JP2003513083A - １−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物、その薬学的調合物及びこれを鎮痙薬として使用する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）｛式中、Ｒ^* は−（ＣＨ₂ ）ｎ−（ＣＲ⁶ Ｒ⁷ ）ｍ−ＮＲ⁸ Ｒ ⁹ であり、ｎ＋ｍは０、１又は２であり、Ｒ¹ 〜Ｒ⁷ は独立して水素及び低級アルキル（炭素原子１〜６個）から成る群より選ばれ、少なくともＲ¹ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は低級アルキルであり、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ₂ ）ｘ−（式中、ｘは２〜５である。）を示す。｝で表わされる化合物よりなる群から選ばれた特定の１−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物、その対掌体、光学異性体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩は、全身的に有効な非競合ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストであり、それ故にグルタミン酸伝達の障害から生じる状態の軽減に有用である。更に詳しくは、これらの化合物は卓越した鎮痙活性及び抗発作活性を示し、この活性は緊密に関連する非環状アミノ化合物によって共有されないものである。本発明は、この化合物を含有する薬学的調合物及びこの化合物を使用して軽減される状態、特に痙攣及び発作の軽減を治療する方法及び１−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物の製造方法及びこれから薬剤を製造する方法である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、式

【０００２】

【化４】 ｛式中、Ｒ^* は−（ＣＨ₂ ）ｎ−（ＣＲ⁶ Ｒ⁷ ）ｍ−ＮＲ⁸ Ｒ⁹ であり、 ｎ＋ｍは０、１又は２であり、 Ｒ¹ 〜Ｒ⁷ は独立して水素及び低級アルキル（炭素原子１〜６個）から成る群 より選ばれ、 少なくともＲ¹ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は低級アルキルであり、 Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ₂ ）ｘ−（式中、ｘは２ 〜５である。）を示す。｝ で表わされる化合物よりなる群から選ばれた１−環状アミノ−アルキルシクロヘ
キサン化合物、その対掌体、光学異性体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩
及びその製造方法及び生きている動物の痙攣又は発作の治療用鎮痙薬としてこれ
を使用する方法に関する。

【０００３】 上記化合物（式中、少なくともＲ¹ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ が低級アルキルである。）
及び特にこれらの化合物（式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ がメチルであり、ｘが４又は５であ
る。）及び特にＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロ
リジン及びその光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩が特
に重要である。

【０００４】 本出願人の国際特許出願公開（ＷＯ）第９９／０１４１６号明細書（１９９９
年１月１４日公表）に、上記式で表わされる化合物（しかしＲ⁸ 及びＲ⁹ は水素
及び低級アルキル（炭素原子１〜６個）から成る群より選ばれる。）、その薬学
的調合物及びこれをＮＭＤＡ−レセプターアンタゴニストとして使用する方法が
開示されている。本発明者は上記化合物［式中、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は一緒になって低
級アルキレン−（ＣＨ₂ ）ｘ−（式中、ｘは２〜５である。）を示す。］及び特
にＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン、及び
その光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩が、そのＮＭＤ
Ａ−アンタゴニスト性質に加えて、キンドリングモデル（kindling model) で全
く予想されな高い度合の鎮痙活性を有し、これに反してその他のＮＭＤＡ−アン
タゴニストがより高いＮＭＤＡ−アンタゴニスト性質さえも有するのに不活性で
あることを見出した。

【０００５】 発明の要旨 したがって本発明は特徴は特に以下の点にある： 式

【０００６】

【化５】 ｛式中、Ｒ^* は−（ＣＨ₂ ）ｎ−（ＣＲ⁶ Ｒ⁷ ）ｍ−ＮＲ⁸ Ｒ⁹ であり、 ｎ＋ｍは０、１又は２であり、 Ｒ¹ 〜Ｒ⁷ は独立して水素及び低級アルキル（炭素原子１〜６個）から成る群 より選ばれ、 少なくともＲ¹ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は低級アルキルであり、 Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ₂ ）ｘ−（式中、ｘは２ 〜５である。）を示す。｝ で表わされる化合物よりなる群から選ばれた１−環状アミノ−アルキルシクロヘ
キサン化合物、その光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩
。

【０００７】 Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ はメチルである、上記化合物； ｘは４又は５である、上記化合物；及び Ｎ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン及びそ
の光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩より成る群から選
ばれる、上記化合物。

【０００８】 更に、上記化合物の医薬有効量を１種以上の薬学的に許容し得る希釈剤、賦形
剤又はキャリヤーと組み合わせて含有する薬学的調合物； 医薬有効量が有効な鎮痙薬量である、上記薬学的調合物； Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ はメチルである、上記薬学的調合物。

