EA005684B1

EA005684B1 - Производные 1-аминоалкилциклогексана в качестве антагонистов рецептора nmda

Info

Publication number: EA005684B1
Application number: EA200200522A
Authority: EA
Inventors: Маркус Гольд; Войцех Даныш; Кристофер Грахам Рафаэль Парсонс; Иварс Калвиньш; Валерьянс Каусс; Айгарс Йиргенсонс
Original assignee: Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа
Priority date: 1999-11-01
Filing date: 1999-11-01
Publication date: 2005-04-28
Also published as: CZ20021533A3; IL149401A0; PL354519A1; HK1049160A1; NO20022044L; KR100548600B1; HUP0203275A3; AU782760B2; CY1106672T1; JP4043236B2; WO2001032640A1; CN1264827C; AU1158500A; EA200200522A1; IL149401A; ATE361284T1; MXPA02004368A; PL199587B1; CN1374956A; JP2003513083A

Abstract

Некоторые 1-циклические аминоалкилциклогексаны являются системно активными неконкурентными антагонистами рецептора NMDA и, следовательно, могут применяться для облегчения состояний, возникающих в результате нарушений глутаматэргического переноса. Данные соединения обладают выдающейся противосудорожной и противоэпилептической активностью, которой не обладают ближайшие аналоги соединения с нециклической аминогруппой. Содержащие их фармацевтические композиции и способ лечения состояний, которые улучшаются в результате применения таких соединений, в особенности, ослабляются судороги и эпилептические припадки, а также включен способ получения активных 1-циклических аминоалкилциклогексановых соединений и промышленное получение на их основе лекарственных средств.

Description

Настоящее изобретение относится к 1-циклическому аминоалкилциклогексановому соединению, выбранному из группы, состоящей из соединений формулы

Н1 нз где К* обозначает - (СН₂)_п-(СК⁶К⁷)_т-НК⁸К⁹, где п+т =0, 1 или 2 где К¹-К⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и низшего алкила (1-6С), и где К⁸и К⁹ вместе представляют низший алкилен -(СН₂)_Х-, где х обозначает число от 2 до 5 включительно, и их энантиомерам, оптическим изомерам, гидратам и фармацевтически приемлемым солям, а также содержащим их фармацевтически приемлемым композициям, получению и применению их в качестве противосудорожных средств для лечения судорог и эпилептических припадков у животного.

Особый интерес представляют соединения приведенной выше формулы, в которых по меньшей мере К¹, К⁴ и К⁵ представляют собой низший алкил, и в особенности соединения, в которых К¹-К⁵ обозначают метил, соединения, в которых х равно 4 или 5, особенно, соединение N-(1,3,3,5,5пентаметилциклогексил)пирролидин, а также их оптические изомеры, энантиомеры, гидраты и фармацевтически приемлемые соли.

В опубликованной заявке XVО 99/01416 авторов данного изобретения, опубликованной 14 января 1999 г., раскрываются соединения приведенной выше формулы, но в которых К⁸ и К⁹ выбраны из водорода и низшего алкила (1-6С), содержащие их фармацевтические композиции и их применение в качестве антагониста рецептора ΝΜΌΆ. К настоящему моменту обнаружено, что соединения приведенной выше формулы, в которых К⁸ и К⁹ вместе представляют низший алкилен -(СН₂)_Х-, где х равно 2-5 включительно, особенно, №(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин, а также их оптические изомеры, энантиомеры, гидраты и фармацевтически приемлемые соли, кроме их ΝΜΌΆ-антагонистических свойств совершенно непредсказуемо обладают высокой противосудорожной активностью на возбуждаемых животных в качестве моделей, тогда как другие ΝΜΌΆ-антагонисты, даже обладающие более выраженными ΝΜΌΆ-антагонистическими свойствами, не являются активными.

Краткое содержание изобретения

где К* обозначает - (СН₂)_η-(СК⁶К⁷)_т-NК⁸К⁹ где п+т =0, 1 или 2 где К¹-К⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и низшего алкила (1-6С), причем, по меньшей мере К¹, К⁴ и К⁵ представляют собой низший алкил, и где К⁸ и К⁹ вместе представляют низший алкилен -(СН₂)_Х-, где х обозначает число от 2 до 5 включительно, и их энантиомерам, оптическим изомерам, гидратам и фармацевтически приемлемым солям.

А также такому соединению, в котором К^!-К⁵ обозначают метил;

такому соединению, в котором х равно 4 или 5;

и такому соединению, выбранному из группы, состоящей из N-(1,3,3,5,5пентаметилциклогексил)пирролидина и его оптическим изомерам, энантиомерам, гидратам и фармацевтически приемлемым солям.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей эффективное количество такого соединения в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями, наполнителями или носителями;

такой фармацевтической композиции, в которой эффективное количество является эффективным противосудорожным количеством;

такой фармацевтической композиции, в которой К¹-К⁵ обозначают метил;

такой фармацевтической композиции, в которой х равно 4 или 5;

- 1 005684 и такой фармацевтической композиции, в которой соединение выбрано из группы, состоящей из Ν(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидина и его оптических изомеров, энантиомеров, гидратов и фармацевтически приемлемых солей.

