incluye alivio de los síntomas de la enfermedad otrastorno que está tratándose.
Como se usa en el presente documento, el término “farmacéuticamente aceptable” engloba tanto uso humano como veterinario: Por ejemplo, el término “farmacéuticamente aceptable” engloba un compuesto veterinariamente aceptable ouncompuesto aceptable en medicina humana ycuidado sanitario.
En toda la descripción ylas reivindicaciones, el término “alquilo”, amenos que se limite específicamente, indica un grupo alquilo C1-12,adecuadamente un grupo alquilo C1-6,por ejemplo, grupo alquilo C1-4.Los grupos alquilo pueden ser de cadena lineal oramificada. Grupos alquilo adecuados incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo (por ejemplo, npropilo eisopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo yterc-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo), hexilo (por ejemplo, n-hexilo), heptilo (por ejemplo, n-heptilo) yoctilo (por ejemplo, n-octilo). La expresión “alq” y“alc”, por ejemplo, en las expresiones “alcoxi”, “haloalquilo” y“tioalquilo”, debe interpretarse según la definición de “alquilo”. Grupos alcoxi amodo de ejemplo incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi), butoxi (por ejemplo, n-butoxi), pentoxi (por ejemplo, n-pentoxi), hexoxi (por ejemplo, n-hexoxi), heptoxi (por ejemplo, n-heptoxi) yoctoxi (por ejemplo, n-octoxi). Grupos tioalquilo amodo de ejemplo incluyen metiltio-. Grupos haloalquilo amodo de ejemplo incluyen fluoroalquilo, por ejemplo, CF3.
La expresión “alquenilo”, amenos que se limite específicamente, indica un grupo alquenilo C2-12,adecuadamente un grupo alquenilo C2-6,por ejemplo, un grupo alquenilo C2-4,que contiene al menos un doble enlace en cualquier localización deseada yque no contiene ningún triple enlace. Los grupos alquenilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Grupos alquenilo amodo de ejemplo que incluyen un doble enlace incluyen vinilo (es decir, etenilo), propenilo ybutenilo. Grupos alquenilo amodo de ejemplo que incluyen dos dobles enlaces incluyen pentadienilo, por ejemplo, (1E,3E)-pentadienilo.
La expresión “alquinilo”, amenos que se limite específicamente, indica un grupo alquinilo C2-12,adecuadamente un grupo alquinilo C2-6,por ejemplo, un grupo alquinilo C2-4,que contiene al menos un triple enlace en cualquier localización deseada ypuede otambién puede no contener uno omás dobles enlaces. Los grupos alquinilo pueden ser de cadena lineal oramificada. Grupos alquinilo amodo de ejemplo incluyen etinilo, propinilo ybutinilo.
La expresión “cicloalquilo”, amenos que se limite específicamente, indica un grupo cicloalquilo C3-10 (es decir, 3a10 átomos de carbono del anillo), más adecuadamente un grupo cicloalquilo C3-8,por ejemplo, un grupo cicloalquilo C3-6.
Grupos cicloalquilo amodo de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un número muy adecuado de átomos de carbono del anillo es tres aseis.
La expresión “cicloalquenilo”, amenos que se limite específicamente, indica un grupo cicloalquenilo C5-10 (es decir, 5a 10 átomos de carbono del anillo), más adecuadamente un grupo cicloalquenilo C5-8,por ejemplo, un grupo cicloalquenilo C5-6.Grupos cicloalquenilo amodo de ejemplo incluyen ciclopropenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Un número muy adecuado de átomos de carbono del anillo es cinco aseis.
La expresión “carbociclilo”, amenos que se limite específicamente, indica cualquier sistema de anillo en el que todos los átomos del anillo son carbono yque contiene entre tres ydoce átomos de carbono del anillo, adecuadamente entre tres ydiez átomos de carbono, ymás adecuadamente entre tres yocho átomos de carbono. Los grupos carbociclilo pueden estar saturados oparcialmente insaturados, pero no incluyen anillos aromáticos. Ejemplos de grupos carbocíclicos incluyen sistemas de anillo monocíclico, bicíclico ytricíclico, en particular sistemas de anillo monocíclico y bicíclico. Otros grupos carbociclilos incluyen sistemas de anillo unidos por puentes (por ejemplo, biciclo[2.2.1]heptenilo). Un ejemplo específico de un grupo carbociclilo es un grupo cicloalquilo. Otro ejemplo de un grupo carbociclilo es un grupo cicloalquenilo.
La expresión “heterociclilo”, amenos que se limite específicamente, se refiere aungrupo carbociclilo en el que uno o más (por ejemplo, 1, 2ó3)átomos del anillo están sustituidos con heteroátomos seleccionados de N, SyO.Un ejemplo específico de un grupo heterociclilo es un grupo cicloalquilo (por ejemplo, ciclopentilo omás particularmente ciclohexilo) en el que uno omás (por ejemplo, 1, 2ó3,particularmente 1ó2,especialmente 1) átomos del anillo están sustituidos con heteroátomos seleccionados de N, SuO.Grupos heterociclilo amodo de ejemplo que contienen un heteroátomo incluyen pirrolidina, tetrahidrofurano ypiperidina, ygrupos heterociclilo amodo de ejemplo que contienen dos heteroátomos incluyen morfolina ypiperazina. Otro ejemplo específico de un grupo heterociclilo es un grupo cicloalquenilo (por ejemplo, un grupo ciclohexenilo) en el que uno omás (por ejemplo, 1, 2ó3,particularmente 1ó2, especialmente 1) átomos de anillo están sustituidos con heteroátomos seleccionados de N, SyO.Unejemplo de un grupo tal es dihidropiranilo (por ejemplo, 3,4-dihidro-2H-piran-2-il-).
La expresión “arilo”, amenos que se limite específicamente, indica un grupo arilo C6-12,adecuadamente un grupo arilo C6-10,más adecuadamente un grupo arilo C6-8.Los grupos arilo contendrán al menos un anillo aromático (por ejemplo, uno, dos otres anillos), pero también pueden comprender anillos parcialmente ocompletamente insaturados. Un ejemplo de un grupo arilo típico con un anillo aromático es fenilo. Ejemplos de grupos aromáticos con dos anillos aromáticos incluyen naftilo. Ejemplos de grupos arilo que contienen anillos parcialmente ocompletamente insaturados incluyen pentaleno, indeno eindano.
La expresión “heteroarilo”, amenos que se limite específicamente, indica un residuo de arilo, en el que uno omás (por ejemplo, 1, 2, 3ó4,adecuadamente 1, 2ó3)átomos de anillo están sustituidos con heteroátomos seleccionados de N, SyO,oincluso un anillo aromático de 5miembros que contiene uno omás (por ejemplo, 1, 2, 3ó4,adecuadamente 1, 2ó3)átomos de anillo seleccionados de N, SyO.Grupos heteroarilo monocíclicos amodo de ejemplo incluyen piridina (por ejemplo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo opiridin-4-ilo), pirimidina, pirrol, furano, tiofeno, oxazol, pirazol, imidazol (por ejemplo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo oimidazol-4-ilo), tiazol, isoxazol, pirazol (por ejemplo, pirazol-3-ilo), triazol (por ejemplo, 1,2,3-triazol o1,2,4-triazol), tetrazol, piridazina, pirazina eisotiazol.
Grupos heteroarilo bicíclicos amodo de ejemplo incluyen quinolina, benzotiofeno, indol (por ejemplo, 1H-indol-6-ilo), bencimidazol, indazol, purina, cromona, benzodioxolano, benzodioxano (por ejemplo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo) ybenzodioxepina.
Los grupos arilo yheteroarilo anteriormente mencionados pueden, cuando corresponda, estar opcionalmente sustituidos con uno omás (por ejemplo, 1, 2ó3,adecuadamente 1ó2)grupos funcionales monovalentes o multivalentes. Grupos sustituyente adecuados incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -tioalquilo (por ejemplo, -tiometilo), -SO2-alquilo (por ejemplo, SO2Me), alcoxi-(por ejemplo, OMe), cicloalquilo, -SO2-cicloalquilo, alqueniloxi-, alquiniloxi-, -C(O)alquilo (por ejemplo, COMe), alcoxialquil-, nitro, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro ybromo), ciano, hidroxilo, oxo, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo (por ejemplo, -C(O)OMe), -NH2,-NH-alquilo (por ejemplo, -NHMe), -N(alquilo)2 (por ejemplo, dimetilamino-), -C(O)N(alquilo)2,-C(O)NH2 y-C(O)NH(alquilo). Más normalmente, los sustituyentes se seleccionarán de alquilo (por ejemplo, Me), fluoroalquilo (por ejemplo, CF3), alcoxi (por ejemplo, OMe), halógeno y hidroxi. Sustituyentes adicionalmente adecuados incluyen –SO-alquilo (por ejemplo, SOMe) y–SO-cicloalquilo. Otro
sustituyente adecuado para un grupo heteroarilo es -C(NH)NH2.
Por tanto, ejemplos de grupos arilo sustituidos incluyen grupos fluorofenil-(por ejemplo, 4-fluoro-fenil-o3-fluoro-fenil-), pentafluoro-fenil-, 4-hidroxifenil-, 3-nitro-fenil-, 4-(trifluorometil)-fenil-y4-anilinil-. Grupos heteroarilo monocíclicos sustituidos amodo de ejemplo incluyen metilfuranil-.
Grupos heteroarilo bicíclicos sustituidos amodo de ejemplo incluyen cromen-4-ona, cromen-2-ona y metilbenzotiofenilo.
La expresión “-alquilarilo”, amenos que se limite específicamente, indica un residuo de arilo que está conectado mediante un resto alquileno, por ejemplo, un resto alquileno C1-4.Ejemplos de -alquilarilo incluyen: -metilarilo y-etilarilo (por ejemplo, 1-ariletil-o2-ariletil-); ofenilalquil-, que puede estar opcionalmente sustituido. Ejemplos específicos de funciones -alquilarilo incluyen: fenilmetil-(es decir, bencilo), feniletil-(por ejemplo, 2-fenilet-1-ilo o1-fenil-et-1-ilo), p-tolilmetil-, (p-tolil)-etil-, (m-tolil)-metil-, (m-tolil)-etil-, (o-tolil)-metil-, (o-tolil)-etil-, 2-(4-etil-fenil)-et-1-il-, (2,3-dimetil-fenil)-metil-, (2,4-dimetil-fenil)-metil-, (2,5-dimetil-fenil)-metil-, (2,6-dimetil-fenil)-metil-, (3,4-dimetil-fenil)-metil-, (3,5-dimetil-fenil)-metil,(2,4,6-trimetil-fenil)-metil-, (2,3-dimetil-fenil)-etil-, (2,4-dimetil-fenil)-etil-, (2,5-dimetil-fenil)-etil-, (2,6-dimetil-fenil)-etil-, (3,4-dimetil-fenil)-etil-, (3,5-dimetilfenil)-etil-, (2,4,6-trimetil-fenil)-etil-, (2-etil-fenil)-metil-, (3-etil-fenil)-metil-, (4-etil-fenil)metil-, (2-etil-fenil)-etil-, (3-etil-fenil)-etil-, (4-etil-fenil)-etil-, 2-fluoro-bencilo, (1-metil-2-fluoro-fen-6-il)-metil-, (1-metil-2fluoro-fen-4-il)-metil-, (1-metil-2-fluoro-fen-6-il)-etil-, (1-metil-2-fluoro-fen-4-il)-etil-, 1H-indenil-metil-, 2H-indenil-metil-, 1Hindenil-etil-, 2H-indenil-etil-, indanil-metil-, indan-1-on-2-il-metil-, indan-1-on-2-il-etil-, tetralinil-metil-, tetralinil-etil-, fluorenil-metil-, fluorenil-etil-, dihidronaftalinil-metil-, dihidronaftalinil-etil-, o(4-ciclohexil)-fenil-metil-, (4-ciclohexil)-feniletil-.
La expresión “-alquilheteroarilo”, amenos que se limite específicamente, indica un residuo heteroarilo que está conectado mediante un resto alquileno, por ejemplo, un resto alquileno C1-4.Ejemplos de -alquilheteroarilo incluyen metilheteroarilo y-etilheteroarilo (por ejemplo, 1-heteroariletil-y2-heteroariletil-). Ejemplos específicos de grupos alquilheteroarilo incluyen piridinilmetil-, N-metil-pirrol-2-metil-, N-metil-pirrol-2-etil-, N-metil-pirrol-3-metil-, N-metil-pirrol-3etil-, 2-metil-pirrol-1-metil-, 2-metil-pirrol-1-etil-, 3-metil-pirrol-1-metil-, 3-metil-pirrol-1-etil-, 4-piridinometil-, 4-piridino-etil-, 2-(tiazol-2-il)-etil-, 2-etil-indol-1-metil-, 2-etil-indol-1-etil-, 3-etil-indol-1-metil-, 3-etil-indol-1-etil-, 4-metil-piridin-2-metil-, 4metil-piridin-2-iletil-, 4-metil-piridin-3-metil-, 4-metil-piridin-3-etil-.
La expresión “-alquil(arilo)2”, amenos que se limite específicamente, indica un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4)que está sustituido con dos residuos de arilo (por ejemplo, arilo monocíclico), por ejemplo, difenilmetil-.
El término “halógeno” o“halo” comprende flúor (F),cloro (Cl) ybromo (Br).
El término “amino” se refiere aungrupo que tiene funcionalidad amina, por ejemplo, amina primaria (-NH2), amina secundaria (por ejemplo, -NH-alquilo, por ejemplo, -NHMe) oamina terciaria (por ejemplo, -N(alquilo)2,por ejemplo, -NMe2,-NEt2).
Estereoisómeros:
Todos los posibles estereoisómeros de los compuestos reivindicados están incluidos en la presente invención.
Si los compuestos según la presente invención tienen al menos un centro quiral, pueden, por consiguiente, existir como enantiómeros. Si los compuestos poseen dos omás centros quirales, pueden existir adicionalmente como diaestereómeros. Debe entenderse que todos aquellos isómeros ymezclas de los mismos están englobados dentro del alcance de la presente invención.
Preparación yaislamiento de estereoisómeros:
Si los procedimientos para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar auna mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica, oenantiómeros individuales pueden prepararse tanto por síntesis enantioespecífica como por resolución. Los compuestos pueden resolverse, por ejemplo, en sus componentes de enantiómeros por técnicas convencionales, tales como formación de pares diaestereoméricos por formación sales con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-I-tartárico, seguido de cristalización fraccionada yregeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse por formación de ésteres oamidas diaestereoméricos, seguido de separación cromatográfica yeliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden resolverse usando una columna de HPLC quiral.
Sales farmacéuticamente aceptables:
En vista de la estrecha relación entre los compuestos libres ylos compuestos en forma de sus sales osolvatos, siempre que un compuesto se cite en este contexto, también está previsto una sal osolvato correspondiente, con tal
que sea posible oapropiado bajo las circunstancias.
Sales ysolvatos de los compuestos de fórmula (I) yderivados fisiológicamente funcionales de los mismos que son adecuados para su uso en medicina son aquellos en los que el contraión odisolvente asociado es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, sales ysolvatos que tienen contraiones no farmacéuticamente aceptables odisolventes asociados están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para su uso como productos intermedios en la preparación de otros compuestos ysus sales ysolvatos farmacéuticamente aceptables.
Sales adecuadas según la invención incluyen aquellas formadas con tanto ácidos como bases orgánicos oinorgánicos. Sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas apartir de ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, trifenilacético, sulfámico, sulfanílico, succínico, oxálico, fumárico, maleico, málico, mandélico, glutámico, aspártico, oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, arilsulfónico (por ejemplo, p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, naftalenosulfónico o naftalenodisulfónico), salicílico, glutárico, glucónico, tricarbalílico, cinámico, cinámico sustituido (por ejemplo, cinámico sustituido con fenilo, metilo, metoxi ohalo, que incluye ácido 4-metil-y4-metoxicinámico), ascórbico, oleico, naftoico, hidroxinaftoico (por ejemplo, 1-o3-hidroxi-2-naftoico), naftalenoacrílico (por ejemplo, naftaleno-2-acrílico), benzoico, 4metoxibenzoico, 2-o4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico, 4-fenilbenzoico, bencenoacrílico (por ejemplo, 1,4bencenodiacrílico), isetiónico, ácido perclórico, propiónico, glicólico, hidroxietanosulfónico, pamoico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico ytrifluoroacético. Sales de base farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como aquellos de sodio ypotasio, sales de metales alcalinotérreos tales como aquellos de calcio ymagnesio, ysales con bases orgánicas tales como diciclohexilamina yN-metil-Dglucamina.
Todas las formas de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención pretenden estar englobadas por el alcance de la presente invención.
Formas cristalinas polimorfas:
Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos ycomo tales pretenden incluirse en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) odisolventes orgánicos comunes, ytales solvatos también pretenden estar englobados dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos, que incluyen sus sales, también pueden obtenerse en forma de sus hidratos, o incluir otros disolventes usados para su cristalización.
Grupos protectores:
Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles oreactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W.McOmie, Plenum Press, 1973; yT.W.Greene &P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley &Sons, 1991, completamente incorporados en el presente documento por referencia. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente usando procedimientos conocidos de la materia.
Como se usa en el presente documento, el término “composición” pretende englobar un producto que comprende los compuestos reivindicados en las cantidades terapéuticamente eficaces, además de cualquier producto que resulte, directamente oindirectamente, de combinaciones de los compuestos reivindicados.
Vehículos yaditivos para formulaciones galénicas:
Así, para preparaciones orales líquidas, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires ydisoluciones, vehículos y aditivos adecuados pueden incluir ventajosamente agua, glicoles, aceites, alcoholes, aromatizantes, conservantes, colorantes ysimilares; para preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, cápsulas de gel y comprimidos, vehículos yaditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes ysimilares.
Vehículos, que pueden añadirse alamezcla, incluyen excipientes farmacéuticos necesarios einertes, que incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, aromas, edulcorantes, conservantes, recubrimientos, disgregantes, tintes ycolorantes adecuados.
Polímeros solubles como vehículos de fármaco elegibles como diana pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamida-fenol, opoli(óxido de etileno)-polilisina sustituido con residuo de palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse auna clase de polímeros biodegradables útiles en alcanzar la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon-caprolactona, ácido polihidroxiburítico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y
copolímeros de bloques de hidrogeles reticulados oanfipáticos.
Aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa obetalactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales ysintéticas tales como goma arábiga, tragacanto uoleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato sódico, cloruro sódico ysimilares.
Disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana ysimilares.
Resumen de la invención
Según la invención se proporcionan compuestos de fórmula (I),
en la que
R1representa heteroarilo, -carbociclil-heteroarilo, -alquenilheteroarilo o3-imidazol-1-il-propilo;
R2 representa alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de amino, halógeno, hidroxilo, -alcoxi, -tioalquilo, -C(O)O-alquilo y-C(O)OH; carbociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de alquilo, haloalquilo, amino, halógeno, hidroxilo, alcoxi-, -tioalquilo, C(O)O-alquilo y-C(O)OH; alquenilo; alquinilo; -alquil-arilo; -alquil-heteroarilo; -alquil-heterociclilo; -alquil-carbociclilo; aril-heteroarilo; -heteroaril-arilo; -heteroaril-heteroarilo; -aril-arilo; -arilo; heteroarilo; heterociclilo; oR2 junto con R4 pueden formar un grupo carbociclilo opcionalmente sustituido con uno omás grupos alquilo;
R3 representa alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de amino, halógeno, hidroxilo, alcoxi-, -tioalquilo, -C(O)OH y-C(O)O-alquilo; carbociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de alquilo, amino, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, -alcoxi, -tioalquilo, -C(O)OH y-C(O)O-alquilo; alquenilo; -alquil-arilo; -alquil(arilo)2,-alquil(heteroarilo)2,-alquil(aril)(heteroarilo), -alquilheteroarilo; -alquil-heterociclilo cuyo grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de alquilo, hidroxilo yoxo; -alquil-carbociclilo; -aril-heteroarilo; -heteroaril-arilo; -aril-arilo; -aril-O-arilo; heteroaril-heteroarilo; -arilo; heteroarilo; heterociclilo; -aril-alquil-arilo; -aril-O-alquil-arilo; -alquil-C(O)-NH-alquilarilo; alquil-C(O)-NH-alquil-heteroarilo; -alquil-C(O)-NH-alquil-heterociclilo; -alquil-C(O)-(N-piperidinilo) o-alquil-C(O)-(Npirrolidinilo) en el que piperidinilo opirrolidinilo pueden condensarse opcionalmente con fenilo opcionalmente sustituido;
R4representa Hoalquilo;
en la que dichos grupos dicho arilo, heteroarilo y3-imidazol-1-il-propilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno omás grupos seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -tioalquilo, -SO2-alquilo, alcoxi-, cicloalquilo, SO2-cicloalquilo, alqueniloxi-, alquiniloxi-, -C(O)-alquilo, alcoxialquil-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, -C(O)OH, C(O)O-alquilo, -NH2,-NH-alquilo, -N(alquilo)2,-C(O)N(alquilo)2,-C(O)NH2y-C(O)NH(alquilo);
ouna sal farmacéuticamente aceptable osolvato de los mismos, incluyendo todos los tautómeros yestereoisómeros de los mismos; y
con la condición de que los siguientes compuestos se excluyan del alcance de la fórmula
Los compuestos de la presente invención actúan de inhibidores de glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5) yenzimas similares aQC.
Descripción detallada de la invención
Según la invención se proporcionan compuestos de fórmula (I),
en la que
R1representa heteroarilo, -carbociclil-heteroarilo, -alquenilheteroarilo o3-imidazol-1-il-propilo;
R2 representa alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de amino,
5 halógeno, hidroxilo, -alcoxi, -tioalquilo, -C(O)O-alquilo y-C(O)OH; carbociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de alquilo, haloalquilo, amino, halógeno, hidroxilo, alcoxi-, -tioalquilo, C(O)O-alquilo y-C(O)OH; alquenilo; alquinilo; -alquil-arilo; -alquil-heteroarilo; -alquil-heterociclilo; -alquil-carbociclilo; aril-heteroarilo; -heteroaril-arilo; -heteroaril-heteroarilo; -aril-arilo; -arilo; heteroarilo; heterociclilo; oR2 junto con R4 pueden formar un grupo carbociclilo opcionalmente sustituido con uno omás grupos alquilo;
10 R3 representa alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de amino, halógeno, hidroxilo, alcoxi-, -tioalquilo, -C(O)OH y-C(O)O-alquilo; carbociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de alquilo, amino, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, -alcoxi, -tioalquilo, -C(O)OH y-C(O)O-alquilo; alquenilo; -alquil-arilo; -alquil(arilo)2,-alquil(heteroarilo)2,-alquil(aril)(heteroarilo), -alquilheteroarilo; -alquil-heterociclilo cuyo grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos
15 seleccionados de alquilo, hidroxilo yoxo; -alquil-carbociclilo; -aril-heteroarilo; -heteroaril-arilo; -aril-arilo; -aril-O-arilo; heteroaril-heteroarilo; -arilo; heteroarilo; heterociclilo; -aril-alquil-arilo; -aril-O-alquil-arilo; -alquil-C(O)-NH-alquilarilo; alquil-C(O)-NH-alquil-heteroarilo; -alquil-C(O)-NH-alquil-heterociclilo; -alquil-C(O)-(N-piperidinilo) o-alquil-C(O)-(Npirrolidinilo) en el que piperidinilo opirrolidinilo pueden condensarse opcionalmente con fenilo opcionalmente sustituido;
R4representa Hoalquilo;
20 en la que dichos grupos dicho arilo, heteroarilo y3-imidazol-1-il-propilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno omás grupos seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -tioalquilo, -SO2-alquilo, alcoxi-, cicloalquilo, SO2-cicloalquilo, alqueniloxi-, alquiniloxi-, -C(O)-alquilo, alcoxialquil-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, -C(O)OH, C(O)O-alquilo, -NH2,-NH-alquilo, -N(alquilo)2,-C(O)N(alquilo)2,-C(O)NH2y-C(O)NH(alquilo);
ouna sal farmacéuticamente aceptable osolvato de los mismos, incluyendo todos los tautómeros yestereoisómeros 25 de los mismos; y
con la condición de que los siguientes compuestos se excluyan del alcance de la fórmula (I)
El compuesto dentro de la condición de los compuestos de fórmula (I) que tienen la fórmula
sedesvela en Angewandte Chemie International Edition, 1962, p8-21 (Ivar Ugi ycol.). El compuesto dentro de la condición de los compuestos de fórmula (I) que tienen la fórmula
se desvela por CAS bajo la referencia 296898-35-6. El compuesto dentro de la condición de los compuestos de fórmula (I) que tienen la fórmula
sedesvela por CAS bajo la referencia 864231-44-7. El compuesto dentro de la condición de los compuestos de fórmula (I) que tienen la fórmula
se desvela por CAS bajo la referencia 443908-55-2. El compuesto dentro de la condición de los compuestos de fórmula (I) que tienen la fórmula
se desvela por CAS bajo la referencia 402614-48-6. El compuesto dentro de la condición de los compuestos de fórmula (I) que tienen la fórmula
sedesvela por CAS bajo la referencia 401476-57-1. El compuesto dentro de la condición de los compuestos de fórmula (I) que tienen la fórmula
se desvela por CAS bajo la referencia 364340-60-3. El compuesto dentro de la condición de los compuestos de fórmula (I) que tienen la fórmula
se desvela por CAS bajo la referencia 361464-23-5. El compuesto dentro de la condición de los compuestos de fórmula (I) que tienen la fórmula
5 sedesvela por CAS bajo la referencia 352225-25-3.
Si R1 representa heteroarilo, ejemplos incluyen anillos de heteroarilo monocíclicos (por ejemplo, 5y6miembros) y bicíclicos (por ejemplo, 9y10miembros, particularmente 9miembros), especialmente anillos que contienen átomos de nitrógeno (por ejemplo, 1ó2átomos de nitrógeno). Un anillo de heteroarilo bicíclico adecuado es un anillo de heteroarilo de 9miembros que contiene 1ó2átomos de nitrógeno, especialmente un anillo de benceno condensado
10 con un anillo de 5miembros que contiene uno odos átomos de nitrógeno (por ejemplo, 1H-benzoimidazolilo). Lo más adecuadamente, el punto de unión es mediante un anillo de benceno, por ejemplo, el grupo es 1H-benzoimidazol-5-ilo. Los grupos heteroarilo anteriormente mencionados pueden tanto estar sin sustituir (que es más típico) como pueden estar adecuadamente sustituidos con uno omás (por ejemplo, 1ó2)sustituyentes seleccionados de alquilo (por ejemplo, alquilo C1-4), alcoxi-(por ejemplo, alcoxi C1-4-) yhalógeno (por ejemplo, F).
15 Si R1 representa -carbociclil-heteroarilo, ejemplos de carbociclilo incluyen cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo) y cicloalquenilo (por ejemplo, ciclohexenilo), ejemplos de grupos heteroarilo incluyen anillos monocíclicos (por ejemplo, 5 ó6miembros, particularmente 5miembros), especialmente anillos que contienen átomos de nitrógeno, por ejemplo, 1 ó2átomos de nitrógeno. Los grupos heteroarilo anteriormente mencionados pueden tanto estar sin sustituir (que es más típico) como pueden estar adecuadamente sustituidos con uno omás (por ejemplo, 1ó2)sustituyentes
20 seleccionados de alquilo (por ejemplo, alquilo C1-4), alcoxi-(por ejemplo, alcoxi C1-4-) yhalógeno (por ejemplo, F). Un grupo heteroarilo adecuado es imidazol-1-ilo. Un grupo -carbociclil-heteroarilo amodo de ejemplo es 3-imidazol-1-ilciclohexil-.
Si R1 representa -alquenilheteroarilo, ejemplos de alquenilo incluyen alquenilo C2-6,especialmente alquenilo C2-4,en particular propenilo, yejemplos de grupos heteroarilo incluyen anillos monocíclicos (por ejemplo, 5ó6miembros, 25 particularmente 5miembros), especialmente anillos que contienen átomos de nitrógeno, por ejemplo, 1ó2átomos de nitrógeno. Los grupos heteroarilo anteriormente mencionados pueden tanto estar sin sustituir (que es más típico) como pueden estar adecuadamente sustituidos con uno omás (por ejemplo, 1ó2)sustituyentes seleccionados de alquilo (por ejemplo, alquilo C1-4), alcoxi-(por ejemplo, alcoxi C1-4-) yhalógeno (por ejemplo, F). Un grupo heteroarilo adecuado es imidazolilo, particularmente imidazol-1-ilo. Un grupo -alquenilheteroarilo amodo de ejemplo es 3-imidazol-1-il-prop
2-enil-.