【０００９】 ｘは４又は５である、上記薬学的調合物及び 上記化合物はＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロ
リジン及びその光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩より
成る群から選ばれる、上記薬学的調合物。

【００１０】 更に、生きている動物の痙攣又は発作を治療する方法において、式

【００１１】

【化６】 ｛式中、Ｒ^* は−（ＣＨ₂ ）ｎ−（ＣＲ⁶ Ｒ⁷ ）ｍ−ＮＲ⁸ Ｒ⁹ であり、 ｎ＋ｍは０、１又は２であり、 Ｒ¹ 〜Ｒ⁷ は独立して水素及び低級アルキル（炭素原子１〜６個）から成る群 より選ばれ、 Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ₂ ）ｘ−（式中、ｘは２ 〜５である。）を示す。｝ で表わされる化合物よりなる群から選ばれた１−環状アミノ−アルキルシクロヘ
キサン化合物、その光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩
の上記目的に有効である量を上記生きている動物に投与する処置を含むことを特
徴とする、上記治療方法； 少なくともＲ¹ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は低級アルキルである、上記方法； Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ はメチルである、上記方法； ｘは４又は５である、上記方法； 上記化合物はＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロ
リジン及びその光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩より
成る群から選ばれる、上記方法及び 上記化合物はが、これを１種以上の薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤又はキ
ャリヤーと組み合わせて含有するその薬学的調合物の形で投与される、上記方法
。 さらに、式

【００１２】

【化７】 ｛式中、Ｒ^* は−（ＣＨ₂ ）ｎ−（ＣＲ⁶ Ｒ⁷ ）ｍ−ＮＲ⁸ Ｒ⁹ であり、 ｎ＋ｍは０、１又は２であり、 Ｒ¹ 〜Ｒ⁷ は独立して水素及び低級アルキル（炭素原子１〜６個）から成る群 より選ばれ、 Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ₂ ）ｘ−（式中、ｘは２ 〜５である。）を示す。｝ で表わされる化合物よりなる群から選ばれた１−環状アミノ−アルキルシクロヘ
キサン化合物、その光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩
を、生きている動物の痙攣又は発作の軽減治療用薬剤の製造に使用する方法；
少なくともＲ¹ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は低級アルキルである、上記使用方法； Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ はメチルである、上記使用方法。

【００１３】 ｘは４又は５である、上記使用方法；及び 上記化合物はＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロ
リジン及びその光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩より
成る群から選ばれる、上記使用方法。

【００１４】 また対応する１−遊離アミノ−アルキル−シクロヘキサンを（１）ω−ハロア
ルキルニトリルと反応させ、生じたＮ−（ω−シアノアルキル）化合物を閉環し
て対応する１−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物とするか又は（２）
α、ω−ジハロアルキル化合物と反応させる工程を含むことを特徴とする、上記
化合物の製造方法。

【００１５】 方法−化学 本発明の化合物の製造するための出発化合物は技術上知られている。本出願人
の先願である国際特許出願公開（ＷＯ）第９９／０１４１６号明細書、ＰＣＴ／
ＥＰ９８／０４０２６に、多くの１−アミノ−アルキルシクロヘキシルアミン化
合物が開示されている。たとえばその特許明細書の第９頁の化合物５及びその明
細書の多くの実施例に注目が向けられる。本発明の出発化合物は上記式で表わさ
れるが、式中のＲ⁸ 及びＲ⁹ は共に水素である。出発化合物として特に重要なも
のは、 １−アミノ−１，３，５−トリメチルシクロヘキサン、 １−アミノ−１（トランス）、３（トランス）、５−トリメチルシクロヘキサン
、 １−アミノ−１（シス）、３（シス）、５−トリメチルシクロヘキサン、 １−アミノ−１，３，３，５−テトラメチルシクロヘキサン、 １−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン、 １−アミノ−１，３，５，５−テトラメチル−３−エチルシクロヘキサン、 １−アミノ−１，５，５−トリメチル−３，３−ジエチルシクロヘキサン、 １−アミノ−１，５，５−トリメチル−シス−３−エチルシクロヘキサン、 １−アミノ−（１Ｓ，５Ｓ）シス−３−エチル−１，５，５−トリメチルシクロ
ヘキサン、 １−アミノ−１，５，５−トリメチル−トランス−３−エチルシクロヘキサン、 １−アミノ−（１Ｒ，５Ｓ）トランス−３−エチル−１，５，５−トリメチルシ
クロヘキサン、 １−アミノ−１−エチル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン及び １−アミノ−１−プロピル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン、及
び上記のすべての化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩よりなる群から選ばれた
化合物である。本発明の化合物は、上記化合物から遊離のアミン化合物を好まし
くは酸付加塩、たとえば塩酸塩等の形で、中間体Ｎ−シアノアルキル化合物を伴
う２工程閉環及びこれの閉環によって所望の１−環状アミノ−アルキルシクロヘ
キサン化合物（１−アミノ基は環状基、たとえばピロリジン又はピペリジン等の
形である。）に変換して製造される。この最終化合物が本発明の目的化合物であ
る。