Кроме того, изобретение включает способ лечения судорог или эпилептических припадков у животного, включающий введение упомянутому животному количества 1-циклического аминоалкилциклогексанового соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы где К* обозначает -(0Η₂)η-(0Κ⁶Κ⁷)_ο-ΝΚ⁸Κ⁹, где п+т =0, 1 или 2 где КЗ-К⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и низшего алкила (1-6С), где К⁸ и К⁹ вместе представляют низший алкилен-(СН₂)_х-, где х обозначает число от 2 до 5 включительно, а также их оптических изомеров, энантиомеров, гидратов и фармацевтически приемлемых солей, эффективных для указанной цели;

такой способ, в котором, по меньшей мере, К¹, К⁴ и К⁵ представляют собой низший алкил;

такой способ, в котором К¹-К⁵ обозначают метил;

такой способ, в котором х равно 4 или 5;

такой способ, в котором соединение выбрано из группы, состоящей из N-(1,3,3,5,5пентаметилциклогексил)пирролидина и оптических изомеров, энантиомеров, гидратов и фармацевтически приемлемых солей; и такой способ, в котором соединение вводят в виде содержащей его фармацевтической композиции, включающей соединение в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями, наполнителями или носителями.

Далее изобретение включает применение 1-циклического аминоалкилциклогексана, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы

К2

КЗ где К* обозначает - (СН₂)_η-(СК⁶К⁷)_т-NК⁸К⁹, где п+т =0, 1 или 2 где К¹-К⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и низшего алкила (1-6С), где К⁸ и К⁹ вместе представляют низший алкилен -(СН₂)_Х-, где х обозначает число от 2 до 5 включительно, и их оптических изомеров, энантиомеров, гидратов и фармацевтически приемлемых солей в производстве лекарственного средства, предназначенного для лечения животного с целью ослабления судорог или эпилептических припадков;

такое применение, в котором по меньшей мере К¹, К⁴ и К⁵ представляют собой низший алкил;

такое применение, в котором К¹ -К⁵ обозначают метил;

такое применение, в котором х равно 4 или 5; и такое применение, в котором соединение выбрано из группы, состоящей из №(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидина и его оптических изомеров, энантиомеров, гидратов и фармацевтически приемлемых солей.

А также изобретение включает способ получения такого соединения, который включает взаимодействие соответствующего 1-свободного аминоалкилциклогексана (1) с омега-галогеналкил-нитрилом и циклизацию полученного №(омега-цианоалкильного) соединения с получением соответствующего 1циклического амино-алкилциклогексанового соединения, или (2) с альфа, омега-дигалогеналкильным соединением.

Исходные вещества для получения соединений настоящего изобретения известны в данной области. В ранее опубликованной заявке авторов данного изобретения XVО 99/01416, РСТ/ЕР98/04026, раскрыты многочисленные 1-аминоалкилциклогексиламиновые соединения. Например, раскрыто соединение 5 на стр. 9 указанной заявки и многочисленные примеры его на протяжении всей публикации. Исходные соединения настоящего изобретения имеют формулу, приведенную выше, но в которой К⁸ и К⁹ обозначают водород. Соединение, представляющее особый интерес как исходное вещество, выбрано из группы, состоящей из

1-амино-1,3,5-триметилциклогексана,

- 2 005684

1-амино-1 (транс),3(транс),5-триметилциклогексана,

1-амино-1(цис), 3(цис), 5-триметилциклогексана,

1-амино-1,3,3,5-тетраметилциклогексана, 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана, 1-амино-1,3,5,5-тетраметил-3-этилциклогексана, 1-амино -1,5,5-триметил-3,3 -диэтилциклогексана, 1-амино-1,5,5-триметил-цис-3-этилциклогексана, 1-амино-( 18,5К)цис-3 -этил-1,5,5-триметилциклогексана, 1-амино-1,5,5-триметил-транс-3-этилциклогексана, 1-амино-(1Я,5К)транс-3 -этил-1,5,5-триметилциклогексана, 1-амино-1 -этил-3,3,5,5-тетраметилциклогексана и 1-амино-1-пропил-3,3,5,5-тетраметилциклогексана, а также фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей любого из перечисленных выше соединений. Соединения настоящего изобретения получают из указанных соединений с использованием дополнительной стадии превращения свободных аминосоединений, предпочтительно, в виде кислотно-аддитивной соли, такой как гидрохлорид или т.п., в процессе двухстадийной циклизации, включающей получение промежуточного Ν-цианоалкильного соединения и его циклизацию с получением целевого 1-циклического аминоалкилциклогексанового соединения, в котором 1-аминогруппа входит в состав циклической группы, такой, как пирролидин, или пиперидин, или т.п., данные соединения являются объектом настоящего изобретения.

