CN1279609A - 选择性5－HT1A拮抗剂和选择性h5－HT1B拮抗剂或部分激动剂的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一组合物,它包含第一个组分(a),即具有式(Ⅰ)结构的选择性5－HT1A拮抗剂,其中R1是正丙基或环丁基,R2是异丙基、叔丁基、环丁基、环戊基或环己基,R3是氢并且R4是氢或甲基并且是(R)－对映体形式,和第二个组分(b),即具有式(Ⅱ)结构的选择性h5－HT1B拮抗剂或部分激动剂的消旋体、R－对映体或S－对映体,其中X是CH2、O;Y是CONH、NHCO;R1是H、C1－C6烷基、C3－C6环烷基;R2是H、C1－C6烷基、C1－C6烷氧基、卤素;R3是(1)、(2)、(3)、(4)、(5);R4和R5独立地为H或C1－C4烷基,并且所述组分(a)和(b)以游离碱、溶剂化物或其可药用盐的形式存在,也涉及所述组合物的制备、包含所述组合物的药物制剂、用所述组合物以及包含所述组合物的成套药包来治疗情感性精神病如抑郁、焦虑和OCD的应用和方法。

Description

选择性5-HT1A拮抗剂和选择性h5-HT1B拮抗剂或 部分激动剂的组合物
本发明领域
本发明涉及一产品，它包含选择性5-HT1A拮抗剂，特别是(R)-5-氨基甲酰基-8-氟-3-N，N-二取代-氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，和选择性h5-HT1B拮抗剂或部分激动剂，特别是哌啶基-或哌嗪基-取代的1，2，3，4-四氢萘或3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃衍生物的组合物，其中各组分以游离碱、溶剂化物或其可药用盐的形式存在。本发明也涉及制备本发明组合物、包含所述组合物的药物制剂的方法及其通过联合给予或单独给予所述组合物来改善情感性精神病如抑郁、焦虑、强迫观念与行为性疾病(OCD)等治疗的应用。
本发明背景
目前，通常认为抗抑郁药服用2-4周才达到其全部临床作用。相反地，副作用却立即发生。因此，抗抑郁药起效慢给病人带来一段易受伤害期，在这段时期内，病人经历的是药物的副作用而不是治疗作用。通常，在这段时期内，当治疗医生劝说病人继续治疗时，他们有很大的精神负担。而且，对于自杀性病人来说，当缓慢起效时，他们可重新获得主动权而不经历完全翻转的症状，产生自杀的危险窗口和频繁的住院需求。起效快的抗抑郁药不仅因为它对快速缓解症状是有益的，而且也是病人和医生更易于接受的并且可减少住院需要和住院时间。其它情感性精神病如焦虑和OCD的治疗表明，它需要同样长的时间才能达到全部临床作用。
本发明概述
本发明部分涉及5-HT1A拮抗剂和选择性h5-HT1B拮抗剂或部分激动剂的组合物。有利的是，用该组合物治疗在增加5-HT传递方面产生协同作用。5-HT在脑中传递受到somato drendritic5-HT1A受体(细胞激动的速度)和终端h5-HT1B受体(释放5-HT)的负调节。这些受体的拮抗剂抑制该反馈调节，导致5-HT释放增强。正如在豚鼠中测定的5-HT翻转作用增强一样，用两种类型受体的拮抗剂联合治疗引起协同作用。这表明，选择性h5-HT1B受体拮抗剂和选择性somatodrendritic 5-HT1A受体拮抗剂的组合可提供一种新的快速产生治疗作用的合理制剂。组合物
因此，通过将第一个组分(a)，即具有式Ⅰ结构的选择性5-HT1A拮抗剂
Figure 9881124900081
其中R1是正丙基或环丁基，R2是异丙基、叔丁基、环丁基、环戊基或环己基，R3是氢并且R4是氢或甲基并且是(R)-对映体形式，与第二个组分(b)，即具有式Ⅱ结构的h5-HT1B拮抗剂或部分激动剂的消旋体、R-异构体或S-异构体组合，其中X是CH2、O；
Y是CONH、NHCO；
R1是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
R2是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素；
R3是
R4和R5独立地为H或C1-C4烷基，并且所述组分(a)和(b)是游离碱、溶剂化物优选水合物，或其可药用盐的形式，起效较快并且结果将对病人产生更有效的治疗作用。
在本发明组合物中可包括下列5-HT1A拮抗剂作为组分(a)：(R)-3-(N-环戊基-N-正丙基氨基)-8-氟-5-甲基氨基甲酰基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
(R)-8-氟-3-(N-异丙基-N-正丙基氨基)-5-氨基甲酰基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-叔丁基-N-正丙基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
(R)-5-氨基甲酰基-3-(N，N-二环丁基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环丁基-N-丙基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环丁基-N-异丙基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环戊基-N-正丙基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环己基-N-正丙基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环戊基-N-环丁基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
在WO95／11891(PCT／SE94／01010)中描述了本文所公开的(R)-5-氨基甲酰基-8-氟-3-N，N-二取代-氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃。
(R)-5-氨基甲酰基-8-氟-3-N，N-二取代-氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃是以游离碱、溶剂化物优选水合物，或其可药用盐的形式存在。有机或无机酸可用于形成本发明化合物的无毒可药用酸加成盐。所述酸的实例包括硫酸、硝酸、磷酸、草酸、盐酸、甲酸、氢溴酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、双羟萘酸、乙烷二磺酸、氨基磺酸、琥珀酸、丙酸、羟基乙酸、苹果酸、葡萄糖酸、丙酮酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、4-羟基苯甲酸、3，4-二羟基苯甲酸、3，5-二羟基苯甲酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、萘磺酸、抗坏血酸、环己基氨基磺酸、富马酸、马来酸和苯甲酸。可通过本领域已知的方法快速地制备这些盐。
这些(R)-5-氨基甲酰基-8-氟-3-N，N-二取代-氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃对CNS中5-HT1A受体的特定亚基具有高亲合力并且在所述5-HT1A受体部位发挥拮抗剂作用，并且在口服给药后显示出足够的生物利用度。
其它优选的第二个组分(b)的实例为式Ⅱ化合物，其中X为CH2，和其中Y为NHCO的化合物，以及其中R3为吗啉基的化合物。优选其中R1为氢、甲基或乙基并且其中R2为氢、甲基、乙基、甲氧基或溴的化合物。
优选的具有式Ⅱ结构的化合物为：
(R)-N-[8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉基苯甲酰胺；
(R)-N-[8-(4-乙基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉基苯甲酰胺；
(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉基苯甲酰胺；
(R)-N-[5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉基苯甲酰胺；
(R)-N-[5-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉基苯甲酰胺；
(R)-N-[5-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-(4-吗啉基羰基)苯甲酰胺；
(R)-N-[5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉基羰基苯甲酰胺；
(R)-N-[5-溴-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉基苯甲酰胺；
N-[5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉基苯甲酰胺；
(R)-N-[5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉基苯甲酰胺；
(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉基苯甲酰胺；
N-(4-吗啉基苯基)-8-(4-甲基哌嗪基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-甲酰胺(carboxamide)；
(R)-N-(4-吗啉基苯基)-8-(4-甲基哌嗪基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-甲酰胺；
(S)-N-(4-吗啉基苯基)-8-(4-甲基哌嗪基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-甲酰胺；
(R)-N-(4-吗啉基羰基苯基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-甲酰胺；
(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-吗啉基苯甲酰胺；
(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(4-哌啶酮-1-基)苯甲酰胺；
(S)-N-[8-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(二甲基氨基羰基)苯甲酰胺；
N-[4-(4-吗啉基)苯基]-8-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺。
特别优选的化合物是(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉基苯甲酰胺，(R)-N-[5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉基苯甲酰胺，和(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉基苯甲酰胺。
式Ⅱ化合物的(R)-对映体、(S)-对映体或消旋体可以以游离碱或其可药用盐或溶剂化物，例如水合物的形式存在。
在本文中，C1-C6烷基可以是直链的或支链的。C1-C6烷基可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基或异己基。C1-C4烷基是优选的。甲基和乙基是特别优选的。
在本文中，C1-C4烷基可以是直链的或支链的。C1-C4烷基可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。甲基和乙基是优选的。
在本文中，C3-C6环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本文中，C1-C6烷氧基可以是直链的或支链的。C1-C6烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、正己氧基或异己氧基。优选的是C1-C4烷氧基并且特别优选的是甲氧基。
在本文中，卤素可以是氟、氯、溴或碘，其中溴是优选的。
本发明组合物可以以包含第一个活性组分(a)和第二个活性组分(b)的一种药物制剂形式存在，或者以两种不同的药物制剂形式存在，一个制剂是第一个活性组分(a)的药物制剂并且另一个制剂是第二个活性组分(b)的药物制剂。药物制剂可以以片剂或胶囊剂、粉剂、混合物、溶液剂或其它适宜的药物制剂形式存在。
可通过将上述定义的选择性5-HT1A拮抗剂并入上述定义的选择性h5-HT1B拮抗剂相同的制剂中，例如通过常规方法中的混合方法来制备本发明组合物。
本发明也包括通过联合给予第一个组分(a)，即述定义的选择性5-HT1A拮抗剂和第二个组分(b)，即上述定义的选择性h5-HT1B拮抗剂的组合物来改善治疗作用的起效时间的方法。
本发明的其它具体体现是包含第一个组分(a)，即上述定义的选择性5-HT1A拮抗剂和第二个组分(b)，即上述定义的选择性h5-HT1B拮抗剂的组合物的成套药包。该药包中可包含使用说明书。药物制剂
按照本发明，所述组合物中的化合物通常可以以包含游离碱、溶剂化物例如水合物或可药用无毒酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、乙酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐等形式活性组分的药物制剂形式，以可药用剂量形式通过口服、直肠或通过注射给予。所述剂量形式可以是固体、半固体或液体制剂。通常，对于注射剂来说，活性组分将占该制剂重量的0．1-99％，特别是该制剂重量的0．5-20％并且对于适用于口服给药的制剂来说，活性组分将占该制剂重量的0．2-50％。
所述药物制剂包含活性组分，可有可无地可辅助剂、稀释剂、赋形剂和／或惰性载体。
为了制备口服给药剂量单位形式的本发明组合物的药物制剂，可将所选择的化合物与固体赋形剂混合，所述赋形剂包括乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉、纤维素衍生物、粘合剂如明胶或聚乙烯吡咯烷酮、崩解剂，例如羟乙酸淀粉钠、交联PVP、交联羧甲基纤维素钠(cross-caramellose sodium)和乳化剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等，然后压制成片。如果需要包衣片，可将如上所述制备的片芯用浓糖溶液包衣，所述糖溶液中可包含阿拉伯胶、明胶、滑石粉、二氧化钛等。或者，可将片子用本领域技术人员已知的聚合物包衣，其中，将聚合物溶解在容易挥发的有机溶剂或有机溶剂的混合物中。可将染料加到这些包衣剂中以便容易区分包含不同活性物质或不同量活性化合物的片剂。
