SK2842000A3 - A COMBINATION OF A SELECTIVE 5-HT1A ANTAGONIST AND A SELECTIVEì (54) H5-HT1B ANTAGONIST OR PARTIAL AGONIST - Google Patents

Description

Kombinácia selektívneho 5HTia antagonistu a selektívneho h5-HTie antagonistu alebo parciálneho agonistu

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka prípravku, ktorý obsahuje kombináciu selektívneho antagonistu 5HTia receptora, špecifickejšie (R)-5-karbamoyl-8-fluór-3-N,Ndisubstituovaného-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyránu, a selektívneho antagonistu h5-HTi_B receptora alebo parciálneho agonistu, špecifickejšie piperidyl- alebo piperazinyl-substituovaného 12,3,4-tetrahydronaftalénu alebo 3,4-2H-1-benzopyránového derivátu, pričom každá zo zložiek je vo forme voľnej zásady, solvátu alebo farmaceutický prijateľnej soli. Predložený vynález sa tiež týka spôsobu prípravy kombinácie podľa vynálezu, farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje uvedenú kombináciu a použitia uvedenej kombinácie buď spoločným podávaním alebo oddeleným podávaním, na zlepšenie liečenia emočných porúch, ako je depresia, úzkosť, obsesívne kompulzívne poruchy (OCD) a podobne.

Doterajší stav techniky

V súčasnosti sa vo všeobecnosti uvažuje, že je potrebných 2 až 4 týždne, aby antidepresíva dosiahli svoj úplný klinický účinok. Naproti tomu, vedľajšie účinky sa objavujú okamžite. Teda, pomalý nástup pôsobenia antidepresív vedie u pacientov k nechránenému obdobiu, v ktorom sú vystavení vedľajším účinkom, avšak nie terapeutickým účinkom liečiv. Často je pre ošetrujúceho lekára veľmi obťažné presvedčiť pacienta, aby počas tohto obdobia pokračoval v liečbe. Okrem toho, u suicidálnych pacientov, pretože nástup účinku je postupný, títo môžu opätovne získať podnet, bez toho aby dosiahli úplné zrušenie symptómov, čo vedie k je nedostatkom pri riziku suicidu a je častou požiadavkou na hospitalizáciu. Antidepresíva s rýchlym nástupom účinku by boli užitočnými nielen vďaka rýchlejšiemu zníženiu symptómov, ale boli by tiež prijateľnejšími pre pacientov a lekárov, a znižovali by nutnosť a trvanie hospitalizácie. Rovnako dlhé obdobie na dosiahnutie úplných klinických účinkov sa preukázalo pri liečení ďalších emočných porúch, ako je úzkosť a OCD.

-2Podstata vynálezu

Predložený vynález je zameraný, čiastočne, na kombináciu 5HTia antagonistu a selektívneho h5-HT_1B antagonistu alebo parciálneho agonistu. Výhodne má liečenie s kombináciou za následok synergické účinky zvýšenia 5-HT transmisie. 5HT transmisia v mozgu je negatívne regulovaná somatodendritickými 5-HT_1A receptormi (rýchlosť horenia buniek) a terminálnymi h5-HT_1B receptormi (uvoľňovanie 5-HT). Antagonisty týchto receptorov zabraňujú tejto regulácii spätného pôsobenia, čo má za následok zvýšené uvoľňovanie 5-HT. Kombinované liečenie s obidvoma typmi antagonistov receptora spôsobuje synergický účinok, ktorý sa nameral ako zvýšenie 5-HT konverzie u morčiat. Toto indikuje, že selektívna blokáda somatodendritických 5-HTia receptorov spojená so seletívnym antagonistom h5-HT_1B receptora môže poskytovať novú racionálnu veličinu pre rýchly nástup terapeutického účinku.

Kombinácia

Kombináciou prvej zložky (a), ktorou je selektívny 5-HT-ia antagonista všeobecného vzorca I

v ktorom (D

R¹ znamená n-propyl alebo cyklobutyl,

R² predstavuje izopropyl, terc-butyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl,

R³ znamená vodík, a

R⁴ predstavuje vodík alebo metyl, pričom tento je v (R)-enantiomérnej forme, s druhou zložkou (b), ktorou je selektívny h5-HTi_B antagonista alebo parciálny agonista všeobecného vzorca II

v ktorom

X znamená CH2,0;

Y predstavuje CONH, NHCO;

R¹ znamená H, C_rC6-alkyl, C3-C₆-cykloalkyl;

R² znamená H, CrC₆-alkyl, Ci-C₆-alkoxy, halogén;

R³ predstavuje

R⁴ a R⁵ navzájom nezávisle od seba znamenajú H alebo CrC^alkyl, vo forme racemátu, R-enantíoméru alebo S-enantioméru, a uvedené zložky (a) a (b) sú vo forme voľných zásad, solvátov, výhodne hydrátov, alebo farmaceutický prijateľných solí, nastáva rýchlejší nástup účinku a následne účinnejšie liečenie pacientov.

V kombinácií podľa vynálezu môžu byť ako zložka (a) zahrnuté nasledujúce 5HTi_A antagonisty:

(R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-metylkarbamoyl-3,4-dihydro-2H-1benzopyrán, (R)-8-fluór-3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-karbamoyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán, (R)-5-karbamoyl-3-(N-terc-butyl-N-n-propylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán, (R)-5-karbamoyl-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán,

-4(R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklobutyl--N-propylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán.

(R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-izopropylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán, (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1-benzoI pyrán, (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán.

(R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1benzopyrán.

T u uvedené (R)-5-karbamoyl-8-fluór-3-N,N-disubstituované-amino-3,4-dihydro2H-1-benzopyrány sú opísané vo WO 95/11891 (PCT/SE94/01010).

(R)-5-karbamoyl-8-fluór-3-N,N-disubstituované-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrány sú vo forme voľnej zásady, solvátov, výhodne hydrátov, alebo farmaceutický prijateľných solí. Na vytvorenie netoxických farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí zlúčenín podľa tohto vynálezu sa môžu použiť ako organické tak í anorganické kyselipy. Príkladmi kyselín sú kyselina sírová, dusičná, fosforečná, šťavelová, chlorovodíková, mravčia, bromovodíková, citrónová, octová, mliečna, vínna, dibenzoylvínna, diacetylvínna, pamoová, etándisulfónová, sulfamová, jantárová, propiónová, glykolová, jablčná, glukónová, pyrohroznová, fenyloctová, 4aminobenzoová, antranilová, salicylová, 4-aminosalicylová, 4-hydroxybenzoová, 3,4dihydrobenzoová, 3,5-dihydroxybenzoová, 3-hydroxy-2-naftoová, nikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, sulfanilová, naftalénsulfónová, askorbová, cyklohexylsulfamová, fumárová, maleínová a benzoová. Tieto soli sa pripravia pomocou postupov, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky.

Tieto (R)-5-karbamoyl-8-fluór-3-N,N-disubstituované-amino-3,4-dihydro-2H-1benzopyrány vykazujú vysokú afinitu k špecifickej podskupine 5-HTia receptora vCNS a pôsobia ako antagonisty v tomto 5-HTi_A receptore a rovnako vykazujú dostatočnú biologickú dostupnosť po orálnom podávaní.

Ďalšie výhodné uskutočnenia druhej zložky (b) predstavujú tie zlúčeniny vzorca II, v ktorých X znamená CH2 a z týchto zlúčenín zlúčeniny, v ktorých Y

- ⁵‘predstavuje NHCO a z týchto zlúčenín zlúčeniny, v ktorých R³ znamená morfolino. Žlúčeniny, v ktorých R¹ znamená vodík, metyl alebo etyl a pričom R² predstavuje vodík, metyl, etyl, metoxy alebo bróm, sú výhodné.

Výhodnými zlúčeninami vzorca II sú:

(R)-N-[8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid; (R)-N-[8-(4-etylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid; (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2_I3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;

(R)-N-[5-metoxy-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;

(R)-N-[5-etyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;

(R)-N-[5-etyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1_l2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-(4-morfolinokarbonyl)benzamid;

(R)-N-[5-metoxy-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinokarbonylbenzamid;

(R)-N-[5-bróm-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid; N-[5-bróm-8-(4-metylpipérazin-1-ýl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;

(R)-N-[5-bróm-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1_l2,3_l4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluórmetylbenzamid;

(R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;

N-(4-morfolinofenyl)-8-(4-metylpiperazinyl)-5-metoxy-1_I2,3,4-tetrahydronaftalén-2karboxamid;

(R) -N-(4-morfcHihofenyl)-8-(4-metylpiperazinyl)-5-metoxy-1_l2_l3_I4-tetrahydronaftalén2-karboxamid;

(S) -N-(4-morfolinofenyl)-8-(4-metylpiperazinyl)-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén2-karboxamid;

(R) -N-(morfolinokarbonylfenyl)-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamid;

(S) -N-[5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-morfolinobenzamid;

-6(S)-N-[5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(4-piperidon-1yl)benzamid;

(S)-N-[8-metyl-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4(dimetylaminokarbonyl)benzamid;

N-[4-(4-morfolinyl)fenyl]-8-metoxy-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1benzopyran-3-karboxamid.

Predovšetkým výhodnými zlúčeninami sú (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-1-yl)-

1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[5-metoxy-8-(4-metyl- piperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid a (R)-N-[5-metyl-8(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid.

Zlúčeniny vzorca II ako (R)-enantioméry, (S)-enantioméry alebo racemáty môžu jestvovať vo forme voľnej zásady alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, napríklad hydrátu.

V predloženom kontexte Cj-Cg-alkyl môže byť lineárny alebo rozvetvený. Cr C₆-alkylom môže byť metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, terc- butyl, n-pentyl, izopentyl, terc-pentyl, neopentyl, n-hexyl alebo izohexyl. Výhodným je Ci-C₄-alkyl a predovšetkým výhodným je metyl a etyl.

V predloženom kontexte C_rC4-alkyl môže byť lineárny alebo rozvetvený. CiC₄-alkylom môže byť metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl alebo terc-butyl. Metyl a etyl sú výhodné.

V predloženom kontexte C3-C6-cykloalkylom môže byť cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl.

V predloženom kontexte CrC₆-alkoxy môže byť lineárny alebo rozvetvený. Cr C6-alkoxylom môže byť metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sek-butoxy, terc-butoxy, n-pentyloxy, izopentyloxy, terc-pentyloxy, neopentyloxy, nhexyloxy alebo izohexyloxy. Výhodným je Ci-C₄-alkoxy a predovšetkým výhodným je metoxy.

V predloženom kontexte halogénom môže byť fluór, chlór, bróm alebo jód, pričom bróm je výhodným.

Kombinácia podľa vynálezu môže jestvovať v jednom farmaceutickom prípravku, ktorý obsahuje ako účinnú prvú zložku (a) tak aj účinnú druhú zložku (b) alebo v dvoch rozdielnych farmaceutických prípravkoch, jednom pre účinnú prvú zložku (a) a jednom pre účinnú druhú zložku (b). Farmaceutický prípravok môže byť vo forme tabliet alebo kapsúl, práškov, zmesí, roztokov alebo ďalších vhodných foriem farmaceutických prípravkov.

Kombinácia podľa predloženého vynálezu sa môže pripraviť začlenením selektívneho 5-HTia antagonistu, ako je definovaný vyššie, do toho istého prípravku ako selektívny hô-HTíB antagonista, ktorý je definovaný vyššie, napríklad zmiešaním konvenčným spôsobom.

Predložený vynález zahrňuje tiež spôsob zlepšenia nástupu terapeutického účinku spoločným podávaním kombinácie prvej zložky (a), ktorou je selektívny 5HT_1A antagonista, ktorý je definovaný vyššie, a druhej zložky (b), ktorou je selektívny h5HTib antagonista, definovaný vyššie.

Ďalšie uskutočnenie podľa predloženého vynálezu predstavuje kit obsahujúci kombináciu prvej zložky (a), ktorou je selektívny 5HTi_A antagonista, ktorý je, definovaný vyššie, a druhej zložky (b), ktorou je selektívny h5-HT_1B antagonista, definovaný vyššie. Kit môže zahrňovať inštrukcie na použitie.

Farmaceutické prípravky

Podľa predloženého vynálezu zlúčeniny v kombinácii sa bežne budú podávať orálne, rektálne alebo injekčné, vo forme farmaceutických prípravkov obsahujúcich účinnú zložku buď vo forme voľnej zásady, solvátu, napríklad hydrátov, alebo farmaceutický prijateľných netoxických adičných solí, napríklad chloridu, bromidu, laktátu, acetátu, fosforečnanu, síranu, sulfamátu, citrátu, vínanu, šťavelanu a podobne, vo farmaceutický prijateľnej dávkovej forme. Dávkovou formou môže byť tuhý, polotuhý alebo kvapalný prípravok. Zvyčajne bude účinná zlúčenina predstavovať medzi 0,1 až 99 % hmotn. prípravku, špecifickejšie medzi 0,5 a 20 % hmotn. pre prípravky, ktoré sú určené pre injekcie a medzi 0,2 a 50 % hmotn. pre prípravky vodné na orálne podávanie.

-8Farmaceutický prípravok zahrňuje účinné zložky, prípadne spolu s pomocnými látkami, riedidlami, excipientmi, a/alebo inertnými nosičmi.

Na prípravu farmaceutických prípravkoch kombinácie podľa vynálezu vo forme dávkových jednotiek na orálne podávanie, sa zvolené zlúčeniny môžu zmiešať s pevným excipientom, napríklad laktózou, sacharózou, sorbitolom, manitolom, škrobmi, ako je zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektín, derivátmi celulózy, spojivami, ako je želatína alebo polyvinylpyrolidón, dezintegrátormi, napríklad škrobom glykolátu sodného, zosieťovaným PVP, priečnou karamelózou sodnou, a mastivami, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, polyetylénglykol, vosky, a podobne, a potom sa lisuje do tabliet. Ak sa požadujú poťahované tablety, jadro pripravené ako je opísané vyššie, sa môže potiahnuť napríklad arabskou gumou, želatínou, mastencovým práškom, oxidom titaničitým a podobne. Alternatívne sa tablety môžu potiahnuť polymérom, ktorý je známy pre odborníka v odbore, pričom polymér sa rozpustí v ľahko prchavom organickom rozpúšťadle alebo v zmesi organických rozpúšťadiel. Ku týmto poťahom sa môžu pridať farbivá, aby sa ľahšie dalo rozlíšiť medzi tabletami obsahujúcimi rozličné účinné látky alebo rozličné množstvá účinných látok.