Нижеследующие дополнительные детали и подробные примеры приведены только для иллюстрации и не ограничивают настоящее изобретение.

Примеры

1-Аминоалкилциклогексановые соединения, в которых 1-аминогруппа является циклической, то есть где Я⁸ и Я⁹ вместе обозначают низший алкилен -(СН₂)_Х-, где х обозначает число от 2 до 5 включительно, таким образом, представляя 1-аминогруппу -NЯ⁸Я⁹ в виде циклического амина, получают следующим способом:

Получение N-(3 -цианопропил)-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексиламина

Смесь гидрохлорида 1,3,3,5,5-пентаметилциклогексиламина (2,06 г, 10 ммоль), 4бромбутиронитрила (1,55 г, 10,5 ммоль) и карбоната натрия (3,18 г, 30 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 85 ч, затем реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют эфиром (3х30 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным соляным раствором (20 мл) и сушат над К₂СО₃. Раствор фильтруют, упаривают и неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан-эфир (10:1), (6:1), (4:1), получая продукт (1,86 г, 86%) в виде бесцветного масла.

Спектр ПМР: (СЭС1₃, ТМК) δ: 0,87 (6Н, с, с-Нех 3,5-СН₃); 1,06 (3Н, с, с-Нех 1-СН₃); 1,18 (6Н, с, 3,5СН₃); 0,9-1,6 (7Н, м, с-Нех циклические протоны и N4); 1,75 (2Н, м, -СН₂-); 2,43 (2Н, т, 1=7 Гц, СН₂Х) и 2,66 ррт. (2Н, т, .17 Гц, СН₂СК).

Получение ΜΓΖ 2/705, а именно: гидрохлорида №(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидина №(3-Цианопропил)-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексиламин (1,2 г, 5,1 ммоль) в этаноле (120 мл) и конц. НС1 (4 мл) гидрируют над 10% Рй/С (250 мг) при давлении 7 бар в течение 40 ч (через 24 ч добавляют дополнительную порцию катализатора (260 мг)). Катализатор удаляют фильтрацией через слой целита и растворитель упаривают. Остаток обрабатывают ацетонитрилом, твердые вещества отфильтровывают и фильтрат упаривают. Неочищенный продукт кристаллизуют из эфира, получая гидрохлорид Ν(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидина (0,67 г, 49%) с т.пл. 156-158°С.

Спектр ПМР: (ЭМКО-Э... ТМК) δ: 0,97 (6Н, с, 3,5-СН₃); 1,11 (6Н, с, 3,5-СН₃); 0,8-1,4 (2Н, циклогексан 4-СН₂); 1,41 (3Н, с, 1-СН₃); 1,69 (4Н, м, циклогексан 2,6-СН₂); 1,84 (4Н, м, пирролидин 3,4-СН₂); 3,20 (4Н, м, пирролидин 2,5-СН₂); 10,9 ррт. (1Н, ш.с, N4*).

Элементный анализ: С1₅Н₂₉№НС1-0,5Н₂О):

Обнаружено (%) С 67,7; Н 11,5; N 5,5

Рассчитано (%) С 67,0; Н 11,6; N 5,2

Дополнительные 1-циклические аминосоединения получают таким же способом, используя в качестве исходного вещества выбранный алкилзамещенный циклогексиламин, обычно в виде кислотноаддитивной соли, такой как гидрохлорид, и выбранный ω-бромалкилнитрил, такой как 4бромбутиронитрил, 3-бромпропионитрил, 2-бромацетонитрил и 5-бромвалеронитрил, по предыдущему способу получения, вначале получая выбранное №ш-цианоалкилалкилциклогексиламиновое соединение, затем подвергая №ш-цианоалкилалкилцикло гексиламиновое соединение циклизации, с получением N (алкилциклогексил)циклоаминового соединения, а именно, пирролидина, пиперидина, или другого циклоаминового соединения, где атом азота и Я⁸ и Я⁹ вместе образуют циклоаминовый фрагмент, причем Я⁸и Я⁹ вместе представляют цепь низшего алкилена формулы -(СН₂)_Х-, где х обозначает число от 2 до 5 включительно.

- 3 005684

Таким образом, гидрохлорид Н-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пиперидина, или другая кислотно-аддитивная соль, а также многочисленные другие низшие алкилзамещенные циклогексаны, имеющие 1-пирролидиновую, или 1-пиперидиновую группу, или другую 1-циклоаминовую группу, получают, в соответствии с данным изобретением, в зависимости от выбранного в качестве исходного вещества для реакции ω-бромалкилнитрила и алкилзамещенного циклогексиламина.

