DE69822490T2

DE69822490T2 - KOMBINATION EINES SELEKTIVEN 5-HT1A ANTAGONISTEN UND EINES SELEKTIVEN h5-HT1B ANTAGONISTEN ODER PARTIELLEN AGONISTEN

Info

Publication number: DE69822490T2
Application number: DE69822490T
Authority: DE
Inventors: Stefan Berg; Svante Ross; Seth-Olov Thorberg
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1997-09-18
Filing date: 1998-09-09
Publication date: 2005-03-03
Anticipated expiration: 2018-09-10
Also published as: AU9192998A; CN1279609A; IS5408A; CN1182847C; NO20001398L; DK1021183T3; TW568786B; EP1021183A1; WO1999013876A1; PL339370A1; BR9812234A; AR015447A1; HK1032740A1; EP1021183B1; NZ503174A; EE200000143A; PT1021183E; DE69822490D1; JP2001516717A; HUP0100401A3

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Produkt, welches eine Kombination eines selektiven 5-HT_1A-Rezeptorantagonisten, genauer eines (R)-5-Carbamoyl-8-fluor-3-(N,N-disubstituiertes Amino)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans, und eines selektiven h5-HT_1B-Rezeptorantagonisten oder partiellen Agonisten, genauer eines piperidyl- oder piperazinylsubstituierten 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin- oder 3,4-Dihydro-2H-1-benzopyranderivats umfaßt, wobei die einzelnen Komponenten in Form der freien Basen, von Solvaten oder von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon vorliegen. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Kombination, eine pharmazeutische Formulierung, die diese Kombination enthält, und die Verwendung dieser Kombination zur Herstellung eines Arzneimittels, zur Behandlung von affektiven Psychosen wie Depression, Ängstlichkeit, Zwangsneurosen (Obsessive Compulsive Disorder, OCD), etc., entweder durch gemeinsame Verabreichung oder durch individuelle Verabreichung zur Verbesserung der Behandlung.
Hintergrund der Erfindung
Heutzutage nimmt man allgemein an, daß Antidepressiva 2 bis 4 Wochen brauchen, um ihre vollständige klinische Wirkung zu erreichen. Im Gegensatz dazu treten die Nebenwirkungen unmittelbar ein. Das langsame Einsetzen der Wirkung von Antidepressiva bedingt somit eine Periode, in der die Patienten anfällig sind, da sie zwar die Nebenwirkungen, nicht aber die therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels erfahren. Häufig fällt es dem behandelnden Arzt schwer, den Patienten davon zu überzeugen, während dieser Periode mit der Behandlung fortzufahren. Weiterhin können suizidgefährdete Patienten, da die Wirkung schrittweise einsetzt, die Initiative wiedergewinnen, ohne die Umkehrsymptome in ihrer Gänze wahrzunehmen, was in bezug auf die Suizidgefährdung zu einer Lücke führt und oft eine Einweisung ins Krankenhaus erforderlich macht. Ein Antidepressivum mit schnell einsetzender Wirkung würde nicht nur aufgrund der schnelleren Unterdrückung der Symptome von Nutzen sein, sondern auch besser von Patienten und Ärzten angenommen werden und die Erfordernis bzw. Dauer eines Krankenhausaufenthalts reduzieren. Eine ebenso lange Zeitspanne bis zum vollständigen Einsetzen der klinischen Wirkung wurde auch bei der Behandlung anderer affektiver Psychosen wie Ängstlichkeit und OCD beobachtet.
Kurze Darstellung der Erfindung
Ein Teil der vorliegenden Erfindung betrifft eine Kombination von einem 5-HT_1A-Antagonisten und einem selektiven h5-5HT_1B-Antagonisten oder partiellen Agonisten. Die Behandlung mit der Kombination führt in vorteilhafter Weise zu einer synergistisch erhöhten 5-HT-Transmission. Die 5-HT-Transmission im Hirn wird negativ durch somatodendritische 5-HT_1A-Rezeptoren (die Geschwindigkeit, mit der die Zellen feuern) und die terminalen h5-HT_1B-Rezeptoren (Freisetzung von 5-HT) reguliert. Antagonisten dieser Rezeptoren verhindern diese Feedback-Regulierung, was eine verstärkte Freisetzung von 5-HT zur Folge hat. Die Kombinationsbehandlung mit beiden Arten von Rezeptorantagonisten bewirkt einen synergistischen Effekt, der sich durch den erhöhten 5-HT-Umsatz in Meerschweinchen messen läßt. Dies deutet darauf hin, daß eine selektive Blockierung von somatodendritischen 5-HT_1A-Rezeptoren in Kombination mit einem selektiven h5-HT_1B-Rezeptorantagonisten einen neuen Ansatz für die schnelle Herbeiführung therapeutischer Wirkungen bieten könnte.
Die Kombination
Somit kommt es, wenn man eine erste Komponente (a), bei der es sich um einen selektiven 5-HT_1A-Antagonisten der Formel I
handelt, wobei R₁ für n-Propyl oder Cyclobutyl steht, R₂ für Isopropyl, tertiäres Butyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, R₃ für Wasserstoff steht und R₄ für Wasserstoff oder Methyl steht und die Verbindung die (R)-enantiomere Form aufweist, mit einer zweiten Komponente (b), bei der es sich um einen selektiven h5-HT_1B-Antagonisten oder partiellen Agonisten der Formel II
handelt, wobei X für CH₂, O steht;
Y für CONH, NHCO steht;
R₁ für H, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl steht;
R₂ für H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen steht;
R₃ für
steht;
R₄ und R₅ unabhängig voneinander für H oder C_1-4-Alkyl stehen,
als Racemat, R-Enantiomer oder S-Enantiomer kombiniert, und die Komponenten (a) und (b) in der Form der freien Basen, Solvate, vorzugsweise Hydrate, oder pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon vorliegen, zu einem schnellen Einsetzen der Wirkung und somit zu einer wirksameren Behandlung der Patienten.
Als Komponente (a) können die folgenden 5-HT_1A-Antagonisten in der erfindungsgemäßen Kombination vorhanden sein:
(R)-3-(N-Cyclopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-methylcarbamoyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran,
(R)-8-Fluor-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-carbamoyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran,
(R)-5-Carbamoyl-3-(N-tert.-butyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran,
(R)-5-Carbamoyl-3-(N,N-dicyclobutylamino)8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran,
(R)-5-Carbamoyl-3-(N-cyclobutyl-N-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran,
(R)-5-Carbamoyl-3-(N-cyclobutyl-N-isopropylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran,
(R)-5-Carbamoyl-3-(N-cyclopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran,
(R)-5-Carbamoyl-3-(N-cyclohexyl-N-n-propylamino)- 8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran,
(R)-5-Carbamoyl-3-(N-cyclopentyl-N-cyclobutylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran.
Die hier offenbarten (R)-5-Carbamoyl-8-fluor-3-(N,N-disubstituiertes Amino)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane sind in WO 95/11891 (PCT/SE94/01010) beschrieben.
Die (R)-5-Carbamoyl-8-fluor-3-(N,N-disubstituiertes Amino)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane liegen in Form der freien Base, als Solvate, vorzugsweise Hydrate, oder als pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon vor. Zur Bildung nicht-toxischer, pharmazeutisch unbedenklicher Additionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich sowohl organische als auch anorganische Säuren verwenden. Als Säuren kommen beispielsweise Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Salzsäure, Ameisensäure, Bromwasserstoffsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Diacetylweinsäure, Pamoasäure, Ethandisulfonsäure, Sulfaminsäure, Bernsteinsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Äpfelsäure, Gluconsäure, Brenztraubensäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 4-Hydroxybenzoesäure, 3,4-Dihydroxybenzoesäure, 3,5-Dihydroxybenzoesäure, 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, Nicotinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Sulfanilsäure, Naphthalinsulfonsäure, Ascorbinsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäuren in Frage. Diese Salze lassen sich leicht nach im Stand der Technik bekannten Verfahren darstellen.
Diese (R)-S-Carbamoyl-8-fluor-3-(N,N-disubstituiertes Amino)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane haben eine hohe Affinität zur spezifischen Untergruppe von 5-HT_1A-Rezeptoren im ZNS und wirken an diesem 5-HT_1A-Rezeptor als Antagonisten, und sie sind weiterhin nach oraler Verabreichung in ausreichender Weise biologisch verfügbar.
Bei anderen bevorzugten Ausführungsformen der zweiten Komponente (b) sind diese Verbindungen der Formel II, in denen X für CH₂ steht, und von diesen Verbindungen Verbindungen, in denen Y für NHCO steht, und von diesen Verbindungen Verbindungen, in denen R₃ für Morpholino steht. Bevorzugt sind Verbindungen, in denen R₁ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht und in denen R₂ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Brom steht.
Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind:
(R)-N-[8-(Piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;
(R)-N-[8-(4-Ethylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;
(R)-N-[8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;
(R)-N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;
(R)-N-[5-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;
(R)-N-[5-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinocarbonylbenzamid;
(R)-N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinocarbonylbenzamid;
(R)-N-[5-Brom-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;
N-[5-Brom-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;
(R)-N-[5-Brom-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-trifluormethylbenzamid;
(R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;
N-(4-Morpholinophenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid;
(R)-N-(4-Morpholinophenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäureamid;
(S)-N-(4-Morpholinophenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid;
(R)-N-(Morpholinocarbonylphenyl)-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid;
(S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-morpholinobenzamid;
(S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(4-piperidon-1-yl)benzamid;
(S)-N-[8-Methyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(dimethylaminocarbonyl)benzamid;
N-[4-(4-Morpholinyl)phenyl]-8-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureamid.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind (R)-N-[8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid, (R)-N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid und (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid.
Die Verbindungen der Formel II, als (R)-Enantiomere, (S)-Enantiomere oder Racemate, können in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats, z. B. Hydrats davon vorliegen.
Im vorliegenden Zusammenhang kann C₁-C₆-Alkyl geradkettig oder verzweigt sein. C₁-C₆-Alkyl kann für Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, t-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl oder i-Hexyl stehen. C₁-C₄-Alkyl ist bevorzugt, und Methyl und Ethyl sind besonders bevorzugt.
Im vorliegenden Zusammenhang kann C₁-C₄-Alkyl geradkettig oder verzweigt sein. C₁-C₄-Alkyl kann für Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl oder t-Butyl stehen. Methyl und Ethyl sind bevorzugt.
Im vorliegenden Zusammenhang kann C₃-C₆-Cycloalkyl für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen.
Im vorliegenden Zusammenhang kann C₁-C₆-Alkoxy geradkettig oder verzweigt sein. C₁-C₆-Alkoxy kann für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, s-Butoxy, t-Butoxy, n-Pentyloxy, i-Pentyloxy, t-Pentyloxy, neo-Pentyloxy, n-Hexyloxy oder i-Hexyloxy stehen. C₁-C₄-Alkoxy ist bevorzugt, und Methoxy ist besonders bevorzugt.
Im vorliegenden Zusammenhang kann Halogen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod stehen, wobei Brom bevorzugt ist.
Die erfindungsgemäße Kombination kann als eine pharmazeutische Formulierung, die sowohl die erste aktive Komponente (a) als auch die zweite aktive Komponente (b) enthält, oder als zwei verschiedene pharmazeutische Formulierungen, eine für die erste aktive Komponente (a) und eine für die zweite aktive Komponente (b), vorliegen. Die pharmazeutische Formulierung kann in Form von Tabletten oder Kapseln, Pulvern, Mischungen, Lösungen oder anderen geeigneten pharmazeutischen Formulierungsformen vorliegen.
Man kann die Kombination der vorliegenden Erfindung herstellen, indem man einen wie oben definierten selektiven 5-HT_1A-Antagonisten in dieselbe Zubereitung wie einen wie oben definierten selektiven h5-HT_1B-Antagonisten einarbeitet, z. B. durch Mischen auf herkömmliche Weise.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Kombination einer ersten Komponente (a), bei der es sich um einen wie oben definierten selektiven 5-HT_1A-Antagonisten handelt, und einer zweiten Komponente (b), bei der es sich um einen wie oben definierten h5-HT_1B-Antagonisten handelt, zur Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung des Einsetzens der therapeutischen Wirkung durch gleichzeitige Verabreichung.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Kit, enthaltend die Kombination einer ersten Komponente (a), bei der es sich um einen wie oben definierten selektiven 5-HT_1A-Antagonisten handelt, mit einer zweiten Komponente (b), bei der es sich um einen wie oben definierten selektiven h5-HT_1B-Antagonisten handelt. Das Kit kann gegebenenfalls eine Gebrauchsanweisung enthalten.
Pharmazeutische Formulierungen
Erfindungsgemäß erfolgt die Verabreichung der Verbindungen in der Kombination in der Regel oral, rektal oder durch Injektion in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, die den Wirkstoff entweder als freie Base, als Solvat, z. B. Hydrat oder in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Säureadditionssalzes, z. B. des Hydrochlorids, Hydrobromids, Lactats, Acetats, Phosphats, Sulfats, Sulfamats, Citrats, Tartrats, Oxalats und dergleichen, in einer pharmazeutisch unbedenklichen Dosierungsform enthalten. Bei der Dosierungsform kann es sich um eine feste, halbfeste oder flüssige Zubereitung handeln. Die Wirkstoffmenge beträgt in der Regel zwischen 0,1 und 99 Gew.-%, bezogen auf die Zubereitung, insbesondere zwischen 0,5 und 20 Gew.-% für Injektionszubereitungen und zwischen 0,2 und 50 Gew.-% für Zubereitungen zur oralen Verabreichung.