Pre prípravky mäkkých želatínových kapsúl sa účinné látky môžu zmiešať napríklad s rastlinným olejom alebo s polyetylénglykolom. Tvrdé želatínové kapsule môžu obsahovať granule účinných látok, s použitím buď vyššie uvedených excipientov pre tablety, napríklad laktózy, sacharózy, sorbitolu, manitolu, škrobov (napríklad zemiakového škrobu, kukuričného škrobu alebo amylopektínu), derivátov celulózy alebo želatíny. Tiež kvapalné alebo polotuhé formy liečiv sa môžu plniť do tvrdých želatínových kapsúl.

Dávkovými jednotkami na rektálne použitie môžu byť roztoky alebo suspenzie alebo sa môžu pripraviť vo forme čípkov obsahujúcich účinné zložky v zmesi s neutrálnou mastnou bázou, alebo želatínové rektálne kapsule obsahujúce účinné zložky v zmesi s rastlinným olejom alebo parafínovým olejom. Kvapalné formulácie na orálne podávanie môžu byť vo forme sirupov alebo suspenzií, napríklad roztokov obsahujúcich od približne 0,2 % do asi 20 % hmotn. tu opísaných účinných látok, pričom zvyšok predstavuje cukor a zmes etanolu, vody, glycerolu a propylénglykolu. Takéto kvapalné prípravky môžu prípadne obsahovať farbiace činidlá, aromatické

-9činidlá, sacharín a karboxymetylcélulózu ako zahusťovadlá a ďalšie excipienty, ktoré sú pre odborníka v odbore známe.

Roztoky na parenterálne podávanie pomocou injekcií sa môžu pripraviť vo vodnom roztoku vo vode rozpustnej farmaceutický prijateľnej soli účinných látok, výhodne v koncentrácii od približne 0,5 % do asi 10 % hmotn.. Tieto roztoky môžu tiež obsahovať stabilizačné činidlá a/alebo pufrovacie činidlá a bežne sa môžu poskytovať v rozličných dávkových jednotkových ampulkách.

Vhodnými dennými dávkami účinných zlúčenín v kombinácii podľa vynálezu pri terapeutickom liečení ľudí sú približne 0,01 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti pre perorálne podávanie a 0,001 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti pre parenterálne podávanie. Denné dávky účinného h5-HTiB antagonistu sa môžu výrazne odlišovať od denných dávok 5-ΗΤία antagonistu, avšak dávky môžu byť tiež rovnaké pre obidve účinné zlúčeniny.

Medicínske a farmaceutické použitie

Predložený vynález sa ďalej týka použitia kombinácie prvej zložky (a), ktorou. je 5-HTia antagonista vzorca I, ako je definovaný vyššie, s druhou zložkou (b), ktorou je selektívny h5-HT-iB antagonista alebo parciálny agonista, výhodne antagonista vzorca II, ako je definovaný vyššie, a použitia na liečenie 5-hydroxytryptamínom sprostredkovaných ochorení, ako sú emočné poruchy. Príkladmi emočných porúch sú poruchy centrálnej nervovej sústavy, ako poruchy nálady (depresia, závažnejšie depresívne záchvaty, dystýmia, sezónne emočné poruchy, depresívne fázy a bipolárne poruchy), úzkostné poruchy (obsesívne kompulzívne poruchy, panický strach s/bez agorafóbie, sociálna fóbia, špecifická fóbia, všeobecné úzkostné poruchy, posttraumatický stres), poruchy osobnosti (poruchy kontroly podnetov, trichotelománia). Ďalšie poruchy centrálnej nervovej sústavy, ako je obezita, anorexia, bulímia, predmenštruačný syndróm, sexuálne poruchy, alkoholizmus, závislosť na tabaku, autizmus, nedostatok pozornosti, poruchy hyperaktivity, migréna, poruchy pamäte (zhoršenie pamäte v súvislosti s vekom, presenilná a senilná demencia), patologické agresia, schizofrénia, endokrinné poruchy (napríklad hyperprolaktinémia), mŕtvica, dyskinézia, Parkinsonova choroba, termoregulácia, bolesť, hypertenzia, sa taktiež môžu ošetrovať s použitím vyššie opísanej

-10kombinácie. Príkladmi ďalších hydroxytryptamínom sprostredkovaných ochorení sú močová inkontinencia, vazospazmus a regulácia rastu nádorov (napríklad karcinóm pľúc) a rovnako je možné liečiť tieto ochorenia s použitím tu opísanej kombinácie.

Spôsob prípravy medziproduktov

1. V prípade, kde Y znamená NHCO a X predstavuje CH₂ alebo O (i) Benzylácia zlúčeniny vzorca XXXVI, buď ako racemátu alebo ako enantioméru

(XXXVI) za získania zlúčeniny vzorca III sa môže uskutočniť reakciou s vhodným benzylačným činidlom, napríklad benzylhalogenidom, ako je benzylbromid alebo benzylchlorid, alebo s aktivovaným alkoholom, napríklad benzylmezylátom alebo benzyltozylátom. Reakcia sa môže uskutočniť s použitím soli alebo zásady zlúčeniny vzorca XXXVI vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v Ν,Ν-dimetylformamide, acetóne alebo acetonitrile, s vhodnou zásadou, napríklad NaOH, NaHCO3, K2CO3, alebo s trialkylamínom, ako je trietylamín, pri teplote v rozsahu od +20 °C do +150 °C. Prítomnosť vhodného katalyzátora, napríklad jodidu draselného alebo jodidu sodného, môže zvýšiť rýchlosť reakcie. Dusík v zlúčenine XXXVI sa môže tiež chrániť redukčnou alkyláciou s arylaldehydom v prítomnosti redukčného činidla, ako je kyánhydridoboritan sodný , hydridoboritan sodný, alebo katalytický s H₂ a vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, platinu, ródium alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, dioxán, metanol alebo etanol. Donor protónu, ako je kyselina p-toluénsulfónová, sa môže použiť na katalyzovanie tvorby imínu/enamínu a nastavenie pH na mierne kyslú hodnotu s použitím vhodnej kyseliny, ako je kyselina octová, môže urýchliť reakciu, čím sa získa zlúčenina vzorca III.

(ii) Demetylácia zlúčeniny vzorca III

(ΙΠ) ......

za získania zlúčeniny vzorca IV sa môže uskutočniť reakciou zlúčeniny s kyslým reagentom, ako je HBr, HJ, HBr/CH₃COOH, BBr₃₁ AICI₃, pyridín-HCI, alebo so zásaditým nukleofilným reakčným činidlom, ako je CH₃C₆H₄S· alebo C₂H₅S', vo vhodnom rozpúšťadle. Vhodným rozpúšťadlom môže byť metylénchlorid alebo chloroform a reakcia sa môže uskutočňovať medi -78 a +60 °C.

(iii) Konverzia zlúčeniny vzorca IV na zlúčeninu vzorca V

(V) (IV) sa môže uskutočniť reakciou so zlúčeninou vzorca VI

(VI) kde L znamená odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, ako je chlór, bróm alebo jó ’, alebo alkán- alebo arénsulfonyloxylová skupina, ako je p-toluénsulfonyloxylová skupina, a R^a a R^b predstavujú vodík alebo nižšiu alkylovú skupinu, napríklad metyl. Spôsob sa môže uskutočňovať so soľou zlúčeniny vzorca IV získanej reakciou so

-12zásadou, ako je K2CO3, Na₂CO3, KOH, NaOH, BuĽi alebo NaH. Reakcia sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v aprotickom rozpúšťadle, ako je dioxán, Ν,Ν-dimetylformamid, tetrahydrofurán, toluén, benzén alebo petroléter, a reakcia sa môže uskutočňovať medzi +20 a +150 °C.

(iv) Prešmyk zlúčeniny vzorca V na zlúčeninu vzorca VII

(V) (VII) sa môže uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v aprotickom rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylformamid, dioxán, I.I.S.S-tetrametylmočovina.m tetrahydrofurán alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej, s vhodnou zásadou, ako je napríklad K₂CO₃, KOH, terc-butoxid draselný alebo NaH, pri teplote v rozsahu od +20 °C do +150 °C.

Prítomnosť spolurozpúšťadla, ako je 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrímidón alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej, vo vhodnej koncentrácii v rozpúšťadle môže zvyšovať rýchlosť reakcie.

(v) Hydrolýza zlúčeniny vzorca VII na zlúčeninu vzorca VIII sa môže uskutočniť pri kyslých podmienkach s použitím kyseliny, ako je H₂SO₄, HCI alebo HBr, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad H₂O, etanol, metanol, alebo ich zmesi, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +100 °C, alebo pri zásaditých podmienkach s použitím zásad, ako je NaOH alebo KOH, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad H₂O, etanol, metanol, alebo ich zmesi, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +100 °C, (vi) Konverzia zlúčeniny vzorca VIII na zlúčeninu vzorca IX

(VIII) sa môže uskutočniť pomocou (IX) (a) reakcie so zlúčeninou vzorca X

(x) kde R¹ znamená Ct-C₆-alkyl alebo C3-C₆-cykloalkyl. Spôsob sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v aprotickom/bezvodom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo Ν,Ν-dimetylformamid, v prítomnosti kopulačného činidla, ako je Ν,Ν'-karbonyldiimidazol, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +130 °C. Po reakcii nasleduje redukcia imidu s vhodným redukčným činidlom, napríklad s LÍAIH4, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad dietyléter alebo tetrahydrofurán, pri teplote medzi +20 °C a teplotou refluxu, alebo (b) reakcie so zlúčeninou vzorca XI L

/ ^/ (Ί.Ι) kde L znamená odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, ako je chlór alebo bróm, alebo alkán- alebo arénsulfonyloxylovú skupinu, ako je p-toluénsulfonyloxylová skupina, a R¹ znamená vodík, Ci-C6-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl. Spôsob sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, butanol, Ν,Ν-dimetylformamid, acetonitril alebo zmes vody a acetonitrilu, s vhodnou zásadou, ako je napríklad

-14K₂CO₃₁ NaHCO₃ alebo KOH a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °Ca+15°C.

Konverzia zlúčeniny vzorca IX, kde R¹ znamená vodík, na alkylovanú zlúčeninu vzorca IX, kde R¹ predstavuje Ci-Ce-alkyl, sa môže uskutočňovať s použitím vhodného alkylačného činidla, ako je R¹-L, kde L znamená vhodnú odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, ako je chlór, bróm alebo jód, alebo alkánalebo arénsulfonyloxylovú skupinu, ako je p-toluénsulfonyloxylová skupina a R¹ predstavuje CrCe-alkyl. Reakcia sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je N,N-dimetytformamid, acetón, acetonitril alebo tetrahydrofurán, s vhodnou zásadou, ako je K2CO3, NaHCO3, NaOH alebo trialkylamín, ako je trietylamín. Reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +120 °C, alebo konverzia zlúčeniny vzorca IX, kde R¹ znamená vodík, na alkylovanú zlúčeninu vzorca IX, kde R¹ predstavuje Ci-C6-alkyl alebo C3-C6-cykloalkyl, sa môže uskutočniť redukčnou alkyláciou so zlúčeninou R¹-CHO, kde R¹ znamená vodík alebo CrC5alkyl, alebo s C₃-C₆-cyklickým ketónom, v prítomnosti redukčného činidla, ako je kyánhydridoboritan sodný, hydridoboritan sodný, alebo katalytický s H₂ a vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, platinu, ródium alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, dioxán, metanol alebo etanol. Donor protónu, ako je kyselina p-toluénsulfónová, sa môže použiť na katalyzovanie tvorby imínu/enamínu a nastavenie pH na mierne kyslú hodnotu s použitím vhodnej kyseliny, ako je kyselina octová, môže urýchliť reakciu.

(vii) Halogenácia zlúčeniny vzorca IX, kde R¹ znamená vodík, Ci-Cô-alkyl alebo C₃-

C₆-cykloalkyl

Hal

N-(Bn)₂ i R

I

R

(XII)

- 15za získania zlúčeniny vzorca XII sa môže uskutočniť aromatickou elektrofilnou substitučnou reakciou s použitím halogenačného činidla, ako je Br2, Ch, J2, JCI, alebo SO2CI2. Reakcia sa uskutočňuje s použitím soli alebo zásady zlúčeniny vzorca IX vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová, HCI/etanol alebo voda s alebo bez vhodnej zásady, napríklad octanu alkalického kovu, ako je octan sodný, a pri reakčnej teplote medzi -20 °C a laboratórnou teplotou.

(viii) Konverzia zlúčeniny vzorca XII na zlúčeninu vzorca XIII, kde R¹ znamená vodík, Cí-Ce-alkyl alebo C₃-C6-cykloalkyl a R² predstavuje Ci-Cs-alkyl, sa môže uskutočniť výmenou kov-halogén, vo vhodnom bezvodom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dietyléter, s použitím vhodného alkylítia alebo kovu, ako je napríklad butyllítium, lítium alebo horčíkové hobliny, s následnou reakciou s vhodným alkylhalogenidom, ako je metyljodid, etylbromid alebo propyljodid, a reakcia sa môže uskutočňovať pri reakčnej teplote s rozsahu od -78 °C po laboratórnu teplotu, s následným odštiepením benzylových skupín hydrogenáciou nad vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, ródium, platinu alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová alebo etanol, a pri reakčnej teplote medzi +20 °C a +120 °C, alebo reakciou s ďalšími elektrofilnými činidlami, ako je acetaldehyd alebo metylchlórformiát, a potom následným spracovaním. Reakcia sa môže uskutočňovať pri reakčnej teplote v rozsahu od -78 °C po laboratórnu teplotu.

V prípade, že sa ako elektrofilné činidlo použije acetaldehyd, po vyššie uvedenej reakcii nasleduje redukcia benzylalkoholu a odštiepenie benzylových

-16skupín hydrogenáciou nad vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, ródium, platinu alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová alebo etanol, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +120 °C.

V prípade, že sa ako elektrofilné činidlo použije metylchlórformiát, po vyššie uvedenej reakcii nasleduje redukcia metylesteru vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dietyléter alebo tetrahydrofurán, s vhodným redukčným činidlom, ako je hydrid hlinitolítny, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi 20 “C a teplotou refluxu, s následným odštiepením benzylových skupín a redukciou benzylalkoholu hydrogenáciou nad vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, ródium, platinu alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová alebo etanol, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +120 °C.

Ak R¹ znamená vodík, piperazínový dusík je chránený pred krokom litiácie vhodnou chrániacou skupinou, ako je benzylová skupina alebo iná chrániaca skupina, ktorá je známa pre odborníka v odbore, a potom sa odstráni postupom známym pre odborníka v odbore, čím sa získa zlúčenina vzorca XIII.

(ix) Konverzia zlúčeniny vzorca XIII, v ktorej R¹ znamená vodík, na zlúčeninu vzorca XIV

(XIII) (XIV) kde R^c znamená vhodnú chrániacu skupinu, sa môže uskutočniť chránením piperazínového kruhu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchlorid alebo chloroform, s vhodným chrániacim činidlom, napríklad di-tercbutyldikarbonátom s vhodnou zásadou, ako je napríklad trietylamín alebo K2CO3 a pri teplote medzi -20 °C a + 60 ’C.

