UA72558C2

UA72558C2 - 1-аміноалкілциклогексанові антагоністи рецептора nmda

Info

Publication number: UA72558C2
Application number: UA2002054475A
Authority: UA
Inventors: Маркус Гольд; Войцех Даниш; Крістофер Грахам Рафаель Парсонс; Кристофер Грахам Рафаэль Парсонс; Іварс Калвіньш; Иварс Калвиньш; Валер'янс Каусс; Айгарс Йіргенсонс; Айгарс Йиргенсонс
Original assignee: Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа
Priority date: 1999-11-01
Filing date: 1999-01-11
Publication date: 2005-03-15
Also published as: PL199587B1; HK1049160B; EA005684B1; EP1228052A1; JP2003513083A; DE69936004T2; MXPA02004368A; CA2389325A1; CY1106672T1; HUP0203275A2; KR100548600B1; PT1228052E; IL149401A; CN1374956A; TWI242547B; CN1264827C; EA200200522A1; AU782760B2; NO322359B1; JP4043236B2

Abstract

Деякі 1-циклічні аміноалкілциклогексани є системно активними неконкурентними антагоністами рецептора NMDA і, отже, можуть застосовуватися для полегшення станів, виникаючих внаслідок порушень глутаматергічного перенесення. Що більш важливо, дані сполуки мають значну протисудорожну і протиепілептичну активність, якою не мають найближчі аналоги-сполуки з нециклічною аміногрупою. Фармацевтичні композиції, що містять їх, і спосіб лікування станів, які поліпшуються внаслідок застосування таких сполук, особливо, ослабляються судоми і епілептичні припадки, а також включений спосіб одержання активних 1-циклічних аміноалкілциклогексанових сполук і промислове одержання на їх основі лікарських засобів.

Description

я КИ ро ї в, я щі де В" означає - (СНг)п(СВЯВ)т-МАЗАЗ де п-т-0, 1 або 2 де В"-В" незалежно вибрані з групи, що складається з водню і нижчого алкілу (1-6С), і де В8 ії ЕЗ разом представляють нижчий алкілєн -(СНг)х-, де х означає число від 2 до 5 включно, і їх енантіомерів, оптичних ізомерів, гідратів і фармацевтично прийнятних солей, а також фармацевтично прийнятних композицій, що містять їх, одержанню і застосування їх як протисудорожних засобів для лікування судом і епілептичних припадків у тварини.

Особливий інтерес представляють сполуки приведеної вище формули, в яких щонайменше ЕЕ", В? і 5 являють собою нижчий алкіл, і особливо сполуки, в яких К!-А5 означають метил, сполуки, в яких х дорівнює 4 або 5, особливо, сполуки М-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)піролідин, а також їх оптичні ізомери, енантіомери, гідрати і фармацевтично прийнятні солі.

В опублікованій заявці МО 99/01416 авторів даного винаходу, опублікованій 14 січня 1999, розкриваються сполуки приведеної вище формули, але в яких Р і ЕР? вибрані з водню і нижчого алкілу (1-6С), утримуючі їх фармацевтичні композиції і їх застосування як антагоніста рецептора ММОА. До даного моменту виявлено, що сполуки приведеної вище формули, в яких Р і ЕЗ разом представляють нижчий алкілен -(СНг)х, де х дорівнює 2-5 включно, особливо, М-(1,3,3,5,5-пентаметилциклог.ексил)піролідин, а також їх оптичні ізомери, енантіомери, гідрати і фармацевтично прийнятні солі, крім їх ММОА- антагоністичних властивостей абсолютно непередбачувано володіють високою протисудорожною активністю на тваринах, що збуджуються, як моделях, тоді як інші ММОА-антагоністи, що навіть володіють більш вираженими ММОА-антагоністичними властивостями, не є активними.

Даний винахід відноситься до 1-циклічного аміноалкілциклогексанової сполуки, вибраної з групи, що складається із сполук формули 85 ч

ВІ п, т та. де ВЕ" означає (СНг)п(СВУВ')пт-МАЗАЗ де п-т:0, 1 або 2 де Б!-В" незалежно вибрані з групи, що складається з водню і нижчого алкілу (1-6С), причому, щонайменше Е", В" і 5 являють собою нижчий алкіл, і де КЗ ії 2? разом представляють нижчий алкілен - (СНг)х, де х означає число від 2 до 5 включно, і їх енантіомерів, оптичних ізомерів, гідратів і фармацевтично прийнятних солей.

А також такої сполуки, в якій Б!-В? означають метил; такої сполуки, в якій х, дорівнює 4 або 5; і такої сполуки, вибраної з групи, що складається з М-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)піролідину і його оптичних ізомерів, енантіомерів, гідратів ї фармацевтично прийнятних солей.

Крім того, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що включає ефективну кількість такої сполуки в поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними розріджувачами, наповнювачами або носіями; такої фармацевтичної композиції, в якій ефективна кількість є ефективною протисудорожною кількістю; такої фармацевтичної композиції, в якій В'-В? означають метил; такої фармацевтичної композиції, в якій х дорівнює 4 або 5; і такої фармацевтичної композиції, в якій сполука вибрана з групи, що складається з М-(1,3,93,5,5- пентаметилциклогексил)піролідину і його оптичних ізомерів, енантіомерів, гідратів і фармацевтично прийнятних солей.