Die pharmazeutischen Formulierungen enthalten die Wirkstoffe gegebenenfalls zusammen mit Adjuvantien, Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen und/oder inerten Trägern.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen der erfindungsgemäßen Kombination in Form von Dosierungseinheiten für die orale Verabreichung kann man die gewählten Verbindungen mit einem festen Träger, z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten, einem Bindemittel, wie z. B. Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie z. B. Natriumstärkeglycolat, quervernetztem PVP, Crosscaramellose-Natrium, und einem Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyethylenglykol, Wachsen, Paraffin und dergleichen, vermischen und dann zu Tabletten verpressen. Für Dragees kann man die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überziehen, die z. B. Gummi arabicum, Gelatine, Talk, Titandioxid und dergleichen enthalten kann. Alternativ dazu kann man die Tabletten mit einem in einem leichtflüchtigen organischen Lösungsmittel oder Gemisch organischer Lösungsmittel gelösten, dem Fachmann wohlbekannten Polymer überziehen. Zur leichteren Unterscheidung von Tabletten mit unterschiedlichen Wirkstoffen oder unterschiedlichen Wirkstoffmengen kann man diesen Überzügen Farbstoffe zusetzen.
Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln kann man den Wirkstoff z. B. mit einem Pflanzenöl oder Polyethylenglykol mischen. Hartgelatinekapseln können Wirkstoffgranulat enthalten, wobei man entweder die obengenannten Träger für Tabletten, z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivate oder Gelatine verwendet. Hartgelatinekapseln können auch mit Flüssigkeiten oder Halbfeststoffen des Arzneistoffs gefüllt werden.
Bei Dosierungseinheiten zur rektalen Verabreichung kann es sich um Lösungen oder Suspensionen handeln, sie können aber auch in Form von Suppositorien, die den Wirkstoff zusammen mit einer Neutralfettbasis enthalten, oder Gelatinerektalkapseln, die die Wirkstoffe zusammen mit Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten, hergestellt werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können in Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, beispielsweise als Lösungen, die etwa 0,2 bis etwa 20 Gew.-% des hier beschriebenen Wirkstoffs enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch aus Ethanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol besteht. Derartige flüssige Zubereitungen können gegebenenfalls Farbmittel, Geschmacksverbesserer, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel oder andere dem Fachmann wohlbekannte Hilfsstoffe enthalten.
Lösungen zur parenteralen Verabreichung durch Injektion können in einer wäßrigen Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch unbedenklichen Salzes der Wirkstoffe, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisatoren und/oder Puffersubstanzen enthalten und können zweckmäßig in verschiedenen Dosiseinheitsampullen bereitgestellt werden.
Geeignete Tagesdosen der in der erfindungsgemäßen Kombination vorliegenden Wirkstoffe bei der therapeutischen Behandlung von Menschen betragen bei einer peroralen Verabreichung 0,01–100 mg/kg Körpergewicht und bei parenteraler Verabreichung 0,001–100 mg/kg Körpergewicht. Die Tagesdosen der aktiven h5-HT_1B-Antagonisten können von den Tagesdosen der 5-HT_1A-Antagonisten abweichen, die Dosen können jedoch auch für beide Wirkstoffe gleich sein.
Medizinische und pharmazeutische Verwendung
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Kombination einer ersten Komponente (a), bei der es sich um einen selektiven 5-HT_1A-Antagonisten der obendefinierten Formel I handelt, mit einer zweiten Komponente (b), bei der es sich um einen selektiven h5-HT_1B-Antagonisten oder partiellen Agonisten, vorzugsweise einen Antagonisten, der oben definierten Formel I handelt, bei der Behandlung von durch 5-Hydroxytryptamin vermittelten Erkrankungen wie affektiven Erkrankungen bereitgestellt. Affektive Erkrankungen sind beispielsweise Erkrankungen des ZNS, wie Gemütskrankheiten (Depression, schwere depressive Episoden, Dysthymie, saisonale affektive Störung, depressive Phasen manisch-depressiver Psychose), Angststörungen (Zwangsneurose, Panikanfälle mit/ohne Agoraphobie, soziale Phobie, spezifische Phobie, generalisierte Angstneurose, akute Belastungsreaktion), Persönlichkeitsstörungen (Störungen der Impulskontrolle, Trichotillomanie). Weiterhin können mit der hier beschriebenen Kombination andere Störungen im ZNS wie Fettleibigkeit, Anorexie, Bulimie, prämenstruelles Syndrom, Sexualstörungen, Alkoholismus, Tabakmißbrauch, Autimus, Aufmerksamkeitsdefizit, Hyperaktivitätsstörung, Migräne, Gedächtnisstörungen (altersbedingte Gedächtnisstörungen, präsenile und senile Demenz), pathologische Aggression, Schizophrenie, endokrine Störungen (z. B. Hyperprolactinaemie), Schlaganfall, Dykinesie, Parkinsonsche Krankheit, Thermoregulation, Schmerzen und Hypertonie behandelt werden. Beispiele für andere durch Hydroxytryptamin vermittelte Erkrankungen sind Harninkontinenz, Vasospasmus und Wachstumskontrolle von Tumoren (z. B. Lungenkarzinom), und es könnte möglich sein, auch diese mit der hier beschriebenen Kombination zu behandeln.
Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten
1. Wenn Y für NHCO und X für CH₂ oder O steht

(i) Die Benzylierung der Verbindung der Formel XXXVI, entweder als Racemat oder als ein Enantiomer,
zum Erhalt einer Verbindung der Formel III läßt sich durch Umsetzung mit einem geeigneten Benzylierungsmittel, z. B. einem Benzylhalogenid wie Benzylbromid oder Benzylchlorid oder einem aktivierten Alkohol, z. B. Benzylmesylat oder Benzyltosylat, bewerkstelligen. Die Umsetzung kann mit einem Salz oder der Base der Verbindung XXXVI in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. N,N-Dimethylformamid, Aceton oder Acetonitril, mit einer geeigneten Base, z. B. NaOH, NaHCO₃, K₂CO₃ oder einem Trialkylamin wie Triethylamin, bei einer Temperatur im Bereich von +20°C bis +150°C durchgeführt werden. Ist ein geeigneter Katalysator vorhanden, z. B. Kaliumiodid oder Natriumiodid, so kann hierdurch die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht werden. Es ist weiterhin möglich, den Stickstoff in der Verbindung XXXVI durch reduktive Alkylierung mit einem Arylaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid oder katalytisch mit H₂ und einem geeigneten palladium-, platin-, rhodium- oder nickelhaltigen Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol oder Ethanol, zu schützen. Zur Katalyse der Bildung des Imins/Enamins kann man einen Protonendonor wie p-Toluolsulfonsäure verwenden, und durch Einstellen des pH-Wertes auf einen leicht sauren Wert mit einer geeigneten Säure wie Essigsäure, läßt sich die Reaktionsgeschwindigkeit erhöhen, wodurch man die Verbindung III erhält.
(ii) Die Demethylierung der Verbindung der Formel III
zum Erhalt einer Verbindung der Formel IV läßt sich durch Behandeln der Verbindung mit einem sauren Reagens wie wäßriger HBr, HI, HBr/CH₃COOH, BBr₃, AlCl₃, Pyridin-HCl oder mit einem basischen nucleophilen Reagens wie CH₃C₆H₄S^– oder C₂H₅S^– in einem geeigneten Lösungsmittel bewerkstelligen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methylenchlorid oder Chloroform, und die Umsetzung kann zwischen –78°C und +60°C erfolgen.
(iii) Die Umwandlung der Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel V
läßt sich durch die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel VI
in der L für eine Abgangsgruppe, z. B. ein Halogen wie Chlor, Brom oder Iod oder eine Alkan- oder Arensulfonyloxygruppe wie eine p-Toluolsulfonyloxygruppe steht und R_a und R_b für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, z. B. Methyl, stehen, bewerkstelligen. Das Verfahren kann mit einem Salz der Verbindung der Formel IV, das man durch Umsetzung mit einer Base wie K₂CO₃, Na₂CO₃, KOH, NaOH, BuLi oder NaH erhält, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem aprotischen Lösungsmittel wie Dioxan, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Toluol, Benzol oder Petrolether, vorgenommen werden, und die Reaktion kann zwischen +20°C und +150°C stattfinden.
(iv) Die Umlagerung einer Verbindung der Formel V zu einer Verbindung der Formel VII
läßt sich in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem aprotischen Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Dioxan, 1,1,3,3-Tetramethylharnstoff, Tetrahydrofuran oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, mit einer geeigneten Base, z. B. K₂CO₃, KOH, Kalium-tert.-butoxid oder NaH, bei einer Temperatur im Bereich von +20°C bis +150°C durchführen. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch das Vorhandensein eines Colösungsmittels wie 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid in einer geeigneten Konzentration im Lösungsmittel erhöht werden.
(v) Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel VII zu einer Verbindung der Formel VIII läßt sich unter sauren Bedingungen unter Verwendung von Säuren wie H₂SO₄, HCl oder HBr in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. H₂O, Ethanol, Methanol oder Mischungen davon, wobei die Umsetzung zwischen +20°C und +100°C stattfindet, oder unter basischen Bedingungen unter Verwendung von Basen wie NaOH oder KOH in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. H₂O, Ethanol, Methanol oder Mischungen davon, wobei die Umsetzung zwischen +20°C und +100°C stattfinden kann, durchführen.
(vi) Die Umwandlung einer Verbindung der Formel VIII in eine Verbindung der Formel IX
läßt sich durch
a) Umsetzung mit einer Verbindung der Formel X
wobei R₁ für C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht, bewerkstelligen. Das Verfahren läßt sich in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem aprotischen/wasserfreien Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart eines Kopplungsmittels wie N,N'-Carbonyldiimidazol durchführen, wobei die Umsetzung zwischen +20°C und +130°C stattfinden kann. An die Umsetzung schließt sich die Reduktion des Imids mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z. B. LiAlH₄, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen +20°C und Rückfluß an, oder
b) durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XI
in welcher L für eine Abgangsgruppe, z. B. ein Halogen wie Chlor oder Brom oder eine Alkan- oder Arensulfonyloxygruppe wie eine p-Toluolsulfonyloxygruppe steht und R₁ für H, C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht, bewerkstelligen. Das Verfahren kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol, Butanol, N,N-Dimethylformamid, Acetonitril oder eine Mischung von Wasser und Acetonitril, mit einer geeigneten Base, z. B. K₂CO₃, NaHCO₃ oder KOH durchgeführt werden, wobei die Umsetzung zwischen +20°C und +150°C stattfinden kann. Die Umwandlung einer Verbindung der Formel IX, in welcher R₁ für Wasserstoff steht, in eine alkylierte Verbindung der Formel IX, in welcher R₁ für C₁-C₆-Alkyl steht, läßt sich durch Verwendung eines geeigneten Alkylierungsmittels wie R₁-L, wobei L für eine geeignete Abgangsgruppe, z. B. ein Halogen wie Chlor, Brom oder Iod oder eine Alkan- oder Arensulfonyloxygruppe wie eine p-Toluolsulfonyloxygruppe steht und R₁ für C₁-C₆-Alkyl steht, bewerkstelligen. Die Umsetzung läßt sich in einem geeigneten Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, mit einer geeigneten Base wie K₂CO₃, NaHCO₃, NaOH oder einem Trialkylamin wie Triethylamin durchführen. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen +20°C und +120°C erfolgen, oder die Umwandlung einer Verbindung der Formel IX, in welcher R₁ für Wasserstoff steht, in eine alkylierte Verbindung der Formel IX, in welcher R₁ für C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht, läßt sich durch reduktive Alkylierung mit einer Verbindung R₁-CHO, wobei R₁ für Wasserstoff oder C₁-C₅-Alkyl steht, oder mit einem cyclischen C₃-C₆-Keton, in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid oder katalytisch mit H₂ und einem geeigneten palladium-, platin-, rhodium- oder nickelhaltigen Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol oder Ethanol, bewerkstelligen. Zur Katalyse der Bildung des Imins/Enamins kann ein Protonendonor wie p-Toluolsulfonsäure verwendet werden, und durch Einstellen des pH-Wertes auf einen leicht sauren Wert mittels einer geeigneten Säure wie Essigsäure läßt sich die Reaktionsgeschwindigkeit erhöhen.
vii) Die Halogenierung der Verbindung der Formel IX, in der R₁ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht
zum Erhalt einer Verbindung der Formel XII läßt sich durch eine aromatische elektrophile Substitution mit einem geeigneten Halogenierungsmittel wie Br₂, Cl₂, I₂, ICl oder SO₂Cl₂ bewerkstelligen. Die Umsetzung kann mit dem Salz oder der Base der Verbindung IX in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, HCl/Ethanol oder Wasser, mit oder ohne einer geeigneten Base, z. B. einem Alkaliacetat wie Natriumacetat, und bei einer Reaktionstemperatur zwischen –20°C und Raumtemperatur durchgeführt werden.