Ν-(Βη)₂

νη₂ ('*) (XI/) (x) Konverzia zlúčeniny vzorca IX, kde R¹ znamená vodík, Ci-C6-alkyl alebo C3-C6cykloalkyl, na zlúčeninu vzorca XV, v ktorej R¹ predstavuje vodík, Ci-C₆-alkyl alebo C₃-C6-cykloalkyl, sa môže uskutočniť odštiepením benzylových skupín hydrogenáciou nad vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, ródium, platinu alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová alebo etanol, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +120 °C.

(xi) Konverzia zlúčeniny vzorca IX, kde R¹ znamená vodík, na zlúčeninu vzorca XVI

N

N

( kde R^c znamená vhodnú chrániacu skupinu, sa môže uskutočniť pomocou

a) hydrogenácie s použitím katalyzátora obsahujúceho paládium, platinu, ródium alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová alebo etanol, pri reakčnej teplote medzi +20 °C a +120 °C, alebo

b) debenzyláciou vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metanol, v prítomnosti mravčanu amónneho a Pd/C pri reakčnej teplote medzi +20 °C a teplotou refluxu.

Po uvedenej reakcii nasleduje chránenie piperazínového kruhu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchlorid alebo chloroform s vhodným chrániacim

-18činidlom, napríklad s di-terc-butyldikarbonátom, s vhodnou zásadou, ako je napríklad trietylamín alebo K₂CO₃₁ a pri teplote medzi -20 °C a +60 °C.

(xii) Halogenácia zlúčeniny vzorca XV, kde R¹ znamená vodík, Ci-Ce-alkyl alebo C₃C6-cykloalkyl

(XVII)

za získania zlúčeniny vzorca XVII sa môže uskutočniť aromatickou elektrofilnou substitučnou reakciou s použitím halogenačného činidla, ako je Br₂₁ Cl₂, J2. JCI, alebo SO₂CI₂. Reakcia sa môže uskutočniť s použitím soli alebo zásady zlúčeniny vzorca XV vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová, HCI/etanol alebo voda s alebo bez vhodnej zásady, napríklad octanu alkalického kovu, ako je octan sodný, a pri reakčnej teplote medzi -20 ^QC a laboratórnou teplotou.

(xiii) Konverzia zlúčeniny vzorca XVII, kde R¹ znamená vodík, na zlúčeninu vzorca XVIII

(XVII)

(XVIII)

-19kde R^c predstavuje vhodnú chrániacu skupinu, sa môže uskutočniť chránením piperazínového kruhu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchlorid alebo chloroform, s vhodným chrániacim činidlom, napríklad s di-terc-butyldikarbonátom, s vhodnou zásadou, ako je napríklad trietylamín alebo K2CO3, a pri teplote medzi -20 °C a +60 °C.

(xiv) Halogenácia zlúčeniny vzorca XIX, kde R² znamená Ci-C₆-alkoxy (ak X predstavuje O, opísané v: Thorberg, S. -O. a kol., Acta Pharm. Suec. 1978, 14, 169-

182; ak X znamená CH2 komerčne dostupné) buď ako racemát alebo ako enantiomér

nh₂

nh₂ (XIX) (XX) za získania zlúčeniny vzorca XX sa môže uskutočniť aromatickou elektrofilnou substitučnou reakciou s použitím halogenačného činidla, ako je Br₂, Cl₂, J₂₁ JCI, alebo SO₂CI₂. Reakcia sa môže uskutočniť s použitím solí alebo zásady zlúčeniny vzorca XIX vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová, HCI/etanol alebo voda s alebo bez vhodnej zásady, napríklad octanu alkalického kovu, ako je octan sodný, a pri reakčnej teplote medzi -20 °C a laboratórnou teplotou.

N-(Bn)₂ (XXI) (xv) Benzylácia zlúčeniny vzorca XX, buď ako racemátu alebo ako enantioméru, za získania zlúčeniny vzorca XXI reakciou s vhodným benzylačným činidlom, napríklad benzylhalogenidom, ako je benzylbromid alebo benzylchlorid, alebo s aktivovaným alkoholom, napríklad s benzylmezylátom alebo benzyltozylátom. Reakcia sa môže uskutočniť s použitím soli aíebo zásady zlúčeniny vzorca XX vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad Ν,Ν-dimetylformamid, acetón alebo acetonitril, s vhodnou zásadou, ako je trietylamín, NaOH, NaHCO₃ alebo K₂CO₃ pri laboratórnej teplote v rozsahu od +20 °C do + 150 °C. Prítomnosť vhodného katalyzátora, napríklad halogenidu alkalického kovu, ako je jodid draselný alebo jodid sodný, môže

N-(Bn)₂ (XX//) (xvi) Konverzia zlúčeniny vzorca XXI na zlúčeninu vzorca XXII, kde R¹ znamená vodík, CrC6-alkyl alebo C3-C6-cykloalkyl a R² predstavuje CpCe-alkoxy, sa môže uskutočniť reakciou so zlúčeninou vzorca XXIII, kde R¹ znamená vodík, Cí-Ce-alkyl alebo C3-C6-cykloalkyl.

H I

Ŕ¹ (χχιιή

Spôsob sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad benzén, toluén, dioxán, tetrahydrofurán alebo Ν,Ν-dimetylformamid, s vhodnou zásadou, ako je terc-butoxid sodný alebo bis(trimetylsilyl)amid lítny, v prítomnosti vhodného paládiového katalyzátora, ako je PdZ₂, Ľ₂Pd(O) alebo L₂'PdZ₂, kde Z znamená halogén, ako je chlór alebo bróm, a Ľ predstavuje vhodný ligand, ako je trifenylfosfín, tri-o-tolyifosfín, trifurylfosfín, trifenylarzín alebo dibenzylidénacetón, a s alebo bez pridania ligandu L”, ako je trifenylfosfín, tri-o-tolylfosfín, trifurylfosfín, 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,ľ-binaftalén (buď ako racemát alebo ako enatiomér) alebo trifenylarzín, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +150 °C.

-21 (xvii) Konverzia zlúčeniny vzorca XXII na zlúčeninu vzorca XXIV

R¹

i R

kde R¹ znamená vodík, Cí-Ce-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl a R² predstavuje Cj-Cealkoxy, sa môže uskutočniť hydrogenáciou s použitím katalyzátora obsahujúceho paládium, platinu, ródium alebo nikel vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad kyseline octovej alebo etanole, pri laboratórnej teplote medzi +20 °C a +120 °C.

(xviii) Konverzia zlúčeniny vzorca XXIV, kde R¹ znamená vodík, na zlúčeninu vzorca XXV

(XXIV) (XXV) kde R^c znamená vhodnú chrániacu skupinu, sa môže uskutočňovať chránením piperazínového kruhu vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v metylénchloride alebo chloroforme, s vhodným chrániacim reakčným činidlom, napríklad s di-tercbutylkarbonátom, s vhodnou zásadou, ako je napríklad trietylamín alebo K2CO3, a pri teplote medzi -20 °C a +60 °C.

(XV) (XXVI) (xix) Konverzia zlúčeniny vzorca XV, kde R¹ znamená CrCe-alkyl alebo C₃-C₆cykloalkyl, na zlúčeninu vzorca XXVI, kde Y predstavuje NHCO a R³ má význam definovaný vyššie vo všeobecnom vzorci I, sa môže uskutočňovať acyláciou s vhodnou kyselinou benzoovou vzorca XXVII aktivovanou ako chlorid kyseliny, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid alebo chloroform, s vhodnou zásadou, napríklad trialkylamínom, ako je trietylamín, alebo s použitím kyseliny benzoovej vzorca XXVII s aktivovaným reakčným činidlom, ako je napríklad Ν,Ν'-karbonyldiimidazol, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid alebo chlorid kyseliny difenylfosfinovej, s vhodnou zásadou, ako je N-metylmorfolín, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je Ν,Νdimetylformamid alebo tetrahydrofúrán, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +150 °C.

2. V prípade, ako Y znamená CONH a X predstavuje CH₂ alebo O (i) Nitrácia zlúčeniny vzorca XXVIII, kde R² znamená Ci-Ce-alkoxy, buď ako racemátu alebo ako enantioméru, za získania zlúčeniny vzorca XXIX

kde R^d znamená CrC6-alkyl, sa môže uskutočňovať aromatickou elektrofilnou substitúciou s použitím vhodného nitračného činidla, ako je kyseliny dusičná alebo kyselina dusičná a kyselina sírová, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová, anhydrid kyseliny octovej alebo voda, pri reakčnej teplote medzi 20 °C a laboratórnou teplotou.

(ii) Hydrolýza zlúčeniny vzorca XXIX sa môže uskutočňovať pri kyslých podmienkach s použitím kyselín, ako je H₂SO₄, HCl, HBr, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je H₂O, etanol, metanol, kyselina octová alebo ich zmesi, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 ’C a teplotou refluxu, alebo pri zásaditých reakčných podmienkach s použitím zásad, ako je NaOH alebo KOH, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je H₂O, etanol alebo metanol alebo ich zmesi, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a teplotou refluxu, čím sa získa zlúčenina vzorca XXX.

O' O

(XXX) (XXXI) (iii) Konverzia zlúčeniny vzorca XXX, kde R² znamená Ci-C6-alkoxy, na zlúčeninu vzorca XXXI, kde Y znamená CONH a R² predstavuje Ci-C6-alkoxy sa môže uskutočňovať aktiváciou kyslej funkcie zlúčeniny vzorca XXX, ako halogenidu kyseliny, ako je chlorid kyseliny, s vhodnou zásadou, ako je trialkylamín, napríklad trietylamín, alebo s použitím aktivačného reakčného činidla, ako je N,N'-karbonyldiimidazol, Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimid alebo chlorid kyseliny difenylfosfínovej, s vhodnou zásadou, ako je N-metylmorfolín, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchloríd, chloroform, toluén, Ν,Ν-dimetylformamid, dioxán alebo tetrahydrofurán, a s následným pridaním vhodného anilínu vzorca XXXII, kde R³ je definovaný vyššie pri vzorci I. Reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi 0 °C a+120°C.

(iv) Konverzia zlúčeniny vzorca XXXI na zlúčeninu vzorca XXXIII, kde Y znamená

CONH a R³ je definované vo všeobecnom vzorci I, sa môže uskutočňovať

R/·

NH₂ (XXXIII) hydrogenáciou s použitím katalyzátora obsahujúceho paládium, platinu alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, metanol alebo kyselina octová, pri reakčnej teplote medzi +20 °C a +120 °C; alebo redukciou s ditioničitanom sodným vo vhodnom rozpúšťadle.

3. Konverzia zlúčeniny vzorca XXXIV na zlúčeninu vzorca XXXV

XXXIV

XXXV sa môže uskutočniť

a) hydrolýzou nitrilu v zlúčenine vzorca XXXIV vo vhodnom rozpúšťadle, ako je vodný metanol alebo vodný etanol, v prítomnosti vhodnej zásady, ako je NaOH alebo KOH, pri reakčnej teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou refluxu, a následne

b) hydrolýzou vyššie vzniknutého amidu a ketálu pri kyslých podmienkach vo vhodnom rozpúšťadle, ako je vodný metanol, vodný etanol alebo voda, v prítomnosti vhodnej kyseliny, ako je HCI alebo HBr, a pri reakčnej teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou refluxu.

Spôsoby prípravy konečných produktov

Vynález sa ďalej týka spôsobu A(i), A(ii), B alebo C na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I

A(i)

Acyláciou zlúčeniny vzorca A, v prípade ak R¹ znamená C_rC₆-alkyl alebo C3-C6cykloalkyl, Y predstavuje NHCO a X, R² a R³ majú významy definované vyššie vo

(A) (D s aktivovanou kyselinou benzoovou vzorca XXVII alebo s použitím kyseliny benzoovej vzorca XXVII s aktivačným činidlom.

Teda, acylácia podľa spôsobu A (i) sa môže uskutočňovať s vhodnou kyselinou benzoovou vzorca XXVII, kde R³ má význam definovaný vyššie vo vzorci I, aktivovanou ako chlorid kyseliny, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid alebo chloroform, s vhodnou zásadou, napríklad trialkylamínom, ako je trietylamín, pri teplote medzi -20 °C a teplotou refluxu alebo s použitím kyseliny benzoovej •J vzorca XXVII, kde R má význam definovaný vyššie vo vzorci I, s aktivačným činidlom, ako je napríklad Ν,Ν'-karbonyldiimidazol, N.N'-dicyklohexylkarbodiimid alebo chlorid kyseliny difenylfosfínovej, s vhodnou zásadou, ako je N-metylmorfolín, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylformamid alebo tetrahydrofurán, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi + 20 °C a +150 °C.

-26Α(ϋ) acylácia zlúčeniny vzorca B, v prípade ak R¹ znamená vodík, Y predstavuje NHCO, R^c znamená chrániacu skupinu a X, R² a R³ majú významy definované vyššie vo vzorci I

(B) (D

Teda, acylácia podľa spôsobu A(ii) sa môže uskutočňovať s vhodnou kyselinou benzoovou vzorca XXVII, kde R³ má význam definovaný vyššie vo vzorci I, aktivovanou ako chlorid kyseliny, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid alebo chloroform, s vhodnou zásadou, napríklad trialkylamínom, ako je trietylamín, pri teplote medzi -20 °C a teplotou refluxu alebo s použitím kyseliny benzoovej vzorca XXVII, kde R³ má význam definovaný vyššie vo vzorci I, s aktivačným činidlom, ako je napríklad Ν,Ν'-karbonyldiimidazol, N.N'-dicyklohexylkarbodiimid alebo chlorid kyseliny difenyl-fosfínovej, s vhodnou zásadou, ako je N-metylmorfolín, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylformamid alebo tetrahydrofurán, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi + 20 °C a +150 °C a s následným odstránením chrániacej skupiny R^c pomocou hydrolýzy vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid alebo chloroform, s vhodnou kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová, pri teplote medzi +20 °C a +60 °C.

-29hexán/etylacetát (3:1) ako elučného činidla. Výťažok: 36 g (91 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia 105 až 107 °C, [a]²¹© +124 °(c 1,0, chloroform!; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 357 (100, M⁺).