【００１６】 発明の詳細な説明 以下に本発明を例によって詳述するが、本発明はこれらによって限定されない
。

【００１７】 例 １−アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物（１−アミノ基は環状基であって
、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ₂ ）ｘ−（式中、ｘは２
〜５である。）を示し、それによって１−アミノ基−ＮＲ⁸ Ｒ⁹ を環状アミンの
形で表わす。）をつぎのように製造する： Ｎ−（３−シアノプロピル）−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキ シルアミンの製造 テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に１，３，３，５，５−ペンタメチルシク
ロヘキシルアミン塩酸塩（２．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−ブロモブチロニト
リル（１．５５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３．１８ｇ、３０
ｍｍｏｌ）を有する混合物を８５時間還流させ、ついで水（１００ｍｌ）に注ぎ
、エーテル（３×３０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相をブライン（２０
ｍｌ）で洗浄し、Ｋ ₂ＣＯ₃ を介して乾燥させる。溶液を濾過し、蒸発させ、粗
製生成物をシリカゲル上で、ヘキサン−エーテル（１０：１）、（６：１）、（
４：１）で溶離してクロマトグラフィーによって精製して、無色の油状物として
生成物（１．８６ｇ、８６％）が得られる。

【００１８】 ＰＭＲスペクトル：

【００１９】

【外１】 ＭＲＺ２／７０５、すなわちＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロ ヘキシル）ピロリジン塩酸塩の製造 エタノール（１２０ｍｌ）及び濃塩酸（４ｍｌ）中のＮ−（３−シアノプロピ
ル）−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシルアミン（１．２ｇ、５
．１ｍｍｏｌ）を１０％ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を介して７バールで４０時間水
素添加する（２４時間後、別の量の触媒（２６０ｍｇ）を添加する。）。触媒を
セライトパッドによる濾過で除去し、溶剤を蒸発させる。残留物をアセトニトリ
ルで処理し、固体を濾過し、濾液を蒸発させる。粗生成物をエーテルから結晶化
させて、融点１５６−１５８℃のＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシク
ロヘキシル）ピロリジン塩酸塩（０．６７ｇ、４９％）が得られる。

【００２０】 ＰＭＲスペクトル：

【００２１】

【外２】 別の１−環状アミノ化合物を同一方法で、通常酸付加塩、たとえば塩酸塩の形
で選ばれたアルキル−置換されたシクロヘキシルアミンから、及び選ばれたω−
ブロモアルキルニトリル、たとえば４−ブロモブチルニトリル、３−ブロモプロ
ピオニトリル、２−ブロモアセトニトリル、５−ブロモバレノニトリルから出発
して、前述の製造方法で先ず選ばれたＮ−ω−シアノアルキル−アルキルシクロ
ヘキシルアミン化合物を生じ、ついでＮ−ω−シアノアルキル−アルキルシクロ
ヘキシルアミン化合物を閉環し、得られたＮ−（アルキルシクロヘキシル）環状
アミン化合物、すなわちピロリジン、ピペリジン又はその他の環状アミン化合物
（式中、窒素原子及びＲ⁸ 及びＲ⁹ は一緒になって環状アミン部分を形成し、Ｒ ⁸ 及びＲ⁹ は一緒になって式−（ＣＨ₂ ）ｘ−（式中、ｘは２〜５である。）で
表わされる低級アルキレンを示す。）とする。

【００２２】 したがってＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピペリ
ジン塩酸塩又はその他の酸付加塩及び１−ピロリジノ基又は１−ピペリジノ基又
はその他の１−環状アミノ基を有する多くのその他の低級アルキル置換されたシ
クロヘキサンは、反応に対して選ばれるω−ブロモアルキルニトリル及びアルキ
ル−置換されたシクロヘキシルアミン出発材料に依存して、本発明にしたがって
製造される。