Крім того, винахід включає спосіб лікування судом або епілептичних припадків у тварини, що включає введення згаданій тварині кількості 1-циклічного аміноалкілциклогексанової сполуки, вибраної з групи, що складається із сполук формули яв я

Д. т яз де ЕЕ" означає -(СНг)п-(СВУВ")пт-МАВВАЗ де пнт:б, 1 або 2 де В!-В" незалежно вибрані з групи, що складається з водню і нижчого алкілу (1-6С), де РЗ і З разом представляють нижчий алкілен -(СНг)х-, де х означає число від 2 до 5 включно, а також їх оптичних ізомерів, енантіомерів, гідратів і фармацевтично прийнятних солей, ефективних для вказаної мети; такий спосіб, в якому, щонайменше, Е!, В" і Ех являють собою нижчий алкіл; такий спосіб, в якому В!-В? означають метил; такий спосіб, в якому х дорівнює 4 або 5; такий спосіб, в якому сполука вибрана з групи, що складається 3 //М-(1,3,3,5,5- пентаметилциклогексил)піролідину і оптичних ізомерів, енантіомерів, гідратів і фармацевтично прийнятних солей; і такий спосіб, в якому сполуку вводять у вигляді утримуючої його фармацевтичної композиції, що включає сполуку в поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними розріджувачами, наповнювачами або носіями.

Далі винахід включає застосування 1-циклічного аміноалкілциклогексану, вибраного з групи, що складається із сполук формули "

В | щу в: Гі де В" означає -(СНг)п-(СВеВ)т-МАЗАЗ де пнт:0, 1 або 2 де Е"-В' незалежно вибрані з групи, що складається з водню і нижчого алкілу (1-62), де ЕЗ і ЕЕ? разом представляють нижчий алкілен -(СНг)х-, де х означає число від 2 до 5 включно, і їх оптичних ізомерів, енантіомерів, гідратів Ї фармацевтично прийнятних солей у виробництві лікарського засобу, призначеного для лікування тварини з метою ослаблення судом або епілептичних припадків; таке застосування, в якому щонайменше РЕ", В: і 25 являють собою нижчий алкіл; таке застосування, в якому В'-В? означають метил; таке застосування, в якому х дорівнює 4 або 5; і таке застосування, в якому сполука вибрана з групи, що складається з М-(1,3,3,5,5- пентаметилциклогексил)піролідину і його оптичних ізомерів, енантіомерів, гідратів і фармацевтично прийнятних солей.

А також винахід включає спосіб одержання такої сполуки, який включає взаємодію відповідного 1 -вільного аміноалкілциклогексану (1) з омега-галогеналкілнітрилом і циклізацію одержаної М-(омега-ціаноалкільної) сполуки з одержанням відповідної 1-циклічної аміноалкілциклогексанової сполуки, або (2) з альфа, омега- дигалогеналкільною сполукою.

Вихідні речовини для одержання сполук даного винаходу відомі в даній області. У раніше опублікованій заявці авторів даного винаходу УМО /99/01416, РСТ/ЕРО98/04026, розкриті численні 1- аміноалкілциклогексиламінові сполуки. Наприклад, розкрита сполука 5 на сторінці 9 вказаної заявки і численні приклади її протягом всієї публікації. Вихідні сполуки даного винаходу мають формулу, Приведену вище, але в якій К ії К означають водень. Сполука, що представляє особливий інтерес як вихідну речовину, вибрану з групи, що складається з 1-аміно-1,3,5-триметилциклогексану, 1-аміно-1(транс),З(транс),5-триметилциклогексану, 1-аміно-1(цис),З(цис),5-триметилциклогексану, 1-аміно-1,3,3,5-тетраметилциклогексану, 1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, 1-аміно-1,3,5,5-тетраметил-3-етилциклогексану, 1-аміно-1,5,5 -триметил-3,3 -диетилциклогексану, 1-аміно-1,5,5-триметил-цис-3-етилциклогексану, 1-аміно-(18,55)цис-3-етил-1,5,5-триметилциклогексану, 1-аміно-1,5,5-триметил-транс-3-етилциклогексану, 1-аміно-(18,55)транс-3-етал-1,5,5-триметилциклогексану, 1-аміно-1-етил-3,3,5,5-тетраметилциклогексану і 1-аміно-1-пропіл-3,3,5,5-тетраметилциклогексану, а також фармацевтично прийнятних кислотно- адитивних солей будь-якої з перерахованих вище сполук. Сполуки даного винаходу одержують з вказаних сполук з використанням додаткової стадії перетворення вільних аміносполук, переважно, у вигляді кислотно- адитивної солі, такої, як гідрохлорид або т.п., в процесі двостадійної циклізації що включає одержання проміжної М-ціаноалкільної сполуки і її циклізацію з одержанням цільової 1- циклічної аміноалкілциклогексанової сполуки, в якій 1-аміногрупа входить до складу циклічної групи, такої, як піролідин, або піперидин, або т.п., дані сполуки є об'єктом даного винаходу.

Нижченаведені додаткові деталі і докладні приклади приведені тільки для ілюстрації і не обмежують даний винахід.