Príprava 2

I (R)-7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftol (RJ-ž-N.N-Dibenzylamino-e-metoxy-I^.SAtetrahydronaftalén (43 g, 0,12 mol) sa rozpustil v dietyléter (800 ml) a po kvapkách sa pridal nadbytok éterového roztoku HCl. Zrazenina sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu, čím sa získala biela pevná látka. Tento surový produkt (42 g, 0,11 mol) sa rozpustil v bezvodom metylénchloride (1 I) a ochladil sa na teplotu -60 °C. Do roztoku sa po kvapkách pridal bromid boritý (16 ml, 0,15 mol) rozpustený v bezvodom metylénchloride (100 ml). Reakčná teplota sa nechala dosiahnuť -5 °C a takto sa udržiavala cez noc. K ľadovo ochladenému roztoku sa po kvapkách pridal 2 M vodný roztok hydroxidu amónneho a zmes sa extrahovala, dvakrát s metylénchloridom. Spojené organické fázy sa vysušili (Na2SO₄), prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal surový zvyšok. Chromatografia na oxide kremičitom (elučné činidlo: metylénchlorid) poskytla 34 g (výťažok 93 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme viskózneho číreho oleja: [cc]²¹d +118 °(c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 343 (53, M⁺).

Príprava 3 (R)-2-(7-N,N-Dibenzylamino-5_l6,7,8-tetrahydro-1-naftyloxy)-2-metylpropánamid (R)-7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftol (10 g, 29 mmol) sa miešal v bezvodom dioxáne (150 ml) shydridom sodným (80 % vo oleji, 0,96 g, 32 mmol) počas jednej hodiny. Pridal sa bróm-2-metylpropánamid (4,8 g, 29 mmol); opísaný v: Coutts, I. G. C.: Southcott, M. R., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1990, 767 - 770) a reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 100 °C počas 2,5 hodín. Po ochladení sa zrazenina bromidu sodného odfiltrovala, filtrát sa odparil vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a metylénchlorid. Organická fáza sa oddelila, vysušila (Na₂SO4), preflltrovala a odparila, Čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagéiovej kolóne s použitím metylénchloridu ako elučného činidla. Výťažok: 9,6 g (76 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielych kryštálov: teplota topenia 125 až

-30126 °C; [oc]²¹d +98 °(c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 428 (13. M⁺).

Príprava 4 (R)-N-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl)-2-hydroxy-2-metylpropánamid

Do roztoku (R)-2-(7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyloxy)-2-metylpropánamidu (9,1 g, 21 mmol) v bezvodom 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidónu (10 ml) a suchého N,N-dimetylformamidu (100 ml) sa pridal hydrid sodný (80 % v oleji, 1,4 g, 47 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 130 °C počas 8 hodín. Roztok sa vlial do zmesi ľadu a vody a trikrát sa extrahoval s etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO₄), prefiltrovali a odparili vo vákuu. Chromatografia na oxide kremičitom (elučné činidlo: chloroform/etanol nasýtený s NH₃; 100 : 0,5) poskytla 7,6 g (výťažok 84 %) bielych kryštálov: teplota topenia 134 až 135 °C; [a]²¹o +130 °(c 1,1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 428 (1, M⁺).

Príprava 5 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (R)-N-(7-N, N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1 - n afty I)-2-hy d roxy-2-metylpropiónamid (7,4 g, 17 mmol) sa rozpustil v zmesi etanolu (200 ml) a 20 % vodného roztoku HCI (300 ml) a zahrieval sa pod refluxom počas 8 hodín. Etanol sa odparil vo vákuu a zostávajúci roztok sa dvakrát premyl s dietyléterom a ochladil sa na ľadovom kúpeli. Po zalkalizovaní so 45 % vodným roztokom hydroxidu sodného sa zmes extrahovala s metylénchloridom. Spojené organické fázy sa vysušili (Na2SO₄), prefiltrovali a odparili vo vákuu. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím chloroformu ako elučného činidla poskytlo 3,8 g (výťažok 76 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bledohnedého oleja: [α]²¹ ₀ +124 °(c 0,9, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 342 (92, M⁺).

-27Reakcia, v prípade ak Y znamená CONH, R² znamená halogén a X, R¹, R² a R³ sú definované vyššie pri všeobecnom vzorci I

(C) (I) so zlúčeninou vzorca XI, kde L znamená odstupujúcu skupinu.

Teda, reakcia podľa spôsobu B sa môže uskutočňovať so zlúčeninou vzorca XI, kde R¹ je definované vyššie vo všeobecnom vzorci I a L znamená odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, ako je chlór alebo bróm, alebo alkán- alebo arénsulfonyloxylovú skupinu, ako je p-toluénsulfonyloxylová skupina. Spôsob sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, butanol, Ν,Νdimetylformamid, acetonitril alebo zmes vody a acetonitrilu, s alebo bez vhodnej zásady, napríklad K2CO3, NaHCO₃ alebo KH, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +150 °C.

reakciou zlúčeniny vzorca D, v prípade ak Y znamená NHCO, X, R¹ a R³ sú definované vyššie pri všeobecnom vzorci I

s vhodným halogenačným činidlom, ako je Br₂, Cl₂, l₂ ICI alebo SO₂CI₂.

Teda, reakcia podľa spôsobu C sa môže uskutočňovať aromatickou elektrofilnou substitúciou s použitím vhodného halogenačného činidla, ako je Br₂, Cl₂, l₂ ICI alebo SO₂CI₂. Reakcia sa môže uskutočňovať s použitím soli alebo zásady zlúčeniny D vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová, HCI/etanol alebo voda, s alebo bez vhodne zásady, napríklad octanu alkalického kovu, ako je octan sodný, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi -20 °C a laboratórnou teplotou.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava medziproduktov a východiskových materiálov pre 5-HT_1B antagonisty

Príprava 1 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Do roztoku hydrochloridu (R)-8-metoxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (24 g, 0,11 mol) v acetonitrile (600 ml) sa pridal uhličitan draselný (53 g, 0,9 mol), jodid draselný (katalytické množstvo) a benzylbromid (34 ml, 0,28 mol). Reakčná zmes sa miešala pod refluxom počas 35 hodín. Potom sa zrazenina odfiltrovala a acetonitril sa odstránil vo vákuu, zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter a vodu. Organická fáza sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄) a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi

-31 Príprava 6 (RJ-Hľ-N.N-Dibenzylamino-S.ej.S-tetrahydro-l-naftylH-N-metylpiperazín^.e-dión

1J'-Karbonyldiimidazol (6,0 g, 37 mmol) sa za miešania pridal k suspenzii kyseliny metyliminodioctovej (2,7 g, 18 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (250 ml). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 1,5 hodín. Potom sa pridal (R)-2N, N-dibenzylamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (5,7 g, 17 mmol) a vmiešaní pod refluxom sa pokračovalo počas 17 hodín. Pridalo sa ďalšie množstvo 1,1'karbonyldiimidazolu (2,9 g, 18 mmol) a v miešaní pod refluxom sa pokračovalo počas ďalších 17 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a surový produkt sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol nasýtený s NH₃ (100 : 0,5) ako elučného činidla. Výťažok: 6,6 g (87 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja: [α]²¹ο +90 °(c 0,52, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 453 (8, M⁺).

Príprava 7 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (R)-1-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl)-4-N-metylpiperazín2,6-dión (1,4 g, 3,1 mmol) sa pridal k suspenzii hydridu hlinitolítneho (0,57 g, 15 mmol) v bezvodom dietylétere (70 ml). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 7 hodín. Reakcia sa rýchle ochladila pridaním vody (0,60 ml), 15 % vodného hydroxidu sodného (0,60 ml) a znova vody (1,8 ml). Zmes sa prefiltrovala, vysušila (Na₂SO4) a odparila vo vákuu. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/-etanol nasýtený s NH₃ (100 : 2) ako elučného činidla poskytlo 1,0 g (výťažok 79 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme viskózneho oleja: [a]²¹ _D +53 °(c

O, 5, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 425 (2, M⁺).

Príprava 8 (R)-5-Bróm-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Do roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (2,8 g, 6,5 mmol) a octanu sodného (6,8 g, 83 mmol) v kyseline

-32octovej (100 ml) sa pridal bróm (370 μΙ, 7,2 mmol) v jednom podiele a reakčná zmes sa miešala počas 5 minút. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zostávajúca pevná látka sa rozdelila medzi vodu a metylénchlorid a ochladila sa na ľadovom kúpeli. Vodná fáza sa zalkalizovala s 2 M vodným roztokom hydroxidu sodného a fázy sa oddelili. Organická fáza sa vysušila (Na2SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/-etanol nasýtený s NH₃ (100 : 2) ako elučného činidla. Výťažok: 2 g (61 %) hnedého viskózneho oleja: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 503 (0,6, M⁺).

Príprava 9 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (9,8 g, 39 mmol) a hydrochloridu bis-(2-chlóretyl)amínu (5,5 g, 32 mmol) sa rozpustil v n-butanole (80 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 100 °C a po 65 hodinách sa zmes prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný hydroxid amónny (95 : 5 : 0,5) ako elučného činidla poskytlo 6,0 g (výťažok 51 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme viskózneho oleja: [a]²¹ _D +72 °(c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 411 (2, M⁺).

Príprava 10 (R)-2-Amino-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Do roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (5,5 g, 13 mmol) v metanole (400 ml) sa pridal mravčan amónny (20 g, 0,32 mol) a paládium (10 %) na aktivovanom uhlíku (1,9 g). Zmes sa refluxovala počas jednej hodiny a potom sa paládium odfiltrovalo. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid a 2 M roztok hydroxidu amónneho. Organická fáza sa oddelila, vysušila (Na2SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol/ koncentrovaný hydroxid amónny (80 : 20 : 2,5) ako elučného činidla. Výťažok: 2,4 g (76 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja: [oc]²¹d +9,9 °(c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 231 (24, M⁺).

-33Príprava 11 (R)-2-Amino-5-bróm-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila z (R)-2-amino-8-(piperazin-1-yl)-

1,2,3,4-tetrahydronaftalénu podľa všeobecného spôsobu prípravy 8. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol/koncentrovaný hydroxid amónny (80 : 20 : 2) ako elučného činidla poskytlo 0,8 g (výťažok 67 %) viskózneho bledohnedého oleja: [<x]²¹d -6,2 °(c 1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 309 a 311 (3,5 M⁺).

Príprava 12 terc-Butylester kyseliny (R)-4-(7-amino-4-bróm-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl)piperazin1-karboxylovej

K ľadovo chladnému roztoku (R)-2-amino-5-bróm-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4tetrahydronaftalénu (0,8 g, 2,6 mmol) a trietylamínu (0,53 ml, 3,9 mmol) v metylénchloride (50 ml) sa pridal di-terc-butyldikarbonát (0,56 g, 2,6 mmol) rozpustený v metyénchloride (10 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala stáť pri teplote prostredia počas jednej hodiny. Pridala sa voda (10 ml) a zmes sa ochladila na ľadovom kúpeli. Vodná fáza sa zalkalizovala s 2 M vodným roztokom hydroxidu sodného a fázy sa oddelili. Organická fáza sa vysušila (NaaSOô), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/metanol/ koncentrovaný hydroxid amónny (95:5:0,5) ako elučného činidla. Výťažok: 0,41 g (38 %) viskózneho bezfarebného oleja: [α]²¹ο +13 °(c 1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 409 a 411 (75, M⁺).

Príprava 13 (R)-N-[5-Bróm-8-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenzamid

Kyselina 4-morfolinobenzoová (0,50 g, 2,4 mmol; opísaná v: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A., Ž. Org. Chim. 1978, 14 (10), 2060 - 2064) sa rozpustila v tionylchloride (10 ml). Po 2 minútach sa tionylchlorid odparil vo vákuu a

-34zvyšok sa spracoval s toluénom a rozpúšťadlo sa znova odparilo vo vákuu. Surový chlorid kyseliny (81 mg, 0,36 mmol) sa rozpustil v metylénchloride (10 ml) a po kvapkách sa pridal roztok terc-butylesteru kyseliny (R)-4-(7-amino-4-bróm-5,6,7,8tetrahydro-1-naftyl)piperazin-1-karboxylovej (140 mg, 0,34 mmol) a trietylamínu (71 μΙ, 0,51 mmol) v metylénchloride (10 ml). Po pridaní sa reakčná zmes miešala pri teplote prostredia počas 15 minút a potom sa premyla so zriedeným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a fázy sa oddelili. Organická fáza sa vysušila (Na₂SO4), prefiltrovala a odparila vo vákuu a zvyšok sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol nasýtený s NH₃ (100 : 2) ako elučného činidla. Výťažok: 160 mg (79 %) viskózneho bezfarebného oleja: [a]²¹o -11 °(c 1, chloroform); TSPMS m/z (relatívna intenzita) 599 a 601 (35, M⁺).

Príprava 14 (R)-2-Amino-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Do roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (4,0 g, 9,4 mmol) v metanole (250 ml) sa pridal mravčan amónny (14 g, 56 mmol) a paládium (10 %) na aktivovanom uhlíku (1,4 g). Zmes sa refluxovala počas troch hodín a potom sa paládium odfiltrovalo. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzí metylénchlorid a 2 M roztok hydroxidu amónneho. Organická fáza sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný hydroxid amónny (90 : 9 : 0,5) ako elučného činidla. Výťažok: 1,9 g (83 %) oleja: [a]²¹ _D -2,7 °(c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 245 (5, M⁺).

Príprava 15 (R)-2-Amino-5-bróm-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila z (R)-2-Amino-8-(4-metylpiperazin-1yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu podľa všeobecného postupu z prípravy 8. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol/koncentrovaný hydroxid amónny (80 : 20 : 2) ako elučného činidla poskytlo 630 mg (výťažok: 89 %)

-35viskózneho bezfarebného oleja: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 323 a 325 (20, M⁺).

Príprava 16

Hydrochlorid (R)-2-amino-8-bróm-5-metoxy-!2,3,4-tetrahydronaftalénu (R)-2-Amino-5-bróm-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén hydrochlorid (5,0 g, 23 mmol) sa pod atmosférou dusíka rozpustil v kyseline octovej (300 ml). Potom sa v jednom podiele pridal octan· sodný (5,5 g, 70 mmol) a bróm (3,5 g, 23 mmol). Zmes sa miešala počas 5 minút pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal pevný zvyšok, ktorý sa rozdelil medzi etylacetát a NaOH (2 M). Vrstvy sa oddelili a vodná fáza sa dvakrát extrahovala s etylacetátom. Organické vrstvy sa spojili a vysušili (Na₂SO₄). Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získal hnedý olejový zvyšok. HCI soľ sa vyzrážala zo zmesi dietyléter/metylénchlorid pridaním HCI v dietylétere (3 M): výťažok 7,7 g (94 %). Rekryštalizácia z metanolu poskytla zlúčeninu uvedenú v názve vo forme ihličkových kryštálov: teplota topenia 264 až 265 °C; [a]²¹ _D +54 °(c 1, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 257 (30, M⁺, ⁸¹Br), 255 (31, M⁺, ⁷⁹Br).

