ES2481823T3 - Inhibidores heterocíclicos de glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5) - Google Patents

Inhibidores heterocíclicos de glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5) Download PDF

Info

Publication number
ES2481823T3
ES2481823T3 ES11707182.9T ES11707182T ES2481823T3 ES 2481823 T3 ES2481823 T3 ES 2481823T3 ES 11707182 T ES11707182 T ES 11707182T ES 2481823 T3 ES2481823 T3 ES 2481823T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
phenyl
cycloalkyl
imidazol
pyrrole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11707182.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Heiser
Ulf-Torsten Gaertner
Hans-Ulrich Demuth
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vivoryon Therapeutics AG
Original Assignee
Probiodrug AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Probiodrug AG filed Critical Probiodrug AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2481823T3 publication Critical patent/ES2481823T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo, incluidos todos los tautómeros y estereoisómeros del mismo, en la que: R1 representa -alquilo C1-6, -arilo, -alquil C1-6-arilo, -cicloalquilo, -alquil C1-6-cicloalquilo, -heteroarilo, -alquil C1-6- heteroarilo, -heterociclilo, -alquil C1-6-heterociclilo, -cicloalquilo sustituido con fenilo, -cicloalquilo sustituido con fenoxi, -fenilo sustituido con cicloalquilo, -fenilo sustituido con fenoxi, -fenilo sustituido con fenilo, heterociclilo sustituido con fenilo, heteroarilo sustituido con fenilo, fenilo sustituido con heterociclilo, fenilo sustituido con heteroarilo, fenilo sustituido con -O-cicloalquilo o fenilo sustituido con -cicloalquil-heterociclilo; y donde cualquiera de los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, fenilo o fenoxi anteriormente citados puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO-alquilo C1-4, -SO2-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -Ocicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2-cicloalquilo C3-8, -SO-cicloalquilo C3-6, alqueniloxi C3-6-, alquiniloxi C3-6-, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, - NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4) y -C(O)NH(cicloalquilo C3-10); R2 representa -alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -arilo, -alquil C1-6-arilo, -cicloalquilo, -alquil C1-6-cicloalquilo, -heteroarilo, - alquil C1-6-heteroarilo, -heterociclilo o -alquil C1-6-heterociclilo; y donde cualquiera de los grupos arilo, heteroarilo o heterociclilo anteriormente citados puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO-alquilo C1-4, -SO2-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2-cicloalquilo C3-8, -SO-cicloalquilo C3-6, alqueniloxi C3-6-, alquiniloxi C3-6-, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)Oalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NH-alquilo C1-4, - N(alquilo C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4) y - C(O)NH(cicloalquilo C3-10); R3 representa alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; n representa 0; y Ra representa alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO-alquilo C1-4, -SO2-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2-cicloalquilo C3-8, -SO-cicloalquilo C3-6, alqueniloxi C3-6-, alquiniloxi C3-6-, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, - C(O)OH, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)NH2, - C(O)NH(alquilo C1-4) y -C(O)NH(cicloalquilo C3-10).

Description

Inhibidores heterocíclicos de glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5)
Campo de la invención
La invención se refiere a derivados heterocíclicos novedosos como inhibidores de la glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5). La QC cataliza la ciclación intramolecular de residuos de glutamina del extremo N a ácido piroglutámico (5-oxo-prolilo, pGlu*) con liberación de amoniaco y la ciclación intramolecular de residuos de glutamato del extremo N a ácido piroglutámico con liberación de agua.
Antecedentes de la invención
La glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5) cataliza la ciclación intramolecular de residuos de glutamina del extremo N a ácido piroglutámico (pGlu*) liberando amoniaco. Se aisló por primera vez una QC por Messer a partir de látex de la planta tropical Carica papaya en 1963 (Messer, M. 1963 Nature 4874, 1299). 24 años después, se descubrió una actividad enzimática correspondiente en la pituitaria de animales (Busby, W. H. J. y col. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. y Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632). Para la QC de mamíferos, la conversión de GIn a pGlu por medio de QC se pudo demostrar para los precursores de TRH y GnRH (Busby, W. H.
J. y col. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. y Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 36283632). Además, experimentos de localización iniciales de QC revelaron una ubicación conjunta con sus productos supuestos de catálisis en pituitaria bovina, mejorando adicionalmente la función sugerida en la síntesis de hormonas peptídicas (Bockers, T. M. y col. 1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453). Por el contario, la función fisiológica de la QC de plantas es menos clara. En el caso de la enzima de C. papaya, se sugirió un papel en la defensa de la planta frente a microorganismos patógenos (El Moussaoui, A. y col. 2001 Cell MoI Life Sci 58, 556-570). Se identificaron posibles QC de otras plantas recientemente mediante comparaciones de secuencias (Dahl, S. W. y col. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). La función fisiológica de estas enzimas, no obstante, es todavía ambigua.
Las QC conocidas de plantas y animales muestran una estricta especificidad por L-glutamina en la posición del extremo N de los sustratos y se encontró que su comportamiento cinético obedece a la ecuación de Michaelis-Menten (Pohl, T. y col. 1991 Proc Natl Acad Sci U S A 88, 10059-10063; Consalvo, A. P. y col. 1988 Anal Biochem 175, 131-138; Gololobov, M. Y. y col. 1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398). Sin embargo, una comparación de las estructuras primarias de las QC de C. papaya y de las de QC muy conservada de mamíferos, no reveló ninguna homología de secuencia (Dahl, S. W. y col. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). Mientras que parece que las QC de plantas pertenecen a una nueva familia de enzimas (Dahl, S. W. y col. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36), se encontró que las QC de mamífero tenían una marcada homología de secuencia con aminopeptidasas bacterianas (Bateman, R. C. y col. 2001 Biochemistry 40, 11246-11250), lo que conduce a la conclusión de que las QC de plantas y de animales tienen diferentes orígenes evolutivos.
Recientemente, se ha demostrado que la QC humana recombinante, así como la actividad de QC de extractos cerebrales, catalizan tanto el glutaminilo del extremo N como la ciclación de glutamato. Lo más sorprendente es el hallazgo de que la conversión de Glu1 catalizada por ciclasa está favorecida a un pH de aproximadamente 6,0 mientras que la conversión de Gln1 a derivados de pGlu tiene lugar a un pH óptimo de aproximadamente de 8,0. Puesto que la formación de péptidos relacionados con pGlu-A puede ser suprimida por inhibición de QC humana recombinante y la actividad de QC de extractos de pituitaria porcina, la enzima QC es una diana en el desarrollo de fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
En los documentos WO 2004/098625, WO 2004/098591, WO 2005/039548, WO 2005/075436, WO 2008/055945, WO 2008/055947, WO 2008/055950 y WO 2008/065141 se describen inhibidores de QC.
El documento EP 02 011 349.4 divulga polinucleótidos que codifican glutaminil ciclasa de insectos, así como polipéptidos codificados por los mismos y su uso en procedimientos de selección de agentes que reducen la actividad de la glutaminil ciclasa. Dichos agentes son útiles como plaguicidas.
Definiciones
Los términos “ki” o “KI” y “KD” son constantes de unión que describen la unión de un inhibidor a, y la subsiguiente liberación de, una enzima. Otra medida es el valor de “CI50”, que refleja la concentración de inhibidor que, a una concentración de sustrato dada, da como resultado una actividad enzimática del 50 %.
La expresión “inhibidor de DP IV” o “inhibidor de dipeptidil peptidasa IV” es conocida, en general, por el experto en la técnica y se refiere a inhibidores de enzimas que inhiben la actividad catalítica de DP IV o enzimas del tipo DP IV.
La “actividad de DP IV” se define como la actividad catalítica de dipeptidil peptidasa IV (DP IV) y enzimas del tipo DP
IV. Estas enzimas son post-prolina (en una menor medida post-alanina, post-serina o post-glicina) que escinden serina proteasas que se encuentran en diversos tejidos del organismo de un mamífero, incluidos el riñón, el hígado y los intestinos, en los que retiran dipéptidos del extremo N de péptidos biológicamente activos con una especificidad
elevada cuando la prolina o la alanina forman los residuos que son adyacentes al aminoácido del extremo N en su secuencia.
La expresión “inhibidor de PEP” o “inhibidor de prolil endopeptidasa” es conocida en general por el experto en la técnica y significa inhibidores de enzimas que inhiben la actividad catalítica de prolil endopeptidasa (PEP, prolil 5 oligopeptidasa, POP).
La “actividad de PEP” se define como la actividad catalítica de una endoproteasa que es capaz de hidrolizar enlaces de post-prolina en péptidos o proteínas en las que la prolina es un aminoácido en la posición 3 o superior contando desde el extremo N de un péptido o sustrato proteico.
El término “QC”, tal como se usa en el presente documento comprende glutaminil ciclasa (QC) y enzimas del tipo
10 QC. La QC y las enzimas del tipo QC tienen una actividad enzimática idéntica o similar, que se define adicionalmente como actividad de QC. A este respecto, las enzimas del tipo QC pueden diferir de la QC fundamentalmente en su estructura molecular. Ejemplos de enzimas del tipo QC son las proteínas del tipo glutaminilpéptido ciclotransferasa (QPCTL) de seres humanos (GenBank NM_017659), ratón (GenBank BC058181), Macaca fascicularis (GenBank AB168255), Macaca mulatta (GenBank XM_001110995), Canis familiaris (GenBank
15 XM_541552), Rattus norvegicus (GenBank XM_001066591), Mus musculus (GenBank BC058181) y Bos taurus (GenBank BT026254).
La expresión “actividad de QC”, tal como se usa en el presente documento, se define como la ciclación intramolecular de residuos de glutamina de los extremos N a ácido piroglutámico (pGlu*) o de L-homoglutamina o L-homoglutamina del extremo N a un derivado de piro-homoglutamina cíclico con liberación de amoniaco. Véanse
20 los esquemas 1 y 2 siguientes.
Esquema 1: Ciclación de glutamina por QC
Esquema 2: Ciclación de L-homoglutamina por QC
25 El término “EC”, tal como se usa en el presente documento, comprende la actividad de QC y enzimas del tipo QC como glutamato ciclasa (EC), que se define más adelante como actividad de EC.
La expresión “actividad de EC”, tal como se usa en el presente documento, se define como ciclación intramolecular de residuos de glutamato de los extremos N a ácido piroglutámico (pGlu*) mediante la QC. Véase el esquema 3 siguiente.
Esquema 3: Ciclación del extremo N de glutamil péptidos no cargados por QC (EC)
La expresión “inhibidor de QC” o “inhibidor de glutaminil ciclasa” es conocida en general por el experto en la técnica y significa inhibidores de enzimas, que inhiben la actividad catalítica de glutaminil ciclasa (QC) o su actividad de glutamil ciclasa (EC).
Potencia de inhibición de QC
A la luz de la correlación con la inhibición de QC, en realizaciones preferibles, el procedimiento objeto y el uso médico usan un agente con una CI50 para la inhibición de QC de 10 μM o inferior, más preferiblemente de 1 μM o inferior, incluso más preferiblemente de 0,1 μM o inferior o 0,01 μM o inferior o, del modo más preferible, de 0,001 μM o inferior. De hecho, se contemplan inhibidores con valores de Ki en el intervalo micromolar inferior, preferiblemente el nanomolar e incluso más preferiblemente el picomolar. Por tanto, aunque los agentes activos se describen en el presente documento, por conveniencia, como “inhibidores de QC”, se entenderá que no se pretende que dicha nomenclatura limite el objeto de la invención a un mecanismo de acción particular.
Peso molecular de inhibidores de QC
En general, los inhibidores de QC del procedimiento o el uso médico objeto serán moléculas pequeñas, por ejemplo con pesos moleculares de 500 g/mol o inferiores, 400 g/mol o inferiores, preferiblemente de 350 g/mol o inferiores e incluso más preferiblemente de 300 g/mol o inferiores e incluso de 250 g/mol o inferiores.
El término “sujeto”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un animal, preferiblemente a un mamífero, del modo más preferible a un ser humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz”, tal como se usa en el presente documento, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o ser humano que se busca por parte de un investigador, veterinario, médico u otro facultativo, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión “farmacéuticamente aceptable” abarca tanto el uso en seres humanos como el uso veterinario: Por ejemplo, la expresión “farmacéuticamente aceptable” abarca un compuesto veterinariamente aceptable o un compuesto aceptable en medicina humana y cuidado de la salud.
A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, la expresión “alquilo”, a menos que esté limitada específicamente, denota un grupo alquilo C1-12, de forma adecuada un grupo alquilo C1-6, por ejemplo un grupo alquilo C1-4. Los grupos alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificados. Grupos alquilo adecuados incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo), pentilo (por ejemplo n-pentilo), hexilo (por ejemplo n-hexilo), heptilo (por ejemplo n-heptilo) y octilo (por ejemplo n-octilo). La raíz “alc” o “alq”, por ejemplo en los términos “alcoxi”, “haloalquilo” y “tioalquilo” debería interpretarse de acuerdo con la definición de “alquilo”. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi), butoxi (por ejemplo, n-butoxi), pentoxi (por ejemplo, n-pentoxi), hexoxi (por ejemplo, n-hexoxi), heptoxi (por ejemplo, n-heptoxi) y octoxi (por ejemplo, n-octoxi). Ejemplos de grupos tioalquilo incluyen metiltio-. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen fluoroalquilo, por ejemplo CF3.
La expresión “alquenilo”, a menos que se limite específicamente, denota un grupo alquenilo C2-12, de forma adecuada un grupo alquenilo C2-6, por ejemplo un grupo alquenilo C2-4, que contiene al menos un doble enlace en cualquier ubicación deseada y que no contiene ningún triple enlace. Los grupos alquenilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Ejemplos de grupos alquenilo que incluyen un doble enlace incluyen propenilo y butenilo.
Ejemplos de grupos alquenilo que incluyen dos dobles enlaces incluyen pentadienilo, por ejemplo (1E, 3E)pentadienilo.
La expresión “alquinilo”, a menos que se limite específicamente, denota un grupo alquinilo C2-12, de forma adecuada un grupo alquinilo C2-6, por ejemplo un grupo alquinilo C2-4, que contiene al menos un triple enlace en cualquier ubicación deseada y puede o no puede contener también uno o más enlaces dobles. Los grupos alquinilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen propinilo y butinilo.
La expresión “alquileno” denota una cadena de fórmula -(CH2)n-en la que n es un número entero, por ejemplo 2-5, a menos que se indique lo contrario.
La expresión “cicloalquilo”, a menos que se limite específicamente, denota un grupo cicloalquilo C3-10 (es decir, de 3 a 10 átomos de carbono de anillo), de forma más adecuada un grupo cicloalquilo C3-8, por ejemplo un grupo cicloalquilo C3-6. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El número más adecuado de átomos de carbono de anillo es de tres a seis.
La expresión “heterociclilo”, a menos que se limite específicamente, se refiere a un grupo carbociclilo en el que uno
o más (por ejemplo 1, 2 o 3) átomos de anillo están reemplazados por heteroátomos seleccionados de N, S y O. Un ejemplo específico de un grupo heterociclilo es un grupo cicloalquilo (por ejemplo ciclopentilo o más particularmente ciclohexilo) en el que uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3, particularmente 1 o 2, especialmente 1) átomos de anillo están reemplazados por heteroátomos seleccionados de N, S o O. Ejemplos de grupos heterociclilo que contienen un heteroátomo incluyen pirrolidina, tetrahidrofurano y piperidina, y ejemplos de grupos heterociclilo que contienen dos átomos incluyen morfolina, piperazina, dioxolano y dioxano. Otro ejemplo específico de un grupo heterociclilo es un grupo cicloalquenilo (por ejemplo, un grupo ciclohexenilo) en el que uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3, particularmente 1 o 2, especialmente 1) átomos de anillo están reemplazados por heteroátomos seleccionados de N, S y O. Un ejemplo de dicho grupo es dihidropiranilo (por ejemplo 3,4-dihidro-2H-piran-2-ilo-).
La expresión “arilo”, a menos que esté limitada específicamente, denota un grupo arilo C6-12, de forma adecuada un grupo arilo C6-10, de forma más adecuada un grupo arilo C6-8. Los grupos arilo contendrán al menos un anillo aromático (por ejemplo, uno, dos o tres anillos). Un ejemplo de un grupo arilo típico con un anillo aromático es fenilo. Un ejemplo de un grupo arilo típico con dos anillos aromáticos es naftilo.
La expresión “heteroarilo”, a menos que esté limitada específicamente, denota un resto arilo, en el que uno o más (por ejemplo 1, 2, 3 o 4, de forma adecuada 1, 2 o 3) átomos de anillo están reemplazados por heteroátomos seleccionados de N, S y O, o si no, un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3
o 4, de forma adecuada 1, 2 o 3) átomos de anillo seleccionados de N, S y O. Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos que tienen un heteroátomo incluyen: anillos de cinco miembros (por ejemplo pirrol, furano, tiofeno); y anillos de seis miembros (por ejemplo piridina, tal como piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo). Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos que tienen dos heteroátomos incluyen: anillos de cinco miembros (por ejemplo pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, tales como imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo); anillos de seis miembros (por ejemplo piridazina, pirimidina, pirazina). Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos que tienen tres heteroátomos incluyen: 1,2,3-triazol y 1,2,4-triazol. Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos que tienen cuatro heteroátomos incluyen tetrazol. Ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen: indol (por ejemplo indol-6-ilo), benzofurano, benztiofeno, quinolina, isoquinolina, indazol, bencimidazol, benztiazol, quinazolina y purina.
La expresión “-alquilarilo”, a menos que se limite específicamente, denota un resto arilo que está conectado mediante un resto alquileno, por ejemplo un resto alquileno C1-4.
La expresión “-alquilheteroarilo”, a menos que se limite específicamente, denota un resto heteroarilo que está conectado mediante un resto alquileno, por ejemplo un resto alquileno C1-4.
El término “halógeno” o “halo” comprende flúor (F), cloro (Cl) y bromo (Br).
El término “amino” se refiere al grupo -NH2.
El término “fenilo sustituido con fenilo” se refiere a bifenilo.
El término
denota un enlace sencillo en el que la estereoquímica no está definida.
Cuando bencimidazolilo se muestra como bencimidazol-5-ilo, que se representa como:
el experto en la técnica apreciará que benzimidazol-6-ilo, que se representa como:
es una estructura equivalente. Tal como se emplea en el presente documento, las dos formas de bencimidazolilo están abarcadas por el término “bencimidazol-5-ilo”.
Estereoisómeros:
Todos los posibles estereoisómeros de los compuestos reivindicados están incluidos en la presente invención.
Cuando los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir, en consecuencia, como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Preparación y aislamiento de estereoisómeros:
Cuando los procedimientos de preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por medio de técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica, o pueden prepararse enantiómeros individuales bien por síntesis enantioméricamente específica o por resolución. Los compuestos pueden resolverse, por ejemplo, en sus componentes enantiómeros por técnicas convencionales, tales como la formación de pares de diastereómeros por medio de formación de sal con un ácido ópticamente activo tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico, seguida de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse por medio de formación de ésteres o amidas diastereoméricas, seguido de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. De forma alternativa, los compuestos pueden resolverse usando una columna de HPLC quiral.
Sales farmacéuticamente aceptables:
En vista de la estrecha relación entre los compuestos libres y los compuestos en forma de sus sales o solvatos, cuando se hace referencia a un compuesto en el presente contexto, se hace referencia también a una sal, solvato o polimorfo correspondiente, siempre que sea posible o apropiado en tales circunstancias.
Las sales y solvatos de los compuestos de fórmula (I) y los derivados fisiológicamente funcionales de los mismos que son adecuados para su uso en medicina son aquellos en los que el contraión o disolvente asociado es farmacéuticamente aceptable. No obstante, las sales y solvatos que tienen contraiones o disolventes asociados que no sean farmacéuticamente aceptables están dentro del ámbito de la presente invención, por ejemplo para su uso como intermedios en la preparación de otros compuestos y de sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Sales adecuadas según la invención incluyen las formadas con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. Sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas a partir de ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, trifenilacético, sulfámico, sulfanílico, succínico, oxálico, fumárico, maleico, málico, mandélico, glutámico, aspártico, oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, arilsulfónico (por ejemplo p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, naftalenosulfónico, naftalenodisulfónico), salicílico, glutárico, glucónico, tricarbalílico, cinámico, cinámico sustituido (por ejemplo,
cinámico sustituido con fenilo, metilo, metoxi o halo, incluidos los ácidos 4-metil-y 4-metoxicinámico), ascórbico, oleico, naftoico, hidroxinaftoico (por ejemplo 1-o 3-hidroxi-2-naftoico), naftalenoacrílico (por ejemplo naftaleno-2acrílico), benzoico, 4-metoxibenzoico, 2-o 4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico, 4-fenilbenzoico, bencenoacrílico (por ejemplo 1,4-bencenodiacrílico), ácidos isetiónicos, perclórico, propiónico, glicólico, hidroxietanosulfónico, pamoico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico y trifluoroacético. Sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como las de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como las de calcio y magnesio y sales con bases orgánicas tales como diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina.
Se pretende que todas las formas de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención estén abarcadas dentro del ámbito de la presente invención.
Formas cristalinas polimorfas:
Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se pretende que estén incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o con disolventes orgánicos comunes, y se pretende que dichos solvatos también estén abarcados dentro del ámbito de la presente invención. Los compuestos, incluidas sus sales, también pueden obtenerse en forma de sus hidratos, o incluyen otros disolventes usados para su cristalización.
Profármacos:
La presente invención incluye además dentro de su ámbito profármacos de los compuestos de la presente invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto terapéuticamente activo deseado. Así, en estos casos, los procedimientos de tratamiento de la presente invención, el término “administrar” incluirá el tratamiento de los diversos trastornos descritos con versiones de profármacos de uno o más de los compuestos reivindicados, pero que se convierten en el compuesto especificado anteriormente in vivo después de la administración al sujeto. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en “Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Grupos protectores:
Durante cualquiera de los procedimientos de preparación de los compuestos de la presente invención puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, que se incorporan en su totalidad en el presente documento por referencia. Los grupos protectores se pueden retirar en una etapa posterior conveniente usando procedimientos conocidos de la técnica.
Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el término “composición” englobe un producto que comprende los compuestos reivindicados en las cantidades terapéuticamente eficaces, así como cualquier producto que se obtenga como resultado, directa o indirectamente, de combinaciones de los compuestos reivindicados.
Vehículos y aditivos para formulaciones galénicas:
Así, para preparaciones líquidas de uso oral, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, vehículos y aditivos adecuados pueden incluir, de forma ventajosa, agua, glicoles, aceites, alcoholes, aromatizantes, conservantes, colorantes y similares; para preparaciones sólidas de uso oral tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, cápsulas de gel y comprimidos, vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, disgregantes y similares.
Vehículos que pueden añadirse a la mezcla incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes que incluyen, pero sin limitación, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, recubrimientos, disgregantes, pigmentos y colorantes adecuados.
Polímeros adecuados como vehículos para fármacos que pueden dirigirse a una diana pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamida-fenol o polietilenoxidopolilisina sustituida con un residuo de palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros de bloque de hidrogeles reticulados o anfipáticos.
Aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o betalactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares.
Disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Sumario de la invención
De acuerdo con la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo, incluidos todos los tautómeros y 5 estereoisómeros del mismo, en la que:
R1 representa hidrógeno, halógeno, -alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -arilo, -alquil C1-6-arilo, -cicloalquilo, alquil C1-6-cicloalquilo, -heteroarilo, -alquil C1-6-heteroarilo, -heterociclilo, -alquil C1-6-heterociclilo, -cicloalquilo sustituido con fenilo, -cicloalquilo sustituido con fenoxi, -fenilo sustituido con cicloalquilo, -fenilo sustituido con fenoxi, -fenilo sustituido con fenilo, heterociclilo sustituido con fenilo, heteroarilo sustituido con fenilo, fenilo sustituido con
10 heterociclilo, fenilo sustituido con heteroarilo, fenilo sustituido con -O-cicloalquilo o fenilo sustituido con -cicloalquilheterociclilo;
y donde cualquiera de los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, fenilo o fenoxi anteriormente citados puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO-alquilo C1-4, -SO2-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8,
15 cicloalquilo C3-8, -SO2-cicloalquilo 3-8, -SO-cicloalquilo C3-6, alqueniloxi C3-6-, alquiniloxi C3-6-, -C(O)-alquilo C1-6, C(O)O-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NH-alquilo C1-4, N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4) y C(O)NH(cicloalquilo C3-10);
R2 representa -alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, -arilo, -alquil C1-6-arilo, -cicloalquilo, -alquil C1-6-cicloalquilo, 20 heteroarilo, -alquil C1-6-heteroarilo, -heterociclilo o -alquil C1-6-heterociclilo;
y donde cualquiera de los grupos arilo, heteroarilo o heterociclilo anteriormente citados puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO-alquilo C1-4, -SO2-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C38, -SO2-cicloalquilo C3-8, -SO-cicloalquilo C3-6, alqueniloxi C3-6-, alquiniloxi C3-6-, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)O-alquilo
25 C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquil C14)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4) y -C(O)NH(cicloalquilo C3-10);
R3 representa alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
n representa 0; y
Ra representa alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO-alquilo C1-4, -SO2-alquilo
30 C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2-cicloalquilo C3-8, -SO-cicloalquilo C3-6, alqueniloxi C3-6-, alquiniloxi C3-6-, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)NH2, C(O)NH(alquilo C1-4) y -C(O)NH(cicloalquilo C3-10).
Descripción detallada de la invención
35 Cuando el cicloalquilo y el heterociclilo están sustituidos, están de forma típica sustituidos con 1 o 2 sustituyentes (por ejemplo, 1 sustituyente). De forma típica el sustituyente es alquilo C1-6 (es decir, metilo) o halógeno (es decir, cloro o flúor). De forma más típica, los grupos cicloalquilo y heterociclilo no están sustituidos.
Cuando el arilo y el heteroarilo están sustituidos, están de forma típica sustituidos con 1, 2 o 3 (por ejemplo 1 o 2) sustituyentes. Los sustituyentes para arilo y heteroarilo se seleccionan de alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), alquenilo 40 C2-6 (por ejemplo, buten-3-ilo), alquinilo C2-6 (por ejemplo, butin-3-ilo), haloalquilo C1-6 (por ejemplo, fluorometilo, trifluorometilo), -tioalquilo C1-6 (por ejemplo, -S-metilo), -SO-alquilo C1-4 (por ejemplo, -SO-metilo), -SO2-alquilo C1-4 (por ejemplo, -SO2-metilo), alcoxi C1-6-(por ejemplo, metoxi, etoxi), -O-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, -O-ciclopentilo), cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo), -SO2-cicloalquilo C3-8 (por ejemplo -SO2-ciclohexilo), -SO
cicloalquilo C3-6 (por ejemplo -SO-ciclopropilo), alquenil C3-6-oxi-(por ejemplo, -O-buten-2-ilo), alquinil C3-6-oxi-(por ejemplo, -O-buten-2-ilo), -C(O)alquilo C1-6 (por ejemplo, -C(O)etilo), -C(O)O-alquilo C1-6 (por ejemplo, -C(O)O-metilo), alcoxi C1-6-alquilo C1-6-(por ejemplo, metoxi-etilo-), nitro, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo), ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NH-alquilo C1-4 (por ejemplo, -NH-metilo), -N(alquil C1-4)(alquilo C1-4) (por ejemplo, N(metilo)2), C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4) (por ejemplo, -C(O)N(metilo)2), -C(O)NH2 y -C(O)NH(alquilo C1-4) (por ejemplo, C(O)NH-metilo), -CONH(cicloalquilo C3-C10) (por ejemplo, -C(O)-ciclopropilo. De forma más típica, los sustituyentes se seleccionarán de alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo), haloalquilo C1-6 (por ejemplo fluoroalquilo C1-6, por ejemplo CF3), alcoxi C1-6 (por ejemplo, OMe), halógeno e hidroxilo.
Cuando R1 o R2 representa -alquil C1-6-cicloalquilo, -alquil C1-6-arilo, -alquil C1-6-heteroarilo o -alquil C1-6-heterociclilo, ejemplos en los que alquilo es ramificado incluyen:
Cuando R1 o R2 representa arilo o -alquil C1-6-arilo, dicho arilo representa de forma adecuada fenilo opcionalmente sustituido. Ejemplos de grupos fenilo sustituidos para R1 o R2 incluyen 2-bromofenilo, 2-bromo-4-fluorofenilo-, 2bromo-5-fluorofenilo-, 2-fluoro-5-bromofenilo, 2-clorofenilo-, 2-fluorofenilo-, 3-clorofenilo-, 3-bromofenilo-, 3fluorofenilo-, 4-clorofenilo-, 4-fluorofenilo-, 4-bromofenilo-, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-cloro-3,6-difluorofenilo-, 2,3diclorofenilo-, 2,3-difluorofenilo-, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 2,4-diclorofenilo-, 2,4-difluororofenilo-, 2,4,6trifluorofenilo-, 2,5-diclorofenilo-, 2,6-diclorofenilo-, 2,6-difluorofenilo-, 3,4-diclorofenilo-, 3,4-difluorofenilo-, 3,5difluorofenilo-, 2,4,5-trifluorofenilo-, 3,4,5-trifluorofenilo-, 2,4-dimetilfenilo-, 3-metilfenilo-, 3,4-dimetilfenilo-, 4metilfenilo-, 4-isopropilfenilo-, 4-terc-butilfenilo-, 2,4,6-trimetilfenilo-, 2-isopropil-6-metilfenilo-, 2-(trifluorometil)fenilo-, 4-(trifluorometil)fenilo-, 2,4-bis(trifluorometil)fenilo-, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo-, 2-metoxifenilo-, 2,4-dimetoxifenilo-, 2,6-dimetoxifenilo-, 3-metoxifenilo-, 4-metoxifenilo-, 4-etoxifenilo-, 4-propoxifenilo-, 4-butoxifenilo-, 4-pentoxifenilo-, 4isopropiloxifenilo-, 3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenilo-, 3,4,5-trimetoxifenilo-, 3,4-dimetoxifenilo-, 3,5-dimetoxifenilo-, 4tetrafluoroetiloxifenilo, 4-cianofenilo-, 4-tiometilfenilo-y 4-dimetilaminofenilo. De forma alternativa, R2 puede representar fenilo-no sustituido. Otros ejemplos de grupos fenilo sustituido incluyen 2,3-difluoro-4-metilfenilo, 2fluoro-5-(trifluorometil)fenilo-, 2-hidroxi-3-metoxifenilo-, 2-hidroxi-5-metilfenilo-, 3-fluoro-4-(trifluorometil)fenilo-, 3fluoro-5-(trifluorometil)fenilo-, 2-fluoro-4-(trifluorometil)fenilo-, 2-fluoro-3-(metil)fenilo-, 3-fluoro-4-(metoxi)fenilo-, 3hidroxi-4-metoxifenilo-, 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilo-, 4-cloro-3-metilfenilo, 4-bromo-4-etilfenilo, 2,3,5,6-tetrafluoro-4(metil)fenilo-, 2,6-difluoro-4-(metoxi)fenilo-y 2-fluoro-4,5-(dimetoxi)fenilo-.