ПРИКЛАДИ

1-Аміноалкілциклогексанові сполуки, в яких 1-аміногрупа є циклічною, тобто де Р8 і Р? разом означають нижчий алкілен -(СНг)х-, де х означає число від 2 до 5 включно, таким чином, представляючи 1-аміногрупу -

МАВ? у вигляді циклічного аміну, одержують наступним способом:

Одержання М-(3-ціанопропіл)-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексиламіну

Суміш гідрохлориду 1,3,3,5,5-пентаметилциклогексиламіну (2,06г, 10ммоль), 4-бромбутиронітрилу (1,55Гг, 10,5ммоль) і карбонату натрію (3,18г, ЗОммоль) в тетрагідрофурані (5Омл) нагрівають із зворотним холодильником протягом 85 год., потім реакційну суміш виливають у воду (100мл) і екстрагують ефіром (ЗхЗ3Омл) Об'єднані органічні фази промивають насиченим соляним розчином (20мл) і сушать над КгСОз-

Розчин фільтрують, упарюють і неочищений продукт очищають хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю гексан-ефір (10:1), (6:1), (41), одержуючи продукт (1,86г, 8695) у вигляді безбарвного масла.

Спектр ПНР: (СОСІз, ТМ5) 6: 0,87 (6Н, с, с-Нех 3,5-СНЗз); 1,06 (ЗН, с, с-Нех 1-СНУЗ); 1,18 (6Н, с, 3,5-СНЗ); 0,9-1,6 (7Н, м, Нех циклічні протони і МН); 1,75 (2Н, м, -СНе-); 2,43 (2Н, т, У-1Гц, СН2М) і 2,66 ррт. (2Н, т,

У-7Гц6, СН»2СМ).

Одержання МКА 2/705, а саме: гідрохлориду М-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)піролідину

М-(3-Ціанопропіл)-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексиламін (1,2г, 5,1ммоль) в етанолі (120мл) і конц. НСІ (4мл) гідрують над 1095 Ра/С (250мг) при тиску 7 бар протягом 40год. (через 24 години додають додаткову порцію каталізатора (260мг)). Каталізатор видаляють фільтрацією через шар целіту і розчинник упарюють. Залишок обробляють ацетонітрилом, тверді речовини відфільтровують і фільтрат упарюють. Неочищений продукт кристалізують з ефіру, одержуючи гідрохлорид ІМ-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)піролідину (0,67г, 49905) з т.пл. 156-15876.

Спектр ПМР: (0М5О0-Ов, ТМ5) 6: 0,97 (6Н, с, 3, 5-СН»); 1,11 (6Н, с, 3,5-СНЗ); 0,8-1,4 (2Н, циклогексан 4-

СНІ); 1,41 (ЗН, с, 1-СНУЗ); 1,69 (АН, м, циклогексан 2,6-СН2); 1,84 (АН, м, піролідин 3,4-СН2); 3,20 (АН, м, піролідин 2,5-СН»г); 10,9ррт. (1Н, ш.с, МНУ).

Елементний аналіз: Сі5НгоМхНСЇХО, 5НгО):

Виявлено (95) С 67,7; Н 11,5; М 5,5

Розраховано (95) 67,0; Н 11,6; М 5,2

Додаткові 1-циклічні аміносполуки одержують таким же способом, використовуючи як початкову речовину вибраний алкіл-заміщений циклогексиламін, звичайно у вигляді кислотно-адитивної солі, такої, як гідрохлорид, і вибраний о-бромалкілнітрил, такий, як 4-бромбутиронітрил, 3-бромпропіонітрил, 2-бромацетонітрил і 5- бромвалеронітрил, за попереднім способом одержання, спочатку одержуючи вибрану М-о-ціаноалкіл- алкілциклогексиламінову сполуку, потім піддаючи М-о-ціаноалкіл-алкілциклогексиламінову сполуку циклізації, з одержанням М-(алкілциклогексил)уциклоамінової сполуки, а саме, піролідину, піперидину, або іншого циклоамінової сполуки, де атом азоту і З ії Е? разом утворюють циклоаміновий фрагмент, причому Е8 і З разом представляють ланцюг нижчого алкілену формули -(СНг)х-, де х означає число від 2 до 5 включно.

Таким чином, гідрохлорид М-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)піперидину, або інша кислотно-адитивна сіль, а також численні інші нижчі алкіл-заміщені циклогексани, що мають 1-піролідинову, або 1-піперидинову групу, або іншу 1-циклоамінову групу, одержують, відповідно до даного винаходу, в залежності від вибраної як початкова речовина для реакції о-бромалкілнітриду і алкіл-заміщеного циклогексиламіну.