Príprava 17 (R)-8-Bróm-2-N,N-dibenzylamino-5-metoxy-!2,3,4-tetrahydronaftalén

Hydrochlorid (R)-2-amino-8-bróm-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (4,5 g,

17,5 mmol), benzylbromid (6,6 g, 38 mmol), uhličitan draselný (9,7 g, 70 mmol) a jodid draselný (100 mg, katalytické množstvo) sa pod atmosférou dusíka zmiešali v acetonitrile (250 ml) a zmes sa refluxovala počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a amoniak (2 M). Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa vysušila (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal zvyšok, ktorý sa prečistil okamžitou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesí hexán/metylénchlorid 8 : 2 ako elučného činidla. Zlúčenina uvedená v názve sa získal vo forme oleja. Výťažok 7,5 g (98 %). [a]²¹o +87 °(c 1, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 437 (12, M⁺, ⁸¹Br), 435 (13, M⁺, ⁷⁹Br).

Príprava 18 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-metoxy-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Do roztoku (R)-8-bróm-2-N,N-dibenzylamino-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (19 g, 44 mmol) v suchom toluéne (500 ml) sa pod argónovou atmosférou pridal N-metylpiperazín (5,9 ml, 53 mmol), tris(dibenzylidénacetón)paládium(O) (0,41 g, 0,44 mmol), (R)-BINAP (0,82 g, 1,3 mmol) a terc-butoxid sodný (0,40 mg, 4,2 mmol). Tmavý roztok sa miešal pri teplote 85 “C počas 23 hodín a potom sa ochladil, prefiltroval a odparil vo vákuu. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/-etanol nasýtený s NH3 (100 : 2) ako elučného činidla poskytlo, 19 g (výťažok 97 %) viskózneho bezfarebného oleja: [cc]²¹d +72 °(c 1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 455 (15, M⁺).

Príprava 19 (R)-2-Amino-5-metoxy-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

Zlúčeniny uvedená v názve sa pripravila z (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-metoxy8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu podľa všeobecného postupu z prípravy 10. Výťažok: 5,3 g (82 %) viskózneho bezfarebného oleja: [cx]²¹d +20 °(c 1,1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 275 (53, M⁺).

Príprava 20

Metylester kyseliny 5-metoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxylovej

Metylester kyseliny 5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxylovej (1,1 g, 5 mmol; opísaný v: Johnson, D.W.; Mander, L.N. Aust. J. Chem. 1974, 8, 12771286) sa rozpustil vanhydride kyseliny octovej (20 ml), nechal reagovať so 70 % kyselinou dusičnou (0,4 ml) pri teplote 0 °C počas jednej hodiny a reakčná zmes sa vliala do zmesi ľad-voda a dietyléter. Organická fáza sa oddelila, odparila vo vákuu a zvyšok sa trituroval s diizopropyléterom, čím sa získalo 0,27 g (20 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme kryštálov: teplota topenia 100 až 104 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 265 (35, M⁺).

-37Príprava 21

Kyselina 5-metoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxylová

Zmes metylesteru kyseliny 5-metoxy—8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2karboxylovej (1,9 g, 7,1 mmol) v metanole (20 ml) a 2 M NaOH (10 ml) sa refluxovala počas 1,5 hodín a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa vytrepal do etylacetátu a okyslil sa. Organická fáza sa oddelila a vysušila vo vákuu, čím sa získalo 1,7 g, (výťažok 95 %) kryštálov: teplota (po rekryštalizácii v zmesi diizopropyléter/etanol) 189 až 190 ^OC; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 251 (30, M⁺).

Príprava 22

N-(4-Morfolinofenyl)-5-metoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamid

Zmes kyseliny 5-metoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxylovej (1,3 g, 5 mmol), toluénu (20 ml) a tionylchloridu (1,8 ml, 25 mmol) sa zahrievala pri teplote 80 °C počas jednej hodiny. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok, rozpustený v metylénchloride (10 ml), sa pri teplote 0 °C pridal Do roztoku 4-morfolinoanilínu (890 mg, 5 mmol) a trietylamínu (1,0 g, 10 mmol) v metylénchloride (20 ml). Zmes sa miešala pri teplote 20 °C počas 2 hodín, pridala sa voda a zrazenina sa odfiltrovala, čím sa získal výťažok 1,9 g (90 %) produktu uvedeného v názve vo forme kryštálov: teplota topenia 251 až 235 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 411 (100, M⁺).

Príprava 23

N-(4-Morfolinofenyl)-8-amino-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamid

Roztok N-(4-morfolinofenyl)-5-metoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2karboxamidu (2,05 g, 5 mmol) a ditioničitanu sodného (3,5 g, 20 mmol) v Ν,Νdimetylformamide (20 ml) a vode (2 ml) sa zahrieval pri teplote 90 °C počas 7 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes rozdelila medzi vodu a etylacetát, fázy sa oddelili a organická fáza sa dvakrát premyla vodou a odparila vo vákuu. Zvyšok sa trituroval so zmesou diizopropyléter/etylacetát, čím sa získalo 1,4 g (výťažok 72 %) produktu uvedeného v názve vo forme kryštálov: teplota topenia 219 až 222 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 381 (70, M⁺).

-38Príprava 24

N-(4-Morfolinokarbonylfenyl)-5-metoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2karboxamid

Zmes kyseliny 5-metoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxylovej (1,0 g, 4 mmol), toluénu (20 ml), Ν,Ν-dimetylformamidu (10 kvapiek) a tionylchloridu (1,5 ml, 20 mmol) sa zahrievala pri teplote 60 °C počas jednej hodiny. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok, rozpustený v metylénchloride (20 ml), sa pri teplote 5 °C pridal Do roztoku 4-aminobenzoylmorfolínu (820 mg, 4 mmol, opísané v: Devlin, J.

P., J Chem. Soc. Perkin Trans I, 1975, 830 - 841) a trietylamínu (800 mg, 8 mmol) v metylénchloride (30 ml). Po miešaní pri teplote 20 °C počas 2 hodín sa pridala voda a organická fáza sa oddelila, vysušila a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Olejový zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi diizopropyléter/etylacetát, čím sa získalo 1,2 g (výťažok 73 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme kryštálov: teplota topenia 186 až 189 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 439 (20, M⁺).

Príprava 25

N-(Morfolinokarbonylfenyl)-8-amino-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamid

Roztok N-(4-morfolinokarbonylfenyl)-5-metoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamidu (1,3 g, 2,8 mmol) a ditioničitanu sodného (2,0 g, 11 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (20 ml) a vode (2,5 ml) sa zahrieval pri teplote 80 °C počas 3 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes rozdelila medzi vodu a etylacetát, fázy sa oddelili a organická fáza sa dvakrát premyla vodou a odparila vo vákuu. Organická fáza sa vysušila a odparila. Zvyšok sa rekryštalizoval z diizopropyléteru, čím sa získalo 310 mg (výťažok 30 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme kryštálov; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 409 (100, M⁺).

Príprava 26 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-(1-hydroxyetyl)-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

-39(R)-5-Bróm-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (1,4 g, 2,8 mmol) sa rozpustil v čerstvo predestilovanom tetrahydrofuráne (100 ml), prepláchol sa s argónom a ochladil na teplotu -78 °C. Do roztoku sa pridalo terc-butyllítium (2,6 ml, 1,4 M v pentáne, 3,7 mmol) a červenkastý roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 10 minút. Pridal sa acetaldehyd (320 μί, 5,7 mmol) a

I reakčná zmes sa miešala pri teplote -78 °C počas 10 minút, pri teplote 0 °C počas 2 hodín a pri laboratórnej teplote počas 10 minút. Reakčná zmes sa rýchle ochladila s vodou a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter (100 ml) a 2 M NH3 (20 ml) a vodná fáza sa extrahovala s dietyléterom (20 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou (20 ml) a vysušili (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získalo 2,0 g surového produktu. Prečistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný NH₃ (95 : 5 : 0,5) ako elučného činidla poskytlo 910 mg (výťažok 68 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bledožltej peny: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 470 (100, M+1).

Príprava 27 (R)-2-Amino-5-etyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-(1-hydroxyetyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (1,6 g, 3,4 mmol) sa rozpustil v kyseline octovej (80 ml) a miešal sa pri teplote 100 °C počas dvoch hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v metanole (150 ml). Pridalo sa paládium na aktívnom uhlí (600 mg) a roztok sa prepláchol dusíkom. Do roztoku sa pridal mravčan amónny (1,7 g, 28 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 65 °C počas 2 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 1,3 g surového produktu. Zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid (120 ml) a 2 M NH₃ (30 ml). Organická fáza sa premyla soľankou (20 ml) a vysušila (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, pričom sa získalo 740 mg (výťažok 79 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme polokryštalickej pevnej látky: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 273 (24, M⁺).

Príprava 28 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-neftyl]-4-trifluórmetylbenzamid

-40K ľadovo chladnému roztoku (R)-2-amino-8-(4-metylpíperazin-1-yl)-1,2,3,4tetrahydronaftalénu (110 mg, 0,44 mmol) a trietylamínu (91 μΙ, 0,66 mmol) v metylénchloride (20 ml) sa po kvapkách pridal 4-(trifluórmetyl)benzoylchlorid (96 mg, 0,46 mmol) v metylénchloride (5 ml). Po pridaní sa reakčná zmes nechala miešať pri teplote prostredia počas 15 minút a potom sa premyla zriedeným vodným hydrogenuhličitanom sodným. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na2SO₄), prefiltrovala a odparil vo vákuu, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol nasýtený s NH₃ (100 : 2) ako elučným činidlom. Výťažok: 150 mg (81 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielych kryštálov: teplota topenia 203 až 204 °C; [a]²¹o -20 °(c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 417 (10, M⁺).

Príprava 29 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxymetyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (R)-5-Bróm-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (800 mg, 1,6 mmol) sa rozpustil v čerstvo predestilovanom tetrahydrofuráne (80 ml), prepláchol sa s argónom a ochladil na teplotu -78 °C. Do roztoku sa pridalo terc-butylítium (1,5 ml, 1,4 M vpentáne, 2,1 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote prostredia počas 10 minút. Pridal sa metylester kyseliny chlórmravčej (250 μΙ, 3,2 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote -78 °C počas 50 minút a pri teplote 0 °C počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa rýchle ochladla vodou a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter (90 ml) a 2 M NH3 (15 ml). Organická vrstva sa premyla soľankou (10 ml) a vysušila (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 770 mg surového produktu. Prečistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný NH3 (250:5:0,5) poskytlo 610 mg (R)-5-karboxymetyl-2-N,N-dibenzalamino-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (obsahujúceho 13 % zodpovedajúceho 5hydrogenanalógu) vo forme žltkastého oleja: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 483 (1, M⁺). Metylester (610 mg, 1,1 mmol) sa rozpustil v čerstvo predestilovanom tetrahydrofuráne (35 ml) a pridal sa hydrid hlinitolítny (120 mg, 3,1 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 45 °C počas dvoch hodín a následne sa ochladila na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa zriedila vodou (120 μΙ), 15 % NaOH (120 μΙ) a

-41 vodou (240 μΙ) a suspenzia sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas 2,5 hodín. Zrazenina sa odfiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čim sa získalo 730 mg surového produktu. Prečistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/metanol koncentrovaný NH₃ (95 : 5 : 0,5) ako elučného činidla poskytlo 360 mg (výťažok 50 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej peny: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 455 (1, M⁺). [oc]²¹d +44 °(c 0,12, chloroform).

Príprava 30 (R)-2-Amino-5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (R) -2-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxymetyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetrahydronaftalén (360 mg, 0,78 mmol) sa rozpustil v metanole (35 ml) pridalo sa paládium (10 %) na aktívnom uhlí (170 mg) a roztok sa prepláchol s dusíkom. Do roztoku sa pridal mravčan amónny (390 mg, 6,2 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 65 °C počas 13 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 220 mg zvyšku. Surová hydroxymetylová zlúčenina sa rozpustila v kyseline octovej (25 ml), pridalo sa paládium (10 %) na aktívnom uhlí (60 mg) a roztok sa prepláchol s vodíkom. Reakčná zmes sa hydrogenovala pri laboratórnej teplote a pri atmosférickom tlaku počas 4 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a pridalo sa ďalšie paládium (10 %) na aktívnom uhlí (160 mg) a nasledovala hydrogenácia pri laboratórnej teplote a atmosférickom tlaku počas 24 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter (70 ml) a koncentrovaný NH₃ a organická fáza sa premyla soľankou (5 ml). Organická vrstva sa vysušila (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 120 mg (výťažok 61 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme polokryštalickej pevnej látky: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 259 (20, M⁺). [cc]²¹d -1 °(c 0,09, chloroform).

Príprava 31

Hydrochlorid (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyránu (S) -3-Amino-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán (45 g, 0,25 mol; opísané vo WO 93/07135), K2CO3 (120 g, 0,87 mol) a benzylbromid (65 ml, 0,55 mol) sa

-42zmiešali v acetonitrile (1000 ml) pod dusíkom. Reakčná zmes sa refluxovala počas 45 hodín. Zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter a nasýtený NaCl (vodný). Vrstvy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (MgSO₄) a prefiltrovala, pričom sa pri laboratórnej teplote vyzrážala hydrochloridová soľ Výťažok: 99 g (99 %). Analytická vzorka sa konvertovala na zásadu; [α]²¹ο +116 °(c 1,0, chloroform). EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 359 (28, M⁺).

Príprava 32 (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán

Hydrochlorid (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyránu (67 g, 0,17 mol) sa pod dusíkom rozpustil v metylénchloride (500 ml) a roztok sa ochladil na teplotu -75 °C. Po kvapkách sa v priebehu 5 minút pridal bromid boritý (32 ml, 0,34 mol). Teplota sa potom pomaly nechala vystúpiť na +5 °C a reakčná zmes sa miešala cez noc. Vrstvy sa oddelili a vodná fáza sa dvakrát extrahovala s metylénchloridom. Organické vrstvy sa spojili, premyli so soľankou, vysušili (MgSO₄), prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal hnedastý olejový zvyšok, ktorý sa prečistil okamžitou chromatografiou na silikagélovej kolóne s použitím metylénchloridu ako elučného činidla. Výťažok: 50 g (86 %) zlúčeniny uvedenej v názve: [oc]²¹d +109 °(c 1,0, chloroform). EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 345 (5, M⁺).