Следовательно, включенный способ может быть подходящим образом описан как стадия взаимодействия соответствующего 1-свободного аминоалкилциклогексана с омега-галогеналкилнитрилом и циклизации полученного И-(омега-цианоалкильного)соединения с получением соответствующего 1циклического аминоалкилциклогексанового соединения. Предпочтительно, галогеном является бром и исходный амин предпочтительно взаимодействует в виде его кислотно-аддитивной соли, такой, как гидрохлорид. При использовании предпочтительных исходных веществ, как указано выше, легко получают следующие соединения:

И-(1,3,5-триметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

И-[1(транс),3(транс),5-триметилциклогексил]пирролидин или пиперидин, И-[1(цис),3(цис),5-триметилциклогексил]пирролидин или пиперидин, N-(1, 3, 3, 5-тетраметилциклогексил) пирролидин или пиперидин, И-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин или пиперидин, №(1,3,5,5-тетраметил-3-этилциклогексил)пирролидин или пиперидин, №(1,5,5-триметил-3,3-диэтилциклогексил)пирролидин или пиперидин, №(1,5,5-триметил-цис-3-этилциклогексил)пирролидин или пиперидин, N-[(18,58 )цис-3 -этил-1,5,5-триметилциклогексил] пирролидин или пиперидин, №(1,5,5-триметил-транс-3-этилциклогексил)пирролидин или пиперидин, Ν-[(1Κ, 58)транс-3 -этил-1,5,5-триметилциклогексил]пирролидин или пиперидин, №(1-этил-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пирролидин или пиперидин и №(1-пропил-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пирролидин или пиперидин, а также фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли любого из перечисленных выше соединений.

Таким образом, К/-К⁷ могут обозначать, например, метил, этил, пропил, или сочетание данных низших алкильных групп, и, как ранее определено, по меньшей мере К¹, К⁴ и К⁵ предпочтительно представляют собой одну из указанных групп и, кроме того, у наиболее предпочтительных соединений К¹-К⁵обозначают метил.

Альтернативный способ

Такие же соединения могут быть получены в результате взаимодействия соответствующего 1свободного аминоалкилциклогексана и выбранного альфа,омега-дигалогеналкильного соединения, например, 1,3-дибромпропана, 1,4-дибромбутана или 1,5-дибромпентана, в соответствии со следующим типичным примером:

Г идрохлорид Ν-(1,3,3,5,5 -пентаметилциклогексил)пирролидина

Гидрохлорид 1,3,3,5,5-пентаметилциклогексиламина (12 г, 58,3 ммоль), карбонат калия (48,4 г, 350 ммоль) и 1,4-дибромбутан (7,32 мл, 61,3 ммоль) нагревают с обратным холодильником в ацетонитриле (250 мл) в течение 60 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют и осадок промывают диэтиловым эфиром (600 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме на роторном испарителе и остаток подвергают фракционной перегонке при пониженном давлении (11 мм/Нд). Собирают фракцию при 129°С с получением бесцветного масла (8,95 г). Его растворяют в диэтиловом эфире (120 мл) и добавляют 2,7М раствор НС1 в диэтиловом эфире (30 мл). Полученный осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром (3х30 мл) и сушат в вакууме над ΝαΟΗ, получая гидрат гидрохлорида N-(1, 3, 3, 5, 5-пентаметилциклогексил)пирролидина (12,9 г, 68%) с т.пл. 158°С.

Спектр ПМР: (ΏΜ8Ο-Ώ6, ТМ8) й: 0,97 (6Н, с, 3,5-СН₃); 1,11 (6Н, с, 3,5-СН₃); 0,8-1,4 (2Н, циклогексан 4-СН₂); 1,41 (3Н, с, 1-СН₃); 1,69 (4Н, м, циклогексан 2,6-СН₂); 1,84 (4Н, м, пирролидин 3,4-СН₂); 3,20 (4Н, м, пирролидин 2,5-СН₂); 10,9 ррт. (1Н, ш.с, ΝΗ+).

Элементный анализ: С1₅Н₂₉№НС1-Н₂О):

Обнаружено (%) С 65,0; Н 11,7; N 5,0;

Рассчитано (%) С 64,8; Н 11,6; N 5,0

Результаты фармакологических тестов

А. Нижеследующие табл. 1 и 2 представляют результаты фармакологического тестирования соединения ΜΚΖ 2/705 настоящего изобретения. Таблицы демонстрируют следующее:

Таблица 1

ΜΚΖ 2/	МЕЗ ΕΏ₅₀мг/кг ί.ρ.	ΤΙ Тгаст	ΤΙ Κοϋ	Μίη. 1.сТ- ЕаИТу мг/кг ϊ.ρ.
705	9, 55	(4,3-21,1)	3,9	5,4	>50

- 4 005684

Влияние ΜΚΖ 2/705 на судороги, вызванные максимальным электрошоком (МЕ8). Значения ΕΏ₅₀приведены в мг/кг (границы 95% доверительного интервала приведены в круглых скобках). Терапевтический индекс (ΤΙ) также рассчитывают как ΕΏ50 для ингибирования ухудшения тракционного рефлекса (ГгасГ). или неудач при ротародном тесте, деленный на ΕΏ₅₀ для МЕ8-индуцированных. вызванных эпилептическим припадком судорог.