Cuando R1 o R2 representa arilo o -alquil C1-6-arilo, dicho arilo representa de forma adecuada naftilo opcionalmente sustituido. Ejemplos incluyen naftilo no sustituido (por ejemplo naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, naftalen-3-ilo) así como naftilo sustituido (por ejemplo, 4-metil-naftalen-2-ilo-, 5-metil-naftalen-3-ilo-, 7-metil-naftalen-3-ilo-y 4-fluoro-naftalen2-il-).
Cuando R1 o R2 representa cicloalquilo o -alquil C1-6-cicloalquilo, dicho cicloalquilo representa de forma adecuada cicloalquilo opcionalmente sustituido. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Ejemplos de carbociclilo sustituido incluyen 2-metil-ciclohexilo-, 3-metil-ciclohexilo-, 4-metilciclohexilo-y 4,4-difluorociclohexilo.
Cuando R1 o R2 representa heteroarilo opcionalmente sustituido, ejemplos incluyen anillos monocíclicos (por ejemplo, anillos de 5 o 6 miembros) y anillos bicíclicos (por ejemplo, anillos de 9 o 10 miembros) que pueden estar opcionalmente sustituidos. Ejemplos de anillos de 5 miembros incluyen pirrolilo (por ejemplo, pirrol-2-ilo) e imidazolilo (por ejemplo, 1H-imidazol-2-ilo o 1H-imidazol-4-ilo), pirazolilo (por ejemplo, 1H-pirazol-3-ilo), furanilo (por ejemplo, furan-2-ilo), tiazolilo (por ejemplo, tiazol-2-ilo), tiofenilo (por ejemplo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo). Ejemplos de anillos de 6 miembros incluyen piridinilo (por ejemplo, piridin-2-ilo y piridin-4-ilo). Sustituyentes específicos que se pueden citar son uno o más, por ejemplo, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, alquilo (por ejemplo, metilo) y alcoxi-(por ejemplo, metoxi-). Ejemplos de anillos de 5 miembros sustituidos incluyen 4,5-dimetil-furan-2ilo-, 5-hidroximetil-furan-2-ilo-, 5-metilfuran-2-ilo-y 6-metil-piridin-2-ilo-. Un ejemplo de anillo de 6 miembros sustituido es 1-oxi-piridin-4-ilo-. Ejemplos de anillos de 9 miembros incluyen 1H-indolilo (por ejemplo, 1H-indol-3-ilo, 1 H-indol-5-ilo), benzotiofenilo (por ejemplo, benzo[b]tiofen-3-ilo, en particular 2-benzo[b]tiofen-3-ilo), benzo[1,2,5]oxadiazolilo (por ejemplo, benzo[1,2,5]-oxadiazol-5-ilo), benzo[1,2,5]-tiadiazolilo (por ejemplo, benzo[1,2,5]-tiadiazol5-ilo, benzo[1,2,5]tiadiazol-6-ilo). Ejemplos de anillos de 10 miembros incluyen quinolinilo (por ejemplo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-8-ilo). Sustituyentes específicos que se pueden citar son uno o más, por ejemplo, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, alquilo (por ejemplo, metilo) y alcoxi-(por ejemplo, metoxi-). Ejemplos de anillos de 9 miembros sustituidos incluyen 1-metil-1H-indol-3-ilo, 2-metil-1H-indol-3-ilo, 6-metil-1H-indol-3-ilo.
Ejemplos de anillos de 10 miembros sustituidos incluyen 2-cloro-quinolin-3-ilo, 8-hidroxi-quinolin-2-ilo, oxo-cromenilo (por ejemplo, 4-oxo-4H-cromen-3-ilo) y 6-metil-4-oxo-4H-cromen-3-ilo.
Cuando R1 o R2 representa heterociclilo (que puede estar opcionalmente sustituido), ejemplos incluyen tetrahidrofuranilo, morfolinilo, piperidinilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, metiltetrahidrofuranilo-(por ejemplo, 5-metiltetrahidrofuran-2-ilo-).
Cuando R1 representa fenilo sustituido con fenilo, fenilo sustituido con un grupo heteroarilo (tal como un heteroarilo monocíclico) o fenilo sustituido con heterociclilo (tal como un heterociclilo monocíclico), en el que cualquiera de los grupos fenilo, heteroarilo y heterociclilo citados antes puede estar opcionalmente sustituido, de forma típica el anillo fenilo conectado al átomo de nitrógeno no está sustituido y el anillo fenilo terminal o el heteroarilo monocíclico y anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes (por ejemplo, uno o dos, por ejemplo, uno). De forma típica, el grupo fenilo, heteroarilo monocíclico o heterociclilo monocíclico no está sustituido. De forma típica, el grupo fenilo, heteroarilo monocíclico o heterociclilo monocíclico terminal sustituye al anillo arilo (es decir, fenilo) en la posición 4.
Cuando R1 representa fenilo sustituido con fenilo en el que los grupos fenilo antes citados pueden estar opcionalmente sustituidos, ejemplos incluyen -bifenil-4-ilo.
Cuando R1 representa fenilo sustituido con un grupo heteroarilo monocíclico, en el que cualquiera de los grupos fenilo y heteroarilo antes citados puede estar opcionalmente sustituido, ejemplos incluyen (4-tiofen-2-il)-bencilo-y (4(oxazol-5-il)f-enilo-.
Cuando R1 representa fenilo sustituido con un grupo heterociclilo monocíclico, en el que cualquiera de los grupos fenilo y heterociclilo antes citados puede estar opcionalmente sustituido, ejemplos incluyen 4-morfolinofenilo-, 4(piperidin-1-il)fenilo-, 4-(1-metilpiperidin-4-il)fenilo-y 4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenilo-.
Cuando R1 representa fenilo sustituido con feniloxi en el que cualquiera de los grupos fenilo y feniloxi antes citados puede estar opcionalmente sustituido, ejemplos incluyen 4-benciloxi-fenilo-, 4-(3-metilbenciloxi)fenilo-y 4-(4-metilbenciloxi)fenilo-.
Cuando R1 representa -cicloalquilo sustituido con fenilo en el que cualquiera de los grupos cicloalquilo y fenilo antes citados puede estar opcionalmente sustituido, ejemplos incluyen 4-fenilciclohexilo-.
Cuando R1 representa -cicloalquilo sustituido con fenoxi en el que cualquiera de los grupos cicloalquilo y fenoxi antes citados puede estar opcionalmente sustituido, ejemplos incluyen 4-fenoxiciclohexilo-.
Cuando R1 representa -fenilo sustituido con fenoxi en el que cualquiera de los grupos fenilo y fenoxi antes citados puede estar opcionalmente sustituido, ejemplos incluyen 4-fenoxifenilo-.
Cuando R1 representa -heterociclilo sustituido con fenilo en el que cualquiera de los grupos fenilo y heterociclilo antes citados puede estar opcionalmente sustituido, ejemplos incluyen 1-fenilpiperidin-4-ilo-.
Cuando R1 representa fenilo sustituido con -O-cicloalquilo en el que cualquiera de los grupos fenilo y cicloalquilo antes citados puede estar opcionalmente sustituido, ejemplos incluyen 4-ciclohexiloxifenilo-.
Cuando R1 representa -fenilo sustituido con cicloalquilo en el que cualquiera de los grupos fenilo y cicloalquilo antes citados puede estar opcionalmente sustituido, ejemplos incluyen 4-ciclohexilfenilo-o 4,4-difluorociclohexilfenilo-.
Cuando R1 representa fenilo sustituido con -cicloalquil-heterociclilo en el que cualquiera de los grupos fenilo, cicloalquilo y heterociclilo antes citados puede estar opcionalmente sustituido, ejemplos incluyen (4morfolinociclohexil)fenilo-.
De forma adecuada, R1 representa -alquilo C1-6, -arilo, -cicloalquilo, -heteroarilo, -heterociclilo, -cicloalquilo sustituido con fenilo, -cicloalquilo sustituido con fenoxi, -fenilo sustituido con cicloalquilo, -fenilo sustituido con fenoxi, -fenilo sustituido con fenilo, heterociclilo sustituido con fenilo, heteroarilo sustituido con fenilo, fenilo sustituido con heterociclilo, fenilo sustituido con heteroarilo, fenilo sustituido con -O-cicloalquilo o fenilo sustituido con cicloalquilheterociclilo. De forma más adecuada, R1 representa -alquilo C1-6, -arilo, -cicloalquilo, -heteroarilo, -cicloalquilo sustituido con fenilo, -cicloalquilo sustituido con fenoxi, -fenilo sustituido con cicloalquilo, -fenilo sustituido con fenilo, heterociclilo sustituido con fenilo, fenilo sustituido con heterociclilo, fenilo sustituido con -O-cicloalquilo o fenilo sustituido con cicloalquil-heterociclilo. Aun de forma más adecuada, R1 representa -alquilo C1-6, -arilo, -cicloalquilo, heteroarilo, -fenilo sustituido con fenilo, fenilo sustituido con heterociclilo o fenilo sustituido con -O-cicloalquilo.
En una realización, R1 representa -alquilo C1-6 (por ejemplo, isopropilo), -arilo (por ejemplo, fenilo), -cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), -heteroarilo (por ejemplo, quinolinilo), -cicloalquilo sustituido con fenilo (por ejemplo, -ciclohexilfenilo), -cicloalquilo sustituido con fenoxi (por ejemplo, -ciclohexil-O-fenilo), -fenilo sustituido con cicloalquilo (por ejemplo, -fenil-ciclohexilo), -fenilo sustituido con fenilo (por ejemplo, -fenil-fenilo), heterociclilo sustituido con fenilo (por ejemplo, -piperidinil-fenilo), fenilo sustituido con heterociclilo (por ejemplo, -fenil-morfolinilo, -fenil-piperidinilo o fenil-tetrahidropiranilo), fenilo sustituido con -O-cicloalquilo (por ejemplo, -fenil-O-ciclohexilo) o fenilo sustituido con
cicloalquil-heterociclilo (por ejemplo, -fenil-ciclohexil-morfolinilo); donde dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno (por ejemplo, flúor, bromo o cloro; donde dicho grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo); y donde dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno (por ejemplo, flúor).
En otra realización, R1 representa -alquilo C1-6 (por ejemplo, isopropilo), -arilo (por ejemplo, fenilo), -cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), -heteroarilo (por ejemplo, quinolinilo), -fenilo sustituido con fenilo (por ejemplo, -fenil-fenilo), fenilo sustituido con heterociclilo (por ejemplo, -fenil-morfolinilo o -fenil-piperidinilo) o fenilo sustituido con -Ocicloalquilo (por ejemplo, -fenil-O-ciclohexilo); donde dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno (por ejemplo, flúor, bromo o cloro).
En otra realización adicional, R1 representa -arilo (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno (por ejemplo, flúor, bromo o cloro). Aun en otra realización adicional, R1 representa fenilo sustituido con uno o más grupos flúor (por ejemplo, 2,3-difluorofenilo).
De forma adecuada, R2 representa -alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -arilo, -cicloalquilo, -heteroarilo o -heterociclilo. De forma más adecuada, R2 representa --alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o -arilo. Aun de forma más adecuada, R2 representa -alquilo C1-6 o -arilo.
En una realización, R2 representa -alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo o isopropilo), haloalquilo C1-6 (por ejemplo, trifluorometilo) o -arilo (por ejemplo, fenilo); donde dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno
o más grupos halógeno (por ejemplo, flúor). En otra realización, R2 representa -alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo o isopropilo) o -arilo (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno (por ejemplo, flúor). Aun en otra realización R2 representa metilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos flúor. Aun en otra realización adicional R2 representa metilo.
De forma adecuada, R3 representa alquilo C1-6.
En una realización, R3 representa -alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo o etilo). En otra realización, R3 representa alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo).
De forma adecuada, R3 representa haloalquilo C1-6.
En una realización, R3 representa haloalquilo C1-6 (por ejemplo, 2,2,2-trifluoroetilo o 2,2,3,3-tetrafluoropropilo).
De forma adecuada, n representa 0.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los ejemplos 1 a 32 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo, incluyendo todos los tautómeros y estereoisómeros. En una realización alternativa, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los ejemplos 1 a 35 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo, incluyendo todos los tautómeros y estereoisómeros.
En otra realización, el compuesto de fórmula (I) es 1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-3-metoxi-4-metil1H-pirrol-2(5H)-ona o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo.
Procesos
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende:
(a) preparar un compuesto de fórmula (I) a partir de un compuesto de fórmula (II)
en la que Ra, n, R1 y R2 son como se definen antes para los compuestos de fórmula (I). El proceso (a) comprende, de forma típica, reacción en diazometano en un disolvente adecuado, tal como metanol. Un ejemplo no limitante de la metodología del proceso (a) se describe en el Procedimiento 1 en el presente documento.
(b) desproteger un compuesto de fórmula (I) que está protegido.
Los compuestos de fórmula (I) y los compuestos intermedios también pueden prepararse usando técnicas análogas a las conocidas por un experto en la técnica, o descritas en el presente documento. En particular, los compuestos de fórmula
(II) se divulgan en el documento WO 2008/055945 o se pueden preparar de una forma análoga a los procedimientos 5 descritos en el documento WO 2008/055945.
Los nuevos intermedios se reivindican como un aspecto de la presente invención.
Usos terapéuticos
Sustratos fisiológicos de QC (EC) en mamíferos son, por ejemplo, péptidos beta-amiloides (3-40), (3-42), (11-40 y (1142), ABri, ADan, gastrina, neurotensina, FPP, CCL 2, CCL 7, CCL 8, CCL 16, CCL 18, fractalcina, orexina A, [Gln3]
10 glucagón (3-29), [Gln5]-sustancia P (5-11) y el péptido QYNAD. Para más detalles véase la Tabla 1. Los compuestos y/o combinaciones de acuerdo con la presente invención y composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un inhibidor de QC (EC) son útiles para el tratamiento de afecciones que pueden tratarse por modulación de la actividad de QC.
Tabla 1: Secuencias de aminoácidos de péptidos activos fisiológicos con un residuo de glutamina en el extremo N, que 15 tienen tendencia a ciclarse a pGlu final
Péptido
Secuencia de aminoácidos Función
Abeta(1-42)
Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(1-40)
Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(3-42)
Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(3-40)
Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
(continuación)
Péptido
Secuencia de aminoácidos Función
Abeta(11-42)
Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(11-40)
Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
ABri
La forma piroglutamatada desempeña una función en demencia familiar británica
ADan
La forma piroglutamatada desempeña una función en demencia familiar danesa
Gastrina 17
La gastrina estimula la mucosa del
Swiss-Prot: P01350
(amida) estómago para producir y secretar ácido clorhídrico y el páncreas para secretar sus enzimas digestivas. También estimulan la contracción de músculo liso y aumenta la circulación sanguínea y la secreción de agua en el estómago e intestino.
Neurotensina
La neurotensina desempeña una función endocrina o paracrina en la
Swiss-Prot: P30990
regulación del metabolismo de las grasas. Produce contracción de músculo liso.
FPP
QEP amida Un tripéptido relacionado con la hormona liberadora de tirotrofina (TRH) se encuentra en plasma seminal. Pruebas recientes obtenidas in vitro e in vivo mostraron que FPP desempeña una función importante en regular la fertilidad del esperma.
TRH
QHP amida TRH funciona como regulador de la biosíntesis de TSH en la glándula
Swiss-Prot: P20396
pituitaria anterior y como neurotransmisor/neuromodulador en los sistemas nerviosos central y periférico.
GnRH
QHWSYGL RP (G) amida Estimula la secreción de gonadotropinas; estimula la secreción
Swiss-Prot: P01148
tanto de hormonas luteinizantes como estimulantes del folículo.
(continuación)
Péptido
Secuencia de aminoácidos Función
CCL16 (citocina inducible pequeña A16) Swiss-Prot: O15467
Muestra actividad quimiotáctica para linfocitos y monocitos, pero no neutrófilos. También muestra potente actividad mielosupresora, suprime la proliferación de células progenitoras mieloides. SCYA16 recombinante muestra actividad quimiotáctica para monocitos y monocitos THP-1, pero no para linfocitos y neutrófilos en reposo. Induce un flujo de calcio en células THP-1 que se desensibilizaron por la anterior expresión a RANTES.
CCL8 (citocina inducible pequeña A8) Swiss-Prot: P80075
Factor quimiotáctico que atrae monocitos, linfocitos, basófilos y eosinófilos. Puede desempeñar una función en neoplasia y respuestas inflamatorias del huésped. Esta proteína puede unirse a heparina.
CCL2 (MCP-1, citocina
Factor quimiotáctico que atrae monocitos y
inducible pequeña A2)
basófilos, pero no neutrófilos o eosinófilos. Aumenta la actividad antitumoral de
Swiss-Prot: P13500
monocitos. Participa en la patogénesis de enfermedades caracterizadas por infiltrados monocíticos, como psoriasis, artritis reumatoide o aterosclerosis. Puede participar en el reclutamiento de monocitos en la pared arterial durante el proceso de enfermedad de aterosclerosis. Se une a CCR2 y CCR4.
CCL18 (citocina inducible pequeña A18) Swiss-Prot: P55774
Factor quimiotáctico que atrae linfocitos, pero no monocitos o granulocitos. Puede participar en la migración de linfocitos B a folículos de linfocitos B en ganglios linfáticos. Atrae linfocitos T sin tratamiento previo hacia células dendríticas y macrófagos activados en ganglios linfáticos, tiene actividad quimiotáctica para linfocitos T sin tratamiento previo, linfocitos T CD4+ y CD8+ y así puede desempeñar una función tanto en respuestas humorales como de inmunidad mediada por células.
(continuación)
Péptido
Secuencia de aminoácidos Función
Fractalcina (neurotactina)
La forma soluble es quimiotáctica para linfocitos T y monocitos, pero no para
Swiss-Prot: P78423
neutrófilos. La forma unida a la membrana promueve la adhesión de aquellos leucocitos a células endoteliales. Puede desempeñar una función en regular los procesos de adhesión y migración de leucocitos en el endotelio y se une a CX3CR1.
CCL7 (citocina inducible pequeña A7) Swiss-Prot: P80098
Factor quimiotáctico que atrae monocitos y eosinófilos, pero no neutrófilos. Aumenta la actividad antitumoral de monocitos. También induce la liberación de gelatinasa B. Esta proteína puede unirse a heparina. Se une a CCR1, CCR2 y CCR3.
Orexina A (hipocretina-1)
Neuropéptido que desempeña una función significativa en la regulación del consumo de
Swiss-Prot O43612
alimentos y sueño-vigilia, posiblemente coordinando las complejas respuestas conductuales y fisiológicas de estas funciones homeostáticas complementarias. También desempeña una función más amplia en la regulación homeostática del metabolismo de la energía, función autónoma, equilibrio hormonal y la regulación de líquidos corporales. La orexina A se une a tanto OX1R como OX2R con una alta afinidad.
(continuación)
Péptido
Secuencia de aminoácidos Función
Sustancia P
Pertenece a las taquicininas. Las taquicininas son péptidos activos que excitan neuronas, provocan respuestas conductuales, son potentes vasodilatadores y secretagogos, y contraen (directamente o indirectamente) muchos músculos lisos.
QYNAD
Actúa sobre los canales de sodio dependientes de voltaje.
El glutamato se encuentra en las posiciones 3, 11 y 22 del péptido -amiloide. Entre ellas, la mutación de ácido glutámico
(E) a glutamina (Q) en la posición 22 (correspondiente a la proteína precursora de amiloide APP 693, Swissprot P05067) se ha descrito como la llamada mutación de amiloidosis cerebroarterial tipo holandesa.
Se ha descrito que los péptidos -amiloides con un residuo de ácido piroglutámico en la posición 3, 11 y/o 22 son más citotóxicos e hidrófobos que los péptidos -amiloides 1-40(42/43) (Saido T.C. 2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429).
Las múltiples variaciones del extremo N, por ejemplo, Abeta (3-40), Abeta (3-42), Abeta (11-40) y Abeta (11-42) pueden generarse por la enzima -secretasa, enzima escisora de proteína precursora de amiloide del sitio  (BACE) en diferentes sitios (Huse J.T. y col. 2002 J. Biol. Chem. 277 (18): 16278-16284), y/o por procesamiento de aminopeptidasa
o dipeptidilaminopeptidasa de los péptidos de longitud completa Abeta (1-40) y Abeta (1-42). En todos los casos, la ciclación del residuo de ácido glutámico que luego se produce en el extremo N está catalizada por QC.
Células transductoras transepiteliales, particularmente la célula gastrina (G), coordinan la secreción de ácidos gástricos con la llegada de comida al estómago. Un trabajo reciente mostró que se generan múltiples productos activos del precursor de gastrina y que hay múltiples puntos de control en la biosíntesis de gastrina. Los precursores biosintéticos y productos intermedios (progastrina y Gly-gastrinas) son supuestos factores de crecimiento; sus productos, las gastrinas amidadas, regulan la proliferación de células epiteliales, la diferenciación de células parietales productoras de ácido y células del tipo enterocromafines que secretan histamina (ECL), y la expresión de genes asociados a la síntesis de histaminas y almacenamiento en células ECL, así como la secreción de ácido agudamente estimulante. La gastrina también estimula la producción de miembros de la familia del factor de crecimiento epidérmico (EGF), que a su vez inhiben la función de células parietales, pero estimulan el crecimiento de células epiteliales de la superficie. Las concentraciones de gastrina en plasma son elevadas en sujetos con Helicobacter pylori, que se sabe que tienen un riesgo elevado de enfermedad por úlcera duodenal y cáncer gástrico (Dockray, G.J. 1999 J Physiol 15 315-324).
Se sabe que la hormona peptídica gastrina, liberada de células G antrales, estimula la síntesis y liberación de histamina de células ECL en la mucosa oxíntica mediante receptores de CCK-2. La histamina movilizada induce la secreción de ácido uniéndose a los receptores de H(2) localizados sobre células parietales. Estudios recientes sugieren que la gastrina, tanto en sus formas completamente amidadas como menos procesadas (progastrina y gastrina extendida a glicina), también es un factor de crecimiento para el tubo gastrointestinal. Se ha establecido que el principal efecto trófico de la gastrina amidada es para la mucosa oxíntica del estómago, en la que produce una elevada proliferación de citoblastos gástricos y células ECL, produciendo elevada masa de células parietales y ECL. Por otra parte, la principal diana trófica de la gastrina menos procesada (por ejemplo, gastrina extendida a glicina) parece ser la mucosa colónica (Koh, T.J. y Chen, D. 2000 Regul Pept 9337-44).
La neurotensina (NT) es un neuropéptido que participa en la patofisiología de la esquizofrenia que modula específicamente los sistemas neurotransmisores que previamente han demostrado estar regulados erróneamente en este trastorno. Estudios clínicos en los que se han medido las concentraciones de NT en líquido cefalorraquídeo (CSF) revelaron un subconjunto de pacientes esquizofrénicos con concentraciones de NT en CSF disminuidas que son restauradas por tratamiento con fármacos antipsicóticos eficaces. También existen pruebas considerables concordantes con la participación de sistemas de NT en el mecanismo de acción de fármacos antipsicóticos. Los efectos conductuales y bioquímicos de NT centralmente administrada se parecen sorprendentemente a los de fármacos antipsicóticos sistémicamente administrados, y los fármacos antipsicóticos aumentan la neurotransmisión de NT. Esta concatenación de hallazgos condujo a la hipótesis de las funciones de NT como antipsicótico endógeno. Además, fármacos antipsicóticos típicos y atípicos alteran diferencialmente la neurotransmisión de NT en regiones terminales de dopamina nigroestriatal y mesolímbica, y estos efectos son predictivos de la sensibilidad y eficacia de efectos secundarios, respectivamente (Binder, E. B. y col. 2001 Biol Psychiatry 50 856-872).
El péptido promotor de la fertilización (FPP), un tripéptido relacionado con la hormona liberadora de tirotrofina (TRH), se encuentra en plasma seminal. Pruebas evidentes obtenidas in vitro e in vivo mostraron que FPP desempeña una función importante en la regulación de la fertilidad del esperma. De forma específica, FPP estimula inicialmente espermatozoides
no fecundativos (incapacitados) a “encenderse” y volverse fértiles más rápidamente, pero entonces se detiene la capacitación de manera que los espermatozoides no experimenten pérdida espontánea de acrosomas y, por tanto, no pierdan potencial fecundativo. Estas respuestas son imitadas, y de hecho aumentadas, por la adenosina, que se sabe que regula la ruta de transducción de señales de la adenilil ciclasa (AC)/AMPc. Se ha mostrado que tanto FPP como la adenosina estimulan la producción de AMPc en células incapacitadas, pero la inhiben en células capacitadas, con receptores de FPP que interaccionan de alguna manera con receptores de adenosina y proteínas G para lograr la regulación de AC. Estos acontecimientos afectan el estado de fosforilación de tirosina de diversas proteínas, siendo algunas importantes en el “encendido” inicial, participando otros posiblemente en la propia reacción de acrosomas. La calcitonina y la angiotensina II, también encontradas en plasma seminal, tienen efectos similares in vitro sobre espermatozoides incapacitados y pueden aumentar respuestas a FPP. Estas moléculas tienen efectos similares in vivo, afectando la fertilidad estimulando y luego manteniendo el potencial fecundativo. Tanto las reducciones en la disponibilidad de FPP, adenosina, calcitonina y angiotensina II como los defectos en sus receptores contribuyen a la infertilidad masculina (Fraser, L.R. y Adeoya-Osiguwa, S. A. 2001 Vitam Horm 63, 1-28).
CCL2, CCL7, CCL8, CCL16, CCL18 y fractalcina desempeñan una función importante en afecciones patofisiológicas, tales como supresión de la proliferación de células progenitoras mieloides, neoplasia, respuestas inflamatorias del huésped, cáncer, psoriasis, artritis reumatoide, aterosclerosis, vasculitis, respuestas humorales e inmunitarias mediadas por células, procesos de adhesión y migración de leucocitos en el endotelio, enfermedad inflamatoria del intestino, reestenosis, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, fibrosis hepática, cirrosis hepática, nefroesclerosis, remodelación ventricular, insuficiencia cardíaca, arteriopatía después de trasplantes de órganos y fracaso de injertos venosos.
Una serie de estudios han subrayado, en particular, la función crucial de MCP-1 para el desarrollo de aterosclerosis (Gu, L. y col., (1998) Mol.Cell 2, 275-281; Gosling, J., y col., (1999) J Clin. Invest 103, 773-778); artritis reumatoide (Gong, J. H. y col., (1997) J Exp.Med 186, 131-137; Ogata, H. y col., (1997) J Pathol. 182, 106-1 14); pancreatitis (Bhatia, M. y col., (2005) Am. J Physiol Gastrointest. Liver Physiol 288, G1259-G1265); enfermedad de Alzheimer (Yamamoto, M. y col., (2005) Am. J Pathol. 166, 1475-1485); fibrosis pulmonar (Inoshima, I. y col., (2004) Am. J Physiol Lung Cell Mol.Physiol 286, L1038-L1044); fibrosis renal (Wada, T. y col., (2004) J Am.Soc.Nephrol. 15, 940948) y rechazo de transplante (Saiura, A. y col., (2004) Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24, 1886-1890). Además, la MCP-1 también puede desempeñar una función en gestosis (Katabuchi, H. y col., (2003) Med Electron Microsc. 36, 253-262), como un factor paracrino en el desarrollo tumoral (Ohta, M. y col., (2003) Int. J Oncol. 22, 773-778; Li, S. y col., (2005) J Exp. Med 202, 617-624), dolor neuropático (White, F. A. y col., (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A) y SIDA (Park, I. W., Wang, J. F. y Groopman, J. E. (2001) Blood 97, 352-358; Coll, B. y col., (2006) Cytokine 34, 5155).
Los niveles de MCP-1 están aumentados en LCR de pacientes con AD (enfermedad de Alzheimer) y pacientes que muestran deterioro cognitivo leve (MCI) (Galimberti, D. y col., (2006) Arch. Neurol. 63, 538-543). Además, el MCP-1 muestra un nivel aumentado en el suero de pacientes con DCL y AD temprana (Clerici, F. y col., (2006) Neurobiol. Aging 27, 1763-1768).
Recientemente se estudiaron varias vacunas basadas en péptidos de linfocitos T citotóxicos contra hepatitis B, virus de la inmunodeficiencia humana y melanoma en ensayos clínicos. Un candidato interesante a vacuna para el melanoma solo o en combinación con otros antígenos de tumor es el decapéptido ELA. Este péptido es un análogo del péptido inmunodominante de antígeno de Melan-A/MART-1, con un ácido glutámico del extremo N. Se ha informado que el grupo amino y el grupo gamma-carboxílico de ácidos glutámicos, además del grupo amino y el grupo gammacarboxamida de glutaminas, se condensan fácilmente para formar derivados piroglutámicos. Para vencer este problema de estabilidad se han desarrollado varios péptidos de interés farmacéutico con un ácido piroglutámico en lugar de glutamina o ácido glutámico del extremo N, sin pérdida de propiedades farmacológicas. Desafortunadamente, en comparación con ELA, el derivado de ácido piroglutámico (PirELA) y también el derivado rematado con acetilo del extremo N (AcELA) fracasaron en provocar la actividad de linfocitos citotóxicos T (CTL). A pesar de las aparentes modificaciones menores introducidas en PirELA y AcELA, estos dos derivados probablemente tienen menor afinidad que ELA por el complejo de histocompatibilidad mayor de clase I específico. Por consiguiente, con el fin de conservar la actividad completa de ELA, debe evitarse la formación de PirELA (Beck A. y col. 2001, J Pept Res 57(6):528-38.).
La orexina A es un neuropéptido que desempeña una función significativa en la regulación del consumo de alimentos y sueño-vigilia, posiblemente coordinando las complejas respuestas conductuales y fisiológicas de estas funciones homeostáticas complementarias. También desempeña una función en la regulación homeostática del metabolismo de la energía, función autónoma, equilibrio hormonal y la regulación de líquidos corporales.
Recientemente se identificaron elevados niveles del pentapéptido QYNAD en el líquido cefalorraquídeo (CSF) de pacientes que padecen esclerosis múltiple o síndrome de Guillain-Barré en comparación con individuos sanos (Brinkmeier H. y col. 2000, Nature Medicine 6, 808-811). Hay una gran controversia en la bibliografía sobre el mecanismo de acción del pentapéptido Gln-Tyr-Asn-Ala-Asp (QYNAD), especialmente su eficacia para interaccionar con, y bloquear canales de sodio produciendo la promoción de disfunción axónica, que participa en enfermedades autoinmunitarias inflamatorias del sistema nervioso central. Pero recientemente podría demostrarse no que QYNAD, sino su forma piroglutamada ciclada, pEYNAD, es la forma activa, que bloquea los canales de sodio produciendo la promoción de disfunción axónica. Los canales de sodio se expresan a alta densidad en axones mielinados y desempeñan una función obligatoria en realizar potenciales de acción a lo largo de axones dentro del cerebro y la médula espinal de mamífero. Por
tanto, se especula que participan en varios aspectos de la patofisiología de enfermedades autoinmunitarias inflamatorias, especialmente esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barré y polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica.