Ejemplos particulares de grupos heteroarilo R1 incluyen un anillo de 5miembros que contiene 2ó3átomos de nitrógeno, anillo que puede estar opcionalmente sustituido (por ejemplo, en particular con uno odos grupos, tales como metilo o-C(NH)NH2), por ejemplo:
Otros ejemplos de grupos heteroarilo R1 incluyen un anillo bicíclico de 9miembros que contiene 2átomos de nitrógeno, anillo que puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo:
Claramente, los grupos heteroarilo mostrados anteriormente también pueden estar presentes como parte de una función R1 mayor tal como -carbociclil-heteroarilo, -alquenilheteroarilo o-alquilheteroarilo.
Si R2 representa alquilo (por ejemplo, alquilo C1-8), ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, butilo (por ejemplo, n-butilo,
15 sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo), hexilo (por ejemplo, n-hexilo) (es decir, alquilo C1-6), o heptilo (por ejemplo, n-heptilo).
Si R2 representa -alquil-amino (por ejemplo, alquil C1-6-amino), ejemplos incluyen dimetilaminometil-, 1-dimetilaminoetil-, 2-dimetilamino-etil-, 1-dimetilamino-propil-, 2-dimetilamino-propil-, 3-dimetilamino-propil-, dietilamino-metil-, 1dietilamino-etil-, 2-dietilamino-etil-, 1-dietilamino-propil-, 2-dietilamino-propil-y3-dietilamino-propil-.
20 Si R2 representa -alquil-tioalquilo (por ejemplo, alquil C1-4-tioalquilo C1-4), ejemplos incluyen -CH2SMe, -CH2CH2SMe y-CH2SEt.
Si R2 representa haloalquil-(por ejemplo, haloalquilo -C1-6), ejemplos incluyen CF3.
Si R2 representa hidroxialquil-(por ejemplo, hidroxialquilo -C1-6), ejemplos incluyen -CH2OH.
Si R2 representa -alquil-alcoxilo (por ejemplo, -alquil C1-4-alcoxi C1-4), ejemplos incluyen -CH2OMe.
25 Si R2 representa -alquil-COOH (por ejemplo, alquil C1-6-COOH), ejemplos incluyen -CH2COOH.
Si R2 representa -alquil-C(O)O-alquilo (por ejemplo, alquil C1-4-C(O)O-alquilo C1-4), ejemplos incluyen -CH2C(O)OMe, CH2C(O)OEt, -CH2C(O)OtBu, -CH2CH2C(O)OMe, -CH2CH2C(O)OEt y-CH2CH2C(O)OtBu.
Si R2 representa carbociclilo, ejemplos incluyen cicloalquenilo (por ejemplo, ciclohex-2-enilo, ciclohex-3-enilo) y cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo yciclohexilo).
30 Si R2 representa carbociclilo sustituido, ejemplos incluyen (S)-2-metil-ciclohex-2-enilo, éster etílico del ácido ciclopropanocarboxílico, trifluorometil-ciclohexil-, fluoro-ciclohexil-, metoxiciclohexil-y 3-metil-ciclohexilo, aminociclohexilo, tiometil-ciclohexil-, hidroxiciclohexil-.
Si R2 representa alquenilo (por ejemplo, alquenilo C2-6), ejemplos incluyen vinilo (es decir, etenilo), propenilo (por ejemplo, propen-1-ilo, propen-2-ilo), butenilo, pentenilo y(1E,3E)-pentadienilo.
Si R2 representa alquinilo (por ejemplo, alquinilo C2-6), ejemplos incluyen etinilo.
Si R2 representa -alquil-arilo (por ejemplo, alquil C1-4-arilo), ejemplos incluyen bencilo (es decir, fenilmetil-), fenil-etil(por ejemplo, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil-), fenil-propil-(por ejemplo, 1-fenilpropil-, 2-fenil-propil-, 3-fenil-propil-), tolil-metil-, tolil-etil-(por ejemplo, 1-tolil-etil-, 2-tolil-etil-), tolil-propil-(por ejemplo, 1-tolil-propil-, 2-tolil-propil-, 3-tolil-propil-).
Si R2 representa -alquil-heteroarilo (por ejemplo, alquil C1-4-heteroarilo), ejemplos incluyen -propil-3-benzo[1,3]dioxol-5ilo, (5-metil-furan-2-il)-metil-, (5-metil-furan-2-il)-etil-, (5-metilfuran-2-il)-propil-, (5-metil-furan-3-il)-metil-, (5-metil-furan-3il)-etil-, (5-metil-furan-3-il)-propil-, (5-metil-pirrol-2-il)-metil-, (5-metil-pirrol-2-il)-etil-, (5-metil-pirrol-2-il)-propil-, (5-metilpirrol-3-il)-metil-, (5-metil-pirrol-3-il)-etil-, (5-metil-pirrol-3-il)-propil-, (5-metil-tiofen-2-il)-metil-, (5-metil-tiofen-2-il)-etil-, (5metil-tiofen-2-il)-propil-, (5-metil-tiofen-3-il)-metil-, (5-metil-tiofen-3-il)-etil-, (5-metiltiofen-3-il)-propil-.
Si R2 representa -aril-heteroarilo (tal como -(aril monocíclico)-(heteroarilo monocíclico)), ejemplos incluyen 4-(piridin-2il)-fenil-, 4-(piridin-3-il)-fenil-, 4-(piridin-4-il)-fenil-.
Si R2 representa -aril-arilo (tal como -(aril monocíclico)-(arilo monocíclico)), ejemplos incluyen -bifenilo.
Si R2 representa -heteroaril-heteroarilo (tal como -(heteroaril monocíclico)-(heteroaril monocíclico)), ejemplos incluyen 4-(piridin-2-il)-piridin-2-il-.
Si R2 representa -heteroaril-arilo (tal como -(heteroaril monocíclico)-(arilo monocíclico)), ejemplos incluyen (4-fenil)piridin-2-il-.
Si R2 representa -alquilcarbociclilo (por ejemplo, alquil C1-4-carbociclilo), ejemplos incluyen –metilcicloalquilo, por ejemplo, -metil-ciclohexilo.
Si R2 representa -alquilheterociclilo (por ejemplo, alquil C1-4-heterociclilo), ejemplos incluyen -metilpiperidin-1-ilo.
Si R2 representa -arilo, R2 puede ser monocíclico obicíclico, pero adecuadamente monocíclico. R2 puede estar sin sustituir (por ejemplo, fenilo onaftilo) osustituido. Ejemplos de R2 sustituido incluyen o-tolilo, m-tolilo, p-tolilo, 2,4dimetil-fenil-, 3,4-dimetil-fenil-, 3,5-dimetil-fenil-, 2,4,5-trimetil-fenil-, 2-metoxi-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 2fluoro-fenil-, 3-fluoro-fenil-, 4-fluoro-fenil-, 3,4-difluoro-fenil-, 3,5-difluoro-fenil-, 2-cloro-fenil-, 3-cloro-fenil-, 4-cloro-fenil-, 3,4-dicloro-fenil-, 3,5-dicloro-fenil-, 2-bromo-fenil-, 3-bromo-fenil-, 4-bromo-fenil-, 3,4-dibromo-fenil-, 3,5-dibromo-fenil-, 2-hidroxi-fenil-, 3-hidroxi-fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 2-hidroxi-5-cloro-fenil-, 2-hidroxi-5-metil-fenil-, 2-metil-4-metoxi-fenil-, éster metílico del ácido 3-benzoico-, 3-bromo-4-metoxi-fenil-, 3-ciano-4-fluoro-fenil-, 3-fluoro-4-metoxi-fenil-, 3-hidroxi-4metoxi-fenil-, 3-propoxifenil-, 4-cloro-3-fluoro-fenil-, 4-cloro-3-nitro-fenil-, 4-dimetilamirio-fenil-, 4-etilfenil-, 4-metoxi-2,5dimetil-fenil-, 4-metoxi-2-metil-fenil-, 4-metoxi-2-hidroxifenil-, 4-metanosulfanil-fenil-, 5-cloro-2-hidroxi-fenil-.
Si R2 representa heteroarilo, ejemplos incluyen sistemas de anillo monocíclico ybicíclico, que pueden estar sin sustituir osustituidos. Si R2 es heteroarilo bicíclico sin sustituir, ejemplos incluyen 1H-indol-3-ilo, 1H-indol-5-ilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-ilo, benzo[b]tiofen-3-ilo, benzofuran-2-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo yquinolin-4-ilo. Si R2 es heteroarilo monocíclico sin sustituir, ejemplos incluyen tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, furan-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo. Si R2 es heteroarilo bicíclico sustituido, ejemplos incluyen 8-hidroxi-quinolin-2-ilo, 6-fluoro-1H-indol-3-ilo, 6metil-1H-indol-3-ilo, cromen-2-ona, cromen-4-ona, 6-metil-cromen-4-ona ybenzo[1,3]dioxol-5-ilo. Si R2 es heteroarilo monocíclico sustituido, ejemplos incluyen 5-metil-tiofen-2-ilo, 5-etil-tiofen-2-ilo, 5-metil-furan-2-ilo, 5-etil-furan-2-ilo, 2,4dimetoxi-pirimidin-5-ilo y5-metilhidroxi-furan-2-ilo.
Si R2 representa heterociclilo, ejemplos incluyen (S)-3,4-dihidro-2H-piran-2-ilo.
Si R2 yR4 forman juntos un grupo carbociclilo, R2 yR4 pueden formar juntos, por ejemplo, un grupo cicloalquilo. Por ejemplo R2 yR4 pueden formar juntos una cadena de -(CH2)2-8-alquileno, adecuadamente -(CH2)2-5-. Ejemplos específicos incluyen -(CH2)3-(es decir, espiro-ciclobutilo), -(CH2)4-(es decir, espirociclopentilo) y-(CH2)5-(es decir, espiro-ciclohexilo). Alternativamente (y menos adecuadamente), R2 yR4 pueden formar juntos, por ejemplo, un grupo cicloalquenilo. El grupo carbociclilo representado por R2 yR4juntos puede no estar sustituido opuede estar sustituido con, por ejemplo, 1ó2grupos alquilo tales como grupos metilo. Adecuadamente no está sustituido.
En una realización, R3 representa alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de amino, halógeno, hidroxilo, alcoxi-, -tioalquilo, -C(O)OH y-C(O)O-alquilo; carbociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de alquilo, amino, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, -alcoxi, -tioalquilo, -C(O)OH y-C(O)O-alquilo; alquenilo; -alquil-arilo; -alquil(arilo)2,-alquil(heteroarilo)2,alquil(aril)(heteroarilo), -alquil-heteroarilo; -alquilheterociclilo cuyo grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de alquilo, hidroxi yoxo ;-alquil-carbociclilo; -aril-heteroarilo; -heteroarilarilo; -arilarilo; -heteroaril-heteroarilo; -arilo; heteroarilo; heterociclilo; -aril-alquil-arilo; -aril-O-alquil-arilo; -alquil-C(O)-NHalquil-arilo; -alquil-C(O)-NH-alquil-heteroarilo; -alquil-C(O)-NH-alquil-heterociclilo; -alquil-C(O)-(N-piperidinilo) o-alquilC(O)-(N-pirrolidinilo) en el que piperidinilo opirrolidinilo pueden condensarse opcionalmente con fenilo opcionalmente
sustituido.
Si R3 representa alquilo (por ejemplo, alquilo C1-6), ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, butilo (por ejemplo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo), 2,2-dimetil-propilo, pentilo (por ejemplo, n-pentilo), hexilo (por ejemplo, n-hexilo).
Si R3 representa alcoxi-alquil-(por ejemplo, alcoxi C1-4-alquil C1-4-), ejemplos incluyen metoximetil-, 1-metoxi-etil-, 2metoxi-etil-, 1-metoxi-propil-, 2-metoxi-propil-, 3-metoxipropil-, etoxi-metil-, 1-etoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, 1-etoxi-propil-, 2etoxi-propil-y3-etoxi-propil-.
Si R3 representa -alquil-C(O)O-alquilo (por ejemplo, -alquil C1-4-C(O)O-alquilo C1-4), ejemplos incluyen -CH2C(O)OMe, CH2C(O)OEt, -CH2C(O)OPr, -CH2C(O)OtBu.
Si R3 representa -alquil-amino (por ejemplo, -alquil C1-6-amino), ejemplos incluyen dimetilamino-metil-, 1-dimetilaminoetil-, 2-dimetilamino-etil-, 1-dimetilamino-propil-, 2-dimetilamino-propil-, 3-dimetilamino-propil-, dietilamino-metil-, 1dietilamino-etil-, 2-dietilamino-etil-, 1-dietilamino-propil-, 2-dietilamino-propil-, 3-dietilamino-propil-.
Si R3 representa haloalquilo (por ejemplo, -haloalquilo C1-6), ejemplos incluyen CF3.
Si R3 representa hidroxialquilo (por ejemplo, -hidroxialquilo C1-6), ejemplos incluyen -CH2OH.
Si R3 representa -alquil-tioalquilo (por ejemplo, -alquilC1-4-tioalquilo C1-4-), ejemplos incluyen -CH2SMe.
Si R3 representa -alquil-COOH (por ejemplo, alquil C1-6-COOH), ejemplos incluyen -CH2COOH.
Si R3 representa carbociclilo, puede estar opcionalmente sustituido. Ejemplos de carbociclilo sin sustituir incluyen cicloalquenilo (por ejemplo, ciclohex-1-enilo, ciclohex-3-enilo) ycicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ocicloheptilo). Así, cicloalquilo puede representar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o cicloheptilo. Alternativamente puede representar ciclohexilo.
Ejemplos de carbociclilo sustituido incluyen cicloalquilo ocicloalquenilo sustituido con alquilo (por ejemplo, 2-metilciclohexilo), halógeno (por ejemplo, 1, 2ó3átomos de halógeno tales como clorociclohexilo); -haloalquilo (por ejemplo, CF3), hidroxilo (por ejemplo, hidroxiciclohexil-y3,4-dihidroxi-ciclohexil-); -C(O)O-alquilo (por ejemplo, ciclohexilo sustituido con -C(O)OMe o-C(O)OEt); -C(O)OH (por ejemplo, ciclohexilo sustituido con -C(O)OH); alcoxi, (por ejemplo, ciclohexilo sustituido con metoxi, ciclohexenilo sustituido con metoxi-); -tioalquilo (por ejemplo, ciclohexilo sustituido con -tioalquilo); amino (por ejemplo, ciclohexilo sustituido con amino).
Ejemplos de -cicloalquil-C(O)O-alquilo (por ejemplo, -cicloalquil-C(O)O-alquilo C1-4)incluyen -éster etílico del ácido ciclopentano-2-carboxílico, -éster etílico del ácido ciclopentano-2-carboxílico-3-metilo, -éster etílico del ácido ciclohexano-2-carboxílico, -éster metílico del ácido ciclopentano-2-(carboxílico), -éster metílico del ácido ciclopentano-2carboxílico-3-metilo, -éster metílico del ácido ciclohexano-2-carboxílico.
Si R3 representa alquenilo (por ejemplo, alquenilo C2-6), ejemplos incluyen vinilo (es decir, etenilo), propenilo (por ejemplo, propen-1-ilo, propen-2-ilo (es decir, alilo)), (1E,3E)-butadienilo, (1E,3E)-pentadienilo.
Si R3representa -alquil-arilo (por ejemplo, -alquil C1-4-arilo), ejemplos incluyen bencilo, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil-, 1-tolil-etil,2-tolil-etil-, 3-fenil-propil-, 3-tolil-propil-, 4-fenil-butil-, 4-tolil-butil-, 2-cloro-bencil-, 3-cloro-bencil-y4-cloro-bencil-. En una realización, ejemplos incluyen 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil-, 1-tolil-etil-, 2-tolil-etil-, 3-fenil-propil-, 3-tolil-propil-, 4-fenil-butil,4-tolil-butil-, 2-cloro-bencil-, 3-cloro-bencil-y4-cloro-bencil-. Otros ejemplos incluyen (2-fluorofenil)-metil-, (3fluorofenil)-metil-, (4-fluorofenil)-metil-y(2,4-difluorofenil)-metil-.
Si R3 representa -alquil(arilo)2 (por ejemplo, -alquil C1-4(arilo)2), ejemplos incluyen difenilmetil-, 1,2-difenil-etil-, 2,2difenil-etil-, 3,3-difenil-propil-, ditolilmetil-, 2,2-ditolil-etil-y3,3-ditolil-propil-.
Si R3 representa -alquil(heteroarilo)2 (por ejemplo, -alquilo C1-4 (heteroarilo)2), ejemplos incluyen 2,2-piridinil-metil-, 2,2piridinil-etil-y3,3-piridinil-propil-.
Si R3 representa -alquil(aril)(heteroarilo) (por ejemplo, -alquilo C1-4 (aril)(heteroarilo)), ejemplos incluyen 2-fenil-2piridinil-metil-,2-fenil-2-piridinil-etil-y3-fenil-3-piridinil-propil-.
Si R3 representa -alquil-heteroarilo (por ejemplo, -alquil C1-4-heteroarilo), ejemplos incluyen piridin-2-ilmetil-, piridin-3-ilmetil-, piridin-4-il-metil-, 2-tiofen-2-il-etil-, furan-2-il-metil-ypirrolil-metil-. En una realización ejemplos incluyen piridin-2-ilmetil-, piridin-4-il-metil-, 2-tiofen-2-il-etil-, furan-2-il-metil-ypirrolil-metil-.
Si R3 representa -alquil-heterociclilo (por ejemplo, -alquilo C1-4-heterociclilo) cuyo grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de alquilo, hidroxilo yoxo, ejemplos incluyen 2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-ilmetil-, (tetrahidro-furan-2-il)metil-y-propil-3-pirrolidin-2-ona. Adecuadamente, heterociclilo no está
sustituido.
Si R3 representa -alquilcarbociclilo (por ejemplo, alquil C1-4-carbociclilo), ejemplos incluyen -metilcicloalquilo, por ejemplo, -metil-ciclohexilo.
Si R3 representa -aril-heteroarilo (tal como -(aril monocíclico)-(heteroaril monocíclico)), ejemplos incluyen 4-piridin-2-ilfenil-.
Si R3 representa -aril-arilo (tal como -(aril monocíclico)-(arilo monocíclico)), ejemplos incluyen -bifenilo.
Si R3 representa -aril-O-arilo, ejemplos incluyen fenoxifenilo (por ejemplo, 4-fenoxifenilo).
Si R3 representa -heteroaril-heteroarilo (tal como -(heteroaril monocíclico)-(heteroarilo monocíclico)), ejemplos incluyen 4-(piridin-2-il)-piridin-2-il-.
Si R3 representa -heteroaril-arilo (tal como -(heteroaril monocíclico)-(aril monocíclico)), ejemplos incluyen (4-fenil)piridin-2-il-.
Si R3 representa arilo, ejemplos incluyen fenilo opcionalmente sustituido con uno omás sustituyentes, por ejemplo, uno omás sustituyentes seleccionados de nitro, alquilo (por ejemplo, terc-butilo), alcoxi, halógeno yhaloalquilo; por ejemplo, un sustituyente, por ejemplo, un sustituyente en la posición 4. Así, si R3representa arilo, ejemplos incluyen 4nitro-fenil-y4-terc-butil-fenil-.
Si R3 representa heteroarilo, ejemplos incluyen 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo. Otro ejemplo es benzo-1,3-dioxol-5ilo. Otros ejemplos incluyen furanilo, pirrolilo ytiofenilo.
Si R3 representa heterociclilo, ejemplos incluyen tetrahidrofurano-2-ilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, piperidinilo ypirrolidinilo.
Si R3 representa -aril-alquil-arilo (por ejemplo, -aril-alquil C1-4-arilo, especialmente en el que arilo representa arilo monocíclico), ejemplos incluyen 4-bencil-fenil-y4-(4-metil-bencil)-fenil-.
Si R3 representa -aril-O-alquil-arilo (por ejemplo, -aril-O-alquil C1-4-arilo, especialmente en la que arilo representa arilo monocíclico), ejemplos incluyen 2-benciloxi-fenil-.
Si R3 representa -alquil-C(O)-NH-alquil-arilo (por ejemplo, -alquil C1-4-C(O)-NH-alquil C1-4-arilo), ejemplos incluyen -CH2C(O)-N-alquil-arilo, (por ejemplo, -CH2-C(O)-N-CH2-fenilo).
Si R3 representa -alquil-C(O)-NH-alquil-heteroarilo (por ejemplo, -alquil C1-4-C(O)-NH-alquil C1-4-heteroarilo), ejemplos incluyen -metil-CONH-etil-heteroarilo, por ejemplo, CH2C(O)N-CH2CH2-(1H-indol-3-ilo).
Si R3 representa alquil-C(O)-(N-piperidinilo) o-alquil-C(O)-(N-pirrolidinilo) en las que piperidinilo opirrolidinilo pueden condensarse opcionalmente con fenilo opcionalmente sustituido, ejemplos incluyen -metil-C(O)-(N-piperidinilo) o-metilC(O)-(N-pirrolidinilo), en las que piperidinilo opirrolidinilo pueden condensarse opcionalmente (por ejemplo, entre la posición 3y4)con fenilo.
Si R3 representa -alquil-C(O)-NH-alquil-heterociclilo (por ejemplo, -alquil C1-4-C(O)-NH-alquil C1-4-heterociclilo), ejemplos incluyen -CH2CONHCH2(piperidin-1-ilo).
Si R4 representa alquilo (por ejemplo, alquilo C1-4), ejemplos incluyen metilo, etilo ypropilo.
Adecuadamente, R1 representa heteroaril o-alquilheteroarilo, particularmente -alquilheteroarilo.
Adecuadamente, si R1 representa heteroarilo, R1 representa heteroarilo bicíclico, especialmente heteroarilo bicíclico de 9miembros. Más adecuadamente, R1representa un sistema de anillo de heteroarilo bicíclico yenparticular un anillo de fenilo condensado con un anillo de heteroarilo de 5miembros que contiene uno omás (por ejemplo, uno odos, adecuadamente uno) átomos de nitrógeno. Adecuadamente, R1 representa heteroarilo sin sustituir. En particular, R1 representa adecuadamente 1H-benzoimidazolilo, especialmente 1H-benzoimidazol-5-ilo.
Adecuadamente, R1 representa 3-imidazol-1-il-propil-.
Adecuadamente, R2 representa alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de -tioalquilo y-C(O)O-alquilo; carbociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de -alquilo, -tioalquilo y-C(O)O-alquilo; alquenilo; -alquil-arilo; -alquilheteroarilo; -aril heteroarilo; -arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido); heteroarilo (monocíclico obicíclico); heterociclilo; oR2 junto con R4 representan carbociclilo opcionalmente sustituido con uno omás (por ejemplo, 1ó2)grupos metilo. Más adecuadamente, R2 representa -aril-heteroarilo, arilo oheteroarilo; oR2 junto con R4 representan cicloalquilo (por ejemplo, ciclobutilo). Lo más adecuadamente, R2 representa -arilo oheteroarilo; oR2 junto con R4 representan
cicloalquilo (por ejemplo, ciclobutilo). Particularmente adecuadamente, R2 representa arilo oheteroarilo, especialmente arilo.
Si R2 representa -aril-heteroarilo, R2 es adecuadamente 4-piridin-2-il-fenil-.
Si R2 representa arilo, R2 es adecuadamente fenilo monocíclico, especialmente sustituido. Lo más adecuadamente, R2 representa: 2-hidroxi-5-metil-fenil-, 2-metil-4-metoxi-fenil-, 3,4-diclorofenil-, 3,5-dibromo-fenil-, éster metílico del ácido 2enzoico, 3-bromo-4-metoxi-fenil-, 3-hidroxi-4-metoxi-fenil-, 3-propoxi-fenil-, 4-bromo-fenil-, 4-cloro-3-nitro-fenil-, 4metoxi-2-metil-fenil-, 4-metoxi-fenilo.
Si R2 representa heteroarilo, R2 es adecuadamente bicíclico. Lo más adecuadamente, R2 representa 1H-indol-5-ilo, 2quinolin-8-ol, benzo[1,2,5]tiofen-3-ilo, benzo[b]tiofen-3-ilo, benzofuran-2-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo.
Adecuadamente, R3 representa alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de amino, halógeno, hidroxilo, alcoxi-, -tioalquilo, -C(O)OH y-C(O)O-alquilo; carbociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de alquilo, amino, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, -tioalquilo, -C(O)OH y-C(O)O-alquilo; alquenilo; -alquil-arilo; -alquil(arilo)2,-alquil(heteroarilo)2,alquil(aril)(heteroarilo), -alquil-heteroarilo; -alquil-heterociclilo cuyo grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de alquilo, hidroxi yoxo ;-alquil-carbociclilo; -aril-heteroarilo; -heteroarilarilo; -aril-arilo; -heteroaril-heteroarilo; -arilo; heteroarilo; heterociclilo; -aril-alquil-arilo; -aril-O-alquil-arilo; -alquil-C(O)NH-alquil-arilo; -alquil-C(O)-NH-alquil-heteroarilo; -alquil-C(O)-NH-alquil-heterociclilo; -alquil-C(O)-(N-piperidinilo) oalquil-C(O)-(N-pirrolidinilo) en el que piperidinilo opirrolidinilo pueden condensarse opcionalmente con fenilo opcionalmente sustituido.
Más adecuadamente, R3 representa alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de amino, alcoxi-y-C(O)O-alquilo; carbociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de alquilo, amino, alcoxi-y-C(O)O-alquilo; alquenilo; -alquil-arilo; -alquil(arilo)2,-alquil-heteroarilo; -alquil-heterociclilo cuyo grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno omás (por ejemplo, 1ó2) grupos seleccionados de alquilo (por ejemplo, metilo) yoxo; -arilo; heteroarilo (monocíclico obicíclico); -aril-O-alquilarilo; -alquil-C(O)-NH-alquil-heteroarilo; -alquil-C(O)NH-(N-piperidinilo) en la que piperidinilo opirrolidinilo pueden condensarse opcionalmente con fenilo opcionalmente sustituido. Más adecuadamente, R3 representa alquilo o cicloalquilo cualquiera de los cuales puede estar sin sustituir osustituido con -C(O)O-alquilo; alquilo sustituido con alcoxi; -aril-O-alquil-arilo; -alquil-arilo; -alquil-heteroarilo; -alquil-heterociclilo; -alquil-C(O)-NH-alquil-heteroarilo. Todavía más adecuadamente, R3 representa alquilo sin sustituir, alquilo sustituido con -C(O)O-alquilo; -alquil-arilo; o-alquilheteroarilo, especialmente alquilo sin sustituir (por ejemplo, alquilo C1-6). Si R3 representa un resto que comprende un grupo arilo, arilo es arilo adecuadamente sustituido (tal como fenilo sustituido).
Adecuadamente, si R3 representa alquilo sin sustituir, R3 representa n-butilo, t-butilo o2,2-dimetilpropilo, particularmente 2,2-dimetilpropilo.
Adecuadamente, si R3representa cicloalquilo sin sustituir, R3 representa ciclopentilo ociclohexilo.
Adecuadamente, si R3representa -alquil-C(O)O-alquilo, R3representa -CH2C(O)OMe o-CH2C(O)OtBu.
Adecuadamente, si R3 representa -cicloalquil-C(O)O-alquilo, R3 representa éster etílico del ácido ciclohexano-2carboxílico.
Adecuadamente, si R3representa alcoxi-alquil-, R3 representa 3-metoxi-propil-.
Adecuadamente, si R3representa -aril-O-alquil-arilo, R3 representa 2-benciloxi-fenil-.
Adecuadamente, si R3 representa -alquil-arilo, arilo representa fenilo ofenilo sustituido, por ejemplo, fenilo sustituido con uno omás átomos de halógeno. Por ejemplo, R3 puede representar bencilo, 2-cloro-bencil-o4-cloro-bencilo.
Adecuadamente, si R3representa -alquil-heteroarilo, R3 representa piridin-3-il-metil-o2-tiofen-2-il-etil-.