Таблица 2

ΜΗΖ	МК-801 Κί (мкМ)	ЗЕМ	Пэтч-кламп 1С₅₀ (мкМ)	ЗЕМ	С1иЪ Тох 1С₅₀ (мкМ)	ЗЕМ
705	7,14	1,7	25,40	4,1	12,42	1,19

Влияние ΜΚΖ 2/705 на связывание [Н³]-(+)-МК-801, ХМОЛ-индуцированные токи в пэтч-кламп экспериментах и глутаматную токсичность в культурах кортикальных нейронов. Значения Κι связывания представляют собой значения ±8ЕМ от 3-5 экспериментов и определяются в соответствии с формулой Ченг-Прусофа (Сйепд-Ргизой) с Κά для МК-801, равной 4.6 нМ. 1С₅₀ (±8ЕМ) в пэтч-кламп экспериментах и экспериментах по глутаматной токсичности определяют, исходя из данных, полученных по меньшей мере от 3 концентраций. вызывающих от 15 до 85% ингибирования. и при концентрации. составляющей по меньшей мере 5 клеток/лунку.

В. Противосудорожная активность ΗΕΖ 2/705 на возбуждаемых через миндалевидное тело моделях Введение

Вещество ΗΕΖ 2/705 тестируют на крысиной. возбуждаемой через миндалевидное тело. модели. В данной модели животных с хроническими имплантантами с возбуждающими и регистрирующими электродами в миндалевидном теле приводят в состояние. более чувствительное к эпилептическим припадкам. путем повторяющегося. вначале субсудорожного. электрического возбуждения (ОоСйагй е1 а1. 1969. 8а1о с1 а1.. 1990). Животное. у которого развилось увеличение чувствительности. характеризующееся большими моторными эпилептическими припадками. называют полностью возбужденным. Для процедур скрининга веществ авторы определяют индивидуальный порог тока. который вызывает разряд последействия в области возбуждения.

Материалы и методы

Животные

Получают самок крыс \\'Лаг массой 200-220 г (Наг1ап \\'1пс1е1тапп УегзисйзйекисЫ. Вогсйеп. Оегтапу) и затем держат их при контролируемых условиях окружающей среды (24-25°С. влажность 50-60%. 12-часовой цикл свет/темнота) со свободным доступом к стандартной лабораторной пище (стандартная диета ЛЙтотш 1324) и водопроводной воде. Все эксперименты проводят в одно и тоже время дня утром для минимизации возможных эффектов суточного отклонения. В процессе экспериментов животные имеют массу тела от 265 до 414 г. Данных животных предварительно возбуждают и используют для тестирования других соединений. Период между предварительными и текущими исследованиями является достаточно длинным (по меньшей мере один месяц) для того. чтобы было достаточно времени для полного отмывания от ранее тестируемого препарата.

Имплантация электрода

Для имплантации электродов возбуждения крыс анестезируют хлоральгидратом (360 мг/кг. и/п (интраперитонеально)). обнажают поверхность черепа и биполярный электрод имплантируют в правую полусферу. направляя его в базолатеральную часть миндалевидного тела. с использованием следующих стеротаксических (§1его1ах1с) координат в соответствии с атласом Паксимоса и Ватсона (Рах1то§ апС \\'аГоп) (1986): 2.2 мм в каудальном направлении. 4.8 мм в латеральном направлении. 8.5 мм в вентральном направлении (все значения приведены по отношению к темени). Электроды. состоящие из двух переплетенных. покрытых тефлоном проволочек из нержавеющей стали (диаметром 250 мкм). разделены на 0.5 мм в области кончика. Винт. который служит заземляющим электродом. располагают над левой теменной частью коры головного мозга. Биполярный и заземляющий электроды связаны со штекерами. электродный узел и фундаментный болт закрепляют вместе зубным карильным цементом. нанесенным на обнаженную поверхность черепа. После хирургического вмешательства крыс 1 неделю обрабатывают антибиотиками для предотвращения инфекции.

Процедура возбуждения и эксперименты на полностью возбужденных животных

После послеоперационного периода восстановления. состоящего из двух недель. миндалевидное тело подвергают возбуждению постоянным током (500 мкА. 1 мс. однофазные прямоугольные импульсы. 50 Гц в 1с один раз в день (пять раз в неделю) до получения по меньшей мере 10 последовательных с полным возбуждением эпилептических припадков. определенных в соответствии с 5 стадиями. Степень тяжести эпилептического припадка определяют по Расину (Касте) (1972): 1 неподвижность. глаза закрыты. подергивание ушей. подергивание вибрисс. храпение. сокращение лицевых мышц; 2 кивание головы. связанное с более тяжелыми сокращениями лицевых мышц; 3 сокращение мышц одной из передних конечностей; 3.5 билатеральное сокращение мышц без подъема на задние лапы; 4 билатеральное

- 5 005684 сокращение мышц, сопровождающееся подъемом на задние лапы; 4.5 большие клонические припадки без подъема на задние лапы и падение (например, из-за непосредственной утраты равновесия); 5 подъем на задние лапы и падение, сопровождающееся большими клоническими припадками. В данных полностью возбужденных крысах порог разряда последействия (ΑΌΤ) определяют путем введения ряда возбуждений с интервалами 1 мин, ступенчато, приблизительно по 20%, увеличивая ранее применяющийся ток. Порог разряда последействия определяют как самую низкую интенсивность тока, вызывающую разряд последействия, длящийся по меньшей мере 5 с. Определение порога разряда последействия повторяют два раза для подтверждения воспроизводимости перед использованием животных для тестирования противосудорожных препаратов.