Отже, включений спосіб може бути відповідним чином описаний як стадія взаємодії відповідного 1- вільного аміноалкілциклогексану з омега-галогеналкілнітрилом і циклізації одержаної М-(омега-ціаноалкільної) сполуки з одержанням відповідної 1-циклічної аміноалкілциклогексанової сполуки. Переважно, галогеном є бром і вихідний амін перевалено взаємодіє у вигляді його кислотно-адитивної солі, такої, як гідрохлорид. При використанні переважних вихідних речовин, як указано вище, легко одержують наступні сполуки:

М-(1,93,5-триметилциклогексил)піролідин або піперидин,

М-/1(транс),З(транс),5-триметилциклогексилі|піролідин або піперидин,

М-/1(цис),З(цис),5-триметилциклогексилі|піролідин або піперидин,

М-(1,3,3,5--тетраметилциклогексил)піролідин або піперидин,

М-(1Д3,5,5-пентаметилвдклогексил)піролідин або піперидин,

Т-(1,3,5,5-тетраметил-3-етилциклогексил)піролідин або піперидин,

М-(1,5,5-триметил-3,3-диетилциклогексил)піролідин або піперидин,

М-(1,5,5-триметил-цис-3-етилциклогексил)піролідин або піперидин,

М-(1А8,55)цис-3-етил-1,5,5-триметилциклогексил|піролідин або піперидин,

М-(1,5,5-триметил-транс-3-етилциклогексил)піролідин або піперидин,

М-(18,55)транс-3-етил-1,5,5-триметилциклогексил|піролідин або піперидин,

М-(1-етил-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)піролідин або піперидин,

М-(1-пропіл-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)піролідин або піперидин, а також фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі будь-якої з перерахованих вище сполук.

Таким чином, В'-В'" можуть означати, наприклад, метил, етил, пропіл, або поєднання даних нижчих алкільних груп, і, як раніше визначено, щонайменше Е", В" і З переважно являють собою одну з вказаних груп і, крім того, у найбільш переважних сполук Б!-В? означають метил.

Альтернативний спосіб

Такі ж сполуки можуть бути одержані внаслідок взаємодії відповідного 1-вільного аміно-алкілциклогексану і вибраного альфа, омега-дигалогеналкільної сполуки, наприклад, 1,3-дибромпропану, 1,4-дибромбутану або 1.5-дибромпентану, у відповідності з наступним типовим прикладом:

Гідрохлорид М-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)піролідину

Гідрохлорид 1,3,3,5,5-пентаметилциклогексиламіну (12г, 58,3ммоль), карбонат калію (48,4г, З50ммоль) 1,4-дибромбутан (7,32мл, 61,3ммоль) нагрівають із зворотним холодильником в ацетонітрилі (250мл) протягом богод. Після охолоджування до кімнатної температури суміш фільтрують і осад промивають діетиловим ефіром (б0Омл). Фільтрат концентрують у вакуумі на роторному випарнику і залишок піддають фракційній перегонці при зниженому тиску (11мм/Но), Збирають фракцію при 1297С з одержанням безбарвного масла (8,95г). Його розчиняють в діетиловому ефірі (120мл) і додають 2,7М розчин НСІ в діетиловому ефірі (ЗОмл).

Одержаний осад відфільтровують, промивають діетиловим ефіром (Зх3Омл) і сушать у вакуумі над Маон, одержуючи гідрат гідрохлориду М-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)піролідину (12,9г, 6895) з т.пл. 15870.

Спектр ПНР: (0М50-О6, ТМ5) а: 0,97 ( 6Н, с, 3,5-СНЗ); 1,11 (6Н, с, 3,5-СНЗ); 0,8-1,4 (2Н, циклогексан 4-

СНІ); 1,41 (ЗН, с, 1-СНЗ); 1,69 (4Н, м, циклогексан 2,6-СН2); 1,84 (4Н, м, піролідин 3,4-СН2); 3,20 (4Н, м, піролідин 2,5-СН2); 10,9 ррт. (Ш, ш.с, МН).

Елементний аналіз: С15НгоМхХНСїЇхХНгО): Виявлено (905) С 65,0; Н 11,7; М 5,0; Розраховано (90) С 64,8; Н 11,6;

М 5,0

РЕЗУЛЬТАТИ ФАРМАКОЛОГІЧНИХ ТЕСТІВ

А. Нижченаведені таблиці 1 і 2 представляють результати фармакологічного тестування сполуки МК 2/105 даного винаходу. Таблиці демонструють наступне:

ТАБЛИЦЯ 1

Міп.І. сі-

Таблиця 1

Вплив МК 2/705 на судоми, викликані максимальним електрошоком (МЕ5). Значення ЕЮОзо приведені вмг/кг (межі 9595 довірчого інтервалу приведені в круглих дужках). Терапевтичний індекс (ТІ) також розраховують як ЕОзо для інгібування погіршення тракційного рефлексу (Тгасі), або невдач при ротародному тесті, ділений на ЕОзо для МЕ5-індукованих, викликаних епілептичним припадком судом.

ТАБЛИЦЯ 2

Петч-

СИ Тох і (мкм) ІСво (мк М)

МКМ

Таблиця 2

Вплив МЕВ2 2/705 на скріплення (НЗ|-(-4)-МК-801, ММОА-індуковані струми в петч-кламп експериментах і глутаматну токсичність в культурах кортикальних нейронів. Значення Кі скріплення являють собою значення -5ЕМ від 3-5 експериментів і визначаються відповідно до формули Ченг-Прусофа (Спепд-Ргизой) з Ка для

МК-80, яка дорівнює 4,бнМ. ІСво (-5ЕМ) в петч-кламп експериментах і експериментах за глутаматною токсичністю визначають виходячи з даних, одержаних щонайменше від З концентрацій, що викликають від 15 до 8595 Інгібування, і при концентрації, що складає щонайменше 5клітин/ямку.