(viii) Die Umwandlung der Verbindung der Formel XII in eine Verbindung der Formel XIII, in welcher R₁ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht und R₂ für C₁-C6-Alkyl steht, läßt sich durch einen Metall-Halogen-Austausch in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Diethylether mit einer geeigneten Alkyllithiumverbindung bzw. einem geeigneten Metall z. B. Buthyllithium, Lithium oder Magnesiumspänen, anschließender Behandlung mit einem geeigneten Alkylhalogenid wie Methyliodid, Ethylbromid oder Propyliodid, wobei die Umsetzung bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von –78°C bis Raumtemperatur erfolgen kann, anschließender Abspaltung der Benzylgruppen durch Hydrierung über einen geeigneten palladium-, rhodium-, platin- oder nickelhaltigen Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ethanol, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +120°C, oder Behandlung mit anderen elektrophilen Verbindungen wie Acetaldehyd oder Chlorameisensäuremethylester und anschließender geeigneter Aufarbeitung bewerkstelligen. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von –78°C bis Raumtemperatur erfolgen. Handelt es sich bei der verwendeten elektrophilen Verbindung um Acetaldehyd, so schließt sich an die obige Reaktion die Reduktion des Benzylalkohols und die Abspaltung der Benzylgruppen durch Hydrierung über einen geeigneten palladium-, rhodium-, platin- oder nickelhaltigen Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ethanol, an, wobei die Umsetzung zwischen +20°C und +120°C erfolgen kann. Handelt es sich bei der verwendeten elektrophilen Verbindung um Chlorameisensäuremethylester, so schließt sich an die obige Umsetzung die Reduktion des Methylesters in einem geeigneten Lösungsmittel wie Diethylether oder Tetrahydrofuran mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid, wobei die Umsetzung zwischen +20°C und Rückfluß erfolgen kann, an, gefolgt von der Abspaltung der Benzylgruppen und der Reduktion des Benzylalkohols durch Hydrierung über einem geeigneten palladium-, rhodium-, platin- oder nickelhaltigen Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ethanol, wobei die Reaktion zwischen +20°C und +120°C stattfinden kann. Steht R₁ für Wasserstoff, so wird der Piperazinstickstoff vor dem Lithiierungsschritt mit einer geeigneten Schutzgruppe wie einer Benzylgruppe oder einer anderen dem Fachmann bekannten Schutzgruppe geschützt, die dann durch dem Fachmann bekannte Verfahren wieder entfernt wird, wodurch man die Verbindung der Formel XIII erhält.
(ix) Die Umwandlung einer Verbindung der Formel XIII, in welcher R₁ für Wasserstoff steht, in eine Verbindung der Formel XIV,
in welcher R_c für eine geeignete Schutzgruppe steht, läßt sich durch Schützen des Piperazinrings in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, mit einem geeigneten Schutzreagens, z. B. Di-tert.-butyldicarbonat, mit einer geeigneten Base, z. B. Triethylamin oder K₂CO₃, und bei einer Temperatur zwischen –20°C und +60°C bewerkstelligen.
(x) Die Umwandlung der Verbindung der Formel IX, in welcher R₁ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht, in eine Verbindung der Formel XV, in welcher R₁ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht, läßt sich durch Abspalten der Benzylgruppen durch Hydrierung über einen geeigneten palladium-, rhodium-, platin- oder nickelhaltigen Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ethanol, wobei die Reaktion zwischen +20°C und +120°C stattfinden kann, bewerkstelligen.
(xi) Die Umwandlung einer Verbindung der Formel IX, in welcher R₁ für Wasserstoff steht, in eine Verbindung der Formel XVI
in welcher R_c für eine geeignete Schutzgruppe steht, kann durch
a) Hydrierung mit einem palladium-, platinum-, rhodium- oder nickelhaltigen Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ethanol, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +120°C, oder
b) Debenzylierung in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol in Gegenwart von Ammoniumformiat und Pd/C bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und Rückfluß bewerkstelligt werden. Nach dieser Umsetzung wird der Piperazinring in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, mit einem geeigneten Schutzreagens, z. B. Di-tert.-butyldicarbonat, mit einer geeigneten Base, z. B. Triethylamin oder K₂CO₃, und bei einer Temperatur zwischen –20°C und +60°C geschützt.
(xii) Die Halogenierung der Verbindung der Formel XV, in welcher R₁ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht,
zum Erhalt einer Verbindung der Formel XYII läßt sich durch aromatische elektrophile Substitution mit einem geeigneten Halogenierungsmittel wie Br₂, Cl₂, I₂, ICl oder SO₂Cl₂ bewerkstelligen. Die Reaktion kann mit dem Salz oder der Base der Verbindung XV in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, HCl/Ethanol oder Wasser, mit oder ohne einer geeigneten Base, z. B. Alkaliacetat wie Natriumacetat, und bei einer Reaktionstemperatur zwischen –20°C und Raumtemperatur bewerkstelligt werden.
(xiii) Die Umwandlung einer Verbindung der Formel XVII, in welcher R₁ für Wasserstoff steht, in eine Verbindung der Formel XVIII,
in welcher R_c für eine geeignete Schutzgruppe steht, läßt sich durch Schützen des Piperazinrings in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, mit einem geeigneten Schutzreagens, z. B. Di-tert.-butyldicarbonat, mit einer geeigneten Base, z. B. Triethylamin oder K₂CO₃, und bei einer Temperatur zwischen –20°C und +60°C bewerkstelligen.
(xiv) Die Halogenierung der Verbindung der Formel XIX, in welcher R₂ für C₁-C₆-Alkoxy steht (falls X für O steht, in: Thorberg, S-O et al. Acta Pharm. Suec. 1987 24, 169–182 beschrieben; falls X für CH₂ steht, im Handel erhältlich), entweder als Racemat oder als ein Enantiomer
zum Erhalt einer Verbindung der Formel XX läßt sich durch aromatische elektrophile Substitution mit einem geeigneten Halogenierungsmittel wie Br₂, Cl₂, I₂, ICl oder SO₂Cl₂ bewerkstelligen. Die Umsetzung kann mit dem Salz oder der Base der Verbindung XIX in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, HCl/Ethanol oder Wasser, mit oder ohne einer geeigneten Base, z. B. einem Alkaliacetat wie Natriumacetat, und bei einer Reaktionstemperatur zwischen –20°C und Raumtemperatur durchgeführt werden.
(xv) Die Benzylierung der Verbindung der Formel XX, entweder als Racemat oder als ein Enantiomer, zum Erhalt einer Verbindung der Formel XXI durch Umsetzung mit einem geeigneten Benzylierungsmittel, z. B. einem Benzylhalogenid wie Benzylbromid oder Benzylchlorid oder einem aktivierten Alkohol, z. B. Benzylmesylat oder -tosylat. Die Umsetzung kann mit dem Salz oder der Base der Verbindung der Formel XX in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. N,N-Dimethylformamid, Aceton oder Acetonitril, mit einer geeigneten Base wie Triethylamin, NaOH, NaHCO₃ oder K₂CO₃ bei einer Temperatur im Bereich von +20°C bis +150°C durchgeführt werden. In Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. einem Alkalihalogenid wie Kaliumiodid oder Natriumiodid, kann die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht werden.
(xvi) Die Umwandlung der Verbindung der Formel XXI in eine Verbindung der Formel XXII, in welcher R₁ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht und R₂ für C₁-C₆-Alkoxy steht, läßt sich durch die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XXIII, in welcher R₁ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht, bewerkstelligen.
Das Verfahren kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem aprotischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid, mit einer geeigneten Base wie Natrium-tert.-butanolat oder Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid in Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysators wie PdZ₂, L'₂Pd(O) oder L'₂PdZ₂, wobei Z für ein Halogen wie Chlor oder Brom steht und L' für einen geeigneten Liganden wie Triphenylphosphin, tri-o-Tolylphosphin, Trifurylphosphin, Triphenylarsin oder Dibenzylidenaceton steht, mit oder ohne Zusatz eines Liganden L'' wie Triphenylphosphin, Tri-o-tolylphospin, Trifurylphosphin, 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthalin (entweder als Racemat oder als ein Enantiomer) oder Triphenylarsin durchgeführt werden, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen +20°C und +150°C erfolgen kann.
(xvii) Die Umwandlung der Verbindung der Formel XXII in eine Verbindung der Formel XXIV
in welcher R₁ für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht und R₂ für C₁-C₆-Alkoxy steht, läßt sich durch Hydrieren mit einem palladium-, platin-, rhodium- oder nickelhaltigen Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ethanol, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +120°C durchführen.
(xviii) Die Umwandlung einer Verbindung der Formel XXIV, in welcher R₁ für Wasserstoff steht, in eine Verbindung der Formel XXV,
in welcher R_c für eine geeignete Schutzgruppe steht, kann durch Schützen des Piperazinrings in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, mit einem geeigneten Schutzreagens, z. B. Di-tert.-butyldicarbonat, mit einer geeigneten Base, z. B. Triethylamin oder K₂CO₃, und bei einer Temperatur zwischen –20°C und +60°C erfolgen.
(xix) Die Umwandlung einer Verbindung der Formel XV, in welcher R₁ für C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht, in eine Verbindung der Formel XXVI, in welcher Y für NHCO steht und R₃ wie in der allgemeinen Formel I oben definiert ist, läßt sich durch Acylierung mit einer geeigneten Benzoesäure der Formel XXVII, aktiviert als Säurechlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Chloroform, mit einer geeigneten Base, z. B. einem Trialkylamin wie Triethylamin, oder unter Anwendung einer Benzoesäure der Formel XXVII mit einem Aktivierungsreagens, z. B. N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder Diphenylphosphinsäurechlorid, mit einer geeigneten Base wie N-Methylmorpholin in einem geeigneten Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran bewerkstelligen, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen +20°C und +150°C erfolgen kann.

2. Wenn Y for CONH und X für CH₂ oder O steht

(i) Die Nitrierung einer Verbindung der Formel XXVIII, in welcher R₂ für C₁-C₆-Alkoxy steht, entweder als Racemat oder als ein Enantiomer, zum Erhalt einer Verbindung der Formel XXIX,
in welcher R_d für C₁-C₆-Alkyl steht, läßt sich durch aromatische elektrophile Substitution mit einem geeigneten Nitriermittel wie Salpetersäure oder Salpetersäure und Schwefelsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, Essigsäureanhydrid oder Wasser, bei einer Reaktionstemperatur zwischen –20°C und Raumtemperatur durchführen.
(ii) Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel XXIX kann unter sauren Bedingungen mit Säuren wie H₂SO₄, HCl, HBr, in einem geeigneten Lösungsmittel wie H₂O, Ethanol, Methanol, Essigsäure oder Mischungen davon, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen +20°C und Rückfluß stattfinden kann, oder unter basischen Bedingungen mit Basen wie NaOH oder KOH in einem geeigneten Lösungsmittel wie H₂O, Ethanol, Methanol oder Mischungen davon, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen +20°C und Rückfluß stattfinden kann, erfolgen, wodurch man eine Verbindung der Formel XXX erhält.
(iii) Die Umwandlung einer Verbindung der Formel XXX, in welcher R₂ für C₁-C₆-Alkoxy steht, in eine Verbindung der Formel XXXI, in welcher Y für CONH steht und R₂ für C₁-C₆-Alkoxy steht, läßt sich durch Aktivieren der Säurefunktion einer Verbindung der Formel XXX als Säurehalogenid, z. B. Säurechlorid, mit einer geeigneten Base wie einem Trialkylamin, z. B. Triethylamin, oder mit einem Aktivierungsreagens wie N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N-Dicyclohexylcarbodiimid oder Diphenylphosphinsäurechlorid mit einer geeigneten Base wie N-Methylmorpholin in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Toluol, N,N-Dimethylformamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran und anschließende Addierung eines geeigneten Anilins XXXII, wobei R₃ wie in Formel I oben definiert ist, durchführen. Die Umsetzung kann zwischen 0°C und +120°C erfolgen.
(iv) Die Umwandlung der Verbindung der Formel XXXI in eine Verbindung der Formel XXXIII, in welcher Y für CONH steht und R₃ wie in der allgemeinen Formel I definiert ist, kann durch
Hydrieren mit einem palladium-, platin- oder nickelhaltigen Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol oder Essigsäure bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +120°C oder durch Reduktion mit Natriumdithionit in einem geeigneten Lösungsmittel erfolgen.

3. Die Umwandlung einer Verbindung der Formel XXXIV in eine Verbindung der Formel XXXV
kann durch

a) Hydrolyse des Nitrils in der Verbindung der Formel XXXIV in einem geeigneten Lösungsmittel wie wäßrigem Methanol oder wäßrigem Ethanol in Gegenwart einer geeigneten Base wie NaOH oder KOH bei einer Reaktionstemperatur zwischen Raumtemperatur und Rückfluß und anschließende
b) Hydrolyse des oben gebildeten Amids und des Ketals unter sauren Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel wie wäßrigem Methanol, wäßrigem Ethanol oder Wasser in Gegenwart einer geeigneten Säure wie HCl oder HBr bei einer Reaktionstemperatur zwischen Raumtemperatur und Rückfluß

Verfahren zur Herstellung von Endprodukten
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren A(i), A(ii), B oder C zur Darstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I durch
A(i)
Acylierung, in dem Fall, daß R₁ für C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl steht, Y für NHCO steht und X, R₂ und R₃ wie in der allgemeinen Formel I oben definiert sind, einer Verbindung der Formel A
mit einer aktivierten Benzoesäure der Formel XXVII oder unter Verwendung einer Benzoesäure der Formel XXVII mit einem Aktivierungsmittel.