【００２３】 したがって当該方法を、対応する１−遊離アミノ−アルキルシクロヘキサンと
ω−ハロアルキルニトリルの反応及び生じたＮ−（ω−シアノアルキル）化合物
を閉環して対応する１−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物となす工程
として適切に示すことができる。ハロゲンは好ましくは臭素であり、出発アミン
はその酸付加塩、たとえばその塩酸塩の形で反応させるのが好ましい。前述のよ
うに好ましい出願材料から出発して、次の化合物が容易に製造される： Ｎ−（１，３，５−トリメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、 Ｎ−［１（トランス）、３（トランス）、５−トリメチルシクロヘキシル］ピロ
リジン又はピペリジン、 Ｎ−［１（シス）、３（シス）、５−トリメチルシクロヘキシル］ピロリジン又
はピペリジン、 Ｎ−（１，３，３，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジ
ン、 Ｎ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペ
リジン、 Ｎ−（１，３，５，５−テトラメチル−３−エチルシクロヘキシル）ピロリジン
又はピペリジン、 Ｎ−（１，５，５−トリメチル−３，３−ジエチルシクロヘキシル）ピロリジン
又はピペリジン、 Ｎ−（１，５，５−トリメチル−シス−３−エチルシクロヘキシル）ピロリジン
又はピペリジン、 Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）シス−３−エチル−１，５，５−トリメチルシクロヘキシ
ル］ピロリジン又はピペリジン、 Ｎ−（１，５，５−トリメチル−トランス−３−エチルシクロヘキシル）ピロリ
ジン又はピペリジン、 Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）トランス−３−エチル−１，５，５−トリメチルシクロヘ
キシル］ピロリジン又はピペリジン、 Ｎ−（１−エチル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピロリジン
又はピペリジン及び Ｎ−（１−プロピル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピロリジ
ン又はピペリジン及び上記のすべての化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩。

【００２４】 Ｒ¹ 〜Ｒ⁷ はたとえばメチル、エチル、プロピル、又はこれらの低級アルキル
基の組み合わせであってよく、上述したように少なくともＲ¹ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ が
これらの基の一つであるのが好ましく、更に加的に最も好ましい化合物はＲ¹ 〜
Ｒ⁵ がメチルであるものである。

【００２５】 代替処理 同一化合物を、対応する１−遊離アミノ−アルキルシクロヘキサン及び選ばれ
たα、ω−ジハロアルキル化合物、たとえば１，３−ジブロモプロパン、１，４
−ジブロモブタン又は１，５−ジブロモペンタンの反応によって下記の代表的例
にしたがって製造することができる： Ｎ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン塩酸塩 １，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩（１２ｇ、５
８．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８．４ｇ、３５０ｍｍｏｌ）及び１，４−
ジブロモブタン（７．３２ｍｌ、６１．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５０
ｍｌ）中で６０時間還流させる。室温に冷却した後、混合物を濾過し、沈殿をジ
エーテル（６００ｍｌ）で洗浄する。濾液を回転蒸発器で減圧で濃縮し、残留物
を減圧（１１ｍｍ／Ｈｇ）で分別蒸留する。１２９℃での留分を集め、無色の油
状物（８．９５ｇ）が得られる。これはジエチルエーテル（１２０ｍｌ）に溶解
させ、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）の２．７ＭＨＣｌ溶液を添加する。得られ
た沈殿を濾過し、ジエチルエーテル（３×３０ｍｌ）で洗浄し、ＮａＯＨで減圧
で乾燥させて、融点１５８℃を有するＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチル
シクロヘキシル）ピロリジン塩酸塩水和物（１２．９ｇ、６８％）が得られる。

【００２６】 ＰＭＲスペクトル：

【００２７】

【外３】 薬理結果 Ａ．次の表１及び２に本発明の化合物ＭＲＺ２／７０５を用いて得られる薬理
結果を示す。表に次のことを示す： 表１ 最大電気ショック（ＭＥＳ）によって誘発された痙攣へのＭＲＺ２／７
０５の作用 MRS 2/ MES ED₅₀ TI Tract TI Rot. MIm I. ct- mg/kg i.p. hality mg/kg i.p. 705 9.55 (4.3-21.1) 3.9 5.4 >50 値はED₅₀S （ｍｇ／ｋｇ）である( ９５％信頼限界を括弧内に示す）。治療指
標（ＴＩ）をまたＭＥＳ誘発された発作で誘発された痙攣に対するED₅₀で割られ
た収縮反射（Tract.) 障害又は回転ロッドに失敗(rotarod failure) （Ｒｏｔ．
）の阻害に関するED₅₀として算出する。

【００２８】 表２ ＭＲＺ２／７０５の［³H］-(+)-MK-801 結合への作用、パッチクランプ
実験でのＮＭＤＡ誘発された電流及び培養された大脳皮質ニューロン中のグルタ
マート毒性。 MRZ MK-801 Ki SEM パンチクランプ SEM Gult Tox SEM ( μM) IC₅₀( μM) IC₅₀( μM) 705 7.14 1.7 25.40 4.1 12.32 1.19 結合Ｋｉ値は３〜５回の試験の平均±ＳＥＭであり、ＭＫ−８０１に対するＫ
ｄ４．６ｎＭを用いてＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ関係にしたがって測定する。
パッチクランプ及びグルタマート毒性試験におけるIC₅₀S （±ＳＥＭ）を、１５
〜８５％阻害を生じる少なくとも３つの濃度及び１つの濃度あたり少なくとも５
細胞／ｗｅｌｌからのデータから決定する。