В. Протисудорожна активність МК2 2/705 на моделях, що збуджуються через мигдалевидне тіло

Вступ

Речовину МК 2/705 тестують на щурячій, що збуджується через мигдалевидне тіло, моделі. У даній моделі тварин з хронічними імплантантами із збудливими і реєструючими електродами в мигдалевидному тілі приводять в стан, більш чутливий до епілептичних припадків, шляхом повторювального, спочатку субсудорожного, електричного збудження (сСодаага еї а!. 1969, За еї а!., 1990). Тварина, у якої розвинулося збільшення чутливості, що характеризується великими моторними епілептичними припадками, називають повністю збудженим. Для процедур скринінгу речовин автори визначають індивідуальний поріг струму, який викликає розряд післядії в області збудження.

Матеріали і методи

Тварини

Одержують самиць пацюків Му/іїзїаг масою 200-220 г (Напап М/паеітапп Мегзисп5іЦегиспї, Вогспеп,

Сегтапу) і потім тримають їх при контрольованих умовах навколишнього середовища (24-25"С, вологість 50- 6095, 12-годинний цикл світло/темрява)з вільним доступом до стандартної лабораторної їжі (стандартна дієта

Айготіп 1324) і водопровідної води. Всі експерименти проводять в один і той час дня вранці для мінімізації можливих ефектів добового відхилення. У процесі експериментів тварини мають масу тіла від 265 до 414 г.

Даних тварин заздалегідь збуджують і використовують для тестування інших сполук. Період між попередніми і поточними дослідженнями є досить довгим (щонайменше один місяць) для того, щоб було досить часу для повного відмиття від препарату, що тестується раніше.

Імплантація електроду

Для імплантації електродів збудження пацюків анестезують хлоральгідратом (ЗбОомг/кг, і/п (інтраперітонеально)), оголяють поверхню черепа і біполярний електрод імплантують в праву напівсферу, направляючи його в базолатеральну частину мигдалевидного тіла, з використанням наступних стеротаксичних (бїегоїахіс)у координат відповідно до атласу Паксимоса і Ватсона (Рахіто5з апа МУаїзоп) (1986): 2,2ммМ в каудальному напрямі, 4,8мм в латеральному напрямі, 8,5мм у вентральному напрямі (всі значення приведені по відношенню до тімені). Електроди, що складаються з двох переплетених, покритих тефлоном дротиків з неіржавіючої сталі (діаметром 250мкм), розділені на 0О,5мм в області кінчика. Гвинт, який служить заземляючим електродом, розташовують над лівою тім'яною частиною кори головного мозку. Біполярний і заземляючий електроди пов'язані з штекерами, електродний вузол і фундаментний болт закріпляють разом зубним карильним цементом, нанесеним на оголену поверхню черепа. Після хірургічного втручання пацюків 1 тиждень обробляють антибіотиками для запобігання інфекції. Процедура збудження і експерименти на повністю збуджених тваринах

Після післяопераційного періоду відновлення, що складається з двох тижнів, мигдалевидне тіло піддають збудженню постійним струмом (500мкА, 1Імсек., однофазні прямокутні імпульси, 50Гц в 1с один раз на день (п'ять разів на тиждень) до одержання щонайменше 10 послідовних з повним збудженням епілептичних припадків, визначених відповідно до 5 стадій. Міру важкості епілептичного припадку визначають за Расиним (Касіпе) (1972): 1 нерухомість, очі закриті, сіпання вух, сіпання вібрис, хропіння, скорочення лицьових м'язів; 2 кивання голови, пов'язане з більш важкими скороченнями лицьових м'язів; З скорочення м'язів однієї з передніх кінцівок; 3.5 білатеральне скорочення м'язів без підйому на задні лапи; 4 білатеральне скорочення м'язів, що супроводжується підйомом на задні лапи; 4.5 великі клонічні припадки без підйому на задні лапи і падіння (наприклад, через безпосередню втрату рівноваги); 5 підйом на задні лапи і падіння, що супроводжується великими клонічними припадками. У даних повністю збуджених пацюках поріг розряду післядії (АЮОТ) визначають шляхом введення ряду збуджень з інтервалами 1хв., ступінчасто, приблизно по 2095, збільшуючи струм, що застосовується раніше. Поріг розряду післядії визначають як найнижчу інтенсивність струму, що викликає розряд післядії, що триває щонайменше 5сек. Визначення порога розряду післядії повторюють два рази для підтвердження відтворюваності перед використанням тварин для тестування протисудорожних препаратів.

У всіх експериментах крім важкості припадків і порога розряду післядії реєструють тривалість припадку і тривалість розряду післядії. Тривалістю припадку 1 (501) є період часу лімбічних і/або моторних припадків.

Активність лімбічних припадків, які іноді відбуваються після закінчення вторинно загальних припадків, не включають в тривалість припадку. Тривалістю припадку 2 (502) є період часу, що продовжується від моменту збудження до кінця після припадкової фази депресії.