Además, QYNAD es un sustrato de la enzima glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5), que también está presente en el cerebro de mamíferos, especialmente en cerebro humano. La glutaminil ciclasa cataliza eficazmente la formación de pEYNAD a partir de su precursor QYNAD.
Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de los compuestos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la prevención o alivio o tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, enfermedad de Kennedy, enfermedad ulcerosa, cáncer duodenal con o sin infecciones por Helicobacter pylori, cáncer colorrectal, síndrome de Zollinger-Ellison, cáncer gástrico con o sin infecciones por Helicobacter pylori, afecciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, infertilidad, neoplasia, respuestas inflamatorias del huésped, cáncer, metástasis malignas, melanoma, psoriasis, artritis reumatoide, aterosclerosis, alteración de respuestas inmunitarias humorales y mediadas por células, procesos de adhesión y migración de leucocitos en el endotelio, alteración del consumo de alimentos, alteración del sueño-vigilia, alteración de la regulación homeostática del metabolismo de la energía, alteración de la función autónoma, alteración del equilibrio hormonal o alteración de la regulación de líquidos corporales, esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barre y polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica.
Además, por administración de un compuesto de acuerdo con la presente invención a un mamífero puede ser posible estimular la proliferación de células progenitoras mieloides.
Además, la administración de un inhibidor de QC de acuerdo con la presente invención puede conducir a supresión de fertilidad masculina.
En una realización preferida, la presente invención proporciona el uso de inhibidores de actividad de QC (EC) en combinación con otros agentes, especialmente para el tratamiento de enfermedades neuronales, arterosclerosis y esclerosis múltiple.
La presente invención también proporciona un procedimiento de tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente activa de al menos un compuesto de fórmula (I) a un mamífero, preferiblemente un ser humano.
Lo más preferiblemente, dicho procedimiento y usos correspondientes son para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, neurodegeneración en síndrome de Down, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente activa de al menos un compuesto de fórmula (I) a un mamífero, preferiblemente un ser humano.
Incluso preferiblemente, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento y usos correspondientes para el tratamiento de artritis reumatoide, aterosclerosis, pancreatitis y reestenosis.
Combinaciones farmacéuticas
En una realización preferible, la presente invención proporciona una composición, preferiblemente una composición farmacéutica, que comprende al menos un inhibidor de QC opcionalmente en combinación con al menos otro agente seleccionado del grupo que consiste en agentes nootrópicos, neuroprotectores, fármacos antiparkinsonianos, inhibidores del depósito de proteínas amiloides, inhibidores de la síntesis de amiloide beta, antidepresivos, fármacos ansiolíticos, fármacos antipsicóticos y fármacos contra la esclerosis múltiple.
Lo más preferiblemente, dicho inhibidor de QC es un compuesto de fórmula (I) de la presente invención.
Más específicamente, el agente mencionado anteriormente se selecciona del grupo que consiste en anticuerpos beta-amiloides, inhibidores de cisteína proteasa, inhibidores de PEP, LiCI, inhibidores de acetilcolinesterasa (AChE), potenciadores de PIMT, inhibidores de beta-secretasas, inhibidores de gamma-secretasas, inhibidores de aminopeptidasas, preferiblemente inhibidores de dipeptidil peptidasas, del modo más preferible inhibidores de DP IV; inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de fosfodiesterasa-4 (PDE-4), inhibidores de TNF-alfa, antagonistas del receptor muscarínico M1, antagonistas del receptor de NMDA, inhibidores del receptor sigma 1, antagonistas de histamina H3, inmunomoduladores, inmunodepresores, antagonistas de MCP-1 o un agente seleccionado del grupo que consiste en Antegren (natalizumab), Neurelan (fampridina-SR), campath (alemtuzumab), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotida), paclitaxel, Anergix.MS (AG284), SH636, Differin (CD 271, adapaleno), BAY 361677 (interleucina-4), inhibidores de metaloproteinasa de matriz (por ejemplo BB 76163), interferón-tau (trofoblastina) y SAIK-MS.
Además, el otro agente puede ser, por ejemplo, un ansiolítico o antidepresivo seleccionado del grupo que consiste en
(a)
benzodiazepinas, por ejemplo, alprazolam, clordiazepóxido, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, fludiazepam, loflazepato, lorazepam, metaqualona, oxazepam, prazepam, tranxeno,
(b)
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), por ejemplo, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, escitalopram, sertralina, paroxetina,
(c)
antidepresivos tricíclicos, por ejemplo, amitriptilina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina
(d)
inhibidores de monoamina oxidasa (MAO),
(e)
azapironas, por ejemplo, buspirona, tandopirona,
(f)
inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (SNRI), por ejemplo, venlafaxina, duloxetina,
(g)
mirtazapina,
(h)
inhibidores de la recaptación de norepinefrina (NRI), por ejemplo, reboxetina,
(i)
bupropiona,
(j)
nefazodona,
(k)
beta-bloqueantes,
(l) ligandos de NPY-receptor: agonistas o antagonistas de NPY. En otra realización, el otro agente puede ser, por ejemplo, un fármaco contra la esclerosis múltiple seleccionado del grupo que consiste en
a) inhibidores de dihidroorotato deshidrogenasa, por ejemplo, SC-12267, teriflunomida, MNA-715, HMR-1279 (sin. de HMR-1715, MNA-279), b) supresor autoinmunitario, por ejemplo, laquinimod, c) paclitaxel, d) anticuerpos, por ejemplo, AGT-1, anticuerpo monoclonal anti-factor estimulante de colonias de granulocitos
macrófagos (GM-CSF), moduladores de receptores Nogo, ABT-874, alemtuzumab (CAMPATH), anticuerpo anti-OX40, CNTO-1275, DN-1921, natalizumab (sin. de AN-100226, Antegren, VLA-4 Mab), daclizumab (sin. de Zenepax, Ro-34-7375, SMART anti-Tac), J-695, priliximab (sin. de Centara, CEN-000029, cM-T412), MRA, Dantes, anticuerpo anti-IL-12,
e) preparaciones de ácido nucleico peptídico (PNA), por ejemplo, reticulosa, f) interferón alfa, por ejemplo, alfaferona, interferón alfa humano (sin. de Omniferon, Alfa Leucoferon), g) interferón beta, por ejemplo, Frone, Avonex similar a interferón beta-1a, Betron (Rebif), análogos de interferón
beta, proteína de fusión de interferón beta-transferrina, Betaseron similar a interferón beta-1b recombinante, h) interferón tau, i) péptidos, por ejemplo, AT-008, AnergiX.MS, inmunocina (alfa-inmunocina-NNSO3), péptidos cíclicos como ZD
7349, j) enzimas terapéuticas, por ejemplo, CD8 soluble (CD8s), k) plásmido que codifica autoantígeno específico para esclerosis múltiple y plásmido que codifica citocina, por
ejemplo, BHT-3009, l) inhibidor de TNF-alfa, por ejemplo, BLX-1002, talidomida, SH-636, m) antagonistas de TNF, por ejemplo, solimastat, lenercept (sin. de RO-45-2081, Tenefuse), onercept (sTNFR1), CC
1069, n) TNF alfa, por ejemplo, etanercept (sin. de Enbrel, TNR-001) o) antagonistas de CD28, por ejemplo, abatacept, p) inhibidores de tirosina cinasas Lck, q) inhibidores de catepsina K,
r) análogos de la proteína transportadora de la membrana dirigida a neuronas taurina y el inhibidor de calpaína
derivado de plantas leupeptina, por ejemplo, Neurodur,
s) antagonista del receptor-1 de quimiocinas (CCR1), por ejemplo, BX-471,
t) antagonistas de CCR2,
u) antagonistas de receptores de AMPA, por ejemplo, ER-167288-01 y ER-099487, E-2007, talampanel,
v) bloqueantes de los canales de potasio, por ejemplo, fampridina, w) antagonistas de molécula pequeña de tosil-prolina-fenilalanina de la interacción de VLA-4/VCAM, por ejemplo, TBC-3342,
x) inhibidores de molécula de adhesión celular, por ejemplo, TBC-772,
y) oligonucleótidos antisentido, por ejemplo, EN-101,
z) antagonistas de la cadena ligera de la inmunoglobulina libre (lgLC) que se unen a receptores de mastocitos, por
ejemplo, F-991, aa) antígenos inductores de la apoptosis, por ejemplo, Apogen MS, bb) agonista de receptores adrenérgicos alfa-2, por ejemplo, tizanidina (sin. de Zanaflex, Ternelin, Sirdalvo, Sirdalud,
Mionidine),
cc) copolímero de L-tirosina, L-lisina, ácido L-glutámico y L-alanina, por ejemplo, acetato de glatiramer (sin. de
Copaxone, COP-1, copolímero-1),
dd) moduladores de la topoisomerasa II, por ejemplo, clorhidrato de mitoxantrona,
ee) inhibidor de adenosina desaminasa, por ejemplo, cladribina (sin. de Leustatin, Milinax, RWJ-26251),
ff) interleucina-10, por ejemplo, ilodecacina (sin. de Tenovil, Sch-52000, CSIF),
gg) antagonistas de interleucina-12, por ejemplo, lisofilina (sin. de CT-1501R, LSF, lisofilina),
hh) etanaminio, por ejemplo, SRI-62-834 (sin. de CRC-8605, NSC-614383),
ii) inmunomoduladores, por ejemplo, SAIK-MS, PNU-156804, péptido de alfa-fetoproteína (AFP), IPDS,
jj) agonistas de receptores retinoides, por ejemplo, adapaleno (sin. de Differin, CD-271),
kk) TGF-beta, por ejemplo, GDF-1 (factor de crecimiento y diferenciación 1),
II) TGF-beta-2, por ejemplo, BetaKine,
mm) inhibidores de MMP, por ejemplo, glicomed,
nn) inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), por ejemplo, RPR-122818,
oo) inhibidores de purina nucleósido fosforilasa, por ejemplo, 9-(3-piridilmetil)-9-desazaguanina, peldesina (sin. de
BCX-34, TO-200), pp) antagonistas de integrina alfa-4/beta-1, por ejemplo, ISIS-104278, qq) integrina alfa-4 antisentido (CD49d), por ejemplo, ISIS-17044, ISIS-27104, rr) agentes inductores de citocinas, por ejemplo, nucleósidos, ICN-17261, ss) inhibidores de citocinas, tt) vacunas de proteínas de choque térmico, por ejemplo, HSPPC-96, uu) factores de crecimiento de neuregulina, por ejemplo, GGF-2 (sin. de neuregulina, factor de crecimiento de la glía
2), w) inhibidores de catepsina S, ww) análogos de bropirimina, por ejemplo, PNU-56169, PNU-63693,
xx) inhibidores de la proteína-1 quimioatrayente de monocitos, por ejemplo, bencimidazoles como inhibidores de MCP-1, LKS-1456, PD-064036, PD-064126, PD-084486, PD-172084, PD-172386.
Además, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas, por ejemplo, para administración parenteral, entérica o por vía oral, que comprenden al menos un inhibidor de QC, opcionalmente en combinación con al menos uno de los otros agentes anteriormente mencionados.
Estas combinaciones proporcionan un efecto particularmente beneficioso. Por tanto, se muestra que tales combinaciones son eficaces y útiles para el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas. Por consiguiente, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de estas afecciones.
El procedimiento comprende tanto la administración conjunta de al menos un inhibidor de QC y al menos uno de los otros agentes o la administración secuencial de los mismos.
La administración conjunta incluye administración de una formulación, que comprende al menos un inhibidor de QC y al menos uno de los otros agentes o la administración esencialmente simultánea de formulaciones separadas de cada agente.
Los anticuerpos beta-amiloides y composiciones que los contienen se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2006/137354, WO 2006/118959, WO 2006/103116, WO 2006/095041, WO 2006/081171, WO 2006/066233, WO 2006/066171, WO 2006/066089, WO 2006/066049, WO 2006/055178, WO 2006/046644, WO 2006/039470, WO 2006/036291, WO 2006/026408, WO 2006/016644, WO 2006/014638, WO 2006/014478, WO 2006/008661, WO 2005/123775, WO 2005/120571, WO 2005/105998, WO 2005/081872, WO 2005/080435, WO 2005/028511, WO 2005/025616, WO 2005/025516, WO 2005/023858, WO 2005/018424, WO 2005/011599, WO 2005/000193, WO 2004/108895, WO 2004/098631, WO 2004/080419, WO 2004/071408, WO 2004/069182, WO 2004/067561, WO 2004/044204, WO 2004/032868, WO 2004/031400, WO 2004/029630, WO 2004/029629, WO 2004/024770, WO 2004/024090, WO 2003/104437, WO 2003/089460, WO 2003/086310, WO 2003/077858, WO 2003/074081, WO 2003/070760, WO 2003/063760, WO 2003/055514, WO 2003/051374, WO 2003/048204, WO 2003/045128, WO 2003/040183, WO 2003/039467, WO 2003/016466, WO 2003/015691, WO 2003/014162, WO 2003/012141, WO 2002/088307, WO 2002/088306, WO 2002/074240, WO 2002/046237, WO 2002/046222, WO 2002/041842, WO 2001/062801, WO 2001/012598, WO 2000/077178, WO 2000/072880, WO 2000/063250, WO 1999/060024, WO 1999/027944, WO 1998/044955, WO 1996/025435, WO 1994/017197, WO 1990/014840, WO 1990/012871, WO 1990/012870, WO 1989/006242.
Los anticuerpos beta-amiloides pueden seleccionarse de, por ejemplo, anticuerpos policlonales, monoclonales, quiméricos o humanizados. Además, dichos anticuerpos pueden ser útiles para desarrollar terapias inmunitarias activas y pasivas, es decir vacunas y anticuerpos monoclonales. Ejemplos adecuados de anticuerpos beta-amiloides son ACU-5A5, huC091 (Acumen/Merck); PF-4360365, RI-1014, RI-1219, RI-409, RN-1219 (Rinat Neuroscience Corp (Pfizer Inc)); los productos terapéuticos de nanocuerpos de Ablynx/Boehringer Ingelheim; anticuerpos monoclonales humanizados específicos de beta-amiloides de Intellect Neurosciences/IBL; m266, m266.2 (EIi Lilly y Co.); AAB-02 (Elan); bapineuzumab (Elan); BAN-2401 (Bioarctic Neuroscience AB); ABP-102 (Abiogen Pharma SpA); BA-27, BC-05 (Takeda); R-1450 (Roche); ESBA-212 (ESBATech AG); AZD-3102 (AstraZeneca) y anticuerpos beta-amiloides de Mindset BioPharmaceuticals Inc.
Son especialmente preferibles anticuerpos que reconocen el extremo N del péptido A. Un anticuerpo adecuado que reconoce el extremo N de A es, por ejemplo, Acl-24 (AC Immune SA).
Un anticuerpo monoclonal contra péptido beta-amiloide se divulga en el documento WO 2007/068412. Anticuerpos quiméricos y humanizados respectivos se divulgan en el documento WO 2008/011348. Un procedimiento para la producción de una composición de vacuna para el tratamiento de una enfermedad asociada a amiloides se divulga en el documento WO 2007/068411.
Inhibidores de cisteína proteasa adecuados son inhibidores de catepsina B. En los documentos WO 2006/060473, WO 2006/042103, WO 2006/039807, WO 2006/021413, WO 2006/021409, WO 2005/097103, WO 2005/007199, WO 2004/084830, WO 2004/078908, WO 2004/026851, WO 2002/094881, WO 2002/027418, WO 2002/021509, WO 1998/046559 y WO 1996/021655, por ejemplo, se divulgan inhibidores de catepsina B y composiciones que contienen dichos inhibidores.
Ejemplos de potenciadores PIMT son 10-aminoalifatil-dibenz[b,f]oxepinas descritas en los documentos WO 98/15647 y WO 03/057204, respectivamente. También son útiles de acuerdo con la presente invención moduladores de la actividad de PIMT descritos en el documento WO 2004/039773.
Inhibidores de beta-secretasa y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO 03/059346, WO 2006/099352, WO 2006/078576, WO 2006/060109, WO 2006/057983, WO 2006/057945, WO 2006/055434, WO 2006/044497, WO 2006/034296, WO 2006/034277, WO 2006/029850, WO 2006/026204, WO 2006/014944, WO 2006/014762, WO 2006/002004, US 7.109.217, WO 2005/113484, WO 2005/103043, WO 2005/103020, W02005/065195, WO 2005/051914, WO 2005/044830, WO 2005/032471, WO
2005/018545, WO 2005/004803, WO 2005/004802, WO 2004/062625, WO 2004/043916, WO 2004/013098, WO 03/099202, WO 03/043987, WO 03/039454, US 6,562,783, WO 02/098849 y WO 02/096897.
Ejemplos adecuados de inhibidores de beta-secretasa para los fines de la presente invención son WY-25105 (Wyeth); Posifeno, (+)-fenserina (TorreyPines / NIH); LSN-2434074, LY-2070275, LY-2070273, LY-2070102 (EIi Lilly & Co.); PNU-159775A, PNU-178025A, PNU-17820A, PNU-33312, PNU-38773, PNU-90530 (Elan / Pfizer); KMI-370, KMI-358, kmi-008 (Kyoto University); OM-99-2, OM-003 (Athenagen Inc.); AZ-12304146 (AstraZeneca / Astex); GW840736X (GlaxoSmithKline pic), DNP-004089 (De Novo Pharmaceuticals Ltd.) y CT-21166 (CoMentis Inc.).
Inhibidores de gamma-secretasa y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2005/008250, WO 2006/004880, US 7.122.675, US 7,030,239, US 6.992.081, US 6.982.264, WO 2005/097768, WO 2005/028440, WO 2004/101562, US 6.756.511, US 6.683.091, WO 03/066592, WO 03/014075, WO 03/013527, WO 02/36555, WO 01/53255, US 7.109.217, US 7.101.895, US 7.049.296, US 7.034.182, US 6.984.626, WO 2005/040126, WO 2005/030731, WO 2005/014553, US 6.890.956, EP 1334085, EP 1263774, WO 2004/101538, WO 2004/00958, WO 2004/089911, WO 2004/073630, WO 2004/069826, WO 2004/039370, WO 2004/031139, WO 2004/031137, US 6.713.276, US 6.686.449, WO 03/091278, US 6.649.196, US 6.448.229, WO 01/77144 y WO 01/66564.
Inhibidores de gamma-secretasa adecuados para los fines de la presente invención son GSI-953, WAY-GSI-A, WAY-GSI-B (Wyeth); MK-0752, MRK-560, L-852505, L-685-458, L-852631, L-852646 (Merck & Co. Inc.); LY450139, LY-411575, AN-37124 (Eli Lilly & Co.); BMS-299897, BMS-433796 (Bristol-Myers Squibb Co.); E-2012 (Eisai Co. Ltd.); EHT-0206, EHT-206 (ExonHit Therapeutics SA); y NGX-555 (TorreyPines Therapeutics Inc.).
Inhibidores de DP IV y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos US 6.011.155; US 6.107.317; US 6.110.949; US 6.124.305; US 6.172.081; WO 99/61431, WO 99/67278, WO 99/67279, DE19834591, WO 97/40832 WO 95/15309, WO 98/19998, WO 00/07617, WO 99/38501, WO 99/46272 WO 99/38501, WO 01/68603, WO 01/40180 WO 01/81337, WO 01/81304, WO 01/55105, WO 02/02560, WO 01/34594, WO 02/38541, WO 02/083128, WO 03/072556, WO 03/002593, WO 03/000250, WO 03/000180, WO 03/000181, EP1258476, WO 03/002553, WO 03/002531, WO 03/002530, WO 03/004496, WO 03/004498, WO 03/024942, WO 03/024965, WO 03/033524, WO 03/035057, WO 03/035067, WO 03/037327, WO 03/040174, WO 03/045977, WO 03/055881, WO 03/057144, WO 03/057666, WO 03/068748, WO 03/068757, WO 03/082817, WO 03/101449, WO 03/101958, WO 03/104229, WO 03/74500, WO 2004/007446, WO 2004/007468, WO 2004/018467, WO 2004/018468, WO 2004/018469, WO 2004/026822, WO 2004/032836, WO 2004/033455, WO 2004/037169, WO 2004/041795, WO 2004/043940, WO 2004/048352, WO 2004/050022, WO 2004/052850, WO 2004/058266, WO 2004/064778, WO 2004/069162, WO 2004/071454, WO 2004/076433, WO 2004/076434, WO 2004/087053, WO 2004/089362, WO 2004/099185, WO 2004/103276, WO 2004/103993, WO 2004/108730, WO 2004/110436, WO 2004/111041, WO 2004/112701, WO 2005/000846, WO 2005/000848, WO 2005/011581, WO 2005/016911, WO 2005/023762, WO 2005/025554, WO 2005/026148, WO 2005/030751, WO 2005/033106, WO 2005/037828, WO 2005/040095, WO 2005/044195, WO 2005/047297, WO 2005/051950, WO 2005/056003, WO 2005/056013, WO 2005/058849, WO 2005/075426, WO 2005/082348, WO 2005/085246, WO 2005/087235, WO 2005/095339, WO 2005/095343, WO 2005/095381, WO 2005/108382, WO 2005/113510, WO 2005/116014, WO 2005/116029, WO 2005/118555, WO 2005/120494, WO 2005/121089, WO 2005/121131, WO 2005/123685, WO 2006/995613; WO 2006/009886; WO 2006/013104; WO 2006/017292; WO 2006/019965; WO 2006/020017; WO 2006/023750; WO 2006/039325; WO 2006/041976; WO 2006/047248; WO 2006/058064; WO 2006/058628; WO 2006/066747; WO 2006/066770 y WO 2006/068978.
Inhibidores de DP IV adecuados para los fines de la presente invención son, por ejemplo, sitagliptina, des-fluorositagliptina (Merck & Co. Inc.); vildagliptina, DPP-728, SDZ-272-070 (Novartis); ABT-279, ABT-341 (Abbott Laboratories); denagliptina, TA-6666 (GlaxoSmithKline pic); SYR-322 (Takeda San Diego Inc.); talabostato (Point Therapeutics Inc.); Ro-0730699, R-1499, R-1438 (Roche Holding AG); FE-999011 (Ferring Pharmaceuticals); TS021 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.); GRC-8200 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); ALS-2-0426 (Alantos Pharmaceuticals Holding Inc.); ARI-2243 (Arisaph Pharmaceuticals Inc.); SSR-162369 (Sanofi-Synthelabo); MP-513 (Mitsubishi Pharma Corp.); DP-893, CP-867534-01 (Pfizer Inc.); TSL-225, TMC-2A (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.); PHX1149 (Phenomenix Corp.); saxagliptina (Bristol-Myers Squibb Co.); PSN-9301 ((OSI) Prosidion), S-40755 (Servier); KRP-104 (ActivX Biosciences Inc.); sulfostina (Zaidan Hojin); KR-62436 (Korea Research Institute of Chemical Technology (Instituto de investigación coreano de tecnología quimica)); P32/98 (Probiodrug AG); Bl-A, Bl-B (Boehringer lngelheim Corp.); SK-0403 (Sanwa Kagaku Kenkyusho Co. Ltd.) y NNC-72-2138 (Novo Nordisk A/S).
Otros inhibidores de DP IV preferibles son
(i)
compuestos similares a dipéptidos, divulgados en el documento WO 99/61431, por ejemplo N-valil prolilo, Obenzoil hidroxilamina, alanil pirrolidina, isoleucil tiazolidina como L-alo-isoleucil tiazolidina, L-treoisoleucil pirrolidina y sales de la misma, especialmente las sales fumáricas y L-alo-isoleucil pirrolidina y sales de la misma;
(ii)
estructuras peptídicas, divulgadas en el documento WO 03/002593, por ejemplo tripéptidos;
(iii) peptidilcetonas, divulgadas en el documento WO 03/033524;
(vi)
aminocetonas sustituidas, divulgadas en el documento WO 03/040174;
(v)
inhibidores de DP IV tópicamente activos divulgados en el documento WO 01/14318;
(vi)
profármacos de inhibidores de DP IV, divulgados en los documentos WO 99/67278 y WO 99/67279; y
(v)
inhibidores de DP IV basados en glutaminilo, divulgados en los documentos WO 03/072556 y WO 2004/099134.
Inhibidores de la síntesis de beta amiloides adecuados para los fines de la presente invención son, por ejemplo, bisnorcimserina (Axonyx Inc.); (R)-flurbiprofeno (MCP-7869; Flurizan) (Myriad Genetics); nitroflurbiprofeno (NicOx); BGC-20-0406 (Sankyo Co. Ltd.) y BGC-20-0466 (BTG pic).
Inhibidores del depósito de proteínas amiloides adecuados para los fines de la presente invención son, por ejemplo, SP-233 (Samaritan Pharmaceuticals); AZD-103 (Ellipsis Neurotherapeutics Inc.); AAB-001 (bapineuzumab), AAB002, ACC-001 (Elan Corp pic); colostrinina (ReGen Therapeutics pic); tramiprosato (Neurochem); AdPEDI-(betaamiloide1-6)11) (Vaxin Inc.); MPI-127585, MPI-423948 (Mayo Foundation); SP-08 (Georgetown University); ACU5A5 (Acumen / Merck); transtiretina (State University of Nueva York)); PTI-777, DP-74, DP 68, Exebryl (ProteoTech Inc.); m266 (EIi Lilly & Co.); EGb-761 (Dr. Willmar Schwabe GmbH); SPI-014 (Satori Pharmaceuticals Inc.); ALS-633, ALS-499 (Advanced Life Sciences Inc.); AGT-160 (ArmaGen Technologies Inc.); TAK-070 (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.); CHF-5022, CHF-5074, CHF-5096 y CHF-5105 (Chiesi Farmaceutici SpA.).
Inhibidores de PDE-4 adecuados para los fines de la presente invención son, por ejemplo, doxofilina (Instituto Biologico Chemioterapica ABC SpA.); idudilast gotas oculares, tipelukast, ibudilast (Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.); teofilina (Elan Corp.); cilomilast (GlaxoSmithKline pic); Atopik (Barrier Therapeutics Inc.); tofimilast, CI-1044, PD189659, CP-220629, inhibidor de PDE 4d BHN (Pfizer Inc.); arofilina, LAS-37779 (Almirall Prodesfarma SA.); roflumilast, hidroxipumafentrina (Altana AG), tetomilast (Otska Pharmaceutical Co. Ltd.); tipelukast, ibudilast (Kyorin Pharmaceutical), CC-10004 (Celgene Corp.); HT-0712, IPL-4088 (Inflazyme Pharmaceuticals Ltd.); MEM-1414, MEM-1917 (Memory Pharmaceuticals Corp.); oglemilast, GRC-4039 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); AWD-12-281, ELB-353, ELB-526 (Elbion AG); EHT-0202 (ExonHit Therapeutics SA.); ND-1251 (Neuro3d SA.); 4AZA-PDE4 (4 AZA Bioscience NV.); AVE-8112 (Sanofi-Aventis); CR-3465 (Rottapharm SpA.); GP-0203, NCS-613 (Centre National de Ia Recherche Scientifique (Centro Nacional de Investigación Científica)); KF-19514 (Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.); ONO-6126 (Ono Pharmaceutical Co. Ltd.); OS-0217 (Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd.); IBFB-130011, IBFB150007, IBFB-130020, IBFB-140301 (IBFB Pharma GmbH); IC-485 (ICOS Corp.); RBx-14016 y RBx-11082 (Ranbaxy Laboratories Ltd.). Un inhibidor de PDE-4 preferible es rolipram.
Inhibidores de MAO y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2006/091988, WO 2005/007614, WO 2004/089351, WO 01/26656, WO 01/12176, WO 99/57120, WO 99/57119, WO 99/13878, WO 98/40102, WO 98/01157, WO 96/20946, WO 94/07890 y WO 92/21333.
Inhibidores de MAO adecuados para los fines de la presente invención son, por ejemplo, linezolida (Pharmacia Corp.); RWJ-416457 (RW Johnson Pharmaceutical Research Institute); budipina (Altana AG); GPX-325 (BioResearch Ireland); isocarboxazida; fenelzina; tranilcipromina; indantadol (Chiesi Farmaceutici SpA.); moclobemida (Roche Holding AG); SL-25.1131 (Sanofi-Synthelabo); CX-1370 (Burroughs Wellcome Co.); CX-157 (Krenitsky Pharmaceuticals Inc.); desoxipeganina (HF Arzneimittelforschung GmbH & Co. KG); bifemelano (Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc.); RS-1636 (Sankyo Co. Ltd.); esuprona (BASF AG); rasagilina (Teva Pharmaceutical Industries Ltd.); ladostigil (Hebrew University of Jerusalem); safinamida (Pfizer) y NW-1048 (Newron Pharmaceuticals SpA.).
Antagonistas de histamina H3 adecuados para los fines de la presente invención son, por ejemplo, ABT-239, ABT834 (Abbott Laboratories); 3874-H1 (Aventis Pharma); UCL-2173 (Berlin Free University), UCL-1470 (BioProjet, Societe Civile de Recherche); DWP-302 (Daewoong Pharmaceutical Co Ltd); GSK-189254A, GSK-207040A (GlaxoSmithKline Inc.); cipralisant, GT-2203 (Gliatech Inc.); ciproxifan (INSERM), 1S,2S-2-(2-aminoetil)-1-(1Himidazol-4-il)ciclopropano (Hokkaido University); JNJ-17216498, JNJ-5207852 (Johnson & Johnson); NNC-00380000-1049 (Novo Nordisk A/S) y Sch-79687 (Schering-Plough).
Inhibidores de PEP y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos JP 01042465, JP 03031298, JP 04208299, WO 00/71144, US 5.847.155; JP 09040693, JP 10077300, JP 05331072, JP 05015314, WO 95/15310, WO 93/00361, EP 0556482, JP 06234693, JP 01068396, EP 0709373, US 5.965.556, US 5.756.763, US 6.121.311, JP 63264454, JP 64000069, JP 63162672, EP 0268190, EP 0277588, EP 0275482, US 4.977.180, US 5.091.406, US 4.983.624, US 5.112.847, US 5.100.904, US 5.254.550, US 5.262.431, US 5.340.832, US 4.956.380, EP 0303434, JP 03056486, JP 01143897, JP 1226880, EP 0280956, US 4.857.537, EP 0461677, EP 0345428, JP 02275858, US 5,506,256, JP 06192298, EP 0618193, JP 03255080, EP 0468469, US 5.118.811, JP 05025125, WO 9313065, JP 05201970, WO 9412474, EP 0670309, EP 0451547, JP 06339390, US 5.073.549, US 4.999.349, EP 0268281, US 4.743.616, EP 0232849, EP 0224272, JP 62114978, JP 62114957, US 4.757.083, US 4.810.721, US 5.198.458, US 4.826.870, EP 0201742, EP 0201741, US 4.873.342, EP 0172458, JP 61037764, EP 0201743, US 4.772.587, EP 0372484, US 5.028.604, WO 91/18877, JP 04009367, JP 04235162, US 5.407.950, WO 95/01352, JP 01250370, JP 02207070, US 5.221.752, EP 0468339, JP 04211648, WO 99/46272, WO 2006/058720 y PCT/EP2006/061428.