对于软明胶胶囊的制剂来说，例如，可将活性物质与植物油或聚乙二醇混合。当使用上述片剂赋形剂，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉(例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物或明胶时，硬明胶胶囊可包含活性物质的颗粒。也可以将液体或半固体药物填充到应明胶胶囊中。
直肠应用的剂量单位可以是溶液或悬浮液或者可制备成在含中性脂肪基质的混合物中包含活性物质的栓剂形式，或者在含植物油或液状石蜡的混合物中包含活性物质的直肠用明胶胶囊剂。口服用液体制剂可以以糖浆剂或悬浮液形式存在，例如，包含大约0．2％-约20％重量所述活性物质的溶液剂，其余是糖和乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。该液体制剂可不含或包含着色剂、矫味剂、糖精和增稠剂羧甲基纤维素或其它本领域技术人员已知的赋形剂。
可在活性物质的水溶性可药用盐的水溶液中制备通过注射非肠道给药的溶液剂，优选地，浓度大约为0．5％-约10％重量。这些溶液中也可以包含稳定剂和／或缓冲剂并且可以以各种剂量单位的安瓿方便地提供。
在人体的治疗中，本发明组合物中活性化合物适宜的每日剂量口服给药大约为0．01-100mg／kg体重并且非常给药大约为0．001-100mg／kg体重。活性组分h5-HT1B拮抗剂的每日剂量可以与5-HT1A拮抗剂的每日剂量大大不同，但对于两种活性化合物来说，该剂量也可以是相同的。医药学的应用
另一方面，本发明提供包含具有本文所定义的式Ⅰ结构的第一个组分(a)，即选择性5-HT1A拮抗剂和具有本文所定义的式Ⅱ结构的第二个组分(b)，即选择性h5-HT1B拮抗剂或部分激动剂，优选拮抗剂的组合物的应用，和在治疗5-羟色胺介导的疾病如情感性精神病中的应用。情感性精神病的实例为CNS疾病如情绪性疾病(抑郁、成年型抑郁发作、心境恶劣、季节性的情感性精神病、两极细胞病的抑郁期)、焦虑性疾病(强迫观念与行为性疾病、恐慌病和／或广场恐怖症、社交恐惧症、特异恐惧症、普遍的焦虑性疾病、创伤后的紧张性疾病)、个性疾病(冲动控制性疾病、trichotellomania)。其它CNS疾病如肥胖、厌食、贪食经前综合症、性障碍、酒精中毒、过度吸烟、孤独症、注意力不集中、机能亢进性疾病、偏头痛、记忆力障碍(与年龄有关的记忆力受损、早老性和老年性痴呆)、病理性攻击、精神分裂症、内分泌紊乱(例如hyperprolactinaemia)、中风、运动障碍、帕金森氏病、温度调节、疼痛、高血压也可以用本文所描述的组合物治疗。其它羟基色胺介导的疾病的实例是小便失禁、血管痉挛和肿瘤生长控制(例如肺癌)并且它们也可以用本文所描述的组合物治疗。制备中间体的方法
1、在Y为NHCO并且X为CH2或O的情况下。
(ⅰ)、通过与适宜的苄基化试剂，例如苄基卤如苄基溴或苄基氯或者活性醇，例如甲磺酸苄酯或甲苯磺酸苄酯反应，将式ⅩⅩⅩⅥ化合物的消旋体或对映体苄基化得到式Ⅲ化合物。可在适宜的溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙腈中，在+20℃-+150℃的反应温度下，利用化合物ⅩⅩⅩⅥ的盐或碱与适宜的碱，例如NaOH、NaHCO3、K3CO3或三烷基胺如三乙胺进行该反应。加入适宜的催化剂，例如碘化钾或碘化钠可以增加反应速度。也可以通过在适宜的溶剂，例如四氢呋喃、二噁烷、甲醇或乙醇中，在还原剂如氰基硼氢化钠、硼氢化钠存在下用芳醛或者在催化条件下用氢或适宜的含钯、铂、铑或镍的催化剂还原烷基化来保护化合物ⅩⅩⅩⅥ中的氮。质子供体如对甲苯磺酸可用于催化亚胺／烯胺的形成，并且通过加入适宜的酸如乙酸将pH调至弱酸可加速该反应，得到化合物Ⅲ。
(ⅱ)、通过在适宜的溶剂中，用酸性试剂如HBr、HI、HBr／CH3COOH、BBr3、AlCl3、吡啶-HCl或用碱性亲核试剂如CH3C6H4S-或C2H5S-处理式Ⅲ化合物，将该化合物脱甲基
Figure 9881124900152
得到式Ⅳ化合物。适宜的溶剂可以是二氯甲烷或氯仿并且该反应可在-78℃-+60℃的温度下进行。
(ⅲ)、式Ⅳ化合物转化为式Ⅴ化合物
Figure 9881124900161
可通过与式Ⅵ化合物反应进行
Figure 9881124900162
其中L代表离去基团，例如卤素如氯、溴或碘或者烷烃-或芳烃磺酰氧基如对甲苯磺酰氧基并且Ra和Rb是氢或低级烷基，例如甲基。该方法可用通过与碱如K2CO3、Na2CO3、KOH、NaOH、BuLi或NaH反应得到的式Ⅳ化合物的盐进行。该反应可在适宜的溶剂，例如质子惰性溶剂如二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、苯或石油醚中进行并且该反应可在+20℃-+150℃的温度下进行。
(ⅳ)、可在适宜的溶剂，例如质子惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷、1，1，3，3，-四甲基脲、四氢呋喃或六甲基磷酸三酰胺中，在+20℃-+150℃的反应温度下，用适宜的碱，例如K2CO3、KOH、叔丁氧化钾或NaH将式Ⅴ化合物重排为式Ⅶ化合物。在溶剂中含适宜浓度的共溶剂如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮或六甲基磷酸三酰胺可增加反应的速度。
(Ⅴ)、可在酸性条件下，在适宜的溶剂，例如H2O、乙醇、甲醇或其混合物中，用酸如H2SO4、HCl或HBr，将式Ⅶ化合物水解为化合物Ⅷ并且该反应可在+20℃-+100℃的温度下进行或者可在碱性条件下，在适宜的溶剂，例如H2O、乙醇、甲醇或其混合物中，用碱如NaOH或KOH将式Ⅶ化合物水解为化合物Ⅷ并且该反应可在+20℃-+100℃的温度下进行。
(ⅵ)、可通过下列反应，将式Ⅷ化合物转化为式Ⅸ化合物
Figure 9881124900172
a)、与式Ⅹ化合物反应其中R1是C1-C6烷基或C3-C6环烷基。该方法可在适宜的溶剂，例如质子惰性的／无水的溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在含有偶联剂如如N，N’-羰基二咪唑下并且该反应可在+20℃-+130℃的温度下进行，该反应紧接着在适宜的溶剂如乙醚或四氢呋喃在+20℃和回流温度下，通过用适宜的还原剂LiAlH4与二酰亚胺还原反应，或者
b)、与式Ⅺ化合物反应
Figure 9881124900182
其中L代表离去基团，例如卤素如氯或溴或烷烃-或芳烃磺酰氧基如对甲苯磺酰氧基并且R1是H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基。该方法可在适宜的溶剂如乙醇、丁醇N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或水与乙腈的混合物中，用适宜的碱如K2CO3、NaHCO3或KOH进行并且该反应可在+20℃-+150℃的温度下进行。
可通过用适宜的烷基化试剂如R1-L，其中L是适宜的离去基团，例如卤素如氯、溴或碘或烷烃-或芳烃磺酰氧基如对甲苯磺酰氧基并且R1是C1-C6烷基，将式Ⅸ化合物，其中R1是H，转化为式Ⅸ化合物，其中R1是C1-C6烷基。该反应可在适宜的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈或四氢呋喃中，用适宜的碱如K2CO3、NaHCO3、NaOH或三烷基胺如三乙胺进行。该反应可在+20℃-+120℃的温度下进行或可通过在适宜的溶剂，例如四氢呋喃、二噁烷、甲醇或乙醇中，在还原剂如氰基硼氢化钠、硼氢化钠存在下或在氢和适宜的含钯、铂、铑或镍的催化剂催化下，用化合物R1-CHO，其中R1是H或C1-C5烷基或者用C3-C6环酮进行还原烷基化，将式Ⅸ化合物，其中R1是H，转化为烷基化的式Ⅸ化合物，其中R1是C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
(ⅶ)、可通过用适宜的卤化剂如Br2、Cl2、I2、ICl或SO2Cl2进行芳香族亲电性取代，将式Ⅸ化合物，其中R1是H、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基，卤化得到式Ⅻ化合物。该反应可在适宜的溶剂，例如乙酸、HCl／乙醇或含或不含适宜的碱，例如碱金属乙酸盐如乙酸钠的水中并且在-20℃-室温的反应温度下，用化合物Ⅸ的盐或碱进行。(ⅷ)、可通过在适宜的无水溶剂如四氢呋喃或乙醚中用适宜的烷基锂或金属，例如丁基锂、锂或镁屑进行金属-卤素交换，然后用适宜的卤代烷如碘甲烷、溴乙烷或碘丙烷处理并且该反应可在-78℃-室温的温度下进行，然后通过在适宜的溶剂，例如乙酸或乙醇中和在+20℃-+120℃的反应温度下，在适宜的含钯、铑、铂或镍的催化剂催化下氢化，将苄基断裂下来，或者用其它亲电子试剂如乙醛或氯甲酸甲酯处理，然后再通过其它适宜的后处理，将式Ⅻ化合物转化为式ⅩⅢ化合物，其中R1是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基并且R2是C1-C6烷基。该反应可在-78℃-室温的反应温度下进行。
在用乙醛作亲电子试剂的情况下，在上述反应后，将苯甲醇还原并且通过在适宜的溶剂，例如乙酸或乙醇中，在适宜的含钯、铑、铂或镍的催化剂催化下氢化，将苄基断裂下来并且该反应可在+20℃-+120℃的反应温度下进行。
在用氯甲酸甲酯作亲电子试剂的情况下，在上述反应后，在适宜的溶剂如乙醚或四氢呋喃中，用适宜的还原剂如氢化锂铝，将所述甲酯还原并且该反应可在+20℃-回流的温度下进行，然后通过在适宜的溶剂，例如乙酸或乙醇中，在适宜的含钯、铑、铂或镍的催化剂催化下氢化，将苄基断裂下来和将苯甲醇还原并且该反应可在在+20℃-+120℃的反应温度下进行。
其中R1是氢，在锂化步骤前，用适宜的保护基如苄基或其它本领域技术人员已知的保护基将哌嗪氮保护起来，然后通过本领域技术人员已知的方法除掉，得到式ⅩⅢ化合物。
(ⅸ)、可将哌嗪环保护起来通过在适宜的溶剂，例如二氯甲烷或氯仿中，用适宜的保护剂，例如二碳酸二叔丁基酯和适宜的碱，例如三乙胺或K2CO3并且在-20℃-+60℃的反应温度下，将式ⅩⅢ化合物，其中R1是氢，转化为式ⅩⅣ化合物，
Figure 9881124900211
其中Rc是适宜的保护基。(ⅹ)、通过在适宜的溶剂，例如乙酸或乙醇中，在适宜的含钯、铑、铂或镍的催化剂催化下氢化，将苄基断裂下来，将式Ⅸ化合物，其中R1是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基转化为式ⅩⅤ化合物，其中R1是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基并且该反应可在+20℃-+120℃的反应温度下进行。
(ⅹⅰ)、可通过下列反应，将式Ⅸ化合物，其中R1是氢，转化为式ⅩⅥ化合物
Figure 9881124900221
其中Rc代表适宜的保护基
a)、在适宜的溶剂，例如乙酸或乙醇中，在+20℃-+120℃的反应温度下，在适宜的含钯、铑、铂或镍的催化剂催化下氢化，或者
b)、在适宜的溶剂如甲醇中，在含甲酸铵和Pd／C并且在+20℃-回流的温度下脱苄基反应。
在所述反应后，通过在适宜的溶剂，例如二氯甲烷或氯仿中，用适宜的保护剂，例如二碳酸二叔丁基酯和适宜的碱，例如三乙胺或K2CO3并且在-20℃-+60℃的反应温度下，将哌嗪环保护起来。
(ⅹⅱ)、可通过用适宜的卤化剂如Br2、Cl2、I2、ICl或SO2Cl2进行芳香族亲电性取代，将式ⅩⅤ化合物，其中R1是H、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基，
Figure 9881124900231
卤化得到式ⅩⅦ化合物。该反应可在适宜的溶剂，例如乙酸、HCl／乙醇或含或不含适宜的碱，例如碱金属乙酸盐如乙酸钠的水中并且在-20℃-室温的反应温度下，用化合物ⅩⅤ的盐或碱进行反应。
(ⅹⅲ)、可通过在适宜的溶剂，例如二氯甲烷或氯仿中，用适宜的保护剂，例如二碳酸二叔丁基酯和适宜的碱，例如三乙胺或K2CO3并且在-20℃-+60℃的温度下，将哌嗪环保护起来，将式ⅩⅦ化合物，其中R1是氢，转化为式ⅩⅧ化合物，
Figure 9881124900232
其中Rc是适宜的保护基。
(ⅹⅳ)、可通过用适宜的卤化剂如Br2、Cl2、I2、ICl或SO2Cl2进行芳香族亲电性取代，将式ⅩⅨ化合物的消旋体或对映体，其中R2是C1-C6-烷氧基(当X是0时，描述于：Thorberg，S-O等人，ActaPharm．Suec．1987 24，169-182；当X是CH2时，可通过商业渠道获得)
Figure 9881124900241
卤化得到式ⅩⅩ化合物。该反应可在适宜的溶剂，例如乙酸、HCl／乙醇或含或不含适宜的碱，例如碱金属乙酸盐如乙酸钠的水中并且在-20℃-室温的反应温度下，用化合物ⅩⅨ的盐或碱进行反应。
Figure 9881124900242
(ⅹⅴ)、通过适宜的苄基化试剂，例如苄基卤如苄基溴或苄基氯或活性醇，例如甲磺酸苄基酯或甲苯磺酸苄基酯，将式ⅩⅩ化合物的消旋体或对映体苄基化反应得到式ⅩⅪ化合物。该反应可在适宜的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙腈中，在+20℃-+150℃的温度下，用适宜的碱如三乙胺、NaOH、NaHCO3或K2CO3使式ⅩⅩ的化合物的盐或碱进行反应。含适宜的催化剂，例如碱金属卤化物如碘化钾或碘化钠可增加反应速度。
(ⅹⅵ)、可通过与式ⅩⅩⅢ化合物反应，其中R1是H、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基，将式ⅩⅪ化合物转化为式ⅩⅫ化合物，R1是H、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基并且R2是烷氧基。
该方法可在适宜的溶剂，例如质子惰性溶剂如苯、甲苯、二噁烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在适宜的钯催化剂如PdZ2、L’2Pd(O)或L’2PdZ2存在下，其中Z代表卤素如氯或溴并且L’代表适宜的配位体如三苯基膦、三-邻甲苯基膦、三呋喃基膦、三苯基胂或二亚苄基丙酮，并且在加入或不加入配位体L”如三苯基膦、三-邻甲苯基膦、三呋喃基膦、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-二萘(消旋体或对映体)或三苯基胂下，用适宜的碱如叔丁氧基钠或双(三甲硅基)酰胺锂进行并且该反应可在+20℃-+150℃的温度下进行。
(ⅹⅶ)、可通过在适宜的溶剂，例如乙酸或乙醇中，在+20℃-+120℃的温度下，用含钯、铑、铂或镍的催化剂催化下氢化，将式ⅩⅫ化合物转化为式ⅩⅩⅣ化合物，其中R1是H、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基并且R2是烷氧基。
(ⅹⅷ)、可通过在适宜的溶剂，例如二氯甲烷或氯仿中，用适宜的保护剂，例如二碳酸二叔丁基酯和适宜的碱，例如三乙胺或K2CO3并且在-20℃-+60℃的温度下，将哌嗪环保护起来，将式ⅩⅤⅣ化合物，其中R1是氢，转化为式ⅩⅩⅤ化合物，
Figure 9881124900262
其中Rc是适宜的保护基。