Во всех экспериментах кроме тяжести припадков и порога разряда последействия регистрируют продолжительность припадка и продолжительность разряда последействия. Продолжительностью припадка 1 (8Ό1) является период времени лимбических и/или моторных припадков. Активность лимбических припадков, которые иногда происходят после окончания вторично общих припадков, не включают в продолжительность припадка. Продолжительностью припадка 2 (8Ό2) является период времени, продолжающийся от момента возбуждения до конца послеприпадочной фазы депрессии.

Продолжительность разряда последействия 1 (ΑΌΌ1) определяют как период режима пульсаций с высокой амплитудой (по меньшей мере частота 1 Гц и двойная престимуляционная амплитуда) в электроэнцефалограмме (ЕЕС) от электрода ВЬА, включая время возбуждения. Если первый период режима пульсаций непосредственно сопровождается режимом пульсаций с другой амплитудой, то время, прошедшее от возбуждения до конца режима пульсации с высокой и низкой амплитудой, берут как продолжительность разряда последействия 2 (ΑΌΌ2). Вторичные разряды последействия, которые иногда происходят после периода молчания ЕЕС, во всех протоколах обозначают X.

Эксперименты по тестированию препаратов

Вещество ΜΒΖ 2/705 растворяют в дистиллированной воде и вводят и.п. Таким образом применяемый объем составляет 3 мл/кг массы тела. Используемые в экспериментах дозировки составляют 5, 10 и 20 мг/кг.

Животным дают адаптироваться к лабораторным условиям, затем измеряют температуру тела, и животных помещают в открытые клетки для осуществления постоянного наблюдения. Через 15 и 30 мин после введения лекарства или носителя определяют изменения в поведении и температуру тела. Побочные эффекты определяют в процессе наблюдения в открытых клетках и в открытой области. Кроме того, крыс подвергают ротародному тесту (полипропиленовый, покрытый пеной стержень, диаметром 5 см, 8 об/мин). Считают, что животные не прошли данный тест, если они падали со стержня в каждой из трех последовательных 1-мин. попыток.

Побочные эффекты определяют следующим образом: атаксия: 0 = отсутствует, 1 = легкая атаксия в задних конечностях, 3 - дальнейшее увеличение атаксии и более выраженное волочение задних конечностей, 4 = ясно различимая атаксия и утрата равновесия в процессе передвижения вперед, 5 = ярко выраженная атаксия с частой утратой равновесия, и 6 = продолжительная утрата установочного рефлекса; седативный эффект: 0 = отсутствует, 1 = слегка сниженная способность к передвижению вперед, 2 = сниженная способность к передвижению с более частыми периодами отдыха, и 4 = отсутствие способности к передвижению вперед, животное сидит тихо с закрытыми глазами; другие побочные эффекты: 0 = отсутствуют, 1 = сомнительные, 2 = присутствуют и 3 = интенсивные.

Статистические значения данных по припадкам рассчитывают по меченному ранговому критерию Уилкоксона (Χνίΐοοχοη) для пар повторов.

Результаты

Вещество ΜΒΖ 2/705 оказывает дозозависимый противосудорожный эффект на возбуждаемых через миндалевидное тело крыс.

При использовании различных доз авторы изобретения обнаружили, что значение порога разряда последействия в среднем превышает контрольный порог на 36% (5 мг/кг), 50% (10 мг/кг) и 95% (20 мг/кг). Данное увеличение является значительным при дозах 10 и 20 мг/кг (фиг. 3). Кроме увеличения порога разряда последействия, самая высокая тестируемая доза (20 мг/кг) значительно уменьшает тяжесть припадков, длительность моторных припадков и длительность разряда последействия. Более низкие дозы не оказывают влияния на параметры припадков, или оказывают на них только слабое влияние.

Авторы обнаружили, что для всех трех доз характерны минорные симптомы седативного эффекта. Дозы 10 и 20 мг/кг вызывают легкую атаксию, но неудач при прохождении ротародного теста не наблюдается.

Выводы

В настоящих исследованиях вещество ΜΒΖ 2/705 сильно увеличивает порог разряда последействия у полностью возбужденных крыс. Кроме того, при более высоких дозах тестируемое вещество значительно уменьшает длительность припадка, длительность разряда последействия и тяжесть припадка, регистрируемые при ΑΌΤ токе. Данные результаты говорят о том, что ΜΒΖ 2/705 обладает мощным противосудорожным эффектом с ингибированием инициации припадка, а также расширения припадка.