Inhibidores de prolil endopeptidasa adecuados para los fines de la presente invención son, por ejemplo Fmoc-AlaPyrr-CN, Z-Phe-Pro-Benzotiazol (Probiodrug), Z-321 (Zeria Pharmaceutical Co Ltd.); ONO-1603 (Ono Pharmaceutical Co Ltd); JTP-4819 (Japan Tobacco Inc.) y S-17092 (Servier).
Otros compuestos adecuados que pueden usarse de acuerdo con la presente invención en combinación con inhibidores de QC son NPY, un mimético de NPY o un agonista o antagonista de NPY o un ligando de los receptores de NPY.
Son preferibles de acuerdo con la presente invención los antagonistas de los receptores de NPY.
Ligandos o antagonistas adecuados de los receptores de NPY son compuestos derivados de 3a,4,5,9b-tetrahidro1h-benz[e]indol-2-il-amina como se divulga en el documento WO 00/68197.
Antagonistas del receptor de NPY que pueden mencionarse incluyen los divulgados en las solicitudes de patente europea EP 0 614 911, EP 0 747 357, EP 0 747 356 y EP0 747 378; las solicitudes de patente internacional WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 96/12489, WO 97/19914, WO 96/22305, WO 96/40660, WO 96/12490, WO 97/09308, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 97/19682, WO 97/25041 , WO 97/34843, WO 97/46250, WO 98/03492, WO 98/03493, WO 98/03494 y WO 98/07420; WO 00/30674, las patentes de Estados Unidos N.º 5.552.411, 5.663.192 y 5.567.714; 6.114.336, la solicitud de patente japonesa JP 09157253; las solicitudes de patente internacional WO 94/00486, WO 93/12139, WO 95/00161 y WO 99/15498; la patente de Estados Unidos N.º 5,328,899; la solicitud de patente alemana DE 3939797; las solicitudes de patente europea EP 355794 y EP 355793; y las solicitudes de patente japonesa JP 06116284 y JP 07267988. Antagonistas de NPY preferibles incluyen los compuestos que se divulgan específicamente en estos documentos de patente. Los compuestos más preferibles incluyen antagonistas de NPY basados en aminoácidos y no basados en péptidos. Los antagonistas de NPY basados en aminoácidos y no basados en péptidos que pueden mencionarse incluyen los divulgados en las solicitudes de patente europea EP 0 614 911, EP 0 747 357, EP 0 747 356 y EP 0 747 378; las solicitudes de patente internacional WO 94/17035, WO 97/1991 1, WO 97/19913, WO 96/12489, WO 97/19914, WO 96/22305, WO 96/40660, WO 96/12490, WO 97/09308, WO 97/20820, WO 97/20821 , WO 97/20822, WO 97/20823, WO 97/19682, WO 97/25041 , WO 97/34843, WO 97/46250, WO 98/03492, WO 98/03493, WO 98/03494 y WO 98/07420; WO 00/99/15498, las patentes de Estados Unidos N.º 5.552.411, 5.663.192 y 5.567.714; y la solicitud de patente japonesa JP 09157253. Antagonistas de NPY basados en aminoácidos y no basados en péptidos preferibles incluyen los compuestos que se divulgan específicamente en estos documentos de patente.
Compuestos particularmente preferibles incluyen antagonistas de NPY basados en aminoácidos. Compuestos basados en aminoácidos que pueden mencionarse incluyen los divulgados en las solicitudes de patente internacional WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 97/19914 o, preferiblemente, WO 99/15498. Antagonistas de NPY preferibles incluyen los que se divulgan específicamente en estos documentos de patente, por ejemplo BIBP3226 y, especialmente, amida de (R)-N2-(difenilacetil)-(R)-N-[1-(4-hidroxi-fenil)etil]arginina (ejemplo 4 de la solicitud de patente internacional WO 99/15498).
Agonistras del receptor M1 y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2004/087158, WO 91/10664.
Antagonistas del receptor M1 adecuados para los fines de la presente invención son, por ejemplo, CDD-0102 (Cognitive Pharmaceuticals); Cevimelina (Evoxac) (Snow Brand Milk Products Co. Ltd.); NGX-267 (TorreyPines Therapeutics); sabcomelina (GlaxoSmithKline); alvamelina (H Lundbeck A/S); LY-593093 (EIi Lilly & Co.); VRTX-3 (Vertex Pharmaceuticals Inc.); WAY-132983 (Wyeth) y CI-1017/ (PD-151832) (Pfizer Inc.).
Inhibidores de acetilcolinesterasa y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2006/071274, WO 2006/070394, WO 2006/040688, WO 2005/092009, WO 2005/079789, WO 2005/039580, WO 2005/027975, WO 2004/084884, WO 2004/037234, WO 2004/032929, WO 03/101458, WO 03/091220, WO 03/082820, WO 03/020289, WO 02/32412, WO 01/85145, WO 01/78728, WO 01/66096, WO 00/02549, WO 01/00215, WO 00/15205, WO 00/23057, WO 00/33840, WO 00/30446, WO 00/23057, WO 00/15205, WO 00/09483, WO 00/07600, WO 00/02549, WO 99/47131, WO 99/07359, WO 98/30243, WO 97/38993, WO 97/13754, WO 94/29255, WO 94/20476, WO 94/19356, WO 93/03034 y WO 92/19238.
Inhibidores de acetilcolinesterasa adecuados para los fines de la presente invención son por ejemplo donepezil (Eisai Co. Ltd.); rivastigmina (Novartis AG); (-)-fenserina (TorreyPines Therapeutics); ladostigilo (Hebrew University of Jerusalem); huperzina A (Mayo Foundation); galantamina (Johnson & Johnson); Memoquina (Universita di Bologna); SP-004 (Samaritan Pharmaceuticals Inc.); BGC-20-1259 (Sankyo Co. Ltd.); fisostigmina (Forest Laboratories Inc.); NP-0361 (Neuropharma SA); ZT-1 (Debiopharm); tacrina (Warner-Lambert Co.); metrifonato (Bayer Corp.) y INM-176 (Whanin).
Antagonistas del receptor de NMDA y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2006/094674, WO 2006/058236, WO 2006/058059, WO 2006/010965, WO 2005/000216, WO 2005/102390, WO 2005/079779, WO 2005/079756, WO 2005/072705, WO 2005/070429, WO 2005/055996, WO 2005/035522, WO 2005/009421, WO 2005/000216, WO 2004/092189, WO 2004/039371, WO 2004/028522,
WO 2004/009062, WO 03/010159, WO 02/072542, WO 02/34718, WO 01/98262, WO 01/94321, WO 01/92204, WO 01/81295, WO 01/32640, WO 01/10833, WO 01/10831, WO 00/56711, WO 00/29023, WO 00/00197, WO 99/53922, WO 99/48891, WO 99/45963, WO 99/01416, WO 99/07413, WO 99/01416, WO 98/50075, WO 98/50044, WO 98/10757, WO 98/05337, WO 97/32873, WO 97/23216, WO 97/23215, WO 97/23214, WO 96/14318, WO 96/08485, WO 95/31986, WO 95/26352, WO 95/26350, WO 95/26349, WO 95/26342, WO 95/12594, WO 95/02602, WO 95/02601, WO 94/20109, WO 94/13641, WO 94/09016 y WO 93/25534.
Antagonistas del receptor de NMDA adecuados para los fines de la presente invención son, por ejemplo, Memantina (Merz & Co. GmbH); topiramato (Johnson & Johnson); AVP-923 (Neurodex) (Center for Neurologic Study); EN-3231 (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.); neramexano (MRZ-2/579) (Merz y Forest); CNS-5161 (CeNeS Pharmaceuticals Inc.); dexanabinol (HU-21 1; Sinabidol; PA-50211) (Pharmos); EpiCept NP-1 (Dalhousie University); indantadol (V-3381; CNP-3381) (Vernalis); perzinfotel (EAA-090, WAY-126090, EAA-129) (Wyeth); RGH-896 (Gedeon Richter Ltd.); traxoprodilo (CP-101606), besonprodilo (PD-196860, CI-1041) (Pfizer Inc.); CGX-1007 (Cognetix Inc.); delucemina (NPS-1506) (NPS Pharmaceuticals Inc.); EVT-101 (Roche Holding AG); acamprosato (Synchroneuron LLC); CR-3991, CR-2249, CR-3394 (Rottapharm SpA.); AV-101 (4-CI-cinurenina (4-CI-KYN)), ácido 7-cloro-cinurénico (7-CI-KYNA) (VistaGen); NPS-1407 (NPS Pharmaceuticals Inc.); YT-1006 (Yaupon Therapeutics Inc.); ED-1812 (Sosei R&D Ltd.); himantano (clorhidrato de N-2-(adamantil)-hexametilen-imina) (RAMS); Lancicemina (AR-R-15896) (AstraZeneca); EVT-102, Ro-25-6981 y Ro-63-1908 (Hoffmann-La Roche AG/Evotec).
Además, la presente invención se refiere a politerapias útiles para el tratamiento de aterosclerosis, reestenosis o artritis, administrando un inhibidor de QC en combinación con otro agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA); bloqueadores del receptor de angiotensina Il; diuréticos; bloqueadores de canales de calcio (CCB); bloqueadores beta; inhibidores de la agregación de plaquetas; moduladores de la absorción de colesterol; inhibidores de HMG-Co-A reductasa; compuestos que aumentan el nivel de lipoproteína de alta densidad (HDL); inhibidores de renina; inhibidores de IL-6; corticosteroides antiinflamatorios; agentes antiproliferativos; donantes de óxido nítrico; inhibidores de la síntesis de matriz extracelular; inhibidores del factor de crecimiento o de la transducción de la señal de citocina; antagonistas de MCP1 e inhibidores de tirosina cinasa que proporciona efectos terapéuticos beneficiosos o sinérgicos sobre cada componente de monoterapia individual.
Se entiende que bloqueadores del receptor Il de angiotensina son los agentes activos que se unen al subtipo del receptor de AT1 del receptor de angiotensina Il pero no tienen como consecuencia la activación del receptor. Como consecuencia del bloqueo del receptor AT1, estos antagonistas pueden usarse, por ejemplo, como agentes antihipertensores.
Bloqueadores del receptor Il de angiotensina adecuados que pueden usarse en la combinación de la presente invención incluyen antagonistas del receptor de AT1 que tienen características estructuras diferentes, siendo preferibles aquellos con estructuras no peptídicas. Por ejemplo, puede hacerse mención de los compuestos que se seleccionan del grupo que consiste en valsartán (EP 443983), losartán (EP 253310), candesartán (EP 459136), eprosartán (EP 403159), irbesartán (EP 454511), olmesartán (EP 503785), tasosartán (EP 539086), telmisartán (EP 522314), el compuesto con la designación E-4177 de la fórmula
el compuesto con la designación SC-52458 de la fórmula siguiente 5
y el compuesto con la designación el compuesto ZD-8731 de la fórmula
o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Antagonistas del receptor AT1 preferibles son los agentes que se han aprobado y están disponibles en el mercado, siendo el más preferible valsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La interrupción de la degradación enzimática de angiotensina a angiotensina Il con inhibidores de la ECA es una variante exitosa para la regulación de presión sanguínea y, por lo tanto, también pone a disposición un procedimiento terapéutico para el tratamiento de la hipertensión.
Un inhibidor de la ECA adecuado para usar en la combinación de la presente invención es, por ejemplo, un compuesto seleccionado del grupo que consiste en alacepril, benazepril, benazeprilato; captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilato, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, espirapril, temocapril y trandolapril, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Iinhibidores de la ECA preferibles son los agentes que se han comercializado, del modo más preferible benazepril y enalapril.
Un diurético es, por ejemplo, un derivado de tiazida seleccionado del grupo que consiste en clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida y clorotalidon. El diurético más preferible es hidroclorotiazida. Un diurético comprende además un diurético ahorrador de potasio tal como amilorida o triameterina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La clase de los BCC (bloqueadores de canales de calcio) comprende esencialmente dihidropiridinas (DHP) y no-DHP, tales como BCC de tipo diltiazem y de tipo verapamilo.
Un BCC útil en dicha combinación es preferiblemente un DHP representativo seleccionado del grupo que consiste en amlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina y nivaldipina, y es preferiblemente un no-DHP representativo seleccionado del grupo que consiste en flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, gallopamilo, mibefradilo, anipamilo, tiapamilo y verapamilo, y en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Todos estos BCC se usan terapéuticamente, por ejemplo, como fármacos antihipertensivos, contra la angina de pecho y antiarrítmicos.
BCC preferibles comprenden amlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina y verapamilo o, por ejemplo dependiente del BCC específico, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Especialmente preferible como DHP es amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, especialmente el besilato. Un producto especialmente representativo de no-DHP es verapamilo o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente el clorhidrato, del mismo.
Bloqueadores beta adecuados para su uso en la presente invención incluyen agentes bloqueadores betaadrenérgicos (bloqueadores beta), que compiten con epinefrina por receptores beta-adrenérgicos e interfieren con la acción de epinefrina. Preferiblemente, los bloqueadores beta presentan selectividad por el receptor betaadrenérgico en comparación con los receptores alfa-adrenérgicos, y por lo tanto, no tienen un efecto alfa bloqueador significativo.
Bloqueadores beta adecuados incluyen compuestos seleccionados de acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol y timolol. Cuando el bloqueador beta es un ácido o una base o es capaz de otro modo de formar sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, se considera que estas formas están abarcadas por el presente documento, y se entiende que los compuestos pueden administrarse en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco, tal como un éster fisiológicamente hidrolizable y aceptable. Por ejemplo, metoprolol se administra de forma adecuada como su sal tartrato, propranolol se administra de forma adecuada como la sal clorhidrato y así sucesivamente.
Inhibidores de agregación de plaquetas incluyen PLAVIX® (bisulfato de clopidogrel), PLETAL® (cilostazol) y aspirina.
Moduladores de la absorción de colesterol incluyen ZETIA® (ezetimiba) y KT6-971 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Japan).
Inhibidores de HMG-Co-A reductasa (también denominados inhibidores de beta-hidroxi-beta-metilglutaril-co-enzima-A reductasa o estatinas) se entiende que son los agentes activos que pueden usarse para reducir niveles de lípidos que incluyen colesterol en sangre.
La clase de inhibidores de HMG-Co-A reductasa comprende compuestos que tienen características estructurales diferentes. Por ejemplo, puede hacerse mención de los compuestos que se seleccionan del grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Inhibidores de HMG-Co-A reductasa preferibles son los agentes que se han comercializado, siendo los más preferibles atorvastatina, pitavastatina o simvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Compuestos que aumentan el HDL incluyen, pero no están limitados a, inhibidores de proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP). Ejemplos de inhibidores de CETP incluyen JTT7O5 divulgado en el ejemplo 26 de la patente de Estados Unidos N.º 6.426.365, expedida el 30 de junio de 2002, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
La inhibición de la inflamación mediada por interleucina 6 puede lograrse indirectamente mediante la regulación de la síntesis endógena de colesterol y la depleción de isoprenoides o mediante la inhibición directa de la ruta de transducción de señal usando inhibidor/anticuerpo de interleucina-6, inhibidor/anticuerpo del recetor de interleucina6, oligonucleótico antisentido de interleucina-6 (ASON), inhibidor/anticuerpo de proteína gp130, inhibidores/anticuerpos de tirosina cinasa, inhibidores/anticuerpos de serina/treonina cinasa, inhibidores/anticuerpos de proteína activada por mitógeno (MAP) cinasa, inhibidores/anticuerpos de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), inhibidores/anticuerpos del factor nuclear kappaB (NF-B), inhibidores/anticuerpos de IB cinasa (IKK), inhibidores/anticuerpos de proteína-1 activadora (AP-1), inhibidores/anticuerpos de factores de transcripción STAT, IL-6 alterada, péptidos parciales de IL-6 o del receptor de IL-6 o proteína SOCS (supresores de la señalización de citocinas), activadores/ligandos de PPAR gamma y/o PPAR beta/delta o un fragmento funcional de los mismos.
Un corticoesteroide antiinflamatorio adecuado es dexametasona.
Agentes antiproliferativos adecuados son cladribina, rapamicina, vincristina y taxol.
Un inhibidor adecuado de síntesis de matriz extracelular es halofuginona.
Un inhibidor del factor de crecimiento o de la transducción de la señal de citocinas adecuado es, por ejemplo, R115777.
Un inhibidor de tirosina cinasa adecuado es tirfostina.
Inhibidores de renina adecuados se describen, por ejemplo, en el documento WO 2006/116435. Un inhibidor de renina preferible es aliskiren, preferible en forma de la sal hemi-fumarato del mismo.
Antagonistas de MCP-1 puede seleccionarse, por ejemplo, de anticuerpos anti-MCP-1, preferiblemente anticuerpos monoclonales o monoclonales humanizados, inhibidores de la expresión de MCP-1, antagonistas de CCR2, inhibidores de TNF-alfa, inhibidores de la expresión génica de VCAM-1y anticuerpos monoclonales anti-C5a.
Antagonistas de MCP-1 y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO 02/070509, WO 02/081463, WO 02/060900, US2006/670364, US2006/677365, WO 2006/097624, US2006/316449, WO 2004/056727, WO 03/053368, WO 00/198289, WO 00/157226, WO 00/046195, WO 00/046196, WO 00/046199, WO 00/046198, WO 00/046197, WO 99/046991, WO 99/007351, WO 98/006703, WO 97/012615, WO 2005/105133, WO 03/037376, WO 2006/125202, WO 2006/085961, WO 2004/024921, WO 2006/074265.
Antagonistas de MCP-1 adecuados son, por ejemplo, C-243 (Telik Inc.); NOX-E36 (Noxxon Pharma AG); AP-761 (Actimis Pharmaceuticals Inc.); ABN-912, NIBR-177 (Novartis AG); CC-11006 (Celgene Corp.); SSR-150106 (Sanofi-Aventis); MLN-1202 (Millenium Pharmaceuticals Inc.); AGI-1067, AGIX-4207, AGM-1096 (AtherioGenics Inc.); PRS211095, PRS-211092 (Pharmos Corp.); anticuerpos monoclonales anti-C5a, por ejemplo neutrazumab (G2
5 Therapies Ltd.); AZD-6942 (AstraZeneca plc); 2-mercaptoimidazoles (Johnson & Johnson); TEI-E00526, TEI-6122 (Deltagen); RS-504393 (Roche Holding AG); SB-282241, SB-380732, ADR-7 (GlaxoSmithKline); anticuerpos monoclonales anti-MCP-1 (Johnson & Johnson).
Combinaciones de inhibidores de QC con antagonistas de MCP-1 pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, en general, incluyendo enfermedades neurodegenerativas.
10 Combinaciones de inhibidores de QC con antagonistas de MCP-1 son preferibles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Del modo más preferible, el inhibidor de QC se combina con uno o más compuestos seleccionados del grupo siguiente:
PF-4360365, m266, bapineuzumab, R-1450, posifeno, (+)-fenserina, MK-0752, LY-450139, E-2012, (R)
15 flurbiprofeno, AZD-103, AAB-001 (Bapineuzumab), tramiprosato, EGb-761, TAK-070, doxofilina, teofilina, cilomilast, tofimilast, roflumilast, tetomilast, tipelukast, ibudilast, HT-0712, MEM-1414, oglemilast, Linezolid, budipina, isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina, indantadol, moclobemida, rasagilina, ladostigilo, safinamida, ABT-239, ABT-834, GSK-189254A, ciproxifán, JNJ-17216498, Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-Phe-Pro-Benzotiazol, Z-321, ONO-1603, JTP-4819, S-17092, BIBP3226; amida de (R)-N2-(difenilacetil)-(R)-N-[1-(4-hidroxifenil)etil]arginina, cevimelina,
20 sabcomelina, (PD-151832), donepezil, rivastigmina, (-)-fenserina, ladostigilo, galantamina, tacrina, metrifonato, memantina, topiramato, AVP-923, EN-3231, neramexano, valsartán, benazepril, enalapril, hidroclorotiazida, amlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, verapamilo, amlodipina, acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol, timolol, PLAVIX® (bisulfato de clopidogrel), PLETAL® (cilostazol), aspirina,
25 ZETIA® (ezetimiba) y KT6-971, estatinas, atorvastatina, pitavastatina o simvastatina; dexametasona, cladribina, rapamicina, vincristina, taxol, aliskiren, C-243, ABN-912, SSR-150106, MLN-1202 y betaferón.
En particular, se consideran las combinaciones siguientes:
-
un inhibidor de QC, preferiblemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferiblemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-35, en combinación con atorvastatina para el tratamiento y/o 30 la prevención de aterosclerosis,
-
un inhibidor de QC, preferiblemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferiblemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-35, en combinación con inmunodepresores, preferiblemente rapamicina, para el tratamiento y/o la prevención de reestenosis,
-
un inhibidor de QC, preferiblemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferiblemente un inhibidor de QC 35 seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-35, en combinación con inmunodepresores, preferiblemente paclitaxel, para el tratamiento y/o la prevención de reestenosis,
-
un inhibidor de QC, preferiblemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferiblemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-35, en combinación con inhibidores AChE, preferiblemente donepezil, para la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer,
40 -un inhibidor de QC, preferiblemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferiblemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-35, en combinación con interferones, preferiblemente aronex, para la prevención y/o el tratamiento de esclerosis múltiple,
-
un inhibidor de QC, preferiblemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferiblemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-35, en combinación con interferones, preferiblemente 45 betaferón, para la prevención y/o el tratamiento de esclerosis múltiple,
-
un inhibidor de QC, preferiblemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferiblemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-35, en combinación con interferones, preferiblemente Rebif, para la prevención y/o el tratamiento de esclerosis múltiple,
-
un inhibidor de QC, preferiblemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferiblemente un inhibidor de QC 50 seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-35, en combinación con copaxona, para la prevención y/o el tratamiento de esclerosis múltiple,
-
un inhibidor de QC, preferiblemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferiblemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-35, en combinación con dexametasona, para la prevención y/o el tratamiento de reestenosis,
-
un inhibidor de QC, preferiblemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferiblemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-35, en combinación con dexametasona, para la prevención y/o el tratamiento de aterosclerosis,
5
- un inhibidor de QC, preferiblemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferiblemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-35, en combinación con dexametasona, para la prevención y/o el tratamiento de artritis reumatoide,
10
- un inhibidor de QC, preferiblemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferiblemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-35, en combinación con inhibidores de HMG-Co-Areductasa, para la prevención y/o el tratamiento de reestenosis, seleccionándose el inhibidor de HMG-Co-Areductasa de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina,
15
- un inhibidor de QC, preferiblemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferiblemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-35, en combinación con inhibidores de HMG-Co-Areductasa, para la prevención y/o el tratamiento de aterosclerosis, seleccionándose el inhibidor de HMG-Co-Areductasa de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina,
20
- un inhibidor de QC, preferiblemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferiblemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-35, en combinación con inhibidores de HMG-Co-Areductasa, para la prevención y/o el tratamiento de artritis reumatoide, seleccionándose el inhibidor de HMGCo-A-reductasa de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina,
-
un inhibidor de QC, preferiblemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferiblemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-35, en combinación con anticuerpos beta amiloides, para la prevención y/o el tratamiento de deterioro cognitivo leve, siendo el anticuerpo beta-amiloide AcI-24,
25
- un inhibidor de QC, preferiblemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferiblemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-35, en combinación con anticuerpos beta amiloides, para la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, siendo el anticuerpo beta-amiloide AcI-24,
30
- un inhibidor de QC, preferiblemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferiblemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-35, en combinación con anticuerpos beta amiloides, para la prevención y/o el tratamiento de neurodegeneración en el síndrome de Down, siendo el anticuerpo betaamiloide AcI-24,
35
- un inhibidor de QC, preferiblemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferiblemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-35, en combinación con inhibidores de beta-secretasa, para la prevención y/o el tratamiento de deterioro cognitivo leve, seleccionándose el inhibidor de beta-secretasa de WY-25105, GW-840736X y CTS-21166,
-
un inhibidor de QC, preferiblemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferiblemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-35, en combinación con inhibidores de beta-secretasa, para la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, seleccionándose el inhibidor de beta-secretasa de WY-25105, GW-840736X y CTS-21166,
40
- un inhibidor de QC, preferiblemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferiblemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-35, en combinación con inhibidores de beta-secretasa, para la prevención y/o el tratamiento de neurodegeneración en el síndrome de Down, seleccionándose el inhibidor de beta-secretasa de WY-25105, GW-840736X y CTS21166,
45
- un inhibidor de QC, preferiblemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferiblemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-35, en combinación con inhibidores de gamma-secretasa, para la prevención y/o el tratamiento de deterioro cognitivo leve, seleccionándose el inhibidor de gammasecretasa de LY-450139, LY-411575 y AN-37124,
50
- un inhibidor de QC, preferiblemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferiblemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-35, en combinación con inhibidores de gamma-secretasa, para la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, seleccionándose el inhibidor de gammasecretasa de LY-450139, LY-411575 y AN-37124,
55
- un inhibidor de QC, preferiblemente un inhibidor de QC de fórmula (I), más preferiblemente un inhibidor de QC seleccionado de uno cualquiera de los ejemplos 1-35, en combinación con inhibidores de gamma-secretasa, para la prevención y/o el tratamiento de neurodegeneración en el síndrome de Down, seleccionándose el inhibidor de gamma-secretasa de LY-450139, LY4 y AN-37124.
Dicha politerapia es útil, en particular, para AD, FAD, FDD y neurodegeneración en el síndrome de Down, así como de aterosclerosis, artritis reumatoide, reestenosis y pancreatitis.
Dichas politerapias pueden dar como resultado un mejor efecto terapéutico (menos proliferación, así como menos inflamación, un estímulo para la proliferación) que el que tendría lugar con cualquier agente solo.
Con respecto a la combinación específica de inhibidores de QC y otros compuestos, consúltese, en particular, el documento WO 2004/098625 a este respecto, que se incorpora al presente documento por referencia.
Composiciones farmacéuticas
Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se puede usar al menos un compuesto de fórmula (I), opcionalmente en combinación con al menos uno de los otros agentes anteriormente mencionados, como principio(s) activo(s). El/Los principio(s) activo(s) se mezcla(n) íntimamente con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas de combinación farmacéutica convencionales, vehículo que puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral tal como intramuscular. En la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Así, para preparaciones orales líquidas, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, aromatizantes, conservantes, colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, cápsulas de gel y comprimidos, vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de dosificación unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse de azúcar o recubrirse entéricamente por técnicas convencionales. Para la vía parenteral, el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para fines tales como ayudar en la solubilidad o para su conservación.
También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Las composiciones farmacéuticas del presente documento contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharadita al ras y similares, una cantidad del (de los) principio(s) activo(s) necesaria para administrar una dosis eficaz como se ha descrito anteriormente. Las composiciones farmacéuticas del presente documento contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita al ras y similares, de aproximadamente 0,03 mg a 100 mg/kg (preferida 0,1 -30 mg/kg) y puede administrarse a una dosificación de aproximadamente 0,1 -300 mg/kg por día (preferida 1 -50 mg/kg por día) de cada principio activo o combinación de los mismos. Sin embargo, las dosificaciones, pueden variarse dependiendo de los requerimientos de los pacientes, la gravedad de la afección que está tratándose y el compuesto empleado. Se puede emplear el uso de cualquier administración diaria o dosificación posperiódica.
Preferiblemente, estas composiciones están en formas de dosificación unitaria tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosol dosificado o pulverizadores líquidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración parenteral oral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación. De forma alternativa, la composición puede presentarse en una forma adecuada para administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de liberación prolongada para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el principal principio activo se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, componentes de formación de comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el principio activo está disperso uniformemente por toda la composición de manera que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. A continuación, esta composición de preformulación sólida se subdivide en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg de cada principio activo o combinaciones de las mismas de la presente invención.
Los comprimidos o píldoras de las composiciones de la presente invención pueden recubrirse o combinarse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporciona la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, estando el último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir a la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Se puede usar una diversidad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales varios ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Estas formas líquidas en las que las composiciones de la presente invención pueden incorporarse para administración por vía oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes aromatizados de forma adecuada, suspensiones
acuosas o aceitosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, además de elixires y vehículos farmacéuticos similares. Agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensión acuosa incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0,01 mg y 100 mg, preferiblemente aproximadamente 5 a 50 mg, de cada compuesto, y puede constituirse en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Vehículos incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, que incluyen, pero sin quedar limitados a, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, aromas, edulcorantes, conservantes, colorantes y recubrimientos. Composiciones adecuadas para administración por vía oral incluyen formas sólidas, tales como píldoras, comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación inmediata, liberación controlada y de liberación sostenida), gránulos y polvos, y formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.
De forma ventajosa, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una monodosis diaria, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos para la presente invención pueden administrarse en forma intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante parches cutáneos transdérmicos muy conocidos por los expertos habituales en la técnica. Para administrarse en forma de sistema de liberación transdérmica, la administración de la dosificación será, naturalmente, continua en vez de intermitente durante toda la pauta de dosificación.
Por ejemplo, para administración por vía oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico oral tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, también pueden incorporarse en la mezcla aglutinantes adecuados; lubricantes, agentes disgregantes y colorantes. Aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Las formas líquidas en agentes de suspensión o dispersantes aromatizados adecuados tales como las gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, goma arábiga, metilcelulosa y similares. Para administración parenteral se desean suspensiones y soluciones estériles. Cuando se desea administración intravenosa se emplean preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservantes adecuados.
Los compuestos o combinaciones de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como pequeñas vesículas unilaminares, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos o combinaciones de la presente invención también pueden administrarse mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas de compuesto. Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse con polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles a una diana. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol, o poli(óxido de etileno)-polilisina sustituido con residuo de palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles en alcanzar la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poli-épsiloncaprolactona, ácido polihidroxiburítico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques de hidrogeles reticulados o anfipáticos.
Los compuestos o combinaciones de la presente invención pueden administrarse en cualquiera de las anteriores composiciones y de acuerdo con pautas de dosificación establecidas en la técnica, siempre que se requiera el tratamiento de los trastornos tratados.
La dosificación diaria de los productos puede variar en un amplio intervalo de 0,01 a 1.000 mg por mamífero por día. Para administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos de cada principio activo o combinaciones de los mismos para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se va a tratar. Una cantidad eficaz del fármaco se suministra generalmente a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos o combinaciones pueden administrarse en una pauta de 1 a 4 veces por día.
Dosificaciones óptimas que se van a administrar se pueden determinar fácilmente por los expertos en la técnica, y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la concentración de la preparación, el modo de administración y el avance de la condición de enfermedad. Además, factores asociados al paciente particular que se está
tratando, que incluyen la edad del paciente, el peso, la dieta y el tiempo de administración, producirá la necesidad de ajustar dosificaciones.