Die Acylierung gemäß Verfahren A(i) läßt sich somit mit einer geeigneten Benzoesäure der Formel XXVII, in welcher R₃ wie in Formel I oben definiert ist, aktiviert als Säurechlorid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Chloroform, mit einer geeigneten Base, z. B. einem Trialkylamin wie Triethylamin, bei einer Temperatur zwischen –20°C und Rückflußtemperatur oder mit einer Benzoesäure der Formel XXVII, in welcher R₃ wie in Formel I oben definiert ist, mit einem Aktivierungsreagens, z. B. N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder Diphenylphosphinsäurechlorid, mit einer geeigneten Base wie N-Methylmorpholin in einem geeigneten Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen +20°C und +150°C erfolgen kann, bewerkstelligen.
A(ii)
Acylierung, in dem Fall, daß R₁ für Wasserstoff steht, Y für NHCO steht, R_c für eine Schutzgruppe steht und X, R₂ und R₃ wie in der allgemeinen Formel I oben definiert sind, einer Verbindung der Formel B
Die Acylierung gemäß Verfahren A(ii) kann somit mit einer geeigneten Benzoesäure der Formel XXVII, in der R₃ wie in Formel I oben definiert ist, aktiviert als Säurechlorid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Chloroform mit einer geeigneten Base, z. B. einem Trialkylamin wie Triethylamin, bei einer Temperatur zwischen –20°C und Rückflußtemperatur, oder mit einer Benzoesäure der Formel XXVII, in welcher R₃ wie in Formel I oben definiert ist, mit einem Aktivierungsreagens, z. B. N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder Diphenylphosphinsäurechlorid, mit einer geeigneten Base wie N-Methylmorpholin in einem geeigneten Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen +20°C und +150°C erfolgen kann, und anschließendem Entfernen der Schutzgruppe R_c durch Hydrolyse in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Chloroform mit einer geeigneten Säure wie Trifluoressigsäure bei einer Temperatur zwischen +20°C und +60°C durchgeführt werden.
B
Umsetzung, in dem Fall, daß Y für CONH steht und X, R₁ und R₃ wie in der allgemeinen Formel I oben definiert sind,
mit einer Verbindung der Formel XI, in welcher L für eine Abgangsgruppe steht.
Die Reaktion gemäß Verfahren B läßt sich somit mit einer Verbindung der Formel XI durchführen, in welcher R₁ wie in der allgemeinen Formel 2 oben definiert ist und L für eine Abgangsgruppe, z. B. ein Halogen wie Chlor oder Brom oder eine Alkan- oder Arensulfonyloxygruppe wie eine p-Toluolsulfonyloxygruppe steht. Das Verfahren kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol, Butanol, N,N-Dimethylformamid, Acetonitril oder einer Mischung von Wasser und Acetonitril, mit oder ohne einer geeigneten Base, z. B. K₂CO₃, NaHCO₃ oder KOH, durchgeführt werden, wobei die Umsetzung zwischen +20°C und +150°C erfolgen kann.
C
Umsetzung, in dem Fall, daß Y für NHCO steht und R₂ für Halogen steht und X, R₁ und R₂ wie in der allgemeinen Formel I oben definiert sind, einer Verbindung der Formel D
mit einem geeigneten Halogenierungsmittel wie Br₂, Cl₂, I₂, ICl oder SO₂Cl₂.
Die Umsetzung gemäß Verfahren C läßt sich somit durch aromatische elektrophile Substitution mit einem geeigneten Halogenierungsmittel wie Br₂, Cl₂, I₂, ICl oder SO₂Cl₂ durchführen. Die Umsetzung kann mit dem Salz oder der Base der Verbindung D in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, HCl/Ethanol oder Wasser, mit oder ohne einer geeigneten Base, z. B. einem Alkaliacetat wie Natriumacetat, und bei einer Reaktionstemperatur zwischen –20°C und Raumtemperatur, erfolgen.
Ausführungsbeispiele
Darstellung von Zwischenprodukten und Ausgangsmaterialien für die 5-HT_1B-Antagonisten
Darstellung 1
(R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
Kaliumcarbonat (53 g, 0,39 mol), Kaliumiodid (katalytische Menge) und Benzylbromid (34 ml, 0,28 mol) wurden zu einer Lösung von (R)-8-Methoxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid (24 g, 0,11 mol) in Acetonitril (600 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 35 h unter Rückfluß gerührt. Anschließend wurde der Niederschlag abfiltriert und das Acetonitril im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft, wodurch man ein Rohprodukt erhielt, das an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (3 : 1) als Laufmittel gereinigt wurde. Ausbeute: 36 g (91%) der Titelverbindung als weißen Feststoff: Schmp. 105–107°C; [α]²¹ _D +124° (c 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 357 (100, M⁺).
Darstellung 2
(R)-7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol
(R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (43 g, 0,12 mol) wurde in Diethylether (800 ml) gelöst und tropfenweise mit einem Überschuß an etherischer HCl-Lösung versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch man einen weißen Feststoff erhielt. Dieses Rohprodukt (42 g, 0,11 mol) wurde in wasserfreiem Methylenchlorid (1 L) gelöst und auf –60°C gekühlt. Diese Lösung wurde tropfenweise mit Bortribromid (16 ml, 0,15 mol), gelöst in wasserfreiem Methylenchlorid (100 ml), versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine Temperatur von –5°C erwärmen gelassen und über Nacht bei dieser Temperatur gehalten. Die eisgekühlte Lösung wurde tropfenweise mit einer 2 M wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung versetzt, und die Mischung wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man einen rohen Rückstand erhielt. Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid) lieferte 34 g (93% Ausbeute) der Titelverbindung als zähflüssiges, klares Öl: [α]²¹ _D +118° (c 1,5, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 343 (53, M⁺).
Darstellung 3
(R)-2-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyloxy)-2-methylpropanamid
(R)-2-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol (10 g, 29 mmol) wurde in wasserfreiem Dioxan (150 ml) 1 h mit Natriumhydrid (80% in Öl, 0,96 g, 32 mmol) gerührt. 2-Brom-2-methylpropanamid (4,8 g, 29 mmol; beschrieben in: Coutts, I. G. C.; Southcott, M. R. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1990, 767–770) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 2,5 h auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde ausgefallenes Natriumbromid abfiltriert, das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft, wodurch man ein Rohprodukt erhielt, das unter Verwendung von Methylenchlorid als Laufmittel an einer Kieselgelsäule gereinigt wurde. Ausbeute: 9,6 g (76%) der Titelverbindung als weiße Kristalle: Schmp. 125–126°C; [α]²¹ _D +98° (c 1,1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 428 (13, M⁺).
Darstellung 4
(R)-N-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamid
Eine Lösung von (R)-2-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyloxy)-2-methylpropanamid (9,1 g, 21 mmol) in wasserfreiem 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon (10 ml) und trockenem N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde mit Natriumhydrid (80% in Öl, 1,4 g, 47 mmol) versetzt, und der Ansatz wurde 8 h auf 130°C erhitzt. Die Lösung wurde in eine Mischung von Eis und Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingedampft. Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Chloroform/mit NH₃ gesättigtes Ethanol; 100 : 0,5) lieferte 7,6 g (84% Ausbeute) als weiße Kristalle: Schmp. 134–135°C; [α]²¹ _D +130° (c 1,1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 428 (1, M⁺).
Darstellung 5
(R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(R)-N-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamid (7,4 g, 17 mmol) wurde in einer Mischung von Ethanol (200 ml) und einer 20%igen wäßrigen HCl-Lösung (300 ml) gelöst und 8 h auf Rückfluß erhitzt. Das Ethanol wurde im Vakuum abgedampft und die verbliebene Lösung wurde zweimal mit Diethylether gewaschen und auf einem Eisbad gekühlt. Die Mischung wurde mit einer 45%igen Natronlauge alkalisch gestellt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingedampft. Aufreinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform als Laufmittel lieferte 3,8 g (76% Ausbeute) der Titelverbindung als hellbraunes Öl: [α]²¹ _D +124° (c 0,9, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 342 (92, M⁺).
Darstellung 6
(R)-1-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl)-4-N-methylpiperazin-2,6-dion
1,1'-Carbonyldiimidazol (6,0 g, 37 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension von Methyliminodiessigsäure (2,7 g, 18 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (250 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 h unter Rückfluß erhitzt. (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (5,7 g, 17 mmol) wurde dann zugesetzt, und die Mischung wurde weitere 17 h unter Rückfluß gerührt. Weiteres 1,1'-Carbonyldiimidazol (2,9 g, 18 mmol) wurde zugesetzt, und es wurde weitere 17 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und das Rohprodukt wurde an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/mit NH₃ gesättigtem Ethanol (100 : 0,5) als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 6,6 g (87%) der Titelverbindung als Öl: [α]²¹ _D +90° (c 0,52, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 453 (8, M⁺).
Darstellung 7
(R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(R)-1-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl)-4-methylpiperazin-2,6-dion (1,4 g, 3,1 mmol) wurde zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,57 g, 15 mmol) in wasserfreiem Diethylether (70 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 7 h unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wurde durch Zugabe von Wasser (0,60 ml), 15%iger Natronlauge (0,60 ml) und nochmals Wasser (1,8 ml) gequencht. Die Mischung wurde filtriert, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingedampft. Aufreinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/mit NH₃ gesättigtem Ethanol (100 : 2) als Laufmittel lieferte 1,0 g (79% Ausbeute) der Titelverbindung als zähflüssiges Öl: [α]²¹ _D +53° (c 0,5, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 425 (2, M⁺).
Darstellung 8
(R)-5-Brom-2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
Eine Lösung von (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (2,8 g, 6,5 mmol) und Natriumacetat (6,8 g, 83 mmol) in Essigsäure (100 ml) wurde in einer Portion mit Brom (370 μl, 7,2 mmol) versetzt, und der Ansatz wurde 5 Min. gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der verbliebene Feststoff wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt und auf einem Eisbad gekühlt. Die wäßrige Phase wurde mit einer 2 M Natronlauge alkalisch gestellt, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man ein Rohprodukt erhielt, das an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/mit NH₃ gesättigtem Ethanol (100 : 2) als Laufmittel gereinigt wurde. Ausbeute: 2 g (61%) eines zähflüssigen braunen Öls: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 503 und 505 (0,6, M⁺).
Darstellung 9
(R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (9,8 g, 39 mmol) und Bis-(2-chlorethyl)amin-hydrochlorid (5,5 g, 32 mmol) wurden in n-Butanol (80 ml) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde bei 100°C gerührt, und nach 65 h wurde die Mischung filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Aufreinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid (95 : 5 : 0,5) als Laufmittel lieferte 6,0 g (51% Ausbeute) der Titelverbindung als zähflüssiges Öl: [α]²¹ _D +72° (c 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 411 (2, M⁺).
Darstellung 10
(R)-2-Amino-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
Eine Lösung von (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (5,5 g, 13 mmol) in Methanol (400 ml) wurde mit Ammoniumformiat (20 g, 0,32 mol) und Palladium (10%) auf Aktivkohle (1,9 g) versetzt. Die Mischung wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt, worauf das Palladium abfiltriert wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und einer 2 M Ammoniumhydroxidlösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na2SO₄), filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man ein Rohprodukt erhielt, das unter Verwendung von Chloroform/Ethanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid (80 : 20 : 2,5) als Laufmittel an einer Kieselgelsäule gereinigt wurde. Ausbeute: 2,4 g (76%) der Titelverbindung als Öl: [α]²¹ _D +9,9° (c 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 231
Darstellung 11
(R)-2-Amino-5-brom-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
Die Titelverbindung wurde aus (R)-2-Amino-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin nach der allgemeinen Vorschrift von Darstellung 3 dargestellt. Aufreinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid/Ethanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid (80 : 20 : 2) als Laufmittel lieferte 0,8 g (67% Ausbeute) eines zähflüssigen, hellbraunen Öls: [α]²¹ _D –6,2° (c = 1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 309 und 311 (3,5, M⁺).
Darstellung 12
(R)-4-(7-Amino-4-brom-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester
Eine eisgekühlte Lösung von (R)-2-Amino-5-brom-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (0,8 g, 2,6 mmol) und Triethylamin (0,53 ml, 3,9 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde mit Di-tert.-butyldicarbonat (0,56 g, 2,6 mmol), gelöst in Methylenchlorid (10 ml), versetzt. Nach Ende der Zugabe wurde der Ansatz 1 h bei Raumtemperatur rühren gelassen. Er wurde mit Wasser (10 ml) versetzt, und die Mischung wurde auf einem Eisbad gekühlt. Die wäßrige Phase wurde mit einer 2 M Natronlauge alkalisch gestellt, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man ein Rohprodukt erhielt, das an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid (95 : 5 : 0,5) als Laufmittel gereinigt wurde. Ausbeute: 0,41 g (38%) eines zähflüssigen, farblosen Öls: [α]²¹ _D +13° (c = 1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 409 und 411 (75, M⁺).
Darstellung 13
(R)-N-[5-Brom-8-(4-tert.-butyloxycarbonylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid
4-Morpholinobenzoesäure (0,50 g, 2,4 mmol; beschrieben in: Degutis, J.; Rasteikiene, L; Degutiene, A. Zh. Org. Khim. 1978, 14 (10), 2060–2064) wurde in Thionylchlorid (10 ml) gelöst. Nach 2 Min. wurde das Thionylchlorid im Vakuum abgedampft, der Rückstand wurde mit Toluol behandelt und das Lösungsmittel wurde wiederum im Vakuum abgedampft. Das rohe Säurechlorid (81 mg, 0,36 mmol) wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöst und zu einer Lösung von (R)-4-(7-Amino-4-Brom-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (140 mg, 0,34 mmol) und Triethylamin (71 μl, 0,51 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) getropft. Nach Ende der Zugabe wurde der Ansatz 15 Min. bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer verdünnten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde unter Verwendung von Chloroform/mit NH₃ gesättigtem Ethanol (100 : 2) als Laufmittel an einer Kieselgelsäule gereinigt. Ausbeute: 160 mg (79%) eines zähflüssigen, farblosen Öls: [α]²¹ _D –11° (c = 1, Chloroform); TSPMS m/z (relative Intensität) 599 und 601 (35, M⁺ + 1).