Adecuadamente, si R3 representa -alquil-heterociclilo, cuyo grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de alquilo, hidroxilo yoxo, R3 representa 1-(tetrahidro-furan-2-il)metil-, por ejemplo, (S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil-.
Adecuadamente, si R3representa -alquil-C(O)-N-alquil-arilo, R3 representa -CH2C(O)N-(2-(1H-indol-3-il)-etilo).
Si R2junto con R4no forman un grupo carbociclilo, R4 representa adecuadamente hidrógeno.
Procedimientos
Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) ounderivado protegido de los mismos comprende reacción de un compuesto de fórmula (II)
ounderivado protegido del mismo, en la que R1 yR2 son como se han definido anteriormente, con una azida adecuada tal como trimetilsililazida yuncompuesto de fórmula (III)
ounderivado protegido del mismo, en la que R3 es como se ha definido anteriormente. Los reactivos normalmente se combinarán en un disolvente orgánico prótico polar (por ejemplo, un alcohol tal como metanol).
10 Los compuestos de fórmula (III) son tanto conocidos como pueden prepararse mediante procedimientos convencionales en sí conocidos. Compuestos de fórmula (II) ounderivado protegido de los mismos pueden prepararse haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (IV), R1-NH2 (IV) 15 ounderivado protegido del mismo, en la que R2 es como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula
(V)
ounderivado protegido del mismo, en la que R1 es como se ha definido anteriormente bajo condiciones de reacción de formación de iminas adecuadas. Condiciones adecuadas incluyen combinar los reactivos en un disolvente prótico polar
20 atemperatura ambiente oelevada.
En un procedimiento adecuado de preparación de compuestos de fórmula (I), los compuestos de fórmula (II) se preparan in situ ynoseaíslan antes de la posterior reacción con (III).
Usos terapéuticos
Sustratos fisiológicos de QC (EC) en mamíferos son, por ejemplo, péptidos beta-amiloides (3-40), (3-42), (11-40 y(11
25 42), ABri, ADan, gastrina, neurotensina, FPP, CCL 2, CCL 7, CCL 8, CCL 16, CCL 18, fractalcina, orexina A, [Gln3]glucagón (3-29), [Gln5]-sustancia P(5-11) yelpéptido QYNAD. Para más detalles véase la Tabla 1. Los compuestos y/o combinaciones según la presente invención ycomposiciones farmacéuticas que comprenden al menos un inhibidor de QC(EC) son útiles para el tratamiento de afecciones que pueden tratarse por modulación de la actividad de QC.
Tabla 1: Secuencias de aminoácidos de péptidos activos fisiológicos con un residuo de glutamina del extremo N, que tienen tendencia aciclarse apGlu final
Péptido
Secuencia de aminoácidos Función
Abeta(1-42)
Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(1-40)
Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(3-42)
Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(3-40)
Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(11-42)
Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(11-40)
Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
ABri
La forma piroglutamatada desempeña una función en demencia familiar británica
ADan
La forma piroglutamatada desempeña una función en demencia familiar danesa
Péptido
Secuencia de aminoácidos Función
Gastrina 17
QGPWLEEEEEAYGWMDF(amida) La gastrina estimula la mucosa del estómago para producir ysecretar ácido
Swiss-Prot: P01350
clorhídrico yelpáncreas para secretar sus enzimas digestivas. También estimulan la contracción de músculo liso yaumenta la circulación sanguínea yla secreción de agua en el estómago e intestino.
Neurotensina
QLYENKPRRP YIL La neurotensina desempeña una función endocrina oparacrina en la regulación
Swiss-Prot: P30990
del metabolismo de las grasas. Produce contracción de músculo liso.
FPP
QEP amida Un tripéptido relacionado con la hormona liberadora de tirotrofina (TRH) se encuentra en plasma seminal. Pruebas recientes obtenidas in vitro e in vivo mostraron que FPP desempeña una función importante en regular la fertilidad del esperma.
TRH Swiss-Prot: P20396
QHP amida TRH funciona como regulador de la biosíntesis de TSH en la glándula pituitaria anterior y como neurotransmisor/ neuromodulador en los sistemas nerviosos central yperiférico.
GnRH Swiss-Prot: P01148
QHWSYGL RP(G) amida Estimula la secreción de gonadotropinas; estimula la secreción de tanto hormonas luteinizantes como estimulantes del folículo.
CCL16 (citocina inducible pequeña A16) Swiss-Prot: 015467
Muestra actividad quimiotáctica para linfocitos y monocitos, pero no neutrófilos. También muestra potente actividad mielosupresora, suprime la proliferación de células progenitoras mieloides. SCYA16 recombinante muestra actividad quimiotáctica para monocitos ymonocitos THP-1, pero no para linfocitos yneutrófilos en reposo. Induce un flujo de calcio en células THP1que se desensibilizaron por la anterior expresión aRANTES.
CCL8 (citocina inducible pequeña A8) Swiss-Prot: P80075
Factor quimiotáctico que atrae monocitos, linfocitos, basófilos y eosinófilos. Puede desempeñar una función en neoplasia yrespuestas inflamatorias del huésped. Esta proteína puede unirse aheparina.
Péptido
Secuencia de aminoácidos Función
CCL2 (citocina inducible pequeña A2) Swiss-Prot: P13500
Factor quimiotáctico que atrae monocitos ybasófilos, pero no neutrófilos o eosinófilos. Aumenta la actividad antitumoral de monocitos. Participa en la patogénesis de enfermedades caracterizadas por infiltrados monocíticos, como psoriasis, artritis reumatoide oaterosclerosis. Puede participar en el reclutamiento de monocitos en la pared arterial durante el proceso de enfermedad de aterosclerosis. Se une aCCR2 yCCR4.
CCL18 (citocina inducible pequeña A18) Swiss-Prot: P55774
Factor quimiotáctico que atrae linfocitos, pero no monocitos ogranulocitos. Puede participar en la migración de linfocitos B afolículos de linfocitos Benganglios linfáticos. Atrae linfocitos T sin tratamiento previo hacia células dendríticas ymacrófagos activados en ganglios linfáticos, tiene actividad quimiotáctica para linfocitos Tsin tratamiento previo, linfocitos TCD4+ y CD8+ yasí puede desempeñar una función tantoe en respuestas humorales como de inmunidad mediada por células.
Fractalcina (neurotactina)
La forma soluble es quimiotáctica para linfocitos Tymonocitos, pero no para
Swiss-Prot: P78423
neutrófilos. La forma unida ala membrana promueve la adhesión de aquellos leucocitos a células endoteliales. Puede desempeñar una función en regular los procesos de adhesión ymigración de leucocitos en el endotelio yseune aCX3CR1.
(continuación)
Péptido
Secuencia de aminoácidos Función
CCL7 (citocina inducible pequeña A7) Swiss-Prot: P80098
Factor quimiotáctico que atrae monocitos y eosinófilos, pero no neutrófilos. Aumenta la actividad antitumoral de monocitos. También induce la liberación de gelatinasa B. Esta proteína puede unirse aheparina. Se une aCCR1, CCR2 yCCR3.
Orexina A(hipocretina-1)
Neuropéptido que desempeña una función significativa en la regulación del
Swiss-Prot 043612
consumo de alimentos ysueño-vigilia, posiblemente coordinando las complejas respuestas conductuales yfisiológicas de estas funciones homeostáticas complementarias. También desempeña una función más amplia en la regulación homeostática del metabolismo de la energía, función autónoma, equilibrio hormonal ylaregulación de líquidos corporales. La orexina Aseune atanto OX1R como OX2R con una alta afinidad.
Sustancia P
RPK PQQFFGLM Pertenece a las taquicininas. Las taquicininas son péptidos activos que excitan neuronas, provocan respuestas conductuales, son potentes vasodilatadores y secretagogos, y contraen (directamente oindirectamente) muchos músculos lisos.
QYNAD
Gln-Tyr-Asn-Ala-Asp Actúa sobre los canales de sodio dependientes de voltaje.
El glutamato se encuentra en las posiciones 3, 11 y22del péptido -amiloide. Entre ellas, la mutación de ácido glutámico (E) aglutamina (Q) en la posición 22 (correspondiente alaproteína precursora de amiloide APP 693, 5 Swissprot P05067) se ha descrito como la llamada mutación de amiloidosis cerebroarterial tipo holandesa.
Los péptidos -amiloide con un residuo de ácido piroglutámico en la posición 3, 11 y/o 22 se han descrito que son más citotóxicos ehidrófobos que los péptidos -amiloide 1-40(42/43) (Saido T.C. 2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429).
Las múltiples variaciones del extremo N, por ejemplo, Abeta (3-40), Abeta (3-42), Abeta (11-40) yAbeta (11-42) pueden generarse por la enzima -secretasa enzima escisora de proteína precursora de amiloide del sitio  (BACE) en
10 diferentes sitios (Huse J.T. ycol. 2002 J. Biol. Chem. 277 (18): 16278-16284), y/o por procesamiento de aminopeptidasa odipeptidilaminopeptidasa de los péptidos de longitud completa Abeta (1-40) yAbeta (1-42). En todos los casos, la ciclación del residuo de ácido glutámico que luego se produce en el extremo Nestá catalizada por QC.
Células transductoras transepiteliales, particularmente la célula gastrina (G), coordinan la secreción de ácidos gástricos con la llegada de comida al estómago. Un trabajo reciente mostró que se generan múltiples productos activos del 15 precursor de gastrina yque hay múltiples puntos de control en la biosíntesis de gastrina. Los precursores biosintéticos yproductos intermedios (progastrina yGly-gastrinas) son factores de crecimiento putativos; sus productos, las gastrinas amidadas, regulan la proliferación celular epitelial, la diferenciación de células parietales productoras de ácido ycélulas similares aenterocromafines que secretan histamina (ECL), ylaexpresión de genes asociados alasíntesis de histaminas yalmacenamiento en células ECL, además de la secreción de ácido agudamente estimulante. La
20 gastrina también estimula la producción de miembros de la familia del factor de crecimiento epidérmico (EGF), que asu vez inhiben la función de células parietales, pero estimulan el crecimiento de células epiteliales de la superficie. Las concentraciones de gastrina en plasma son elevadas en sujetos con Helicobacter pylori, que se sabe que tienen un riesgo elevado de enfermedad por úlcera duodenal ycáncer gástrico (Dockray, G.J. 1999 JPhysiol 15 315-324).
Se sabe que la hormona peptídica gastrina, liberada de células Gantrales, estimula la síntesis yliberación de histamina de células ECL en la mucosa oxíntica mediante receptores de CCK-2. La histamina movilizada induce la secreción de ácido uniéndose alos receptores de H(2) localizados sobre células parietales. Estudios recientes sugieren que la gastrina, tanto en sus formas completamente amidadas como menos procesadas (progastrina ygastrina extendida a glicina), también es un factor de crecimiento para el tubo gastrointestinal. Se ha establecido que el principal efecto trófico de la gastrina amidada es para la mucosa oxíntica del estómago, en la que produce una elevada proliferación de citoblastos gástricos ycélulas ECL, produciendo elevada masa de células parietales yECL. Por otra parte, la principal diana trófica de la gastrina menos procesada (por ejemplo, gastrina extendida aglicina) parece ser la mucosa colónica (Koh, T.J. yChen, D. 2000 Regul Pept 9337-44).
La neurotensina (NT) es un neuropéptido que participa en la patofisiología de la esquizofrenia que modula específicamente los sistemas neurotransmisores previamente demostrados que están regulados erróneamente en este trastorno. Estudios clínicos en los que se han medido las concentraciones de NT en líquido cefalorraquídeo (CSF) revelaron un subconjunto de pacientes esquizofrénicos con concentraciones de NT en CSF disminuidas que son restauradas por tratamiento con fármacos antipsicóticos eficaces. También existen pruebas considerables concordantes con la participación de sistemas de NT en el mecanismo de acción de fármacos antipsicóticos. Los efectos conductuales ybioquímicos de NT centralmente administrada se parecen sorprendentemente aaquellos de fármacos antipsicóticos sistémicamente administrados, ylos fármacos antipsicóticos aumentan la neurotransmisión de NT. Esta concatenación de hallazgos condujo alahipótesis de las funciones de NT como antipsicótico endógeno. Además, fármacos antipsicóticos típicos yatípicos alteran diferencialmente la neurotransmisión de NT en regiones terminales de dopamina nigroestriatal ymesolímbica, yestos efectos son predictivos de la sensibilidad yeficacia de efectos secundarios, respectivamente (Binder, E. B. ycol. 2001 Biol Psychiatry 50 856-872).
El péptido promotor de la fertilización (FPP), un tripéptido relacionado con la hormona liberadora de tirotrofina (TRH), se encuentra en plasma seminal. Pruebas evidentes obtenidas in vitro e in vivo mostraron que FPP desempeña una función importante en la regulación de la fertilidad del esperma. Específicamente, FPP estimula inicialmente espermatozoides no fecundativos (incapacitados) a“encenderse” yvolverse fértiles más rápidamente, pero entonces se detiene la capacitación de manera que los espermatozoides no experimenten pérdida espontánea de acrosomas y, por tanto, no pierdan potencial fecundativo. Estas respuestas son imitadas, ydehecho aumentadas, por la adenosina, que se sabe que regula la ruta de transducción de señales de la adenilil ciclasa (AC)/AMPc. Se ha mostrado que tanto FPP como la adenosina estimulan la producción de AMPc en células incapacitadas, pero la inhiben en células capacitadas, con receptores de FPP que interaccionan de alguna manera con receptores de adenosina yproteínas G para lograr la regulación de AC. Estos acontecimientos afectan el estado de fosforilación de tirosina de diversas proteínas, siendo algunas importantes en el “encendido” inicial, participando otros posiblemente en la propia reacción de acrosomas. La calcitonina ylaangiotensina II, también encontradas en plasma seminal, tienen efectos similares in vitro sobre espermatozoides incapacitados ypueden aumentar respuestas aFPP. Estas moléculas tienen efectos similares in vivo,afectando la fertilidad estimulando yluego manteniendo el potencial fecundativo. Tanto las reducciones en la disponibilidad de FPP, adenosina, calcitonina yangiotensina II como los defectos en sus receptores contribuyen alainfertilidad masculina (Fraser, L.R. yAdeoya-Osiguwa, S. A. 2001 Vitam Horm 63, 1-28).
CCL2, CCL7, CCL8, CCL16, CCL18 yfractalcina desempeñan una función importante en afecciones patofisiológicas, tales como supresión de la proliferación de células progenitoras mieloides, neoplasia, respuestas inflamatorias del huésped, cáncer, psoriasis, artritis reumatoide, aterosclerosis, vasculitis, respuestas humorales einmunitarias mediadas por células, procesos de adhesión ymigración de leucocitos en el endotelio, enfermedad inflamatoria del intestino, reestenosis, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, fibrosis hepática, cirrosis hepática, nefroesclerosis, remodelación ventricular, insuficiencia cardíaca, arteriopatía después de trasplantes de órganos yfracaso de injertos de vena.
Recientemente se estudiaron varias vacunas basadas en péptidos de linfocitos Tcitotóxicos contra hepatitis B, virus de la inmunodeficiencia humana ymelanoma en ensayos clínicos. Un candidato avacuna para el melanoma interesante solo oencombinación con otros antígenos de tumor es el decapéptido ELA. Este péptido es un análogo del péptido inmunodominante de antígeno de Melan-A/MART-1, con un ácido glutámico del extremo N. Se ha informado que el grupo amino yelgrupo gamma-carboxílico de ácidos glutámicos, además del grupo amino yelgrupo gammacarboxamida de glutaminas, se condensan fácilmente para formar derivados piroglutámicos. Para vencer este problema de estabilidad se han desarrollado varios péptidos de interés farmacéutico con un ácido piroglutámico en lugar de glutamina oácido glutámico del extremo N, sin pérdida de propiedades farmacológicas. Desafortunadamente en comparación con ELA, el derivado de ácido piroglutámico (PirELA) ytambién el derivado tapado con acetilo del extremo N(AcELA) fracasaron en provocar la actividad de linfocitos citotóxicos T(CTL). Apesar de las aparentes modificaciones menores introducidas en PirELA yAcELA, estos dos derivados probablemente tienen menor afinidad que ELA por el complejo de histocompatibilidad mayor de clase Iespecífico. Por consiguiente, con el fin de conservar la actividad completa de ELA, la formación de PirELA debe evitarse (Beck A. ycol. 2001, JPept Res 57(6):528-38.).
La orexina Aesunneuropéptido que desempeña una función significativa en la regulación del consumo de alimentos y
sueño-vigilia, posiblemente coordinando las complejas respuestas conductuales yfisiológicas de estas funciones homeostáticas complementarias. También desempeña una función en la regulación homeostática del metabolismo de la energía, función autónoma, equilibrio hormonal ylaregulación de líquidos corporales.
Recientemente se identificaron elevados niveles del pentapéptido QYNAD en el líquido cefalorraquídeo (CSF) de pacientes que padecen esclerosis múltiple osíndrome de Guillain-Barré en comparación con individuos sanos (Brinkmeier H. ycol. 2000, Nature Medicine 6, 808-811). Hay una gran controversia en la bibliografía sobre el mecanismo de acción del pentapéptido Gln-Tyr-Asn-Ala-Asp (QYNAD), especialmente su eficacia para interaccionar con ybloquear canales de sodio produciendo la promoción de disfunción axónica, que participa en enfermedades autoinmunitarias inflamatorias del sistema nervioso central. Pero recientemente podría demostrarse que no QYNAD, sino su forma piroglutamada ciclada, pEYNAD, es la forma activa, que bloquea los canales de sodio produciendo la promoción de disfunción axónica. Los canales de sodio se expresan aalta densidad en axones mielinados y desempeñan una función obligatoria en realizar potenciales de acción alolargo de axones dentro del cerebro yla médula espinal de mamífero. Por tanto, se especula que participan en varios aspectos de la patofisiología de enfermedades autoinmunitarias inflamatorias, especialmente esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barré y polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica.
Además, QYNAD es un sustrato de la enzima glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5), que también está presente en el cerebro de mamíferos, especialmente en cerebro humano. La glutaminil ciclasa cataliza eficazmente la formación de pEYNAD apartir de su precursor QYNAD.
Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de los compuestos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la prevención oalivio otratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, enfermedad de Kennedy, enfermedad ulcerosa, cáncer duodenal con osin infecciones por Helicobacter pylori,cáncer colorrectal, síndrome de Zollinger-Ellison, cáncer gástrico con osin infecciones por Helicobacter pylori,afecciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, infertilidad, neoplasia, respuestas inflamatorias del huésped, cáncer, metástasis malignas, melanoma, psoriasis, artritis reumatoide, aterosclerosis, alteración de respuestas inmunitarias humorales ymediadas por células, procesos de adhesión ymigración de leucocitos en el endotelio, alteración del consumo de alimentos, alteración del sueño-vigilia, alteración de la regulación homeostática del metabolismo de la energía, alteración de la función autónoma, alteración del equilibrio hormonal o alteración de la regulación de líquidos corporales, esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barre y polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica.
Además, por administración de un compuesto según la presente invención aunmamífero puede ser posible estimular la proliferación de células progenitoras mieloides.
Además, la administración de un inhibidor de QC según la presente invención puede conducir asupresión de fertilidad masculina.
En una realización preferida, la presente invención proporciona el uso de inhibidores de actividad de QC (EC) en combinación con otros agentes, especialmente para el tratamiento de enfermedades neuronales, arterosclerosis y esclerosis múltiple.
La presente invención también proporciona un procedimiento de tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente activa de al menos un compuesto de fórmula (I) aunmamífero, preferentemente un ser humano.
Lo más preferentemente, dicho procedimiento yusos correspondientes son para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down, enfermedad de Parkinson yenfermedad de Huntington, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente activa de al menos un compuesto de fórmula (I) aunmamífero, preferentemente un ser humano.
Incluso preferentemente, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento yusos correspondientes para el tratamiento de artritis reumatoide oaterosclerosis.
Incluso preferentemente, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento yusos correspondientes para el tratamiento de pancreatitis yreestenosis.
Combinaciones farmacéuticas
En una realización preferida, la presente invención proporciona una composición, preferentemente una composición farmacéutica, que comprende al menos un inhibidor de QC opcionalmente en combinación con al menos otro agente seleccionado del grupo que consiste en agentes nootrópicos, neuroprotectores, fármacos antiparkinsonianos,
inhibidores del depósito de proteínas amiloides, inhibidores de la síntesis de amiloide beta, antidepresivos, fármacos ansiolíticos, fármacos antipsicóticos yfármacos anti-esclerosis múltiple.
Lo más preferentemente, dicho inhibidor de QCes un compuesto de fórmula (I) de la presente invención.
Más específicamente, el otro agente anteriormente mencionado está seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de PEP, LiCl, inhibidores de dipeptidil aminopeptidasas, preferentemente inhibidores de DP IV oenzimas similares aDPIV; inhibidores de acetilcolinesterasa (ACE), potenciadores de PIMT, inhibidores de beta-secretasas, inhibidores de gamma-secretasas, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de fosfodiesterasa-4 (PDE-4), inhibidores de TNFalfa, antagonistas de receptores muscarínicos M1, antagonistas de receptores de NMDA, inhibidores de receptores sigma-1, antagonistas de histamina H3, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores oun agente seleccionado del grupo que consiste en antegren (natalizumab), Neurelan (fampridina-SR), campath (alemtuzumab), IR 208, NBI 5788/MSP771 (tiplimotida), paclitaxel, Anergix.EM (AG 284), SH636, Differin (CD 271, adapaleno), BAY 361677 (interleucina-4), inhibidores de metaloproteinasas de matriz (por ejemplo, BB 76163), interferón-tau (trofoblastina) ySAlK-MS.
Además, el otro agente anteriormente mencionado puede seleccionarse del grupo que consiste en anticuerpos para beta-amiloide, inhibidores de cisteína proteasas yantagonistas de MCP-1.
Además, el otro agente puede ser, por ejemplo, un ansiolítico oantidepresivo seleccionado del grupo que consiste en
(a)
Benzodiazepinas, por ejemplo, alprazolam, clordiazepóxido, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, fludiazepam, loflazepato, lorazepam, metaqualona, oxazepam, prazepam, tranxeno,
(b)
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), por ejemplo, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, escitalopram, sertralina, paroxetina,
(c)
Antidepresivos tricíclicos, por ejemplo, amitriptilina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina
(d)
Inhibidores de monoamina oxidasa (MAO),
(e)
Azapironas, por ejemplo, buspirona, tandopirona,
(f)
Inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (SNRI), por ejemplo, venlafaxina, duloxetina,
(g)
Mirtazapina,
(h)
Inhibidores de la recaptación de norepinefrina (NRI), por ejemplo, reboxetina,
(i)
Bupropiona,
(j)
Nefazodona,
(k)
Beta-bloqueantes,
(l)
Ligandos de NPY-receptor: agonistas oantagonistas de NPY.
En otra realización, el otro agente puede ser, por ejemplo, un fármaco anti-esclerosis múltiple seleccionado del grupo que consiste en
a) inhibidores de dihidroorotato deshidrogenasa, por ejemplo, SC-12267, teriflunomida, MNA-715, HMR-1279 (sin. de HMR-1715, MNA-279),
b) supresor autoinmunitario, por ejemplo, laquinimod,
c) paclitaxel,
d) anticuerpos, por ejemplo, AGT-1, anticuerpo monoclonal anti-factor estimulante de colonias de granulocitosmacrófagos (GM-CSF), moduladores de receptores Nogo, ABT-874, alemtuzumab (CAMPATH), anticuerpo anti-OX40, CNTO-1275, DN-1921, natalizumab (sin. de AN-100226, Antegren, VLA-4 Mab), daclizumab (sin. de Zenepax, Ro-34-7375, SMART anti-Tac), J-695, priliximab (sin. de Centara, CEN-000029, cM-T412), MRA, Dantes, anticuerpo anti-IL-12,
e) preparaciones de ácido nucleico peptídico (PNA), por ejemplo, reticulosa,
f) interferón alfa, por ejemplo, alfaferona, interferón alfa humano (sin. de Omniferon, Alfa Leucoferon),
g) interferón beta, por ejemplo, Frone, Avonex similar ainterferón beta-1a, Betron (Rebif), análogos de
interferón beta, proteína de fusión de interferón beta-transferrina, Betaseron similar ainterferón beta-1b recombinante,
h) interferón tau,
i) péptidos, por ejemplo, AT-008, AnergiX.MS, inmunocina (alfa-inmunocina-NNSO3), péptidos cíclicos como ZD-7349,
j) enzimas terapéuticas, por ejemplo, CD8 soluble (CD8s),
k) plásmido que codifica autoantígeno específico para esclerosis múltiple yplásmido que codifica citocina, por ejemplo, BHT-3009; l) inhibidor de TNF-alfa, por ejemplo, BLX-1002, talidomida, SH-636,
m) antagonistas de TNF, por ejemplo, solimastat, lenercept (sin. de RO-45-2081, Tenefuse), onercept (sTNFR1), CC-1069,
n) TNF alfa, por ejemplo, etanercept (sin.de Enbrel, TNR-001) o) antagonistas de CD28, por ejemplo, abatacept,
p) inhibidores de tirosina cinasas Lck, q) inhibidores de catepsina K,
r) análogos de la proteína transportadora de la membrana que elige neuronas como diana taurina yel inhibidor de calpaína derivado de plantas leupeptina, por ejemplo, Neurodur,
s) antagonista del receptor-1 de quimiocinas (CCR1), por ejemplo, BX-471, t) antagonistas de CCR2, u) antagonistas de receptores de AMPA, por ejemplo, ER-167288-01 yER-099487, E-2007, talampanel,
v) bloqueantes de los canales de potasio, por ejemplo, fampridina,
w) antagonistas de molécula pequeña de tosil-prolina-fenilalanina de la interacción de VLA-4/VCAM, por ejemplo, TBC-3342, x) inhibidores de molécula de adhesión acélulas, por ejemplo, TBC-772,
y) oligonucleótidos antisentido, por ejemplo,EN-101,
z) antagonistas de la cadena ligera de la inmunoglobulina libre (lgLC) que se unen areceptores de mastocitos, por ejemplo, F-991, aa) antígenos inductores de la apoptosis, por ejemplo, Apogen MS,
bb) agonista de receptores adrenérgicos alfa-2, por ejemplo, tizanidina (sin. de Zanaflex, Ternelin, Sirdalvo, Sirdalud, Mionidine),
cc) copolímero de L-tirosina, L-lisina, ácido L-glutámico yL-alanina, por ejemplo, acetato de glatiramer (sin. de Copaxone, COP-1, copolímero-1),
dd) moduladores de la topoisomerasa II, por ejemplo, clorhidrato de mitoxantrona, ee) inhibidor de adenosina desaminasa, por ejemplo, cladribina (sin. de Leustatin, Milinax, RWJ-26251), ff) interleucina-10, por ejemplo, ilodecacina (sin. de Tenovil, Sch-52000, CSIF),
gg) antagonistas de interleucina-12, por ejemplo, lisofilina (sin. de CT-1501R, LSF, lisofilina), hh) etanamina, por ejemplo, SRI-62-834 (sin. de CRC-8605, NSC-614383),
ii) inmunomoduladores, por ejemplo, SAIK-MS, PNU-156804, péptido de alfa-fetoproteína (AFP), IPDS, jj) agonistas de receptores retinoides, por ejemplo, adapaleno (sin. de Differin, CD-271),
kk) TGF-beta, por ejemplo, GDF-1 (factorde crecimiento ydiferenciación 1),
II) TGF-beta-2, por ejemplo, BetaKine,
mm) inhibidores de MMP, por ejemplo, glicomed,
nn) inhibidores de la fosfodiesterasa 4(PDE4), por ejemplo, RPR-122818,
oo) inhibidores de purina nucleósido fosforilasa, por ejemplo, 9-(3-piridilmetil)-9-deazaguanina, peldesina (sin. de BCX-34, TO-200),
pp) antagonistas de integrina alfa-4/beta-1, por ejemplo, ISIS-104278,
qq) integrina alfa4 antisentido (CD49d), porejemplo, ISIS-17044, ISIS-27104,
rr) agentes inductores de citocinas, por ejemplo, nucleósidos, ICN-17261,
ss) inhibidores de citocinas,
tt) vacunas de proteínas de choque térmico, por ejemplo, HSPPC-96,
uu) factores de crecimiento de neuregulina, por ejemplo, GGF-2 (sin. de neuregulina, factor de crecimiento de la glía 2),
w) inhibidores de catepsina S,
ww) análogos de bropirimina, por ejemplo,PNU-56169, PNU-63693,
xx) inhibidores de la proteína-1 quimioatrayente de monocitos, por ejemplo, bencimidazoles como inhibidores de MCP-1, LKS-1456, PD-064036, PD-064126, PD-084486, PD-172084, PD-172386.