Тривалість розряду післядії 1 (А0ОО1) визначають як період режиму пульсацій з високою амплітудою (щонайменше частота 1Гц і подвійна престимуляційна амплітуда) в електроенцефалограмі (ЕЕС) від електрода ВІА, включаючи час збудження. Якщо перший період режиму пульсацій безпосередньо супроводжується режимом пульсацій з іншою амплітудою, то час, що пройшов від збудження до кінця режиму пульсації з високою і низькою амплітудою, беруть як тривалість розряду післядії 2 (А0О2). Вторинні розряди післядії, які іноді відбуваються після періоду мовчання ЕЕсС, у всіх протоколах означають Х.

Експерименти з тестування препаратів

Речовину МКА 2/705 розчиняють в дистильованій воді і вводять і.п. Таким чином об'єм, що застосовується становить Змл/кг маси тіла. Дозування, що Використовується в експериментах становить 5,10 і 20мг/кг.

Тваринам дають пристосуватися до лабораторних умов, потім вимірюють температуру тіла, і тварин вміщують у відкриті клітки для здійснення постійного спостереження. Через 15 і 30 хвилин після введення ліків або носія визначають зміни в поведінці і температуру тіла. Побічні ефекти визначають в процесі спостереження у відкритих клітках і у відкритій області. Крім того, пацюків піддають ротародному тесту (поліпропіленовий, покритий піною стрижень, діаметром 5 см, 8об./хв.). Вважають, що тварини не пройшли даний тест, якщо вони падали зі стрижня в кожній з трьох послідовних 1-хв. спроб.

Побічні ефекти визначають таким чином: атаксія: О-відсутня, 1-легка атаксія в задніх кінцівках,

З: подальше збільшення атаксії і більш виражене волочіння задніх кінцівок, 4-ясно помітна атаксія і втрата рівноваги в процесі пересування уперед, 5-:яскраво виражена атаксія з частою втратою рівноваги, і б-тривала втрата настановного рефлексу; седативний ефект: О-відсутній, 1-злегка знижена здатність до пересування уперед, 2-знижена здатність до пересування з більш частими періодами відпочинку, і 4-відсутність здатності до пересування уперед, тварина сидить тихо із закритими очима; інші побічні ефекти: О-відсутні, 1-сумнівні, 2-присутні і З-:інтенсивні.

Статистичні значення даних з припадків розраховують за міченим ранговим критерієм Уілкоксона (УМісохоп) для пар повторів.

Результати

Речовина МЕ2 2/705 надає дозо-залежний протисудорожний ефект на пацюків, що збуджуються через мигдалевидне тіло.

При використанні різних доз автори винаходу виявили, що значення порога розряду післядії в. середньому перевищує контрольний поріг на 36905 (5мг/кг), 5095 (10мг/кг) і 9595 (20мг/кг). Дане збільшення є значним при дозах 10 і 20мг/кг (фіг.3). Крім збільшення порога розряду післядії, найвища доза (20мг/кг), що тестується, значно зменшує важкість припадків, тривалість моторних припадків і тривалість розряду післядії. Більш низькі дози не надають впливу на параметри припадків, або впливають на них тільки слабким чином.

Автори виявили, що для всіх трьох доз характерні мінорні симптоми седативного ефекту. Дози 10 і 20мг/кг викликають легку атаксію, але невдач при проходженні ротародного тесту не спостерігається.

Висновки

У даних дослідженнях речовина МК2 2/705 сильно збільшує поріг розряду післядії у повністю збуджених пацюків. Крім того, при більш високих дозах речовина, що тестується, значно зменшує тривалість припадку, тривалість розряду післядії і важкість припадку, що реєструються при АОТ струмі. Дані результати кажуть про те, що МК 2/705 володіє могутнім протисудорожним ефектом з інгібуванням ініціації припадку, а також розширення припадку.

Відносно можливості прогнозування за збуджуваною моделлю ефективності лікарського засобу проти припадку епілептичного автоматизму у людей (зай еї аї., 1990; Гозспег апа Зсптіаї, 1994), дані, одержані авторами даного винаходу, дозволяють передбачити протисудорожну активність МК2 2/705 при скроневій епілепсії. Крім того, дана речовина не викликає сильних поведінкових побічних ефектів при дозах, що тестуються, і, отже, має сприятливий профіль відносно побічних ефектів.

На фігурі З приведені дані із збудження при різних дозах речовини, що тестується, МК 2/705. Дані приведені як значення 55ЕМ. На окремих графіках приведені результати з порогу розряду післядії (АТ),

важкості припадку (55), тривалості припадку (50) і тривалості розряду післядії (АЮ).

На фігурах:

На Фіг1А їі Фіг.18 показані значення, одержані для ефектів застосування МК 2/705, приведених в таблицях 1 і 2.

На Фіг.2 показана залежність значень, одержаних для різних близькоспоріднених, але нециклічних, аміносполук і МЕ2 2/705, а також контрольних зразків, при тестуванні специфічного скріплення ІЗНІ-МК-801, від концентрації.

На Фіг.3 приведені дані із збудження при різних дозах речовини, що тестується, МЕ2 2/705.

Отже, сполуки даного винаходу знаходять застосування при лікуванні порушень в організмі живої тварини, особливо, людини, як у разі наявності, так і відсутності ММОА-активності, крім їх видатної протисудорожної і протиепілептичної активності, особливо, як показано на моделі, що "збуджується".