Príprava 33 (S)-2-(3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-yloxy)-2-metylpropánamid (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán (50 g, 0,14 mol) sa pod dusíkom rozpustil v bezvodom 1,4-dioxáne (450 ml). Po častiach sa pridala disperzia hydridu sodného (60 až 65 % voleji, 6,1 g, 0,15 mol). Zmes sa miešala počas jednej hodiny pri laboratórnej teplote. K tmavo zelenému roztoku sa pridal 2-bróm-2-metylpropánamid (24 g, 0,14 mol; Coutts, I. G. C.; Southcott, M. R., J., Chem. Soc. Perkin Trans 1 1990, 767 - 771) a zmes sa zahrievala pod refluxom počas 3 hodín. Po častiach sa pridalo ďalšie množstvo hydridu sodného (60 až 65 %

-43v oleji, 2,8 g, 0,70 mmol) a 2-bróm-2-metylpropánamidu (4,6 g, 28 mmol) a v zahrievaní zmesi sa pokračovalo počas 17 hodín. Po ochladení sa pridalo malé množstvo metanolu (10 ml) a roztok sa prefiltroval a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát (500 ml) a nasýtený roztok NaHCO3 (50 ml). Organická vrstva sa vysušila (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal hnedastý zvyšok, ktorý sa kryštalizoval zo zmesi etylacetát/hexán. Výťažok: 45 g (71 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia 133 až 134 °C, [oc]²¹d +99 °(c 1,0, chloroform). EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 430 (9, M⁺).

Príprava 34 (S)-5-Amino-3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán

Do roztoku (S)-2-(3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-yloxy)2-metylpropánamidu (46 g, 0,11 mol) v bezvodom N,N-dimetylformamide (450 ml) a 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidónu (45 ml) sa po častiach pod dusíkom pridal hydrid sodný (60 až 65 % voleji, 8,5 g, 0,21 mol). Reakčná zmes sa za miešania zahrievala pri teplote 110 °C počas 13 hodín. Zmes sa potom nechala ochladiť a roztok sa rozdelil medzi etylacetát (400 ml) a 2 M roztok NH3 (200 ml). Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala s etylacetátom (150 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili (MgSO₄) a zahustili vo vákuu, čím sa získal hnedastý olej. EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 430 (3, M⁺). Získaný materiál (1,1 mol) sa rozpustil v etanole (350 ml). Pridal sa 6 M roztok HCI (250 ml) a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 16 hodín. Po miešaní sa zmes nechala ochladiť na teplotu 35 °C, etanol sa odparil vo vákuu a k vodnému zvyšku sa pridal etylacetát. Zmes sa ochladila na ľade a za miešania sa pomaly pridal roztok koncentrovaného NH3. Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala s ďalším podielom etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa vysušili (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal hnedastý olej, ktorý sa prečistil na krátkej kolóne silikagélu (elučné činidlo: hexán/etylacetát, 8 : 2), pričom sa získalo 25 g (výťažok 68 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bledohnedého oleja. Produkt sa nechal pomaly kryštalizovať státím v chladničke. Analytická vzorka sa rekryštalizovala zo zmesi dietyléter/petroléter: teplota topenia 101 až 103 °C; [oc]²¹d +123 °(c 1,0, chloroform). EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 344 (17, M⁺).

-44Príprava 35 (S)-1-(3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-yl)-4-metylpiperazin-2,6dión

K disperzii kyseliny N-metyliminodioctovej (6,90 g, 46,9 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (575 ml) sa pridal 11,'-karbonyldiimidazol (15,2 g, 93,9 mmol) a zmes sa zahrievala pod refluxom počas 2 hodín. Za miešania sa v priebehu 0,5 hodín pridal roztok (S)-5-amino-3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyránu (15,0 g, 42,7 mmol) v tetrahydrofuráne (120 ml). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 28 hodín, potom sa nechala ochladiť a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa prečistil na krátkej kolóne silikagélu (elučné činidlo: metylénchlorid a etylacetát), čím sa získalo 14,1 g (výťažok 71 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bledožltej pevnej látky: teplota topenia aglomeráty > 60 °C; [a]²¹ _D +89 °(c 1,0, chloroform). EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 455 (8, M⁺).

Príprava 36 (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán

Do roztoku (S)-1-(3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-yl)-4metylpiperazin-2,6-diónu (25,4 g, 55,8 mmol) v bezvodom dietylétere (800 ml) sa po častiach za miešania pridal hydrid hlinitolítny (9,30 g, 246 mmol). Zmes sa zahrievala na reflux pod dusíkom počas 6,5 hodín a miešala sa cez noc pri laboratórnej teplote. Zmes sa ochladila (ľadový kúpeľ a pridala sa voda (10 ml) a následne 15 % vodný roztok NaOH (10 ml) a ďalší podiel vody (30 ml). Zrazenina sa odfiltrovala a premyla niekoľkými podielmi teplého tetrahydrofuránu. Organické vrstvy sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom (elučné činidlo: chloroform/etanol; 95 : 5 ; 0,5 % koncentrovaný NH3), čím sa získalo 13,6 g (výťažok 57 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltého oleja; [oc]²¹d +63 °(c 1,0, metanol). EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 427 (5, M⁺).

Príprava 37 (S)-3-Amino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán

-45Do roztoku (S)-3-N,N-dibenzylamino-5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-3,4-dihydro-2H1-benzopyránu (2,6 g, 6,2 mmol) v bezvodom metanole (100 ml) sa pridalo pod dusíkom paládium (10 %) na aktivovanom uhlíku (0,97 g) a mravčan amónny (3,1 g, 49 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 50 °C za miešania cez noc. Roztok sa prefiltroval cez Celite®, a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi 2 M roztok NH₃ a(20 ml) a etylacetát (100 ml). Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala s etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sá získalo 1,4 g (výťažok 89 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bledožltého oleja; [a]²¹© -15 °(c 1,0, chloroform). EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 247 (74, M⁺).

Príprava 38

Kyselina 4-(4-piperidon-1 -yl)benzoová

Do roztoku 2 M NaOH (10 ml), 4-(8-aza-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)benzonitrilu (820 mg, 3,36 mol; opísaný v: Taylor, E. C.; Skotnicki, J. S., Synthesis 1981, 8, 606 - 608) a etanolu (7,5 ml) sa zahrieval pod refluxom počas 3 hodín. Vonkajšie

I zahrievanie sa prerušilo a reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Etanolové rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšky sa okyslili na hodnotu pH 4 s 2 M roztokom HCl a následne sa extrahovali s etylacetátom (50 ml). Vrstvy sa oddelili a pH sa adjustovalo na 6 s 2 M roztokom NaOH a zmes sa potom extrahovala s etylacetátom (50 ml). Spojené organické vrstvy sa zahustili vo vákuu a pevný zvyšok sa rozpustil v 6 M roztoku HCl (10 ml). Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 75 °C počas 2,5 hodín a potom pri teplote 55 °C cez noc. Teplota sa zvýšila na 75 °C na 2 hodiny a reakčná zmes sa potom nechala ochladiť. Hodnota pH sa adjustovala na 4 a roztok sa extrahoval s etylacetátom (50 ml). Vrstvy sa oddelili a uskutočnila sa ďalšia extrakcia pri pH 5. Spojené organické vrstvy sa vysušili (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Surový produkt sa rekryštalizoval z etylacetátu, čím sa získalo 300 mg (výťažok 41 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bledožltých kryštálov: teplota topenia aglomeráty >215 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 219 (100, M⁺).

-46Príprava 39 (S)-3-N,N-Dibenzylamino-8-jód-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1benzopyrán (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzo-1pyrán (6,9 g, 16 mmol) a octan sodný (1,5 g, 18 mmol) sa rozpustili v kyseline octovej (430 ml). Do roztoku sa pridal chlorid jódny (18 ml, 1 M, 18 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote, za chránenia pred svetlom, počas 24 hodín. Potom sa pridal ďalší chlorid jódny (2,5 ml, 1 M, 2,5 mmol) a pokračovalo sa v miešaní počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid (800 ml) a 2 M NaOH (120 ml). Vodná fáza sa extrahovala s metylénchloridom (100 ml) a vysušila sa (MgSO₄). Odparením rozpúšťadla sa získalo 8,6 g surového produktu. Prečistenie pomocou stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi etylacetát/etanol (nasýtený s amoniakom) (25 : 1) ako elučného činidla poskytlo 4,1 g (výťažok 43 %) zlúčeniny uvedenej v názve (obsahujúcej približne 7 % východiskového materiálu) vo forme žltkastej pevnej látky: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 553 (15, M⁺). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho prečistenia.

Príprava 40 (S)-8-Kaboxymetyl-3-N,N-dibenzylamino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1benzopyrán (S)-3-N,N-Dibenzylamino-8-jód-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1benzopyrán (2,6 g, 4,8 mmol) sa rozpustil v Ν,Ν-dimetylformamide (100 ml) a prepláchol sa oxidom uhoľnatým. Do roztoku sa pridal octan paladnatý (110 mg, 0,48 mmol), 1,3-bis(difenylfosfino)propán (200 mg, 0,48 mmol), metanol (25 ml) a trietylamín (3,3 ml, 24 mmol). Zmes sa nechala reagovať s oxidom uhoľnatým pri teplote 90 °C a atmosférickom tlaku počas 8 hodín. Roztok sa prefiltroval, rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa spoločne odparoval a xylénom (2 x 50 ml) a rozdelil sa medzi metylénchlorid (300 ml) a 2 M NH3 (50 ml). Vodná fáza sa extrahovala s metylénchloridom (50 ml) a spojené organické vrstvy sa premyli so soľankou (2 x 50 ml) a vysušili sa (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získalo

-474,0 g surového produktu. Prečistenie stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi metylénchlorid/etanol (nasýtený s amoniakom) (50 : 1) ako elučného činidla poskytlo 1,7 g (výťažok 68 %) zlúčeniny uvedenej v názve (obsahujúcej približne 5 % zodpovedajúceho 8-H analógu) vo forme žltkastej pevnej látky: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 485 (8, M⁺). Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho prečistenia.

Príprava 41 (S)-3-N,N-Dibenzylamino-8-hydroxymetyl-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1benzopyrán (S)-8-Kaboxymetyl-3-N,N-dibenzylamino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro2H-1-benzopyrán (490 mg, 1,0 mmol) sa rozpustil v suchom tetrahydrofúráne (40 ml) a po častiach sa pridal hydrid hlinitolítny (76 mg, 2,0 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 45 °C počas 4 hodín a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa rýchle ochladila pridaním vody (76 μΙ), 15 % NaOH (76 μΙ) a vody (225 μΙ) a miešala sa počas 18 hodín. Biela zrazenina sa odfiltrovala a roztok sa vysušil (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 520 mg surového produktu. Prečistenie stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi chloroform/etanol (nasýtený s amoniakom) (15:1) ako elučného činidla poskytlo 390 mg (výťažok 85 %) zlúčeniny uvedenej v názve (ktorá obsahovala približne 8 % zodpovedajúceho 8-metyl analógu) vo forme žltkastej pevnej látky: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 457 (15, M⁺).

Príprava 42 (S)-3-Amino-8-metyl-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán (S)-3-N,N-Dibenzylamino-8-hydroxymetyl-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4dihydro-2H-1-benzopyrán (420 mg, 0,90 mmol) sa rozpustil v metanole (60 ml) a pridal sa mravčan amónny (460 mg, 7,3 mmol). Roztok sa prepláchol s dusíkom a pridalo sa paládium na aktívnom uhlí (120 mg, 10 %). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 50 °C počas 16 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 260 mg surového produktu. Zvyšok sa rozpustil v kyseline octovej (50 ml) a pridalo sa paládium na aktívnom uhli (120 mg, 10 %). Reakčná

-48zmes sa hydrogenovala pri laboratórnej teplote a atmosférickom tlaku počas 46 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát (120 ml) a 2 M NaOH (10 ml) a vodná fáza sa extrahovala s etylacetátom (10 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli so soľankou (5 ml), vysušili (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 200 mg surového produktu. Prečistenie pomocou preparatívnej TLC na oxide kremičitom s použitím zmesi chloroform/etanol (nasýtený s amoniakom) (10 : 1) ako elučného činidla poskytlo 150 mg (výťažok 64 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 621 (100, M⁺).

Príprava 43

Etylester kyseliny 8-metoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-3-karboxylovej

Do roztoku etylesteru kyseliny 8-metoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán-3karboxylovej (5,5 g, 23 mmol; opísané v: Thorberg, S-O. a kol., Acta Pharm. Suec. 1987, 24, (4), 169 -182) v metylénchloride (50 ml) sa za miešania pri teplote 0 °C po kvapkách pridala 65 % HNO3 (2,0 ml). Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a premyl sa vodou. Organická fáza sa vysušila a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa nechal reagovať s diizopropyléterom (30 ml) a etylacetátom (5 ml), čím sa získalo 1,5 g (5,3 mmol) kryštálov 6-nitro izoméru. Matečný lúh sa prečistil stĺpcovou chromatografíou s použitím diizopropyléteru ako elučného činidla, pričom poskytol 1,3 g (výťažok 20 %) zlúčeniny uvedenej v názve: teplota topenia 66 až 68 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 281 (100, M⁺).

Príprava 44

Kyselina 8-metoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán-3-karboxylová

Zmes etylesteru kyseliny 8-metoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán-3karboxylovej (5,8 g, 21 mmol) v etanole (150 ml) a 2 M NaOH (15 ml) sa zahrievala na reflux počas 30 minút. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil vo vode. Po okyslení na hodnotu pH 2 a extrakcii s etylacetátom sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu, čím sa získalo 4,6 g (výťažok 94 %) zlúčeniny uvedenej v názve: teplota topenia 181 až 183 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 253 (55, M⁺).

-49Príprava 45

N-[4-(4-Morfolinyl)fenyl]-8-metoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán-3karboxamid

Do roztoku 8-metoxy—5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán-3-karboxylovej kyseliny (2,5 g, 10 mmol) v toluéne (40 ml) a Ν,Ν-dimetylformamidu (1 ml) sa pridal tionylchlorid (3,6 ml, 50 ml). Reakčná zmes sa refluxovala počas 2 hodín a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Do roztoku sa pridal zostávajúci chlorid kyseliny 4-(1-morfolino)anilínu (1,78 g, 10 mmol; opísané v: Devlin, J. P. a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 1975, 830 - 841) a trietylamín (2,0 g, 20 mmol) v metylénchloride (30 ml) a zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas jednej hodiny pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a premyl sa s 2 M NaOH. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytlo 1,5 g (výťažok 36 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielych kryštálov: teplota topenia 238 až 240 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 413 (5, M⁺).

Príprava 46

N-[4-(4-Morfolinyl)fenyl]-5-amino-8-metoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán-3-karboxamid

Do roztoku N-[4-(4-morfolinyl)fenyl]-8-metoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-3-karboxamidu (1,2 g, 2,9 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa pridal roztok ditioničitanu sodného (2,1 g, 12 mmol) vo vode (5 ml). Zmes sa miešala pri teplote 55 °C počas 3 hodín a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím etylacetátu ako elučného činidla, čím sa získalo 273 mg zlúčeniny uvedenej v názve výťažok (55 %); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 383 (100, M⁺).