En otro aspecto, la invención también proporciona un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) opcionalmente en combinación con al menos uno de los otros 5 agentes anteriormente mencionados y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones están preferiblemente en una forma de dosificación unitaria en una cantidad apropiada para la dosificación diaria relevante.
Dosificaciones adecuadas, incluyendo en especial dosificaciones unitarias de los compuestos de la presente invención, incluyen las dosificaciones conocidas que incluyen dosis unitarias para estos compuestos como se describen o se citan
10 en los textos de referencia tales como las Farmacopeas Británica y Estadounidense, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo, véase la 31ª edición, página 341 y páginas citadas en su interior) o las publicaciones anteriormente mencionadas.
Ejemplos
Ejemplo
Estructura Nombre [M+H]+
1
1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-ciclohexil-3-metoxi-4metil-1H-pirrol-2(5H)-ona 326,3
2
1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-isopropil-3-metoxi-4metil-1H-pirrol-2(5H)-ona 286,0
3
1-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,6-difluorofenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona 356,3
4
1-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,4,5-trifluorofenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona 374,3
5
1-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3,5-trifluorofenil)-3-metoxi-4-fenil-1H-pirrol-2(5H)-ona 436,4
6
1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona 416,3
7
1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2-cloro-3,6-difluorofenil)3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona 390,2
8
1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona 356,3
9
(R)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona 356,2
10
(S)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona 356,3
11
1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-4-etil-5-(2,3-difluorofenil)-3-metoxi-1H-pirrol-2(5H)-ona 370,1
12
1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-3-metoxi-4-propil-1H-pirrol-2(5H)-ona 384,1
13
1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-4isopropil-3-metoxi-1H-pirrol-2(5H)-ona 384,1
14
1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-4-(trifluorometil)-5-(2,3difluorofenil)-3-metoxi-1H-pirrol-2(5H)-ona
15
1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-3-metoxi-4-fenil-1H-pirrol-2(5H)-ona 418,1
16
1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-4-(4fluorofenil)-3-metoxi-1H-pirrol-2(5H)-ona 436,1
17
1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-diclorofenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona 388,2
18
(R)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3-diclorofenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona 388,2
19
(S)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3-diclorofenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona 388,3
20
1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-metoxi-4-metil-5-(4morfolinofenil)-1H-pirrol-2(5H)-ona 405,3
21
1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-metoxi-4-metil-5-(bifen-4il)-1H-pirrol-2(5H)-ona 396,1
22
1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-metoxi-4-metil-5-(4(piperidin-1-il)fenil)-1H-pirrol-2(5H)-ona 403,1
23
1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-(ciclohexiloxi)fenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona 418,5
24
1-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-3-metoxi-4-fenil-5-(quinolin3-il)-1H-pirrol-2(5H)-ona 433,4
25
1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-ciclohexilfenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona 402,1
26
1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-(4,4-difluorociclohexil) fenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona 438,3
27
1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-(tetrahidro-2H-piran-4il)fenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
28
1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-metoxi-4-metil-5-(4-(1metilpiperidin-4-il)fenil)-1H-pirrol-2(5H)-ona
29
1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-metoxi-4-metil-5-(4-(4morfolinociclohexil)fenil)-1H-pirrol-2(5H)-ona 487,2
30
1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-metoxi-4-metil-5-(4fenoxiciclohexil)-1H-pirrol-2(5H)-ona 418,2
31
1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-metoxi-4-metil-5-(1fenilpiperidin-4-il)-1H-pirrol-2(5H)-ona 403,1
32
1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-metoxi-4-metil-5-(4fenilciclohexil)-1H-pirrol-2(5H)-ona 402,2
33
1-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-3-etoxi-5-(2,3-difluorofenil)4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona 370,2
34
3-(2,2,3,3-Tetrafluoropropoxi)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5il)-5-(2,3-difluoro-fenil)-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona 456,3
35
3-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5(2,3-difluorofenil)-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona 424,1
Descripción de la síntesis general:
Procedimiento 1
Se añadió solución de hidróxido de potasio (10-15 eq en agua) a una solución de diazald (5-9 eq) en una mezcla de
5 etilenglicol y éter dietílico a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó hasta 40 °C y el diazometano liberado junto con el éter dietílico se recogió directamente en una suspensión agitada de la 3-hidroxi-1H-pirrol-2(5H)ona correspondiente (1eq) en MeOH acuoso (90/10 v/v) o MeOH puro y se mantuvo a -5 °C. Se formó una mezcla de color amarillo intenso. La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La masa de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se eliminó el exceso de diazometano purgando con nitrógeno gas. Después
10 de esta etapa, se evaporó el disolvente y el material restante se recogió en CHCl3. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre alúmina neutra usando metanol al 2% en cloroformo.
Procedimiento 2
5-(2-(2,3-Difluorofenil)-4-hidroxi-3-metil-5-oxo-2H-pirrol-1(5H)-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo
15 Se suspendió clorhidrato de 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3-difluorofenil)-3-hidroxi-4-metil-1H-pirrol-2-(5H)-ona (4,77 g, 12,6 mmol, 1 eq.) en THF (150 ml). Se añadieron trietilamina (1,94 ml, 13,9 mmol, 1,1 eq.) y Boc2O (2,97 ml, 13,9 mmol, 1,1 eq.) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de CHCl3/MeOH. Rendimiento: 2,74 g (49,2%).
20 Alquilación y desprotección
Se disolvió 5-(2-(2,3-difluorofenil)-4-hidroxi-3-metil-5-oxo-2H-pirrol-1(5H)-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (1 eq.) en MeCN (10 ml en caso de 1 mmol). Se añadieron P1-tBu (1,5 eq.) y el haluro de alquilo respectivo (1 eq.) y la mezcla se calentó hasta 70 °C con monitorización con TLC (3-6 h). Después de enfriar hasta
temperatura ambiente, la reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (3x25 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en TFA/CH2Cl2 6:4 (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2-4 horas. La mezcla se basificó por medio de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (3x25 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice usando un gradiente de CHCl3/MeOH.
Síntesis de los ejemplos
Ejemplo 1:1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-ciclohexil-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de KOH (15 eq en agua), diazald (8 eq), etilenglicol/Et2O (1/2 v/v, 30 ml), 1-(1Hbenzo[d]imidazol-6-il)-5-ciclohexil-3-hidroxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona (1,00 g, 3,22 mmol, 1 eq) y MeOH (10 ml); Rendimiento: 0,250 g (25%); EM m/z: 326,1 [M+H]+; RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1,05 (d, 3H), 1,40 (d, 2H), 1,65-1,60 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,40 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H); HPLC (PROCEDIMIENTO [A]): t.r. 11,25 min (98,78%)
Ejemplo 2: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-isopropil-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de KOH (15 eq en agua), diazald (8 eq), etilenglicol/Et2O (1/2 v/v, 30 ml), 1-(1Hbenzo[d]imidazol-6-il)-5-isopropil-3-hidroxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona (0,500 g, 1,83 mmol, 1 eq) y MeOH (10 ml); Rendimiento: 0,040 g (7,6%); EM m/z: 286,1 [M+H]+; RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,54 (d, 3H), 0,94-0,92 (q, 3H), 1,95 (t, 3H), 3,86 (s, 1 H), 4,73 (s, 1 H), 7,26-7,15 (m, 1 H), 7,65-7,51 (m, 2H), 8,22 (d, 1 H), 12,46 (d, 1 H); HPLC (PROCEDIMIENTO [A]): t.r. 8,32 min (96,64%)
Ejemplo 3: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,6-difluorofenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de KOH (10eq en agua), diazald (5 eq), etilenglicol/Et2O (3/1 v/v), 1-(1Hbenzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,6-difluorofenil)-3-hidroxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona (0,189 g, 0,5 mmol, 1 eq) y MeOH/H2O (90/10 v/v); Rendimiento: 0,058 g (32,6%); EM m/z: 356,3 [M+H]+; RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1,65-1,81 (s, 3H), 3,83-3,93 (s, 3H), 6,14 (s, 1H), 6,83 -7,78 (m, 6H), 8,15 (s, 1H), 12,07 -12,07 (s ancho, 1H); HPLC (PROCEDIMIENTO [A]): t.r. 11,24 min (99%)
Ejemplo 4: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,4,5-trifluorofenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de KOH (15 g, 267,8 mmol en agua), diazald (20 g, 93,37 mmol 5 eq) etilenglicol/Et2O (2/1 v/v, 140 ml), 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,4,5-trifluorofenil)-3-hidroxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)ona (2 g, 5,57 mmol, 1 eq) y MeOH (50 ml); Rendimiento: 1,05 g (50,55%); EM m/z: 374,0 [M+H]+; RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 12,44 (s, 1 H); 8,17 (s, 1 H); 7,66 (s, 1 H), 7,52-7,10 (m, 4H); 6,00 (s, 1 H); 3,96 (s, 3H); 1,78 (s, 3H); HPLC (PROCEDIMIENTO [A]): t.r. 12,37 min (98,7%)
Ejemplo 5: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3,5-trifluorofenil)-3-metoxi-4-fenil-1H-pirrol-2(5H)-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de KOH (10 eq en agua), diazald (5 eq), etilenglicol/Et2O (3/1 v/v), 1-(1Hbenzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3,5-trifluorofenil)-3-hidroxi-4-fenil-1H-pirrol-2(5H)-ona (0,230 g, 0,5 mmol, 1 eq) y MeOH/H2O (90/10 v/v); Rendimiento: 0,015 g (6,9%); EM m/z: 436,4 [M+H]+; RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 4,11 (s, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 7,22-7,42 (m, 6H), 7,58-7,68 (m, 3H), 7,73-7,76 (m, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 9,07 (s, 1 H); HPLC (PROCEDIMIENTO [A]): t.r. 15,38 min (82%)
Ejemplo 6: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de KOH (15 g, 267,8 mmol en agua), diazald (20 g, 93,37 mmol, 5 eq), etilenglicol/ Et2O (2/1 v/v, 140 ml) 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-hidroxi-4-metil-1H-pirrol2(5H)-ona (2 g, 5,57 mmol, 1 eq) y MeOH (50 ml); Rendimiento: 1,3 g (57,2%); EM m/z: 416,3 [M+H]+; RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1,76 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,00 (s, 1H), 7,13 (m, 1,3 H), 7,25-7,27 (m, 1,6 H), 7,47-7,49 (m, 1,6H), 7,47-7,52 (m, 1,5 H), 7,65 (m, 1,5H), 8,15 (s, 1 H); HPLC (PROCEDIMIENTO [A]): t.r. 12,55 min (98,5%)
Ejemplo 7: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2-cloro-3,6-difluorofenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de KOH (10 eq en agua), diazald (5 eq) etilenglicol/Et2O (3/1 v/v), 1-(1Hbenzo[d]imidazol-6-il)-5-(2-cloro-3,6-difluorofenil)-3-hidroxi-4-fenil-1H-pirrol-2(5H)-ona (0,103 g, 0,25 mmol, 1 eq) y MeOH/H2O (90/10 v/v); Rendimiento: 0,013 g (13,3%); EM m/z: 390,2 [M+H]+; RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1,78, 1,81 (2s, 3H), 3,94, 3,95 (2s, 3H), 6,34-6,35 (m, 1 H), 7,11-7,17 (m, 1 H), 7,25-7,29 (m, 1 H), 7,35-7,40 (m, 1 H), 7,52-7,54 (m, 1 H), 7,67 (s, 1H), 8,35 (s, 1 H); HPLC (PROCEDIMIENTO [A]): t.r. 12,59 min (95%)
Ejemplo 8: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de KOH (11 g, 196,4 mmol en agua), diazald (15 g, 10,00 mmol), etilenglicol/Et2O (2/1 v/v, 140 ml), 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-hidroxi-4-metil-1H-pirrol2(5H)-ona (1,46 g, 4,28 mmol, 1 eq) y MeOH (50 ml); Rendimiento: 0,700 g (46%); EM m/z: 356,3 [M+H]+; RMN de
1H: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 12,40 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,66 (s,1H), 7,54-7,41 (dd, 1 H), 7,33-7,21 (m, 2H), 7,157,10 (m, 2H), 6,09 (s, 1 H), 3,96 (s, 3H), 1,78 (s, 3H); HPLC (PROCEDIMIENTO [A]): t.r. 11,60 min (100%)
Ejemplo 9: (R)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
Se sometieron 20 mg/5 ml de 1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona (que se puede preparar de acuerdo con el Ejemplo 8) a cromatografía quiral semipreparativa en una columna 250/21 Chirobiotic Tag (Suministrador: Supelco), 5, detección: UV @ 214 nm, Fase móvil: tampón acetato de amonio al 40% (pH 4,0, 40 mM)/MeOH al 60%, isocrática 10 ml/min, t.r., rendimiento 8 mg como enantiómero que eluye segundo, rotación óptica c= 0,5 g/100 ml (MeOH) αD20=214,1°
Ejemplo 10: (S)-1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
Se sometieron 20 mg/5 ml de 1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona (que se puede preparar de acuerdo con el Ejemplo 8) a cromatografía quiral semipreparativa en una columna 250/21 Chirobiotic Tag (Suministrador: Supelco), 5, detección: UV @ 214 nm, Fase móvil: tampón acetato de amonio al 40% (pH 4,0, 40 mM)/MeOH al 60%, isocrática 10 ml/min, t.r., rendimiento 8 mg como enantiómero que eluye primero, rotación óptica c= 0,5 g/100 ml (MeOH) αD20=215°
Ejemplo 11: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-4-etil-5-(2,3-difluorofenil)-3-metoxi-1H-pirrol-2(5H)-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de KOH (15 eq en agua), diazald (9 eq), etilenglicol/Et2O (1/5 v/v, 30 ml), 1-(1Hbenzo[d]imidazol-6-il)-4-etil-5-(2,3-difluorofenil)-3-hidroxi-1H-pirrol-2(5H)-ona (1,2 g, 2,81 mmol, 1 eq) y MeOH (10 ml), el producto se purificó seguidamente por HPLC preparativa; Rendimiento: 0,085 g (8,2%); EM m/z: 370,1 [M+H]+; RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1,01 (t, 3H), 1,94 (m, 1 H), 2,39 (m, 1 H), 3,96 (s, 3H), 6,24 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,55-7,26 (m, 3H), 7,67 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 12,43 (s, 1 H); HPLC (PROCEDIMIENTO [A]): t.r. 13,32 min (100%)
Ejemplo 12: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-3-metoxi-4-propil-1H-pirrol-2(5H)-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de KOH (15 eq en agua), diazald (9 eq), etilenglicol/Et2O (1/3 v/v, 40 ml), 1-(1Hbenzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-3-hidroxi-4-propil-1H-pirrol-2(5H)-ona (1,0 g, 2,71 mmol, 1 eq) y MeOH (10 ml), el producto se purificó seguidamente por HPLC preparativa; Rendimiento: 0,120 g (11,6%); EM m/z: 384,1 [M+H]+; RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ: 0,96 (t, 3H), 1,6-1,4 (m, 6H), 1,94-1,87 (m, 1 H), 2,47-2,39 (m, 1 H), 4,08 (s, 3H), 5,90 (s ancho, 1 H), 6,92 (s ancho, 1 H), 7,03-6,94 (m,2H), 7,54 (s ancho, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H); HPLC (PROCEDIMIENTO [A]): t.r. 14,38 min (100%)
Ejemplo 13: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-4-isopropil-3-metoxi-1H-pirrol-2(5H)-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de KOH (15 eq en agua), diazald (9 eq), etilenglicol/Et2O (1/7,5 v/v, 17 ml), 1(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-4-isopropil-3-hidroxi-1H-pirrol-2(5H)-ona (0,15 g, 0,34 mmol, 1 eq) y MeOH (10 ml), el producto se purificó seguidamente por TLC preparativa; Rendimiento: 0,040 g (10,4 %); EM m/z: 384,1 [M+H]+; RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ: 7,88 (s, 1 H), 7,80 (s ancho, 1 H), 7,52 (s ancho, 1 H), 7,2-6,88 (m, 4H), 6,0 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,61 (s ancho, 1H), 1,1-1,04 (m, 6H); HPLC (PROCEDIMIENTO [A]): t.r. 14,51 min (96,9%)
Ejemplo 15: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-3-metoxi-4-fenil-1H-pirrol-2(5H)-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de KOH (15 eq en agua), diazald (9 eq), etilenglicol/Et2O (1/2,8 v/v, 34 ml), 1(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-3-hidroxi-4-fenil-1H-pirrol-2(5H)-ona (1 g, 2,48 mmol, 1 eq) y MeOH (10 ml); Rendimiento: 0,160 g (60%); EM m/z: 418,1 [M+H]+; RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ: 7,87 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,58-7,50 (m, 3H), 7,36-7,2 (m, 5H), 4,18 (s, 3H); HPLC (PROCEDIMIENTO [A]): t.r. 14,70 min (99,68%)
Ejemplo 16: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-3-metoxi-1H-pirrol-2(5H)-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de KOH (15 eq en agua), diazald (8 eq), etilenglicol/Et2O (1/4,2 v/v, 31 ml), 1(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-1H-pirrol-2(5H)-ona (0,5 g , 1,2 mmol, 1 eq) y MeOH (10 ml); Rendimiento: 0,160 g (60%); EM m/z: 436,1 [M+H]+; RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 10,5 (ancho, 1 H), 7,88 (s, 1H), 7,72 (s,1H),7,59-7,56 (m, 1H), 7,26-7,00 (m, 4H), 6,91-6,86 (m,3H), 6,38 (s ancho, 1 H), 4,20 (s, 3H); HPLC (PROCEDIMIENTO [A]): t.r. 15,20 min (97,35%)
Ejemplo 17: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-diclorofenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de KOH (9,0 g, 160,71 mmol en agua), diazald (24 g, 112,02 mmol), etilenglicol/Et2O (2/1 v/v, 140 ml), 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3-diclorofenil)-3-hidroxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)ona (3 g, 8,04 mmol, 1 eq) y MeOH (50 ml); Rendimiento: 1,2 g (38,46%); EM m/z: 388,1 [M+H]+; RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 12,44 (s, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 7,64 (d, 1H), 7,54-7,40 (m, 2H), 7,32-7,18 (m, 3H), 7,08 (t, 1 H), 6,31 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,73 (s, 3H); HPLC (PROCEDIMIENTO [A]): t.r. 13,75 min (99,4%)
Ejemplo 18: (R)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3-diclorofenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
Se sometieron 1,2 g de 1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-diclorofenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona (que se puede preparar de acuerdo con el Ejemplo 17) a condiciones de HPLC quiral semipreparativa: columna: CHIRAL PAK IC (30X250mm) 5, fase móvil n-HEXANO: IPA: DEA: TFA (50:50:0,1:0,05) rendimiento: 267mg del isómero como enantiómero que eluye primero.
Ejemplo 19: (S)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-5il)-5-(2,3-diclorofenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
Se sometieron 1,2 g de 1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-diclorofenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona (que se puede preparar de acuerdo con el Ejemplo 17) a condiciones de HPLC quiral semipreparativa: columna: CHIRAL PAK IC (30X250mm) 5, fase móvil n-HEXANO: IPA: DEA: TFA (50:50:0,1:0,05) rendimiento: 127 mg del isómero como enantiómero que eluye primero.
Ejemplo 20: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-metoxi-4-metil-5-(4-morfolinofenil)-1H-pirrol-2(5H)-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de KOH (15 eq en agua), diazald (8 eq), etilenglicol/Et2O (1/2 v/v, 30 ml), 1-(1HBenzo[d]imidazol-6-il)-3-hidroxi-4-metil-5-(4-morfolinofenil)-1H-pirrol-2(5H)-ona (0,500 g, 1,28 mmol, 1 eq) y MeOH (10 ml), el producto se purificó por TLC preparativa usando metanol al 4% en cloroformo como eluyente; Rendimiento: 0,100 g (19,34%); EM m/z: 405,1 [M+H]+; RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 12,37 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,50-7,48 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,08-7,06 (m, 2H), 6,82-6,80 (m, 2H), 5,68 (d, 1 H), 3,93 (s, 3H), 3,66-3,63 (m, 4H), 3,17-3,01 (m, 4H), 1,66 (s, 3H); HPLC (PROCEDIMIENTO [A]): t.r. 9,33 min (96,37%)
Ejemplo 21: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-metoxi-4-metil-5-(bifen-4-il)-1H-pirrol-2(5H)-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de KOH (15 eq en agua), diazald (8 eq), etilenglicol/Et2O (1/2 v/v, 60 ml), 1-(1Hbenzo[d]imidazol-6-il)-3-hidroxi-4-metil-5-(bifen-4-il)-1H-pirrol-2(5H)-ona (1 g, 2,63 mmol, 1 eq) y MeOH (20 ml); rendimiento 0,070 g (17,7%); EM m/z: 396,1 [M+H]+; RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 12,39 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,76-7,72 (m, 1 H), 7,59-7,28 (m, 11 H), 5,88 (s, 1 H), 3,96 (s, 3H),1,75 (s, 3H); HPLC (PROCEDIMIENTO [A]):
t.r. 14,00 min (98,38%)
Ejemplo 22: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-metoxi-4-metil-5-(4-(piperidin-1-il)fenil)-1H-pirrol-2(5H)-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de KOH (15 eq en agua), diazald (8 eq), etilenglicol/Et2O (1/2 v/v, 60 ml), 1-(1Hbenzo[d]imidazol-6-il)-3-hidroxi-4-metil-5-(4-(piperidin-1-il)fenil)-1H-pirrol-2(5H)-ona (0,700 g, 1,88 mmol, 1 eq) y MeOH (20 ml); Rendimiento: 0,050 g (7%); EM m/z: 403,1 [M+H]+; RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 8,59 (s, 1H), 7,81 (s, 1 H), 7,55-7,53 (m, 1 H), 7,45-7,42 (m, 1 H), 7,06-7,04 (m, 2H), 6,82-6,79 (m, 2H), 5,69 (s, 1 H), 3,93 (s, 3H), 3,05-3,02 (m, 4H), 1,70 (s, 3H), 1,53-1,46 (m, 6H); HPLC (PROCEDIMIENTO [A]): t.r. 6,03 min (99,04%)
Ejemplo 23: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-(ciclohexiloxi)fenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de KOH (15 eq en agua), diazald (8 eq), etilenglicol/Et2O (1/2 v/v, 30 ml), 1-(1Hbenzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-(ciclohexiloxi)fenil)-3-hidroxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona (0,500 g, 1,24 mmol, 1 eq) y MeOH (10 ml); Rendimiento: 0,050 g (10%); EM m/z: 418,2 [M+H]+; RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ: 7,90 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 5,24 (s, 1H), 4,07 (d, 4H), 1,80 (d, 2H), 1,76 (d,5H), 1,45 (d, 3H), 1,30 (d, 4H); HPLC (PROCEDIMIENTO [A]): t.r. 15,23 min (100%)
Ejemplo 24: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-3-metoxi-4-fenil-5-(quinolin-3-il)-1H-pirrol-2(5H)-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de KOH (10 eq en agua), diazald (5 eq) etilenglicol/ Et2O (3/1 v/v), 1-(1Hbenzo[d]imidazol-6-il)-5-(quinolin-3-il)-3-hidroxi-4-fenil-1H-pirrol-2(5H)-ona (0,230 g, 0,5 mmol, 1 eq) y MeOH/H2O (90/10 v/v); Rendimiento: 0,003 g (1,4%); EM m/z: 433,4 [M+H]+; RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 4,17 (s, 3H), 6,85, 6,87 (2s, 1 H), 7,19-7,22 (m, 1 H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 1 H), 7,45-7,53 (m, 2H), 7,60-7,63 (m, 1 H), 7,69-7,71 (m, 2H), 7,78-7,80 (m, 1 H), 7,84-7,86 (m, 2H), 8,11 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H); HPLC (PROCEDIMIENTO [A]): t.r. 12,26 min (100%)
Ejemplo 25: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-ciclohexilfenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de KOH (15 eq en agua), diazald (9 eq), etilenglicol/Et2O (1/2 v/v, 30 ml), 1-(1Hbenzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-ciclohexilfenil)-3-hidroxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona (0,900 g, 2,32 mmol, 1 eq) y MeOH (10 ml); Rendimiento: 0,200 g (21,4%); EM m/z: 402,1 [M+H]+; RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 12,4 (ancho, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,46-7,44 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,16-7,11 (m, 4H), 5,77 (s, 1 H), 3,93 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 1,79-1,60 (m, 8H), 1,40-1,20 (m, 6H); HPLC (PROCEDIMIENTO [A]): t.r. 15,68 min (96,92%)
Ejemplo 26: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-(4,4-difluorociclohexil)fenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de KOH (15 eq en agua), diazald (8 eq), etilenglicol/Et2O (1/2,5 v/v, 28 ml), 1(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-(4,4-difluorociclohexil)-fenil)-3-hidroxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona (0,800 g, 1,88
mmol, 1 eq) y MeOH (10 ml); Rendimiento: 0,060 g (7,3%); EM m/z: 438,3 [M+H]+; RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 12,39 (s, 1 H), 8,14 (d, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,26-7,15 (m, 4H), 5,79 (s, 1 H), 3,93 (s, 3H), 2,672,54 (m, 1 H), 2,03-1,88 (m, 3H), 1,83-1,76 (m, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,59-1,50 (m, 2H); HPLC (PROCEDIMIENTO [A]):
t.r. 14,64 min (95,14%)
Ejemplo 29: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-metoxi-4-metil-5-(4-(4-morfolinociclo-hexil)fenil)-1H-pirrol-2(5H)-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de KOH (15 eq en agua), diazald (8 eq), etilenglicol/Et2O (1/2 v/v, 30 ml), 1-(1Hbenzo[d]imidazol-6-il)-3-hidroxi-4-metil-5-(4-(4-morfolinociclohexil)fenil)-1H-pirrol-2(5H)-ona (0,350 g, 0,74 mmol, 1 eq) y MeOH (10 ml); Rendimiento: 0,040 g (11%); EM m/z: 487,2 [M+H]+; RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ: 12,34 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,70 (d, 1 H), 7,45 (d, 2H), 7,17 (d, 5H), 5,75 (s, 1 H), 3,95 (s, 3H), 3,56 (d, 4H), 2,35 (d, 4H), 2,1 (d, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,69 (d, 5H), 1,4 (d, 4H); HPLC (PROCEDIMIENTO [A]): t.r. 7,84 min (98,72%)
Ejemplo 30: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-metoxi-4-metil-5-(4-fenoxiciclohexil)-1H-pirrol-2(5H)-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de KOH (15 eq en agua), diazald (9 eq), etilenglicol/Et2O (1/3 v/v, 40 ml), 1-(1Hbenzo[d]imidazol-6-il)-3-hidroxi-4-metil-5-(4-fenoxiciclohexil)-1H-pirrol-2(5H)-ona (0,900 g, 2,23mmol, 1 eq) y MeOH (10ml) y se purificó por HPLC preparativa; Rendimiento: 0,051 g (12,2%); EM m/z: 418,2 [M+H]+; RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 12,52 (ancho, 1 H), 8,26-8,25 (d, 1 H), 7,67-7,53 (m, 2H), 7,27-7,15 (m, 3H), 4,80-4,72 (m, 1 H), 4,50 (s, 0,5H), 4,20 (m, 1 H), 3,86 (s, 3H), 2,03-1,90 (m, 4H), 1,69-1,65 (m, 2H), 1,46-1,39 (m, 2H), 1,21-0,99 (m, 2H); HPLC (PROCEDIMIENTO [A]): t.r. 13,30 min (97,08%)
Ejemplo 31: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-metoxi-4-metil-5-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirrol-2(5H)-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de KOH (15 eq en agua), diazald (9 eq), etilenglicol/Et2O (1/5 v/v, 18 ml), 1-(1Hbenzo[d]imidazol-6-il)-3-hidroxi-4-metil-5-(1-fenilpiperidin-4-il)-1H-pirrol-2(5H)-ona (0,280 g, 0,72 mmol, 1 eq) y MeOH (15 ml), el producto se purificó seguidamente por TLC preparativa; Rendimiento: 0,021 g (5,2%); EM m/z: 403,1 [M+H]+; RMN de 1H: (400 MHz, CDCl3) δ: 7,95 (s, 1H), 7,65-7,60 (m, 1 H), 7,17 (m, 3H), 6,80 (d, 1 H), 4,52 (s, 1 H), 4,03 (s, 3H), 3,69-3,66 (m, 3H), 2,54-2,41 (m, 3H), 2,05 (s, 4H), 1,88 (m, 5H), 1,41-1,25 (m, 2H); HPLC (PROCEDIMIENTO [A]): t.r. 6,05 min (88,89%)
Ejemplo 32: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-metoxi-4-metil-5-(4-fenilciclohexil)-1H-pirrol-2(5H)-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de KOH (15 eq en agua), diazald (9 eq), etilenglicol/Et2O (1/2 v/v, 60 ml), 1-(1Hbenzo[d]imidazol-6-il)-3-hidroxi-4-metil-5-(4-fenilciclohexil)-1H-pirrol-2(5H)-ona (1,0 g, 2,58 mmol, 1 eq) y MeOH (20 ml); Rendimiento: 0,100 g (10%); EM m/z: 402,2 [M+H]+; RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 12,53 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,64 (m, 2H), 7,25-7,08 (m, 7H), 4,81 (s, 1 H), 3,87 (s, 3H), 2,20-2,20 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,78-1,4 (m, 5H), 1,37-1,14 (m, 7H); HPLC (PROCEDIMIENTO [A]): t.r. 14,80 min (96,02%)
Ejemplo 33: 1-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-3-etoxi-5-(2,3-difluorofenil)-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de 5-(2-(2,3-difluorofenil)-4-hidroxi-3-metil-5-oxo-2H-pirrol-1(5H)-il)-1Hbenzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,22 g, 0,5 mmol), bromoetano (0,056 ml, 0,75 mmol) y P1-tBu (0,191 ml, 0,75 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito antes.
Rendimiento: 0,044 g (23,8%); EM m/z 370,2 [M+H]+ ; HPLC (λ = 214 nm, [A]): t.r. 14,22 min (95,3%); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,22-1,26 (m, 3H); 1,72 (s, 3H); 4,21-4,30 (m, 2H); 6,09 (s, 1 H); 7,08-7,22 (m, 2H); 7,247,30 (m, 2H); 7,49 (d, 1H, 3J=8,7 Hz); 7,69 (s, 1 H); 8,32 (s, 1 H)
Ejemplo 34: 3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3-difluoro-fenil)-4-metil-1H-pirrol-2(5H)ona
El compuesto se sintetizó partiendo de 5-(2-(2,3-difluorofenil)-4-hidroxi-3-metil-5-oxo-2H-pirrol-1(5H)-il)-1Hbenzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,441 g, 1 mmol), 1,1,2,2-tetrafluoro-3-yodopropano (0,17 ml, 1,5 mmol) y P1-tBu (0,38 ml, 1,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito antes.