Además, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas, por ejemplo, para administración parenteral, entérica opor vía oral, que comprenden al menos un inhibidor de QC de fórmula (I) opcionalmente en combinación con al menos uno de los otros agentes anteriormente mencionados.
Estas combinaciones proporcionan un efecto particularmente beneficioso. Por tanto, se muestra que tales combinaciones son eficaces yútiles para el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas. Por consiguiente, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de estas afecciones.
El procedimiento comprende tanto la co-administración de al menos un inhibidor de QC de fórmula (I) como al menos uno de los otros agentes olaadministración secuencial de los mismos.
La co-administración incluye administración de una formulación, que comprende al menos un inhibidor de QC de fórmula (I) yalmenos uno de los otros agentes olaadministración esencialmente simultánea de formulaciones separadas de cada agente.
Ejemplos de potenciadores de PIMT adecuados son las 10-aminoalifatil-dibenz[b,f]oxepinas descritas en los documentos WO 98/15647 yWO03/057204, respectivamente. Adicionalmente útiles según la presente invención son los moduladores de la actividad de PIMT descritos en el documento WO 2004/039773.
Inhibidores de beta-secretasa ycomposiciones que contienen tales inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO03/059346, WO2006/099352, WO2006/078576, WO2006/060109, WO2006/057983, WO2006/057945, WO2006/055434, WO2006/044497, WO2006/034296, WO2006/034277, WO2006/029850, WO2006/026204, WO2006/014944, WO2006/014762, WO2006/002004, US 7.109.217, WO2005/113484, WO2005/103043, WO2005/103020, WO2005/065195, WO2005/051914, WO2005/044830, WO2005/032471, WO2005/018545, WO2005/004803, WO2005/004802, WO2004/062625, WO2004/043916, WO2004/013098, WO03/099202, WO03/043987, WO03/039454, US 6.562.783, WO02/098849 yWO02/096897.
Ejemplos adecuados de inhibidores de beta-secretasa con el fin de la presente invención son WY-25105 (Wyeth); posifeno, (+)-fenserina (TorreyPines /NIH); LSN-2434074, LY-2070275, LY-2070273, LY-2070102 (Eli Lilly &Co.); PNU-159775A, PNU-178025A, PNU-17820A, PNU-33312, PNU-38773, PNU-90530 (Elan /Pfizer); KMl-370, KMI-358, kmi-008 (Universidad de Kioto); OM-99-2, OM-003 (Athenagen Inc.); AZ-12304146 (AstraZeneca /Astex); GW840736X (GlaxoSmithKline plc.) yDNP-004089 (De Novo Pharmaceuticals Ltd.).
Inhibidores de gamma-secretasa ycomposiciones que contienen tales inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO2005/008250, WO2006/004880, US 7.122.675, US 7.030.239, US 6.992.081, US 6.982.264, WO2005/097768, WO2005/028440, WO2004/101562, US 6.756.511, US 6.683.091, WO03/066592, WO03/014075,
WO03/013527, WO02/36555, WO01/53255, US 7.109.217, US 7.101.895, US 7.049.296, US 7.034.182, US 6.984.626, WO2005/040126, WO2005/030731, WO2005/014553, US 6.890.956, EP 1334085, EP 1263774, WO2004/101538, WO2004/00958, WO2004/089911, WO2004/073630, WO2004/069826, WO2004/039370, WO2004/031139, WO2004/031137, US 6.713.276, US 6.686.449, WO03/091278, US 6.649.196, US 6.448.229, WO01/77144 yWO01/66564.
Inhibidores de gamma secretasa adecuados con el fin de la presente invención son GSI-953, WAY-GSI-A, WAY-GSI-B (Wyeth); MK-0752, MRK-560, L-852505, L-685-458, L-852631, L-852646 (Merck &Co. Inc.); LY-450139, LY-411575, AN-37124 (Eli Lilly &Co.); BMS-299897, BMS-433796 (Bristol-Myers Squibb Co.); E-2012 (Eisai Co. Ltd.); EHT-0206, EHT-206 (ExonHit Therapeutics SA); yNGX-555 (TorreyPines Therapeutics Inc.).
Inhibidores de la síntesis de beta-amiloide adecuados con el fin de la presente invención son, por ejemplo, bisnorcimserina (Axonyx Inc.); (R)-flurbiprofeno (MCP-7869; Flurizan) (Myriad Genetics); nitroflurbiprofeno (NicOx); BGC-20-0406 (Sankyo Co. Ltd.) yBGC-20-0466 (BTG pic.).
Inhibidores del depósito de proteína amiloide adecuados con el fin de la presente invención son, por ejemplo, SP-233 (Samaritan Pharmaceuticals); AZD-103 (Ellipsis Neurotherapeutics Inc.); AAB-001 (bapineuzumab), AAB-002, ACC001 (Elan Corp pic.); colostrinina (ReGen Therapeutics plc.); AdPEDI-(amiloide-beta1-6)11) (Vaxin Inc.); MPI-127585, MPI-423948 (Fundación Mayo); SP-08 (Universidad de Georgetown); ACU-5A5 (Acumen /Merck); transtirretina (Universidad del Estado de Nueva York); PTI-777, DP-74, DP 68, exebril (ProteoTech Inc.); m266 (Eli Lilly &Co.); EGb761 (Dr. Willmar Schwabe GmbH); SPI-014 (Satori Pharmaceuticals Inc.); ALS-633, ALS-499 (Advanced Life Sciences Inc.); AGT-160 (ArmaGen Technologies Inc.); TAK-070 (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.); CHF-5022, CHF-5074, CHF5096 yCHF-5105 (Chiesi Farmaceutici SpA.).
Inhibidores de PDE-4 adecuados con el fin de la presente invención son, por ejemplo, doxofilina (Instituto Biologico Chemioterapica ABC SpA.); colirios idudilast, tipelukast, ibudilast (Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.); teofilina (Elan Corp.); cilomilast (GlaxoSmithKline plc.); Atopik (Barrier Therapeutics Inc.); tofimilast, Cl-1044, PD-189659, CP-220629, inhibidor de PDE 4d BHN (Pfizer Inc.); arofilina, LAS-37779 (Almirall Prodesfarma SA.); roflumilast, hidroxipumafentrina (Altana AG), tetomilast (Otska Pharmaceutical Co. Ltd.); CC-10004 (Celgene Corp.); HT-0712, IPL-4088 (Inflazyme Pharmaceuticals Ltd.); MEM-1414, MEM-1917 (Memory Pharmaceuticals Corp.); oglemilast, GRC-4039 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); AWD-12-281, ELB-353, ELB-526 (Elbion AG); EHT-0202 (ExonHit Therapeutics SA.); ND-1251 (Neuro3d SA.); 4AZA-PDE4 (4 AZA Bioscience NV.); AVE-8112 (Sanofi-Aventis); CR-3465 (Rottapharm SpA.); GP0203, NCS-613 (Centre National de la Recherche Scientifique); KF-19514 (Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.); ONO-6126 (Ono Pharmaceutical Co. Ltd.); OS-0217 (Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd.); IBFB-130011, IBFB-150007, IBFB130020, IBFB-140301 (IBFB Pharma GmbH); IC-485 (ICOS Corp.); RBx-14016 yRBx-11082 (Ranbaxy Laboratories Ltd.).
Un inhibidor de PDE-4-preferido es rolipram.
Los inhibidores ycomposiciones de MAO que contienen tales inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO2006/091988, WO2005/007614, WO2004/089351, WO01/26656, WO01/121, WO99/57120, WO99/57119, WO99/13878, WO98/40102, WO98/01157, WO96/20946, WO94/07890 yWO92121333.
Inhibidores de MAO adecuados con el fin de la presente invención son, por ejemplo, linezolida (Pharmacia Corp.); RWJ-416457 (RW Johnson Pharmaceutical Research Institute); budipina (Altana AG); GPX-325 (BioResearch Ireland); isocarboxazida; fenelzina; tranilcipromina; indantadol (Chiesi Farmaceutici SpA.); moclobemida (Roche Holding AG); SL-25,1131 (Sanofi-Synthelabo); CX-1370 (Burroughs Wellcome Co.); CX-157 (Krenitsky Pharmaceuticals Inc.); desoxipeganina (HF Arzneimittelforschung GmbH &Co. KG); bifemelano (Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc.); RS-1636 (Sankyo Co. Ltd.); esuprona (BASF AG); rasagilina (Teva Pharmaceutical Industries Ltd.); ladostigil (Universidad hebrea de Jerusalén); safinamida (Pfizer) yNW-1048 (Newron Pharmaceuticals SpA.).
Antagonistas de histamina H3 adecuados con el fin de la presente invención son, por ejemplo, A-331440, A-349821 (Abbott Laboratories); 3874-H1 (Aventis Pharma); UCL-2173 (Universidad Libre de Berlín), UCL-1470 (BioProjet, Societe Civile de Recherche); DWP-302 (Daewoong Pharmaceutical Co Ltd); GSK-189254A, GSK-207040A (GlaxoSmithKline Inc.); cipralisant, GT-2203 (Gliatech Inc.); (1S,2S)2-(2-aminoetil)-1-(1H-imidazol-4-il)ciclopropano (Universidad de Hokkaido); JNJ-5207852 (Johnson &Johnson); NNC-0038-0000-1049 (Novo Nordisk A/S); ySch79687 (Schering-Plough).
Inhibidores de PEP ycomposiciones que contienen tales inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos JP 01042465, JP 03031298, JP 04208299, WO 00/71144, US 5.847.155; JP 09040693, JP 10077300, JP 05331072, JP 05015314, WO 95/15310, WO 93/00361, EP 0556482, JP 06234693, JP 01068396, EP 0709373, US 5.965.556, US 5.756.763, US 6.121.311, JP 63264454, JP 64000069, JP 63162672, EP 0268190, EP 0277588, EP 0275482, US 4.977.180, US 5.091.406, US 4.983.624, US 5.112.847, US 5.100.904, US 5.254.550, US 5.262.431, US 5.340.832, US 4.956.380, EP 0303434, JP 03056486, JP 01143897, JP 1226880, EP 0280956, US 4.857.537, EP 0461677, EP
0345428, JP 02275858, US 5.506.256, JP 06192298, EP 0618193, JP 03255080, EP 0468469, US 5.118.811, JP 05025125, WO 9313065, JP 05201970, WO 9412474, EP 0670309, EP 0451547, JP 06339390, US 5.073.549, US 4.999.349, EP 0268281, US 4.743.616, EP 0232849, EP 0224272, JP 62114978, JP 62114957, US 4.757.083, US 4.810.721, US 5.198.458, US 4.826.870, EP 0201742, EP 0201741, US 4.873.342, EP 0172458, JP 61037764, EP 0201743, US 4.772.587, EP 0372484, US 5.028.604, WO 91/18877, JP 04009367, JP 04235162, US 5.407.950, WO 95/01352, JP 01250370, JP 02207070, US 5.221.752, EP 0468339, JP 04211648, WO 99/46272, WO 2006/058720 y PCT/EP2006/061428.
Inhibidores de prolil endopeptidasa adecuados con el fin de la presente invención son, por ejemplo, Fmoc-Ala-Pirr-CN, Z-Phe-Pro-benzotiazol (Probiodrug), Z-321 (Zeria Pharmaceutical Co Ltd.); ONO-1603 (Ono Pharmaceutical Co Ltd); JTP-4819 (Japan Tabaco Inc.) yS-17092 (Servier).
Ejemplos adecuados de anticuerpos para beta-amiloide son ACU-5A5, huC091 (Acumen/Merck); PF-4360365, RI1014, RI-1219, RI-409, RN-1219 (Rinat Neuroscience Corp (Pfizer Inc)); los terapéuticos de nanocuerpos de Ablementenx/Boehringer Ingelheim; anticuerpos monoclonales humanizados específicos para amiloide beta específicos de Intellect Neurosciences/IBL; m266, m266.2 (Eli Lilly &Co.); AAB-02 (Elan); bapineuzumab (Elan); BAN2401 (BioArctic Neuroscience AB); ABP-102 (Abiogen Pharma SpA); BA-27, BC-05 (Takeda); R-1450 (Roche); ESBA212 (ESBATech AG); AZD-3102 (AstraZeneca) yanticuerpos para beta-amiloide de Mindset BioPharmaceuticals Inc.
Inhibidores de cisteínas proteasas adecuados son inhibidores de catepsina B. Los inhibidores de catepsina By composiciones que contienen tales inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2006/060473, WO 2006/042103, WO 2006/039807, WO 2006/021413, WO 2006/021409, WO 2005/097103, WO 2005/007199, WO2004/084830, WO 2004/078908, WO 2004/026851, WO 2002/094881, WO 2002/027418, WO 2002/021509, WO 1998/046559, WO 1996/021655.
Los antagonistas de MCP-1 pueden seleccionarse, por ejemplo, de anticuerpos anti-MCP-1, preferentemente anticuerpos monoclonales omonoclonales humanizados, inhibidores de la expresión de MCP-1, antagonistas de CCR2, inhibidores de TNF-alfa, inhibidores de la expresión génica de VCAM-1 yanticuerpos monoclonales anti-C5a.
Antagonistas de MCP-1 ycomposiciones que contienen tales inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO02/070509, WO02/081463, WO02/060900,US2006/670364, US2006/677365, WO2006/097624, US2006/316449, WO2004/056727, WO03/053368, WO00/198289, WO00/157226, WO00/046195, WO00/046196, WO00/046199, WO00/046198, WO00/046197, WO99/046991, WO99/007351, WO98/006703, WO97/012615, WO2005/105133, WO03/037376, WO2006/125202, WO2006/085961, WO2004/024921, WO2006/074265.
Antagonistas de MCP-1 adecuados son, por ejemplo, C-243 (Telik Inc.); NOX-E36 (Noxxon Pharma AG); AP-761 (Actimis Pharmaceuticals Inc.); ABN-912, NIBR-177 (Novartis AG); CC-11006 (Celgene Corp.); SSR-150106 (Sanofi-Aventis); mlN-1202 (Millenium Pharmaceuticals Inc.); AGI-1067, AGIX-4207, AGI-1096 (AtherioGenics Inc.); PRS211095, PRS-211092 (Pharmos Corp.); anticuerpos monoclonales anti-C5a, por ejemplo, neutrazumab (G2 Therapies Ltd.); AZD-6942 (AstraZeneca plc.); 2-mercaptoimidazoles (Johnson &Johnson); TEI-E00526, TEI-6122 (Deltagen); RS-504393 (Roche Holding AG); SB-282241, SB-380732, ADR-7 (GlaxoSmithKline); anticuerpos monoclonales anti-MCP-1 (Johnson &Johnson).
Combinaciones de inhibidores de QC con antagonistas de MCP-1 pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias en general, que incluyen enfermedades neurodegenerativas.
Se prefieren combinaciones de inhibidores de QC con antagonistas de MCP-1 para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.
Otros compuestos adecuados que pueden usarse según la presente invención en combinación con inhibidores de QC son NPY, un mimético de NPY ounagonista oantagonista de NPY, ounligando de los receptores de NPY.
Se prefieren según la presente invención antagonistas de los receptores de NPY.
Ligandos oantagonistas adecuados de los receptores de NPY son compuestos derivados de 3a,4,5,9b-tetrahidro-1hbenz[e]indol-2-ilamina como se desvela en el documento WO 00/68197.
Los antagonistas de receptores de NPY que pueden mencionarse incluyen los desvelados en las solicitudes de patente europea EP 0614 911, EP 0747 357, EP 0747 356 yEP0747 378; solicitudes de patente internacional WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 96/12489, WO 97/19914, WO 96/22305, WO 96/40660, WO 96/12490, WO 97/09308, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 97/19682, WO 97/25041, WO 97/34843, WO 97/46250, WO 98/03492, WO 98/03493, WO 98/03494 yWO98/07420; WO 00/30674, patentes de EE.UU. nº 5.552.411, 5.663.192 y5.567.714; 6.114.336, solicitud de patente japonesa JP 09157253; solicitudes de patente internacional WO 94/00486, WO 93/12139, WO 95/00161 yWO99/15498; patente de EE.UU. nº 5.328.899; solicitud de patente alemana DE 393 97 97; solicitudes de patente europea EP 355 794 yEP355 793; ysolicitudes de
patente japonesa JP 06116284 yJP07267988. Antagonistas de NPY preferidos incluyen aquellos compuestos que se desvelan específicamente en estos documentos de patente. Más compuestos preferidos incluyen antagonistas de NPY basados en aminoácidos ynopéptidos. Antagonistas de NPY basados en aminoácidos ynopéptidos que pueden mencionarse incluyen los desvelados en las solicitudes de patente europea EP 0614 911, EP 0747 357, EP 0747 356 y EP 0747 378; solicitudes de patente internacional WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 96/12489, WO 97/19914, WO 96/22305, WO 96/40660, WO 96/12490, WO 97/09308, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 97/19682, WO 97/25041, WO 97/34843, WO 97/46250, WO 98/03492, WO 98/03493, WO 98/03494, WO 98/07420 yWO99/15498; patentes de EE.UU. nº 5.552.411, 5.663.192 y5.567.714; ysolicitud de patente japonesa JP 09157253. Antagonistas de NPY basados en aminoácidos ynopéptidos preferidos incluyen aquellos compuestos que se desvelan específicamente en estos documentos de patente.
Compuestos particularmente preferidos incluyen antagonistas de NPY basados en aminoácidos. Compuestos basados en aminoácidos que pueden mencionarse incluyen los desvelados en las solicitudes de patente internacional WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 97/19914 o, preferentemente, WO 99/15498. Antagonistas de NPY basados en aminoácidos preferidos incluyen aquellos que se desvelan específicamente en estos documentos de patente, por ejemplo, BIBP3226 y, especialmente, amida de (R)-N2-(difenilacetil)-(R)-N-[1-(4-hidroxi-fenil)etil]arginina (Ejemplo 4desolicitud de patente internacional WO99/15498).
Los agonistas de receptores de M1 ycomposiciones que contienen tales inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO2004/087158, WO91/10664.
Antagonistas de receptores de M1 adecuados con el fin de la presente invención son, por ejemplo, CDD-0102 (Cognitive Pharmaceuticals); cevimelina (Evoxac) (Snow Brand Milk Products Co. Ltd.); NGX-267 (TorreyPines Therapeutics); sabcomelina (GlaxoSmithKline); alvamelina (H Lundbeck A/S); LY-593093 (Eli Lilly &Co.); VRTX-3 (VertexPharmaceuticals Inc.); WAY-132983 (Wyeth) yCI-101 /(PD-151832) (Pfizer Inc.).
Inhibidores de la acetilcolinesterasa ycomposiciones que contienen tales inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO2006/071274, WO2006/070394, WO2006/040688, WO2005/092009, WO2005/079789, WO2005/039580, WO2005/027975, WO2004/084884, WO2004/037234, WO2004/032929, WO03/101458, WO03/091220, WO03/082820, WO03/020289, WO02/32412, WO01/85145, WO01/78728, WO01/66096, WO00/02549, WO01/00215, WO00/15205, WO00/23057, WO00/33840, WO00/30446, WO00/23057, WO00/15205, WO00/09483, WO00/07600, WO00/02549, WO99/47131, WO99/07359, WO98/30243, WO97/38993, WO97/13754, WO94/29255, WO94/20476, WO94/19356, WO93/03034 yWO92/19238.
Inhibidores de la acetilcolinesterasa adecuados con el fin de la presente invención son, por ejemplo, donepezilo (Eisai Co. Ltd.); rivastigmina (Novartis AG); (-)-fenserina (TorreyPines Therapeutics); ladostigil (Universidad hebrea de Jerusalén); huperzina A(Fundación Mayo); galantamina (Johnson &Johnson); memoquina (Universidad de Bolonia); SP-004 (Samaritan Pharmaceuticals Inc.); BGC-20-1259 (Sankyo Co. Ltd.); fisostigmina (Forest Laboratories Inc.); NP0361 (Neuropharma SA); ZT-1 (Debibpharm); tacrina (Wamer-Lambert Co.); metrifonato (Bayer Corp.) yINM-176 (Whanln).
Agonistas de receptores de NMDA ycomposiciones que contienen tales inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO2006/094674, WO2006/058236, WO2006/058059, WO2006/010965, WO2005/000216, WO2005/102390, WO2005/079779, WO2005/079756, WO2005/072705, WO2005/070429, WO2005/055996, WO005/035522, WO2005/009421, WO2005/000216, WO2004/092189, WO2004/039371, WO2004/028522, WO2004/009062, WO03/01015 WO02/072542, WO02/34718, WO01/98262, WO01/94321, WO01/92204, WO01/81295, WO01/32640, WO01/10833, WO01/10831, WO00/56711, WO00/29023, WO00/00197, WO99/53922, WO99/48891, WO99/45963, WO99/01416, WO99/07413, WO99/01416, WO98/50075, WO98/50044, WO98/10757, WO98/05337, WO97/32873, WO97/23216, WO97/23215, WO97/23214, WO96/14318, WO96/08485, WO95/31986, WO95/26352, WO95/26350, WO95/26349, WO95/26342, WO95/12594, WO95/02602, WO95/02601, WO94/20109, WO94/13641, WO94/09016 yWO93/25534.
Antagonistas de receptores de NMDA adecuados con el fin de la presente invención son, por ejemplo, memantina (Merz &Co. GmbH); topiramato (Johnson &Johnson); AVP-923 (Neurodex) (Centro de Estudio Neurológico); EN-3231 (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.); neramexano (MRZ-2/579) (Merz yForest); CNS-5161 (CeNeS Pharmaceuticals Inc.); dexanabinol (HU-211; Sinnabidol; PA-50211) (Pharmos); EpiCept NP-1 (Universidad de Dalhousie); indantadol (V-3381; CNP-3381) (Vernalis); perzinfotel (EAA-090, WAY-126090, EAA-129) (Wyeth); RGH-896 (Gedeon Richter Ltd.); traxoprodilo (CP-101606), besonprodilo (PD-196860, CI-1041) (Pfizer Inc.); CGX-1007 (CognetixInc.); delucemina (NPS-1506) (NPS Pharmaceuticals Inc.); EVT-101 (Roche Holding AG); acamprosato (Synchroneuron LLC.); CR-3991, CR-2249, CR-3394 (Rottapharm SpA.); AV-101 (4-Cl-cinurenina (4-Cl-KYN)), ácido 7-cloro-cinurénico (7-Cl-KYNA) (VistaGen); NPS-1407 (NPS Pharmaceuticals Inc.); YT-1006 (Yaupon Therapeutics Inc.); ED-1812 (Sosei R&D Ltd.); himantano (clorhidrato N-2-(adamantil)-hexametilen-imina) (RAMS); lancicemina (AR-R-15896) (AstraZeneca); EVT102, Ro-25-6981 yRo-63-1908 (Hoffmann-La Roche AG /Evotec).
Inhibidores de DP IV ycomposiciones que contienen tales inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos US 6.011.155; US 6.107.317; US 6.110.949; US 6.124.305; US 6.172.081; WO99/61431, WO99/67278, WO99/67279, DE19834591, WO97/40832, WO95/15309, WO98/19998, WO00/07617, WO99/38501, WO99/46272, WO99/38501, WO01/68603, WO01/40180, WO01/81337, WO01/81304, WO01/55105, WO02/02560, WO01/34594, WO02/38541, WO02/083128, WO03/072556, WO03/002593, WO03/000250, WO03/000180, WO03/000181, EP1258476, WO03/002553, WO03/002531, WO03/002530, WO03/004496, WO03/004498, WO03/024942, WO03/024965, WO03/033524, WO03/035057, WO03/035067, WO03/037327, WO03/040174, WO03/045977, WO03/055881, WO03/057144, WO03/057666, WO03/068748, WO03/068757, WO03/082817, WO03/101449, WO03/101958, WO03/104229, WO03/74500, WO2004/007446, WO2004/007468, WO2004/018467, WO2004/018468, WO2004/018469, WO2004/026822, WO2004/032836, WO2004/033455, WO2004/037169, WO2004/041795, WO2004/043940, WO2004/048352, WO2004/050022, WO2004/052850, WO2004/058266, WO2004/064778, WO2004/069162, WO2004/071454, WO2004/076433, WO2004/076434, WO2004/087053, WO2004/089362, WO2004/099185, WO2004/103276, WO2004/103993, WO2004/108730, WO2004/110436, WO2004/111041, WO2004/112701, WO2005/000846, WO2005/000848, WO2005/011581, WO2005/016911, WO2005/023762, WO2005/025554, WO2005/026148, WO2005/030751, WO2005/033106, WO2005/037828, WO2005/040095, WO2005/044195, WO2005/047297, WO2005/051950, WO2005/056003, WO2005/056013, WO2005/058849, WO2005/075426, WO2005/082348, WO2005/085246, WO2005/087235, WO2005/095339, WO2005/095343, WO2005/095381, WO2005/108382, WO2005/113510, WO2005/116014, WO2005/116029, WO2005/118555, WO2005/120494, WO2005/121089, WO2005/121131, WO2005/123685, WO2006/995613; WO2006/009886; WO2006/013104; WO2006/017292; WO2006/019965; WO2006/020017; WO2006/023750; WO2006/039325; WO2006/041976; WO2006/047248; WO2006/058064; WO2006/058628; WO2006/066747; WO2006/066770 y WO2006/068978.
Inhibidores de DP IV adecuados con el fin de la presente invención son, por ejemplo, sitagliptina, des-fluoro-sitagliptina (Merck &Co. Inc.); vildagliptina, DPP-728, SDZ-272-070 (Novartis); ABT-279, ABT-341 (Abbott Laboratories); denagliptina, TA-6666 (GlaxoSmithKline plc.); SYR-322 (Takeda San Diego Inc.); talabostat (Point Therapeutics Inc.); Ro-0730699, R-1499, R-1438 (Roche Holding AG); FE-999011 (Ferring Pharmaceuticals); TS-021 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.); GRC-8200 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); ALS-2-0426 (Alantos Pharmaceuticals Holding Inc.); ARI-2243 (Arisaph Pharmaceuticals Inc.); SSR-162369 (Sanofi-Synthelabo); MP-513 (Mitsubishi Pharma Corp.); DP-893, CP-867534-01 (Pfizer Inc.); TSL-225, TMC-2A (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.); PHX-1149 (Phenomenix Corp.); saxagliptina (Bristol-Myers Squibb Co.); PSN-9301 ((OSI) Prosidion), S-40755 (Servier); KRP-104 (ActivX Biosciences Inc.); sulfostina (Zaidan Hojin); KR-62436 (Instituto Coreano de Investigación de Tecnología Química); P32/98 (Probiodrug AG); BI-A, BI-B (Boehringer Ingelheim Corp.); SK-0403 (Sanwa Kagaku Kenkyusho Co. Ltd.); yNNC-722138 (Novo Nordisk A/S).
Otros inhibidores de DP IV preferidos son
(i)
compuestos similares adipéptidos, desvelados en el documento WO 99/61431, por ejemplo, N-valilprolilo, Obenzoilhidroxilamina, alanilpirrolidina, isoleuciltiazolidina como L-alo-isoleucil-tiazolidina, L-treo-isoleucilpirrolidina ysales de los mismos, especialmente las sales fumáricas, yL-alo-isoleucil-pirrolidina ysales de la misma;
(ii)
estructuras de péptidos, desveladas en documento WO03/002593, por ejemplo, tripéptidos;
(iii) peptidilcetonas, desveladas en el documento WO03/033524;
(vi)
aminocetonas sustituidas, desveladas en el documento WO03/040174;
(v)
inhibidores de DP IV tópicamente activos,desvelados en el documento WO 01/14318;
(vi)
profármacos de inhibidores de DP IV, desvelados en los documentos WO 99/67278 yWO99/67279; y
(v)
inhibidores de DP IV basados en glutaminilo, desvelados en los documentos WO 03/072556 yWO 2004/099134.