- 6 005684

В отношении возможности прогнозирования по возбуждаемой модели эффективности лекарственного средства против припадка эпилептического автоматизма у людей (8а1о е( а1., 1990; ЕозеЬег апй 8е11тк.1г 1994), данные, полученные авторами настоящего изобретения, позволяют предсказать противосудорожную активность ΜΚΖ 2/705 при височной эпилепсии. Кроме того, данное вещество не вызывает сильных поведенческих побочных эффектов при тестируемых дозах, и, следовательно, имеет благоприятный профиль в отношении побочных эффектов.

На фиг. 3 приведены данные по возбуждению при различных дозах тестируемого вещества ΜΚΖ 2/705. Данные приведены как значение ±8ЕМ. На отдельных графиках приведены результаты по порогу разряда последействия (ЛОТ), тяжести припадка (88), длительности припадка (8О) и длительности разряда последействия (ЛОО).

На чертежах:

На фиг. 1А и 1В показаны значения, полученные для эффектов применения ΜΚΖ 2/705, приведенных в табл. 1 и 2.

На фиг. 2 - зависимость значений, полученных для различных близкородственных, но нециклических, аминосоединений и ΜΚΖ 2/705, а также контрольных образцов, при тестировании специфического связывания [³Η]-ΜΚ-801, от концентрации.

На фиг. 3 приведены данные по возбуждению при различных дозах тестируемого вещества ΜΚΖ 2/705.

Следовательно, соединения настоящего изобретения находят применение при лечении нарушений в организме живого животного, особенно, человека, как в случае наличия, так и отсутствия ΝΜΏΑактивности, кроме их выдающейся противосудорожной и противоэпилептической активности, в особенности, как показано на возбуждаемой модели.

Способ лечения организма живого животного соединением данного изобретения для облегчения выбранного заболевания, особенно, судорог или эпилептических припадков, представляет собой любой в норме приемлемый фармацевтический путь, с применением выбранной дозы, которая является эффективной для облегчения конкретного заболевания, подлежащего лечению.

Применение соединений данного изобретения в производстве лекарственного средства для лечения живого животного с целью облегчения выбранного заболевания, особенно, судорог или эпилептических припадков, осуществляют обычным способом, включающим стадию смешивания эффективного количества соединения данного изобретения с фармацевтически приемлемым разбавителем, наполнителем или носителем, способ лечения, фармацевтические композиции, а также применение соединения настоящего изобретения в производстве лекарственного средства, находятся в соответствии с раскрытием предыдущей публикации авторов данного изобретения АО 99/01416 для родственных 1-нециклических аминосоединений и типичных кислотно-аддитивные солей, способ их получения подобным образом раскрыт в ранее опубликованной заявке авторов данного изобретения для соответствующих 1-нециклических аминоалкилциклогексановых соединений.

Типичные фармацевтические композиции, полученные путем смешивания активного ингредиента с подходящим фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем или носителем, включают таблетки, капсулы, растворы для инъекции, жидкие композиции для перорального применения, аэрозольные композиции, ТО8 композиции и композиции из наночастиц, так, чтобы получать лекарственные средства для перорального, инъекционного или дермального применения, и также находятся в соответствии с примерами фармацевтических композиций, приведенных в опубликованной заявке авторов данного изобретения АО 99/01416 для соответствующих 1-нециклических аминоалкилциклогексанов.

Следовательно, типичную фармацевтическую композицию получают путем смешивания следующих ингредиентов с получением готовой формы в виде таблетки, включающей 1-циклический аминоциклогексан в качестве активного ингредиента согласно данному изобретению.

Готовая форма в виде таблетки

Подходящей композицией для таблетки, содержащей 10 мг активного ингредиента, является следующая:

Следует понимать, что данное изобретение не ограничено точными деталями процессов или конкретными композициями, способами, процедурами или воплощениями, показанными и описанными, так

- 7 005684 как очевидность модификаций и эквивалентов понятна специалистам в данной области, и изобретение таким образом ограничивается только полным объемом формулы изобретения.

Ссылки

Ооббагб, С.У., Э.С. Мс1п1угс. апб С.К. Ьееей, 1969, А регтапеШ сйапде ίη Ьгат Гипебоп гекиШпд Ггот байу кбтиШюп, Ехр. Ыеиго1. 25:295-330.

Ебксйег, апб Ό. ЗсйпибГ 1994, 8!га!ед1ек т апбербербс бгид беуе1ортеп1: 1к габопа1 бгид бек1дп кирегюг 1о гапбот ксгеешпд апб к!гис!ига1 уапабоп?, Ерберку Кек. 17:95-134.

Касте, К.Е, 1972, МобШсабоп оГ ке1/иге асбуйу Ьу е1ес1пса1 кбти1а1юп, II. МоЮг ке1/иге Е1ес1гоепсер11а1одгар11. С1т. Ыеигорйук. 32:295-299.