Спосіб лікування організму живої тварини сполукою даного винаходу для полегшення вибраного захворювання, особливо, судом або епілептичних припадків, являє собою будь-який в нормі прийнятний фармацевтичний шлях, із застосуванням вибраної дози, яка є ефективною для полегшення конкретного захворювання, що підлягає лікуванню.

Застосування сполук даного винаходу у виробництві лікарського засобу для лікування живої тварини з метою полегшення вибраного захворювання, особливо, судом або епілептичних припадків, здійснюють звичайним способом, що включає стадію змішування ефективної кількості сполуки даного винаходу з фармацевтично прийнятним розріджувачем, наповнювачем або носієм, спосіб лікування, фармацевтичні композиції, а також застосування сполуки даного винаходу у виробництві лікарського засобу, знаходяться відповідно до розкриття попередньої публікації авторів даного винаходу ММО 99/01416 для споріднених 1- нециклічних аміносполук і типових кислотно-адитивних солей, спосіб їх одержання подібним чином розкритий в раніше опублікованій заявці авторів даного винаходу для відповідних 1-нециклічних аміноалкілциклогексанових сполук.

Типові фармацевтичні композиції одержані шляхом змішування активного інгредієнта з відповідним фармацевтично прийнятним наповнювачем, розріджувачем або носієм, включають таблетки, капсули, розчини для ін'єкції, рідкі композиції для перорального застосування, аерозольні композиції, ТО5 композиції і композиції з наночастинок, так, щоб одержувати лікарські засоби для перорального, ін'єкційного або дермального застосування, і також знаходяться відповідно до прикладів фармацевтичних композицій, приведених в опублікованій заявці авторів даного винаходу МУМО 99/01416 для відповідних 1-нециклічних аміноалкілциклогексанів.

Отже, типову фармацевтичну композицію одержують шляхом змішування наступних інгредієнтів з одержанням готової форми у вигляді таблетки, що включає 1-циклічний аміноциклогексан як активний інгредієнт згідно з даним винаходом.

Готова форма у вигляді таблетки

Відповідною композицією для таблетки, що містить 10 міліграм активного інгредієнта, є наступна: нІ?н:ншешешвнннаааа и ТЯ

Потрібно розуміти, що даний винахід не обмежений точними деталями процесів, або конкретними композиціями, способами, процедурами або втіленнями, показаними і описаними, оскільки очевидність модифікацій і еквівалентів зрозуміла фахівцям в даній області, і винахід таким чином обмежується тільки повним обсягом формули винаходу.

Посилання

Содаага, с.М., О.С. Мсіпіуге, апа С.К. І еесі, 1969, "А реппапепі спапде іп Бгаїп йпсіоп гезийіпуд їот даїйу війтшакноп", Ехр. Мешгої. 25:295-330.

ГозсНег, МУ. апа 0. Зсптіаї, 1994, "Зіга(едієв іп апіерііеріїс агид демеІортепі: Із гайопа! агид дезідп зирепог юЮ гапдот в5сгеєпіпд апа зіписішга! мапайоп?", Еріеєрзу Нез. 17:95-134.

Васіпе, В.., 1972, "Моадіїсайоп ої зеігиге асіїміу Бу еіІесігіса! віітиайоп", Ії. Моїог зеїгиге ЕІесігоепсерпаіодгарн.

Сіїп. Мепгорпув. 32:295-299.

За, М., А). ВАасіпе, апа О.С. Месіпіугє, 1990, "Кіпаїйпо: Вавзіс теспапізт5 апа сіїпіса! маїїайу",

ЕІесігоепсерна|Іодгарй. Сіїп. Мейгорпув. 76:459-472.

Також дивись: Ерегі апа Гозспег, "Рагпорпузіоіоду ої Ше Кіпаїїпд рпепотепоп: Ітріїсайоп5 тог Те демеюртепі ої пем/ апііерііеріїс апидв", Меигоїогит З3/99, р.76.

Ммагагто ж ВХ у ї

М ПИКЙСНхо лох КоднеАт є УсаКК ке

Водій Ло, ОА их ро 5 ка ж ян Е

Тит тт

І : ї Еш рі | і Е і и тя її тк. ; ща І і Я г іом шшшщ сх Н І і: хо и

І я ї- ув ї 9 дсчтстчн сх і і й Н то чо но

Ї й дк ! кезвемуюцл МКХ ЗВУ де днк

ЗВ ат ча-і фе сон й

І ож Пк шк і зюжмютою гі т аз У ве «ф лох х я Ке х СО же ув

Кай х У ГІ мккогвно є х х х гкмли гу

З у ХХ ех ї кю х Х Х Ку днк гг ї х х х хат

Її і х - Ке А о мне вах х і ж ще а бвня тОК

Ї се. й й в МН но тм и гнвей сим ох: за щі з зм чя чо фтихдтралях МАМ

Я. 4 Ж - « зва т а Й 72 в а В і і яб 1

В м 2 га Ї ї "и

С Ь о - ою нн пед иа пра с о во їхо

В та у «о, і з во- З 5 к до и це. ві! га - б оон о -- ж КО о -- В з ЗНОВ (й) мих лиха йнк) пк. З

Claims

1. 1- Циклічна аміноалкілциклогексанова сполука, вибрана з групи, що складається із сполук формули Вк5 Кк ві | тв, Е2 ВЗ де РЕ" означає -«(СНг)з- (САВА) т- МАЯ пт 0, 1 або 2, В!-В' незалежно вибрані з групи, що складається з водню і нижчого алкілу (1-6С), причому, щонайменше ЕВ", В. і В? являють собою нижчий алкіл, і де Р і ЕЗ разом являють собою нижчий алкілен -(СНег), де х означає число від 2 до 5 включно, і їх енантіомерів, оптичних ізомерів, гідратів ї фармацевтично прийнятних солей.