(ⅹⅸ)、可通过在适宜的溶剂如二氯甲烷或氯仿中，在适宜的碱，例如三烷基胺如三乙胺存在下，用适宜的活化形式为酰氯的式ⅩⅩⅦ苯甲酸酰化或者通过在适宜的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，用式ⅩⅩⅦ苯甲酸和活性剂，例如N，N’-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳化二亚胺或二苯基膦酰氯和适宜的碱如N-甲基吗啉，其中R1是C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基式ⅩⅤ化合物转化为式ⅩⅩⅥ化合物，其中Y为NHCO并且R3如上述通式Ⅰ中的定义并且该反应可在+20℃-+150℃的温度下进行。
2、在Y为CONH并且X为CH2或O的情况下。
(ⅰ)、可通过在适宜的溶剂，例如乙酸、乙酸酐或水中，在-20℃-室温的反应温度下，用适宜的硝化试剂如硝酸或硝酸和硫酸进行芳香族亲电性取代，将式ⅩⅩⅧ化合物的消旋体或对映体硝化，其中R2是C1-C6-烷氧基，得到式ⅩⅩⅨ化合物，
Figure 9881124900281
其中Rd是C1-C6-烷基。
(ⅱ)、可在适宜的溶剂如H2O、乙醇、甲醇、乙酸或其混合物中，在酸性条件下，通过使用酸如H2SO4、HCl、HBr，将式ⅩⅩⅨ化合物水解并且该反应可在+20℃-回流的温度下进行或者在适宜的溶剂如H2O、乙醇、甲醇或其混合物中，在碱性条件下，通过使用碱如NaOH或KOH，将式ⅩⅩⅨ化合物水解并且该反应可在+20℃-回流的温度下进行，得到式ⅩⅩⅩ化合物。
Figure 9881124900282
(ⅲ)、可在适宜的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷或四氢呋喃中，通过使用适宜的碱如三烷基胺，例如三乙胺或通过使用活化试剂如N，N’-羰基二咪唑、N，N-二环己基碳化二亚胺或二苯基膦酰氯和适宜的碱如N-甲基吗啉，将式ⅩⅩⅩ化合物的酸官能基活化为酰卤如酰氯，然后加入适宜的苯胺ⅩⅩⅫ，其中R3如上述式Ⅰ中的定义，将式ⅩⅩⅩ化合物，其中R2是C1-C6-烷氧基，得到式ⅩⅩⅪ化合物，其中Y是CONH并且R2是C1-C6-烷氧基。该反应可在0℃-+120℃的温度下进行。
(ⅳ)、可通过在适宜的溶剂如乙醇、甲醇或乙酸中，在+20℃-+120℃的反应温度下，用含钯、铂或镍的催化剂催化氢化，或者在适宜的溶剂中，用连二亚硫酸钠还原，将式ⅩⅩⅪ化合物转化为式ⅩⅩⅩⅢ化合物，其中Y是CONH并且R3如通式Ⅰ中的定义。
Figure 9881124900291
3、可通过下列反应，将式ⅩⅩⅩⅣ化合物转化为式ⅩⅩⅩⅤ化合物
Figure 9881124900292
a)、在适宜的溶剂如含水甲醇和含水乙醇中，在适宜的碱如NaOH或KOH存在下和在室温至回流的反应温度下，将式ⅩⅩⅩⅣ化合物中的腈基水解，然后
b)、在酸性条件下，适宜的溶剂如含水甲醇、含水乙醇或水中，在适宜的酸如HCl或HBr存在下和在室温至回流的反应温度下，将上述形成的酰胺和缩酮水解。制备终产品的方法
本发明的另一目的是通过下列反应提供制备通式Ⅰ化合物的方法A(ⅰ)、A(ⅱ)、B或C：A(ⅰ)、
在R1是C1-C6-烷基或C3C6-环烷基，Y是NHCO并且X、R2和R3如上述通式Ⅰ中的定义的情况下，用式ⅩⅩⅦ活化苯甲酸或通过使用式ⅩⅩⅦ苯甲酸和活化试剂，将式A化合物酰化。
Figure 9881124900301
因此，方法A(ⅰ)的酰化反应可通过在适宜的溶剂如二氯甲烷或氯仿中，在-20℃至回流温度下，用适宜的、活化为酰氯的式ⅩⅩⅦ苯甲酸，其中R3如上述式Ⅰ中的定义，与适宜的碱，例如三烷基胺如三乙胺进行或者可通过在适宜的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，用式ⅩⅩⅦ苯甲酸，其中R3如上述式Ⅰ中的定义，与活化试剂，例如N，N’-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳化二亚胺或二苯基膦酰氯和适宜的碱如N-甲基吗啉，并且该反应可在+20℃-+150℃的温度下进行反应。A(ⅱ)、
在R1是氢，Y是NHCO，Rc是保护基并且X、R2和R3如上述通式Ⅰ中的定义的情况下，将式B化合物酰化。
因此，方法A(ⅱ)的酰化反应可通过在适宜的溶剂如二氯甲烷或氯仿中，在-20℃至回流温度下，用适宜的、活化为酰氯的式ⅩⅩⅦ苯甲酸，其中R3如上述式Ⅰ中的定义，与适宜的碱，例如三烷基胺如三乙胺进行或者可通过在适宜的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，用式ⅩⅩⅦ苯甲酸，其中R3如上述式Ⅰ中的定义，与活化试剂，例如N，N’-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳化二亚胺或二苯基膦酰氯和适宜的碱如N-甲基吗啉进行，然后通过在适宜的溶剂如二氯甲烷或氯仿中，在+20℃-+60℃的温度下，用适宜的酸如三氟乙酸水解除掉保护基Rc。B、
在Y是CONH，X、R1、R2和R3如上述通式Ⅰ中的定义的情况下，与式Ⅺ化合物反应，其中L是离去基团。
因此，方法B的反应可通过与式Ⅺ化合物反应进行，其中R1如上述通式Ⅰ中的定义并且L是离去基团，例如卤素如氯或溴或烷烃-或芳烃磺酰氧基如对-甲苯磺酰氧基。该方法可在适宜的溶剂如乙醇、丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或水和乙腈的混合物中、含或不含适宜的碱，例如K2CO3、NaHCO3或KOH，进行并且该反应可在+20℃-+150℃的温度下进行。C、
在Y是NHCO，R2是卤素并且X、R1、和R3如上述通式Ⅰ中的定义的情况下，式D化合物与适宜的卤化试剂如Br2、Cl2、I2、ICl或SO2Cl2反应。
因此，方法C的反应可通过用适宜的卤化试剂如Br2、Cl2、I2、ICl或SO2Cl2芳香族亲电子取代进行。该反应可在适宜的、含或不含适宜的碱，例如碱金属乙酸盐如乙酸钠的溶剂，例如乙酸、HCl／乙醇或水中，在-20℃至室温的反应温度下，用混合物D的盐或碱进行反应。
工作实例5-HT1B拮抗剂中间体和起始物质的制备制备1(R)-2-N，N-二苄基氨基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘基
向(R)-8-甲氧基-2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘基盐酸盐(24g，0．11mol)在乙腈(600ml)溶液中加入碳酸钾(53g，0．39mol)、碘化钾(催化剂量)和苄基溴(34ml，0．28mol)。将该反应混合物回流搅拌35小时。将沉淀物过滤掉并将乙腈真空除掉后，将残渣在乙醚和水之间分配。分离有机相，干燥(Na2SO4)并真空蒸发得到粗产品，将其在硅胶柱上纯化，用己烷／乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂。产量：36g(91％)标题化合物的白色固体：mp 105-107℃；[α]21 D+124°(c 1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对强度)357(100，M+)。制备2(R)-7-N，N-二苄基氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘酚
将(R)-2-N，N-二苄基氨基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘基(43g，0．12mol)溶解在乙醚(800ml)中并滴加过量醚制的HCl溶液。将沉淀物过滤并真空干燥得到白色固体。将该粗品(42g，0．11mol)溶解在无水二氯甲烷(1L)中并冷却至-60℃。向该溶液中滴加溶解在无水二氯甲烷(100ml)中的三溴化硼(16ml，0．15mol)。让反应温度到-5℃并保持过夜。向该冰冷的溶液中滴加2M氢氧化铵水溶液并将该混合物用二氯甲烷提取两次。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空除掉溶剂得到剩余粗品。在硅胶上色谱层析(洗脱剂：二氯甲烷)得到34g(93％产率)标题化合物的粘性的澄清油状物：[α]21 D+118°(c 1．5，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对强度)343(53，M+)。制备3(R)-2-(7-N，N-二苄基氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘氧基)-2-甲基丙酰胺
将(R)-2-N，N-二苄基氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘酚(10g，29mmol)与氢化钠(80％油状物，0．96g，32mmol)在无水二噁烷(150ml)中搅拌1小时。加入2-溴-2-甲基丙酰胺(4．8g，29mmol；描述于：Coutts，I．G．C．；Southcott，M．R．J．Chem．Soc．Perkin Trans．I 1990，767-770)，然后将该反应混合物在100℃下加热2．5小时。冷却后，将沉淀的溴化钠过滤掉，将滤液真空蒸发并将残渣在水和二氯甲烷之间分配。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发得到粗品，将其在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂。产量：9．6g(76％)标题化合物的白色结晶：mp 125-126℃；[α]21 D+98°(c 1．1，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对强度)428(13，M+)。制备4(R)-N-(7-N，N-二苄基氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
向(R)-2-(7-N，N-二苄基氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘氧基)-2-甲基丙酰胺(9．1g，21mmol)在无水1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(10ml)和无水N，N-二甲基甲酰胺(100ml)的溶液中加入氢化钠(80％的油溶液，1．4g，47mmol)并将该反应物在130℃下加热8小时。将该溶液倾入冰和水的混合物中并用乙酸乙酯提取3次。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发。在硅胶上色谱层析(洗脱剂：氯仿／用NH3饱和的乙醇；100∶0．5)得到7．6g(84％产率)白色结晶：mp 134-135℃；[α]21 D+130°(c 1．1，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对强度)428(1，M+)。制备5(R)-2-N，N-二苄基氨基-8-氨基-1，2，3，4-四氢化萘
将(R)-N-(7-N，N-二苄基氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(7．4g，17mmol)溶解在乙醇(200ml)和20％HCl水溶液(300ml)的混合物中并加热回流8小时。将乙醇真空蒸发掉，将残留的溶液用乙醚洗涤两次并在冰浴上冷却。用45％的氢氧化钠水溶液烷基化后，将该混合物用二氯甲烷提取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发。在硅胶柱上纯化，用氯仿作为洗脱剂，得到3．8g(76％产率)标题化合物的淡棕色油状物：[α]21 D+124°(c 0．9，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对强度)342(92，M+)。制备6(R)-1-(7-N，N-二苄基氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-4-N-甲基哌嗪-2，6-二酮
在搅拌下，将1，1’-羰基二咪唑(6．0g，37mmol)加到甲基亚氨二醋酸(2．7g，18mmol)在无水四氢呋喃(250ml)的悬浮液中。将该反应混合物加热回流1．5小时。然后加入(R)-2-N，N-二苄基氨基-8-氨基-1，2，3，4-四氢化萘(5．7g，17mmol)并继续加热回流17小时。再另外加入一定量的1，1’-羰基二咪唑(2．9g，18mmol)并再继续加热回流17小时。将溶剂真空蒸发掉并将残渣在硅胶柱上纯化，用氯仿／用NH3饱和的乙醇(100∶0．5)作为洗脱剂。产量：6．6g(87％)标题化合物的油状物：[α]21 D+90°(c 0．52，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对强度)453(8，M+)。制备7(R)-2-N，N-二苄基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘
将(R)-1-(7-N，N-二苄基氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)-4-N-甲基哌嗪-2，6-二酮(1．4g，3．1mmol)加到氢化锂铝(0．57g，15mmol)在无水乙醚(70ml)的悬浮液中。将该混合物加热回流7小时。通过加入水(0．6ml)、15％氢氧化钠水溶液(0．60ml)和水(1．8ml)，将该反应中止。将该混合物过滤、干燥(Na2SO4)并真空蒸发。在硅胶柱上纯化，用氯仿／用NH3饱和的乙醇(100∶2)作为洗脱剂，得到1．0g(79％产率)标题化合物的粘性油状物：[α]21 D+53°(c 0．5，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对强度)425(2，M+)。制备8(R)-5-溴-2-N，N-二苄基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘
向(R)-2-N，N-二苄基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘(2．8g，6．5mmol)和乙酸钠(6．8g，83mmol)在乙酸(100ml)的溶液中，一次加入溴(370μl，7．2mmol)并将该反应物搅拌5分钟。将溶剂真空蒸发掉并将所得到的固体在水和二氯甲烷之间分配并在冰浴上冷却。将水相用2M氢氧化钠水溶液烷基化并将两相分离。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发得到粗品，将其在在硅胶柱上纯化，用氯仿／用NH3饱和的乙醇(100∶2)作为洗脱剂，产量：2g(61％)粘性棕色油状物：EIMS(70eV)m／z(相对强度)503和505(0．6，M+)。制备9(R)-2-N，N-二苄基氨基-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘
将(R)-2-N，N-二苄基氨基-8-氨基-1，2，3，4-四氢化萘(9．8g，39mmol)和双-(2-氯乙基)胺盐酸盐(5．5g，32mmol)溶解在正丁醇(80ml)中。将该反应混合物在100℃下搅拌并且在65小时后，将该混合物过滤并将溶剂真空蒸发掉。在硅胶柱上纯化，用氯仿／甲醇／浓氢氧化铵(95∶5∶0．5)作为洗脱剂得到6．0g(51％产率)标题化合物的粘性油状物：[α]21 D+72°(c 1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对强度)411(2，M+)。制备10(R)-2-氨基-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘
向(R)-2-N，N-二苄基氨基-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘(5．5g，13mmol)的甲醇(400ml)溶液中加入甲酸铵(20g，0．32mol)和在活性炭(1．9g)上的钯(10％)。将该混合物回流1小时，然后将钯过滤掉。将溶剂真空蒸发掉并将残渣在二氯甲烷和2M氢氧化铵溶液之间分配。将有机相分离、干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发得到粗品，将其在硅胶柱上纯化，用氯仿／乙醇／浓氢氧化铵(80∶20∶2．5)作为洗脱剂，产量：2．4g(76％)标题化合物的油状物：[α]21 D+9．9°(c 1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对强度)231(24，M+)。制备11(R)-2-氨基-5-溴-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘
按照制备8的一般方法，从(R)-2-氨基-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘开始制备标题化合物。在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷／乙醇／浓氢氧化铵(80∶20∶2)作为洗脱剂，得到0．8g(67％)标题化合物的粘性淡棕色油状物：[α]21 D-6．2°(c=1，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对强度)309和311(3．5，M+)。制备12(R)-4-(7-氨基-4-溴-5，6，7，8-四氢-1-萘基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
向冰冷却下(R)-2-氨基-5-溴-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘(0．8g，2．6mmol)和三乙胺(0．53ml，3．9mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入溶解在二氯甲烷(10ml)中的二碳酸二叔丁基酯(0．56g，2．6mmol)。加完后，将反应物在环境温度下搅拌1小时。加入水(10ml)并将该混合物在冰浴下冷却。将水相用2M氢氧化钠水溶液烷基化并将该相分离。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发得到粗品，将其在硅胶柱上纯化，用氯仿／甲醇／浓氢氧化铵(95∶5∶0．5)作为洗脱剂，产量：0．41g(38％)粘性无色油状物：[α]21 D+13°(c=1，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对强度)409和411(75，M+)。制备13(R)-N-[5-溴-8-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉苯甲酰胺
将4-吗啉苯甲酸(0．50g，2．4mmol；描述于：Degutis，J．；Rasteikiene，L．：Degutiene，A．Zh．Org．Khim．1978，14(10)，2060-2064)溶解在亚硫酰氯(10ml)中。2分钟后，将亚硫酰氯真空蒸发掉并将残渣用甲苯处理，然后将溶剂真空蒸发掉。将粗品酰氯(81mg，0．36mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中并滴加到(R)-4-(7-氨基-4-溴-5，6，7，8-四氢-1-萘基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(140mg，0．34mmol)和三乙胺(71μl，0．51mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。加完后，将该反应物在环境温度下搅拌15分钟，然后用稀碳酸氢钠水溶液洗涤并将两相分离。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发并将残渣在硅胶柱上纯化，用氯仿／用NH3饱和的乙醇(100∶2)作为洗脱剂，产量：160mg(79％)粘性无色油状物：[α]21 D-11°(c=1，氯仿)；TSPMS m／z(相对强度)599和601(35，M+)。制备14(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘
向(R)-2-N，N-二苄基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘(4．0g，9．4mmol)的甲醇(250ml)溶液中加入甲酸铵(14g，56mmol)和在活性炭(1．4g)上的钯(10％)。将该混合物回流3小时，然后将钯过滤掉。将溶剂真空蒸发掉并将残渣在二氯甲烷和2M氢氧化铵水溶液之间分配。将有机相分离、干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发得到粗品，将其在硅胶柱上纯化，用氯仿／甲醇／浓氢氧化铵(90∶9∶0．5)作为洗脱剂，产量：1．9g(83％)油状物：[α]21 D-2．7°(c 1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对强度)245(5，M+)。制备15(R)-2-氨基-5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘
按照制备8的一般方法，从(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘制备标题化合物。在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷／乙醇／浓氢氧化铵(80∶20∶2)作为洗脱剂，得到630mg(89％产率)粘性无色油状物：EIMS(70eV)m／z(相对强度)323和325(20，M+)。制备16(R)-2-氨基-8-溴-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐
在氮环境下，将(R)-2-氨基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(5．0g，23mmol)溶解在乙酸(300ml)中。加入乙酸钠(5．5，70mmol)，然后分次加入溴(3．5g，23mmol)。将该混合物在室温下搅拌5分钟。真空除掉溶剂，得到固体残渣，将其在乙酸乙酯和NaOH(2M)之间分配。将两层分离并将水相用乙酸乙酯提取。合并有机相并干燥(Na2SO4)。真空除掉溶剂得到棕色油状物残渣。通过加入HCl的乙醚溶液(3M)，将该HCl盐从乙醚／二氯甲烷中沉淀出来：产量7．7g(94％)。在甲醇中重结晶得到标题化合物的针样结晶：mp 264-265℃；[α]21 D+54°(c1，MeOH)；EIMS(70eV)m／z(相对强度)257(30，M+，81Br)，255(31，M+，79Br)。制备17(R)-8-溴-2-N，N-二苄基氨基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘
在氮环境下，将(R)-2-氨基-8-溴-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(4．5g，17．5mmol)，苄基溴(6．6g，38mmol)，碳酸钾(9．7g，70mmol)和碘化钾(100mg，催化量)与乙腈(250ml)混合并回流18小时。真空除掉溶剂并将残渣在乙酸乙酯和氨(2M)之间分配。将两层分离并将有机层干燥(MgSO4)。真空除掉溶剂得到残渣，将其通过在硅胶上闪式色谱层析纯化，用己烷／二氯甲烷8∶2作为洗脱剂。得到标题化合物的油状物。产量7．5g(98％)。[α]21 D+87°(c1，MeOH)；EIMS(70eV)m／z(相对强度)437(12，M+，81Br)，435(13，M+，79Br)。制备18(R)-2-N，N-二苄基氨基-5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘
在氩环境下，向(R)-8-溴-2-N，N-二苄基氨基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘(19g，44mmol)的无水甲苯(500ml)溶液中加入N-甲基哌嗪(5．9ml，53mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0．41g，0．44mmol)、(R)-BINAP(0．82g。1．3mmol)和叔丁氧基钠(0．40mg，4．2mmol)。将该黑色的溶液在85℃下搅拌23小时，然后冷却、过滤并真空蒸发。在硅胶柱上纯化，用氯仿／用NH3饱和的乙醇(100∶2)作为洗脱剂得到19g(97％产率)粘性无色油状物：[α]21 D+72°(c=1，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对强度)455(15，M+)。制备19(R)-2-氨基-5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘
按照制备10的一般方法，从(R)-2-N，N-二苄基氨-5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘开始制备标题化合物。产量：5．3g(82％)粘性无色油状物：[α]21 D+20°(c=1．1，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对强度)275(53，M+)。制备205-甲氧基-8-硝基-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸甲酯
在0℃下，将溶解在乙酸酐(20ml)中的5-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸甲酯(1．1g，5mmol；描述于：Johnson，D．W．；Mander，L．N．Aust．J．Chem．1974，8，1277-1286)用70％的硝酸(0．4ml)处理1小时并将该混合物倾入冰水和乙醚中。分离有机相，真空蒸发并将残渣用异丙基醚研制得到0．27g(20％)标题化合物的结晶：mp100-104℃；EIMS(70eV)m／z(相对强度)265(35，M+)。制备215-甲氧基-8-硝基-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸
将5-甲氧基-8-硝基-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸甲酯(1．9g，7．1mmol)在甲醇(20ml)和2M NaOH(10ml)中的混合物回流1．5小时并将溶剂真空蒸发掉。将残渣溶解在乙酸乙酯中并酸化。将有机相分离并干燥，真空蒸发得到1．7g(95％产率)结晶：mp(在异丙基醚／乙醇中重结晶后)189-190℃；EIMS(70eV)m／z(相对强度)251(30，M+)。制备22N-(4-吗啉苯基)-5-甲氧基-8-硝基-1，2，3，4-四氢化萘-2-甲酰胺
将5-甲氧基-8-硝基-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸(1．3g，5mmol)、甲苯(20ml)和亚硫酰氯(1．8ml，25mmol)的混合物在80℃下加热1小时。将溶剂真空蒸发掉并在0℃下，将溶解在二氯甲烷(10ml)中的残渣加到4-吗啉苯胺(890mg，5mmol)和三乙胺(1．0g，10mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。将该混合物在20℃下搅拌2小时，加入水并将沉淀过滤得到1．9g(90％)标题产品的结晶：mp 251-253℃；EIMS(70eV)m／z(相对强度)411(100，M+)。制备23N-(4-吗啉苯基)-8-氨基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-甲酰胺
将N-(4-吗啉苯基)-5-甲氧基-8-硝基-1，2，3，4-四氢化萘-2-甲酰胺(2．05g，5mmol)和连二亚硫酸钠(3．5g，20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)和水(2ml)中的溶液在90℃下加热7小时。冷却后，将该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，将两相分离并将有机相用水洗涤两次，然后真空蒸发。将残渣用异丙基醚／乙酸乙酯研制得到1．4g(72％)标题产品的结晶：mp 219-222℃；EIMS(70eV)m／z(相对强度)381(70，M+)。制备24N-(4-吗啉羰基苯基)-5-甲氧基-8-硝基-1，2，3，4-四氢化萘-2-甲酰胺
将5-甲氧基-8-硝基-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸(1．0g，4mmol)、甲苯(20ml)、N，N-二甲基甲酰胺(10滴)和亚硫酰氯(1．5ml，20mmol)的混合物在60℃下加热1小时。将溶剂真空除掉并在5℃下，将溶解在二氯甲烷(20ml)中的残渣加到4-氨基苯甲酰基吗啉(820mg，4mmol，描述于：Devlin J．P．J．Chem．Soc．Perkin Trans I，1975，830-841)和三乙胺(800mg，8mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。在20℃下搅拌2小时后，加入水并将有机相分离、干燥，将溶剂真空除掉。将油状物存在二异丙基醚／乙酸乙酯中重结晶得到1．2g(73％产率)标题化合物的结晶：mp 186-189℃；EIMS(70eV)m／z(相对强度)439(20，M+)。制备25N-(吗啉羰基苯基)-8-氨基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-甲酰胺