Lo más preferentemente, el inhibidor de QC se combina con uno omás compuestos seleccionados del siguiente grupo:
PF-4360365, m266, bapineuzumab, R-1450, posifeno, (+)-fenserina, MK-0752, LY-450139, E-2012, (R)-flurbiprofeno, AZD-103, AAB-001 (bapineuzumab), tramiprosato, EGb-761, TAK-070, doxofilina, teofilina, cilomilast, tofimilast, roflumilast, tetomilast, tipelukast, ibudilast, HT-0712, MEM-1414, oglemilast, linezolida, budipina, isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina, indantadol, moclobemida, rasagilina, ladostigil, safinamida, ABT-239, ABT-834, GSK189254A, ciproxifan, JNJ-17216498, Fmoc-Ala-Pirr-CN, Z-Phe-Pro-benzotiazol, Z-321, ONO-1603, JTP-4819, S-17092, BIBP3226; amida de (R)-N2-(difenilacetil)-(R)-N-[1-(4-hidroxifenil)etil]arginina, cevimelina, sabcomelina, (PD-151832), donepezilo, rivastigmina, (-)-fenserina, ladostigil, galantamina, tacrina, metrifonato, memantina, topiramato, AVP-923, EN-3231, neramexano, valsartan, benazeprilo, enalaprilo, hidroclorotiazida, amlodipina, diltiazem, isradipina,
nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, verapamilo, amlodipina, acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol, timolol, PLAVIX® (bisulfato de clopidogrel), PLETAL® (cilostazol), aspirina, ZETIA® (ezetimiba) yKT6-971, estatinas, atorvastatina, pitavastatina osimvastatina; dexametasona, cladribina, rapamicina, vincristina, taxol, aliskireno, C-243, ABN-912, SSR-150106, mlN-1202 ybetaferona.
En particular, se consideran las siguientes combinaciones:
-
uninhibidor de QC, en particular un inhibidor de QC de fórmula (I), en combinación con atorvastatina para el tratamiento y/o prevención de arterosclerosis
-
uninhibidor de QC, en particular un inhibidor de QC de fórmula (I), en combinación inmunodepresores, preferentemente rapamicina para la prevención y/o tratamiento de reestenosis con agentes
-
uninhibidor de QC, en particular un inhibidor de QC de fórmula (I), en combinación inmunodepresores, preferentemente paclitaxel para la prevención y/o tratamiento de reestenosis con agentes
-
uninhibidor de QC, en particular un inhibidor de QC de fórmula (I), en combinación con inhibidores de la AChE, preferentemente donepezilo, para la prevención y/o tratamiento de enfermedad de Alzheimer
-
uninhibidor de QC, en particular un inhibidor de QC de fórmula (I), en combinación con interferones, preferentemente Aronex, para la prevención y/o tratamiento de esclerosis múltiple
-
uninhibidor de QC, en particular un inhibidor de QC de fórmula (I), en combinación con interferones, preferentemente betaferona, para la prevención y/o tratamiento de esclerosis múltiple
-
uninhibidor de QC, en particular un inhibidor de QC de fórmula (I), en combinación con interferones, preferentemente Rebif, para la prevención y/o tratamiento de esclerosis múltiple
-
uninhibidor de QC, en particular un inhibidor de QC de fórmula (I), en combinación con Copaxone, para la prevención y/o tratamiento de esclerosis múltiple.
Una terapia de combinación tal es en particular útil para el tratamiento de deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa yneurodegeneración en síndrome de Down, además de aterosclerosis, artritis reumatoide, reestenosis ypancreatitis.
Tales terapias de combinación podrían producir un mejor efecto terapéutico (menos formación de placas, menos proliferación, además de menos inflamación, un estímulo para la proliferación) que el que se produciría con cualquier agente solo.
Composiciones farmacéuticas
Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, al menos un compuesto de fórmula (I) opcionalmente en combinación con al menos uno de los otros agentes anteriormente mencionados puede usarse como principio(s) activo(s). El/Los principio(s) activo(s) se mezcla(n) íntimamente con un vehículo farmacéutico según técnicas de combinación farmacéutica convencionales, vehículo que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral oparenteral tal como intramuscular. En la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Así, para preparaciones orales líquidas, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires ydisoluciones, vehículos yaditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, aromatizantes, conservantes, colorantes ysimilares; para preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, cápsulas de gel ycomprimidos, vehículos yaditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, disgregantes ysimilares. Debido asufacilidad de administración, los comprimidos ycápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse de azúcar orecubrirse entéricamente por técnicas convencionales. Para parenteral, el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para fines tales como ayudar en la solubilidad opara preservación.
También pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión ysimilares. Las composiciones farmacéuticas en el presente documento contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharadita al ras ysimilares, una cantidad del (de los) principio(s) activo(s) necesaria para administrar una dosis eficaz como se ha descrito anteriormente. Las composiciones farmacéuticas en el presente documento contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita al ras ysimilares, de aproximadamente 0,03 mg a100
mg/kg (preferida 0,1 -30mg/kg) ypuede administrarse auna dosificación de aproximadamente 0,1 -300 mg/kg por día (preferida 1-50mg/kg por día) de cada principio activo ocombinación de los mismos. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variarse dependiendo del requisito de los pacientes, la gravedad de la afección que está tratándose yel compuesto que se emplea. Puede emplearse el uso de cualquier administración diaria odosificación post-periódica.
Preferentemente, estas composiciones están en formas de dosificación unitaria tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, disoluciones osuspensiones parenterales estériles, aerosol dosificado opulverizadores líquidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores osupositorios; para administración parenteral oral, intranasal, sublingual orectal, opara administración por inhalación oinsuflación. Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma adecuada para administración una vez alasemana ouna vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal de decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de liberación prolongada para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el principal principio activo se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, componentes de formación de comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio ogomas, yotros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, ouna sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se refiere aestas composiciones de preformulación como homogéneas, se indica que el principio activo está disperso uniformemente por toda la composición de manera que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras ycápsulas. Entonces, esta composición de preformulación sólida se subdivide en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de 0,1 aaproximadamente 500 mg de cada principio activo o combinaciones de las mismas de la presente invención.
Los comprimidos opíldoras de las composiciones de la presente invención pueden recubrirse ocombinarse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporciona la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido opíldora puede comprender un componente de dosificación interna yuno de dosificación externa, estando el último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica que sirve para resistir aladisgregación en el estómago ypermite que el componente interno pase intacto al duodeno o sea de liberación retrasada. Puede usarse una variedad de materiales para tales capas orecubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales varios ácidos poliméricos con materiales tales como Shellac, alcohol cetílico yacetato de celulosa.
Estas formas líquidas en las que las composiciones de la presente invención pueden incorporarse para administración por vía oral opor inyección incluyen disoluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas oaceitosas, yemulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco oaceite de cacahuete, además de elixires yvehículos farmacéuticos similares. Agentes de dispersión osuspensión adecuados para suspensión acuosa incluyen gomas sintéticas ynaturales tales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0,01 mg y100 mg, preferentemente aproximadamente 5a50mg, de cada compuesto, ypuede constituirse en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Vehículos incluyen excipientes farmacéuticos necesarios einertes, que incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, aromas, edulcorantes, conservantes, colorantes y recubrimientos. Composiciones adecuadas para administración por vía oral incluyen formas sólidas, tales como píldoras, comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación inmediata, liberación controlada ydeliberación sostenida), gránulos ypolvos, yformas líquidas, tales como disoluciones, jarabes, elixires, emulsiones ysuspensiones. Formas útiles para administración parenteral incluyen disoluciones, emulsiones y suspensiones estériles.
Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una única dosis diaria, ola dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres ocuatro veces al día. Además, los compuestos para la presente invención pueden administrarse en forma intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados, omediante parches para la piel transdérmicos muy conocidos para aquellos expertos habituales en la materia. Para administrarse en forma de sistema de administración transdérmica, la administración de dosificación será, por supuesto, continua en vez de intermitente durante toda la pauta de dosificación.
Por ejemplo, para administración por vía oral en forma de un comprimido ocápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico oral tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee osea necesario, también pueden incorporarse en la mezcla aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes disgregantes yagentes colorantes. Aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa obeta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto uoleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato
de sodio, acetato sódico, cloruro sódico ysimilares. Disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana ysimilares.
Las formas líquidas en agentes de suspensión odispersantes aromatizados adecuados tales como las gomas sintéticas ynaturales, por ejemplo, tragacanto, goma arábiga, metilcelulosa ysimilares. Para administración parenteral sedesean suspensiones ydisoluciones estériles. Se emplean preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservantes adecuados cuando se desea administración intravenosa.
Los compuestos ocombinaciones de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como pequeñas vesículas unilaminares, vesículas unilaminares grandes yvesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse apartir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina ofosfatidilcolinas.
Los compuestos ocombinaciones de la presente invención también pueden administrarse por el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales alos que se acoplan las moléculas de compuesto. Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse con polímeros solubles como vehículos de fármaco elegibles como diana. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamida-fenol, opoli(óxido de etileno)-polilisina sustituido con residuo de palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse auna clase de polímeros biodegradables útiles en alcanzar la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poli-épsilon-caprolactona, ácido polihidroxiburítico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos ycopolímeros de bloques de hidrogeles reticulados o anfipáticos.
Los compuestos ocombinaciones de la presente invención pueden administrarse en cualquiera de las anteriores composiciones ysegún pautas de dosificación establecidas en la materia, siempre que se requiera el tratamiento de los trastornos tratados.
La dosificación diaria de los productos puede variar sobre un amplio intervalo de 0,01 a1.000 mgpor mamífero por día. Para administración por vía oral, las composiciones se proporcionan preferentemente en forma de comprimidos que contienen, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y500 miligramos de cada principio activo ocombinaciones de los mismos para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que va a tratarse. Una cantidad eficaz del fármaco se suministra generalmente aunnivel de dosificación de aproximadamente 0,1 mg/kg aaproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día. Preferentemente, el intervalo es de aproximadamente 1aaproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos ocombinaciones pueden administrarse en una pauta de 1a4veces por día.
Dosificaciones óptimas que van aadministrarse pueden determinarse fácilmente por aquellos expertos en la materia, y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la concentración de la preparación, el modo de administración yelavance de la condición de enfermedad. Además, factores asociados al paciente particular que está tratándose, que incluyen edad del paciente, peso, dieta ytiempo de administración, producirá la necesidad de ajustar dosificaciones.
En otro aspecto, la invención también proporciona un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) opcionalmente en combinación con al menos uno de los otros agentes anteriormente mencionados yunvehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones están preferentemente en una forma de dosificación unitaria en una cantidad apropiada para la dosificación diaria relevante.
Dosificaciones adecuadas, que incluyen especialmente dosificaciones unitarias de los compuestos de la presente invención, incluyen las dosificaciones conocidas que incluyen dosis unitarias para estos compuestos como se describen osecitan en los textos de referencia tales como las Farmacopeas Británica yEstadounidense, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo, véase la 31ª edición, página 341 ypáginas citadas en su interior) olas publicaciones anteriormente mencionadas.
Ejemplos
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
1
[[1-(4-Cloro-bencil)-1Htetrazol-5-il]-(3,4-diclorofenil)-metil]-(3-imidazol1-il-propil)-amina 476,12 476,13 498,1 0 2,2
2
[[1-(4-Cloro-bencil)-1Htetrazol-5-il]-(2,4-dimetilfenil)-metil]-(3-imidazol1-il-propil)-amina 436,24 436,23 458,22 0 6,7
3
2-[[1-(4-Cloro-bencil)1H-tetrazol-5-il]-(3imidazol-1-ilpropilamino)-metil]-4metil-fenol 438,22 438,2 460,2 0 0,4
4
2-[[1-(4-Cloro-bencil)1H-tetrazol-5-il]-(3imidazol-1-ilpropilamino)-metil]quinolin-8-ol 475,21 475,21 497,19 0 4,9
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
5
5-[[1-(4-Cloro-bencil)1H-tetrazol-5-il]-(3imidazol-1-ilpropilamino)-metil]-2fluoro-benzonitrilo 451,18 451,19 473,17 0 6,7
6
[[1-(4-Cloro-bencil)-1Htetrazol-5-il]-(1H-indol-5il)-metil]-(3-imidazol-1-ilpropil)-amina 447,21 447,22 469,2 0 0,4
7
{[1-(4-Cloro-bencil)-1Htetrazol-5-il]-quinolin-2il-metil}-(3-imidazol-1-ilpropil)-amina 459,21 459,23 481,2 0 1,3
8
[[1-(4-Cloro-bencil)-1Htetrazol-5-il]-((S)-2-metilciclohex-2-enil)-metil](3-imidazol-1-il-propil)amina 426,26 0 448,24 0 4
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
9
{(S)-[1-(4-Cloro-bencil)1H-tetrazol-5-il]-3,4dihidro-2H-piran-2-ilmetil}-(3-im idazol-1-ilpropil)-amina 414,22 0 436,2 0 4,9
10
((3,4-Dicloro-fenil)-{1[(S)-1-(tetrahidro-furan2-il)metil]-1H-tetrazol-5il}-metil)-(3-imidazol-1-ilpropil)-amina 436.18 436,,18 458,16 0 4
11
2-((3-Imidazol-1-ilpropilamino)-{1-[(S)-1(tetrahidro-furan-2il)metil]-1H-tetrazol-5-il}metil)-4-metil-fenol 398,27 398,27 420,26 420,27 3,1
12
2-((3-Imidazol-1-ilpropilamino)-{1-[(S)-1(tetrahidro-furan-2il)metil]-1H-tetrazol-5-il}metil)-quinolin-8-ol 435.27 435,26 457,25 457,24 2,2
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
13
(3-Imidazol-1-il-propil)((1H-indol-5-il)-{1-[(S)-1(tetrahidro-furan-2il)metil]-1H-tetrazol-5-il}metil)-amina 407,27 407,28 429.25 0 6,7
14
(3-Imidazol-1-il-propil)(quinolin-2-il-{1-[(S)-1(tetrahidro-furan-2il)metil]-1H-tetrazol-5-il}metil)-amina 419,27 419,27 441,25 0 2,2
15
(Benzofuran-2-il-{1-[(S)1-(tetrahidro-furan-2il)metil]-1H-tetrazol-5-il}metil)-(3-imidazol-1-ilpropil)-amina 408,25 408,25 430,24 430,29 6,7
16
(3-Imidazol-1-il-propil)((6-metil-1H-indol-3-il){1-[(S)-1-(tetrahidrofuran-2-il)metil]-1Htetrazol-5-il}-metil)amina 421,29 421,28 443,27 0 7,6
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
17
(3-Imidazol-1-il-propil)[{1-[(S)-1-(tetrahidrofuran-2-il)metil]-1Htetrazol-5-il}-(2,4,5trimetil-fenil)-metil]amina 410,32 410,31 432,3 0 4
18
[(1-Butil-1H-tetrazol-5il)-(3,4-dicloro-fenil)metil]-(3-imidazol-1-ilpropil)-amina 408,18 408,19 430,16 0 7,6
19
2-[(1-Butil-1H-tetrazol-5il)-(3-imidazol-1-ilpropilamino)-metil]-4metil-fenol 370,28 370,27 392,26 0 2,2
20
2-[(1-Butil-1H-tetrazol-5il)-(3-imidazol-1-ilpropilamino)-metil]quinolin-8-ol 407,27 407,26 429,25 0 2,2
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
21
[(1-Butil-1H-tetrazol-5il)-(1H-indol-5-il)-metil](3-imidazol-1-il-propil)amina 379,28 379,27 401,26 0 6,7
22
[(1-Butil-1H-tetrazol-5il)-quinolin-2-il-metil]-(3imidazol-1-il-propil)amina 391,28 391,27 413,26 413,29 3,1
23
[Benzofuran-2-il-(1-butil1H-tetrazol-5-il)-metil](3-imidazol-1-il-propil)amina 380,26 380,26 402,24 402,28 9,4
24
[(1-Butil-1H-tetrazol-5il)-(2,4,5-trimetil-fenil)metil]-(3-imidazol-1-ilpropil)-amina 382,32 382,31 404,31 404,31 4,9
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
25
2-[(1-Ciclopentil-1Htetrazol-5-il)-(3-imidazol1-il-propilamino)-metil]quinolin-8-ol 419,27 0 441,25 0 2,2
26
[(1-Ciclopentil-1Htetrazol-5-il)-(1H-indol-5il)-metil]-(3-imidazol-1-ilpropil)-amina 391,28 391,27 413,26 0 3,1
27
[(1-Ciclopentil-1Htetrazol-5-il)-((S)-2metil-ciclohex-2-enil)metil]-(3-imidazol-1-ilpropil)-amina 370,33 0 392,31 0 6,7
28
[(S)-(1-Ciclopentil-1Htetrazol-5-il)-3,4-dihidro2H-piran-2-il-metil]-(3imidazol-1-il-propil)amina 358,28 0 380,26 0 0,4
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
29
2-[(3-Imidazol-1-ilpropilamino)-(1-metil1H-tetrazol-5-il)-metil]quinolin-8-ol 365,21 0 387,2 0 3,1
30
(3-Imidazol-1-il-propil)[(1H-indol-5-il)-(1-metil1H-tetrazol-5-il)-metil]amina 337,22 337,22 359,2 0 4
31
(3-Imidazol-1-il-propil)[(1-metil-1H-tetrazol-5il)-quinolin-2-il-metil]amina 349,22 349,24 371,2 0 4,9
32
{(3,4-Dicloro-fenil)-[1-(3metoxi-propil)-1Htetrazol-5-il]-metil}-(3imidazol-1-il-propil)amina 424,18 424,19 446,16 0 7,6
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
33
2-((3-Imidazol-1-ilpropilamino)-[1-(3metoxi-propil)-1Htetrazol-5-il]-metil}-4metil-fenol 386,27 386,27 408,26 0 4
34
2-{(3-Imidazol-1-ilpropilamino)-[1-(3metoxi-propil)-1Htetrazol-5-il]-metil}quinolin-8-ol 423,27 423,27 445,25 0 2,2
35
(3-Imidazol-1-il-propil){(1H-indol-5-il)-[1-(3metoxi-propil)-1Htetrazol-5-il]-metil}amina 395,27 395,27 417,25 0 7,6
36
(3-Imidazol-1-il-propil){[1-(3-metoxi-propil)-1Htetrazol-5-il]-quinolin-2il-metil}-amina 407,27 407,27 429,25 0 3,1
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
37
2-[[1-(2-Dimetilaminoetil)-1H-tetrazol-5-il]-(3imidazol-1-ilpropilamino)-metil]quinolin-8-ol 422,28 0 444,27 0 4,9
38
{(S)-3,4-Dihidro-2Hpiran-2-il-[1-(2dimetilamino-etil)-1Htetrazol-5-il]-metil}-(3imidazol-1-il-propil)amina 361,29 0 383,28 0 0,4
39
2-{(3-Imidazol-1-ilpropilamino)-[1-(2metoxi-etil)-1H-tetrazol5-il]-metil}-4-metil-fenol 372,26 372,25 394,24 0 8,5
40
2-{(3-Imidazol-1-ilpropilamino)-[1-(2metoxi-etil)-1H-tetrazol5-il]-metil}-quinolin-8-ol 409,25 409,25 431,23 0 3,1
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
41
(3-Imidazol-1-il-propil){(1H-indol-5-il)-[1-(2metoxi-etil)-1H-tetrazol5-il]-metil}-amina 381,25 381,26 403,23 0 4,9
42
(3-Imidazol-1-il-propil){[1-(2-metoxi-etil)-1Htetrazol-5-il]-quinolin-2il-metil}-amina 393,25 393,26 415,23 0 5,8
43
(3-Imidazol-1-il-propil)[[1-(2-metoxi-etil)-1Htetrazol-5-il]-(2,4,5trimetil-fenil)-metil]amina 384,3 384,3 406,28 0 7,6
44
2-[(1-Alil-1H-tetrazol-5il)-(3-imidazol-1-ilpropilamino)-metil]-4metil-fenol 354,24 354,24 376,22 0 4,9
45
2-[(1-Alil-1H-tetrazol-5il)-(3-imidazol-1-ilpropilamino)-metil]quinolin-8-ol 391,23 391,24 413,21 0 4
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
46
[(1-Alil-1H-tetrazol-5-il)(1H-indol-5-il)-metil]-(3imidazol-1-il-propil)amina 363,24 363,25 385,22 0 7,6
47
[(1-Alil-1H-tetrazol-5-il)quinolin-2-il-metil]-(3imidazol-1-il-propil)amina 375,24 375,24 397,22 0 3,1
48
[(1-Alil-1H-tetrazol-5-il)(2,4,5-trimetil-fenil)metil]-(3-imidazol-1-ilpropil)-amina 366,29 366,26 388,27 0 9,4
49
Éster metílico del ácido {5-[1-(3-imidazol-1-ilpropilamino)-ciclobutil]tetrazol-1-il}-acético 320,22 320,21 342,2 0 0,4
50
Éster metílico del ácido {5-[(3,4-dicloro-fenil)-(3imidazol-1-ilpropilamino)-metil]tetrazol-1-il}-acético 424,13 424,15 446,11 0 4
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
51
Éster metílico del ácido {5-[(2-hidroxi-5-metilfenil)-(3-imidazol-1-ilpropilamino)-metil]tetrazol-1-il}-acético 386,23 386,25 408,21 0 2,2
52
Éster metílico del ácido {5-[(8-hidroxi-quinolin-2il)-(3-imidazol-1-ilpropilamino)-metil]tetrazol-1-il}-acético 423,22 423,23 445,2 0 4,9
53
Éster metílico del ácido {5-[(3-ciano-4-fluorofenil)-(3-imidazol-1-ilpropilamino)-metil]tetrazol-1-il}-acético 399,2 399,21 421,18 421,22 4
54
Éster metílico del ácido {5-[(3-imidazol-1-ilpropilamino)-(1H-indol5-il)-metil]-tetrazol-1-il}acético 395,23 0 417,21 0 5,8
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
55
Éster metílico del ácido {5-[(3-imidazol-1-ilpropilamino)-quinolin-2il-metil]-tetrazol-1-il}acético 407,23 407,24 429,21 0 2,2
56
Éster metílico del ácido {5-[(S)-3,4-dihidro-2Hpiran-2-il-(3-imidazol-1il-propilamino)-metil]tetrazol-1-il}-acético 362,23 362,23 384,21 0 4,9
57
Éster metílico del ácido {5-[ciclopropil-(3imidazol-1-ilpropilamino)-metil]tetrazol-1-il}-acético 320,22 0 342,2 0 0,4
58
Éster metílico del ácido {5-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)-(3-imidazol-1-ilpropilamino)-metil]tetrazol-1-il}-acético 402,22 0 424,21 0 4
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
59
2-[(1-terc-Butil-1Htetrazol-5-il)-(3-imidazol1-il-propilamino)-metil]4-metil-fenol 370,28 370,27 392,26 0 1,3
60
2-[(1-terc-Butil-1Htetrazol-5-il)-(3-imidazol1-il-propilamino)-metil]quinolin-8-ol 407,27 407,27 429,25 0 0,4
61
[(S)-(1-terc-Butil-1Htetrazol-5-il)-3,4-dihidro2H-piran-2-il-metil]-(3imidazol-1-il-propil)amina 346,28 346,27 368,26 0 6,7
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
62
[(1-terc-Butil-1Htetrazol-5-il)-(2,4dimetoxi-pirimidin-5-il)metil]-(3-imidazol-1-ilpropil)-amina 402,28 402,28 424,26 0 8,5
63
2-[[1-(2,2-Dimetil-propil)1H-tetrazol-5-il]-(3imidazol-1-ilpropilamino)-metil]-4metil-fenol 384,3 384,3 406,28 0 0,04
64
2-[[1-(2,2-Dimetil-propil)1H-tetrazol-5-il]-(3imidazol-1-ilpropilamino)-metil]quinolin-8-ol 421,29 421,29 443,27 443,29 0,4
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
65
[[1-(2,2-Dimetil-propil)1H-tetrazol-5-il]-(1Hindol-5-il)-metil]-(3imidazol-1-il-propil)amina 393,3 393,3 415,28 0 4,9
66
{[1-(2,2-Dimetil-propil)1H-tetrazol-5-il]quinolin-2-il-metil}-(3imidazol-1-il-propil)amina 405,3 405,3 427,28 0 3,1
67
{(S)-3,4-Dihidro-2Hpiran-2-il-[1-(2,2-dimetilpropil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-(3-imidazol-1-ilpropil)-amina 360,3 360,29 382,28 0 6,7
68
2-[(1-Ciclopropil-1Htetrazol-5-il)-(3-imidazol1-il-propilamino)-metil]4-metil-fenol 354,24 354,16 376,22 376,27 0,4
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
69
[(1-Ciclopropil-1Htetrazol-5-il)-(1H-indol-5il)-metil]-(3-imidazol-1-ilpropil)-amina 363,24 363,24 385,22 0 4,9
70
[(1-Ciclopropil-1Htetrazol-5-il)-quinolin-2il-metil]-(3-imidazol-1-ilpropil)-amina 375,24 375,25 397,22 0 5,8
71