【００２９】 Ｂ．扁桃(amygdala)キンドリングモデルでＭＲＺ２／７０５の鎮痙活性 序論 物質ＭＲＺ２／７０５をラットで扁桃キンドリングモデルにより試験する。こ
のモデルにおいて、扁桃中に刺激及び記録する電極が常に埋め込まれた動物を、
予め繰り返しの副痙攣(subconvulsive) 電気刺激によって発作によりなりやすく
する（Goddard 等、1969, Sato等、1990) 。全身運動発作によって特徴づけられ
る高まった感受性が発現するやいなや、動物は完全に興奮したとみなす。物質ス
クリーニング処理のために、刺激部位で後放電を誘発する個々の閾電流を測定す
る。

【００３０】 材料及び方法 動物 体重２００〜２２０ｇの雌性ウスターラットを購入し（Harlan Windelmann Ve
rsychstierzucht, Borchen, ドイツ）、ついで調節された環境条件（２４〜２５
℃、５０〜６０％湿度、１２時間の明／暗サイクル）下で標準の実験食事（Altr
omin 1324 標準食餌）及び水道水に自由に利用できるように保つ。すべての実験
は朝の同一時間内に行われ、２４時間周期で起こり得る作用を最小にする。実験
期間、動物は２６５〜４１４ｇの体重を有する。これらの動物は予め興奮してお
り、別の化合物をテストするために使用された。前の研究と現在の研究の間隔は
十分に長く（少なくとも１ヶ月）、したがって前にテストされた医薬が完全に排
泄されるのに十分な時間である。

【００３１】 電極の埋め込み キンドリング電極を埋め込むために、ラットを抱水クロラール（３６０ｍｇ／
ｋｇ，ｉ／ｐ．）で麻酔し、頭骨表面を露出させ二極性電極を、Paximos 及びWa
tson(1986)の図解書にしたがって下記の定位の座標を用いて基底外側の扁桃に照
準を定めて右半球に埋め込む：２．２ｍｍ尾側、４．８ｍｍ横、８．５ｍｍ縦（
すべてブレグマに対して）。電極は２つのねじれた、先端が０．５ｍｍほど分か
れたテフロン（登録商標）被覆されたステンレススチールワイヤー（直径２５０
μｍ）からなる。電極を接地するものとして働くねじを左頭頂骨皮質にわたって
設置する。二極性及びグランド電極をプラグにつなぎ、電極部品及びアンカーね
じを露出された頭骨表面に塗布される歯科用カリリックセメント（carylic ceme
nt) を用いて適所に固定する。手術後、ラットを感染を防ぐために１週間抗生物
質で処置する。

【００３２】 十分に興奮した動物（fully kindled animals)のキンドリング処理及び実験 ２週間の術後回復期間の後、一定の電流刺激（５００μＡ、１ｍｓｅｃ、単相
性矩形波パルス、１秒間に５０Ｈｚ）が、少なくとも１０の連続した完全な興奮
段階の発作５回が誘発されるまで、１日１回（１週間に５回）扁桃に発せられる
。発作の強度（ＳＳ）をＲａｃｉｎｅ（１９７２）にしたがって採点する：１
静止、眼を閉じる、耳がぴくっと動く、ぴくっと動く鼻毛、鼻をくんくんさせる
、顔面クローヌス；２ より過酷な顔面クローヌスに関係する振頭；３ １本の
前足のクローヌス；３．５ 後ろ足で立たない左右のクローヌス；４ 後ろ足で
立つことを伴う左右のクローヌス；４．５ 後ろ足で立たず、倒れない全身性間
代発作（たとえばバランスを直接失ったために）；５ 全身性間代発作を伴う後
ろ足で立つ及び倒れる。これらの完全に興奮したラットで、後放電閾値（afterd
ischarge threshold: ＡＤＴ）を、前に付与した電流の約２０％の段階で１分間
隔で増加する一連の刺激を与えることによって測定する。後放電閾値を少なくと
も５秒間後放電閾値を生じる最低の電流強度として定義する。動物を鎮痙薬試験
に使用する前に後放電閾値の測定を２回繰り返して、再現性を証明する。

【００３３】 すべての実験において発作持続期間及び後放電持続期間を発作の強度及び後放
電閾値と共に記録する。発作持続期間１（ＳＤ１）を大脳辺縁系及び (又は) 運
動発作の時間枠である。二次的な全身発作の終了後に時々生じる大脳辺縁系発作
活性は発作持続期間に含まれない。発作持続期間２（ＳＤ２）は刺激から発作後
の抑鬱状態が終了するまでの時間枠である。