将N-(4-吗啉羰基苯基)-5-甲氧基-8-硝基-1，2，3，4-四氢化萘-2-甲酰胺(1．3g，2．8mmol)和连二亚硫酸钠(2．0g，11mmol)在N，N-二-甲基甲酰胺(20ml)和水(2．5ml)中的溶液在85℃下加热3小时。冷却后，将该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，将两相分离并将有机相用水洗涤两次，然后真空蒸发。将有机相干燥并蒸发。将残渣用异丙基醚研制得到310mg(30％产率)标题产品的结晶：EIMS(70eV)m／z(相对强度)409(100，M+)。制备26(R)-2-N，N-二苄基氨基-5-(1-羟乙基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘
将(R)-5-溴-2-N，N-二苄基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘(1．4g，2．8mmol)溶解在新蒸馏的四氢呋喃(100ml)中，充入氩气并冷却至-78℃。向该溶液中加入叔丁基锂(2．6ml，1．4M的戊烷溶液，3．7mmol)并将淡红的溶液在环境温度下搅拌10分钟。加入乙醛(320μl，5．7mmol)，然后将该反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，在0℃下搅拌2小时并在室温下搅拌10分钟。将该反应用水中止并将溶剂真空蒸发掉。将残渣在乙醚(100ml)和2M NH3(20ml)之间分配并将水相用乙醚(20ml)提取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤并干燥(MgSO4)。将溶剂蒸发掉得到2．0g粗品。通过在硅胶柱上纯化，用氯仿／甲醇／浓NH3(95∶5∶0．5)作为洗脱剂，得到910mg(68％产率)标题化合物的淡黄色泡沫状物：ESI m／z(相对强度)470(100，M+1)。制备27(R)-2-氨基-5-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘
将(R)-2-N，N-二苄基氨基-5-(1-羟乙基)-1，2，3，4-四氢化萘(1．6g，3．4mmol)溶解在乙酸(80ml)中并在100℃下搅拌2小时。将溶剂真空蒸发掉并将残渣溶解在甲醇(150ml)中。加入披钯(10％)炭(600mg)并将溶液用氮气冲洗。向该溶液中加入甲酸铵(1．7g，28mmol)并将该反应混合物在65℃下搅拌2小时。将催化剂过滤掉并将溶剂真空蒸发掉得到1．3g粗品。将残渣在二氯甲烷(120ml)和2M NH3(30ml)之间分配。将有机层用盐水(20ml)洗涤并干燥(MgSO4)。将溶剂真空蒸发掉，得到740mg(79％产率)标题化合物的白色半结晶固体：EIMS(70eV)m／z(相对强度)273(24，M+)。制备28(R)-N[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-三氟结晶苯甲酰胺
向冰冷却下的(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘(110mg，0．44mmol)和三乙胺(91μl，0．66mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中滴加4-(三氟甲基)苯甲酰氯(96mg，0．46mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)。加完后，将反应物在环境温度下搅拌15分钟，然后用稀碳酸氢钠水溶液洗涤。将两相分离并将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发得到粗品，将其在硅胶柱上纯化，用氯仿／用NH3饱和的乙醇(100∶2)作为洗脱剂。产量：150mg(81％)标题化合物的白色结晶：mp 203-204℃；[α]21 D-20°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对强度)417(10，M+)。制备29(R)-2-N，N-二苄基氨基-5-羟甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘
将(R)-5-溴-2-N，N-二苄基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘(800mg，1．6mmol)溶解在新蒸馏的四氢呋喃(80ml)中，充入氩气并冷却至-78℃。向该溶液中加入叔丁基锂(1．5ml，1．4M的戊烷溶液，2．1mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌10分钟。加入氯甲酸甲酯(250μl，3．2mmol)，然后将该反应混合物在-78℃下搅拌50分钟并在0℃下搅拌1小时。将该反应用水中止并将溶剂真空蒸发掉。将残渣在乙醚(90ml)和2M NH3(15ml)之间分配。将有机层用盐水(10ml)洗涤并干燥(MgSO4)。将溶剂蒸发掉得到770mg粗品。通过在硅胶柱上纯化，用氯仿／甲醇／浓NH3(250∶5∶0．5)作为洗脱剂，得到610mg(R)-5-羧甲基-2-N，N-二苄基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘(含13％相应的5-氢类似物)的淡黄色油状物：EIMS(70eV)m／z(相对强度)483(1，M+)。将该甲基酯(610mg，1．1mmol)溶解在新蒸馏的四氢呋喃(35ml)中并加入氢化锂铝(120mg，3．1mmol)。将该反应混合物在45℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。将该反应混合物用水(120μl)、15％NaOH(120μl)和水(240μl)骤冷，然后将该淤桨在室温下搅拌2．5小时。将该沉淀过滤并将溶剂真空蒸发掉，得到730mg粗品。通过在硅胶柱上纯化，用氯仿／甲醇／浓NH3(95∶5∶0．5)作为洗脱剂，得到360mg(50％产率)标题化合物的白色泡沫状物：EIMS(70eV)m／z(相对强度)455(1，M+)；[α]21 D+44°(c0．12，氯仿)。制备30(R)-2-氨基-5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘
将(R)-2-N，N-二苄基氨基-5-羟甲基8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘(360mg，0．78mmol)溶解在甲醇(35ml)中，加入披钯(10％)炭(170mmg)并将该溶液中充入氮气。向该溶液中加入甲酸铵(390mg，6．2mmol)并将该反应混合物在65℃下搅拌13小时。将催化剂过滤并将溶剂真空蒸发掉得到220mg残渣。将粗品羧甲基化合物溶解在乙酸(25ml)中，加入披钯(10％)炭(60mg)并将该溶液中充入氢气。将该反应混合物在室温和大气压下氢化4小时。将催化剂过滤掉并在室温和大气压下加入披钯(10％)炭(160mg)充入氢气。将催化剂过滤并将溶剂真空蒸发掉。将残渣在乙醚(70ml)和浓NH3之间分配并将有机相用盐水(5ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并将溶剂真空蒸发掉得到120mg(61％产率)标题化合物的白色半结晶固体：EIMS m／z(相对强度)259(20，M+)；[α]21 D-1°(c0．09，氯仿)。制备31(S)-3-N，N-二苄基氨基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃盐酸盐
在氮气下，将(S)-3-氨基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(45g，0．25mol；描述于WO 93／07135中)、K2CO3(120g，0．87mol)和苄基溴(65ml，0．55mol)混合在乙腈(1000ml)中。将该反应混合物回流45小时。将该混合物过滤并将溶剂真空蒸发掉，将残渣在乙醚和饱和NaCl(水溶液)之间分配。将两层分离并将有机相干燥(MgSO4)、过滤，然后在室温下将该盐酸盐沉淀。产量：99g(99％)。将分析样品转化为碱：[α]21 D+116°(c1．0，氯仿)。EIMS(70eV)m／z(相对强度)359(28，M+)。制备32(S)-3-N，N-二苄基氨基-5-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
在氮气下，将(S)-3-N，N-二苄基氨基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃盐酸盐(67g，0．17mol)溶解在二氯甲烷(500ml)中，并将该溶液冷却至-75℃。用5分钟的时间滴加三溴化硼(32ml，0．34mol)。然后让温度慢慢地达到+5℃，并将该反应物搅拌过夜。在搅拌下，将反应混合物小心地用2M NH3的水溶液骤冷。将两层分离并将水相用二氯甲烷提取两次。合并有机层并用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂真空蒸发掉得到淡棕色油状物残渣，将其通过在硅胶柱上闪式色谱层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂。产量：50g(86％)标题化合物：[α]21 D+109°(c1．0，氯仿)。EIMS(70eV)m／z(相对强度)345(5，M+)。制备33(S)-2-(3-N，N-二苄基氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-氧基)-2-甲基丙酰胺
在氮气下，将(S)-3-N，N-二苄基氨基-5-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(50g，0．14mol)溶解在无水1，4-二噁烷(450ml)中。分次加入氢化钠的分散液(60-65％的油状物，6．1g，0．15mol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。将2-溴-2-甲基丙酰胺(24g，0．14mol；Coutt，I．G．C．；Southcott，M．R．J．Chem．Soc．Perkin Trans．I 1990，767-771)加到墨绿色溶液中并在搅拌下加热回流3小时。再分次加入一定量的氢化钠(60-65％的油状物，2．8g，70mmol)和2-溴-2-甲基丙酰胺(4．6g，28mmol)并在60℃下持续加热17小时。冷却后，加入少量甲醇(10ml)并将该溶液过滤，将溶剂真空蒸发掉。将残渣在乙酸乙酯(500ml)和饱和NaHCO3溶液(50ml)之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，并将溶剂真空蒸发掉得到淡棕色残渣，将其在乙酸乙酯／己烷中重结晶。产量：45g(71％)标题化合物的白色固体：mp 133-134℃；[α]21 D+99°(c1．0，氯仿)。EIMS(70eV)m／z(相对强度)430(9，M+)。制备34(S)-5-氨基-3-N，N-二苄基氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
在氮气下，分次向(S)-2-(3-N，N-二苄基氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-氧基)-2-甲基丙酰胺(46g，0．11mol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(450ml)和l，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(45ml)溶液中加入氢化钠(60-65％的油状物，8．5g，0．21mol)。将该反应混合物在110℃下搅拌13小时，然后将该混合物冷却，并将该溶液在乙酸乙酯(400ml)和2M NH3溶液(200ml)之间分配。将两层分离，并将水层用乙酸乙酯(150ml)提取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩得到淡棕色油状物。EIMS(70eV)m／z(相对强度)430(3，M+)。将所得到的物质(0．11mol)溶解在乙醇(350ml)中。加入6M HCl溶液(250ml)，并将该反应混合物加热回流16小时。搅拌后，将混合物冷却至35℃，将乙醇性溶剂真空除掉，并将乙酸乙酯加到含水残留物中。将该混合物在冰上冷却，并在搅拌下缓慢地加入浓NH3溶液。将两层分离，并将水层用另一部分乙酸乙酯提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩得到淡棕色油状物，将其在较短硅胶柱上纯化(洗脱剂：己烷／乙酸乙酯；8∶2)得到25g(68％产率)所需混合物的淡黄色油状物。当在冰箱中放置时，该产品缓慢地结晶出来。将分析样品在乙醚／石油醚中重结晶：mp 101-103℃；[α]21 D+123°(c1．0，氯仿)。EIMS(70eV)m／z(相对强度)344(17，M+)。制备35(S)-1-(3-N，N-二苄基氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-基)-4-甲基哌嗪-2，6-二酮
向N-甲基亚氨基二乙酸(6．90g，46．9mmol)的无水四氢呋喃(575ml)分散液中加入1，1’-羰基二咪唑(15．2g，93．9mmol)，并将该混合物在氮气下加热回流2小时。在搅拌下，用0．5小时的时间，加入(S)-5-氨基-3-N，N-二苄基氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(15．0g，42．7mmol)的四氢呋喃(120ml)溶液。将该反应混合物加热回流28小时。然后冷却，并将溶解真空蒸发掉。将残渣在短的硅胶柱上纯化(洗脱剂：二氯甲烷和乙酸乙酯)得到14．1g(71％产率)标题化合物的淡黄色固体：mp熔结＞60℃；[α]21 D+89°(c1．0，氯仿)。EIMS(70eV)m／z(相对强度)455(8，M+)。制备36(S)-3-N，N-二苄基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
在搅拌下，向(S)-1-(3-N，N-二苄基氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-基)-4-甲基哌嗪-2，6-二酮(25．4g，55．8mmol)的无水乙醚(800ml)溶液中分次加入氢化锂铝(9．30g，246mmol)。将该反应混合物在氮气下加热回流6．5小时并在室温下搅拌过夜。将该混合物冷却(冰浴)，加入水(10ml)，然后加入15％的NaOH水溶液(10ml)和另一份水(30ml)。将沉淀过滤并用几份热的四氢呋喃洗涤。合并有机层并将溶剂真空蒸发掉。将残渣通过在硅胶柱上色谱层析纯化(洗脱剂：氯仿／乙醇；95∶5+0．5％浓NH3)得到13．6g(57％产率)标题化合物的淡黄色油状物：[α]25 D+63°(c1．0，甲醇)。EIMS(70eV)m／z(相对强度)427(5，M+)。制备37(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