[(S)-(1-Ciclopropil-1Htetrazol-5-il)-3,4-dihidro2H-piran-2-il-metil]-(3imidazol-1-il-propil)amina 330,24 330,24 352,22 0 9,4
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
72
(1H-Benzoimidazol-5-il)[(1-ciclohexil-1Htetrazol-5-il)-(4-metoxifenil)-metil]-amina 404,26 404,24 426,24 426,21 2,2
73
(1H-Benzoimidazol-5-il)[2-fenil-1-(1-piridin-3ilmetil-1H-tetrazol-5-il)etil]-amina 397,22 397,21 419,2 0 5,8
74
(1H-Benzoimidazol-5-il)[(3-propoxi-fenil)-(1piridin-3-ilmetil-1Htetrazol-5-il)-metil]amina 441,25 441,24 463,23 0 2,2
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
75
(1H-Benzoimidazol-5-il)[[1-(4-cloro-bencil)-1Htetrazol-5-il]-(4-metoxi2-metil-fenil)-metil]amina 460,2 460,19 482,18 0 2,2
76
(1H-Benzoimidazol-5-il){(4-piridin-2-il-fenil)-[1(tetrahidro-furan-2ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-amina 453,25 453,24 475,23 0 3,1
77
(1H-Benzoimidazol-5-il)[[1-(2-cloro-bencil)-1Htetrazol-5-il]-(4-metoxi2-metilfenil)-metil]amina 460,2 460,19 482,18 0 1,3
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
78
{Benzo[b]tiofen-3-il-[1(tetrahidro-furan-2ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-(1Hbenzoimidazol-5-il)amina 432,19 432,19 454,17 0 1,3
79
[Benzofuran-2-il-(1ciclohexil-1H-tetrazol-5il)-metil]-(1Hbenzoimidazol-5-il)amina 414,24 414,23 436,22 0 3,1
80
(1H-Benzoimidazol-5-il){(6-metil-1H-indol-3-il)[1-(tetrahidro-furan-2ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-amina 429,25 429,24 451,23 0 6,7
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
81
(1H-Benzoimidazol-5-il)[(1-ciclohexil-1Htetrazol-5-il)-(6-fluoro1H-indol-3-il)-metil]amina 431,24 431,23 453,23 0 3,1
82
(1H-Benzoimidazol-5-il)[(4-etil-fenil)-(1-piridin-3ilmetil-1H-tetrazol-5-il)metil]-amina 411,24 411,23 433,22 0 4
83
(1H-Benzoimidazol-5-il){(3,4-dimetil-fenil)-[1(tetrahidro-furan-2ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-amina 406,26 404,25 426,24 0 4,9
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
84
Éster etílico del ácido 2{5-[(1H-benzoimidazol5-ilamino)-(4-cloro-3fluoro-fenil)-metil]tetrazol-1-il}ciclohexanocarboxílico 498,22 498,23 520,2 0 6,7
85
Éster metílico del ácido 3-{(1H-benzoimidazol-5ilamino)-[1-(4-clorobencil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-benzoico 474,17 474,18 496,15 0 1,3
86
3-{(1H-Benzoimidazol5-ilamino)-[1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1Htetrazol-5-il]-metil}-6metil-cromen-4-ona 458,23 458,23 480,21 0 9,4
87
Éster terc-butílico del ácido {5-[(1Hbenzoimidazol-5ilamino)-(4-bromo-fenil)metil]-tetrazol-1-il}acético 484,14 484,14 506,12 0 1,3
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
88
(1H-Benzoimidazol-5-il){(4-metoxi-fenil)-[1(tetrahidro-furan-2ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-amina 406,23 406,22 428,22 428,21 4,9
89
(1H-Benzoimidazol-5-il){(3-metoxi-fenil)-[1(tetrahidro-furan-2ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-amina 406,23 406,23 428,22 428,2 7,6
90
{Benzofuran-2-il-[1-(2cloro-bencil)-1Htetrazol-5-il]-metil}-(1Hbenzoimidazol-5-il)amina 456,16 456,17 478,14 0 2,2
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
91
Éster terc-butílico del ácido {5-[(1Hbenzoimidazol-5ilamino)-(4-cloro-3fluoro-fenil)-metil]tetrazol-1-il}-acético 458,18 458,18 480,16 0 4
92
(1H-Benzoimidazol-5-il){(2E,4E)-1-[1-(2,2dimetil-[1,3]dioxolan-4ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]hexa-2,4-dienil}-amina 396,25 396,24 418,24 0 4,9
93
{3-Benzo[1,3]dioxol-5-il2-metil-1-[1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1Htetrazol-5-il]-propil}-(1Hbenzoimidazol-5-il)amina 462,27 462,26 484,25 0 7,6
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
94
Éster etílico del ácido 2{5-[(1H-benzoimidazol5-ilamino)-(4-clorofenil)-metil]-tetrazol-1-il}ciclohexanocarboxílico 480,23 480,22 502,21 0 9,4
95
[1-(1-Benzhidril-1Htetrazol-5-il)-3metilsulfanil-propil]-(1Hbenzoimidazol-5-il)amina 456,23 456,22 478,22 0 4,9
96
(1H-Benzoimidazol-5-il)[1-(1-ciclohexil-1Htetrazol-5-il)-3-(5-metilfuran-2-il)-butil]-amina 420,3 420,28 442,28 0 4,9
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
97
(1H-Benzoimidazol-5-il){3-fenil-1-[1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1Htetrazol-5-il]-butil}-amina 418,28 418,27 440,26 0 4
98
2-{5-[1-(1HBenzoimidazol-5ilamino)-2-metil-pentil]tetrazol-1-il}-1-(3,4dihidro-1H-isoquinolin2-il)-etanona 459,31 459,3 481,29 0 6,7
99
(1H-Benzoimidazol-5-il)[(1-terc-butil-1H-tetrazol5-il)-(4-metoxi-2,5dimetil-fenil)-metil]amina 406,28 406,26 428,26 0 8,5
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
100
(1H-Benzoimidazol-5-il){2-fenil-1-[1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1Htetrazol-5-il]-propil}amina 404,26 404,24 426,24 0 7,6
101
{Benzofuran-2-il-[1(tetrahidro-furan-2ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-(1Hbenzoimidazol-5-il)amina 416,21 416,22 438,2 0 4,9
102
(1H-Benzoimidazol-5-il){quinolin-3-il-[1(tetrahidro-furan-2ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-amina 427,23 427,22 449,21 0 2,2
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
103
Éster etílico del ácido 2{5-[(1H-benzoimidazol5-ilamino)-(4-bromofenil)-metil]-tetrazol-1-il}ciclohexanocarboxílico 524,18 524,18 546,16 0 4,9
104
Éster etílico del ácido 2{(1H-benzoimidazol-5ilamino)-[1-(2-tiofen-2-iletil)-1H-tetrazol-5-il]metil}ciclopropanocarboxílico 438,21 438,2 460,19 0 4
105
(1H-Benzoimidazol-5-il){benzo[c][1,2,5]tiadiazol5-il-[1-(tetrahidro-furan2-ilmetil)-1H-tetrazol-5il]-metil}-amina 434,18 434,18 456,16 0 4,9
106
(1H-Benzoimidazol-5-il)[1-(1-terc-butil-1Htetrazol-5-il)-3-fenilbutil]-amina 390,28 390,27 412,27 0 6,7
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
107
(1H-Benzoimidazol-5-il)[(4-cloro-3-fluoro-fenil)(1-ciclohexil-1H-tetrazol5-il)-metil]-amina 426,19 426,19 448,17 0 4,9
108
(1H-Benzoimidazol-5-il){(4-dimetilamino-fenil)[1-(tetrahidro-furan-2ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-amina 419,27 419,26 441,25 0 5,8
109
(1H-Benzoimidazol-5-il){(3-bromo-4-metoxifenil)-[1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1Htetrazol-5-il]-metil}amina 484,14 484,14 506,12 0 1,3
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
110
(1H-Benzoimidazol-5-il)[1-(1-bencil-1H-tetrazol5-il)-butil]-amina 348,23 348,21 370,21 370,2 5,8
111
(1H-Benzoimidazol-5-il){3-(5-metil-furan-2-il)-1(1-(tetrahidro-furan-2ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]butil}-amina 422,27 422,25 444,26 444,24 5,8
112
[(1-Benzhidril-1Htetrazol-5-il)benzo[c][1,2,5]tia-diazol-5-il-metil]-(1Hbenzoimidazol-5-il)amina 516,2 516,22 538,18 538,19 5,8
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
113
{3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1-[1-(2-cloro-bencil)-1Htetrazol-5-il]-2-metilpropil}-(1Hbenzoimidazol-5-il)amina 502,21 502,21 524,19 0 3,1
114
(1H-Benzoimidazol-5-il)[(1-ciclohexil-1Htetrazol-5-il)-(3,4dihidro-2H-piran-2-il)metil]-amina 380,26 380,25 402,24 402,25 6,7
115
(1H-Benzoimidazol-5-il)[(4-dimetilamino-fenil)(1-piridin-3-ilmetil-1Htetrazol-5-il)-metil]amina 426,25 426,24 448,23 0 5,8
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
116
[3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1-(1-ciclohexil-1Htetrazol-5-il)-2-metilpropil]-(1Hbenzoimidazol-5-il)amina 460,29 460,28 482,27 0 7,6
117
(1H-Benzoimidazol-5-il){benzo[c][1,2,5]tiadiazol5-il-[1-(4-terc-butil-fenil)1H-tetrazol-5-il]-metil}amina 482,22 482,23 504,2 0 4
118
{Benzo[1,3]dioxol-5-il-[1(tetrahidro-furan-2ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-(1Hbenzoimidazol-5-il)amina 420,21 420,21 442,19 0 6,7
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
119
Éster terc-butílico del ácido {5[benzo[1,3]dioxol-5-il(1H-benzoimidazol-5ilamino)-metil]-tetrazol1-il}-acético 450,22 450,23 472,2 0 2,2
120
2-{5-[(1HBenzoimidazol-5ilamino)-tiofen-2-ilmetil]-tetrazol-1-il}-1(3,4-dihidro-1 Hisoquinolin-2-il)-etanona 471,2 471,2 493,18 0 8,5
121
(5-{(1H-Benzoimidazol5-ilamino)-[1-(4-clorobencil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-furan-2-il)metanol 436,15 436,16 458,13 0 4,9
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
122
3-{(1H-Benzoimidazol5-ilamino)-[1-(2-tiofen-2il-etil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-cromen-4-ona 470,16 470,17 492,15 0 4,9
123
[Benzo[b]tiofen-3-il-(1terc-butil-1H-tetrazol-5il)-metil]-(1Hbenzoimidazol-5-il)amina 404,2 404,2 426,18 0 5,8
124
(1H-Benzoimidazol-5-il)[(1-bencil-1H-tetrazol-5il)-(3,5-dimetil-fenil)metil]-amina 410,24 410,25 432,23 432,25 5,8
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
125
(1H-Benzoimidazol-5-il)[[1-(4-cloro-bencil)-1Htetrazol-5-il]-(3-fluoro-4metoxi-fenil)-metil]amina 464,16 464,18 486,15 0 3,1
126
[(1-Benzhidril-1Htetrazol-5-il)-quinolin-3il-metil]-(1Hbenzoimidazol-5-il)amina 509,25 509,26 531,23 0 4,9
127
(1H-Benzoimidazol-5-il)[[1-(2-cloro-bencil)-1Htetrazol-5-il]-(4-clorofenil)-metil]-amina 450,12 450,14 472,1 0 3,1
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
128
Éster metílico del ácido 3-{(1H-benzoimidazol-5ilamino)-[1-(4-terc-butilfenil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-benzoico 482,27 482,27 504,25 504,24 6,7
129
(1H-Benzoimidazol-5-il){(5-etil-tiofen-2-il)-[1(tetrahidro-furan-2ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-amina 410,21 410,21 432,19 0 8,5
130
(1H-Benzoimidazol-5-il)[[1-(2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-ilmetil)1H-tetrazol-5-il]-(4metilsulfanil-fenil)-metil]amina 452,22 452,23 474,21 0 7,6
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
131
4-{(1H-Benzoimidazol5-ilamino)-[1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1Htetrazol-5-il]-metil}-2,6dimetil-fenol 420,25 420,25 442,24 0 6,7
132
Éster etílico del ácido 2{5-[(1H-benzoimidazol5-ilamino)-(3-fluoro-4metoxi-fenil)-metil]tetrazol-1-il}ciclohexanocarboxílico 494,27 494,28 516,26 0 8,5
133
(1H-Benzoimidazol-5-il)[(1-bencil-1H-tetrazol-5il)-(5-etil-tiofen-2-il)metil]-amina 416,2 416,2 438,18 0 3,1
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
134
(1H-Benzoimidazol-5-il){(4-pirrolidin-1-il-fenil)[1-(tetrahidro-furan-2ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-amina 445,29 445,28 467,27 0 6,7
135
(1H-Benzoimidazol-5-il){[1-(2-cloro-bencil)-1Htetrazol-5-il]-piridin-3-ilmetil}-amina 417,16 417,16 439,14 0 8,5
136
(1H-Benzoimidazol-5-il)[[1-(4-cloro-bencil)-1Htetrazol-5-il]-(4-clorofenil)-metil]-amina 450,12 450,14 472,1 0 4
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
137
2-{5-[(1HBenzoimidazol-5ilamino)-(3,5-dimetilfenil)-metil]-tetrazol-1-il}-1-(3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-il)-etanona 493,29 493,28 515,27 0 4,9
138
{Benzo[1,3]dioxol-5-il-[1(2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-ilmetil)1H-tetrazol-5-il]-metil}(1H-benzoimidazol-5-il)amina 450,22 450,23 472,2 0 9,4
139
{Benzo[1,3]dioxol-5-il-[1(4-fenoxi-fenil)-1Htetrazol-5-il]-metil}-(1Hbenzoimidazol-5-il)amina 504,2 504,22 526,19 0 4
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
140
(1H-Benzoimidazol-5-il){(4-metilsulfanil-fenil)-[1(tetrahidro-furan-2ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-amina 422,21 422,2 444,19 0 6,7
141
(1H-Benzoimidazol-5-il){(3-propoxi-fenil)-[1(tetrahidro-furan-2ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-amina 434,27 434,25 456,25 0 4
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
142
(1H-Benzoimidazol-5-il)[(3-bromo-4-metoxifenil)-(1-piridin-3-ilmetil1H-tetrazol-5-il)-metil]amina 491,12 491,12 513,1 0 0,4
143
(5-{(1H-Benzoimidazol5-ilamino)-[1-(2benciloxi-fenil)-1Htetrazol-5-il]-metil}furan-2-il)-metanol 494,23 494,22 516,21 0 4,9
144
(1H-Benzoimidazol-5-il){(6-fluoro-1H-indol-3-il)[1-(tetrahidro-furan-2ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-amina 433,22 433,21 455,2 0 5,8
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
145
Éster etílico del ácido 2{5-[benzo[b]tiofen-3-il(1H-benzoimidazol-5ilamino)-metil]-tetrazol1-il}ciclohexanocarboxílico 502,24 502,24 524,22 524,21 1,3
146
(1H-Benzoimidazol-5-il){(4-cloro-3-nitro-fenil)-[1(tetrahidro-furan-2ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-amina 455,16 455,16 477,14 0 3,1
147
(1H-Benzoimidazol-5-il)[benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il-(1-bencil-1Htetrazol-5-il)-metil]amina 440,16 440,17 462,14 0 1,3
(continuación)
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
148
(1H-Benzoimidazol-5-il)[[1-(2-cloro-bencil)-1Htetrazol-5-il]-(4-cloro-3nitro-fenil)-metil]-amina 495,1 495,12 517,08 0 1,3
149
Éster terc-butílico del ácido {5-[3benzo[1,3]dioxol-5-il-1(1H-benzoimidazol-5ilamino)-2-metil-propil]tetrazol-1-il}-acético 492,28 492,27 514,26 514,26 4,9
150
Éster etílico del ácido 2{5-[(1H-benzoimidazol5-ilamino)-(4metilsulfanil-fenil)-metil]tetrazol-1-il}ciclohexanocarboxílico 492,26 492,26 514,25 514,24 4
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
151
(1H-Benzoimidazol-5-il)[(1-bencil-1H-tetrazol-5il)-(2-metoxi-fenil)-metil]amina 412,22 412,2 434,2 0 5,8
152
3-{(1H-Benzoimidazol5-ilamino)-[1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1Htetrazol-5-il]-metil}-fenol 392,21 392,21 414,2 0 9,4
153
(1H-Benzoimidazol-5-il)[[1-(2-cloro-bencil)-1Htetrazol-5-il]-(2-metoxifenil)-metil]-amina 446,18 446,19 468,16 0 3,1
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
154
Éster metílico del ácido 3-{(1H-benzoimidazol-5ilamino)-[1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1Htetrazol-5-il]-metil}benzoico 434,23 434,23 456,21 456,23 5,8
155
Éster etílico del ácido 2{5-[(1H-benzoimidazol5-ilamino)-(3,4-dimetilfenil)-metil]-tetrazol-1-il}ciclohexanocarboxílico 474,31 474,3 496,29 496,29 4,9
156
(1H-Benzoimidazol-5-il){[1-(2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-ilmetil)1H-tetrazol-5-il]quinolin-3-il-metil}amina 457,24 457,24 479,23 0 4,9
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
157
Éster etílico del ácido 2{5-[(1H-benzoimidazol5-ilamino)-(3,5-dimetilfenil)-metil]-tetrazol-1-il}ciclohexanocarboxílico 474,31 474,3 496,29 496,27 5,8
158
[(1-Benzhidril-1Htetrazol-5-il)-piridin-3-ilmetil]-(1Hbenzoimidazol-5-il)amina 459,23 459,24 481,22 0 9,4
159
3-{(1H-Benzoimidazol5-ilamino)-[1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1Htetrazol-5-il]-metil}cromen-4-ona 444,21 444,21 466,19 0 9,4
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
160
{Benzo[1,3]dioxol-5-il-[1(4-cloro-bencil)-1Htetrazol-5-il]-metil}-(1Hbenzoimidazol-5-il)amina 460,15 460,17 482,13 0 0,4
161
(1H-Benzoimidazol-5-il){(2E,4E)-1-[1-(2-tiofen2-il-etil)-1H-tetrazol-5-il]hexa-2,4-dienil}-amina 392,2 392,19 414,18 0 5,8
162
Éster etílico del ácido 2{5-[benzo[1,3]dioxol-5-il(1H-benzoimidazol-5ilamino)-metil]-tetrazol1-il}ciclohexanocarboxílico 490,26 490,26 512,24 0 5,8
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
163
(1H-Benzoimidazol-5-il){(3-fluoro-4-metoxifenil)-[1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1Htetrazol-5-il]-metil}amina 424,22 424,22 446,2 446,26 8,5
164
1-(3-{5-[(1HBenzoimidazol-5ilamino)-(3,4-dimetilfenil)-metil]-tetrazol-1-il}propil)-pirrolidin-2-ona 445,29 445,28 467,27 467,26 4,9
165
4-{(1H-Benzoimidazol5-ilamino)-[1-(2,2dimetil-[1,3]dioxolan-4ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-2,6-dimetil-fenol 450,27 450,26 472,25 0 5,8
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
166
(1H-Benzoimidazol-5-il){benzo[c][1,2,5]tiadiazol5-il-[1-(4-cloro-bencil)1H-tetrazol-5-il]-metil}amina 474,12 474,14 496,1 0 0,4
167
(1H-Benzoimidazol-5-il){ciclohex-3-enil-[1-(2tiofen-2-il-etil)-1Htetrazol-5-il]-metil}amina 406,22 406,21 428,2 0 8,5
168
Éster etílico del ácido 2{5-[(1H-benzoimidazol5-ilamino)-(4-etil-fenil)metil]-tetrazol-1-il}ciclohexanocarboxílico 474,31 474,3 496,29 496,27 5,8
169
Éster etílico del ácido 2{5-[(1H-benzoimidazol5-ilamino)-(5-cloro-2hidroxi-fenil)-metil]tetrazol-1-il}ciclohexanocarboxílico 496,23 496,21 518,21 0 7,6
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
170
(1H-Benzoimidazol-5-il){(3,5-dibromo-fenil)-[1(tetrahidro-furan-2ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-amina 532,04 532,04 554,04 0 4,9
171
(1H-Benzoimidazol-5-il){(4-cloro-3-nitro-fenil)-[1(2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4-ilmetil)1H-tetrazol-5-il]-metil}amina 485,17 485,18 507,16 0 8,5
172
Éster terc-butílico del ácido {5-[(1Hbenzoimidazol-5ilamino)-(4-metoxi-fenil)metil]-tetrazol-1-il}acético 436,25 436,25 458,23 0 4
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
173
(1H-Benzoimidazol-5-il)[(2E,4E)-1-(1-piridin-3ilmetil-1H-tetrazol-5-il)hexa-2,4-dienil]-amina 373,22 373,17 395,2 0 8,5
174
(1H-Benzoimidazol-5-il){(2E,4E)-1-[1(tetrahidro-furan-2ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]hexa-2,4-dienil}-amina 366,24 366,23 388,22 0 8,5
175
(1H-Benzoimidazol-5-il)[(1-ciclohexil-1Htetrazol-5-il)-(3,5dibromo-fenil)-metil]amina 530,06 530,07 552,04 0 3,1
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
176
1-(3-{5-[(1HBenzoimidazol-5ilamino)-(3,5-dibromofenil)-metil]-tetrazol-1-il}propil)-pirrolidin-2-ona 573,07 5730,8 595,05 0 5,8
177
(1H-Benzoimidazol-5-il){(3,5-dibromo-fenil)-[1(2-tiofen-2-il-etil)-1Htetrazol-5-il]-metil}amina 557,99 558,01 579,97 0 2,2
178
(1H-Benzoimidazol-5-il){(3,5-dibromo-fenil)-[1(4-fenoxi-fenil)-1Htetrazol-5-il]-metil}amina 616,03 616,06 638,01 0 5,8
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
179
(1H-Benzoimidazol-5-il){(3,5-dibromo-fenil)-[1(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)1H-tetrazol-5-il]-metil}amina 582,01 582,1 603,99 0 4
180
(1H-Benzoimidazol-5-il)[[1-(2-benciloxi-fenil)1H-tetrazol-5-il]-(3,5dibromo-fenil)-metil]amina 630,05 630,08 652,03 0 4,9
181
(1H-Benzoimidazol-5-il){benzo[c][1,2,5]tiadiazol5-il-[1-(2-tiofen-2-il-etil)1H-tetrazol-5-il]-metil}amina 460,13 460,15 482,11 0 0,4
182
(1H-Benzoimidazol-5-il){(3,4-dihidro-2H-piran-2il)-[1-(2-tiofen-2-il-etil)1H-tetrazol-5-il]-metil}amina 408,19 408,19 430,17 430,17 5,8
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
183
Éster etílico del ácido 2{5-(1H-benzoimidazol-5ilamino)-(2-metoxi-fenil)metil]-tetrazol-1-il}ciclohexanocarboxílico 476,29 476,28 498,27 498,24 8,5
184
Éster etílico del ácido 2{5-[(1H-benzoimidazol5-ilamino)-(4-metoxifenil)-metil]-tetrazol-1-il}ciclohexanocarboxílico 476,29 476,28 498,27 498,27 5,8
185
(1H-Benzoimidazol-5-il)[benzo[c][1,2,5]tiadiazol5-il-(1-piridin-3-ilmetil1H-tetrazol-5-il)-metil]amina 441,15 441,17 463,14 0 6,7
186
[(1-Benzhidril-1Htetrazol-5-il)-(3,5dibromo-fenil)-metil](1H-benzoimidazol-5-il)amina 614,06 614,07 636,04 0 5,8
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
187
2-{5-[(1HBenzoimidazol-5ilamino)-(3,5-dibromofenil)-metil]-tetrazol-1-il}N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]acetamida 648,08 648,1 670,06 0 1,3
188
(1H-Benzoimidazol-5-il){(3,5-dibromo-fenil)-[1(3,3-difenil-propil)-1Htetrazol-5-il]-metil}amina 642,1 642,12 664,08 0 4
189
(1H-Benzoimidazol-5-il){(3,5-dibromo-fenil)-[1(4-fenil-butil)-1Htetrazol-5-il]-metil}amina 580,08 580,09 602,06 0 3,1
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
190
(1H-Benzoimidazol-5-il)[(1-bencil-1H-tetrazol-5il)-(3,5-dibromo-fenil)metil]-amina 538,02 538,04 560 0 1,3
191
4-{(1H-Benzoimidazol5-ilamino)-[1-(4-clorobencil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-fenol 432,16 432,17 454,14 0 3,1
192
Éster etílico del ácido 2{5-[(1H-benzoimidazol5-ilamino)-(3-metoxifenil)-metil]-tetrazol-1-il}ciclohexanocarboxílico 476,29 476,28 498,27 498,27 8,5
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
193
2-[(1H-Benzoimidazol-5ilamino)-(1-ciclohexil1H-tetrazol-5-il)-metil]-4cloro-fenol 424,2 424,22 446,18 0 5,8
194
1-(3-{5-[(1HBenzoimidazol-5ilamino)-(4-bromo-fenil)metil]-tetrazol-1-il}propil)-pirrolidin-2-ona 495,16 495,17 517,14 0 8,5
195
Éster metílico del ácido 3-{(1H-benzoimidazol-5ilamino)-[1-(2etoxicarbonil-ciclohexil)1H-tetrazol-5-il]-metil}benzoico 504,28 504,28 526,26 526,27 5,8
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
196
Éster etílico del ácido 2{5-[(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-(6-metil-1Hindol-3-il)-metil]-tetrazol1-il}ciclohexanocarboxílico 499,3 499,3 521,29 0 8,5
197
(1H-Benzoimidazol-5-il)[[1-(4-cloro-bencil)-1Htetrazol-5-il]-(4-cloro-3nitro-fenil)-metil]-amina 495,1 495,12 517,08 0 2,2
198
(1H-Benzoimidazol-5-il)[(1-ciclohexil-1Htetrazol-5-il)-(4-etil-fenil)metil]-amina 402,28 402,28 424,27 424,26 4,9
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
199
2-{5-[(1HBenzoimidazol-5ilamino)-(4-bromo-fenil)metil]-tetrazol-1-il}-1(3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-il)-etanona 543,16 543,16 565,14 0 2,2
200
2-{5-[(1HBenzoimidazol-5ilamino)-(4-bromo-fenil)metil]-tetrazol-1-il}-N-[2(1H-indol-3-il)-etil]acetamida 570,17 570,18 592,15 592,23 2,2
201
(1H-Benzoimidazol-5-il)[(4-bromo-fenil)-(1piridin-3-ilmetil-1Htetrazol-5-il)-metil]amina 461,11 461,12 483,09 0 4
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
202
Éster etílico del ácido 2{5-[1-(1Hbenzoimidazol-5ilamino)-3-(5-metilfuran-2-il)-butil]-tetrazol1-il}ciclohexanocarboxílico 492,33 492,31 514,31 0 6,7
203
(1H-Benzoimidazol-5-il)[[1-(2-benciloxi-fenil)1H-tetrazol-5-il]-(4bromo-fenil)-metil]amina 552,14 552,16 574,13 574,12 2,2
204
(1H-Benzoimidazol-5-il){1-[1-(4-fenoxi-fenil)-1Htetrazol-5-il]-3-fenilbutil}-amina 502,28 502,28 524,26 524,24 6,7
205
(1H-Benzoimidazol-5-il){benzo[c][1,2,5]tiadiazol5-il-[1-(2-cloro-bencil)1H-tetrazol-5-il]-metil}amina 474,12 474,14 496,1 0 2,2
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
206
{Benzo[b]tiofen-3-il-[1(4-nitro-fenil)-1Htetrazol-5-il]-metil}-(1Hbenzoimidazol-5-il)amina 469,14 469,14 491,12 0 8,5
207
(1H-Benzoimidazol-5-il){(4-cloro-3-fluoro-fenil)[1-(2-tiofen-2-il-etil)-1Htetrazol-5-il]-metil}amina 454,12 454,14 476,1 0 4
208
Éster etílico del ácido 2{5-[(1H-benzoimidazol5-ilamino)-(3-propoxifenil)-metil]-tetrazol-1-il}ciclohexanocarboxílico 504,33 504,32 526,31 526,3 2,2
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
209
2-{5-[(1HBenzoimidazol-5ilamino)-(4-metoxi-fenil)metil]-tetrazol-1-il}-1(3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-il)-etanona 495,26 495,29 517,25 517,26 4
210
(1H-Benzoimidazol-5-il)[[1-(2-benciloxi-fenil)1H-tetrazol-5-il]-(4metoxi-fenil)-metil]amina 504,25 504,26 526,23 0 2,2
211
(1H-Benzoimidazol-5-il){(4-piridin-2-il-fenil)-(1(2-tiofen-2-il-etil)-1Htetrazol-5-il]-metil}amina 479,21 479,22 501,19 0 2,2
Ej. nº
Nombre de la IUPAC Calc. [M + H] Det. [M + H] Calc. [M + Na] Det. [M + Na] CI50 [uM] Estructura
212
Éster terc-butílico del ácido {5-[(1Hbenzoimidazol-5ilamino)-(4-piridin-2-ilfenil)-metil]-tetrazol-1-il}acético 483,26 483,27 505,25 0 2,2
Síntesis de los ejemplos Esquema 1desíntesis:
Los compuestos se sintetizaron según el Esquema 1desíntesis general ysuidentidad se confirmó por espectrometría de masas.
La amina (IV), 50 µl 0,2 M, en metanol (seco) se dispensó sobre placas de 96 pocillos. Entonces se añadió aldehído (Va), 50 µl 0,2 Menmetanol (seco). Las placas de pocillos se apilaron durante 30 minutos atemperatura ambiente.
10 Posteriormente se añadió isocianuro (III), 50 µl 0,2 M, en metanol (seco) y50µldetrimetilsililazida 1M.Las placas de pocillos se taparon yseapilaron durante 48 horas atemperatura ambiente. Después de completarse, el disolvente se evaporó.
Todos los compuestos se probaron inmediatamente con respecto asuactividad como inhibidores de QCh. Se encontró que los valores de CI50 estaban en el intervalo de 0,01 a10uMcuando se probaron directamente tras la síntesis (es
15 decir, sin purificación).
Descripción detallada de la síntesis
Ciertos compuestos de la invención se prepararon por síntesis preparativa siguiendo esencialmente la ruta usada para la síntesis paralela.
Procesamiento general
20 La amina (IV) (1 mmol) apropiada yelaldehído (Va) (1 mmol) se combinaron en metanol (2 ml, seco). Después de 2 horas se añadió trimetilsililazida (5 mmoles) yelisocianuro (III) apropiado (1 mmol). La reacción se agitó atemperatura ambiente durante 48 h. Después de evaporarse el disolvente el residuo se purificó con procedimientos cromatográficos.
La pureza de los compuestos se determinó por HPLC-EM. El valor de CI50 contra QCh se midió usando el ensayo fluorescente.