Rendimiento: 0,138 g (30,3%); EM m/z 456,3 [M+H]+ ; HPLC (λ = 214 nm, [A]): t.r. 16,02 min (100%); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,74 (s, 3H); 4,76-4,92 (m, 2H); 6,17 (s, 1 H); 6,49-6,78 (m, 1 H); 7,04-7,17 (m, 2H); 7,237,31 (m, 2H); 7,51 (d, 1H, 3J=8,7 Hz); 7,69 (s, 1 H); 8,33 (s, 1 H)
Ejemplo 35: 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3-difluorofenil)-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de 5-(2-(2,3-difluorofenil)-4-hidroxi-3-metil-5-oxo-2H-pirrol-1(5H)-il)-1Hbenzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,441 g, 1 mmol), trifluoroyodoetano (0,15 ml, 1,5 mmol) y P1-tBu (1,38 ml, 1,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito antes y se purificó seguidamente por HPLC semipreparativa. Rendimiento: 0,007 g (1,6%); EM m/z 424,1 [M+H]+ ; HPLC (λ = 214 nm, [A]): t.r. 15,29 min (98,6%); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,73 (s, 3H); 4,88-5,00 (m, 2H); 6,16 (s, 1H); 7,09-7,29 (m, 4H); 7,39-7,52 (m, 1 H); 7,63 (s, 1 H); 8,13 (s, 1 H); 12,38 (s, 1 H)
Ejemplos de compuestos que también se pueden preparar de acuerdo con la invención incluyen los Ejemplos 14, 27 y 28 descritos en el presente documento.
Procedimientos analíticos
El sistema de HPLC analítico consistía en un dispositivo Merck-Hitachi (modelo LaChrom®) que usa una columna analítica Li-Chrospher® 100 RP 18 (5 m) (longitud: 125 mm, diámetro: 4 mm) y un detector de haz de diodos (DAD) con λ = 214 nm como longitud de onda comunicada en el informe. Los compuestos se analizaron usando un gradiente a un caudal de 1 ml/min; en el que el eluyente (A) era acetonitrilo, el eluyente (B) era agua, conteniendo ambos ácido trifluoroacético al 0,1 % (v/v) aplicando el gradiente siguiente: Procedimiento [A] 0 min -5 min – 5 % de (A); 5 min -17 min 5 – 15 % de (A); 17 min -29 min -15 – 95 % de (A); 29 min -32 min 95 % de (A); 32 min -33 min 95 -5 % de (A); 33 min -38 min, 5% de (S); Procedimiento [B]: 0 min -25 min 20 -80 % de (A); 25 min -30 min 80 95 % de (A); 30 min -31 min -95 -20 % de (A); 31 min -40 min, 20% (A). Procedimiento [C]: 0 min -20 min 5 -60 % de (A), 20 min -25 min -60 -95 % de (A), 25 min -30 min -95 % de (A). Las purezas de todos los compuestos comunicados en el informe se determinaron mediante el porcentaje del área del pico a 214 nm.
Los espectros de masas-ESI (ionización por termopulverización) se obtuvieron con un espectrómetro SCIEX API 365 (Perkin Elmer) usando un modo de ionización positiva.
Evaluación de la actividad
Ensayos fluorométricos
Todas las mediciones se realizaron con un BioAssay Reader HTS-7000Plus para microplacas (Perkin Elmer) a 30 ºC. La actividad de QC se evaluó fluorométricamente usando H-Gln-NA. Las muestras consistieron en sustrato fluorogénico 0,2 mM, 0,25 U de piroglutamil aminopeptidasa (Unizyme, Hørsholm, Dinamarca) en Tris 0,2 M/HCl, pH 8,0 que contenía EDTA 20 mM y un alícuota apropiadamente diluida de QC en un volumen final de 250 µl. Las longitudes de onda de excitación/emisión fueron 320/410 nm. Las reacciones de ensayo se iniciaron mediante la adición de glutaminil ciclasa. La actividad de QC se determinó a partir de una curva patrón de -naftilamina bajo condiciones de ensayo. Una unidad se define como la cantidad de QC que cataliza la formación de 1 µmol de pGlu-NA a partir de H-Gln-NA por minuto bajo las condiciones descritas.
En un segundo ensayo fluorométrico, la actividad de QC se determinó usando H-Gln-AMC como sustrato. Las reacciones se llevaron a cabo a 30 ºC utilizando el lector NOVOStar para microplacas (BMG labtechnologies). Las muestras consistieron en concentraciones variables del sustrato fluorogénico, 0,1 U de piroglutamil aminopeptidasa (Qiagen) en Tris 0,05 M/HCl, pH 8,0 que contenía EDTA 5 mM y una alícuota apropiadamente diluida de QC en un volumen final de 250 µl. Las longitudes de onda de excitación/emisión fueron 380/460 nm. Las reacciones de ensayo se iniciaron mediante la adición de glutaminil ciclasa. La actividad de QC se determinó a partir de una curva patrón de 7amino-4-metilcumarina bajo condiciones de ensayo. Los datos cinéticos se evaluaron usando el software GraFit.
Ensayo espectrofotométrico de QC
Este ensayo novedoso se usó para determinar los parámetros cinéticos para la mayoría de los sustratos de QC. La actividad de QC se analizó espectrofotométricamente usando un procedimiento continuo, que se derivó adaptando un ensayo discontinuo previo (Bateman, R. C. J. 1989 J Neurosci Methods 30, 23-28) utilizando glutamato deshidrogenasa como enzima auxiliar. Las muestras consistieron en el sustrato de QC respectivo, NADH 0,3 mM, ácido -cetoglutárico 14 mM y 30 U/ml de glutamato deshidrogenasa en un volumen final de 250 µl. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de QC y se siguieron monitorizando la disminución en la absorbancia a 340 nm durante 8-15 min.
Se evaluaron las velocidades iniciales y la actividad enzimática se determinó a partir de una curva patrón de amoniaco bajo condiciones de ensayo. Todas las muestras se midieron a 30 ºC usando el lector SPECTRAFluor Plus o el Sunrise (ambos de TECAN) para microplacas. Los datos cinéticos se evaluaron usando el software GraFit.
Ensayo de inhibidor
Para el ensayo de inhibidor, la composición de muestra fue la misma que se ha descrito anteriormente, excepto que se añadió el compuesto inhibidor supuesto. Para una prueba rápida de inhibición de QC, las muestras contenían 4 mM del inhibidor respectivo y una concentración de sustrato a 1 KM. Para investigaciones detalladas de la inhibición y determinación de valores de Ki, primero se investigó la influencia del inhibidor sobre las enzimas auxiliares. En cada caso no hubo influencia sobre ninguna enzima detectada, permitiendo así la determinación fidedigna de la inhibición de QC. La constante inhibidora se evaluó ajustando el conjunto de curvas de progreso a la ecuación general para la inhibición competitiva usando el software GraFit.
Resultados
Los Ejemplos 1 a 13, 15 a 24 y 33 a 35 se probaron y proporcionaron valores de CI50 de QCh menores de 10 mM. En la tabla siguiente se indican diversos valores específicos:
Ejemplo n.º
QCh Ki[nM] QCh, CI50 [nM]
5
54,9 317
8
20,9 117
9
4,7 18,7
10
32,3 169
17
46,6 557
25
45,3 195
26
36,2 292
29
18,7 221
32
164 821
Procedimientos analíticos
HPLC:
Procedimiento [A]: El sistema de HPLC analítico consistía en un dispositivo Merck-Hitachi (modelo LaChrom®) que
5 usa una columna analítica LUNA® RP 18 (5 m) (longitud: 125 mm, diámetro: 4 mm) y un detector de haz de diodos (DAD) con λ = 214 nm como longitud de onda comunicada en el informe. Los compuestos se analizaron usando un gradiente a un caudal de 1 ml/min; en el que el eluyente (A) era acetonitrilo, el eluyente (B) era agua, conteniendo ambos ácido trifluoroacético al 0,1 % (v/v) aplicando el gradiente siguiente: 0 min -5 min → 5% de (A), 5 min -17 min → 5 -15% de (A), 15 min -27 min → 15 -95% de (A), 27 min -30 min → 95% de (A), Procedimiento [B]: 0 min
10 15 min → 5-60 % de (A), 15 min -20 min → 60 -95 % de (A), 20 min -23 min → 95 % de (A), Procedimiento [C]: 0 min-20 min → 5 -60 % de (A), 20 min -25 min → 60 -95 % de (A), 25 min -30 min → 95 % de (A).
Procedimiento [B]: El sistema de HPLC analítico consistía en un dispositivo Agilent MSD 1100 que usa una columna analítica Waters SunFire RP 18 (2,5 mm), (longitud: 50 mm, diámetro: 2,1 mm), y un detector de haz de diodos (DAD) con λ = 254 nm como longitud de onda comunicada en el informe. Los compuestos se analizaron usando un 15 gradiente a un caudal de 0,6 ml/min; en el que el eluyente (A) era acetonitrilo, el eluyente (B) era agua y el eluyente
(C) era ácido fórmico al 2% en acetonitrilo aplicando el gradiente siguiente:
Tiempo (minutos)
% de disolvente B % de disolvente C
0
90 5
2,5
10 5
4
10 5
4,5
90 5
6
90 5
Las purezas de todos los compuestos indicados se determinaron por el porcentaje del área del pico a 214 nm.
Espectrometría de masas, espectroscopía de RMN:
20 Los espectros de masas de IEP se obtuvieron con un espectrómetro SCIEX API 365 (Perkin Elmer) utilizando el modo de ionización positivo.
Los espectros de RMN de 1H (500 MHz) se registraron en un BRUKER AC 500. El disolvente fue DMSO-D6, a menos que se haya indicado lo contrario. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm) hacia abajo a partir de tetrametilsilano. Los patrones de desdoblamiento se han diseñado como sigue: s (singlete), d
25 (doblete), dd (doblete de dobletes), t (triplete), m (multiplete) y ancho (señal ancha).
Espectrometría de masas MALDI-TOF
La espectrometría de masas por desorción/ionización láser asistida por matriz se llevó a cabo usando el sistema Hewlett-Packard G2025 LD-TOF con un analizador de tiempo de vuelo lineal. El instrumento estaba equipado con un láser de nitrógeno de 337 nm, una fuente de aceleración de potencial (5 kV) y un tubo de vuelo de 1,0 m. La operación del
detector fue en el modo positivo y las señales se registran y se filtran usando el osciloscopio de almacenamiento digital LeCroy 9350M conectado a un ordenador personal. Se mezclaron muestras (5 µl) con volúmenes iguales de la solución de matriz. Para la solución de matriz se usó DHAP/DAHC, preparado disolviendo 30 mg de 2',6'-dihidroxiacetofenona (Aldrich) y 44 mg de hidrogenocitrato de diamonio (Fluka) en 1 ml de acetonitrilo/TFA al 0,1 % en agua (1/1, v/v). Un pequeño volumen ( 1 µl) de la mezcla de matriz-analito se transfirió a una punta de la sonda y se evaporó inmediatamente en una cámara de vacío (accesorio de preparación de muestras Hewlett-Packard G2024A) para garantizar la rápida y homogénea cristalización de muestras.
Para la prueba a largo plazo de ciclación de Glu1, se incubaron péptidos derivados de A en 100 l de tampón acetato de sodio 0,1 M, pH 5,2 o tampón bis-Tris 0,1 M, pH 6,5 a 30 ºC. Los péptidos se aplicaron en concentraciones de [A(311)a] 0,5 mM o [A(3-21)a] 0,15 mM y se añadieron 0,2 U de QC cada 24 horas. En el caso de A(3-21)a, los ensayos contenían 1 % de DMSO. A diferentes tiempos, las muestras se sacan del tubo de ensayo, los péptidos se extraen usando ZipTips (Millipore) según las recomendaciones del fabricante, se mezclan con solución de matriz (1:1 v/v) y posteriormente se registran los espectros de masas. Los controles negativos no contienen QC o enzima desactivada por calor. Para los estudios de inhibidores, la composición de muestra fue la misma que se ha descrito anteriormente, con excepción del compuesto inhibidor añadido (5 mM o 2 mM de un compuesto de prueba de la invención).
Los compuestos y combinaciones de la invención pueden tener la ventaja de que son, por ejemplo, más potentes, más selectivos, tienen menos efectos secundarios, tienen mejor formulación y propiedades de estabilidad, tienen mejores propiedades farmacocinéticas, tienen mayor biodisponibilidad, son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica y son más eficaces en el cerebro de mamíferos, son más compatibles o eficaces en combinación con otros fármacos o se sintetizan más fácilmente que otros compuestos de la técnica anterior.
A lo largo de toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra 'comprenden', y variaciones tales como 'comprende' y 'que comprende', se entenderá que implican la inclusión de un número entero, etapa, grupo de números enteros o grupo de etapas establecidos, pero no la exclusión de cualquier otro número entero, etapa, grupo de números enteros o grupo de etapas.
Todas las patentes y solicitudes de patente citadas a lo largo de la memoria descriptiva de la presente invención se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.
La invención engloba todas las combinaciones de grupos preferidos y más preferidos y realizaciones de grupos citados
anteriormente.
Abreviaturas
(DHQ)2PHAL
hidroquinina 1,4-ftalazindiil diéter
AcOH
ácido acético
DAD
detector de haz de diodos
DCC
diciclohexil carbodiimida
DEA
Dietilamina
DHAP/DAHC
dihidroxiacetona fosfato/dihidro-5-azacitidina
DMF
dimetilformamida
DMSO
dimetil sulfóxido
EDTA
ácido etilendiamina-N,N,N’,N’-tetraacético
EtOAc
acetato de etilo
EtOH
etanol
FPLC
cromatografía líquida de resolución rápida
HPLC
cromatografía líquida de alta resolución
IPA
isopropanol
LD-TOF
espectrometría de masas por desorción láser tiempo de vuelo
ML
aguas madres
EM
espectrometría de masas
NMR
resonancia magnética nuclear
Pd2dba3
tris(dibencilidenacetona)dipaladio
TEA
trietilamina
TFA
ácido trifluoroacético
5
THF tetrahidrofurano
TLC
cromatografía en capa fina
TMSCN
cianuro de trimetilsililo
Listado de secuencias
<110>
Probiodrug AG
<120>
Nuevos inhibidores ciclasa
<130>
PBC 00082
5
<150> US 61/312.339
<151>
<220>
<221>
MOD_RES
<222>
(17)..(17)
5
<223> AMIDACIÓN
<220>
<221>
MOD_RES
<222>
(10)..(10)
10
<223> AMIDACIÓN
<210> 16
<211> 32
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Péptido sintético
<210> 17
<211> 30 10 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Péptido sintético
15 <210> 18
<211> 34
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220> 20 <223> Péptido sintético
<210>
19
<211>
34
<212>
PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Péptido sintético
<400> 19
<210> 20
<211> 5
<212> PRT 10 <213> Secuencia artificial
<220>
<223> Péptido sintético

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo, incluidos todos los tautómeros y 5 estereoisómeros del mismo, en la que:
    R1 representa -alquilo C1-6, -arilo, -alquil C1-6-arilo, -cicloalquilo, -alquil C1-6-cicloalquilo, -heteroarilo, -alquil C1-6heteroarilo, -heterociclilo, -alquil C1-6-heterociclilo, -cicloalquilo sustituido con fenilo, -cicloalquilo sustituido con fenoxi, -fenilo sustituido con cicloalquilo, -fenilo sustituido con fenoxi, -fenilo sustituido con fenilo, heterociclilo sustituido con fenilo, heteroarilo sustituido con fenilo, fenilo sustituido con heterociclilo, fenilo sustituido con heteroarilo, fenilo
    10 sustituido con -O-cicloalquilo o fenilo sustituido con -cicloalquil-heterociclilo;
    y donde cualquiera de los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, fenilo o fenoxi anteriormente citados puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO-alquilo C1-4, -SO2-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -Ocicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2-cicloalquilo C3-8, -SO-cicloalquilo C3-6, alqueniloxi C3-6-, alquiniloxi C3-6-,
    15 -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4) y -C(O)NH(cicloalquilo C3-10);
    R2 representa -alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -arilo, -alquil C1-6-arilo, -cicloalquilo, -alquil C1-6-cicloalquilo, -heteroarilo, alquil C1-6-heteroarilo, -heterociclilo o -alquil C1-6-heterociclilo;
    20 y donde cualquiera de los grupos arilo, heteroarilo o heterociclilo anteriormente citados puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO-alquilo C1-4, -SO2-alquilo C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2-cicloalquilo C3-8, -SO-cicloalquilo C3-6, alqueniloxi C3-6-, alquiniloxi C3-6-, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)Oalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NH-alquilo C1-4,
    25 N(alquilo C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4) y C(O)NH(cicloalquilo C3-10);
    R3 representa alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
    n representa 0; y
    Ra representa alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SO-alquilo C1-4, -SO2-alquilo
    30 C1-4, alcoxi C1-6-, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2-cicloalquilo C3-8, -SO-cicloalquilo C3-6, alqueniloxi C3-6-, alquiniloxi C3-6-, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)NH2, C(O)NH(alquilo C1-4) y -C(O)NH(cicloalquilo C3-10).
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa -alquilo C1-6, -arilo, -cicloalquilo, -heteroarilo,
    35 heterociclilo, -cicloalquilo sustituido con fenilo, -cicloalquilo sustituido con fenoxi, -fenilo sustituido con cicloalquilo, fenilo sustituido con fenoxi, -fenilo sustituido con fenilo, heterociclilo sustituido con fenilo, heteroarilo sustituido con fenilo, fenilo sustituido con heterociclilo, fenilo sustituido con heteroarilo, fenilo sustituido con -O-cicloalquilo o fenilo sustituido con -cicloalquil-heterociclilo.
  3. 3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 representa -alquilo C1-6, -arilo, -cicloalquilo, -heteroarilo,
    40 fenilo sustituido con fenilo, fenilo sustituido con heterociclilo o fenilo sustituido con -O-cicloalquilo, donde dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, donde dicho grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, y donde dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno.
  4. 4.
    Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno.
  5. 5.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 representa -alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -arilo, -cicloalquilo, -heteroarilo o -heterociclilo.
    5 6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que R2 representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, trifluorometilo
    o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno.
  6. 7.
    Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R2 representa metilo o fenilo no sustituido.
  7. 8.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R3 representa alquilo C1-6;
    o 10 R3 representa haloalquilo C1-6.
  8. 9. Un compuesto según uno cualquiera de los ejemplos 1 a 35 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo, incluyendo todos los tautómeros y estereoisómeros:
    1
    1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-ciclohexil-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
    2
    1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-isopropil-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol2(5H)-ona
    3
    1-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,6-difluorofenil)-3-metoxi-4-metil1H-pirrol-2(5H)-ona
    4
    1-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,4,5-trifluorofenil)-3-metoxi-4metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
    5
    1-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3,5-trifluorofenil)-3-metoxi-4fenil-1H-pirrol-2(5H)-ona
    6
    1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(5-bromo-2-fluorofenil)-3-metoxi-4metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
    7
    1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2-cloro-3,6-difluorofenil)-3-metoxi4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
    8
    1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-3-metoxi-4-metil1H-pirrol-2(5H)-ona
    9
    (R)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-3-metoxi-4metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
    10
    (S)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-3-metoxi-4metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
    11
    1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-4-etil-5-(2,3-difluorofenil)-3-metoxi1H-pirrol-2(5H)-ona
    12
    1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-3-metoxi-4-propil1H-pirrol-2(5H)-ona
    13
    1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-4-isopropil-3-metoxi-1H-pirrol-2(5H)-ona
    14
    1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-4-(trifluorometil)-5-(2,3-difluorofenil)3-metoxi-1H-pirrol-2(5H)-ona
    15
    1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-3-metoxi-4-fenil1H-pirrol-2(5H)-ona
    16
    1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-4-(4-fluorofenil)3-metoxi-1H-pirrol-2(5H)-ona
    17
    1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-diclorofenil)-3-metoxi-4-metil1H-pirrol-2(5H)-ona
    18
    (R)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3-diclorofenil)-3-metoxi-4metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
    19
    (S)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3-diclorofenil)-3-metoxi-4metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
    20
    1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-metoxi-4-metil-5-(4-morfolinofenil)1H-pirrol-2(5H)-ona
    21
    1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-metoxi-4-metil-5-(bifen-4-il)-1H-pirrol-2(5H)-ona
    22
    1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-metoxi-4-metil-5-(4-(piperidin-1il)fenil)-1H-pirrol-2(5H)-ona
    23
    1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-(ciclohexiloxi)fenil)-3-metoxi-4metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
    24
    1-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-3-metoxi-4-fenil-5-(quinolin-3-il)-1H-pirrol-2(5H)-ona
    25
    1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-ciclohexilfenil)-3-metoxi-4-metil1H-pirrol-2(5H)-ona
    26
    1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-(4,4-difluorociclohexil) fenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
    27
    1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil)-3-metoxi-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
    28
    1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-metoxi-4-metil-5-(4-(1metilpiperidin-4-il)fenil)-1H-pirrol-2(5H)-ona
    29
    1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-metoxi-4-metil-5-(4-(4morfolinociclohexil)fenil)-1H-pirrol-2(5H)-ona
    30
    1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-metoxi-4-metil-5-(4fenoxiciclohexil)-1H-pirrol-2(5H)-ona
    31
    1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-metoxi-4-metil-5-(1-fenilpiperidin-4il)-1H-pirrol-2(5H)-ona
    32
    1-(1H-Benzo[d]imidazol-6-il)-3-metoxi-4-metil-5-(4-fenilciclohexil)1H-pirrol-2(5H)-ona
    33
    1-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-3-etoxi-5-(2,3-difluorofenil)-4-metil1H-pirrol-2(5H)-ona
    34
    3-(2,2,3,3-Tetrafluoropropoxi)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3difluoro-fenil)-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
    35
    3-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3difluorofenil)-4-metil-1H-pirrol-2(5H)-ona
  9. 10.
    Un compuesto según la reivindicación 1, que es 1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(2,3-difluorofenil)-3-metoxi-4metil-1H-pirrol-2(5H)-ona o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo.
  10. 11.
    Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 10, para su uso como medicamento.
  11. 12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 11, opcionalmente en combinación con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
  12. 13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, que comprende adicionalmente al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en neuroprotectores, antiparkinsonianos, inhibidores del depósito de proteína amiloide, inhibidores de la síntesis de beta-amiloide, antidepresivos, ansiolíticos, antisicóticos y fármacos contra la esclerosis múltiple;
    10 o
    que comprende adicionalmente al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de PEP, LiCI, inhibidores de inhibidores de DP IV o enzimas del tipo DP IV, inhibidores de acetilcolinesterasa (ACE), potenciadores de PIMT, inhibidores de beta-secretasas, inhibidores de gamma-secretasas, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de fosfodiesterasa-4 (PDE-4), inhibidores de TNFalfa, antagonistas del receptor
    15 muscarínico M1, antagonistas del receptor de NMDA, inhibidores del receptor sigma 1, antagonistas de histamina H3, inmunomoduladores, inmunodepresores o un agente seleccionado del grupo que consiste en antegren (natalizumab), Neurelan (fampridina-SR), campat (alemtuzumab), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotida), paclitaxel, Anergix.MS (AG284), SH636, differin (CD 271, adapaleno), BAY 361677 (interleucina-4), inhibidores de metaloproteinasa de matriz, interferón-tau (trofoblastina) y SAIK-MS.
    20 14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14 para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Kennedy, cáncer duodenal con o sin infecciones por Helicobacter pylori, cáncer colorrectal, síndrome de Zolliger-Ellison, cáncer gástrico con o sin infecciones por Helicobacter pylori, afecciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, infertilidad, neoplasia, respuestas del huésped inflamatorias, cáncer, metástasis
    25 maligna, melanoma, psoriasis, alteración en las respuestas humorales e inmunitarias mediadas por la célula, procesos de adhesión y migración de leucocitos en el endotelio, alteraciones en el consumo de alimento, alteraciones en el ciclo sueño/vigilia, alteración en la regulación homeostática del metabolismo de la energía, alteración en la función autónoma, alteración en el equilibrio hormonal o alteración en la regulación de fluidos corporales, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barré y polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria
    30 crónica;
    o
    para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, demencia británica familiar, demencia danesa familiar, neurodegeneración en el síndrome de Down y enfermedad de Huntington;
    35 o
    para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide, aterosclerosis, pancreatitis y reestenosis.
  13. 15. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende:
    40 (a) preparar un compuesto de fórmula (I) a partir de un compuesto de fórmula (II)
    en la que Ra, n, R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1; y/o
    (b) desproteger un compuesto de fórmula (I) que está protegido.
ES11707182.9T 2010-03-10 2011-03-10 Inhibidores heterocíclicos de glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5) Active ES2481823T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31233910P 2010-03-10 2010-03-10
US312339P 2010-03-10
PCT/EP2011/053576 WO2011110613A1 (en) 2010-03-10 2011-03-10 Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2481823T3 true ES2481823T3 (es) 2014-07-31

Family

ID=43799603

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11707182.9T Active ES2481823T3 (es) 2010-03-10 2011-03-10 Inhibidores heterocíclicos de glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5)

Country Status (17)

Country Link
US (2) US8269019B2 (es)
EP (1) EP2545047B9 (es)
JP (1) JP5688745B2 (es)
KR (1) KR101790806B1 (es)
CN (1) CN102791704B (es)
AU (1) AU2011226074B2 (es)
BR (1) BR112012022478B1 (es)
CA (1) CA2789440C (es)
DK (1) DK2545047T3 (es)
EA (1) EA022420B1 (es)
ES (1) ES2481823T3 (es)
HK (1) HK1178528A1 (es)
IL (1) IL221243A (es)
MX (1) MX2012010470A (es)
NZ (1) NZ602312A (es)
SG (1) SG183229A1 (es)
WO (1) WO2011110613A1 (es)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2011226074B2 (en) * 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
US8945510B2 (en) * 2011-05-27 2015-02-03 Probiodrug Ag Radiolabeled glutaminyl cyclase (QC) inhibitors and uses of same
GB201308217D0 (en) 2013-05-08 2013-06-12 Ucl Business Plc Compounds and their use in therapy
WO2016097305A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Probiodrug Ag Novel method for the detection of pglu-abeta peptides
DE102015011780A1 (de) 2015-09-16 2017-03-16 Hochschule Anhalt Neue Glutaminylcyclase-lnhibitoren
US10381473B2 (en) 2016-12-02 2019-08-13 Vishay-Siliconix High-electron-mobility transistor with buried interconnect
RU2662559C1 (ru) * 2017-10-27 2018-07-26 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Новый ингибитор глутаминилциклаз и его применение для лечения заболеваний легких и дыхательных путей
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
EP3521308B1 (en) 2018-01-31 2024-03-13 Vivoryon Therapeutics N.V. Humanized and de-immunized antibodies
EP3589632B1 (en) 2018-02-23 2020-09-23 FRAUNHOFER-GESELLSCHAFT zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Novel inhibitors of bacterial glutaminyl cyclases for use in the treatment of periodontal and related diseases
EP3543231A1 (en) * 2018-03-19 2019-09-25 ETH Zurich Compounds for treating cns- and neurodegenerative diseases
US10693288B2 (en) 2018-06-26 2020-06-23 Vishay SIliconix, LLC Protection circuits with negative gate swing capability
US10833063B2 (en) 2018-07-25 2020-11-10 Vishay SIliconix, LLC High electron mobility transistor ESD protection structures
TWI715156B (zh) 2018-08-31 2021-01-01 財團法人國家衛生研究院 苯并咪唑化合物及其用於治療阿茲海默症或亨丁頓氏症之用途
AU2019333295B2 (en) * 2018-08-31 2021-07-29 Academia Sinica Benzimidazole compounds and use thereof for treating alzheimer's disease or huntington's disease

Family Cites Families (560)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5736816A (ja) 1980-08-14 1982-02-27 Toshiba Corp Chodendokoirunoseizohoho
JPS57192573A (en) 1981-05-25 1982-11-26 Hochiki Co Fire fighting agent
JPS60165712A (ja) 1984-02-08 1985-08-28 パイオニア株式会社 可変調整部品の自動調整方法
JPS6126111A (ja) 1984-07-16 1986-02-05 Shin Meiwa Ind Co Ltd 産業用ロボツト
JPS6137764A (ja) 1984-07-31 1986-02-22 Suntory Ltd 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物
JPS6152021A (ja) 1984-08-22 1986-03-14 Fujitsu Ltd スケルチ回路
JPS6172439A (ja) 1984-09-18 1986-04-14 Sanyo Electric Co Ltd デ−タ転送方式
JPH0623190B2 (ja) 1985-04-16 1994-03-30 サントリー株式会社 インヒビタ−活性を有するｎ−アシルピロリジン誘導体及びその製法並びに用途
CA1298033C (en) 1985-04-16 1992-03-24 Takaharu Tanaka Dipeptide derivative of fatty acid
EP0201741B1 (en) 1985-04-16 1991-07-31 Suntory Limited Dipeptide derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical composition and use
JPS62114957A (ja) 1985-11-13 1987-05-26 Suntory Ltd プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジン誘導体およびその製法並びに用途
JPH0714878B2 (ja) 1985-11-14 1995-02-22 サントリー株式会社 ピロリジンアミドを有効成分とするプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
JPH0764834B2 (ja) 1985-11-29 1995-07-12 サントリー株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を有する新規ピロリジンアミド誘導体およびその製法並びに用途
CA1320734C (en) 1986-02-04 1993-07-27 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
US5198458A (en) 1986-02-04 1993-03-30 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivatives of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
CA1334092C (en) 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
JPS6386485A (ja) 1986-09-30 1988-04-16 Agency Of Ind Science & Technol トンネル型ジヨセフソン接合素子
US5223482A (en) 1986-11-17 1993-06-29 Scios Nova Inc. Recombinant Alzheimer's protease inhibitory amyloid protein and method of use
JPH08806B2 (ja) 1986-11-18 1996-01-10 サントリー株式会社 プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体
EP0268190B1 (en) 1986-11-20 1993-06-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prolinal derivatives
US5254550A (en) 1986-11-20 1993-10-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prolinal derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JPS63162672A (ja) 1986-12-25 1988-07-06 Ono Pharmaceut Co Ltd 新規なプロリナ−ル誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する抗健忘症剤
DE3783754T2 (de) 1986-12-29 1993-08-05 Ono Pharmaceutical Co Prolin-derivate.
JPH089591B2 (ja) 1986-12-29 1996-01-31 小野薬品工業株式会社 新規なプロリナール誘導体
US5262431A (en) 1986-12-29 1993-11-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prolinal derivatives and pharmaceutical compositions thereof
ES2054712T3 (es) 1987-02-04 1994-08-16 Ono Pharmaceutical Co Un procedimiento para la preparacion de los derivados de prolinal.
ES2052619T3 (es) 1987-02-23 1994-07-16 Ono Pharmaceutical Co Un procedimiento para la preparacion de los nuevos derivados de tiazolidina.