8а!о, М., К.1. Касте, апб Э.С. Мс1п1уге, 1990, Ктб1шд: Вак1с тесйашктк апб с11шса1 уаНбйу, Е1ес1гоепсерйа1одгарй. С1т. Ыеигорйук. 76:459-472.

Также смотри: ЕЬей апб Ебксйег, Ра!йорйукю1оду оГ 1йе Ктб1шд рйепотепоп: 1тр11сабопк Гог 111е беуе1ортеп1 оГ пе\\' апИерйербс бгидк, ЫеигоГогит 3/99, р.76.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Циклическое производное 1-аминоалкилциклогексана формулы

Н2 КЗ где К* обозначает -(СН₂)_п-(СК⁶К⁷)_т-ИК⁸К⁹, где п+т =0, 1 или 2, где К^!-К⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-6алкила, причем, по меньшей мере К¹, К⁴ и К⁵ представляют С4-6 алкил, и где К⁸ и К⁹ вместе представляют низший алкилен -(СН₂)_х-, где х обозначает число от 2 до 5 включительно, и их энантиомеры, оптические изомеры, гидраты и фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где К^!-К⁵ обозначают метил.
3. Соединение по п.1, где х равен 4 или 5.
4. Соединение по п.2, где х равен 4 или 5.
5. Соединение по п.1, где соединение представляет собой И-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин, а также его оптические изомеры, энантиомеры, гидраты и фармацевтически приемлемые соли.
6. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество соединения по п.1 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями, наполнителями или носителями.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, где соединение по п.1 содержится в эффективном противосудорожном количестве.
8. Фармацевтическая композиция по п.6, где К¹-К⁵ в формуле соединения обозначают метил.
9. Фармацевтическая композиция по п.6, где х в формуле соединения равен 4 или 5.
10. Фармацевтическая композиция по п.8, где х в формуле соединения равен 4 или 5.
11. Фармацевтическая композиция по п.6, где соединение представляет собой N-(1,3,3,5,5пентаметилциклогексил)пирролидин и его оптические изомеры/энантиомеры, гидраты и фармацевтически приемлемые соли.
12. Способ лечения судорог или эпилептических припадков у животного, включающий стадию введения упомянутому животному эффективного количества циклического производного 1аминоалкилциклогексана формулы

Н2 КЗ где К* обозначает -(СН₂)_п-(СК⁶К⁷)_т^К⁸К⁹, где п+т =0, 1 или 2, где К¹-К⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1_-6алкила, где К⁸ и К⁹ вместе представляют низший алкилен-(СН2)х-, где х обозначает число от 2 до 5 включительно, а также их оптических изомеров, энантиомеров, гидратов и фармацевтически приемлемых солей.
13. Способ по п. 12, где в формуле соединения по меньшей мере К¹, К⁴ и К⁵ представляют собой С1_-6алкил.

- 8 005684
14. Способ по п.13, где в формуле соединения КЗ-К⁵ обозначают метил.
15. Способ по п.12, где в формуле соединения х равен 4 или 5.
16. Способ по п.14, где в формуле соединения х равен 4 или 5.
17. Способ по п.12, где соединение представляет собой Ы-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин и его оптические изомеры, энантиомеры, гидраты и фармацевтически приемлемые соли.
18. Способ по п.17, где соединение вводят в виде содержащей его фармацевтической композиции, включающей соединение в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями, наполнителями или носителями.
19. Применение циклического производного 1-аминоалкилциклогексана формулы где К* обозначает -(СН₂)_п-(СК⁶К⁷)_т-ПК⁸К⁹, где п+т =0, 1 или 2, где К¹-К⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-6алкила, где К⁸ и К⁹ вместе представляют низший алкилен-(СН2)_х-, где х обозначает число от 2 до 5 включительно, а также его оптических изомеров, энантиомеров, гидратов и фармацевтически приемлемых солей в качестве активного вещества в производстве лекарственного средства, предназначенного для лечения животного с целью ослабления судорог или эпилептических припадков.
20. Применение по п.19, где в формуле соединения, по меньшей мере, К¹, К⁴ и К⁵ представляют собой С_1-6алкил.
21. Применение по п.20, где в формуле соединения К¹-К⁵ обозначают метил.
22. Применение по п.19, где в формуле соединения х равен 4 или 5.
23. Применение по п.20, где в формуле соединения х равен 4 или 5.
24. Применение по п.19, где соединение представляет собой Ы-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин и его оптические изомеры, энантиомеры, гидраты и фармацевтически приемлемые соли.
25. Способ получения соединения по п.1, который включает стадию взаимодействия соответствующего 1-свободного аминоалкилциклогексана с омега-галогеналкилнитрилом и циклизации полученного Ы-(омега-цианоалкильного) соединения с получением соответствующего циклического производного 1-аминоалкилциклогексана.
26. Способ получения соединения по п.1, который включает стадию взаимодействия соответствующего 1-свободного аминоалкилциклогексана с альфа,омега-дигалогеналкильным соединением.