Purificación ycaracterización
Los productos de reacción en bruto resultantes se purificaron en un procedimiento automático usando una HPLC semipreparativa-EM con muestreo desencadenado por la masa del pico deseado:
Purificación mediante HPLC semipreparativa-EM
5 Instrumentación:
2xVarian PrepStar SD-1 1xDionex P580 Pump 1Channel (MakeUP I)
1xDionex AXP-MS (MakeUP II) 1xDionex MSQ
10 1xDionex UVD 340V –Celda de flujo prep Manipulador de líquidos Gilson 215
Columna: SunFire Prep C18 OBD 5um19x50mm
Procedimiento: 15 Flujo de columna: 30 ml/min
Disolvente A: metanol, 0,3 %deácido acético Disolvente B: agua, 0,3 %deácido acético Tabla de tiempos para gradiente:
Tiempo (min)
Disolvente A Disolvente B
0,0
30,00 70,00
10,0
100,00 0,00
14,0
100,00 0,00
14,4
30,00 70,00
16,4
30,00 70,00
20 Detección: UV 254 nm, espectrómetro de masas-detector (API-ES, positivo)
Verificación de compuestos
La verificación de compuestos mediante HPLC analítica-EM se hizo después de la purificación usando la siguiente instrumentación, columna yprocedimiento: 25 Procedimiento analítico para la pureza de compuestos Instrumentación: Agilent MSD 1100 Columna: YMC ODS-A 2,1 x50, 3um
Procedimiento:
Flujo de columna: 0,600 ml/min
Disolvente A: acetonitrilo, 0,5 %deácido acético
Disolvente B: 90 %deagua, 10 %deacetonitrilo, 0,5 %deácido acético
Tabla de tiempos para gradiente:
Tiempo (min)
Disolvente A Disolvente B
0,0
0,00 100,00
2,5
90,00 10,00
4,0
90,00 10,00
4,5
0,00 100,00
6,0
0,00 100,00
Detección: UV 254 nm, espectrómetro de masas-detector (API-ES, positivo)
Compuesto 3: 2-[[1-(4-Cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-4-metil-fenol
10 Se combinaron 3-imidazol-1-il-propilamina (1 mmol) y2-hidroxi-5-metil-benzaldehído (1 mmol) en metanol (2 ml, seco). Después de 2horas se añadieron trimetilsililazida (5 mmoles) y1-cloro-4-isocianometil-benceno (1 mmol). La reacción se agitó atemperatura ambiente durante 48 h. Después de la evaporación del disolvente el residuo se purificó con procedimientos cromatográficos. 15 Peso molecular (g/mol): 437,94 RT –UV254 nm (min): 2,84 CI50 QCh (nM): 584
Compuesto 6: [[1-(4-Cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-(1H-indol-5-il)-metil]-(3-imidazol-1-il-propil)-amina
20 Se combinaron 3-imidazol-1-il-propilamina (1 mmol) y1H-indol-5-carbaldehído (1 mmol) en metanol (2 ml, seco). Después de 2horas se añadieron trimetilsililazida (5 mmoles) y1-cloro-4-isocianometil-benceno (1 mmol). La reacción se agitó atemperatura ambiente durante 48 h. Después de la evaporación del disolvente el residuo se purificó con procedimientos cromatográficos.
Peso molecular (g/mol): 446,95 RT -UV254 nm (min): 2,70 CI50 QCh (nM): 450
Compuesto 28:[(1-Ciclopentil-1H-tetrazol-5-il)-(3,4-dihidro-2H-piran-2-il)-metil]-(3-imidazol-1-il-propil)-amina
Se combinaron 3-imidazol-1-il-propilamina (1 mmol) y3,4-dihidro-2H-piran-2-carbaldehído (1 mmol) en metanol (2 ml, seco). Después de 2horas se añadieron trimetilsililazida (5 mmoles) eisociano-ciclopentano (1 mmol). La reacción se agitó atemperatura ambiente durante 48 h. Después de la evaporación del disolvente el residuo se purificó con procedimientos cromatográficos.
10 Peso molecular (g/mol): 357,46.
RT -UV254 nm (min): 2,66
CI50 QCh (nM): 3468
Compuesto 38: {(3,4-Dihidro-2H-piran-2-il)-[1-(2-dimetilamino-etil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-(3-imidazol-1-il-propil)amina
Se combinaron 3-imidazol-1-il-propilamina (1 mmol) y3,4-dihidro-2H-piran-2-carbaldehído (1 mmol) en metanol (2 ml, seco). Después de 2horas se añadió trimetilsililazida (5 mmoles) y(2-isociano-etil)-dimetil-amina (1 mmol). La reacción se agitó atemperatura ambiente durante 48 h. Después de la evaporación del disolvente el residuo se purificó con procedimientos cromatográficos.
20 Peso molecular (g/mol): 360,47
RT -UV254 nm (min): 0,33
CI50 QCh (nM): 2880
Compuesto 63:2-[[1-(2,2-Dimetil-propil)-1H-tetrazol-5-il]-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-4-metil-fenol
Se combinaron 3-imidazol-1-il-propilamina (1 mmol) y2-hidroxi-5-metil-benzaldehído (1 mmol) en metanol (2 ml, seco).
Después de 2horas se añadió trimetilsililazida (5 mmoles) y1-isociano-2,2-dimetil-propano (1 mmol). La reacción se
5 agitó atemperatura ambiente durante 48 h. Después de la evaporación del disolvente el residuo se purificó con
procedimientos cromatográficos.
Peso molecular (g/mol): 383,50
RT -UV254 nm (min): 2,63
CI50 QCh (nM): 2368 10 Compuesto 64:2-[[1-(2,2-Dimetil-propil)-1H-tetrazol-5-il]-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-quinolin-8-ol
Se combinaron 3-imidazol-1-il-propilamina (1, mmoles) y8-hidroxi-quinolin-2-carbaldehído (1 mmol) en metanol (2 ml, seco). Después de 2horas se añadió trimetilsililazida (5 mmoles) y1-isociano-2,2-dimetil-propano (1 mmol). La reacción se agitó atemperatura ambiente durante 48 h. Después de la evaporación del disolvente el residuo se purificó
15 con procedimientos cromatográficos.
Peso molecular (g/mol): 420,52
RT -UV254 nm (min): 2,93
CI50 QCh (nM): 1030
Compuesto 68:2-[(1-Ciclopropil-1H-tetrazol-5-il)-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-4-metil-fenol
Se combinaron 3-imidazol-1-il-propilamina (1 mmol) y2-hidroxi-5-metil-benzaldehído (1 mmol) en metanol (2 ml, seco). Después de 2horas se añadió trimetilsililazida (5 mmoles) eisociano-ciclopropano (1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Después de la evaporación del disolvente el residuo se purificó con procedimientos cromatográficos.
Peso molecular (g/mol): 353,43
RT -UV254 nm (min): 1,10
CI50 QCh (nM): 668
Ejemplos de la invención
Ejemplo 1: Ensayos para actividad de glutaminil ciclasa
Ensayos fluorométricos
Todas las mediciones se realizaron con aBioAssay Reader HTS-7000Plus para microplacas (Perkin Elmer) a30ºC. La actividad de QC se evaluó fluorométricamente usando H-Gln-NA. Las muestras consistieron en sustrato fluorogénico 0,2 mM, 0,25 Udepiroglutamil aminopeptidasa (Unizyme, Hørsholm, Dinamarca) en Tris 0,2 M/HCl, pH 8,0 que contenía EDTA 20 mM yunalícuota apropiadamente diluida de QC en un volumen final de 250 µl. Las longitudes de onda de excitación/emisión fueron 320/410 nm. Las reacciones de ensayo se iniciaron mediante la adición de glutaminil ciclasa. La actividad de QC se determinó apartir de una curva patrón de -naftilamina bajo condiciones de ensayo. Una unidad se define como la cantidad de QC que cataliza la formación de 1µmol de pGlu-NA apartir de H-Gln-NA por minuto bajo las condiciones descritas.
En un segundo ensayo fluorométrico, la actividad de QC se determinó usando H-Gln-AMC como sustrato. Las reacciones se llevaron acabo a30ºCutilizando el lector NOVOStar para microplacas (BMG labtechnologies). Las muestras consistieron en concentraciones variables del sustrato fluorogénico, 0,1 Udepiroglutamil aminopeptidasa (Qiagen) en Tris 0,05 M/HCl, pH 8,0 que contenía EDTA 5mMyuna alícuota apropiadamente diluida de QC en un volumen final de 250 µl. Las longitudes de onda de excitación/emisión fueron 380/460 nm. Las reacciones de ensayo se iniciaron mediante la adición de glutaminil ciclasa. La actividad de QC se determinó apartir de una curva patrón de 7-amino-4-metilcumarina bajo condiciones de ensayo. Los datos cinéticos se evaluaron usando el software GraFit.
Ensayo espectrofotométrico de QC
Este ensayo novedoso se usó para determinar los parámetros cinéticos para la mayoría de los sustratos de QC. La actividad de QC se analizó espectrofotométricamente usando un procedimiento continuo, que se derivó adaptando un ensayo discontinuo previo (Bateman, R. C. J. 1989 JNeurosci Methods 30, 23-28) utilizando glutamato deshidrogenasa como enzima auxiliar. Las muestras consistieron en el sustrato de QC respectivo, NADH 0,3 mM, ácido -cetoglutárico 14 mM y30U/ml de glutamato deshidrogenasa en un volumen final de 250 µl. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de QC ysesiguieron monitorizando la disminución en la absorbancia a340 nm durante 8-15 min.
Se evaluaron las velocidades iniciales ylaactividad enzimática se determinó apartir de una curva patrón de amoniaco bajo condiciones de ensayo. Todas las muestras se midieron a30ºCusando tanto el lector SPECTRAFluor Plus como Sunrise (ambos de TECAN) para microplacas. Los datos cinéticos se evaluaron usando el software GraFit.
Ensayo de inhibidor
Para el ensayo de inhibidor, la composición de muestra fue la misma que se ha descrito anteriormente, excepto que se añadió el compuesto inhibidor putativo. Para una prueba rápida de inhibición de QC, las muestras contuvieron 4mM del inhibidor respectivo yuna concentración de sustrato a1KM.Para investigaciones detalladas de la inhibición y determinación de valores de Ki,primero se investigó la influencia del inhibidor sobre las enzimas auxiliares. En cada caso no hubo influencia sobre ninguna enzima detectada, permitiendo así la determinación fidedigna de la inhibición de QC. La constante inhibidora se evaluó ajustando el conjunto de curvas de progreso alaecuación general para la inhibición competitiva usando el software GraFit.
Ejemplo 2: Espectrometría de masas MALDI-TOF
La espectrometría de masas por desorción/ionización láser asistida por matriz se llevó acabo usando el sistema Hewlett-Packard G2025 LD-TOF con un analizador de tiempo de vuelo lineal. El instrumento se equipó con un láser de nitrógeno de 337 nm, una fuente de aceleración de potencial (5 kV) yuntubo de vuelo de 1,0 m. La operación del detector fue en el modo positivo ylas señales se registran ysefiltran usando el osciloscopio de almacenamiento digital LeCroy 9350M conectado aunordenador personal. Se mezclaron muestras (5 µl) con volúmenes iguales de la disolución de matriz. Para la disolución de matriz se usó DHAP/DAHC, preparado disolviendo 30 mg de 2',6'dihidroxiacetofenona (Aldrich) y44mgdehidrogenocitrato de diamonio (Fluka) en 1mldeacetonitrilo/0,1 %deTFA en agua (1/1, v/v). Un pequeño volumen (= 1µl) de la mezcla de matriz-analito se transfirió auna punta de la sonda yse evaporó inmediatamente en una cámara de vacío (accesorio prep de muestras Hewlett-Packard G2024A) para garantizar la rápida yhomogénea cristalización de muestras.
Para la prueba alargo plazo de ciclación de Glu1,péptidos derivados de A se incubaron en 100 ul de tampón acetato sódico 0,1 M, pH 5,2 otampón bis-Tris 0,1 M, pH 6,5 a30ºC. Los péptidos se aplicaron en concentraciones de [A(311)a] 0,5 mM o[A(3-21)a] 0,15 mM yseañadieron 0,2 UdeQCcada 24 horas. En el caso de A(3-21)a, los ensayos contuvieron 1%deDMSO. Adiferentes tiempos, las muestras se sacan del tubo de ensayo, los péptidos se extraen usando ZipTips (Millipore) según las recomendaciones del fabricante, se mezclan con disolución de matriz (1:1 v/v) y
5 posteriormente se registran los espectros de masas. Los controles negativos tanto no contienen QC como enzima desactivada por calor. Para los estudios de inhibidores, la composición de muestra fue la misma que se ha descrito anteriormente, con excepción del compuesto inhibidor añadido (5 mM o2mMdeuncompuesto de prueba de fórmula (I)).
Los primeros inhibidores de QC se desvelaron en los documentos WO 2004/098591 yWO2005/075436. No hay otros
10 potentes inhibidores de QC conocidos en la técnica. Lo mismo es cierto para combinaciones ycomposiciones para el tratamiento de enfermedades neuronales que comprenden inhibidores de QC. Los compuestos ycombinaciones de la invención pueden tener la ventaja de que son, por ejemplo, más potentes, más selectivos, tienen menos efectos secundarios, tienen mejor formulación ypropiedades de estabilidad, tienen mejores propiedades farmacocinéticas, están más biodisponibles, son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica yson más eficaces en el cerebro de
15 mamíferos, son más compatibles oeficaces en combinación con otros fármacos osesintetizan más fácilmente que otros compuestos de la técnica anterior.
En toda la memoria descriptiva ylas reivindicaciones que siguen, amenos que el contexto requiera de otro modo, la palabra 'comprenden', yvariaciones tales como 'comprende' y'que comprende', se entenderá que implica la inclusión de un número entero establecido, etapa, grupo de números enteros ogrupo de etapas, pero no la exclusión de
20 cualquier otro número entero, etapa, grupo de números enteros ogrupo de etapas.
La invención engloba todas las combinaciones de grupos preferidos ymás preferidos yrealizaciones de grupos citados anteriormente.

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    en la que
    5 R1representaheteroarilo,-carbociclil-heteroarilo,-alquenilheteroariloo3-imidazol-1-il-propilo;
    R2 representa alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de amino, halógeno, hidroxilo, -alcoxi, -tioalquilo, -C(O)O-alquilo y-C(O)OH; carbociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de alquilo, haloalquilo, amino, halógeno, hidroxilo, alcoxi-, tioalquilo, -C(O)O-alquilo y-C(O)OH; alquenilo; alquinilo; -alquil-arilo; -alquil-heteroarilo; -alquil-heterociclilo;
    10 alquil-carbociclilo; -aril-heteroarilo; -heteroaril-arilo; -heteroaril-heteroarilo; -aril-arilo; -arilo; heteroarilo; heterociclilo; oR2 junto con R4 pueden formar un grupo carbociclilo opcionalmente sustituido con uno omás grupos alquilo;
    R3 representa alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de amino, halógeno, hidroxilo, alcoxi-, -tioalquilo, -C(O)OH y-C(O)O-alquilo; carbociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de alquilo, amino, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, -alcoxi, 15 tioalquilo, -C(O)OH y -C(O)O-alquilo; alquenilo; -alquil-arilo; -alquil(arilo)2, -alquil(heteroarilo)2,alquil(aril)(heteroarilo), -alquil-heteroarilo; -alquil-heterociclilo cuyo grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de alquilo, hidroxilo yoxo; -alquil-carbociclilo; -aril-heteroarilo; heteroaril-arilo; -aril-arilo; -aril-O-arilo;-heteroaril-heteroarilo; -arilo; heteroarilo; heterociclilo; -aril-alquil-arilo; -aril-Oalquil-arilo; -alquil-C(O)-NH-alquil-arilo; -alquil-C(O)-NH-alquil-heteroarilo; -alquil-C(O)-NH-alquil-heterociclilo;
    20 alquil-C(O)-(N-piperidinilo) o-alquil-C(O)-(N-pirrolidinilo) en el que piperidinilo opirrolidinilo pueden estar opcionalmente condensados con fenilo opcionalmente sustituido;
    R4representa Hoalquilo;
    en la que dichos grupos arilo, heteroarilo yimidazol-1-ilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno omás grupos seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, -tioalquilo, -SO2-alquilo, alcoxi-, cicloalquilo, 25 SO2-cicloalquilo, alqueniloxi-, alquiniloxi-, -C(O)-alquilo, alcoxialquil-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo, -NH2,-NH-alquilo, -N(alquilo)2,-C(O)N(alquilo)2,-C(O)NH2y-C(O)NH(alquilo);
    ouna sal farmacéuticamente aceptable osolvato del mismo, incluyendo todos los tautómeros yestereoisómeros de los mismos; y
    con la condición de que los siguientes compuestos se excluyan del alcance de la fórmula (I)
  2. 2.
    Elcompuestosegúnlareivindicación1,enelqueR1representa-heteroarilo.
  3. 3.
    Elcompuestosegúnlareivindicación2enelqueR1representaheteroarilobicíclico.
    5 4. Elcompuestosegúnlareivindicación3,enelqueR1representa1H-benzoimidazol-5-ilo.
  4. 5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R2 representa alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de -tioalquilo y-C(O)O-alquilo; carbociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de -alquilo, -tioalquilo y-C(O)Oalquilo; alquenilo; -alquil-arilo; -alquil-heteroarilo; -aril heteroarilo; -arilo; heteroarilo; heterociclilo; oR2 junto con R4
    10 representa carbociclilo.
  5. 6.
    Elcompuestosegúnlareivindicación5,enelqueR2representa-aril-heteroarilo,arilooheteroarilo;oR2juntocon R4representa cicloalquilo.
  6. 7.
    Elcompuestosegúnlareivindicación6,enelqueR2representaarilo,
  7. 8.
    Elcompuestosegúnlareivindicación6,enelqueR2representaheteroarilo.
    15 9. Elcompuestosegúnlareivindicación8,enelqueR2juntoconR4representacicloalquilo.
  8. 10.
    El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1a8,enelque R4 representa H.
  9. 11.
    El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1a10, en el que R3 representa alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de amino, halógeno, hidroxilo, alcoxi-, -tioalquilo, -C(O)OH y-C(O)O-alquilo; carbociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos
    20 seleccionados de alquilo, amino, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, -alcoxi, -tioalquilo, -C(O)OH y-C(O)O-alquilo; alquenilo; -alquil-arilo; -alquil(arilo)2,-alquil(heteroarilo)2,-alquil(aril)(heteroarilo), -alquil-heteroarilo; -alquilheterociclilo cuyo grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de alquilo, hidroxilo yoxo; -alquil-carbociclilo; -aril-heteroarilo; -heteroaril-arilo; -aril-arilo; -heteroaril-heteroarilo; arilo; heteroarilo; heterociclilo; -aril-alquil-arilo; -aril-O-alquil-arilo; -alquil-C(O)-NH-alquil-arilo; -alquil-C(O)-NH
  10. 12.
    El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1a11, en el que R3 representa alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de amino, alcoxi-y-C(O)O-alquilo; carbociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno omás grupos seleccionados de alquilo, amino, alcoxi-yC(O)O-alquilo; alquenilo; -alquil-arilo; -alquil(arilo)2,-alquil-heteroarilo; -alquil-heterociclilo; -arilo; heteroarilo (monocíclico obicíclico); -aril-O-alquil-arilo; -alquil-C(O)-NH-alquil-heteroarilo; -alquil-C(O)NH-(N-piperidinilo) en el que piperidinilo opirrolidinilo pueden estar condensados con fenilo opcionalmente sustituido.
  11. 13.
    El compuesto según la reivindicación 12, en el que R3 representa alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con -C(O)O-alquilo o-alcoxi; cicloalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo oC(O)O-alquilo; -aril-O-alquil-arilo; -alquil-arilo; -alquil-heteroarilo; -alquil-heterociclilo; -alquil-C(O)-N-alquil-arilo.
  12. 14.
    Elcompuestosegúnlareivindicación13,enelqueR3representaalquilosinsustituir.
  13. 15.
    Elcompuestosegúnlareivindicación13,enelqueR3representaalquilosustituidocon-C(O)O-alquilo.
  14. 16.
    Elcompuestosegúnlareivindicación13,enelqueR3representa-alquil-arilo.
  15. 17.
    Elcompuestosegúnlareivindicación13,enelqueR3representa-alquil-heteroarilo.
  16. 18.