JPS6442465A (en) 1987-08-07 1989-02-14 Wakunaga Pharma Co Ltd N-acylprolylpyrrolidine derivative, production and use thereof
US4857524A (en) 1987-08-08 1989-08-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine compounds and therapeutic method
JP2649237B2 (ja) 1988-03-07 1997-09-03 キッセイ薬品工業 株式会社 チアゾリジン誘導体
JP2515558B2 (ja) 1987-09-10 1996-07-10 株式会社ヤクルト本社 新規なペプチドおよびそれを有効成分とする抗健忘症剤
CA1339014C (en) 1987-10-08 1997-03-25 Ronald E. Majocha Antibodies to a4 amyloid peptide
JPH0742309B2 (ja) 1987-11-30 1995-05-10 キッセイ薬品工業株式会社 チアゾリジン誘導体
JPH01250370A (ja) 1987-12-23 1989-10-05 Zeria Pharmaceut Co Ltd 新規アミノ酸イミド誘導体、製法ならびに用途
US5053414A (en) 1988-04-08 1991-10-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds
US5328899A (en) 1988-07-15 1994-07-12 The Salk Institute For Biological Studies NPY peptide analogs
ZA896376B (en) 1988-08-26 1990-05-30 Merrell Dow Pharma Neuropeptide y agonists
ZA896374B (en) 1988-08-26 1990-05-30 Merrell Dow Pharma Neuropeptide y antagonists
JP2531989B2 (ja) 1988-09-14 1996-09-04 吉富製薬株式会社 ピリジン化合物
CA2004028C (en) 1988-12-08 1998-09-22 Motoki Torizuka Condensed benzene derivative
JPH02207070A (ja) 1989-02-07 1990-08-16 Zeria Pharmaceut Co Ltd アミノ酸イミド誘導体、それを含有する医薬及び該化合物の製造中間体
EP0419683A4 (en) 1989-04-13 1992-03-11 Japan Tobacco Inc. New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity
AU5525090A (en) 1989-04-14 1990-11-16 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Monoclonal antibody to amyloid peptide
AU5439790A (en) 1989-04-14 1990-11-16 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Cerebrovascular amyloid protein-specific monoclonal antibody sv17-6e10
SG52330A1 (en) 1989-06-14 1998-09-28 Smithkline Beecham Corp Imidazolyl-alkenoic acids
DE3939797A1 (de) 1989-12-01 1991-06-06 Basf Ag Neue vom neuropeptid y abgeleitete peptide
US4985560A (en) 1990-01-12 1991-01-15 American Home Products Corporation Pyridazino(4,5-b)indolizines
ATE134624T1 (de) 1990-02-19 1996-03-15 Ciba Geigy Ag Acylverbindungen
JPH04211648A (ja) 1990-07-27 1992-08-03 Nippon Kayaku Co Ltd ケト酸アミド誘導体
JPH03255080A (ja) 1990-03-05 1991-11-13 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ベンゼン化合物
IE910913A1 (en) 1990-03-20 1991-09-25 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic derivates, their preparation¹and pharmaceutical compositions containing them
US5073549A (en) 1990-03-22 1991-12-17 Bristol-Myers Squibb Company BU-4164E - A and B, prolyl endopeptidase inhibitors and their methods of use
US4999349A (en) 1990-03-22 1991-03-12 Bristol-Myers Squibb Co. BU-4164E - A and B, prolyl endopeptidase inhibitors
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
JP2511605B2 (ja) 1990-06-04 1996-07-03 ファイザー・インコーポレーテッド 芳香性ピロリジンおよびチアゾリヂンアミド類
AU643300B2 (en) 1990-06-07 1993-11-11 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Novel arylalkanoylamine derivative and drug containing the same
EP0468469A2 (en) 1990-07-27 1992-01-29 Japan Tobacco Inc. Proline derivatives
US5506256A (en) 1990-07-27 1996-04-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Proline derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activity
JPH05186498A (ja) 1991-12-27 1993-07-27 Japan Tobacco Inc プロリン誘導体
JPH04235162A (ja) 1990-08-09 1992-08-24 Zeria Pharmaceut Co Ltd 新規コハク酸アミド誘導体およびそれを含有する医薬
JPH04208299A (ja) 1990-11-30 1992-07-29 Ajinomoto Co Inc プロリルエンドペプチターゼ阻害ペプチド
FI112942B3 (fi) 1991-02-21 2012-03-13 Daiichi Sankyo Co Ltd Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1' -bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi
US5104880A (en) 1991-05-01 1992-04-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Huperzine a analogs as acetylcholinesterase inhibitors
WO1992021333A2 (en) 1991-05-24 1992-12-10 Pharmavene, Inc. Treatment of drug withdrawal symptoms and drug craving with type b monoamine oxidase inhibitors
CA2089890A1 (en) 1991-06-20 1992-12-21 Makoto Yoshihama Prolyl endopeptidase inhibitors sna-115 and sna-115t, production thereof, and strain which produces said inhibitors
DE4121975A1 (de) 1991-07-03 1993-01-07 Basf Ag Thermoplastische formmassen auf der basis von polycarbonaten, styrol/acrylnitril-polymerisaten und polyolefinen
CA2113115A1 (en) 1991-07-29 1993-02-18 Vlad E. Gregor Quinazoline derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
TW226375B (es) 1991-10-24 1994-07-11 American Home Prod
EP0672054A4 (en) 1991-12-19 1996-02-07 Garvan Inst Med Res NEW MOLECULE INHIBITING THE BIOLOGICAL FUNCTION OF THE TYROSINE NEUROPEPTIDE.
JPH05301826A (ja) 1991-12-24 1993-11-16 Snow Brand Milk Prod Co Ltd プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
JPH05201970A (ja) 1992-01-24 1993-08-10 Japan Tobacco Inc 新規プロリン誘導体
JP3318622B2 (ja) 1992-05-27 2002-08-26 独立行政法人産業技術総合研究所 プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
GB9212308D0 (en) 1992-06-10 1992-07-22 Ici Plc Therapeutic compositions
GB9213215D0 (en) 1992-06-20 1992-08-05 Wellcome Found Peptides
JPH06116284A (ja) 1992-10-02 1994-04-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規ペプチド
DE69329067T2 (de) 1992-10-05 2001-05-10 Ube Industries, Ltd. Pyridmidin-derivate
US5260286A (en) 1992-10-16 1993-11-09 Japan Tobacco, Inc. 2-piperidinecarboxylic acid derivatives useful as NMDA receptor antagonists
CA2149892C (en) 1992-11-20 1998-12-08 Koji Kobayashi Compound having prolyl endopeptidase inhibitory activity and pharmaceutical use thereof
US5354758A (en) 1992-12-16 1994-10-11 Japan Tobacco Inc. Benzomorphans useful as NMDA receptor antagonists
JPH06192298A (ja) 1992-12-24 1994-07-12 Mitsui Toatsu Chem Inc 新規機能性ペプチド
DE4326465A1 (de) 1993-01-20 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5750349A (en) 1993-01-25 1998-05-12 Takeda Chemical Industries Ltd. Antibodies to β-amyloids or their derivatives and use thereof
JPH06234693A (ja) 1993-02-09 1994-08-23 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規イソテトラセノン系物質及びその製造法
FR2701480B1 (fr) 1993-02-15 1995-05-24 Sanofi Elf Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0611769A1 (en) 1993-02-16 1994-08-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Silylated acetylcholinesterase inhibitors
WO1994020476A1 (en) 1993-03-02 1994-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel heterocyclic compound
FR2702150B1 (fr) 1993-03-03 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de dérivés de 2H-1,2-4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1,1-dioxyde comme antagonistes non compétitifs du récepteur NMDA.
FR2703050B1 (fr) 1993-03-24 1995-04-28 Adir Nouveaux dérivés bicycliques azotés, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0627400A1 (en) 1993-06-04 1994-12-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic acetylcholinesterase inhibitors
AU7174494A (en) 1993-06-18 1995-01-17 University Of Cincinnati, The Neuropeptide y antagonists and agonists
WO1995001352A1 (fr) 1993-06-30 1995-01-12 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de thiazolidine et medicament le contenant
FR2707643B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-11 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2707645B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-11 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]pirazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
WO1995003277A1 (fr) 1993-07-23 1995-02-02 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai Nouveau derive de pyrrolidine
FR2711993B1 (fr) 1993-11-05 1995-12-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation.
EP0731788B1 (en) 1993-12-02 2002-09-11 Merrell Pharmaceuticals Inc. Prolyl endopeptidase inhibitors
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
FR2717813B1 (fr) 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant .
FR2717805B1 (fr) 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de 5H-indeno[1,2-b]pyrazine-2,3-dione, leur préparation et les médicaments les contenant .
FR2717811B1 (fr) 1994-03-28 1996-04-26 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2717812B1 (fr) 1994-03-28 1996-05-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Indeno[1,2-e]pyrazine-4-ones, leur préparation et les médicaments les contenant.
JPH07267988A (ja) 1994-03-31 1995-10-17 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規ペプチド
GB9410320D0 (en) 1994-05-24 1994-07-13 Fisons Corp Novel therapeutic method
GB9418443D0 (en) 1994-09-13 1994-11-02 Pfizer Ltd Therapeutic agents
IL115613A0 (en) 1994-10-20 1996-01-19 Lilly Co Eli Bicyclic neuropeptide y receptor antagonists
US6562862B1 (en) 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US5663192A (en) 1994-10-20 1997-09-02 Eli Lilly And Company Heterocyclic neuropeptide Y receptor antagonists
FR2726275B1 (fr) 1994-11-02 1996-12-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Spiro heterocycle-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine)-4'- ones, leur preparation et les medicaments les contenants
IL116584A0 (en) 1994-12-29 1996-03-31 Res Dev Foundation Novel flavin adenine dinucleotide analogue inhibitors of monoamine oxidase
US5691368A (en) 1995-01-11 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
GB9500601D0 (en) 1995-01-12 1995-03-01 Wellcome Found Modified peptides
US5786180A (en) 1995-02-14 1998-07-28 Bayer Corporation Monoclonal antibody 369.2B specific for β A4 peptide
US5552411A (en) 1995-05-26 1996-09-03 Warner-Lambert Company Sulfonylquinolines as central nervous system and cardiovascular agents
US5635503A (en) 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives
US5668151A (en) 1995-06-07 1997-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: piperidine derivatives
US5554621A (en) 1995-06-07 1996-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: nitrogen heterocyclic derivatives
IL117997A0 (en) 1995-06-07 1996-10-31 Pfizer Neuropeptide Y1 specific ligands
JP3727383B2 (ja) 1995-07-31 2005-12-14 月桂冠株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
MX9703186A (es) 1995-09-01 1997-07-31 Lilly Co Eli Antagonistas del receptor del neuropeptido y de indolilo.
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
ES2100129B1 (es) 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
DE19544687A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19544686A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19544685A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1997019682A1 (en) 1995-12-01 1997-06-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
WO1997020823A2 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag 2-amino quinazoline derivatives as npy receptor antagonists
AU7626496A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Ciba-Geigy Ag Heteroaryl compounds
AU7692896A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Novartis Ag Quinazolin-2,4-diazirines as NPY receptor antagonist
WO1997020821A1 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Heteroaryl derivatives
JPH09157253A (ja) 1995-12-12 1997-06-17 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規アミノ酸誘導体
ZA9610736B (en) 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610745B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
AU2242197A (en) 1996-01-09 1997-08-01 Eli Lilly And Company Benzimidzolyl neuropeptide y receptor antagonists
GB9605027D0 (en) 1996-03-09 1996-05-08 Pfizer Ltd Quinoxalinediones
US5662723A (en) 1996-03-22 1997-09-02 Libbey Glass Inc. Apparatus and method for forming a decorative pattern on glassware having an edge
CA2252039C (en) 1996-04-12 2002-12-24 Hoechst Marion Roussel, Inc. Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
AU3295297A (en) 1996-06-04 1998-01-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of modifying feeding behavior, compounds useful in such methods, and dna encoding a hypothalamic atypical neuropeptide y/peptide yy receptor (y5)
EP0942751B1 (en) 1996-07-05 2002-09-25 The WWK Trust Compositions for the treatment of peripheral neuropathies containing antidepressants and/or monoamine oxidase inhibitors and/or vitamin b12 and/or precursors or inducers of a neurotransmitter
WO1998003492A1 (en) 1996-07-23 1998-01-29 Neurogen Corporation Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide y1 specific ligands
AU3671897A (en) 1996-07-23 1998-02-10 Neurogen Corporation Certain amido- and amino-substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptite y1 specific ligands
EP0915860A1 (en) 1996-07-23 1999-05-19 Neurogen Corporation Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide-y1 specific ligands
AU3967297A (en) 1996-08-01 1998-02-25 Cocensys, Inc. Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache
US6184235B1 (en) 1996-08-14 2001-02-06 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as MCP-1 antagonists
DE69713402T2 (de) 1996-08-23 2002-11-07 Agouron Pharma Liganden des neuropeptids y
JP3880664B2 (ja) 1996-09-04 2007-02-14 月桂冠株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害ペプチド
AU4424697A (en) 1996-09-11 1998-04-02 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The The use of functional n-methyl-d-aspartate antagonists to ameliorate or prevent aminoglycoside-induced ototoxicity
AU4944297A (en) 1996-10-08 1998-05-05 Novartis Ag Modulation of apoptosis
FR2754709B1 (fr) 1996-10-23 1999-03-05 Sanofi Sa Composition cosmetique contenant un antagoniste des recepteurs du neuropeptide gamma et alpha 2 antagonistes susceptibles d'etre incorpores dans une telle composition
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
WO1998030243A1 (en) 1997-01-08 1998-07-16 Warner-Lambert Company Acetylcholinesterase inhibitors in combination with muscarinic agonists for the treatment of alzheimer's disease
US20030068316A1 (en) 1997-02-05 2003-04-10 Klein William L. Anti-ADDL antibodies and uses thereof
JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
EP0975366A1 (en) 1997-03-13 2000-02-02 The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Cytoprotective agents comprising monoamine oxidase inhibitors
ATE402717T1 (de) 1997-04-09 2008-08-15 Intellect Neurosciences Inc Für die termini des beta-amyloids spezifische, rekombinante antikörper, dafür kodierende dna und verfahren zu ihrer verwendung
US8173127B2 (en) 1997-04-09 2012-05-08 Intellect Neurosciences, Inc. Specific antibodies to amyloid beta peptide, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
CA2286660A1 (en) 1997-04-16 1998-10-22 Arqule, Inc. Synthesis and use of .alpha.-ketoamide derivatives and arrays
AU7472898A (en) 1997-05-07 1998-11-27 Algos Pharmaceutical Corporation Composition and method combining an antidepressant with an nmda receptor antagonist, for treating neuropathic pain
WO1998050075A1 (en) 1997-05-07 1998-11-12 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
TW593225B (en) 1997-06-30 2004-06-21 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists
GB9716657D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9716879D0 (en) 1997-08-08 1997-10-15 Shire Int Licensing Bv Treatment of attention deficit disorders
WO1999007413A1 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Algos Pharmaceutical Corporation Substance p inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
SE9703376D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab A new combination
SE9703414D0 (sv) 1997-09-23 1997-09-23 Astra Ab New compounds
US7179892B2 (en) 2000-12-06 2007-02-20 Neuralab Limited Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
TWI239847B (en) 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US7964192B1 (en) 1997-12-02 2011-06-21 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of amyloidgenic disease
JP2002501889A (ja) 1998-02-02 2002-01-22 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ グルコース代謝を調節する方法、およびそれに関連する試薬
JP2002506075A (ja) 1998-03-09 2002-02-26 フォンダテッヒ・ベネルクス・ナムローゼ・フェンノートシャップ セリンペプチダーゼ調節剤
US6007841A (en) 1998-03-13 1999-12-28 Algos Pharmaceutical Corporation Analgesic composition and method for treating pain
GB9805561D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Merck Sharp & Dohme A combination of therapeutic agents
US6541208B1 (en) 1998-03-17 2003-04-01 University Of Maryland Biotechnology Institute Diagnostic method for distinguishing HIV-associated dementia from other forms of dementia
DE19812331A1 (de) 1998-03-20 1999-09-23 Merck Patent Gmbh Piperidinderivate
US6054451A (en) 1998-04-21 2000-04-25 Algos Pharmaceutical Corporation Analgesic composition and method for alleviating pain
AU3879899A (en) 1998-05-04 1999-11-23 Neotherapeutics, Inc. Novel dopamine-like 9-substituted hypoxanthine and methods of use
AU3786299A (en) 1998-05-04 1999-11-23 Neotherapeutics, Inc. Novel serotonin-like 9-substituted hypoxanthine and methods of use
PT1078005E (pt) 1998-05-21 2010-08-30 Univ Tennessee Res Foundation Processo de eleminação de amilóide usando anticorpos antiamilóide
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
PE20000728A1 (es) 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
US6262081B1 (en) 1998-07-10 2001-07-17 Dupont Pharmaceuticals Company Composition for and method of treating neurological disorders
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
EP1306091A3 (en) 1998-07-31 2003-05-21 Novo Nordisk A/S Stimulation of beta cell proliferation
US6218383B1 (en) 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
IL125809A (en) 1998-08-17 2005-08-31 Finetech Lab Ltd Process and intermediates for production of donepezil and related compounds
IT1304904B1 (it) 1998-09-11 2001-04-05 Eisai Co Ltd Derivati anticolinesterasici per il trattamento delle sindromidolorose funzionali e/o organiche
JP2002527469A (ja) 1998-10-16 2002-08-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 認識を改良するための療法
AU1408699A (en) 1998-11-12 2000-06-05 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain
AU1738800A (en) 1998-11-23 2000-06-13 Bonnie Davis Dosage formulations for acetylcholinesterase inhibitors
WO2000030674A1 (en) 1998-11-26 2000-06-02 Ferring Bv Neuropeptide y y4 agents in the treatment of reproductive disorders
AU2354400A (en) 1998-12-11 2000-06-26 Bonnie Davis Use of acetylcholinesterase inhibitors on the modulation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis
CN100359601C (zh) * 1999-02-01 2008-01-02 株式会社日立制作所 半导体集成电路和非易失性存储器元件
GB9902459D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902452D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902453D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902461D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902455D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1163220A1 (en) 1999-03-23 2001-12-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Tricyclic indole-2-carboxylic acid compound used as nmda receptor antagonist
WO2000063250A1 (en) 1999-04-15 2000-10-26 Merck Frosst Canada & Co. Antibodies that recognize app cleaved by caspases and methods of use
US6121311A (en) 1999-04-28 2000-09-19 Japan Tobacco Inc. Method for treating cocainism
EP1177172A1 (en) 1999-05-05 2002-02-06 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. 3a,4,5,9b-TETRAHYDRO-1H-BENZ e]INDOL-2-YL AMINE-DERIVED NEUROPEPTIDE Y RECEPTORS LIGANDS USEFUL IN THE TREATMENT OF OBESITY AND OTHER DISORDERS
JP3148739B2 (ja) 1999-05-19 2001-03-26 ドーマー株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
DK1409654T3 (da) 1999-06-16 2008-12-08 Boston Biomedical Res Inst Immunologisk styring af beta-amyloid-niveauer in vivo
US6172081B1 (en) 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6107317A (en) 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
AU6053900A (en) 1999-06-25 2001-01-31 Morris Notelovitz Compositions for treating or preventing neurodegeneration and cognitive decline
DE19936521A1 (de) 1999-08-06 2001-02-15 Gruenenthal Gmbh Substituierte Pyrrolidin-2,3,4-trion-3-oxim-Derivate
DE19936719A1 (de) 1999-08-06 2001-02-15 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1,5-Dihydropyrrol-2-on-Derivate
WO2001012598A2 (en) 1999-08-13 2001-02-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York METHODS OF INHIBITING BINDING OF β-SHEET FIBRIL TO RAGE AND CONSEQUENCES THEREOF
EP1078632A1 (en) 1999-08-16 2001-02-28 Sanofi-Synthelabo Use of monoamine oxydase inhibitors for the manufacture of drugs intended for the treatment of obesity
DE19940130A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
TWI283577B (en) 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof
UA72558C2 (uk) 1999-11-01 2005-03-15 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа 1-аміноалкілциклогексанові антагоністи рецептора nmda
AU1916401A (en) 1999-11-12 2001-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
JP4488565B2 (ja) * 1999-12-03 2010-06-23 富士通株式会社 半導体記憶装置の製造方法
EP1254113A1 (en) 2000-01-24 2002-11-06 Novo Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
WO2001053255A1 (en) 2000-01-24 2001-07-26 Merck Sharp & Dohme Limited Gamma-secretase inhibitors
ATE373719T1 (de) 2000-02-03 2007-10-15 Millennium Pharm Inc Humanisierte antikörper gegen ccr2 und verfahren zur deren verwendung
SK288711B6 (sk) 2000-02-24 2019-11-05 Univ Washington Humanizovaná protilátka, jej fragment a ich použitie, polynukleová kyselina, expresný vektor, bunka a farmaceutický prostriedok
GB0005251D0 (en) 2000-03-03 2000-04-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
WO2001066096A2 (en) 2000-03-06 2001-09-13 Immune Network Ltd. Compositions for prevention and treatment of dementia
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
DE60124080T2 (de) 2000-03-23 2007-03-01 Elan Pharmaceuticals, Inc., San Francisco Verbindungen und verfahren zur behandlung der alzheimerschen krankheit
US6992081B2 (en) 2000-03-23 2006-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
GB0008710D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
WO2001078728A1 (fr) 2000-04-13 2001-10-25 Eisai Co., Ltd. Inhibiteurs d'acetylcholinesterases contenant des sels de 1-benzyl-pyridinium
GB0010188D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010183D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
AP2002002664A0 (en) 2000-04-26 2002-12-31 Warner Lambert Co Cyclohexylamine derivative as subtype selective NMDA receptor antagonists.
US20010036949A1 (en) 2000-05-09 2001-11-01 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition and method of treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal
WO2001092204A1 (en) 2000-06-01 2001-12-06 Warner-Lambert Company Cyclohexylamine derivatives as subtype selective nmda receptor antagonists
AU2001263130A1 (en) 2000-06-06 2001-12-17 Warner Lambert Company Bicyclic cyclohexylamines and their use as nmda receptor antagonists
DE60125541T2 (de) 2000-06-22 2007-10-11 Pharmos Corp. Neue nicht psychotropische cannabinoide
GB0015488D0 (en) 2000-06-23 2000-08-16 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6713276B2 (en) 2000-06-28 2004-03-30 Scios, Inc. Modulation of Aβ levels by β-secretase BACE2
EP1299352B1 (en) 2000-06-30 2005-12-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease
US6686449B2 (en) 2000-06-30 2004-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Mutant presenilin 1 polypeptides
JP2004502690A (ja) 2000-07-04 2004-01-29 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖのインヒビターである複素環式化合物
GB0016681D0 (en) 2000-07-06 2000-08-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US6556971B1 (en) 2000-09-01 2003-04-29 Snap-On Technologies, Inc. Computer-implemented speech recognition system training
US20040236450A1 (en) 2000-09-25 2004-11-25 Motorwiz, Inc. Model-based machine diagnostics and prognostics using theory of noise and communications
US20020151591A1 (en) 2000-10-17 2002-10-17 Anabella Villalobos Combination use of acetylcholinesterase inhibitors and GABAa inverse agonists for the treatment of cognitive disorders
HU227197B1 (en) 2000-10-24 2010-10-28 Richter Gedeon Nyrt Nmda receptor antagonist carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU1074702A (en) 2000-11-02 2002-05-15 Merck Sharp & Dohme Sulfamides as gamma-secretase inhibitors
WO2002041842A2 (en) 2000-11-03 2002-05-30 Proteotech. Inc. Antibody pti-hs7 for treatment of alzheimer's disease and other amyloidoses and parkinson's disease
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
TWI255272B (en) 2000-12-06 2006-05-21 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US6495335B2 (en) 2000-12-07 2002-12-17 Mario Chojkier Compositions and methods for diagnosing alzheimer's disease
US6670364B2 (en) 2001-01-31 2003-12-30 Telik, Inc. Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
TWI245761B (en) 2001-03-01 2005-12-21 Telik Inc Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
JP2005506292A (ja) 2001-03-08 2005-03-03 エモリー　ユニバーシティ ｐＨに依存するＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト
US6649196B2 (en) 2001-03-12 2003-11-18 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of reducing β-amyloid polypeptides
US6815175B2 (en) 2001-03-16 2004-11-09 Cornell Research Foundation, Inc. Anti-amyloid peptide antibody based diagnosis and treatment of a neurological disease or disorder
TWI236474B (en) 2001-04-03 2005-07-21 Telik Inc Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
DE60230736D1 (de) 2001-04-30 2009-02-26 Lilly Co Eli HUMANISIERTE ANTIKÖRPER DIE DAS BETA-AMYLOID PEPTID ERKENNEN& x9;
DE60229051D1 (de) 2001-04-30 2008-11-06 Lilly Co Eli Humanisierte antikörper
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SI20922A (sl) 2001-05-18 2002-12-31 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Monoklonsko protitelo, ki nevtralizira aktivnost katepsina B, in njegove uporabe
US6562783B2 (en) 2001-05-30 2003-05-13 Neurologic, Inc. Phosphinylmethyl and phosphorylmethyl succinic and glutauric acid analogs as β-secretase inhibitors
ATE396174T1 (de) 2001-06-01 2008-06-15 Elan Pharm Inc Hydroxyalkylaminderivate als beta-secretase- inhibitoren und deren verwendung zur behandlung der alzheimerschen krankheit oder ähnlicher krankheiten
EP1406622B1 (en) 2001-06-20 2006-02-22 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
CA2450579A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
DE10154689A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Probiodrug Ag Substituierte Aminoketonverbindungen
EP1399433B1 (en) 2001-06-27 2007-08-22 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
ES2296962T3 (es) 2001-06-27 2008-05-01 Smithkline Beecham Corporation Pirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
AU2002321135B2 (en) 2001-06-27 2007-11-08 Probiodrug Ag Dipepitdyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
WO2003002122A1 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Elan Pharmaceuticals, Inc. Beta-hydroxyamine derivatives useful in treatment of alzheimer's disease
KR20040015298A (ko) 2001-06-27 2004-02-18 스미스클라인 비참 코포레이션 디펩티딜 펩티다제 억제제로서의 플루오로피롤리딘
CN1471538A (zh) 2001-06-27 2004-01-28 前体生物药物股份有限公司 用于竞争性调节二肽基肽酶iv催化的肽结构
DE10150203A1 (de) 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
DE60225556D1 (de) 2001-07-03 2008-04-24 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
SI1409477T1 (sl) 2001-07-24 2009-02-28 Richter Gedeon Nyrt Derivati piperidina kot antagonisti nmda-receptorjev
WO2003012141A1 (en) 2001-07-31 2003-02-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of screening alzheimer’s disease-associated gene
JP2005504042A (ja) 2001-08-03 2005-02-10 シェーリング　コーポレイション γセクレターゼインヒビターのようなスルホンアミド誘導体
DE60226036T9 (de) 2001-08-03 2016-09-29 Medical & Biological Laboratories Co., Ltd. ANTIKÖRPER, DER DAS GM1-GANGLIOSID-GEBUNDENE AMYLOID-b-PROTEIN ERKENNT, UND DNA, DIE FÜR DIESEN ANTIKÖRPER CODIERT
PL372212A1 (en) 2001-08-03 2005-07-11 Schering Corporation Novel gamma secretase inhibitors
US20060073149A1 (en) 2001-08-17 2006-04-06 Bales Kelly R Rapid improvement of cognition in condition related to abeta
WO2003016466A2 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Eli Lilly And Company ANTI-Aβ ANTIBODIES
CA2459146A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Treatment of dementia and memory disorders with anticonvulsants and acetylcholinesterase inhibitors
US20040259883A1 (en) 2001-09-14 2004-12-23 Hiroshi Sakashita Thiazolidine derivative and medicinal use thereof
EP1463727A2 (en) 2001-09-19 2004-10-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
CZ2004442A3 (cs) 2001-10-03 2005-03-16 Ucb, S.A. Pyrrolidinonové deriváty
GB0125446D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Novel anti-diabetic agents
GB0125445D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
AU2002359301B2 (en) 2001-10-23 2008-07-03 Comentis, Inc. Beta-secretase inhibitors and methods of use
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
WO2003037376A1 (fr) 2001-11-02 2003-05-08 Kensuke Egashira Prophylactiques et/ou remedes pour le traitement de l'arteriosclerose apres transplantation dans le cas de rejet de greffe
EP1448601A4 (en) 2001-11-02 2006-04-26 Diagenics Internat Corp METHOD AND COMPOSITIONS OF MONOCLONAL ANTIBODIES SPECIFIC TO BETA-AMYLOIDE PROTEINS
US20050208050A1 (en) 2001-11-09 2005-09-22 Gerd Multhaup Compounds for the diagnosis/prevention/treatment of alzheimer's disease
MXPA04004772A (es) 2001-11-19 2005-06-06 Elan Pharm Inc Piperidinas y piperazinas 3,4-disustituidas, 3,5-disustituidas y 3,4,5-sustituidas.
EP1572894B1 (en) 2001-11-21 2016-04-13 New York University Synthetic immunogenic but non-deposit-forming polypeptides and peptides homologous to amyloid beta, prion protein, amylin, alpha synuclein, or polyglutamine repeats for induction of an immune response thereto
US7727964B2 (en) 2001-11-26 2010-06-01 Trustees Of Tufts College Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes
US6788574B1 (en) * 2001-12-06 2004-09-07 Virage Logic Corporation Electrically-alterable non-volatile memory cell
WO2003048204A1 (en) 2001-12-06 2003-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Alzheimer’s disease-associated gene and protein and use thereof
WO2003051374A2 (en) 2001-12-17 2003-06-26 New York State Office Of Mental Health SEQUESTRATION OF Aβ IN THE PERIPHERY IN THE ABSENCE OF IMMUNOMODULATING AGENT AS A THERAPEUTIC APPROACH FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF BETA-AMYLOID RELATED DISEASES
WO2003053368A2 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Atherogenics, Inc. Chalcone derivatives and their use to treat diseases
CA2471092A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Antigenics Inc. Compositions comprising immunoreactive reagents and saponins, and methods of use thereof
AU2002360732A1 (en) 2001-12-26 2003-07-24 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
WO2003057204A2 (en) 2002-01-08 2003-07-17 Nordic Bioscience A/S Modulation of iamt (pimt or pcmt) in immune system
CA2473441A1 (en) 2002-01-18 2003-07-24 The Genetics Company Inc. Beta-secretase inhibitors
AU2003207973A1 (en) 2002-01-31 2003-09-02 Tel Aviv University Future Technology Development L.P. Peptides antibodies directed thereagainst and methods using same for diagnosing and treating amyloid-associated diseases
US20040171614A1 (en) 2002-02-06 2004-09-02 Schering-Plough Corporation Novel gamma secretase inhibitors
TW200302717A (en) 2002-02-06 2003-08-16 Schering Corp Novel gamma secretase inhibitors
EP1476429B1 (en) 2002-02-13 2005-11-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridine- and quinoline-derivatives
ES2345096T3 (es) 2002-02-13 2010-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos derivados de piridina y pirimidina.