在氮气下，向(S)-3-N，N-二苄基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(2．6g，6．2mmol)的无水甲醇(100ml)溶液中加入披钯(10％)活性炭(0．97g)和甲酸铵(3．1g，49mmol)。将该反应混合物在50℃下加热并搅拌过夜。将该溶液通过硅藻土过滤并将溶剂真空蒸发掉。将残渣在2M NH3溶液(20ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。将两层分离并将水层用乙酸乙酯(3×50ml)提取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并将溶剂真空蒸发掉，得到1．4g(89％产率)标题化合物的淡黄色油状物：[α]21 D-15°(c1．0，氯仿)。EIMS(70eV)m／z(相对强度)247(74，M+)。制备384-(4-哌啶酮-1-基)苯甲酸
将2M NaOH(10ml)、4-(8-氮杂-1，4-二氧螺[4，5]癸-8-基)苄腈(820mg，3．36mmol；描述于：Taylor E．C．；Skotrnicki J．S．Synthesis 1981，8，606-608)，和乙醇(7．5ml)的溶液加热回流3小时。中止外界加热，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。乙醇溶剂真空除掉，并将残渣用2M HCl溶液酸化pH4，然后用乙酸乙酯(50ml)提取。将两层分离，并用2M NaOH溶液将pH调至pH 6，然后用另一份乙酸乙酯(50ml)提取。将合并的有机层真空浓缩，并将固体残渣溶解在6M HCl溶液(10ml)中。将反应混合物在75℃下加热2．5小时，然后在55℃下加热过夜。将温度升至75℃2小时，然后将反应混合物放冷。将pH调至pH4，并将溶液用乙酸乙酯(50ml)提取。将两层分离在pH5下在进行提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并将溶剂真空蒸发掉，将粗品在乙酸乙酯中重结晶得到300mg(41％产率)标题化合物的淡黄色结晶：mp熔结＞215℃；EIMS(70eV)m／z(相对强度)219(100，M+)。制备39(S)-3-N，N-二苄基氨基-8-碘-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(S)-3-N，N-二苄基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并-1-吡喃(6．9g，16mmol)和乙酸钠(1．5g，18mmol)溶解在乙酸(430ml)中。向该溶液中加入一氯化碘(18ml，1M，18mmol)并将反应混合物在室温下避光搅拌24小时。再另外加入一氯化碘(2．5ml，1M，2．5mmol)，任何再搅拌3小时。将该溶剂真空蒸发掉并将残渣在二氯甲烷(800ml)和2M NaOH(120ml)之间分配。将水相用二氯甲烷(100ml)提取并将合并的有机层用盐水(2×100ml)洗涤并干燥(MgSO4)。将溶剂蒸发掉得8．6g粗品。通过在硅胶柱上色谱层析纯化，用乙酸乙酯／乙醇(用氨饱和)(25∶1)作为洗脱剂，得到4．1g(43％产率)标题化合物(含大约7％起始物质)的淡黄色固体：EIMS(70eV)m／z(相对强度)553(15，M+)。该产品不必进一步纯化即可在下一步中使用。制备40(S)-8-羧甲基-3-N，N-二苄基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(S)-3-N，N-二苄基氨基-8-碘-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(2．6g，4．8mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中并用一氧化碳冲洗。向该溶液中加入乙酸钯(110mg，0．48mmol)、1，3-双(二苯基膦)丙烷(200mg，0．48mmol)、甲醇(25ml)和三乙胺(3．3ml，24mmol)。将该混合物在90℃和大气压下与一氧化碳反应8小时。将该溶液过滤，将溶剂蒸发掉。将残渣与二甲苯(2×50ml)一起共蒸发并在二氯甲烷(300ml)和2M NH3(50ml)之间分配。将水相用二氯甲烷(50ml)提取并将合并的有机层用盐水(2×50ml)洗涤并干燥(MgSO4)。将溶剂蒸发掉得4．0g粗品。通过在硅胶柱上色谱层析纯化，用二氯甲烷／乙醇(用氨饱和)(50∶1)作为洗脱剂，得到1．7g(68％产率)标题化合物(含大约5％相应的8-H类似物)的淡黄色固体：EIMS(70eV)m／z(相对强度)485(8，M+)。该产品不必进一步纯化即可在下一步中使用。制备41(S)-3-N，N-二苄基氨基-8-羟甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(S)-8-羧甲基-3-N，N-二苄基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-l-苯并吡喃(490mg，1．0mmol)溶解在无水四氢呋喃(40ml)中并滴加氢化锂铝(76mg，2．0mmol)。将反应混合物在45℃下搅拌4小时并冷却至室温。通过加入水(76μl)、15％NaOH(76μl)和水(225μl)并搅拌18小时使该反应骤冷。将白色的沉淀过滤掉并将溶液干燥(MgSO4)。将溶剂蒸发掉得到520mg粗品。通过在硅胶柱上色谱层析纯化，用氯仿／乙醇(用氨饱和)(15∶1)作为洗脱剂，得到390mg(85％产率)标题化合物(含大约8％相应的8-甲基类似物)的淡黄色油状物：EIMS(70eV)m／z(相对强度)457(15，M+)。制备42(S)-3-氨基-8-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
将(S)-3-N，N-二苄基氨基-8-羟甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(420mg，0．90mmol)溶解在甲醇(60ml)中并加入甲酸铵(460mg，7．3mmol)。将该溶液用氮气冲洗并加入披钯炭(120mg，10％)。将反应混合物在50℃下搅拌16小时。将催化剂过滤掉并将溶剂蒸发掉，得到260mg粗品。将残渣溶解在乙酸(50ml)中并加入披钯炭(120mg，10％)。将该反应混合物在室温和大气压下氢化46小时。将催化剂过滤掉并将溶剂真空蒸发掉。将残渣在乙酸乙酯(120ml)和2M NaOH(10ml)之间分配并将水相用乙酸乙酯(10ml)提取。将合并的有机相用盐水(5ml)洗涤、干燥(MgSO4)并将溶剂真空蒸发掉，得到200mg粗品。通过在硅胶上进行制备TLC来纯化，用氯仿／乙醇(用氨饱和)(10∶1)作为洗脱剂，得到150mg(64％产率)标题化合物的油状物：EIMS(70eV)m／z(相对强度)261(100，M+)。制备438-甲氧基-5-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯
在0℃搅拌下，向8-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(5．5g，23mmol；描述于：Thorberg，S-O等人，Acta Pharm．Suec．1987，24，(4)，169-182)的二氯甲烷(50ml)溶液中滴加65％ HNO3(2．0ml)。将该溶液在室温下搅拌2小时并用水洗涤。将有机相干燥并将溶剂真空蒸发掉，将残渣用异丙基醚(30ml)和乙酸乙酯(5ml)处理，得到1．5g(5．3mmol)6-硝基异构体的结晶。将母液通过柱色谱层析纯化，用异丙基醚作为洗脱剂，得到1．3g(20％产率)标题化合物：mp 66-68℃；EIMS(70eV)m／z(相对强度)281(100，M+)。制备448-甲氧基-5-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸
将8-甲氧基-5-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸乙酯(5．8g，21mmo)在乙醇(150ml)和2M NaOH(15ml)中的混合物加热回流30分钟。将溶剂真空蒸发掉并将残渣溶解在水中。酸化至pH2并用乙酸乙酯提取，随后将溶剂真空蒸发掉，得到4．9g(94％产率)标题化合物：mp 181-183℃；EIMS(70eV)m／z(相对强度)253(55，M+)。制备45N-[4-(4-吗啉基)苯基]-8-甲氧基-5-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺
向8-甲氧基-5-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸(2．5g，10mmo)在甲苯(40ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1ml)的溶液中加入亚硫酰氯(3．6ml，50mmol)。将该反应混合物回流2小时并将溶剂真空蒸发掉。将剩余的酰氯加到4-(1-吗啉)苯胺(1．78g，10mmol；描述于：Devlin，J．P．等人，J．Chem．Soc．Perkin Trans． 1．1975 830-841)和三乙胺(2．0g，20mmol)在二氯甲烷(30ml)的溶液中并在0℃下搅拌10分钟和在室温下搅拌1小时。将溶剂真空蒸发掉并将残渣溶解在乙酸乙酯中，用2M NaOH洗涤。将溶剂真空蒸发掉，得到1．5g(36％产率)标题化合物的白色结晶：mp 238-240℃；EIMS(70eV)m／z(相对强度)413(5，M+)。制备46N-[4-(4-吗啉基)苯基]-5-氨基-8-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺
向N-[4-(4-吗啉基)苯基]-8-甲氧基-5-硝基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺(1．2g，2．9mmo)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中加入连二亚硫酸钠(2．1g，12mmol)的水(5ml)溶液中。将该混合物在55℃下搅拌3小时并将溶剂真空除掉。将残渣通过在硅胶柱上色谱层析纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到273mg标题化合物(55％产率)：EIMS(70eV)m／z(相对强度)383(100，M+)。本文所描述的5-HT1B拮抗剂化合物的制备
实施例1
(R)-N-[8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉苯甲酰胺
向冰冷却下的(R)-N-[8-(叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉苯甲酰胺(1．0g，2mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三氟乙酸(3ml)。将该反应物在环境温度下搅拌7小时。将溶剂真空蒸发掉并将残渣溶解在水(20ml)中，用2M氢氧化钠水溶液烷基化并用二氯甲烷提取两次。将两相分离，并将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤并真空蒸发。通过在硅胶柱上纯化，用氯仿／甲醇／浓氢氧化铵(95∶5∶0．5)作为洗脱剂，得到580g(70％产率)标题化合物的白色结晶：mp 202-203℃；[α]21 D-56°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对强度)420(5，M+)。
实施例2
(R)-N-[8-(4-乙基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉苯甲酰胺
向(R)-N-[8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉苯甲酰胺(90mg，0．21mmol)的丙酮(20ml)溶液中加入碳酸钾(44mg，0．32mmol)和碘乙烷(26μl，0．32mmol)并将该反应物在环境温度下搅拌48小时。将反应混合物过滤并将溶剂真空蒸发掉。将残渣在二氯甲烷和水之间分配，将两相分离并将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并真空蒸发。通过在硅胶柱上纯化，用氯仿／用NH3饱和的乙醇(100∶3)作为洗脱剂，得到63g(66％产率)标题化合物的白色结晶：mp 204-206℃；[α]21 D-67°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对强度)448(21，M+)。
实施例3(R)-N-[5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉苯甲酰胺
向4-吗啉苯甲酸(0．92g，4．5mmol；描述于：Degutis，J．；Rasteikiene，L．；Degutiene，A．Zh．Org．Khim．1978，14(10)，2060-2064)的无水N，N-二甲基甲酰胺(75ml)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(0．76g，4．8mmol)并将该反应物在75℃下加热。当停止释放二氧化碳(45分钟后)时，将反应物冷却至室温并加入溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的(R)-2-氨基-5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘(1．2g，4．2mmol)溶液。将反应物在环境温度下搅拌48小时并将溶剂真空蒸发掉。通过在硅胶柱上纯化，用氯仿／甲醇／浓氢氧化铵(180∶5∶0．5)作为洗脱剂，然后在乙酸乙酯和几滴甲醇中重结晶，得到1．0g(53％产率)白色结晶：mp 237-238℃；[α]21 D-40°(c=1，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对强度)467(5，M+)。
实施例4(R)-N-[5-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉苯甲酰胺