Darstellung 14
(R)-2-Amino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
Eine Lösung von (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (4,0 g, 9,4 mmol) in Methanol (250 ml) wurde mit Ammoniumformiat (14 g, 56 mmol) und Palladium (10%) auf Aktivkohle (1,4 g) versetzt. Die Mischung wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt, und das Palladium wurde dann abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und einer 2 M Ammoniumhydroxidlösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man ein Rohprodukt erhielt, das unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid (90 : 9 : 0,5) als Laufmittel an einer Kieselgelsäule gereinigt wurde. Ausbeute: 1,9 g (83%) als Öl: [α]²¹ _D –2,7° (c 1,0 Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 245 (5, M⁺).
Darstellung 15
(R)-2-Amino-5-brom-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
Die Titelverbindung wurde aus (R)-2-Amino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin nach der allgemeinen Vorschrift von Darstellung 8 dargestellt. Aufreinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Ethanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid (80 : 20 : 2) als Laufmittel lieferte 630 mg (89% Ausbeute) eines zähflüssigen, farblosen Öls: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 323 und 325 (20, M⁺).
Darstellung 16
(R)-2-Amino-8-brom-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid
(R)-2-Amino-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid (5,0 g, 23 mmol) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre in Essigsäure (300 ml) gelöst. Natriumacetat (5,5 g, 70 mmol) wurde zugesetzt, woraufhin Brom (3,5 g, 23 mmol) in einer Portion zugefügt wurde. Die Mischung wurde 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man einen festen Rückstand erhielt, der zwischen Essigsäureethylester und NaOH (2 M) verteilt wurde. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und getrocknet (Na₂SO₄). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man einen braunen, öligen Rückstand erhielt. Das HCl-Salz wurde aus Diethylether/Methylenchlorid durch Zugabe von HCl in Diethylether (3 M) ausgefällt: Ausbeute 7,7 g (94%). Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt man die Titelverbindung als nadelförmige Kristalle: Schmp. 264–265°C; [α]²¹ _D +54° (c1, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 257 (30, M⁺, ⁸¹Br), 255 (31, M⁺, ⁷⁹Br).
Darstellung 17
(R)-8-Brom-2-N,N-dibenzylamino-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(R)-2-Amino-8-brom-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid (4,5 g, 17,5 mmol), Benzylbromid (6,6 g, 38 mmol), Kaliumcarbonat (9,7 g, 79 mmol) und Kaliumiodid (100 mg, katalytische Menge) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre mit Acetonitril (250 ml) gemischt und 18 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Ammoniak (2 M) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man einen Rückstand erhielt, der durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Methylenchlorid 8 : 2 als Laufmittel gereinigt wurde. Man erhielt die Titelverbindung als ein Öl. Ausbeute 7,5 g (98%): [α]²¹ _D +87° (c1, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 437 (12, M⁺, ⁸¹Br), 435 (13, M⁺, ⁷⁹Br).
Darstellung 18
(R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
Eine Lösung von (R)-8-Brom-2-N,N-dibenzylamino-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (19 g, 44 mmol) in trockenem Toluol (500 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre mit N-Methylpiperazin (5,9 ml, 53 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,41 g, 0,44 mmol), (R)-BINAP (0,82 g, 1,3 mmol) und Natrium-tert.-butanolat (0,40 mg, 4,2 mmol) versetzt. Die dunkle Lösung wurde 23 h bei 85°C gerührt und dann abgekühlt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Durch Aufreinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/mit NH₃ gesättigtem Ethanol (100 : 2) als Laufmittel erhielt man 19 g (97% Ausbeute) eines zähflüssigen, farblosen Öls: [α]²¹ _D +72° (c = 1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 455 (15, M⁺).
Darstellung 19
(R)-2-Amino-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
Die Titelverbindung wurde aus (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin nach der allgemeinen Vorschrift von Darstellung 10 dargestellt. Ausbeute: 5,3 g (82%) eines zähflüssigen, farblosen Öls: [α]²¹ _D +20° (c = 1,1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 275 (53, M⁺).
Darstellung 20
5-Methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylester
In Essigsäureanhydrid (20 ml) gelöster 5-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylester (1,1 g, 5 mmol; beschrieben in: Johnson, D. W.; Mander, L. N. Aust. J. Chem. 1974, 8, 1277–1286) wurde bei 0°C 1 h mit 70%iger Salpetersäure (0,4 ml) behandelt, und die Mischung wurde in Eiswasser und Diethylether gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben, wodurch man 0,27 g (20%) der Titelverbindung als Kristalle erhielt: Schmp. 100–104°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 265 (35, M⁺).
Darstellung 21
5-Methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure
Eine Mischung von 5-Methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylester (1,9 g, 7,1 mmol) in Methanol (20 ml) und 2 M NaOH (10 ml) wurde 1,5 h unter Rückfluß erhitzt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch man 1,7 g (95% Ausbeute) an Kristallen erhielt: Schmp. (nach Umkristallisieren aus Diisopropylether/Ethanol) 189–190°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 251 (30, M⁺).
Darstellung 22
N-(4-Morpholinophenyl)-5-methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
Eine Mischung von 5-Methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure (1,3 g, 5 mmol), Toluol (20 ml) und Thionylchlorid (1,8 ml, 25 mmol) wurde 1 h auf 80°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgezogen und der in Methylenchlorid (10 ml) gelöste Rückstand wurde bei 0°C zu einer Lösung von 4-Morpholinoanilin (890 mg, 5 mmol) und Triethylamin (1,0 g, 10 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 h bei 20°C gerührt und dann mit Wasser versetzt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, wodurch man 1,9 g (90%) des Titelprodukts als Kristalle erhielt: Schmp. 251–253°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 411 (100, M⁺).
Darstellung 23
N-(4-Morpholinophenyl)-8-amino-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
Eine Lösung von N-(4-Morpholinophenyl)-5-methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid (2,05 g, 5 mmol) und Natriumdithionit (3,5 g, 20 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) und Wasser (2 ml) wurde 7 h auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether/Essigsäureethylester verrieben, wodurch man 1,4 g (72% Ausbeute) des Titelprodukts als Kristalle erhielt: Schmp. 219–222°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 381 (70, M⁺).
Darstellung 24
N-(4-Morpholinocarbonylphenyl)-5-methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
Eine Mischung von 5-Methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure (1,0 g, 4 mmol), Toluol (20 ml), N,N-Dimethylformamid (10 Tropfen) und Thionylchlorid (1,5 ml, 20 mmol) wurde 1 h auf 60°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgezogen und der in Methylenchlorid (20 ml) gelöste Rückstand wurde bei 5°C zu einer Lösung von 4-Aminobenzoylmorpholin (820 mg, 4 mmol, beschrieben in: Devlin J. P. J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1975, 830–841) und Triethylamin (800 mg, 8 mmol) in Methylenchlorid (30 ml) gegeben. Nach 2 h Rühren bei 20°C wurde Wasser zugesetzt, die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der ölige Rückstand wurde aus Diisopropylether/Essigsäureethylester kristallisiert, wodurch man 1,2 g (73% Ausbeute) der Titelverbindung als Kristalle erhielt: Schmp. 186–189°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 439 (20, M⁺).
Darstellung 25
N-(Morpholinocarbonylphenyl)-8-amino-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
Eine Lösung von N-(4-Morpholinocarbonylphenyl)-5-methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid (1,3 g, 2,8 mmol) und Natriumdithionit (2,0 g, 11 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) und Wasser (2,5 ml) wurde 3 h auf 85°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether behandelt, wodurch man 310 mg (30% Ausbeute) des Titelprodukts als Kristalle erhielt: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 409 (100, M⁺).
Darstellung 26
(R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-(1-hydroxyethyl)-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(R)-5-Brom-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (1,4 g, 2,8 mmol) wurde in frisch destilliertem Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst, mit Argon gespült und auf –78°C abgekühlt. Die Lösung wurde mit tert.-Butyllithium (2,6 ml, 1,4 M in Pentan, 3,7 mmol) versetzt, und die rötliche Lösung wurde 10 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Acetaldehyd (320 μl, 5,7 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 10 Min. bei –78°C, 2 h bei 0°C und 10 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser gequencht und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Diethylether (100 ml) und 2 M NH₃ (20 ml) verteilt, und die wäßrige Phase wurde mit Diethylether (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2,0 g eines Rohprodukts erhielt. Aufreinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. NH₃ (95 : 5 : 0,5) als Laufmittel lieferte 910 mg (68% Ausbeute) der Titelverbindung als gelblichen Schaum: ESI m/z (relative Intensität) 470 (100, M⁺).
Darstellung 27
(R)-2-Amino-5-ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-(1-hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (1,6 g, 3,4 mmol) wurde in Essigsäure (80 ml) gelöst und 2 h bei 100°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in Methanol (150 ml) gelöst. Palladium (10%) auf Aktivkohle (600 mg) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde mit Stickstoff gespült. Ammoniumformiat (1,7 g, 28 mmol) wurde zur Lösung gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 65°C gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 1,3 g eines Rohprodukts erhielt. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid (120 ml) und 2 M NH₃ (30 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, wodurch man 740 mg (79% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen, halbkristallinen Feststoff erhielt: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 273 (24, M⁺).
Darstellung 28
(R)-N-[8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-trifluormethylbenzamid
Zu einer eisgekühlten Lösung von (R)-2-Amino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (110 mg, 0,44 mmol) und Triethylamin (91 μl, 0,66 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde 4-(Trifluormethyl)benzoylchlorid (96 mg, 0,46 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) getropft. Nach Ende der Zugabe wurde der Ansatz 15 Min. bei Raumtemperatur rühren gelassen und dann mit einer verdünnten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man ein Rohprodukt erhielt, das an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/mit NH₃ gesättigtem Ethanol (100 : 2) als Laufmittel gereinigt wurde. Ausbeute: 150 mg (81%) der Titelverbindung als weiße Kristalle: Schmp. 203–204°C; [α]²¹ _D –20° (c 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 417 (10, M⁺).
Darstellung 29
(R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxymethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(R)-5-Brom-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (800 mg, 1,6 mmol) wurde in frisch destilliertem Tetrahydrofuran (80 ml) gelöst, mit Argon gespült und auf –78°C abgekühlt. Die Lösung wurde mit tert.-Butyllithium (1,5 ml, 1,4 M in Pentan, 2,1 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 10 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Chlorameisensäuremethylester (250 μl, 3,2 mmol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 50 Min. bei –78°C und 1 h bei 0°C gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser gequencht und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Diethylether (90 ml) und 2 M NH₃ (15 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 770 mg eines Rohprodukts erhielt. Aufreinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. NH₃ (250 : 5 : 0,5) als Laufmittel lieferte 610 mg (R)-5-Carboxymethyl-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (enthaltend 13% des entsprechenden 5-Wasserstoff-Analogons) als gelbliches Öl: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 483 (1, M⁺). Der Methylester (610 mg, 1,1 mmol) wurde in frisch destilliertem Tetrahydrofuran (35 ml) gelöst und mit Lithiumaluminiumhydrid (120 mg, 3,1 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 45°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Ansatz wurde mit Wasser (120 μl), 15%iger NaOH (120 μl) und Wasser (240 μl) gequencht, woraufhin die Aufschlämmung 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 730 mg eines Rohprodukts erhielt. Aufreinigung durch Säulenchromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. NH₃ (95 : 5 : 0,5) als Laufmittel ergab 360 mg (50% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Schaum: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 455 (1, M⁺); [α]²¹ _D +44° (c 0,12, Chloroform).
Darstellung 30
(R)-2-Amino-5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxymethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (360 mg, 0,78 mmol) wurde in Methanol (35 ml) gelöst, Palladium (10%) auf Aktivkohle (170 mg) wurde zugesetzt und die Lösung wurde mit Stickstoff gespült. Ammoniumformiat (390 mg, 6,2 mmol) wurde zur Lösung gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 13 h bei 65°C gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 220 mg eines Rückstands erhielt. Die rohe Hydroxymethylverbindung wurde in Essigsäure (25 ml) gelöst, Palladium (10%) auf Aktivkohle (60 mg) wurde zugegeben und die Lösung wurde mit Wasserstoff gespült. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur und bei Normaldruck 4 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und weiteres Palladium (10%) auf Aktivkohle (160 mg) wurde zugesetzt, woraufhin 24 h bei Raumtemperatur und bei Normaldruck hydriert wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Diethylether (70 ml) und konz. NH₃ verteilt, und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 120 mg (61% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen, halbkristallinen Feststoff erhielt: EIMS m/z (relative Intensität) 259 (20, M⁺); [α]²¹ _D –1° (c 0,09, Chloroform).
Darstellung 31
(S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-hydrochlorid
(S)-3-Amino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (45 g, 0,25 mol; beschrieben in WO 93/07135), K₂CO₃ (120 g, 0,87 mol) und Benzylbromid (65 ml, 0,55 mol) wurden unter Stickstoff in Acetonitril (1000 ml) gemischt. Die Reaktionsmischung wurde 45 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen Diethylether und gesättigter NaCl (aq) verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und filtriert, woraufhin das Hydrochloridsalz bei Raumtemperatur ausgefällt wurde. Ausbeute: 99 Gramm (99%). Eine analytische Probe wurde in die Base überführt: [α]²¹ _D +116° (c 1,0, Chloroform). EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 359 (28, M⁺).