【００３４】 後放電持続期間１（ＡＤＤ１）は、刺激時間を含めてＢＬＡ電極の脳波（ＥＥ
Ｇ）で高い振幅スパイク（少なくとも１Ｈｚ周波数及び２倍の前刺激振幅）の期
間として定義される。スパイクの最初の期間の後に直ちに異なる振幅のスパイク
が続くならば、刺激から高い及び低い振幅までの時間を後放電持続期間２（ＡＤ
Ｄ２）とする。沈黙ＥＥＧ(silent EEG)の後に時々生じる第二後放電持続期間は
ｘによって印されたすべてのプロトコル中にある。

【００３５】 薬物試験 物質ＭＲＺ２／７０５を蒸留水に溶解させ、腹腔内（i.p.) 投与する。その際
投与される容量は体重１ｋｇあたり３ｍｌである。試験で使用される薬用量は５
、１０及び２０ｍｇ／ｋｇである。

【００３６】 動物を実験室の環境に適合させ、ついで体温を測定し、動物を絶えず観察する
ためのオープンケージに入れる。薬物及び賦形剤の投与１５及び３０分後、挙動
の変化及び体温を測定する。逆効果をオープンケージ及び開放域での観察の間採
点する。更に、ラットに回転ロッドテストを行う（ポリプロピレン、泡被覆され
たロッド、直径５ｃｍ、８ｒｐｍ）。３つの連続した１分の試みのそれぞれにお
いて動物がロッドから落下した場合、動物はこのテストを失敗したと見なす。

【００３７】 副作用を次のように採点する：運動失調：０＝ない、１＝後脚に僅かな運動失
調、２＝後脚を引きずるより顕著な運動失調、３＝運動失調の更なる増加及びよ
り顕著な後脚の引きずり、４＝顕著な運動失調及び前への移動の間バランスを失
う、５＝バランスを頻繁に失う極めて顕著な運動失調、及び６＝立直り反射(rig
hting reflex) の永続的損失；鎮静：０＝ない、１＝僅かに減少した前への移動
、２＝移動の間休息期間を伴った減少した移動、３＝より頻繁な休息期間のある
減少した移動、及び４＝前進しない及び動物は目を閉じて静かにうずくまる；別
の逆効果：０＝ない、１＝はっきりしない、２＝ある、及び３＝強い。

【００３８】 発作データの統計学上の有意性は、１対づつの反復される、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ
のランクテスト(Wilcoxon signed rank test) によって算出される。

【００３９】 結果 物質ＭＲＺ２／７０５は扁桃が刺激興奮されたラットで薬用量に依存する鎮痙
作用を示す。

【００４０】 種々の薬用量の場合、上記コントロール閾値３６％（５ｍｇ／ｋｇ）、５０％
（１０ｍｇ／ｋｇ）及び９５％（２０ｍｇ／ｋｇ）の後放電閾値に平均的増加を
見出した。この増加は１０及び２０ｍｇ／ｋｇの重要な次の薬用量であることを
証明した（図３）。

【００４１】 後放電閾値の増加の他に、テストされた最高薬用量（２０ｍｇ／ｋｇ）は発作
強度及び有意な方法で後放電持続期間を減少させる。より低い薬用量の場合、こ
れらの発作パラメーターは変化しないか又はほんの僅か影響を受ける。

【００４２】 ３つのすべての薬用量の場合、鎮静の僅かな徴候が見出されたが、回転ロッド
テストを何ら失敗せずに合格するのを観察した。

【００４３】 結論 この実験において、物質ＭＲＺ２／７０５は完全に刺激興奮されたラットで後
放電閾値を効果的に増加させる。更により高い薬用量で、テスト物質はＡＤＴ電
流で記録される発作持続期間、後放電持続期間及び発作の強度をかなり減少させ
る。これらの結果は、ＭＲＺ２／７０５が発作の開始及び発作の蔓延の阻害を伴
う効力のある鎮痙作用を有する。

【００４４】 ヒトにおいける複雑部分発作に対する薬物効果に対するキンドリングモデルの
予測性に関して（ＳＡＴＯ等、１９９０；loescher及びSchmidt, 1994)、ここに
示したデータは側頭葉てんかんでＭＲＺ２／７０５の鎮痙活性を予測する。更に
この物質はテストされた薬用量で過酷な挙動の逆効果を誘発せず、したがって副
作用に対して有利なプロフィールを有する。