将4-吗啉苯甲酸(64mg，0．31mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中并加入1，1’-羰基二咪唑(52mg，0．32mmol)。将该反应混合物在75℃下加热1小时并冷却至室温。加入(R)-2-氨基-5-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘(80mg，0．29mmol)在无水N，N-甲基甲酰胺(3ml)中的溶液并将反应混合物在室温下搅拌14小时。将溶剂真空蒸发掉并将残渣真空干燥。将粗品通过在硅胶上进行制备TLC来纯化，用氯仿／甲醇／浓NH3(95∶5∶0．5)作为洗脱剂，得到85mg(59％产率)标题化合物的白色固体：mp 234℃(分解)；EIMS(70eV)m／z(相对强度)462(27，M+)；[α]21 D-48°(c0．09，氯仿)。
实施例5(R)-N-[5-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-(4-吗啉羰基)苯甲酰胺
将4-吗啉羰基苯甲酸(180mg，0．77mmol；描述于：J．Med．Chem．1994，37(26)，4538-4554)和1，1’-羰基二咪唑(130mg，0．80mmol)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中并在75℃下加热2小时。冷却至室温后，加入(R)-2-氨基-5-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘(200mg，0．73mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液并将反应混合物搅拌60小时。将溶剂真空蒸发掉并将残渣在二氯甲烷(60ml)和2M NH3(5ml)之间分配。将有机相用盐水(10ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。将溶剂真空蒸发掉，得到360mg粗品。通过在硅胶上柱色谱层析纯化，用氯仿／甲醇／浓NH3(95∶5∶0．5)作为洗脱剂，得到240mg(65％产率)标题化合物的白色固体：mp 213-214℃；EIMS(70eV)m／z(相对强度)490(27，M+)；[α]21 D-28°(c0．15，氯仿)。
实施例6(R)-N-[5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉羰基苯甲酰胺
按照制备16的一般方法，从(R)-2-氨基-5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘开始制备标题化合物。在硅胶柱上纯化，用氯仿／甲醇／浓氢氧化铵(96∶4∶0．3)作为洗脱剂，在乙酸乙酯／乙醚中重结晶，得到93mg(52％产率)白色结晶：mp 209-210℃；[α]21 D-18°(c=1，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对强度)492(36，M+)。
实施例7(R)-N-[5-溴-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉苯甲酰胺
向冰冷却下的(R)-N-[5-溴-8-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉苯甲酰胺(150mg，0．26mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸(0．7ml)。将该反应物在环境温度下搅拌20小时。将溶剂真空蒸发掉并将残渣溶解在水(20ml)中，用2M氢氧化钠水溶液烷基化并用二氯甲烷提取。将两相分裂并将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并真空蒸发。将残渣在硅胶柱上纯化，用氯仿／甲醇／浓氢氧化铵(90∶10∶1)作为洗脱剂，产量：94mg(72％产率)白色结晶：mp 228-229℃；[α]21 D-6°(c=1，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对强度)498和500(1．5，M+)。
实施例8(R)-N-[5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉苯甲酰胺
按照制备16的一般方法，从(R)-2-氨基-5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘开始制备标题化合物。在硅胶柱上纯化，用氯仿／甲醇／浓氢氧化铵(95∶5∶1)作为洗脱剂，得到100g(62％产率)白色结晶：mp 245-246℃；[α]21 D-23°(c=1，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对强度)512和514(1，M+)。实施例9(R)-N-[5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-三氟甲基苯甲酰胺
将(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-三氟甲基苯甲酰胺(80mg，0．19mmol)和乙酸钠(200mg)溶解在乙酸(3ml)中并将该混合物在室温下搅拌。将溴(34mg，0．21mmol)滴加到该反应混合物中并将该混合物在环境温度下搅拌2小时。加入2M氢氧化钠水溶液(100ml)并将该混合物用乙醚(2×50ml)提取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发。将残渣在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷／用NH3饱和的乙醇(94∶6)作为洗脱剂，得到80mg(85％产率)标题化合物白色固体：mp 229-230℃；[α]21 D-5．4°(c=1，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对强度)495和497(3，M+)。
实施例10(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉苯甲酰胺
将4-吗啉苯甲酸(92mg，0．44mmol)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中并用氮气冲洗。向该溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(76mg，0．47mmol)并将该反应混合物在75℃下搅拌1．5小时。将该溶液冷却至室温并加入溶解在在无水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的(R)-2-氨基-5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘(110mg，0．42mmol)溶液。将该溶液在室温下搅拌30小时。将溶剂真空蒸发掉，得到290mg粗品。通过在硅胶上进行制备TLC来纯化，用氯仿／甲醇／浓NH3(95∶5∶0．5)作为洗脱剂，得到145mg(73％产率)标题化合物的白色固体：mp＞231℃(分解)；EIMS(70eV)m／z(相对强度)448(3，M+)；[α]21 D-60°(c 0．15，氯仿)。
实施例11N-(4-吗啉苯基)-8-(4-甲基哌嗪基)-5-甲基-1，2，3，4-四氢化萘-2-甲酰胺
将N-(4-吗啉苯基)-8-氨基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-甲酰胺(1．4g，3．5mmol)、双-(2-氯乙基)-甲胺盐酸盐(960mg，5mmol)和碳酸氢钠(420mg，5mmol)的正丁醇(30ml)溶液在90℃下加热5小时。冷却后，加入2M氢氧化铵(30ml)并将该混合物在50℃下加热1小时。将两相分离、真空蒸发并通过在硅胶柱上闪式色谱层析纯化，用氯仿／乙醇／浓氢氧化铵90／10／0．3作为洗脱剂。产量：320mg(20％)标题化合物：mp 230-232℃；EIMS(70eV)m／z(相对强度)464(75，M+)。色谱法制备N-(4-吗啉苯基)-8-(4-甲基哌嗪基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-甲酰胺的对映体
将N-(4-吗啉苯基)-8-(4-甲基哌嗪基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-甲酰胺(5mg)溶解在4ml含乙腈和pH 3．0磷酸盐缓冲剂的洗脱剂中，μ=0．1(62．5∶37．5，v／v)。将该溶液在Nucleosil 7 C18柱(25×250mm)上纯化，用上述流动相除掉后期洗脱下来的杂质。将所收集到的主要成分的馏分在35-39℃下减压浓缩。将残渣溶解在30ml由10mM乙酸胺、二乙胺和乙酸(4000+2+2，v／v／v，pH 5．26)构成的洗脱剂中并且通过使用相同固定相的保护柱，在手性AGP半-制备柱(10×150mm)上进行N-(4-吗啉苯基)-8-(4-甲基哌嗪基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-甲酰胺对映体的手性AGP半-制备。流速为2．0ml／分钟并且在260nm检测。分别收集两个对映体的馏分并在35-39℃下减压浓缩至体积大约为5ml。将浓缩的馏分用5M aOH调至pH 10-11并用馏分提取。将两个有机相用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。通过玻璃毛过滤后，将有机滤液真空蒸发，得到两个对映体的淡黄色固体。
实施例12N-(吗啉羰基苯基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-甲酰胺
将N-(吗啉羰基苯基)-8-氨基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-甲酰胺(280mg，0．69mmol)、双-(2-氯乙基)-甲胺盐酸盐(190mg，1．0mmol)和碳酸氢钠(84mg，1．0mmol)的正丁醇(20ml)溶液在90℃下加热5小时。冷却后，加入2M氢氧化铵(10ml)并将该混合物在50℃下加热1小时。将有机相真空蒸发并将残渣通过在硅胶柱上闪式色谱层析纯化，用氯仿／乙醇／浓氢氧化铵(90∶10∶0．5)作为洗脱剂。得到60mg(18％)标题化合物：EIMS(70eV)m／z(相对强度)492(50，M+)。
实施例13(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-吗啉苯甲酰胺
将4-吗啉苯甲酸(380mg，1．83mmol；描述于：Degutis，J．；Rasteikiene，L，；Degutiene，A．Zh．Org．Khim．1978，14(10)，2060-2064)和1，1’-羰基二咪唑(310mg，1．92mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(12ml)溶液在75℃下搅拌30分钟。将该混合物冷却后，加入(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢化-2H-1-苯并吡喃(430mg，1．74mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(8ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌3天。加入另一份1，1’-羰基二咪唑(57mg，0．35mmol)并将该混合物再搅拌3．5小时。将溶剂真空蒸发掉并将残渣通过在硅胶上柱色谱层析纯化，(洗脱剂：氯仿／乙醇；93∶7+0．5％NH3)，得到513mg(68％产率)标题化合物的白色固体：mp210-212℃；[α]22 D-145°(c 1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对强度)436(65，M+)。
实施例14(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(4-哌啶酮-1-基)苯甲酰胺
将1，1’-羰基二咪唑(116mg，0．716mmol)和4-(4-哌啶酮-1-基)苯甲酸(150mg，0．683mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液在75℃下搅拌50分钟。将该混合物冷却后，加入(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(161mg，0．651mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌8天。将溶剂真空蒸发掉并将残渣通过在硅胶上柱色谱层析纯化，(洗脱剂：氯仿／乙醇；90∶10+0．5％浓NH3)，得到54mg(19％产率)标题化合物的白色固体：mp 222-225℃(分解)；[α]22 D-136°(c 3．0，氯仿)；TSPMS(70eV)m／z(相对强度)449(M+1)。
实施例15(S)-N-[8-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(二甲基氨基羰基)苯甲酰胺
将4-(二甲基氨基羰基)苯甲酸(Jurewicz，A．T；美国专利3，607，918 1971)(38mg，0．20 mmol)和1，1’-羰基二咪唑(34mg，0．21mmol)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中并在75℃下搅拌1．5小时。将该混合物冷却至室温并加入(S)-3-氨基-8-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢化-2H-1-苯并吡喃(49mg，0．19mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液。将反应混合物在50℃下搅拌14小时并将溶剂真空蒸发掉，得到120mg粗品。通过在制备TLC纯化，用氯仿／甲醇／浓NH3(95∶5∶0．5)作为洗脱剂，得到40mg(48％产率)标题化合物的白色泡沫状物：EIMS(70eV)m／z(相对强度)436(26，M+)；[α]21 D-9°(c 0．20，氯仿)。
实施例16N-[4-(4-吗啉基)苯基]-8-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺
将N-[4-(4-吗啉基)苯基]-5-氨基-8-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺
(270mg，0．7mmol)、双-(2-氯乙基)-甲胺盐酸盐(288mg，1．5mmol)和碳酸氢钠(126mg，1．5mmol)的正丁醇(10ml)溶液在90℃下搅拌2．5小时。在50℃下加入2M氨(10ml)，将该混合物冷却并将两相分离。将有机相真空蒸发并将残渣通过在硅胶柱上柱色谱层析纯化，用乙酸乙酯／三乙胺(100∶8)作为洗脱剂，得到170mg(50％)标题化合物的白色结晶：mp 202-204℃EIMS(70eV)m／z(相对强度)466(100，M+)。
实施例17(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉苯甲酰胺
向4-吗啉苯甲酸(0．89g，4．3mmol；描述于：Degutis，J．；Rasteikiene，L，；Degutiene，A．Zh．Org．Khim．1978，14(10)，2060-2064)的无水N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(0．73g，4．3mmol)并将该反应物在75℃下加热。当二氧化碳释放停止时(30分钟后)，将该混合物在室温下冷却并加入(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢化萘(1．0g，4．1mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液。将反应物在环境温度下搅拌24小时并将溶剂真空蒸发掉。在硅胶上柱纯化，用氯仿／甲醇／浓氢氧化铵(95∶5∶0．5)作为洗脱剂，得到1．5g(85％产率)标题化合物的白色结晶：mp 230-231℃；[α]21 D-49°(c 1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对强度)434(10，M+)。药理学研究试验方法(ⅰ)、h5-HT1B受体的功能分析
为了评价h5-HT1B受体的拮抗性，可使用标准方法，用电场刺激豚鼠枕皮层释放的[3H]-5-HT。方法和材料：缓冲剂组合物(mM)NaHCO3(25)、NaH2PO4．H2O(1．2)、NaCl(117)、KCl(6)、MaSO4×7H2O(1．2)、CaCl2(1．3)、EDTA Na2(0．03)。该缓冲剂在使用前至少用气体处理30分钟。该缓冲剂在室温下的pH大约为7．2，而在37℃下升至大约7．4。枕皮层切片的制备
将豚鼠(200-250g)断头并取出整个脑子。分离枕皮层并用McIlwain切碎机切成0．4×4mm的切片。在切片之前用镊子仔细除去组织的白色部分。在5mM帕吉林氯化物存在下在5ml缓冲液中培养切片。用0．1mM[3H]-5-HT再培养30分钟后，将切片转移到试管中并用相同体积的缓冲液洗涤3次。用塑料吸管将切片转移到过冷室中并在摄取抑制剂西酞普兰(2．5μM)存在下用缓冲剂以0．5ml／分钟的流速洗涤40分钟。5-HT释放的电刺激
以2ml馏分收集过冷缓冲液。在第4和13馏分时用一系列频率为3Hz的脉冲以2ms持续时间和30mA电流将切片电刺激3分钟。从第8个馏分到实验结束间加入实验药物。结果
第一次电(或K+)刺激导致标准量的[3H]-5-HT释放(S1)。在第一次和第二次刺激之间，将h5-HT1B拮抗剂加到介质中，导致在第二次刺激期间释放以剂量依赖性方式增加(S2)。S2／S1的比例是第二次刺激时释放的[3H]-5-HT(S2)与第一次刺激释放的[3H]-5-HT(S1)的百分比，该比例用于评价药物对传递质释放的影响。参见图1。(ⅱ)体内5-HT翻转作用-h5-HT1B拮抗剂与5-HT1A拮抗剂的组合物方法
化合物A是强的h5-HT1B受体拮抗剂而化合物B是强的5-HT1A受体拮抗剂。
本研究检测不同剂量的化合物A(2、8和40μmol／kg s．c．)和固定剂量的化合物B(1μmol／kg s．c．)的组合物对一定比例的5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)／5-HT浓度在四个不同脑区(下丘脑、海马、纹状体和额皮层)的影响。5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)与5-HT的比例的改变可看作是5-HT翻转作用的指标。
分别经皮下给予5只体重350-400g豚鼠实验组(HARLANDWinkelmann，德国)化合物A(2小时)和化合物B(1小时)，然后杀死动物。快速分离被检测的脑区、在干冰上冷冻并在-70℃储存备用。将5-HT及其代谢物5-HIAA从在10vol(w／v)0．1M含亚硫酸氢钠5．0 mM、EDTA 1．0mM和内标异丙肾上腺素2μM的高氯酸中的称重过的脑组织中提取出来。离心(在+4℃下以4，000xg的转速离心10分钟)后，将上清液(50μl)直接注射到连接有检测器(ESA CoulochemⅡ)并调整到0．05／0．35V的Spelcosil LC-18-DB(3mm)中。流动相是0．1M磷酸盐缓冲液(pH 2．5)∶甲醇-10∶90 v／v，其中含1mM硫酸辛酯。结果
图2显示的是，与单独给予化合物A相比，联合给予化合物A和化合物B协同增加5-HT的翻转作用。
化合物A：(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉苯甲酰胺
化合物B：(R)-3-N，N-二环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R，3R)-酒石酸盐一水合物

Claims (22)

1、一种组合物的消旋体、R-异构体或S-异构体组合，它包含第一个组分(a)，即具有式Ⅰ结构的选择性5-HT1A拮抗剂
Figure 9881124900021
其中R1是正丙基或环丁基，R2是异丙基、叔丁基、环丁基、环戊基或环己基，R3是氢并且R4是氢或甲基并且是(R)-对映体形式，和第二个组分(b)，即具有式Ⅱ结构的h5-HT1B拮抗剂或部分激动剂其中X是CH2、O；
Y是CONH、NHCO；
R1是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
R2是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素；
R3是
R4和R5独立地为H或C1-C4烷基，
并且所述组分(a)和(b)以游离碱、溶剂化物或其可药用盐的形式存在。
2、权利要求1组合物，其中第一个组分(a)选自：
(R)-3-(N-环戊基-N-正丙基氨基)-8-氟-5-甲基氨基甲酰基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，
(R)-8-氟-3-(N-异丙基-N-正丙基氨基)-5-氨基甲酰基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，
(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-叔丁基-N-正丙基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，
(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环丁基-N-丙基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，
(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环丁基-N-异丙基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，
(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环戊基-N-正丙基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，
(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环己基-N-正丙基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，
(R)-5-氨基甲酰基-3-(N-环戊基-N-环丁基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，
其中，所述化合物可以以游离碱、溶剂化物或其可药用盐的形式存在。
3、权利要求1组合物，其中第一个组分(a)是化合物(R)-5-氨基甲酰基-3-(N，N-二环丁基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的游离碱、溶剂化物或其可药用盐。
4、权利要求1-3中任一组合物，其中第二个组分(b)是式Ⅱ化合物，其中X是CH2。
5、权利要求4组合物，其中第二个组分(b)是式Ⅱ化合物，其中Y是NHCO。
6、权利要求5组合物，其中第二个组分(b)是式Ⅱ化合物，其中R3是吗啉基。
7、权利要求1-6中任-组合物，其中第二个组分(b)是式Ⅱ化合物，其中R1是氢、甲基或乙基并且R2是氢、甲基、乙基、甲氧基或溴。
8、权利要求1-3中任-组合物，其中第二个组分(b)选自化合物：
(R)-N-[8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉基苯甲酰胺；
(R)-N-[8-(4-乙基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉基苯甲酰胺；
(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉基苯甲酰胺；
(R)-N-[5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉基苯甲酰胺；
(R)-N-[5-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉基苯甲酰胺；
(R)-N-[5-乙基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉基羰基苯甲酰胺；
(R)-N-[5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉基羰基苯甲酰胺；
(R)-N-[5-溴-8-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉基苯甲酰胺；
N-[5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉基苯甲酰胺；
(R)-N-[5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-三氟甲基苯甲酰胺；
(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉基苯甲酰胺；
N-(4-吗啉基苯基)-8-(4-甲基哌嗪基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-甲酰胺(carboxamide)；
(R)-N-(4-吗啉基苯基)-8-(4-甲基哌嗪基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-甲酰胺；
(S)-N-(4-吗啉基苯基)-8-(4-甲基哌嗪基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-甲酰胺；
(R)-N-(4-吗啉基羰基苯基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-甲酰胺；
(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-吗啉基苯甲酰胺；
(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(4-哌啶酮-1-基)苯甲酰胺；
(S)-N-[8-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(二甲基氨基羰基)苯甲酰胺；
N-[4-(4-吗啉基)苯基]-8-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺，
其中，所述化合物可以以游离碱、溶剂化物或其可药用盐的形式存在。
9、权利要求8组合物，其中第二个组分(b)选自化合物：(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉基苯甲酰胺，(R)-N-[5-甲氧基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉基苯甲酰胺和(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉基苯甲酰胺。
10、权利要求1组合物，其中组分(a)是化合物：(R)-5-氨基甲酰基-3-(N，N-二环丁基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃并且组分(b)是化合物(R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢-2-萘基]-4-吗啉基苯甲酰胺并且所述(a)和(b)以游离碱、溶剂化物或其可药用盐的形式存在。
11、权利要求1-10中任一组合物作为制备治疗情感性疾病药物的应用。
12、权利要求11组合物作为制备治疗抑郁症药物的应用。
13、通过给予患者权利要求1-10所定义的任一组合物来治疗情感性疾病的方法。
14、通过给予患者权利要求1-10所定义的任一组合物来治疗抑郁症的方法。
15、一种药物制剂，其中活性组分是权利要求1-10所定义的任一组合物，可有可无地和辅助剂、稀释剂、赋形剂和／或惰性载体组合。
16、权利要求15的药物制剂，其中第一个组分(a)与第二个组分(b)一起并用。
17、用于治疗情感性疾病的权利要求15-16中任一药物制剂。
18、用于治疗抑郁症的权利要求17中任一药物制剂。
19、制备权利要求1组合物的方法，其中将权利要求1-3或10中所定义的任一选择性5-HT1A拮抗剂并入权利要求1或4-10中所定义的任一选择性5-HT1B拮抗剂或部分激动剂的相同的药物制剂中。
20、制备权利要求1组合物的方法，其中将权利要求1-3或10中所定义的任一选择性5-HT1A拮抗剂并入权利要求1或4-10中所定义的任一选择性5-HT1B拮抗剂或部分激动剂的相同的药物制剂中，其中两个拮抗剂分别以独立的药物制剂形式存在的。
21、一种成套的药包，它包含第一个组分(a)，即权利要求1-3或10中所定义的任一选择性5-HT1A拮抗剂，和第二个组分(b)，即权利要求1或4-10中所定义的任一选择性5-HT1B拮抗剂或部分激动剂，可有可无地可使用说明书。
22、通过合并给予第一个组分(a)，即权利要求1-3或10中所定义的任一选择性5-HT1A拮抗剂，和第二个组分(b)，即权利要求1或4-10中所定义的任一选择性5-HT1B拮抗剂或部分激动剂来改善治疗起效时间的方法。
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