Príprava tu opísaných zlúčenín 5-HTib antagonistu

Príklad 1 (R)-N-[8-(Piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

-50K ľadovo chladnému roztoku (R)-N-[8-(4-terc-butylyoxykarbonylpiperazin-1-yl)-

1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinofenylbenzamidu (1,0 g, 2 mmol) v metylénchloride (100 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (3 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote prostredia počas 7 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil vo vode (20 ml), zalkalizoval sa s 2 M vodným roztokom hydroxidu sodného a dvakrát sa extrahoval s metylénchloridom. Fázy sa oddelili, spojené organické fázy sa vysušili (Na2SO4), prefiltrovali a odparili vo vákuu. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný hydroxid amónny (95 : 5 : 0,5) ako elučného činidla poskytlo 580 mg (výťažok 70 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielych kryštálov: teplota topenia 202 až 203 °C; [oc]²¹d -56 °(c 1,0, chloroform). EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 420 (5, M⁺).

Príklad 2 (R)-N-[8-(4-Etylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Do roztoku (R)-N-[8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (90 mg, 0,21 mmol) v acetóne (20 ml) sa pridal uhličitan draselný (44 mg, 0,32 mmol) a jódetán (26 μΙ, 0,32 mmol) a reakčná zmes sa miešala počas 48 hodín pri teplote prostredia. Reakčná zmes sa prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid a vodu, fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na₂SO4), prefiltrovala a odparila vo vákuu. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol nasýtený s NH₃ (100 : 3) ako elučného činidla poskytlo 63 mg (výťažok 66 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielych kryštálov: teplota topenia 204 až 206 °C; [a]²¹o -67 °(c 1,0, chloroform). EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 448 (21, M⁺).

Príklad 3 (R)-N-[5-Metoxy-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Do roztoku kyseliny 4-morfolinobenzoovej (0,92 g, 4,5 mmol; opísané v: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A., Ž. Org. Chim. 1978, 14 (10) 2060 - 2064) v bezvodom N,N-dimetylformamide (75 ml) sa pridal 1,ľ-karbonyldiimidazol (0,76 g,

-51 4,8 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 75 °C. Keď ustal vývoj oxidu uhličitého (po 45 minútach), reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a pridal sa roztok (R)-2-amino-5-metoxy-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (1,2 g, 4,2 mmol) rozpusteného v bezvodom N,N-dimetylformamide (20 ml). Reakčná zmes sa nechala stáť pri teplote prostredia počas 48 hodín a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol/-koncentrovaný hydroxid amónny (180 : 5 : 0,5) ako elučného činidla a následná rekryštalizácia z etylacetátu a niekoľkých kvapiek metanolu poskytlo 1,0 mg (výťažok 53 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielych kryštálov: teplota topenia 237 až 238 °C; [a]²¹o -40 °(c 1,0, chloroform). EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 464 (5, M⁺).

Príklad 4 (R)-N-[5-Etyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyll-4-morfolinobenzamid

Kyselina 4-morfolinobenzoová (64 mg, 0,31 mmol) sa rozpustila v suchom N,N-dimetylformamide (1 ml) a pridal sa 1,ľ-karbonyldiimidazol (52 mg, 0,32 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 75 °C počas jednej hodiny a ochladila sa na laboratórnu teplotu. Pridal sa roztok (R)-2-amino-5-etyl-8-(4-metylpiperazin- 1-yΟΙ, 2,3,4-tetrahydronaftalénu (80 mg, 0,29 mmol) v suchom N,N-dimetylformamide (3 ml) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 14 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa vysušil vo vákuu. Surový produkt sa prečistil preparatívnou TLC na oxide kremičitom s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný NH₃ (95:5: 0,5) ako elučného činidla, čím sa získalo 85 mg (výťažok 59 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia 234 °C (rozklad); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 462 (27, M⁺); [a]²¹o -48 °(c 0,09, chloroform).

Príklad 5 (R)-N-[5-Etyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-(4-morfolinokarbonyl)benzamid

-52Kyselina 4-morfolinokarbonylbenzoová (180 mg, 0,77 mmol; opísané v: J. Med. Chem. 1994, 37(26), 4538 - 4554) a 1,ľ-karbonyldíimidazol (130 mg, 0,80 mmol) sa rozpustili v bezvodom N.N-dimetylformamide (3 ml) a zmes sa miešala pri teplote 75 °C počas 2 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridal roztok (R)-2-amino-5-etyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (200 mg, 0,73 mmol) v suchom Ν,Ν-dimetylformamide a reakčná zmes sa miešala počas 60 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid (60 ml) a 2 M NH₃ (5 ml). Organická fáza sa premyla so soľankou (10 ml) a vysušila (Na₂SO₄). Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytlo 360 mg surového produktu. Prečistenie pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný NH₃ (95 : 5 : 0,5) ako elučného činidla, poskytlo 240 mg (výťažok 65 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia 213 až 214 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 490 (27, M⁺); [a]²¹o -28 ° (c 0,15, chloroform).

Príklad 6 (R)-N-[5-Metoxy-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinokarbonylbenzamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila z (R)-2-amino-5-metoxy-8-(4metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu podľa všeobecného postupu z prípravy 16. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný hydroxid amónny (96 : 4 : 0,3) ako elučného činidla, poskytlo po rekryštalizácii zo zmesi etylacetát/dietyléter 93 mg (výťažok 52 %) bielych kryštálov: teplota topenia 209 až 210 °C; [a]²¹o -18 ° (c 0,1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 492 (36, M⁺).

Príklad 7 (R)-N-[5-Bróm-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

K ľadovo chladnému (R)-N-[5-bróm-8-(4-terc-butyloxykarbonylpiperazin-1-yl)-

1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (150 mg, 0,26 mmol) v metylénchloride (20 ml) sa pridala kyselina trifluóroctová (2,7 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote prostredia počas 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil vo vode (20 ml), zalkalizoval s 2 M vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahoval s metylénchloridom. Fázy sa oddelili a organická fáza sa vysušila (Na2SO4), prefiltrovala a odparila vo vákuu. Zvyšok sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný hydroxid amónny (90 : 10:1) ako elučného činidla. Výťažok: 94 mg (72 %) bielych kryštálov: teplota topenia 228 až 229 °C; [a]²¹ _D -6⁰ (c = 1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 498 a 500 (1,5, M⁺).

Príklad 8 (R)-N-[5-Bróm-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila z (R)-2-amino-5-bróm-8-(4metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu podľa všeobecného postupu z prípravy 16. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný hydroxid amónny (95 : 5 : 1) ako elučného činidla, poskytlo 100 mg (výťažok 62 %) bielych kryštálov: teplota topenia 245 až 246 °C; [oc]²¹ _D -23 ° (c = 1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 512 a 514 (1, M⁺).

Príklad 9 (R)-N-[5-Bróm-8-(4-metylpíperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluórmetylbenzamid (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluórmetylbenzamid (80 mg, 0,19 mmol) a octan sodný (200 mg) sa rozpustili v kyseline octovej (3 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote. K reakčnej zmesi sa po kvapkách pridal bróm (34 mg, 0,21 mmol) a zmes sa miešala počas 2 hodín pri teplote prostredia. Pridal sa 2 M roztok hydroxidu sodného (100 ml) a zmes sa extrahovala s dietyléterom ( 2 x 50 ml). Spojené organické fázy sa vysušili na bezvodým síranom sodným, prefiltrovali a zahustili vo vákuu. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi metylénchlorid/etanol nasýtený s NH₃ (94 : 6) ako elučného činidla, poskytlo 80 mg (výťažok 85 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia 229 až 230 °C; [a]²¹o -5,4 ° (c = 1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 495 a 497 (3, M⁺).

-54Príklad 10 (R)-N-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Kyselina 4-morfolinobenzoová (92 mg, 0,44 mmol) sa rozpustila v suchom Ν,Ν-dimetylformamide (2 ml) a prepláchla sa s dusíkom. Do roztoku sa pridal 1,1'karbobydiimidazol (76 mg, 0,47 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 75 °C počas 1,5 hodín. Roztok sa ochladil na laboratórnu teplotu a pridal sa (R)-2-amino-5metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (110 mg, 0,42 mmol) rozpustený v Ν,Ν-dimetylformamide (2 ml). Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 30 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 290 mg surového produktu. Prečistenie pomocou preparatívnej TLC na silikagéle s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný NH₃ (95 : 5 : 0,5) ako elučného činidla poskytlo 145 mg (výťažok 73 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia >231 °C (rozklad); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 448 (3, M⁺); [a]²¹o -60 ⁰ (c 0,15, chloroform).

Príklad 11

N-(4-Morfolinofenyl)-8-(4-metylpiperazinyl)-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2karboxamid

Roztok N-(4-morfolinofenyl)-8-amino-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2karboxamidu (1,4 g, 3,5 mmol), hydrochloridu bis(2-chlóretyl)metylamínu (960 mg, 5 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (420 mg, 5 mmol) v n-butanole (30 ml) sa zahrieval pri teplote 90 °C počas 5 hodín. Po ochladení sa pridal 2 M hydroxid amónny a (30 ml) a zmes sa zahrievala pri teplote 50 “C počas jednej hodiny. Fázy sa oddelili, odparili vo vákuu a prečistili okamžitou chromatografiou na silikagélovej kolóne so zmesou chloroform/metanol/koncentrovaný hydroxid amónny (90 : 10 : 0,3) ako elučného činidla. Výťažok: 320 mg (20 %) zlúčeniny uvedenej v názve: teplota topenia 230 až 232 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 464 (75, M⁺).

-55Chromatografická príprava enantiomérov N-(4-morfolinofenyl)-8-(4-metylpiperazinyl)S-metoxy-I.Ž.S^-tetrahydronaftalén-ž-karboxamidu

N-(4-Morfolinofenyl)-8-(4-metylpiperazinyl)-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamid (5 mg) sa rozpustil v 4 ml elučného činidla pozostávajúceho z acetonitrilu a fosfátového pufra pH 3,0, μ = 0,1 (62,5: 37,5, obj./obj.). Tento roztok sa prečistil na Nucleosil 7 Cie kolóne (25 x 250 mm) s vyššie uvedenou mobilnou fázou na odstránenie nečistôt s neskorým eluovaním. Spojené frakcie hlavnej zložky sa zahustili pri zníženom tlaku pri teplote 35 až 39 °C. Zvyšok sa rozpustil v 30 ml elučného činidla pozostávajúceho z 10 mM octanu amónneho, dietylamínu a kyseliny octovej (4000+2+2, obj./obj./obj., pH 5,26) a chirálna semi-príprava enantiomérov N(4-morfolinofenyl)-8-(4-metylpiperazinyl)-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2karboxamidu sa uskutočnila na Chiral AGP/ semi-preparatívnej kolóne (10 x 150 mm) s použitím predkolóny s rovnakou stacionárnou fázou. Použil sa prietok 2,0 ml/min a detekcia sa monitorovala pri 260 nm. Frakcie obidvoch enantiomérov sa zachytili oddelene a zahustili sa na objem približne 5 ml pri zníženom tlaku pri teplote 35 až 39 °C. Zahustené frakcie sa adjustovali na hodnotu pH 10 až 11 s 5 M NaOH a extrahovali sa s chloroformom. Dve organické fázy sa premyli vodou a vysušili sa s bezvodým síranom horečnatým. Po prefiltrovaní cez sklenú vatu sa organické filtráty odparili vo vákuu, čím poskytli dva enantioméry vo forme žltkastých pevných látok.

Príklad 12 N-(Morfolinokarbonylfenyl)-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamid

Roztok N-(morfolinokarbonylfenyl)-8-amino-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamidu (280 mg, 0,69 mmol), hydrochloridu bis(2-chlóretyl)metylamínu (190 mg, 1,0 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (84 mg, 1,0 mmol) v n-butanole (20 ml) sa zahrieval pri teplote 90 °C počas 5 hodín. Po ochladení sa pridal 2 M hydroxid amónny (10 ml) a zmes sa zahrievala pri teplote 50 °C počas jednej hodiny. Organická fáza sa odparila vo vákuu a zvyšok sa prečistil okamžitou chromatografiou na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol/koncentrovaný hydroxid amónny (90 : 10 : 0,5) ako elučného činidla, čím sa získal

-56výťažok 60 mg (18 %) zlúčeniny uvedenej v názve: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 492 (50, M⁺).

Príklad 13 (S)-N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-morfolinobenzamid

Roztok kyseliny 4-morfolinobenzoovej (380 mg, 1,83 mmol, opísané v: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A., Ž. Org. Chim. 1978, 14(10, 2060 - 2064) a 1,1 '-karbonyldiimidazolu (310 mg, 1,92 mmol) v bezvodom N,N-dimetylformamide (12 ml) sa miešal pri teplote 75 °C počas 30 minút. Zmes sa nechala ochladiť a potom sa pridal roztok (S)-3-amino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2/7-1benzopyránu (430 mg, 1,74 mmol) v N,N-dimetyformamide (8 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 dní. Pridal sa ďalší podiel 1,ľkarbonyldiimidazolu (57 mg, 0,35 mmol) a zmes sa miešala počas ďalších 3,5 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom (elučné činidlo: chloroform/etanol; 93 : 7 + 0,5 % NH₃), pričom sa získalo 513 mg (výťažok 68 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia 210 až 212 °C; ; [cx]²²d -145 ° (c 1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 436 (65, M⁺).

Príklad 14 (S)-N-[5-(4-Metylpiperazin-1 -y l)-3,4-d ihyd ro-2/7-1 -benzopyran-3-yl]-4-(4-piperidon-1 yl)benzamid

Roztok 1,ľ-kyrbonyldiimidazolu (116 mg, 0,716 mmol) a kyseliny 4-(4piperidon-1-yl)benzoovej (150 mg, 0,683 mmol) v bezvodom Ν,Ν-dimetylformamide (5 ml) sa miešal pri teplote 75 °C počas 50 minút. Zmes sa nechala ochladiť a pridal sa roztok (S)-3-amino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyránu (161 mg, 0,651 mmol) v N.N-dimetylformamide (4 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 8 dní. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom (elučné činidlo: chloroform/etanol; 90 : 10 + 0,5 % koncentrovaný NH₃), pričom sa získalo 54 mg (výťažok 19 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota

-57topenia 222 až 225 °C (rozklad);; [α]²^ -136 ° (c 0,30, chloroform); TSPMS (70 eV) m/z 449 (M+1).

Príklad 15 (S)-N-[8-Metyl-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2/-/-1-benzopyran-3-yl]-4(dimetylaminokarbonyl)benzamid

Kyselina 4-(dimetylaminokarbonyl)benzoová (Jurewicz, A. T.; americký patent US 3,607,918, 1971) (38 mg, 0,20 mmol) a 1,ľ-karbonyldiimidazol (34 mg, 0,21 mmol) sa rozpustili v suchom N,N-dimetylformamide (4 ml) a zmes sa miešala pri teplote 75 °C počas 1,5 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a pridal sa roztok (S)-3-amino-8-metyl-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1benzopyránu (49 mg, 0,19 mmol) v suchom N,N-dimetylformamide (5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 50 °C počas 14 hodín a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 120 mg surového produktu. Prečistením pomocou preparatívnej TLC s použitím zmesi chloroform/etanol/koncentrovaný NH₃ (95:5:0,5) ako elučného činidla sa získalo 40 mg (výťažok 48 %) zlúčeniny uvedenej v názve Vo forme bielej peny: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 436 (26, M⁺); [a]²¹ d -9⁰ (c 0,20, chloroform).