    Un compuesto según la reivindicación 1seleccionado de [[1-(4-Cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-(3,4-dicloro-fenil)-metil]-(3-imidazol-1-il-propil)-amina, [[1-(4-Cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-(2,4-dimetil-fenil)-metil]-(3-imidazol-1-il-propil)-amina, 2-[[1-(4-Cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-4-metil-fenol, 2-[[1-(4-Cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-quinolin-8-ol, 5-[[1-(4-Cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-2-fluoro-benzonitrilo, [[1-(4-Cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-(1H-indol-5-il)-metil]-(3-imidazol-1-il-propil)-amina, {[1-(4-Cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-quinolin-2-il-metil}-(3-imidazol-1-il-propil)-amina, [[1-(4-Cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-((S)-2-metil-ciclohex-2-enil)-metil]-(3-imidazol-1-il-propil)-amina; {(S)-[1-(4-Cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-3,4-dihidro-2H-piran-2-il-metil}-(3-im idazol-1-il-propil)-amina, ((3,4-Dicloro-fenil)-{1-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-tetrazol-5-il}-metil)-(3-imidazol-1-il-propil)-amina, 2-((3-Imidazol-1-il-propilamino)-{1-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-tetrazol-5-il}-metil)-4-metil-fenol, 2-((3-Imidazol-1-il-propilamino)-{1-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-tetrazol-5-il}-metil)-quinolin-8-ol, (3-Imidazol-1-il-propil)-((1H-indol-5-il)-{1-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-tetrazol-5-il}-metil)-amina (3-Imidazol-1-il-propil)-(quinolin-2-il-{1-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-tetrazol-5-il}-metil)-amina, (Benzofuran-2-il-{1-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-tetrazol-5-il}-metil)-(3-imidazol-1-il-propil)-amina, (3-Imidazol-1-il-propil)-((6-metil-1H-indol-3-il)-{1-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-tetrazol-5-il}-metil)-amina, (3-Imidazol-1-il-propil)-[{1-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-tetrazol-5-il}-(2,4,5-trimetil-fenil)-metil]-amina, [(1-Butil-1H-tetrazol-5-il)-(3,4-dicloro-fenil)-metil]-(3-imidazol-1-il-propil)-amina, 2-[(1-Butil-1H-tetrazol-5-il)-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-4-metil-fenol, 2-[(1-Butil-1H-tetrazol-5-il)-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-quinolin-8-ol, [(1-Butil-1H-tetrazol-5-il)-(1H-indol-5-il)-metil]-(3-imidazol-1-il-propil)-amina [(1-Butil-1H-tetrazol-5-il)-quinolin-2-il-metil]-(3-imidazol-1-il-propil)-amina, [Benzofuran-2-il-(1-butil-1H-tetrazol-5-il)-metil]-(3-imidazol-1-il-propil)-amina,
    [(1-Butil-1H-tetrazol-5-il)-(2,4,5-trimetil-fenil)-metil]-(3-imidazol-1-il-propil)-amina, 2-[(1-Ciclopentil-1H-tetrazol-5-il)-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-quinolin-8-ol, [(1-Ciclopentil-1H-tetrazol-5-il)-(1H-indol-5-il)-metil]-(3-imidazol-1-il-propil)-amina, [(1-Ciclopentil-1H-tetrazol-5-il)-((S)-2-metil-ciclohex-2-enil)-metil]-(3-imidazol-1-il-propil)-amina, [(S)-(1-Ciclopentil-1H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidro-2H-piran-2-il-metil]-(3-imidazol-1-il-propil)-amina, 2-[(3-Imidazol-1-il-propilamino)-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-metil]-quinolin-8-ol, (3-Imidazol-1-il-propil)-[(1H-indol-5-il)-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-metil]-amina, (3-Imidazol-1-il-propil)-[(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-quinolin-2-il-metil]-amina, {(3,4-Dicloro-fenil)-[1-(3-metoxi-propil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-(3-imidazol-1-il-propil)-amina, 2-((3-Imidazol-1-il-propilamino)-[1-(3-metoxi-propil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-4-metil-fenol, 2-{(3-Imidazol-1-il-propilamino)-[1-(3-metoxi-propil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-quinolin-8-ol, (3-Imidazol-1-il-propil)-{(1H-indol-5-il)-[1-(3-metoxi-propil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina, (3-Imidazol-1-il-propil)-{[1-(3-metoxi-propil)-1H-tetrazol-5-il]-quinolin-2-il-metil}-amina, 2-[[1-(2-Dimetilamino-etil)-1H-tetrazol-5-il]-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-quinolin-8-ol, {(S)-3,4-Dihidro-2H-piran-2-il-[1-(2-dimetilamino-etil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-(3-imidazol-1-il-propil)-amina, 2-{(3-Imidazol-1-il-propilamino)-[1-(2-metoxi-etil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-4-metil-fenol, 2-{(3-Imidazol-1-il-propilamino)-[1-(2-metoxi-etil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-quinolin-8-ol, (3-Imidazol-1-il-propil)-{(1H-indol-5-il)-[1-(2-metoxi-etil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina, (3-Imidazol-1-il-propil)-{[1-(2-metoxi-etil)-1H-tetrazol-5-il]-quinolin-2-il-metil}-amina, (3-Imidazol-1-il-propil)-[[1-(2-metoxi-etil)-1H-tetrazol-5-il]-(2,4,5-trimetil-fenil)-metil]-amina, 2-[(1-Alil-1H-tetrazol-5-il)-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-4-metil-fenol, 2-[(1-Alil-1H-tetrazol-5-il)-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-quinolin-8-ol, [(1-Alil-1H-tetrazol-5-il)-(1H-indol-5-il)-metil]-(3-imidazol-1-il-propil)-amina, [(1-Alil-1H-tetrazol-5-il)-quinolin-2-il-metil]-(3-imidazol-1-il-propil)-amina, [(1-Alil-1H-tetrazol-5-il)-(2,4,5-trimetil-fenil)-metil]-(3-imidazol-1-il-propil)-amina Éster metílico del ácido {5-[1-(3-imidazol-1-il-propilamino)-ciclobutil]-tetrazol-1-il}-acético, Éster metílico del ácido {5-[(3,4-dicloro-fenil)-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-tetrazol-1-il}-acético, Éster metílico del ácido {5-[(2-hidroxi-5-metil-fenil)-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-tetrazol-1-il}-acético, Éster metílico del ácido {5-[(8-hidroxi-quinolin-2-il)-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-tetrazol-1-il}-acético, Éster metílico del ácido {5-[(3-ciano-4-fluoro-fenil)-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-tetrazol-1-il}-acético, Éster metílico del ácido {5-[(3-imidazol-1-il-propilamino)-(1H-indol-5-il)-metil]-tetrazol-1-il}-acético, Éster metílico del ácido {5-[(3-imidazol-1-il-propilamino)-quinolin-2-il-metil]-tetrazol-1-il}-acético, Éster metílico del ácido {5-[(S)-3,4-dihidro-2H-piran-2-il-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-tetrazol-1-il}-acético, Éster metílico del ácido {5-[ciclopropil-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-tetrazol-1-il}-acético, Éster metílico del ácido {5-[(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-tetrazol-1-il}-acético,
    2-[(1-terc-Butil-1H-tetrazol-5-il)-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-4-metil-fenol, 2-[(1-terc-Butil-1H-tetrazol-5-il)-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-quinolin-8-ol,
    [(S)-(1-terc-Butil-1H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidro-2H-piran-2-il-metil]-(3-imidazol-1-il-propil)-amina, [(1-terc-Butil-1H-tetrazol-5-il)-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-metil]-(3-imidazol-1-il-propil)-amina, 2-[[1-(2,2-Dimetil-propil)-1H-tetrazol-5-il]-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-4-metil-fenol,
    2-[[1-(2,2-Dimetil-propil)-1H-tetrazol-5-il]-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-quinolin-8-ol, [[1-(2,2-Dimetil-propil)-1H-tetrazol-5-il]-(1H-indol-5-il)-metil]-(3-imidazol-1-il-propil)-amina,
    {[1-(2,2-Dimetil-propil)-1H-tetrazol-5-il]-quinolin-2-il-metil}-(3-imidazol-1-il-propil)-amina, {(S)-3,4-Dihidro-2H-piran-2-il-[1-(2,2-dimetil-propil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-(3-imidazol-1-il-propil)-amina,
    2-[(1-Ciclopropil-1H-tetrazol-5-il)-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-4-metil-fenol, [(1-Ciclopropil-1H-tetrazol-5-il)-(1H-indol-5-il)-metil]-(3-imidazol-1-il-propil)-amina,
    [(1-Ciclopropil-1H-tetrazol-5-il)-quinolin-2-il-metil]-(3-imidazol-1-il-propil)-amina, [(S)-(1-Ciclopropil-1H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidro-2H-piran-2-il-metil]-(3-imidazol-1-il-propil)-amina,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-[(1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)-(4-metoxi-fenil)-metil]-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-[2-fenil-1-(1-piridin-3-ilmetil-1H-tetrazol-5-il)-etil]-amina,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-[(3-propoxi-fenil)-(1-piridin-3-ilmetil-1H-tetrazol-5-il)-metil]-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-[[1-(4-cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-(4-metoxi-2-metil-fenil)-metil]-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-{(4-piridin-2-il-fenil)-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-[[1-(2-cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-(4-metoxi-2-metilfenil)-metil]-amina, {Benzo[b]tiofen-3-il-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-(1H-benzoimidazol-5-il)-amina,
    [Benzofuran-2-il-(1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)-metil]-(1H-benzoimidazol-5-il)-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-{(6-metil-1H-indol-3-il)-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-[(1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)-(6-fluoro-1H-indol-3-il)-metil]-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-[(4-etil-fenil)-(1-piridin-3-ilmetil-1H-tetrazol-5-il)-metil]-amina,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-{(3,4-dimetil-fenil)-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina,
    Éster etílico del ácido 2-{5-[(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-metil]-tetrazol-1-il}ciclohexanocarboxílico, Éster metílico del ácido 3-{(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-[1-(4-cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-benzoico,
    3-{(1H-Benzoimidazol-5-ilamino)-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-6-metil-cromen-4-ona, Éster terc-butílico del ácido {5-[(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-(4-bromo-fenil)-metil]-tetrazol-1-il}-acético, (1H-Benzoimidazol-5-il)-{(4-metoxi-fenil)-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-{(3-metoxi-fenil)-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina, {Benzofuran-2-il-[1-(2-cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-(1H-benzoimidazol-5-il)-amina,
    Éster terc-butílico del ácido {5-[(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-metil]-tetrazol-1-il}-acético, (1H-Benzoimidazol-5-il)-{(2E,4E)-1-[1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-hexa-2,4-dienil}-amina,
    {3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-metil-1-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-propil}-(1H-benzoimidazol-5-il)
    amina, Éster etílico del ácido 2-{5-[(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-(4-cloro-fenil)-metil]-tetrazol-1-il}-ciclohexanocarboxílico,
    [1-(1-Benzhidril-1H-tetrazol-5-il)-3-metilsulfanil-propil]-(1H-benzoimidazol-5-il)-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-[1-(1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)-3-(5-metil-furan-2-il)-butil]-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-{3-fenil-1-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-butil}-amina,
    2-{5-[1-(1H-Benzoimidazol-5-ilamino)-2-metil-pentil]-tetrazol-1-il}-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etanona, (1H-Benzoimidazol-5-il)-[(1-terc-butil-1H-tetrazol-5-il)-(4-metoxi-2,5-dimetil-fenil)-metil]-amina,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-{2-fenil-1-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-propil}-amina, {Benzofuran-2-il-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-(1H-benzoimidazol-5-il)-amina,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-{quinolin-3-il-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina,
    Éster etílico del ácido 2-{5-[(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-(4-bromo-fenil)-metil]-tetrazol-1-il}ciclohexanocarboxílico, Éster etílico del ácido 2-{(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-[1-(2-tiofen-2-il-etil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}
    ciclopropanocarboxílico, (1H-Benzoimidazol-5-il)-{benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-[1-(1-terc-butil-1H-tetrazol-5-il)-3-fenil-butil]-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-[(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)-metil]-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-{(4-dimetilamino-fenil)-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-{(3-bromo-4-metoxi-fenil)-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-[1-(1-bencil-1H-tetrazol-5-il)-butil]-amina,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-{3-(5-metil-furan-2-il)-1-(1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-butil}-amina, [(1-Benzhidril-1H-tetrazol-5-il)-benzo[c][1,2,5]tia-diazol-5-il-metil]-(1H-benzoimidazol-5-il)-amina,
    {3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1-[1-(2-cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-2-metil-propil}-(1H-benzoimidazol-5-il)-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-[(1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)-(3,4-dihidro-2H-piran-2-il)-metil]-amina,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-[(4-dimetilamino-fenil)-(1-piridin-3-ilmetil-1H-tetrazol-5-il)-metil]-amina, [3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1-(1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)-2-metil-propil]-(1H-benzoimidazol-5-il)-amina,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-{benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il-[1-(4-terc-butil-fenil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina, {Benzo[1,3]dioxol-5-il-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-(1H-benzoimidazol-5-il)-amina,
    Éster terc-butílico del ácido {5-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-metil]-tetrazol-1-il}-acético, 2-{5-[(1H-Benzoimidazol-5-ilamino)-tiofen-2-il-metil]-tetrazol-1-il}-1-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-etanona, (5-{(1H-Benzoimidazol-5-ilamino)-[1-(4-cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-furan-2-il)-metanol,
    3-{(1H-Benzoimidazol-5-ilamino)-[1-(2-tiofen-2-il-etil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-cromen-4-ona, [Benzo[b]tiofen-3-il-(1-terc-butil-1H-tetrazol-5-il)-metil]-(1H-benzoimidazol-5-il)-amina,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-[(1-bencil-1H-tetrazol-5-il)-(3,5-dimetil-fenil)-metil]-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-[[1-(4-cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-metil]-amina,
    [(1-Benzhidril-1H-tetrazol-5-il)-quinolin-3-il-metil]-(1H-benzoimidazol-5-il)-amina,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-[[1-(2-cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-(4-cloro-fenil)-metil]-amina, Éster metílico del ácido 3-{(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-[1-(4-terc-butil-fenil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-benzoico, (1H-Benzoimidazol-5-il)-{(5-etil-tiofen-2-il)-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-[[1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-(4-metilsulfanil-fenil)-metil]-amina, 4-{(1H-Benzoimidazol-5-ilamino)-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-2,6-dimetil-fenol, Éster etílico del ácido 2-{5-[(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-metil]-tetrazol-1-il}
    ciclohexanocarboxílico, (1H-Benzoimidazol-5-il)-[(1-bencil-1H-tetrazol-5-il)-(5-etil-tiofen-2-il)-metil]-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-{(4-pirrolidin-1-il-fenil)-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-{[1-(2-cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-piridin-3-il-metil}-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-[[1-(4-cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-(4-cloro-fenil)-metil]-amina, 2-{5-[(1H-Benzoimidazol-5-ilamino)-(3,5-dimetil-fenil)-metil]-tetrazol-1-il}-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etanona, {Benzo[1,3]dioxol-5-il-[1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-(1H-benzoimidazol-5-il)-amina, {Benzo[1,3]dioxol-5-il-[1-(4-fenoxi-fenil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-(1H-benzoimidazol-5-il)-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-{(4-metilsulfanil-fenil)-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-{(3-propoxi-fenil)-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-[(3-bromo-4-metoxi-fenil)-(1-piridin-3-ilmetil-1H-tetrazol-5-il)-metil]-amina, (5-{(1H-Benzoimidazol-5-ilamino)-[1-(2-benciloxi-fenil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-furan-2-il)-metanol, (1H-Benzoimidazol-5-il)-{(6-fluoro-1H-indol-3-il)-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina, Éster etílico del ácido 2-{5-[benzo[b]tiofen-3-il-(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-metil]-tetrazol-1-il}
    ciclohexanocarboxílico, (1H-Benzoimidazol-5-il)-{(4-cloro-3-nitro-fenil)-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-[benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il-(1-bencil-1H-tetrazol-5-il)-metil]-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-[[1-(2-cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-(4-cloro-3-nitro-fenil)-metil]-amina Éster terc-butílico del ácido {5-[3-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-2-metil-propil]-tetrazol-1-il}
    acético,
    Éster etílico del ácido 2-{5-[(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-(4-metilsulfanil-fenil)-metil]-tetrazol-1-il}ciclohexanocarboxílico, (1H-Benzoimidazol-5-il)-[(1-bencil-1H-tetrazol-5-il)-(2-metoxi-fenil)-metil]-amina, 3-{(1H-Benzoimidazol-5-ilamino)-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-fenol, (1H-Benzoimidazol-5-il)-[[1-(2-cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-(2-metoxi-fenil)-metil]-amina, Éster metílico del ácido 3-{(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}
    benzoico,
    Éster etílico del ácido 2-{5-[(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-(3,4-dimetil-fenil)-metil]-tetrazol-1-il}ciclohexanocarboxílico, (1H-Benzoimidazol-5-il)-{[1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-quinolin-3-il-metil}-amina, Éster etílico del ácido 2-{5-[(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-(3,5-dimetil-fenil)-metil]-tetrazol-1-il}
    ciclohexanocarboxílico,
    [(1-Benzhidril-1H-tetrazol-5-il)-piridin-3-il-metil]-(1H-benzoimidazol-5-il)-amina, 3-{(1H-Benzoimidazol-5-ilamino)-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-cromen-4-ona,
    {Benzo[1,3]dioxol-5-il-[1-(4-cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-(1H-benzoimidazol-5-il)-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-{(2E,4E)-1-[1-(2-tiofen-2-il-etil)-1H-tetrazol-5-il]-hexa-2,4-dienil}-amina, Éster etílico del ácido 2-{5-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-metil]-tetrazol-1-il}
    ciclohexanocarboxílico, (1H-Benzoimidazol-5-il)-{(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina,
    1-(3-{5-[(1H-Benzoimidazol-5-ilamino)-(3,4-dimetil-fenil)-metil]-tetrazol-1-il}-propil)-pirrolidin-2-ona, 4-{(1H-Benzoimidazol-5-ilamino)-[1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-2,6-dimetil-fenol,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-{benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il-[1-(4-cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-{ciclohex-3-enil-[1-(2-tiofen-2-il-etil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina,
    Éster etílico del ácido 2-{5-[(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-(4-etil-fenil)-metil]-tetrazol-1-il}-ciclohexanocarboxílico,
    Éster etílico del ácido 2-{5-[(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-metil]-tetrazol-1-il}ciclohexanocarboxílico, (1H-Benzoimidazol-5-il)-{(3,5-dibromo-fenil)-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-{(4-cloro-3-nitro-fenil)-[1-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina, Éster terc-butílico del ácido {5-[(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-(4-metoxi-fenil)-metil]-tetrazol-1-il}-acético, (1H-Benzoimidazol-5-il)-[(2E,4E)-1-(1-piridin-3-ilmetil-1H-tetrazol-5-il)-hexa-2,4-dienil]-amina,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-{(2E,4E)-1-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-hexa-2,4-dienil}-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-[(1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)-(3,5-dibromo-fenil)-metil]-amina,
    1-(3-{5-[(1H-Benzoimidazol-5-ilamino)-(3,5-dibromo-fenil)-metil]-tetrazol-1-il}-propil)-pirrolidin-2-ona, (1H-Benzoimidazol-5-il)-{(3,5-dibromo-fenil)-[1-(2-tiofen-2-il-etil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-{(3,5-dibromo-fenil)-[1-(4-fenoxi-fenil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-{(3,5-dibromo-fenil)-[1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-[[1-(2-benciloxi-fenil)-1H-tetrazol-5-il]-(3,5-dibromo-fenil)-metil]-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-{benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il-[1-(2-tiofen-2-il-etil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-{(3,4-dihidro-2H-piran-2-il)-[1-(2-tiofen-2-il-etil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina,
    Éster etílico ciclohexanocarboxílico,
    del ácido 2-{5-(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-(2-metoxi-fenil)-metil]-tetrazol-1-il}-
    Éster etílico ciclohexanocarboxílico,
    del ácido 2-{5-[(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-(4-metoxi-fenil)-metil]-tetrazol-1-il}
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-[benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il-(1-piridin-3-ilmetil-1H-tetrazol-5-il)-metil]-amina, [(1-Benzhidril-1H-tetrazol-5-il)-(3,5-dibromo-fenil)-metil]-(1H-benzoimidazol-5-il)-amina, 2-{5-[(1H-Benzoimidazol-5-ilamino)-(3,5-dibromo-fenil)-metil]-tetrazol-1-il}-N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-acetamida, (1H-Benzoimidazol-5-il)-{(3,5-dibromo-fenil)-[1-(3,3-difenil-propil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-{(3,5-dibromo-fenil)-[1-(4-fenil-butil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-[(1-bencil-1H-tetrazol-5-il)-(3,5-dibromo-fenil)-metil]-amina,
    Éster etílico del ácido 2-{5-[(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-(3-metoxi-fenil)-metil]-tetrazol-1-il}ciclohexanocarboxílico, 2-[(1H-Benzoimidazol-5-ilamino)-(1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)-metil]-4-cloro-fenol, 1-(3-{5-[(1H-Benzoimidazol-5-ilamino)-(4-bromo-fenil)-metil]-tetrazol-1-il}-propil)-pirrolidin-2-ona,
    Éster metílico del ácido 3-{(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-[1-(2-etoxicarbonil-ciclohexil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}benzoico,
    Éster etílico del ácido 2-{5-[(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-(6-metil-1H-indol-3-il)-metil]-tetrazol-1-il}ciclohexanocarboxílico,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-[[1-(4-cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-(4-cloro-3-nitro-fenil)-metil]-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-[(1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)-(4-etil-fenil)-metil]-amina,
    2-{5-[(1H-Benzoimidazol-5-ilamino)-(4-bromo-fenil)-metil]-tetrazol-1-il}-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etanona, 2-{5-[(1H-Benzoimidazol-5-ilamino)-(4-bromo-fenil)-metil]-tetrazol-1-il}-N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-acetamida,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-[(4-bromo-fenil)-(1-piridin-3-ilmetil-1H-tetrazol-5-il)-metil]-amina,
    Éster etílico del ácido 2-{5-[1-(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-3-(5-metil-furan-2-il)-butil]-tetrazol-1-il}ciclohexanocarboxílico, (1H-Benzoimidazol-5-il)-[[1-(2-benciloxi-fenil)-1H-tetrazol-5-il]-(4-bromo-fenil)-metil]-amina,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-{1-[1-(4-fenoxi-fenil)-1H-tetrazol-5-il]-3-fenil-butil}-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-{benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il-[1-(2-cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina, {Benzo[b]tiofen-3-il-[1-(4-nitro-fenil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-(1H-benzoimidazol-5-il)-amina,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-{(4-cloro-3-fluoro-fenil)-[1-(2-tiofen-2-il-etil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina,
    Éster etílico del ácido 2-{5-[(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-(3-propoxi-fenil)-metil]-tetrazol-1-il}ciclohexanocarboxílico, 2-{5-[(1H-Benzoimidazol-5-ilamino)-(4-metoxi-fenil)-metil]-tetrazol-1-il}-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etanona,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-[[1-(2-benciloxi-fenil)-1H-tetrazol-5-il]-(4-metoxi-fenil)-metil]-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-{(4-piridin-2-il-fenil)-(1-(2-tiofen-2-il-etil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina,
    Éster terc-butílico del ácido {5-[(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-(4-piridin-2-il-fenil)-metil]-tetrazol-1-il}-acético; ouna sal osolvato farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de ellos.
  17. 19. Un compuesto según la reivindicación 1seleccionado de [[1-(4-Cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-(3,4-dicloro-fenil)-metil]-(3-imidazol-1-il-propil)-amina, [[1-(4-Cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-(1H-indol-5-il)-metil]-(3-imidazol-1-il-propil)-amina, {[1-(4-Cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-quinolin-2-il-metil}-(3-imidazol-1-il-propil)-amina, 2-((3-Imidazol-1-il-propilamino)-{1-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-tetrazol-5-il}-metil)-quinolin-8-ol, (3-Imidazol-1-il-propil)-(quinolin-2-il-{1-[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-1H-tetrazol-5-il}-metil)-amina, 2-[(1-Butil-1H-tetrazol-5-il)-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-4-metil-fenol, 2-[(1-Butil-1H-tetrazol-5-il)-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-quinolin-8-ol, 2-[(1-Ciclopentil-1H-tetrazol-5-il)-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-quinolin-8-ol,
    2-{(3-Imidazol-1-il-propilamino)-[1-(3-metoxi-propil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-quinolin-8-ol, Éster metílico del ácido {5-[1-(3-Imidazol-1-il-propilamino)-ciclobutil]-tetrazol-1-il}-acético,
    Éster metílico del ácido {5-[(2-hidroxi-5-metil-fenil)-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-tetrazol-1-il}-acético, Éster metílico del ácido {5-[(3-imidazol-1-il-propilamino)-quinolin-2-il-metil]-tetrazol-1-il}-acético, 2-[(1-terc-Butil-1H-tetrazol-5-il)-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-4-metil-fenol,
    2-[[1-(2,2-Dimetil-propil)-1H-tetrazol-5-il]-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-4-metil-fenol, 2-[[1-(2,2-Dimetil-propil)-1H-tetrazol-5-il]-(3-imidazol-1-il-propilamino)-metil]-quinolin-8-ol,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-[(1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)-(4-metoxi-fenil)-metil]-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-[(3-propoxi-fenil)-(1-piridin-3-ilmetil-1H-tetrazol-5-il)-metil]-amina,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-[[1-(4-cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-(4-metoxi-2-metilfenil)-metil]-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-[[1-(2-cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-(4-metoxi-2-metilfenil)-metil]-amina,
    {Benzo[b]tiofen-3-il-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-(1H-benzoimidazol-5-il)-amina, Éster metílico del ácido 3-{(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-[1-(4-cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-benzoico,
    Éster terc-butílico del ácido {5-[(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-(4-bromo-fenil)-metil]-tetrazol-1-il}-acético, {Benzofuran-2-il-[1-(2-cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-(1H-benzoimidazol-5-il)-amina,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-{quinolin-3-il-[1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-{(3-bromo-4-metoxi-fenil)-(1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina, Éster terc-butílico del ácido {5-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-metil]-tetrazol-1-il}-acético,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-[(3-bromo-4-metoxi-fenil)-(1-piridin-3-ilmetil-1H-tetrazol-5-il)-metil]-amina,
    Éster etílico del ácido 2-{5-[benzo[b]tiofen-3-il-(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-metil]-tetrazol-1-il}ciclohexanocarboxílico, (1H-Benzoimidazol-5-il)-[benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il-(1-bencil-1H-tetrazol-5-il)-metil]-amina,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-[[1-(2-cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-(4-cloro-3-nitrofenil)-metil]-amina {Benzo[1,3]dioxol-5-il-(1-(4-cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-metil)-(1H-benzoimidazol-5-il)-amina,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-{benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il-[1-(4-cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-{(3,5-dibromo-fenil)-[1-(2-tiofen-2-il-etil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-{benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il-[1-(2-tiofen-2-il-etil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina, 2-{5-[(1H-Benzoimidazol-5-ilamino)-(3,5-dibromo-fenil)-metil]-tetrazol-1-il}-N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-acetamida,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-[(1-bencil-1H-tetrazol-5-il)-(3,5-dibromo-fenil)-metil]-amina, (1H-Benzoimidazol-5-il)-[[1-(4-cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-(4-cloro-3-nitrofenil)-metil]-amina, 2-{5-[(1H-Benzoimidazol-5-ilamino)-(4-bromo-fenil)-metil]-tetrazol-1-il}-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etanona,
    2-{5-[(1H-Benzoimidazol-5-ilamino)-(4-bromo-fenil)-metil]-tetrazol-1-il)-N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-acetamida, (1H-Benzoimidazol-5-il)-[[1-(2-benciloxi-fenil)-1H-tetrazol-5-il]-(4-bromo-fenil)-metil]-amina,
    (1H-Benzoimidazol-5-il)-{benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il-[1-(2-cloro-bencil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina,
    Éster etílico del ácido 2-{5-[(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-(3-propoxi-fenil)-metil]-tetrazol-1-il}ciclohexanocarboxílico, (1H-Benzoimidazol-5-il)-{(4-piridin-2-il-fenil)-[1-(2-tiofen-2-il-etil)-1H-tetrazol-5-il]-metil}-amina, y
    Éster terc-butílico del ácido {5-[(1H-benzoimidazol-5-ilamino)-(4-piridin-2-il-fenil)-metil]-tetrazol-1-il}-acético;
    ouna sal osolvato farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de ellos.
    5 20. Un compuesto de fórmula (I) sin la condición según la reivindicación 1a19para su uso como un medicamento.
  18. 21.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) sin la condición según una cualquiera de las reivindicaciones 1a19opcionalmente en combinación con uno omás diluyentes ovehículos terapéuticamente aceptables.
  19. 22.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 21, que comprende adicionalmente al menos un compuesto
    10 seleccionado del grupo que consiste en neuroprotectores, fármacos antiparkinsonianos, inhibidores del depósito de proteína amiloide, inhibidores de la síntesis de beta-amiloide, antidepresivos, fármacos ansiolíticos, fármacos antipsicóticos yfármacos anti-esclerosis múltiple.
  20. 23. La composición farmacéutica de la reivindicación 21 ó22, que comprende adicionalmente al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidor de PEP, LiCl, inhibidores de dipeptidil 15 aminopeptidasas, preferentemente inhibidores de DP IV oenzimas similares aDPIV, inhibidores de acetilcolinesterasa (ACE), potenciadores de PIMT, inhibidores de beta-secretasas, inhibidores de gammasecretasas, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de fosfodiesterasa-4 (PDE-4), inhibidores de TNFalfa, antagonistas de receptores muscarínicos M1, antagonistas de receptores de NMDA, inhibidores de receptores sigma-1, antagonistas de histamina H3, agentes inmunomoduladores, agentes inmunodepresores,
    20 anticuerpos para beta-amiloide, inhibidores de cisteína proteasas, antagonistas de MCP-1 ounagente seleccionado del grupo que consiste en antegren (natalizumab), Neurelan (fampridina-SR), campath (alemtuzumab), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotida), paclitaxel, Anergix.EM (AG 284), SH636, Differin (CD 271, adapaleno), BAY 361677 (interleucina-4), inhibidores de metaloproteinasas de matriz, interferón-tau (trofoblastina) ySAIK-MS.
    25 24. Un compuesto de fórmula (I) sin la condición según una cualquiera de las reivindicaciones 1a19ouna composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 21 a23para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Kennedy, cáncer duodenal con osin infecciones por Helicobacter pylori,cáncer colorrectal, síndrome de Zollinger-Ellison, cáncer gástrico con osin infecciones por Helicobacter pylori,afecciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, infertilidad, neoplasia,
    30 respuestas inflamatorias del huésped, cáncer, metástasis malignas, melanoma, psoriasis, alteración de respuestas inmunitarias humorales ymediadas por células, procesos de adhesión ymigración de leucocitos en el endotelio, alteración del consumo de alimentos, alteración del sueño-vigilia, alteración de la regulación homeostática del metabolismo de la energía, alteración de la función autónoma, alteración del equilibrio hormonal oalteración de la regulación de líquidos corporales, esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barre y
    35 polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica.
  21. 25. Un compuesto de fórmula (I) sin la condición según una cualquiera de las reivindicaciones 1a19ouna composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 21 a23para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down yenfermedad de Huntington.
    40 26. Un compuesto de fórmula (I) sin la condición según una cualquiera de las reivindicaciones 1a19ouna composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 21 a23para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de artritis reumatoide, aterosclerosis, pancreatitis oreestenosis.
  22. 27. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1a19ounderivado protegido de los mismos comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II)
    ounderivado protegido del mismo, en la que R1 yR2 son como se han definido en las reivindicaciones 1a19,
    ounderivado protegido del mismo, en la que R3 es como se ha definido en las reivindicaciones 1a19.
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2659952A1 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Wyeth 8-hydroxyquinoline compounds and methods thereof
EP2118101B1 (en) * 2007-03-09 2012-09-26 Probiodrug AG Imidazo [1,5-a] pyridine derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
JP5675341B2 (ja) * 2007-04-18 2015-02-25 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオキソキナゾリノン誘導体
ES2474693T3 (es) * 2007-04-18 2014-07-09 Probiodrug Ag Derivados de ciano-guanidina como inhibidores de glutaminil ciclasa
JP5667440B2 (ja) * 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
EP2146968B1 (en) * 2007-04-18 2015-09-23 Probiodrug AG Urea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
US8772508B2 (en) * 2007-04-18 2014-07-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
DK2142515T3 (da) * 2007-04-18 2014-06-23 Probiodrug Ag Nitrovinyl-diaminderivater som glutaminyl-cyclase-inhibitorer
EP2142536B1 (en) * 2007-04-20 2015-10-21 Probiodrug AG Aminopyrimidine derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
CN101802000A (zh) * 2007-09-12 2010-08-11 前体生物药物股份公司 转基因小鼠
EP2238252B1 (en) * 2008-01-14 2013-07-31 Probiodrug AG Mouse models carrying a knock-out mutation of the glutaminyl cyclase gene
EA028427B1 (ru) 2008-07-21 2017-11-30 Пробиодруг Аг АНТИТЕЛО, СВЯЗЫВАЮЩЕЕСЯ С Aβ-ПЕПТИДАМИ ИЛИ ИХ ВАРИАНТАМИ, КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЭТО АНТИТЕЛО, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ
SG178953A1 (en) 2009-09-11 2012-04-27 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
US20110152341A1 (en) 2009-12-22 2011-06-23 Probiodrug Ag Cleavage of b-amyloid precursor protein
EP2537029A1 (en) 2010-02-18 2012-12-26 Probiodrug AG Methods of diagnosing inflammatory diseases by determining pyroglutamate-modified mcp-1 and screening methods for inhibitors of glutaminyl cyclase
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
EP2606129B1 (en) 2010-08-19 2015-03-25 Probiodrug AG Crystal structure of glutaminyl cyclase
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
US8809508B2 (en) 2011-03-16 2014-08-19 Probiodrug Ag Diagnostic antibody assay
KR102279084B1 (ko) * 2013-03-15 2021-07-20 비보리온 테라퓨틱스 아게 신규한 억제제
WO2016097305A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Probiodrug Ag Novel method for the detection of pglu-abeta peptides
US9815818B2 (en) * 2015-07-06 2017-11-14 Gilead Sciences, Inc. Cot modulators and methods of use thereof
CA2971640C (en) 2015-07-06 2020-09-22 Gilead Sciences, Inc. Cot modulators and methods of use thereof
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
EP3521308B1 (en) 2018-01-31 2024-03-13 Vivoryon Therapeutics N.V. Humanized and de-immunized antibodies
WO2020189525A1 (ja) * 2019-03-15 2020-09-24 日本曹達株式会社 複素環化合物および農園芸用殺菌剤
TW202235416A (zh) 2019-06-14 2022-09-16 美商基利科學股份有限公司 Cot 調節劑及其使用方法
KR20220161438A (ko) 2020-03-30 2022-12-06 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Cot 억제제 화합물, (S)-6-(((1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)메틸)))아미노8-클로로-(네오펜틸아미노)퀴놀린-3-카르보니트릴의 고체 형태
WO2021202688A1 (en) 2020-04-02 2021-10-07 Gilead Sciences, Inc. Process for preparing a cot inhibitor compound

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5721234A (en) 1994-12-07 1998-02-24 Warner-Lambert Company Glutamate receptor antagonists: fused cycloalkylouinoxalinediones
US6948038B2 (en) * 2001-07-24 2005-09-20 Microsoft Corporation System and method for backing up and restoring data
JP4806628B2 (ja) 2003-05-05 2011-11-02 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤
US8338120B2 (en) 2003-05-05 2012-12-25 Probiodrug Ag Method of treating inflammation with glutaminyl cyclase inhibitors
KR20100106630A (ko) 2003-05-05 2010-10-01 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제의 이펙터의 용도
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
BRPI0415409A (pt) 2003-10-15 2006-12-05 Probiodrug Ag uso de efetuadores de ciclases de glutaminila e glutamato
EP2338490A3 (en) 2003-11-03 2012-06-06 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
US7667044B2 (en) 2003-11-03 2010-02-23 Probiodrug Ag Compounds for the treatment of neurological disorders
US20050171112A1 (en) 2003-11-03 2005-08-04 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
BRPI0507485A (pt) 2004-02-05 2007-07-10 Probiodrug Ag inibidores novos de glutaminil ciclase
EA016584B1 (ru) 2006-09-21 2012-06-29 Пробиодруг Аг Новые гены, родственные гену глутаминилциклазы
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase

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