AR038568A1 (es) 2002-02-20 2005-01-19 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-a beta y su uso
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
MY139983A (en) 2002-03-12 2009-11-30 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
WO2003082817A2 (en) 2002-03-25 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
ATE382036T1 (de) 2002-03-29 2008-01-15 Eisai R&D Man Co Ltd (1-indanon)-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)derivat
AU2003226356A1 (en) 2002-04-12 2003-10-27 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Prevention of brain inflammation as a result of induced autoimmune response
EP1497321B1 (en) 2002-04-19 2011-06-29 The Governing Council Of The University Of Toronto Immunological methods and compositions for the treatment of alzheimer's disease
JP2003318287A (ja) * 2002-04-19 2003-11-07 Hitachi Ltd 不揮発性半導体記憶装置およびその製造方法
KR101051249B1 (ko) 2002-04-24 2011-07-21 히로시 모리 감마 세크레타제 저해제
JP4527408B2 (ja) 2002-04-26 2010-08-18 シェーリング コーポレイション ムスカリン性アンタゴニスト
US7205336B2 (en) 2002-05-17 2007-04-17 Merck & Co., Inc. β-secretase inhibitors
DK1509232T3 (da) 2002-05-31 2009-02-23 Lundbeck & Co As H Kombination af en NMDA-antagonist og acetylcholin-esterase inhibitorer til behandling af Alzheimers sygdom
AU2003233010A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and derivatives thereof
CA2487636A1 (en) 2002-06-04 2003-12-11 Janice Catherine Parker Flourinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
TWI273104B (en) 2002-06-06 2007-02-11 Eisai Co Ltd Novel fused imidazole derivative
CN100369991C (zh) 2002-06-19 2008-02-20 舒飞士特种化工有限公司 半光粉末涂料组合物
AU2003248259A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel azetidine derivative or salt thereof
WO2004007468A1 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
US20040019118A1 (en) 2002-07-19 2004-01-29 Khalid Iqbal NMDA receptor antagonists and their use in inhibiting abnormal hyperphosphorylation of microtubule associated protein tau
US7557137B2 (en) 2002-08-05 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Gamma-lactams as beta-secretase inhibitors
SI1532149T1 (sl) 2002-08-21 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma amino piperidin il ksantini njihova priprava in njihova uporaba kot zdravila
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
ES2201929B1 (es) 2002-09-12 2005-05-16 Araclon Biotech, S.L. Anticuerpos policlonales, metodo de preparacion y uso de los mismos.
WO2004024090A2 (en) 2002-09-12 2004-03-25 The Regents Of The University Of California Immunogens and corresponding antibodies specific for high molecular weight aggregation intermediates common to amyloids formed from proteins of differing sequence
ATE469969T1 (de) 2002-09-12 2010-06-15 Chemo Sero Therapeut Res Inst Menschlicher anti-mensch-mcp-1-antikorper sowie antikorperfragment davon
NZ538567A (en) 2002-09-19 2007-04-27 Abbott Lab Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
EP1539725A1 (en) 2002-09-20 2005-06-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. 3-(3,5-disubstituted-4-hydroxyphenyl)propionamide derivatives as cathepsin b inhibitors
US7273889B2 (en) 2002-09-25 2007-09-25 Innovative Drug Delivery Systems, Inc. NMDA receptor antagonist formulation with reduced neurotoxicity
WO2004029629A1 (en) 2002-09-27 2004-04-08 Janssen Pharmaceutica N.V. N-11 truncated amyloid-beta nomoclonal antibodies, compositions, methods and uses
EP1545582A4 (en) 2002-10-01 2008-09-17 Univ Northwestern DIFFUSIBLE DERIVATIVES DERIVED FROM AMYLOID BETA (ADDL), ADDL SUBSTITUTE, ADDL BINDING MOLECULES, AND USES THEREOF
GB0223038D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0223039D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
WO2004032836A2 (en) 2002-10-07 2004-04-22 Merck & Co., Inc. Antidiabetic beta-amino heterocylcic dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004033455A2 (en) 2002-10-08 2004-04-22 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
BR0315157A (pt) 2002-10-09 2005-08-09 Rinat Neuroscience Corp Métodos de tratar doença de alzheimer empregando-se anticorpos direcionados contra peptìdeo beta amilóide e composições deste
GB0223494D0 (en) 2002-10-09 2002-11-13 Neuropharma Sa Dual binding site acetylcholinesterase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
JP4352001B2 (ja) 2002-10-18 2009-10-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病の治療または予防のためのベータ−アミノ複素環式ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
EP1556019A2 (en) 2002-10-24 2005-07-27 Merz Pharma GmbH &amp; Co. KGaA Combination therapy using 1-aminocyclohexane derivatives and acetylcholinesterase inhibitors
US20040082543A1 (en) 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
AU2003285296A1 (en) 2002-10-30 2004-05-25 Nordic Bioscience A/S Coumpounds modulating the activity of gapdh and/or iamt
AU2003286776A1 (en) 2002-10-30 2004-06-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Novel inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
GB0225474D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2846667B1 (fr) 2002-11-06 2004-12-31 Pasteur Institut Fragments variables d'anticorps de camelides a chaine unique diriges contre le peptide beta-amyloide 1-42 et leurs applications pour le diagnostic et le traitement des maladies neuroagregatives
ES2278213T3 (es) 2002-11-07 2007-08-01 MERCK &amp; CO., INC. Derivados de fenilamina como inhibidores de la dipeptidilpeptidasa en el tratamiento o la prevencion de la diabetes.
WO2004043916A1 (en) 2002-11-12 2004-05-27 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
AU2002952946A0 (en) 2002-11-27 2002-12-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
CA2508487A1 (en) 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
US20040181075A1 (en) 2002-12-19 2004-09-16 Weingarten M. David Process of making chalcone derivatives
CA2508947A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7371853B2 (en) 2003-01-07 2008-05-13 Merck & Co., Inc. Macrocyclic β-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
US7265128B2 (en) 2003-01-17 2007-09-04 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE10303974A1 (de) 2003-01-31 2004-08-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
EP1592689A4 (en) 2003-01-31 2008-12-24 Merck & Co Inc 3-AMINO-4-PHENYLBUTANOIC ACID DERIVATIVES AS INHIBITORS OF DIPEPTIDYL PEPTIDASE FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
JP2006516639A (ja) 2003-02-01 2006-07-06 ニユーララブ・リミテツド 可溶性Ａ−βに対する抗体を生成させるための能動免疫
BRPI0407262A (pt) 2003-02-04 2006-01-31 Hoffmann La Roche Derivados de malonamida como inibidores gama-secretase
WO2004071408A2 (en) 2003-02-10 2004-08-26 Applied Molecular Evolution, Inc. Aβ BINDING MOLECULES
WO2004071454A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted azetidine compounds as inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
JP2006517979A (ja) 2003-02-18 2006-08-03 ロスカンプ リサーチ エルエルシー βセクレターゼインヒビターおよびγセクレターゼインヒビターの抗脈管形成特性および抗腫瘍特性
US8663650B2 (en) 2003-02-21 2014-03-04 Ac Immune Sa Methods and compositions comprising supramolecular constructs
WO2004076433A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004076434A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Aic Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1454627A1 (en) 2003-03-06 2004-09-08 MyoContract Ltd. Alpha-Keto carbonyl calpain inhibitors
WO2004084830A2 (en) 2003-03-21 2004-10-07 Buck Institute Method for treating alzheimer’s dementia
US20040191334A1 (en) 2003-03-24 2004-09-30 Pang-Chui Shaw Use of transhinone derivates as cholinesterase inhibitors in treating related diseases
US7550590B2 (en) 2003-03-25 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN1777425A (zh) 2003-03-28 2006-05-24 阿卡蒂亚药品公司 用于疼痛控制的毒蕈碱性m1受体激动剂
WO2005028511A2 (en) 2003-03-28 2005-03-31 Centocor, Inc. Anti-amyloid antibodies, compositions, methods and uses
CA2521313A1 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Wyeth Derivatives of 2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo(5.2.o)non-1(7)-3n-2-yl)-al kyl phosphonic acid and their use as n-methyl-d-aspartate (nmda) recetor antagonists
GB0308318D0 (en) 2003-04-10 2003-05-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0308382D0 (en) 2003-04-10 2003-05-21 Univ Cambridge Tech Therapeutic methods and means
WO2004089362A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S 2-cyanopyrroles and their analogues as ddp-iv inhibitors
JP4806628B2 (ja) 2003-05-05 2011-11-02 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤
US20040229848A1 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Hans-Ulrich Demuth Glutaminyl based DP IV-inhibitors
WO2004098625A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases
ES2246177B1 (es) 2003-05-08 2007-03-01 Universidad De Zaragoza. Uso de anticuerpos para el tratamiento de enfermedades amiloideas.
AU2003902260A0 (en) 2003-05-09 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
MXPA05012268A (es) 2003-05-13 2006-02-10 Schering Corp N-arilsulfonilpiperidinas enlazadas como inhibidores de la gamma-secretasa.
US7638638B2 (en) 2003-05-14 2009-12-29 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004103276A2 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
NZ542797A (en) 2003-05-16 2007-12-21 Merck Sharp & Dohme Cyclohexyl sulfones comprising an additional fused ring cyclic sulfonamide group suitable for inhibition of gamma-secretase
WO2005000216A2 (en) 2003-05-27 2005-01-06 Forest Laboratories, Inc. Combination of an nmda receptor antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for the treatment of depression and other mood disorders
TWI374893B (en) 2003-05-30 2012-10-21 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
CN1798556A (zh) 2003-06-06 2006-07-05 麦克公司 作为治疗或者预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的稠合吲哚
AU2003902946A0 (en) 2003-06-12 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
WO2004112701A2 (en) 2003-06-17 2004-12-29 Merck & Co., Inc. Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DK1638970T3 (da) 2003-06-20 2011-01-03 Hoffmann La Roche Pyrid (2, 1-A)-isoquinolinderivater som DPP-IV-inhibitorer
RU2339636C2 (ru) 2003-06-20 2008-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Гексагидропиридоизохинолины в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv (dpp-iv)
KR101215821B1 (ko) 2003-06-30 2012-12-28 텔 아비브 유니버시티 퓨쳐 테크놀로지 디벨롭먼트 엘.피. 아밀로이드 관련 질환을 진단 및 처치하기 위한 펩타이드, 그것에 대한 항체, 및 그 사용방법
AU2004255183A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Merck & Co., Inc. N-alkyl phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
WO2005004803A2 (en) 2003-07-01 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2005007614A1 (en) 2003-07-03 2005-01-27 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services 6011 Monoamine oxidase inhibitors
EP1648520B1 (en) 2003-07-16 2010-05-05 RVX Therapeutics, Inc. Compounds and methods for downregulating the effects of tgf-beta
EP1671129A1 (en) 2003-07-21 2006-06-21 Angiogenetics Sweden AB Compounds and methods for promoting angiogenesis by using a gamma-secretase inhibitor or inhibiting the gamma-secretase pathway
WO2005009421A2 (en) 2003-07-28 2005-02-03 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa The use of 1-amino-alkylcyclohexane compounds in the treatment of pain hypersensitivity
WO2005011581A2 (en) 2003-07-31 2005-02-10 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2005011599A2 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Northwestern University Antibodies specific for toxic amyloid beta protein oligomers
GB0318447D0 (en) 2003-08-05 2003-09-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ZA200602051B (en) 2003-08-13 2007-10-31 Takeda Pharmaceutical 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
CN1835936A (zh) 2003-08-14 2006-09-20 默克公司 用于治疗阿尔茨海默氏病的大环β－分泌酶抑制剂
WO2005018424A2 (en) 2003-08-18 2005-03-03 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Antibodies specific for fibrillar amyloid and a procedure to detect fibrillar amyloid deposits
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
AU2003298171A1 (en) 2003-09-05 2005-03-29 Cellzome Ag Protein complexes associated with app-processing
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007513058A (ja) 2003-09-08 2007-05-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
CA2538220A1 (en) 2003-09-09 2005-03-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of antibody
AR046330A1 (es) 2003-09-09 2005-12-07 Japan Tobacco Inc Inhibidor de dipeptidilpeptidasa iv
JP2007527865A (ja) 2003-09-12 2007-10-04 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 種々の配列を有するタンパク質から形成されたアミロイドに共通の高分子量凝集中間体に特異的なモノクローナル抗体
GB0322140D0 (en) 2003-09-22 2003-10-22 Pfizer Ltd Combinations
CA2539042A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Merck Sharp & Dohme Limited Gamma-secretase inhibitors
DE602004014170D1 (de) 2003-10-03 2008-07-10 Merck & Co Inc Benzylether- und benzylamino-beta-sekretase-hemmer zur behandlung von alzheimer-krankheit
KR100867035B1 (ko) 2003-10-06 2008-11-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 감마-세크레타제 저해제로서 유용한 치환된다이벤조-아제핀 및 벤조-다이아제핀 유도체
WO2005033106A1 (en) 2003-10-06 2005-04-14 Alangudi Sankaranarayanan Azolidinecarbonitriles and their use as dpp-iv inhibitors
WO2005035522A1 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Pfizer Japan, Inc. 1-‘2-(4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl!-piperidin-4-ol compounds as nmda receptor antagonists
BRPI0415409A (pt) 2003-10-15 2006-12-05 Probiodrug Ag uso de efetuadores de ciclases de glutaminila e glutamato
EP2269608A3 (en) 2003-10-16 2011-02-16 NeuroSearch AS Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an acetylcholinesterase inhibitor
GB0324236D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200519105A (en) 2003-10-20 2005-06-16 Lg Life Science Ltd Novel inhibitors of DPP-IV, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent
US20050113458A1 (en) 2003-10-22 2005-05-26 Forest Laboratories, Inc. Use of 1-aminocyclohexane derivatives to modify deposition of fibrillogenic a-beta peptides in amyloidopathies
EP1824846A2 (en) 2003-11-03 2007-08-29 Probiodrug AG Novel compounds for the treatment of neurological disorders
US7238683B2 (en) 2003-11-04 2007-07-03 Merck & Co., Inc. Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE602004011255T2 (de) 2003-11-11 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Phosphinsäurederivate, inhibitoren von beta-sekretase zur behandlung von alzheimer-krankheit
PL1689757T3 (pl) 2003-11-12 2015-05-29 Sino Med Int Alliance Inc Heterocykliczne związki kwasu boronowego
ATE517861T1 (de) 2003-11-24 2011-08-15 Merck Sharp & Dohme Benzylether und benzylaminoverbindungen als inhibitoren von beta-secretase zur behandlung von alzheimer-krankheit
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28650A1 (es) 2003-12-05 2005-02-28 Forest Laboratories Memantina para la prevencion o disminucion de la conducta suicida y para el tratamiento de la depresion mayor asociada con esta conducta
EP1541143A1 (en) 2003-12-09 2005-06-15 Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Dpp-iv inhibitors
EP1541148A1 (en) 2003-12-09 2005-06-15 Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Dpp-iv inhibitors
WO2005058849A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
EP1697308B1 (en) 2003-12-19 2014-03-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenylamide and pyridylamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2005070429A1 (en) 2004-01-22 2005-08-04 Neurosearch A/S Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an n-methyl-d-aspartate (nmda) receptors antagonist
WO2005072705A1 (en) 2004-01-29 2005-08-11 Neuromolecular, Inc. Combination of a nmda receptor antagonist and a mao-inhibitor or a gadpf-inhibitor for the treatment of central nervous system-related conditions
WO2005075426A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
BRPI0507485A (pt) 2004-02-05 2007-07-10 Probiodrug Ag inibidores novos de glutaminil ciclase
EP1734920A2 (en) 2004-02-13 2006-12-27 Neuromolecular Inc. Combination of a nmda receptor antagonist and an mao-inhibitor or a gadph-inhibitor for the treatment of psychiatric conditions
US20050182044A1 (en) 2004-02-17 2005-08-18 Bruinsma Gosse B. Combinatorial therapy with an acetylcholinesterase inhibitor and (3aR)-1,3a,8-trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3,-b]indol-5-yl phenylcarbamate
EA010854B1 (ru) 2004-02-18 2008-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 8-[3-аминопиперидин-1-ил]ксантины, их получение и их применение в качестве ингибиторов dpp-iv
WO2005080435A1 (ja) 2004-02-20 2005-09-01 Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd. モノクローナル抗体およびその利用
RU2379315C2 (ru) 2004-02-23 2010-01-20 Трастиз Оф Тафтс Колледж Ингибиторы дипептидилпептидазы iv
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
AU2005221678B2 (en) 2004-03-09 2008-10-09 National Health Research Institutes Pyrrolidine compounds
CN102127053A (zh) 2004-03-15 2011-07-20 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
JP2007529556A (ja) 2004-03-19 2007-10-25 アクソニクス インコーポレイテッド 認知障害の処置に有用なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸拮抗剤
WO2005095339A1 (en) 2004-03-31 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Dicyanopyrrolidines as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
WO2005097103A2 (en) 2004-04-01 2005-10-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. Diabetes and metabolic syndrome therapy utilizing cathepsin b inhibitors
WO2005097768A2 (en) 2004-04-05 2005-10-20 Schering Corporation Novel gamma secretase inhibitors
TW200541082A (en) * 2004-04-14 2005-12-16 Renesas Tech Corp Semiconductor device and manufacturing method thereof
JP4764418B2 (ja) 2004-04-20 2011-09-07 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション アルツハイマー病の治療のためのβ−セクレターゼ阻害剤として有用な２，４，６−置換ピリジル誘導体化合物
EP1740559B1 (en) 2004-04-20 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,3,5-substituted phenyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2005102390A2 (en) 2004-04-22 2005-11-03 Pfizer Japan, Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and nmda receptor antagonists
US9549895B2 (en) 2004-04-23 2017-01-24 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for preserving the viability of photoreceptor cells
WO2005105998A1 (ja) 2004-04-27 2005-11-10 Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute ヒト抗アミロイドβペプチド抗体およびその抗体フラグメント
CA2564264A1 (en) 2004-05-04 2005-11-17 Merck & Co., Inc. 1,2,4-oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
GEP20084421B (en) 2004-05-12 2008-07-10 Pfizer Prod Inc Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
EP1756040A4 (en) 2004-05-13 2008-04-30 Merck & Co Inc PHENYL CARBOXAMIDE COMPOUNDS FOR USE AS BETA SECRETASE INHIBITORS IN THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
CA2564884A1 (en) 2004-05-18 2005-12-08 Merck & Co., Inc. Cyclohexylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1598341A1 (en) 2004-05-21 2005-11-23 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
US7687638B2 (en) 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1766396B1 (en) 2004-06-07 2010-08-11 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Method of passive immunization against disease or disorder characterized by amyloid aggregation with diminished risk of neuroinflammation
EP1604989A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
EP1604662A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft 1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-phenyl)-butyl]-pyrrolidine-(2R)-carboxylic acid benzyl amine derivatives and related compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus
EP1604980A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
JP2008502684A (ja) 2004-06-15 2008-01-31 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アルツハイマー病を治療するためのベータ−セクレターゼ阻害剤として有用なピロリジン−３−イル化合物
GB0413389D0 (en) 2004-06-16 2004-07-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN101014598B (zh) 2004-06-21 2012-06-13 默沙东公司 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的氨基环己烷化合物
SE0401601D0 (sv) 2004-06-21 2004-06-21 Bioarctic Neuroscience Ab Protofibril specific antibodies and uses thereof
CA2572289A1 (en) 2004-06-30 2006-08-17 Centocor, Inc. Anti-mcp-1 antibodies, compositions, methods and uses
EP1789404B1 (en) 2004-06-30 2010-03-24 Schering Corporation Substituted n-arylsulfonylheterocyclic amines as gamma-secretase inhibitors
AU2005269940A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Northwestern University Monolocal antibodies that target pathological assemblies of amyloid beta (Abeta)
EP1778220A1 (en) 2004-07-12 2007-05-02 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7955812B2 (en) 2004-07-19 2011-06-07 The General Hospital Corporation Methods of diagnosing alzheimer's disease by detecting antibodies to cross-linked β-amyloid oligomers
US20080038192A1 (en) 2004-07-19 2008-02-14 Neurochem Inc. Diagnostic Methods Of Multiple Organ Amyloidosis
EP1781625B1 (en) 2004-07-22 2010-12-15 Schering Corporation Substituted amide beta secretase inhibitors
CN101027297B (zh) 2004-07-28 2010-09-08 先灵公司 大环β-分泌酶抑制剂
HUP0401523A3 (en) 2004-07-29 2007-05-02 Richter Gedeon Vegyeszet Indole-2-carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
GEP20115195B (en) 2004-07-30 2011-04-11 Rinat Neuroscience Corp Antibodies directed against amyloid-beta peptide and use thereof
EP1623983A1 (en) 2004-08-05 2006-02-08 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft Heterocyclic compounds useful as DPP-IV inhibitors
CN101080421A (zh) 2004-08-11 2007-11-28 三菱化学株式会社 抗体以及其利用
CA2576465A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Merck & Co., Inc. Fused triazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1781687A1 (en) 2004-08-25 2007-05-09 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Alpha-keto carbonyl calpain inhibitors
CA2578006A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag Alpha-keto carbonyl calpain inhibitors
US7388007B2 (en) 2004-08-26 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Gamma-lactams as beta-secretase inhibitors
TWI374935B (en) 2004-08-27 2012-10-21 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Production of α-abeta
JP4881552B2 (ja) * 2004-09-09 2012-02-22 ルネサスエレクトロニクス株式会社 半導体装置
JP2008513364A (ja) 2004-09-14 2008-05-01 ザ ジェネティクス カンパニー，インコーポレイテッド ヒドラゾン誘導体およびβ−セクレターゼインヒビターとしてのその使用
AU2005286844A1 (en) 2004-09-17 2006-03-30 Comentis, Inc Bicyclic compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof
WO2006034296A2 (en) 2004-09-17 2006-03-30 Comentis, Inc. Amino-containing compounds which inhibit memapsin 2 beta-secretase activity and methods of use thereof
WO2006058064A2 (en) 2004-11-29 2006-06-01 Merck & Co., Inc. Fused aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2006039470A2 (en) 2004-09-29 2006-04-13 Centocor, Inc. Anti- amyloid antibodies, compositions, methods and uses
EP1796669B1 (en) 2004-10-01 2010-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2006042103A2 (en) 2004-10-05 2006-04-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. Reversible inhibitors of cathepsin b
EP1802308A1 (en) 2004-10-08 2007-07-04 Novartis AG Combination of organic compounds
US9186345B2 (en) 2004-10-12 2015-11-17 Hakon Hakonarson Method of treating skin diseases
EP1804794B1 (en) 2004-10-13 2013-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiropiperidine compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzhermer s disease
US20090004302A1 (en) 2004-10-15 2009-01-01 Biopharmacopae Design International Inc. Methods and Therapeutic Compositions Comprising Plant Extracts for the Treatment of Cancer
AU2005299808B2 (en) 2004-10-25 2009-08-20 Novartis Ag Combination of DPP-IV inhibitor, PPAR antidiabetic and metformin
AU2005306997B2 (en) 2004-10-25 2012-07-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-ADDL antibodies and uses thereof
AU2005297854A1 (en) 2004-10-28 2006-05-04 Sanko Junyaku Co., Ltd. Method of examining Alzheimer's disease and diagnostic reagent
WO2006060109A1 (en) 2004-10-29 2006-06-08 Merck & Co., Inc. 2-aminopyridine compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US7678783B2 (en) 2004-11-17 2010-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic tertiary amine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
EP1817311B1 (en) 2004-11-23 2012-10-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,3,4,6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US7951949B2 (en) 2004-11-23 2011-05-31 Merck, Sharp & Dohme, Corp. Macrocyclic aminopyridyl beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
WO2006058059A2 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc. Composition comprising a sustained release coating or matrix and an nmda receptor antagonist, method for administration such nmda antagonist to a subject
EP1845968A2 (en) 2004-11-24 2007-10-24 Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc Composition comprising an nmda receptor antagonist and levodopa and use thereof for treating neurological disease
WO2006058628A2 (en) 2004-11-30 2006-06-08 F.Hoffmann-La Roche Ag Substituted benzoquinolizines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes
EP1827478A4 (en) 2004-12-03 2009-08-05 Mucosal Therapeutics Llc METHODS OF TREATING JOINED OR SICK JOINTS
WO2006066233A1 (en) 2004-12-15 2006-06-22 Neuralab Limited An immunoprecipitation-based assay for predicting in vivo efficacy of beta-amyloid antibodies
TW200636066A (en) 2004-12-15 2006-10-16 Elan Pharm Inc Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
WO2006066171A1 (en) 2004-12-15 2006-06-22 Neuralab Limited Amyloid βετα antibodies for use in improving cognition
CA2590337C (en) 2004-12-15 2017-07-11 Neuralab Limited Humanized amyloid beta antibodies for use in improving cognition
US7411093B2 (en) 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
WO2006066747A1 (en) 2004-12-20 2006-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-aminopiperidine derivatives
US7872124B2 (en) 2004-12-21 2011-01-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20060142186A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Voyager Pharmaceutical Corporation Leuprolide acetate and acetylcholinesterase inhibitors or NMDA receptor antagonists for the treatment of alzheimer's disease
EP1831172B1 (en) 2004-12-28 2009-02-18 Council of Scientific and Industrial Research Substituted carbamic acid quinolin-6-yl esters useful as acetylcholinesterase inhibitors
AU2006204038A1 (en) 2005-01-06 2006-07-13 Merck & Co., Inc. Drug combination therapy and pharmaceutical compositions for treating inflammatory disorders
JP2006196758A (ja) * 2005-01-14 2006-07-27 Renesas Technology Corp 半導体装置
EP1855679B1 (en) 2005-01-19 2016-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminomethyl beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
CA2589860A1 (en) 2005-01-24 2006-08-03 Amgen Inc. Humanized anti-amyloid antibody
JP4993540B2 (ja) * 2005-02-16 2012-08-08 ルネサスエレクトロニクス株式会社 半導体集積回路装置
TW200640529A (en) 2005-02-28 2006-12-01 Thomas Christian Lines Composition for treating mental health disorders
EP1858501A1 (en) 2005-03-07 2007-11-28 Michael Hermanussen Nmda receptor antagonists in the medical intervention of metabolic disorders
ES2259270B1 (es) 2005-03-09 2007-11-01 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Metodo de diagnostico in vitro de la enfermedad de alzheimer mediante un anticuerpo monoclonal.
WO2006095613A1 (ja) 2005-03-09 2006-09-14 Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. 希土類賦活アルカリ土類金属フッ化ハロゲン化物輝尽性蛍光体及びそれを用いた放射線画像変換パネル
US7745470B2 (en) 2005-03-10 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Isophthalates as beta-secretase inhibitors
FR2883285B1 (fr) 2005-03-17 2007-05-18 Sanofi Aventis Sa Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl) -1,2,3,6-tetrahudro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique
ES2318918B1 (es) 2005-04-01 2010-02-16 Biotherapix Molecular Medicines, S.L.U. Anticuerpos humanos con capacidad de union al peptido beta-amiloide y sus aplicaciones.
KR20080000624A (ko) 2005-04-27 2008-01-02 노파르티스 아게 아테롬성동맥경화증의 치료 방법
PE20061323A1 (es) 2005-04-29 2007-02-09 Rinat Neuroscience Corp Anticuerpos dirigidos contra el peptido amiloide beta y metodos que utilizan los mismos
PE20061444A1 (es) 2005-05-19 2007-01-15 Centocor Inc Anticuerpo anti-mcp-1, composiciones, metodos y usos
EP1921137A4 (en) 2005-06-21 2011-01-26 Med & Biological Lab Co Ltd ANTIBODIES WITH INHIBITOR EFFECT ON THE FORMATION OF AMYLOID FIBRILLES
JP4800109B2 (ja) * 2005-09-13 2011-10-26 ルネサスエレクトロニクス株式会社 半導体装置
US7326994B2 (en) * 2005-10-12 2008-02-05 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Logic compatible non-volatile memory cell
EP1959991B1 (en) 2005-12-12 2013-03-20 AC Immune S.A. Therapeutic vaccine
KR20150098683A (ko) 2005-12-12 2015-08-28 에이씨 이뮨 에스.에이. 치료적 특성을 갖는 베타 1-42 특이적인 단일클론성 항체
GB0704100D0 (en) 2006-03-17 2007-04-11 Vodafone Plc Improvements in an ehspa architecture
SG173385A1 (en) 2006-07-14 2011-08-29 Ac Immune S A Ch Humanized antibody against amyloid beta
DK2091945T3 (da) 2006-11-09 2014-04-22 Probiodrug Ag Nye inhibitorer af glutaminylcyclase
JP5599614B2 (ja) 2006-11-09 2014-10-01 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤
WO2008055945A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
AU2011226074B2 (en) * 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)

Also Published As

Publication number Publication date
MX2012010470A (es) 2012-10-09
DK2545047T3 (da) 2014-07-28
HK1178528A1 (zh) 2013-09-13
US20120283259A1 (en) 2012-11-08
KR101790806B1 (ko) 2017-11-20
KR20130016208A (ko) 2013-02-14
IL221243A (en) 2016-06-30
NZ602312A (en) 2014-02-28
US8269019B2 (en) 2012-09-18
EA022420B1 (ru) 2015-12-30
BR112012022478A2 (pt) 2017-02-14
EA201201275A1 (ru) 2013-04-30
EP2545047A1 (en) 2013-01-16
AU2011226074A1 (en) 2012-10-04
IL221243A0 (en) 2012-10-31
EP2545047B9 (en) 2015-06-10
SG183229A1 (en) 2012-09-27
CA2789440C (en) 2020-03-24
EP2545047B1 (en) 2014-04-23
WO2011110613A1 (en) 2011-09-15
CN102791704B (zh) 2015-11-25
BR112012022478B1 (pt) 2021-09-21
CA2789440A1 (en) 2011-09-15
US20110224254A1 (en) 2011-09-15
CN102791704A (zh) 2012-11-21
US8420828B2 (en) 2013-04-16
JP5688745B2 (ja) 2015-03-25
AU2011226074B2 (en) 2015-01-22
JP2013521325A (ja) 2013-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2481823T3 (es) Inhibidores heterocíclicos de glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5)
ES2468551T3 (es) Derivados de nitrovinil-diamina como inhibidores de la glutaminil ciclasa
US7803810B2 (en) Inhibitors
ES2474693T3 (es) Derivados de ciano-guanidina como inhibidores de glutaminil ciclasa
ES2473621T3 (es) Derivados de nitrovinil-diamina como inhibidores de glutaminil ciclasa
ES2478673T3 (es) Derivados de tioxoquinazolinona como inhibidores de la glutaminil ciclasa
ES2481442T3 (es) Inhibidores novedosos de glutaminil ciclasa
EP2142514B1 (en) Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
ES2468546T3 (es) Nuevos inhibidores de glutaminil ciclasa
EP2686313B1 (en) Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
KR20110074975A (ko) 신규한 억제제
EP2560953B1 (en) Inhibitors of glutaminyl cyclase