Príklad 16

N-[4-(4-Morfolinyl)fenyl]-8-metoxy-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-karboxamid

Roztok N-[4-(4-morfolinyl)fenyl]-5-amino-8-metoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-karboxamidu (270 mg, 0,7 mmol), hydrochloridu bis(2-chlóretyl)metylamínu (288 mg, 1,5 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (126 mg, 1,5 mmol) v n-butanole (10 ml) sa miešal pri teplote 90 °C počas 2,5 hodín. Pri teplote 50 °C sa pridal 2 M amoniak (10 ml), zmes sa ochladila a fázy sa oddelili. Organická fáza sa odparila vo vákuu a zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéle s použitím zmesi etylacetát/trietylamín (100 : 8) ako elučného činidla, čím sa získalo 170 mg (výťažok 50 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielych kryštálov: teplota topenia 202 až 204 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 466 (100, M⁺).

-58Príklad 17 (R)-N-[8-(4-Metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Do roztoku kyseliny 4-morfolinobenzoovej (0,89 g, 4,3 mmol; opísané v? Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A., Ž. Org. Chim.. 1978,14(10), 2060 - 2064) v bezvodom Ν,Ν-dimetylformamide (30 ml) sa pridal Ι,Γ-karbonyldiimidazol (0,73 g, 4,3 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 75 °C. Keď ustal vývoj oxidu uhličitého (po 30 minútach), reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a pridal sa roztok (R)-2-amino-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-naftalénu (1,0 g, 4,2 mmol) v bezvodom Ν,Ν-dimetylformamide (5 ml). Reakčná zmes sa nechala miešať pri teplote prostredia počas 24 hodín a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný hydroxid amónny (95:5: 0,5) ako elučného činidla, pričom sa získalo

1,5 g (výťažok 85 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielych kryštálov: teplota topenia 230 až 231 °C;; [a]²¹ _D -49 ° (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 434 (10, M⁺).

Farmakológia

Spôsoby testovania (i) Funkčná skúška h5-HTi_B receptora

Na zhodnotenie antagonistických vlastností pre 5-HTib receptor sa môže použiť štandardná skúška s použitím stimulácie elektrickým poľom na uvoľňovanie [³H]-5-HT z okcipitálneho kortexu morčiat.

Spôsoby a materiály

Zloženie pufra (mM) NaHCO₃ (25), NaH₂PO₄ . H₂O (1,2), NaCl (117), KCI (6), MgSO₄ x 7 H₂O (1,2), CaCI₂ (1,3), EDTA Na₂ (0,03). Pufer sa zaplynil najmenej 30 minút pred použitím. Hodnota pH pufra je približne 7,2 pri laboratórnej teplote, avšak zvyšuje sa na približne 7,4 pri teplote 37 °C.

Príprava okcipitálnych kortikálnych rezov

Morčatá (200 až 250 g) sa dekapitovali a celý mozog sa odstránil. Okcipitálne kortexy sa vypreparovali a narezali sa na rezy 0,4 x 4 mm pomocou Mcllwainovho

-59rezacieho zariadenia. Biele časti tkaniva sa pred narezaním opatrne odstránili pinzetou. Rezy sa inkubovali v 5 ml pufre v prítomnosti 5 mM pargylínchloridu. Po inkubácii s 0,1 mM ΓΗ]-5-ΗΤ počas ďalších 30 minút sa rezy preniesli do testovacej skúmavky a trikrát sa premyli s rovnakým objemom pufra. Rezy sa preniesli do superfúznych komôr pipetou z umelej hmoty a premývali sa počas 40 minút s pufrom v prítomnosti inhibitora reabsorpcie citalopramu (2,5 μΜ) s prietokom 0,5 ml/min.

Elektrická stimulácia uvoľňovania 5-HT

Superfúzny pufer sa zachytil do dvoch frakcií. Rezy sa stimulovali pomocou elektriny so sledom pulzov s frekvenciou 3 Hz, dobou trvania 2 ms a prúdom 30 mA počas 30 minút pri štvrtej a trinástej frakcii. Testované liečivá sa pridávali od ôsmej frakcie po koniec experimentu.

Výsledky

Prvá elektrická (alebo K⁺) stimulácia mala za následok uvoľnenie štandardného (S-ι) množstva [³H]-5-HT. Medzi prvou a druhou stimuláciou sa do média pridal h5HTib antagonista, čo malo za následok zvýšené uvoľňovanie (S2) počas druhej stimulácie v závislosti od dávky. Pomer S2/S1, ktorý je percentom uvoľneného [³H]-5HT pri druhej stimulácii (S₂) delený hodnotou prvej stimulácie (SO sa použil na zhodnotenie účinkov liečiva na uvoľňovanie transmitera. Pozri obrázok 1.

(ii) 5-HT konverzia in vivo - kombinácia h5-HTi_B antagonistu s 5-HT_1A antagonistom

Spôsob

Zlúčenina A je účinným selektívnym antagonistom h5-HT_1B receptora a zlúčenina B je účinným antagonistom 5-HTu receptora.

Preložená štúdia overuje účinok kombinácie zlúčeniny A pri rozličných dávkach (2,8 a 40 pmol/kg s.c.) so zlúčeninou B pri stabilnej dávke (1 pmol/kg s.c.) na pomer koncentrácie 5-hydroxyindoloctovej kyseliny (5-HIAA)/5-HT v štyroch rozličných oblastiach mozgu (hypotalamus, hippokampus, corpus striatum a frontálny kortex). Zmeny pomeru 5-hydroxyindoloctovej kyseliny (5-HIAA) ku 5-HT sa použili ako ukazovateľ zmeny konverzie 5-HT.

Skupine 5 morčiat (HARLAND Winkelmann, Nemecko) s hmotnosťou 350 až 400 g sa subkutánne podala zlúčenina A (2 hodiny) a zlúčenina B (1 hodinu) pred

-60usmrtením zvierat. Oblasti mozgu, ktoré sa mali skúmať, sa rýchle vypreparovali, zmrazili na suchom Tade a skladovali pri teplote -70 °C až po uskutočnenie skúšky. 5-HT a jeho metabolit 5-HIAA sa extrahovali z odvážených mozgových tkanív v 10 objemoch (hmot./obj.) 0,1 M kyseliny chloristej s bisulfitom sodným 5,0 mM, EDTA 1,0 mM a izoprenalínom 2 μΜ ako vnútorným štandardom. Po centrifúgovaní (14 000 x g počas 10 minút pri teplote +4 °C) sa supematant (50 μΙ) priamo injektoval na Supelcosil LC-18-DB (3 mm! Kolónu, pripojenú k detektoru (ESA Coulochemll), nastaveným na 0,05/0,35 V. Mobilnou fázou bol 0,1 M fosfátový pufer (pH 2,5):metanol v pomere 10: 90 obj./obj., obsahujúcou 1 mM oktylsulfátu.

Výsledky

Obrázok 2: Účinok zlúčeniny A v kombinácii so zlúčeninou B porovnaný so samotnou zlúčeninou A, ukazuje synergické zvýšenie konverzie 5-HT.

Zlúčenina A: (R)-N-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenzamid

Zlúčenina B: Monohydrát (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1benzopyran-5-karboxamid (2R,3R)-vínanu

Claims (22)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Kombinácia prvej zložky (a), ktorou je selektívny 5-HTi_A antagonista všeobecného vzorca I v ktorom ro

   R¹ znamená n-propyl alebo cyklobutyl,

   R² predstavuje izopropyl, terc-butyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl,

   R³ znamená vodík, a

   R⁴ predstavuje vodík alebo metyl, pričom tento je v (R)-enantíomérnej forme, s druhou zložkou (b), ktorou je selektívny h5-HTis antagonista alebo parciálny agonista všeobecného vzorca II v ktorom (II)

   X znamená CH2, O;

   Y predstavuje CONH, NHCO;

   R¹ znamená H, Ci-Ce-alkyl, C3-C₆-cykloalkyl;

   R² znamená H, Ci-Ce-alkyl, CrCe-alkoxy, halogén;

   R³ predstavuje

   -62-ΐΛΎ -C(O)NrV;

   \__Ζ . \_/ V-/ . .

   R⁴ a R⁵ navzájom nezávisle od seba znamenajú H alebo CrC₄-alkyl, vo forme racemátu, R-enantioméru alebo S-enantioméru, a uvedené zložky (a) a (b) sú vo forme voľných zásad, solvátov alebo farmaceutický prijateľných solí,
2. 2. Kombinácia podľa nároku 1, kde prvou zložkou (a) je zlúčenina zvolená zo skupiny zahrňujúcej (R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-metylkarbamoyl-3,4-dihydro-2H1-benzopyrán, (R)-8-fluór-3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-karbamoyl-3,4-dihydro-2H-1benzopyrán, (R)-5-karbamoyl-3-(N-terc-butyl-N-n-propylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1benzopyrán, (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-propylamíno)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1benzopyrán, (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-ízopropylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1benzopyrán, (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1benzopyrán, (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fIuór-3,4-dihydro-2H-1benzopyrán, (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1benzopyrán, pričom uvedená zlúčenina môže byť vo forme voľných zásad, solvátov alebo farmaceutický prijateľných solí.
3. 3. Kombinácia podľa nároku 1, kde prvou zložkou (a) je zlúčenina (R)-5-karbamoyl-3(N,N-dicyklobutylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán vo forme voľnej zásady, solvátov alebo farmaceutický prijateľných solí.
4. 4. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde druhou zložkou (b) je zlúčenina vzorca II, kde X znamená CH₂.
5. 5. Kombinácia podľa nároku 4, kde druhou zložkou (b) je zlúčenina vzorca II, kde X znamená NHCO.
6. 6. Kombinácia podľa nároku 5, kde druhou zložkou (b) je zlúčenina vzorca II, kde R3 znamená morfolino.

   I
7. 7. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde druhou zložkou (b) je zlúčenina vzorca II, kde R¹ znamená vodík, metyl alebo etyl a R² predstavuje vodík, metyl, etyl, metoxy alebo bróm.
8. 8. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde druhou zložkou (b) je zlúčenina zvolená zo skupiny zahrňujúcej (R)-N-[8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid; (R)-N-[8-(4-etylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;

   (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid; (R)-N-[5-metoxy-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;

   (R)-N-[5-etyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;

   (R)-N-[5-etyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-(4-morfolinokarbonyl)benzamid;

   (R)-N-[5-metoxy-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinokarbonylbenzamid;

   (R)-N-[5-bróm-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenz* amid;

   N-[5-bróm-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;

   (R)-N-[5-bróm-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluórmetylbenzamid;

   (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid;

   N-(4-morfolinofenyl)-8-(4-metylpiperazinyl)-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén2-karboxamid;

   -64(R) -N-(4-morfolinofenyl)-8-(4-metylpiperazinyl)-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamid;

   (S) -N-(4-morfolinofenyl)-8-(4-metylpiperazinyl)-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamid;

   (R) -N-(morfolinokarbonylfenyl)-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-karboxamid;

   (S) -N-[5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-morfolinobenzamid;

   (S)-N-[5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(4piperidon-1 -yl)benzamid;

   (S)-N-[8-metyl-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4(dimetylaminokarbonyl)benzamid;

   N-[4-(4-morfolinyl)fenyl]-8-metoxy-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1benzopyran-3-karboxamid, pričom uvedené zlúčeniny môžu byť vo forme voľných zásad, hydrátov alebo farmaceutický prijateľných solí.
9. 9. Kombinácia podľa nároku 8, kde druhou zložkou (b) je zlúčenina zvolená zo skupiny zahrňujúcej (R)-N-[8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[5-metoxy-8-(4-metylpiperazin-1 -y l)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenzamid a (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl]-4-morfolinobenzamid.
10. 10. Kombinácia podľa nároku 1, kde zložkou (a) je zlúčenina (R)-5-karbamoyl-3(N,N-dicyklobutylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán a zložkou (b) je zlúčenina (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenzamid, pričom uvedené zlúčeniny (a) a (b) sú vo forme voľných zásad, solvátov alebo farmaceutický prijateľných solí.
11. 11. Použitie kombinácie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, na výrobu liečiva na liečenie emočných porúch.
12. 12. Použitie podľa nároku 11, na výrobu liečiva na liečenie depresie.
13. 13. Spôsob liečenia emočných porúch, vyznačujúci sa tým, že sa podáva kombinácia definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 10, pacientovi, ktorý trpí takýmito poruchami.
14. 14. Spôsob liečenia depresie, vyznačujúci sa tým, že sa podáva kombinácia definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 10, pacientovi,' ktorý trpí takouto depresiou.
15. 15. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že účinné zložky sú kombináciou e definovanou v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 10, prípadne spolu s pomocnými »

    látkami, riedidlami, excipientmi a/alebo nosičmi.
16. 16. Farmaceutický prípravok podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že prvá zložka (a) sa podáva spoločne s druhou zložkou (b).
17. 17. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 15 až 16, na použitie na liečenie emočných porúch.
18. 18. Farmaceutický prípravok podľa nároku 17, na použitie na liečenie depresie.
19. 19. Spôsob prípravy kombinácie podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že selektívny 5HTia antagonista, definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 3 alebo 10, je začlenený do toho istého farmaceutického prípravku ako selektívny 5-HT_1B antagonista alebo parciálny agonista, definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 ,* alebo 4 až 10.

    t
20. 20. Spôsob prípravy kombinácie podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že selektívny 5HTia antagonista, definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 3 alebo 10, je začlenený do toho istého farmaceutického prípravku ako selektívny 5-HTi_B antagonista alebo parciálny agonista, definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 alebo 4 až 10, je v oddelenom farmaceutickom prípravku.
21. 21. Kit, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kombináciu prvej zložky (a), ktorou je selektívny 5-HT_1A antagonista, definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 3 alebo 10, a druhej zložky (b), ktorou je selektívny 5-HTi_B antagonista alebo parciálny agonista, definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 alebo 4 až 10, prípadne s inštrukciami na použitie.
22. 22. Spôsob zlepšenia nástupu terapeutického účinku, vyznačujúci sa tým, že sa spoločne podáva prvá zložka (a), ktorou je selektívny 5-HTia antagonista, definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 3 alebo 10, a druhá zložka (b), ktorou je selektívny 5-HT_1B antagonista alebo parciálny agonista, definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 alebo 4 až 10.