【００４５】 図３に、テスト物質ＭＲＺ２／７０５の種々の薬用量のキンドリングデータを
まとめて示す。データは平均値±ＳＥＭである。個々のグラフは後放電閾値（Ａ
ＤＴ）、発作の強度（ＳＳ）、発作持続期間（ＳＤ）及び後放電持続期間（ＡＤ
Ｄ）の結果を示す。

【００４６】 したがって本発明の化合物は動物生体、特にヒトの障害の治療の際に、その顕
著な鎮痙活性及び抗発作活性に加えて、特に“キンドリング”モデルで示される
ようなＮＭＤＡ及び非ＮＭＤＡ症状の両方に適用される。

【００４７】 本発明で選ばれた病気、特に痙攣又は発作の軽減に本発明の化合物を用いて動
物生体を治療する方法は、通常容認された医療方法にしたがって、軽減されるこ
とが望まれる特定の病気の軽減に有効である選ばれた薬用量を用いる。

【００４８】 生きている動物の、選ばれた病気、特に痙攣又は発作を軽減するための薬剤の
製造又治療に本発明の化合物を使用する方法は、常法で薬学的の許容し得る希釈
剤、賦形剤又はキャリヤーと有効量の本発明の化合物を併用する工程からなり、
薬剤の製造に本発明の化合物を使用する方法は関連する１−非環状アミノ化合物
に関して本出願人の先願のＷＯ９９／０１４１６明細書の記載とすべて一致し、
代表的な酸付加塩及びその製造方法は同様に対応する１−非環状アミノ−アルキ
ルシクロヘキサン化合物に関する本出願人の先願明細書に開示されている。

【００４９】 有効物質と適当な薬学的に許容し得る賦形剤、希釈剤又はキャリヤーの併用に
よって製造される代表的な薬学的調合物は、錠剤、カプセル、注射用溶液、液状
経口製剤、エアゾル製剤、ＴＤＳ製剤及び極微粒子製剤( nanoparticle formula
tion) ───経口、注射又は皮膚使用の薬剤を製造するためのもの───を含む
。これらは対応する１−非環状アミノアルキルシクロヘキサンに関して本出願人
の先願のＷＯ９９／０１４１６明細書に記載された薬学的調合物の例と一致する
。

【００５０】 したがって典型的な薬学的調合物は、下記の成分を本発明の１−環状アミノ−
シクロヘキサン有効物質が添加された錠剤調合物に加えることによって製造され
る。

【００５１】 錠剤処方 有効物質１０ｍｇを含有する錠剤のための適する調合物は次の通りである： ｍｇ 有効物質 １０ ラクトース ６３ 微晶質セルロース ２１ タルク ４ ステアリン酸マグネシウム １ コロイド二酸化けい素 １ 本発明は、明らかな変更及び同等なものは当業者に明らかであるので、示され
た及び記載された操作の厳密な細部又は厳密な調合物、方法、処理、又は実施態
様に限定されてはならないと理解されなければならない。したがって本発明は従
属請求項に合法的に一致することができる範囲全体によってのみ限定されねばな
らない。

【００５２】 参考資料

【００５３】

【外４】

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１Ａは、ＭＲＺ２／７０５を用いて表１の作用に対して得られた値を示す。 図１Ｂは、ＭＲＺ２／７０５を用いて表２の作用に関して得られた値を示す。

【図２】 図２は、濃度に対して曲線で表わされた特異的［Ｈ³ ］−ＭＫ−８０１結合テ
ストにおいて、種々の近似しているが非環状のアミノ化合物及びＭＲＺ２／７０
５並びに参考用スタンダードに関して得られた値を示す。

【図３】 図３はテスト物質の種々の薬用量でのキンドリングデータをまとめて示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 パーソン・クリストファー・グラハム・ラ ファエル ドイツ連邦共和国、プラウンハイム、アル トプラウンハイム、99 (72)発明者 カルヴィンシュ・イヴァース ラトヴィア国、サラスピルス、ミエラ、17 −８ (72)発明者 カオス・ヴァラーヤンス ラトヴィア国、リーガ、アー・デグラヴ ァ、108／２−36 (72)発明者 イルゲンソンス・アイガース ラトヴィア国、リーガ、バステヤ・ブル ヴ、10−48 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC07 BC21 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA29 ZA66 ZC42