Darstellung 32
(S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
(S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-hydrochlorid (67 g, 0,17 mol) wurde unter Stickstoff in Methylenchlorid (500 ml) gelöst und die Lösung wurde auf –75°C gekühlt. Bortribromid (32 ml, 0,34 mol) wurde im Verlauf von 5 Min. zugetropft. Anschließend ließ man die Temperatur langsam auf +5°C kommen, und der Ansatz wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde vorsichtig unter Rühren mit einer wäßrigen 2 M Lösung von NH₃ gequencht. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man einen bräunlichen öligen Rückstand erhielt, der durch Flash-Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid als Laufmittel gereinigt wurde. Ausbeute: 50 g (86%) der Titelverbindung: [α]²¹ _D +109° (c 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 345 (5, M⁺).
Darstellung 33
(S)-2-(3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-yloxy)-2-methylpropanamid
(S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (50 g, 0,14 mol) wurde unter Stickstoff in wasserfreiem 1,4-Dioxan (450 ml) gelöst. Eine Dispersion von Natriumhydrid (60–65% in Öl, 6,1 g, 0,15 mol) wurde portionsweise zugesetzt. Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die dunkelgrüne Lösung wurde mit 2-Brom-2-methylpropanamid (24 g, 0,14 mol; Coutts, I. G. C.; Southcott, M. R. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1990, 767–771) versetzt und unter Rühren 3 h auf Rückfluß erhitzt. Weiteres Natriumhydrid (60–65% in Öl, 2,8 g, 70 mmol) und 2-Brom-2-methylpropanamid (4,6 g, 28 mmol) wurden portionsweise zugesetzt, und es wurde 17 h auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde eine kleine Menge Methanol (10 ml) zugefügt und die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (500 ml) und einer gesättigten NaHCO₃-Lösung (50 ml) verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man einen bräunlichen Rückstand erhielt, der aus Essigsäureethylester/Hexan kristallisiert wurde. Ausbeute: 45 g (71%) der Titelverbindung als weißen Festsoff: Schmp. 133–134°C; [α]²¹ _D +99° (c 1,0, Chloroform). EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 430 (9, M⁺).
Darstellung 34
(S)-5-Amino-3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Eine Lösung von (S)-2-(3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-yloxy)2-methylpropanamid (46 g, 0,11 mol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (450 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (45 ml) wurde unter Stickstoff portionsweise mit Natriumhydrid (60–65% in Öl, 8,5 g, 0,21 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 13 h auf 110°C erhitzt. Die Mischung wurde dann abkühlen gelassen, und die Lösung wurde zwischen Essigsäureethylester (400 ml) und einer 2 M NH₃-Lösung (200 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum zu einem braunen Öl eingeengt. EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 430 (3, M⁺). Das erhaltene Material (0,11 mol) wurde in Ethanol (350 ml) gelöst. Eine 6 M HCl-Lösung (250 ml) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 16 h auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Rühren wurde die Mischung auf 35°C abkühlen gelassen, das ethanolische Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und die wäßrigen Reste wurden mit Essigsäureethylester versetzt. Die Mischung wurde auf Eis gekühlt, und eine Lösung von konz. NH₃ wurde unter Rühren langsam zugesetzt. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit einer weiteren Portion Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten orgnischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man ein bräunliches Öl erhielt, das an einer kurzen Kieselgelsäule (Laufmittel: Hexan/Essigsäureethylester; 8 : 2) gereinigt wurde, wodurch man 25 g (68% Ausbeute) der gewünschten Verbindung als hellgelbes Öl erhielt. Beim Stehenlassen im Kühlschrank kristallisierte das Produkt langsam. Eine analytische Probe wurde aus Diethylether/Petrolether umkristallisiert: Schmp. 101–103°C; [α]²¹ _D +123° (c 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 344 (17, M⁺).
Darstellung 35
(S)-1-(3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-yl)-4-methylpiperazin-2,6-dion
1,1'-Carbonyldiimidazol (15,2 g, 93,9 mmol) wurde zu einer Dispersion von N-Methyliminodiessigsäure (6,90 g, 46,9 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (575 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter Stickstoff 2 h auf Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von (S)-5-Amino-3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (15,0 g, 42,7 mmol) in Tetrahydrofuran (120 ml) wurde unter Rühren im Verlauf von 0,5 h zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 28 h auf Rückfluß erhitzt und dann abkühlen gelassen, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde an einer kurzen Kieselgelsäule (Laufmittel: Methylenchlorid und Essigsäureethylester) gereinigt, wodurch man 14,1 g (71% Ausbeute) der Titelverbindung als hellgelben Feststoff erhielt: Schmp. sintert bei > 60°C; [α]²¹ _D +89° (c 1,0, Chloroform). EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 455 (8, M⁺).
Darstellung 36
(S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Eine gerührte Lösung von (S)-1-(3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-yl)-4-methylpiperazin-2,6-dion (25,4 g, 55,8 mmol) in wasserfreiem Diethylether (800 ml) wurde portionsweise mit Lithiumaluminiumhydrid (9,30 g, 246 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 6,5 h auf Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde gekühlt (Eisbad) und mit Wasser (10 ml) und anschließend mit einer 15%igen Natronlauge (10 ml) und einer weiteren Portion Wasser (30 ml) versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit mehreren Portionen warmem Tetrahydrofuran gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Laufmittel: Chloroform/Ethanol; 95 : 5 + 0,5% konz. NH₃) gereinigt, wodurch man 13,6 g (57% Ausbeute) der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhielt: [α]²⁵ _D +63° (c 1,0, Methanol). EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 427 (5, M⁺).
Darstellung 37
(S)-3-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Eine Lösung von (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (2,6 g, 6,2 mmol) in wasserfreiem Methanol (100 ml) wurde unter Stickstoff mit Palladium (10%) auf Aktivkohle (0,97 g) und Ammoniumformiat (3,1 g, 49 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren über Nacht auf 50°C erhitzt. Die Lösung wurde über Celite^® filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen einer 2 M NH₃-Lösung (20 ml) und Essigsäureethylester (100 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man 1,4 g (89% Ausbeute) der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhielt: [α]²¹ _D –15° (c 1,0, Chloroform). EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 247 (74, M⁺).
Darstellung 38
4-(4-Piperidon-1-yl)benzoesäure
Eine Lösung von 2 M NaOH (10 ml), 4-(8-Aza-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)benzonitril (820 mg, 3,36 mmol; beschrieben in: Taylor E. C.; Skotnicki J. S. Synthesis 1981, 8, 606–608), und Ethanol (7,5 ml) wurde 3 h auf Rückfluß erhitzt. Die Hitzezufuhr von außen wurde unterbrochen, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das ethanolische Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und die Rückstände wurden mit einer 2 M HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und dann mit Essigsäureethylester (50 ml) extrahiert. Die Phasen wurden getrennt, und der pH-Wert wurde mit einer 2 M NaOH-Lösung auf pH 6 eingestellt, woraufhin abermals mit Essigsäureethylester (50 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt und der feste Rückstand wurde in einer 6 M HCl-Lösung (10 ml) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 h auf 75°C und dann über Nacht auf 55°C erhitzt. Die Temperatur wurde 2 h auf 75°C erhöht, und die Reaktionsmischung wurde dann abkühlen gelassen. Der pH-Wert wurde auf pH 4 eingestellt, und die Lösung wurde mit Essigsäureethylester (50 ml) extrahiert. Die Phasen wurden getrennt, und es wurde nochmals bei einem pH-Wert von 5 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert, wodurch man 300 mg (41% Ausbeute) der Titelverbindung als gelbliche Kristalle erhielt: Schmp. sintert bei > 215°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 219 (100, M⁺).
Darstellung 39
(S)-3-N,N-Dibenzylamino-8-iod-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
(S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzo-1-pyran (6,9 g, 16 mmol) und Natriumacetat (1,5 g, 18 mmol) wurden in Essigsäure (430 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Iodmonochlorid (18 ml, 1 M, 18 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde, vor Licht geschützt, 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Weiteres Iodmonochlorid (2,5 ml, 1 M, 2,5 mmol) wurde zugesetzt, woraufhin 3 h gerührt wurde. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid (800 ml) und 2 M NaOH (120 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (100 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 8,6 g eines Rohprodukts. Aufreinigung durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Ethanol (gesättigt mit Ammoniak) (25 : 1) als Laufmittel ergab 4,1 g (43% Ausbeute) der Titelverbindung (enthaltend etwa 7% des Ausgangsmaterials) als gelblichen Feststoff: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 553 (15, M⁺). Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigungsversuche für den nächsten Schritt verwendet.
Darstellung 40
(S)-8-Carboxymethyl-3-N,N-dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
(S)-3-N,N-Dibenzylamino-8-iod-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (2,6 g, 4,8 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (100 ml) gelöst und mit Kohlenmonoxid gespült. Die Lösung wurde mit Palladiumacetat (110 mg, 0,48 mmol), 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (200 mg, 0,48 mmol), Methanol (25 ml) und Triethylamin (3,3 ml, 24 mmol) versetzt. Die Mischung wurde bei 90°C und bei Normaldruck 8 h mit Kohlenmonoxid umgesetzt. Die Lösung wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zusammen mit Xylol (2 × 50 ml) abgedampft und zwischen Methylenchlorid (300 ml) und 2 M NH₃ (50 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (2 × 50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 4,0 g eines Rohprodukts erhielt. Aufreinigung durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Ethanol (gesättigt mit Ammoniak) (50 : 1) als Lösungsmittel lieferte 1,7 g (68% Ausbeute) der Titelverbindung (enthaltend etwa 5% des entsprechenden 8-H-Analogons) als gelblichen Feststoff: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 485 (8, M⁺). Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigungsversuche für den nächsten Schritt verwendet.
Darstellung 41
(S)-3-N,N-Dibenzylamino-8-hydroxymethyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
(S)-8-Carboxymethyl-3-N,N-dibenzylamino-5-(methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (490 mg, 1,0 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst und portionsweise mit Lithiumaluminiumhydrid (76 mg, 2,0 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei 45°C gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Ansatz wurde durch Zugabe von Wasser (76 μl), 15%iger NaOH (76 μl) und Wasser (225 μl) gequencht und 18 h gerührt. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und die Lösung wurde getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 520 mg eines Rohprodukts erhielt. Aufreinigung durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (gesättigt mit Ammoniak) (15 : 1) als Laufmittel lieferte 390 mg (85% Ausbeute) der Titelverbindung (enthaltend etwa 8% des entsprechenden 8-Methyl-Analogons) als gelbliches Öl: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 457 (15, M⁺).
Darstellung 42
(S)-3-Amino-8-methyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
(S)-3-N,N-Dibenzylamino-8-hydroxymethyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (420 mg, 0,90 mmol) wurde in Methanol (60 ml) gelöst und mit Ammoniumformiat (460 mg, 7,3 mmol) versetzt. Die Lösung wurde mit Stickstoff gespült, und Palladium-auf-Aktivkohle (120 mg, 10%) wurde zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h bei 50°C gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 260 mg eines Rohprodukts erhielt. Der Rückstand wurde in Essigsäure (50 ml) gelöst und mit Palladium-auf-Aktivkohle (120 mg, 10%) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur und bei Normaldruck 46 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (120 ml) und 2 M NaOH (10 ml) verteilt, und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 200 mg eines Rohprodukts erhielt. Aufreinigung durch präparative DC an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (gesättigt mit Ammoniak) (10 : 1) als Laufmittel lieferte 150 mg (64% Ausbeute) der Titelverbindung als ein Öl: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 261 (100, M⁺).
Darstellung 43
8-Methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureethylester
Eine gerührte Lösung von 8-Methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureethylester (5,5 g, 23 mmol, beschrieben in: Thorberg, S-O et al. Acta Pharm. Suec. 1987, 24, (4), 169–182), in Methylenchlorid (50 ml) wurde bei 0°C tropfenweise mit 65%iger HNO₃ (2,0 ml) versetzt. Die Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether (30 ml) und Essigsäureethylester (5 ml) behandelt, wodurch man 1,5 g (5,3 mmol) an Kristallen des 6-Nitro-Isomers erhielt. Die Mutterlauge wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Diisopropylether als Laufmittel gereinigt, wodurch man 1,3 g (20% Ausbeute) der Titelverbindung erhielt: Schmp. 66–68°C, EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 281 (100, M⁺).
Darstellung 44
8-Methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure
Eine Mischung von 8-Methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureethylester (5,8 g, 21 mmol) in Ethanol (150 ml) und 2 M NaOH (15 ml) wurde 30 Min. unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Es wurde auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert, woraufhin das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wurde, was 4,9 g (94% Ausbeute) der Titelverbindung ergab: Schmp. 181–183°C, EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 253 (55, M⁺).
Darstellung 45
N-[4-(4-Morpholinyl)phenyl]-8-methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureamid
Eine Lösung von 8-Methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure (2,5 g, 10 mmol) in Toluol (40 ml) und N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde mit Thionylchlorid (3,6 ml, 50 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h auf Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Das verbliebene Säurechlorid wurde zu einer Lösung von 4-(1-Morpholino)anilin (1,78 g, 10 mmol; beschrieben in: Devlin, J. P. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1. 1975, 830–841) und Triethylamin (2,0 g, 20 mmol) in Methylenchlorid (30 ml) gegeben, und es wurde 10 Min. bei 0°C und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit 2 M NaOH gewaschen. Durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 1,5 g (36% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle: Schmp. 238–240°C, EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 413 (5, M⁺).