2. Сполука за пунктом 1, де Б!-В? означають метил.

3. Сполука за пунктом 1, де х дорівнює 4 або 5.

4. Сполука за пунктом 2, де х дорівнює 4 або 5.

5. Сполука за пунктом 1, яка вибрана з групи, що складається з М-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)піролідину, а також його оптичних ізомерів, енантіомерів, гідратів ї фармацевтично прийнятних солей.

6. Фармацевтична композиція, що включає ефективну кількість сполуки за пунктом 1 в поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними розріджувачами, наповнювачами або носіями.

7. Фармацевтична композиція за пунктом 6, де ефективна кількість є ефективною протисудомною кількістю.

8. Фармацевтична композиція за пунктом 6, де БВ!-В? означають метил.

9. Фармацевтична композиція за пунктом 6, де х дорівнює 4 або 5.

10. Фармацевтична композиція за пунктом 8, де х дорівнює 4 або 5.

11. Фармацевтична композиція за пунктом 6, де сполука вибрана з групи, що складається з М-(1,3,3,5,5- пентаметилциклогексил)піролідину і його оптичних ізомерів, енантіомерів, гідратів і фармацевтично прийнятних солей.

12. Спосіб лікування судом або епілептичних припадків у живої тварини, при якому проводять стадію введення згаданій живій тварині кількості 1-циклічної аміноалкілциклогексанової сполуки, вибраної з групи, що складається із сполук формули Вк5 Кк ві | тв, Е2 ВЗ де ВЕ" означає -«(СНг)п-(СВУА) т-МАЗАУ, пт : 0, 1 або 2, В!-В' незалежно вибрані з групи, що складається з водню і нижчого алкілу (1-6С), де Р і ЕЗ разом являють собою нижчий алкілен -(СНг)х, де х означає число від 2 до 5 включно, а також їх оптичних ізомерів, енантіомерів, гідратів і фармацевтично прийнятних солей, ефективних для вказаної мети.

13. Спосіб за пунктом 12, де щонайменше РЕ, В" і Ех являють собою нижчий алкіл.

14. Спосіб за пунктом 13, де В!-В? означають метил.

15. Спосіб за пунктом 12, де х дорівнює 4 або 5.

16. Спосіб за пунктом 14, де х дорівнює 4 або 5.

17. Спосіб за пунктом 12, де сполука вибрана з групи, що складається з М-(1,3,93,5,5- пентаметилциклогексил)піролідину і його оптичних ізомерів, енантіомерів, гідратів і фармацевтично прийнятних солей.

18. Спосіб за пунктом 17, де сполуку вводять у вигляді фармацевтичної композиції, що включає сполуку в поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними розріджувачами, наповнювачами або носіями.

19. Застосування 1-циклічного аміноалкілциклогексану, вибраного з групи, що складається із сполук формули в5 Ви ві ТВ, Е2 ВЗ де ВЕ" означає -(СНг)п-(СВеВ7)т-МВА8ВУ, пя-т : 0, 1 або 2, В!-В" незалежно вибрані з групи, що складається з водню і нижчого алкілу (1-6С), де РЗ і Е? разом являють собою нижчий алкілен -(СНг)х, де х означає число від 2 до 5 включно, а також їх оптичних ізомерів, енантіомерів, гідратів і фармацевтично прийнятних солей, у виробництві лікарського засобу, призначеного для лікування живої тварини з метою ослаблення судом або епілептичних припадків.

20. Застосування за пунктом 19, де щонайменше В', В" і 2» являють собою нижчий алкіл.

21. Застосування за пунктом 20, де В'-В? означають метил.

22. Застосування за пунктом 19, де х дорівнює 4 або 5.

23. Застосування за пунктом 20, де х дорівнює 4 або 5.

24. Застосування за пунктом 19, де сполука вибрана з групи, що складається з М-(1,3,3,5,5- пентаметилциклогексил)піролідину і його оптичних ізомерів, енантіомерів, гідратів ї фармацевтично прийнятних солей.

25. Спосіб одержання сполуки за пунктом 1, при якому проводять стадію взаємодії відповідного 1-вільного аміноалкілциклогексану з омега-галогеналкілнітрилом і циклізації одержаної М-(омега-ціаноалкільної) сполуки з одержанням відповідної 1-циклічної аміноалкілциклогексанової сполуки.

26. Спосіб одержання сполуки за п. 1, при якому проводять взаємодію відповідного 1-вільного аміноалкілциклогексану з альфа, омега-дигалогеналкільною сполукою.