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 ｛式中、Ｒ^* は−（ＣＨ₂ ）ｎ−（ＣＲ⁶ Ｒ⁷ ）ｍ−ＮＲ⁸ Ｒ⁹ であり、 ｎ＋ｍは０、１又は２であり、 Ｒ¹ 〜Ｒ⁷ は独立して水素及び低級アルキル（炭素原子１〜６個）から成る群 より選ばれ、 少なくともＲ¹ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は低級アルキルであり、 Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ₂ ）ｘ−（式中、ｘは２ 〜５である。）を示す。｝ で表わされる化合物よりなる群から選ばれた１−環状アミノ−アルキルシクロヘ
   キサン化合物、その対掌体、光学異性体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩
   。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ がメチルである、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 ｘが４又は５である、請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 ｘが４又は５である、請求項２記載の化合物。
5. 【請求項５】 上記化合物がＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシク
   ロヘキシル）ピロリジン及びその光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に
   許容し得る塩より成る群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】 請求項１記載の化合物の医薬有効量を１種以上の薬学的に許
   容し得る希釈剤、賦形剤又はキャリヤーと組み合わせて含有する薬学的調合物。
7. 【請求項７】 医薬有効量が有効な鎮痙薬量である、請求項６記載の薬学的
   調合物。
8. 【請求項８】 Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ がメチルである、請求項６記載の薬学的調合物。
9. 【請求項９】 ｘが４又は５である、請求項６記載の薬学的調合物。
10. 【請求項１０】 ｘが４又は５である、請求項８記載の薬学的調合物。
11. 【請求項１１】 上記化合物がＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシ
    クロヘキシル）ピロリジン及びその光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的
    に許容し得る塩より成る群から選ばれる、請求項６記載の薬学的調合物。
12. 【請求項１２】 生きている動物の痙攣又は発作を治療する方法において、
    式 【化２】 ｛式中、Ｒ^* は−（ＣＨ₂ ）ｎ−（ＣＲ⁶ Ｒ⁷ ）ｍ−ＮＲ⁸ Ｒ⁹ であり、 ｎ＋ｍは０、１又は２であり、 Ｒ¹ 〜Ｒ⁷ は独立して水素及び低級アルキル（炭素原子１〜６個）から成る群 より選ばれ、 Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ₂ ）ｘ−（式中、ｘは２ 〜５である。）を示す。｝ で表わされる化合物よりなる群から選ばれた１−環状アミノ−アルキルシクロヘ
    キサン化合物、その光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩
    の上記目的に有効である量を上記生きている動物に投与する処置を含むことを特
    徴とする、上記治療方法。
13. 【請求項１３】 少なくともＲ¹ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ が低級アルキルである、請
    求項１２記載の方法。
14. 【請求項１４】 Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ がメチルである、請求項１３記載の方法。
15. 【請求項１５】 ｘが４又は５である、請求項１２記載の方法。
16. 【請求項１６】 ｘが４又は５である、請求項１４記載の薬学的調合物。
17. 【請求項１７】 上記化合物がＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシ
    クロヘキシル）ピロリジン及びその対掌体、光学異性体、水和物及びその薬学的
    に許容し得る塩より成る群から選ばれる、請求項１２記載の方法。
18. 【請求項１８】 上記化合物が、これを１種以上の薬学的に許容し得る希釈
    剤、賦形剤又はキャリヤーと組み合わせて含有するその薬学的調合物の形で投与
    される、請求項１７記載の方法。
19. 【請求項１９】式 【化３】 ｛式中、Ｒ^* は−（ＣＨ₂ ）ｎ−（ＣＲ⁶ Ｒ⁷ ）ｍ−ＮＲ⁸ Ｒ⁹ であり、 ｎ＋ｍは０、１又は２であり、 Ｒ¹ 〜Ｒ⁷ は独立して水素及び低級アルキル（炭素原子１〜６個）から成る群 より選ばれ、 Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ₂ ）ｘ−（式中、ｘは２ 〜５である。）を示す。｝ で表わされる化合物よりなる群から選ばれた１−環状アミノ−アルキルシクロヘ
    キサン化合物、その光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩
    を、生きている動物の痙攣又は発作の軽減治療用薬剤の製造に使用する方法。
20. 【請求項２０】 少なくともＲ¹ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ が低級アルキルである、請
    求項１９記載の方法。
21. 【請求項２１】 Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ がメチルである、請求項２０記載の方法。
22. 【請求項２２】 ｘが４又は５である、請求項１９記載の方法。
23. 【請求項２３】 ｘが４又は５である、請求項２０記載の薬学的調合物。
24. 【請求項２４】 上記化合物がＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシ
    クロヘキシル）ピロリジン及びその光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的
    に許容し得る塩より成る群から選ばれる、請求項１９記載の化合物。
25. 【請求項２５】 対応する１−遊離アミノ−アルキル−シクロヘキサンを（
    １）ω−ハロアルキルニトリルと反応させ、生じたＮ−（ω−シアノアルキル）
    化合物を閉環して対応する１−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物とす
    るか又は（２）α、ω−ジハロアルキル化合物と反応させる工程を含むことを特
    徴とする、請求項１記載の化合物の製造方法。