Darstellung 46
N-[4-(4-Morpholinyl)phenyl]-5-amino-8-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureamid
Eine Lösung von N-[4-(4-Morpholinyl)phenyl]-8-methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureamid (1,2 g, 2,9 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde zu einer Lösung von Natriumdithionit (2,1 g, 12 mmol) in Wasser (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 3 h bei 55°C gerührt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester als Laufmittel gereinigt, wodurch man 273 mg der Titelverbindung (55% Ausbeute) erhielt: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 383 (100, M⁺).
Darstellung der hier beschriebenen 5-HT_1B-Antagonisten
Beispiel 1
(R)-N-[8-(Piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid
Eine eisgekühlte Lösung von (R)-N-[8-(4-tert.-Butyloxycarbonylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinophenylcarbonsäureamid (1,0 g, 2 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (3 ml) versetzt. Der Ansatz wurde 7 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) gelöst, mit einer 2 M Natronlauge alkalisch gestellt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingedampft. Aufreinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid (95 : 5 : 0,5) als Laufmittel lieferte 580 mg (70% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle: Schmp. 202–203°C; [α]²¹ _D –56° (c 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 420 (5, M⁺).
Beispiel 2
(R)-N-[8-(4-Ethylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid
Eine Lösung von (R)-N-8-(Piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid (90 mg, 0,21 mmol) in Aceton (20 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (44 mg, 0,32 mmol) und Iodethan (26 μl, 0,32 mmol) versetzt, und der Ansatz wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingedampft. Aufreinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/mit NH₃ gesättigtem Ethanol (100 : 3) als Laufmittel lieferte 63 mg (66% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle: Schmp. 204–206°C, [α]²¹ _D –67° (c 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 448 (21, M⁺).
Beispiel 3
(R)-N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid
Eine Lösung von 4-Morpholinobenzoesäure (0,92 g, 4,5 mmol; beschrieben in: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Zh. Org. Khim. 1978, 14 (10), 2060–2064) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (75 ml) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,76 g, 4,8 mmol) versetzt, und der Ansatz wurde auf 75°C erhitzt. Nach Ende der Kohlendioxidentwicklung (nach 45 Min.) wurde der Ansatz auf Raumtemperatur abgekühlt, und eine Lösung von (R)-2-Amino-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphtalin (1,2 g, 4,2 mmol), gelöst in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (20 ml), wurde zugesetzt. Der Ansatz wurde 48 h bei Raumtemperatur rühren gelassen, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Aufreinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid (180 : 5 : 0,5) als Laufmittel und anschließendes Umkristallisieren aus Essigsäureethylester und einigen Tropfen Methanol lieferte 1,0 g (53% Ausbeute) an weißen Kristallen: Schmp. 237–238°C, [α]²¹ _D –40° (c = 1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 464 (5, M⁺).
Beispiel 4
(R)-N-[5-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid
4-Morpholinobenzoesäure (64 mg, 0,31 mmol) wurde in trockenem N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst und mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (52 mg, 0,32 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei 75°C gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine Lösung von (R)-2-Amino-5-ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphtalin (80 mg, 0,29 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch präparative DC an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. NH₃ (95 : 5 : 0,5) als Laufmittel gereinigt, wodurch man 85 mg (59% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt: Schmp. 234°C (Zers.); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 462 (27, M⁺); [α]²¹ _D –48° (c 0,09, Chloroform).
Beispiel 5
(R)-N-[5-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-(4-morpholinocarbonyl)benzamid
4-Morpholinocarbonylbenzoesäure (180 mg, 0,77 mmol; beschrieben in: J. Med. Chem. 1994, 37(26), 4538–4554) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (130 mg, 0,80 mmol) wurden in trockenem N,N-Dimethylformamid (3 ml) gelöst und 2 h bei 75°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde eine Lösung von (R)-2-Amino-5-ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (200 mg, 0,73 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid zugesetzt, und der Ansatz wurde 60 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid (60 ml) und 2 M NH₃ (5 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 360 mg eines Rohprodukts. Aufreinigung durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. NH₃ (95 : 5 : 0,5) als Laufmittel lieferte 240 mg (65% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Feststoff: Schmp. 213–214°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 490 (27, M⁺); [α]²¹ _D –28° (c 0,15, Chloroform).
Beispiel 6
(R)-N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinocarbonylbenzamid
Die Titelverbindung wurde aus (R)-2-Amino-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin nach der allgemeinen Vorschrift von Darstellung 16 dargestellt. Aufreinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid (96 : 4 : 0,3) als Laufmittel lieferte nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureethylester/Diethylether 93 mg (52% Ausbeute) weißer Kristalle: Schmp. 209–210°C; [α]²¹ _D –18° (c = 1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 492 (36, M⁺).
Beispiel 7
(R)-N-[5-Brom-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid
Eine eisgekühlte Lösung von (R)-N-[5-Brom-8-(4-tert.-butyloxycarbonylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2- naphthyl]-4-morpholinobenzamid (150 mg, 0,26 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (0,7 ml) versetzt. Der Ansatz wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) gelöst, mit einer 2 M Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid (90 : 10 : 1) als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 94 mg (72%) an weißen Kristallen: Schmp. 228–229°C; [α]²¹ _D –6° (c = 1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 498 und 500 (1,5, M⁺).
Beispiel 8
(R)-N-[5-Brom-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid
Die Titelverbindung wurde aus (R)-2-Amino-5-Brom-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin nach der allgemeinen Vorschrift von Darstellung 16 dargestellt. Aufreinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid (95 : 5 : 1) als Laufmittel lieferte 100 mg (62% Ausbeute) an weißen Kristallen: Schmp. 245–246°C; [α]²¹ _D –23° (c = 1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 512 und 514 (1, M⁺).
Beispiel 9
(R)-N-[5-Brom-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-trifluormethylbenzamid
(R)-N-[8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-trifluormethylbenzamid (80 mg, 0,19 mmol) und Natriumacetat (200 mg) wurden in Essigsäure (3 ml) gelöst und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde tropfenweise mit Brom (34 mg, 0,21 mmol) versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Eine 2 M Natronlauge (100 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Diethylether (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Aufreinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid/mit NH₃ gesättigtem Ethanol (94 : 6) als Laufmittel lieferte 80 mg (85% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Feststoff: Schmp. 229–230°C; [α]²¹ _D –5,4° (c = 1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 495 und 497 (3, M⁺).
Beispiel 10
(R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid
4-Morpholinobenzoesäure (92 mg, 0,44 mmol) wurde in trockenem N,N-Dimethylformamid (2 ml) gelöst und mit Stickstoff gespült. Die Lösung wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (76 mg, 0,47 mmol) versetzt, und die Reaktionslösung wurde 1,5 h bei 75°C gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und (R)-2-Amino-5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (110 mg, 0,42 mmol), gelöst in trockenem N,N-Dimethylformamid (2 ml), wurde zugefügt. Die Lösung wurde 30 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 290 mg eines Rohprodukts erhielt. Aufreinigung durch präparative DC an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. NH₃ (95 : 5 : 0,5) als Laufmittel lieferte 145 mg (73% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Feststoff: Schmp. > 231°C (Zers.); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 448 (3, M⁺); [α]²¹ _D –60° (c = 0,15, Chloroform).
Beispiel 11
N-(4-Morpholinophenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
Eine Lösung von N-(4-Morpholinophenyl)-8-amino-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid (1,4 g, 3,5 mmol), Bis-(2-Chlorethyl)methylaminhydrochlorid (960 mg, 5 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (420 mg, 5 mmol) in n-Butanol (30 ml) wurde 5 h auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit 2 M Ammoniumhydroxid (30 ml) versetzt, und die Mischung wurde 1 h auf 50°C erhitzt. Die Phasen wurden getrennt, im Vakuum eingedampft und durch Flash-Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Ethanol/konz. Ammoniumhydroxid 90/10/0,3 als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 320 mg (20%) der Titelverbindung: Schmp. 230–232°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 464 (75, M⁺).
Chromatographische Darstellung der Enantiomere von N-(4-Morpholinophenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
N-(4-Morpholinophenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid (5 mg) wurde in 4 ml eines aus Acetonitril und Phosphatpuffer, pH 3,0, μ = 0,1 (62,5 37,5 v/v) bestehenden Laufmittels gelöst. Diese Lösung wurde zum Entfernen von spät eluierenden Verunreinigungen mit der obigen mobilen Phase an einer Nucleosil 7 C₁₈-Säule (25 × 250 mm) gereinigt. Die gesammelten Fraktionen der Hauptkomponente wurden im Vakuum bei 35–39°C konzentriert. Der Rückstand wurde in 30 ml des aus 10 mM Ammoniumacetat, Diethylamin und Essigsäure (4000 + 2 + 2, v/v/v, pH 5,26) bestehenden Laufmittels gelöst, und die chirale Semidarstellung der Enantiomere von N-(4-Morpholinophenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid erfolgte an einer Chiral AGP semipräparativen Säule (10 × 150 mm) unter Verwendung einer Schutzsäule mit der gleichen stationären Phase. Die Fließgeschwindigkeit betrug 2,0 ml/Min. und die Detektion erfolgte bei 260 nm. Es wurden Fraktionen beider Enantiomere getrennt gesammelt und im Vakuum bei 35–39°C auf ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt. Die eingeengten Fraktionen wurden mit 5 M NaOH auf einen pH-Wert von 10–11 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die beiden organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren über Glaswolle wurden die organischen Filtrate im Vakuum eingedampft, wodurch man die beiden Enantiomere als leicht gelbe Feststoffe erhielt.
Beispiel 12
N-(Morpholinocarbonylphenyl)-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
Eine Lösung von N-(Morpholinocarbonylphenyl)-8-amino-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid (280 mg, 0,69 mmol), Bis-(2-chlorethyl)methylaminhydrochlorid (190 mg, 1,0 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (84 mg, 1,0 mmol) in n-Butanol (20 ml) wurde 5 h auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde 2 M Ammoniumhydroxid (10 ml) zugefügt und die Mischung wurde 1 h auf 50°C erhitzt. Die organische Phase wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Ethanol/konz. Ammoniumhydroxid (90 : 10 : 0,5) als Laufmittel gereinigt, wodurch man 60 mg (18%) der Titelverbindung erhielt: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 492 (50, M⁺).
Beispiel 13
(S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-morpholinobenzamid
Eine Lösung von 4-Morpholinobenzoesäure (380 mg, 1,83 mmol, beschrieben in: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Zh. Org. Khim. 1978, 14(10), 2060–2064) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (310 mg, 1,92 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (12 ml) wurde 30 Min. lang bei 75°C gerührt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, woraufhin eine Lösung von (S)-3-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (430 mg, 1,74 mmol) in N, N-Dimethylformamid (8 ml) zugesetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine weitere Portion 1,1'-Carbonyldiimidazol (57 mg, 0,35 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde weitere 3,5 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Chloroform/Ethanol; 93 : 7 + 0,5% NH₃) gereinigt, wodurch man 513 mg (68% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff erhielt: Schmp. 210–212°C; [α]²² _D –145° (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 436 (65, M⁺).
Beispiel 14
(S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(4-piperidon-1-yl)benzamid
Eine Lösung von 1,1'-Carbonyldiimidazol (116 mg, 0,716 mmol) und 4-(4-Piperidon-1-yl)benzoesäure (150 mg, 0,683 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde 50 Min. bei 75°C gerührt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, und eine Lösung von (S)-3-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (161 mg, 0,651 mmol) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) wurde zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 8 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Chloroform/Ethanol, 90 : 10 + 0,5% konz. NH₃) gereinigt, wodurch man 54 mg (19% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt: Schmp. 222–225°C (Zersetzung); [α]²² _D –136° (c 0,30, Chloroform); TSPMS (70 eV) m/z 449 (M + 1).
Beispiel 15
(S)-N-[8-Methyl-5-(4-methyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(dimethylaminocarbonyl)benzamid
4-(Dimethylaminocarbonyl)benzoesäure (Jurewicz, A. T.; U.S. Patent 3,607,918 1971) (38 mg, 0,20 mmol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (34 mg, 0,21 mmol) wurden in trockenem N,N-Dimethylformamid (4 ml) gelöst und 1,5 h bei 75°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von (S)-3-Amino-8-methyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (49 mg, 0,19 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (5 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 14 h bei 50°C gerührt und das Lösungmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 120 mg Rohprodukt erhielt. Aufreinigung durch präparative DC unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. NH₃ (95 : 5 : 0,5) als Laufmittel lieferte 40 mg (48% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Schaum: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 436 (26, M⁺); [α]²¹ _D –9° (c 0, 20, Chloroform).
Beispiel 16
N-[4-(4-Morpholinyl)phenyl]-8-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureamid
Eine Lösung von N-[4-(4-Morpholinyl)phenyl]-5-amino-8-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureamid (270 mg, 0,7 mmol), Bis-(2-chlorethyl)methylaminhydrochlorid (288 mg, 1,5 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (126 mg, 1,5 mmol) in n-Butanol (10 ml) wurde 2,5 h bei 90°C gerührt. 2 M Ammoniak (10 ml) wurde bei 50°C zugesetzt, die Mischung wurde abgekühlt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Triethylamin (100 : 8) als Laufmittel gereinigt, wodurch man 170 mg (50% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhielt: Schmp. 202–204°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 466 (100, M⁺).
Beispiel 17
(R)-N-[8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid
Eine Lösung von 4-Morpholinobenzoesäure (0,89 g, 4,3 mmol; beschrieben in: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Zh. Org. Khim. 1978, 14(10), 2060–2064) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,73 g, 4,3 mmol) versetzt, und der Ansatz wurde auf 75°C erhitzt. Nach Ende der Kohlendioxidentwicklung (nach 30 Minuten) wurde der Ansatz auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von (R)-2-Amino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (1,0 g, 4,1 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (5 ml) versetzt. Der Ansatz wurde 24 h bei Raumtemperatur rühren gelassen, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Aufreinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid (95 : 5 : 0,5) als Laufmittel lieferte 1,5 g (85% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle: Schmp. 230–231°C; [α]²¹ _D –49° (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 434 (10, M⁺).
Pharmakologie
Testvorschriften
(i) Funktioneller h5-HT_1B-Rezeptorassay
Zur Abschätzung der antagonistischen Eigenschaften des 5-HT_1B-Rezeptors kann man den Standardassay, bei dem mit einem elektrischen Feld die Freisetzung von [³H]-5-HT aus dem Hinterhauptcortex von Meerschweinchen stimuliert wird, anwenden.
Methoden und Materialien
Pufferzusammensetzung (mM) NaHCO₃ (25), NaH₂PO₄·H₂O (1,2), NaCl (117), KCl(6), MgSO₄ × 7H₂O (1,2), CaCl₂ (1,3), EDTA Na₂ (0,03). Der Puffer wird vor der Verwendung wenigstens 30 Min. begast. Der pH-Wert des Puffers beträgt bei Raumtemperatur etwa 7,2, steigt jedoch auf etwa 7,4 bei 37°C an.
Präparation der Hinterhauptcortexschnitte
Meerschweinchen (200–250 g) wurden enthauptet, und die Hirne wurden vollständig entfernt. Die Hinterhauptcortices wurden herauspräpariert und mit einer Schneidemaschine von McLlwain in Scheiben von 0,4 × 4 mm geschnitten. Der weiße Teil des Gewebes wurde vor dem In-Scheiben-Schneiden vorsichtig mit einer Pinzette entfernt. Die Scheiben wurden in 5 ml Puffer in Gegenwart von 5 mM Pargylinchlorid inkubiert. Nach Inkubation mit 0,1 mM [³H]-5-HT für weitere 30 Min. wurden die Scheiben in ein Reagenzglas gegeben und dreimal mit dem gleichen Volumen an Puffer gewaschen. Die Scheiben wurden mit einer Plastikpipette in die Superfusionskammern überführt und 40 Min. mit dem Puffer in Gegenwart des Aufnahmeinhibitors Citalopram (2,5 μM) mit einer Fließgeschwindigkeit von 0,5 ml/Min. gewaschen.
Elektrische Stimulierung der 5-HT-Freisetzung
Der superfundierte Puffer wurde in 2-ml-Fraktionen gesammelt. Bei den 4. und 13. Fraktionen wurden die Schnitte elektrisch 3 Min. mit einer Pulsfolge mit einer Frequenz von 3 Hz, einer Dauer von 2 ms und einer Stromstärke von 30 mA stimuliert. Die untersuchten Wirkstoffe wurden von der 8. Fraktion bis zum Ende des Experiments zugegeben.
Ergebnisse
Eine erste elektrische (bzw. K⁺-) Stimulierung führte zu einer Standardmenge an freigesetztem [³H]-5-HT (S₁). Zwischen der ersten und der zweiten Stimulierung wird der h5-HT_1B-Antagonist den Medien zugesetzt, was zu einer dosisabhängigen Erhöhung der Freisetzung (S₂) während der zweiten Stimulierung führt. Das S₂/S₁-Verhältnis, bei dem es sich um den Prozentsatz an freigesetztem [³H]-5-HT bei der zweiten Stimulierung (S₂) dividiert durch den bei der ersten Stimulierung (S₁) handelt, wurde zur Abschätzung der Wirkungen des Wirkstoffs auf die Transmitterfreisetzung verwendet. Siehe 1.
(ii) 5-HT-Umsatz in vivo – Kombination eines h5-HT_1B-Antagonisten mit einem 5-HT_1A-Antagonisten
Methode
Bei der Verbindung A handelt es sich um einen wirksamen selektiven h5-HT_1B-Rezeptorantagonisten und bei der Verbindung B um einen wirksamen selektiven 5-HT_1A-Rezeptorantagonisten.
In der vorliegenden Studie wird die Wirkung einer Kombination verschiedener Dosen der Verbindung A (2,8 und 40 μmol/kg s.k.) mit einer festen Dosis der Verbindung B (1 μmol/kg s.k.) auf das Verhältnis der Konzentration von 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA)/5-HT in vier verschiedenen Hirnregionen (Hypothalamus, Hippocampus, Striatum und frontaler Cortex) untersucht. Veränderungen beim Verhältnis von 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) zu 5-HT werden als ein Indiz für eine Veränderung des 5-HT-Umsatzes angesehen.
Gruppen von 5 Meerschweinchen (HARLAND Winkelmann, Deutschland) mit einem Gewicht von 350–400 g wurden subkutan Verbindung A (2 Stunden) bzw. Verbindung B (1 Stunde) verabreicht, bevor die Tiere getötet wurden. Die zu untersuchenden Hirnregionen wurden schnell herauspräpariert, auf Trockeneis gefroren und bis zum Assay bei –70°C aufbewahrt. 5-HT und sein Metabolit 5-HIAA wurden mit 10 Vol (w/v) 0,1 M Perchlorsäure mit 5,0 mM Natriumbisulfit, 1,0 mM EDTA und 2 μM Isoprenalin als internem Standard aus dem ausgewogenen Hirngewebe extrahiert. Nach dem Zentrifugieren (10 min bei 14000 × g und +4°C) wurde der Überstand (50 μl) direkt auf eine mit einem auf 0,05/0,35 V eingestellten Detektor (ESA CoulochemII) verbundenen Supelcosil LC-18-DB-Säule (3 mm) injiziert. Bei der mobilen Phase handelte es sich um 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5): Methanol – 10 : 90 v/v, mit 1 mM Octylsulfat.
Ergebnisse
2 Die Wirkung von Verbindung A in Kombination mit Verbindung B, verglichen mit Verbindung A allein verabreicht, zeigt eine synergistische Erhöhung des 5- HT-Umsatzes.
Verbindung A: (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid
Verbindung B: (R)-3-N,N-Dicyclobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carboxamid-(2R,3R)-tartratmonohydrat

Claims

Kombination einer ersten Komponente (a), bei der es sich um einen selektiven 5-HT_1A-Antagonisten der Formel I
handelt, wobei R₁ für n-Propyl oder Cyclobutyl steht, R₂ für Isopropyl, tertiäres Butyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, R₃ für Wasserstoff steht und R₄ für Wasserstoff oder Methyl steht und die Verbindung die (R)-enantiomere Form aufweist, mit einer zweiten Komponente (b), bei der es sich um einen selektiven h5-HT_1B-Antagonisten oder partiellen Agonisten der Formel II
handelt, wobei X für CH₂, O steht; Y für CONH, NHCO steht; R₁ für H, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl steht; R₂ für H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen steht; R₃ für
steht; R₄ und R₅ unabhängig voneinander für H oder C_1-4-Alkyl stehen, als Racemat, R-Enantiomer oder S-Enantiomer, und die Komponenten (a) und (b) in der Form der freien Basen, Solvate oder pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon vorliegen.
Kombination nach Anspruch 1, wobei es sich bei der ersten Komponente (a) um eine Verbindung ausgewählt aus (R)-3-(N-Cyclopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-methylcarbamoyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran, (R)-8-Fluor-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-carbamoyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran, (R)-5-Carbamoyl-3-(N-tert.-butyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran, (R)-5-Carbamoyl-3-(N-cyclobutyl-N-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran, (R)-5-Carbamoyl-3-(N-cyclobutyl-N-isopropylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran, (R)-5-Carbamoyl-3-(N-cyclopentyl-N-n-propyl amino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran, (R)-5-Carbamoyl-3-(N-cyclohexyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran, (R)-5-Carbamoyl-3-(N-cyclopentyl-N-cyclobutylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran handelt, wobei diese Verbindungen in der Form der freien Basen, Solvate oder pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon vorliegen kann.
Kombination nach Anspruch 1, wobei es sich bei der ersten Komponente (a) um die Verbindung (R)-5-Carbamoyl-3-(N,N-dicyclobutylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran in Form der freien Base, eines Solvates oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon handelt.
Kombination nach einem der Ansprüche 1–3, wobei es sich bei der zweiten Komponente (b) um eine Verbindung der Formel II handelt, wobei X für CH₂ steht.
Kombination nach Anspruch 4, wobei es sich bei der zweiten Komponente (b) um eine Verbindung der Formel II handelt, wobei Y für NHCO steht.
Kombination nach Anspruch 5, wobei es sich bei der zweiten Komponente (b) um eine Verbindung der Formel II handelt, wobei R₃ für Morpholino steht.
Kombination nach einem der Ansprüche 1–6, wobei es sich bei der zweiten Komponente (b) um eine Verbindung der Formel II handelt, wobei R₁ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und R₂ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Brom steht.
Kombination nach einem der Ansprüche 1–3, wobei es sich bei der zweiten Komponente (b) um eine Verbindung ausgewählt aus (R)-N-[8-(Piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid; (R)-N-[8-(4-Ethylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid; (R)-N-[8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid; (R)-N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid; (R)-N-[5-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid; (R)-N-[5-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinocarbonylbenzamid; (R)-N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinocarbonylbenzamid; (R)-N-[5-Brom-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid; N-[5-Brom-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid; (R)-N-[5-Brom-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-trifluormethylbenzamid; (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid; N-(4-Morpholinophenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carboxamid; (R)-N-(4-Morpholinophenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carboxamid; (S)-N-(4-Morpholinophenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carboxamid; (R)-N-(Morpholinocarbonylphenyl)-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carboxamid; (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-morpholinobenzamid; (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(4-piperidon-1-yl)benzamid; (S)-N-[8-Methyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(dimethylaminocarbonyl)benzamid; N-[4-(4-Morpholinyl)phenyl]-8-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carboxamid handelt, wobei diese Verbindungen in Form der freien Basen, Hydrate oder pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon vorliegen können.
Kombination nach Anspruch 8, wobei es sich bei der zweiten Komponente (b) um eine Verbindung ausgewählt aus (R)-N-[8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid, (R)-N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid und (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid handelt.
Kombination nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Komponente (a) um die Verbindung (R)-5-Carbamoyl-3-(N,N-dicyclobutylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran und bei der Komponente (b) um die Verbindung (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid handelt und die Verbindungen (a) und (b) in Form der freien Basen, Solvate oder pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon vorliegen.
Verwendung der Kombination nach einem der Ansprüche 1–10 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von affektiven Psychosen.
Verwendung nach Anspruch 11 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depression.
Pharmazeutische Formulierung, wobei es sich bei den Wirkstoffen um die wie in einem der Ansprüche 1–10 definierte Kombination handelt, gegebenenfalls zusammen mit Adjuvantien, Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen und/oder inerten Trägern.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 13, wobei die erste Komponente (a) gleichzeitig mit der zweiten Komponente (b) verabreicht wird.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 13 oder 14 zur Verwendung bei der Behandlung von affektiven Psychosen.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 15 zur Verwendung bei der Behandlung von Depression.
Verfahren zur Herstellung der Kombination nach Anspruch 1, bei dem man einen wie in einem der Ansprüche 1–3 oder 10 definierten selektiven 5-HT_1A-Antagonisten in dieselbe pharmazeutische Formulierung wie einen wie in einem der Ansprüche 1 oder 4–10 definierten selektiven 5-HT_1B-Antagonisten oder partiellen Agonisten einarbeitet.
Verfahren zur Herstellung der Kombination nach Anspruch 1, bei dem man einen wie in einem der Ansprüche 1–3 oder 10 definierten selektiven 5-HT_1A-Antagonisten in eine pharmazeutische Formulierung einarbeitet und einen wie in einem der Ansprüche 1 oder 4–10 definierten selektiven 5-HT_1B-Antagonisten oder partiellen Agonisten in eine andere pharmazeutische Formulierung einarbeitet.
Kit, enthaltend die Kombination einer ersten Komponente (a), bei der es sich um einen wie in einem der Ansprüche 1–3 oder 10 definierten selektiven 5-HT_1A-Antagonisten handelt, und einer zweiten Komponente (b), bei der es sich um einen wie in einem der Ansprüche 1 oder 4–10 definierten selektiven 5-HT_1B-Antagonisten oder partiellen Agonisten handelt, gegebenenfalls mit Gebrauchsanweisung.
Verwendung der Kombination einer ersten Komponente (a), bei der es sich um einen wie in einem der Ansprüche 1–3 oder 10 definierten selektiven 5-HT_1A-Antagonisten handelt, und einer zweiten Komponente (b), bei der es sich um einen wie in einem der Ansprüche 1 oder 4–10 definierten selektiven 5-HT_1B-Antagonisten oder partiellen Agonisten handelt, zur Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung des Einsetzens der therapeutischen Wirkung durch gleichzeitige Verabreichung.