ES2216307T3 - Una combinacion de un antagonista de 5-ht1a selectivo y un antagonista o agonista parcial de h5-ht1b selectivo. - Google Patents

Abstract

Una combinación de un primer componente (a) que es un antagonista selectivo de 5-HT1A, que tiene la fórmula **(fórmula)** en la que R1 es n-propilo o o ciclobutilo, R2 es isopropilo, butilo terciario, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno o metilo, y que está en la forma enantiomérica (R), con un segundo componente (b), que es un antagonista o agonista parcial selectivo de h5-HT1B, que tiene la fórmula II **(fórmula)** en la que X es CH2, O; Y es CONH, NHCO; R1 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6; R2 es H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno; R3 es **(fórmula)** R4 y R5 son independientemente H o alquilo C1-C4, como racemato, enantiómero R o enantiómero S, y estando dichos componentes (a) y (b) en forma de bases libres, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Una combinación de un antagonista de 5-HT_{1A} selectivo y un antagonista o agonista parcial de h5-HT_{1B} selectivo.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un producto que comprende una combinación de un antagonista del receptor de 5-HT_{1A} selectivo más específicamente un (R)-5-carbamoil-8-fluoro-3-N, N-(amino disustituido)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano, y un antagonista o agonista parcial del receptor h5-HT_{1B} selectivo, más específicamente un derivado 1,2,3,4-tetrahidronaftalénico o 3,4-dihidro-2H-1-benzopiránico, sustituido con piperidilo o piperazinilo, mediante el cual cada uno de los componentes está en forma de la base libre, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de la combinación de la invención, a la formulación farmacéutica que comprende dicha combinación, y al uso de dicha combinación para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos afectivos, tales como depresión, ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), mediante la administración concomitante o separada como una mejora del tratamiento.

Antecedentes de la invención

Al día de hoy, generalmente se considera que los antidepresivos toman 2-4 semanas para alcanzar su efecto clínico completo. Por el contrario, los efectos secundarios aparecen inmediatamente. De este modo, el comienzo lento de acción de los antidepresivos conduce a un período vulnerable para los pacientes, en el que experimentan los efectos secundarios pero no los efectos terapéuticos de los fármacos. A menudo, es una pesada carga para el médico persuadir al paciente de que continúe con el tratamiento durante este período. Además, en pacientes con tendencia al suicidio, puesto que el inicio de acción es gradual, aquéllos pueden recobrar la iniciativa sin experimentar la reducción total de los síntomas, conduciendo a una ventana de riesgo al suicidio y a la necesidad frecuente de hospitalización. Un antidepresivo con un rápido comienzo de acción no sólo sería beneficioso debido a la reducción más rápida de los síntomas, sino también sería más aceptable para los pacientes y médicos, y reduciría la necesidad y duración de la hospitalización. Se ha demostrado el mismo período prolongado para alcanzar el efecto clínico completo en el tratamiento de otros trastornos afectivos tales como ansiedad y OCD.

Sumario de la invención

La presente invención se dirige, en parte, a una combinación de antagonista de 5HT_{1A} y un antagonista o agonista parcial de h5-5HT_{1B} selectivo. Ventajosamente, el tratamiento con la combinación da como resultado efectos sinérgicos aumentando la transmisión de 5-HT. La transmisión de 5-HT en el cerebro está regulada negativamente por receptores de 5-HT_{1A} somatodendríticos (velocidad de excitación celular) y los receptores de h5-HT_{1B} terminales (liberación de 5-HT). Los antagonistas de estos receptores evitan esta regulación de retroalimentación, dando como resultado un aumento de la liberación de 5-HT. El tratamiento combinado con ambos tipos de antagonistas del receptor provoca un efecto sinérgico, según se mide como el aumento en el metabolismo de 5-HT en cobayas. Esto indica que un bloqueo selectivo de los receptores de 5-HT_{1A} somatodendríticos, combinado con un antagonista del receptor de h5-HT_{1B} selectivo, puede ofrecer una nueva base teórica para el comienzo rápido de acciones terapéuticas.

La combinación

De este modo, combinando un primer componente (a), que es un antagonista de 5-HT_{1A} selectivo, que tiene la fórmula I

1

en la que R_{1} es n-propilo o ciclobutilo, R_{2} es isopropilo, terc- butilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, R_{3} es hidrógeno y R_{4} es hidrógeno o metilo, y estando en la forma enantiómera (R), con un segundo componente (b), que es un antagonista o agonista parcial de h5-HT_{1B} selectivo, que tiene la fórmula II

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en la que X es CH_{2}, O;

Y es CONH, NHCO;

R_{1} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6};

R_{2} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno;

R_{3} es

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R_{4} y R_{5} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4},

como racemato, enantiómero R o enantiómero S, y estando dichos componentes (a) y (b) en forma de bases libres, solvatos, preferiblemente hidratos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, ocurrirá un comienzo más rápido de acción y, en consecuencia, un tratamiento más eficaz de los pacientes.

Los siguientes antagonistas de 5-HT_{1A} se pueden incluir como componente (a) en la combinación de la invención:

(R)-3-(N-Ciclopentil-N-n-propilamino)-8-fluoro-5-metilcarbamoil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

(R)-8-Fluoro-3-(N-isopropil-N-n-propilamino)-5-carbamoil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

(R)-5-Carbamoil-3-(N-terc-butil-N-n-propilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

(R)-5-Carbamoil-3-(N,N-diciclobutilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

(R)-5-Carbamoil-3-(N-ciclobutil-N-propilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

(R)-5-Carbamoil-3-(N-ciclobutil-N-isopropilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

(R)-5-Carbamoil-3-(N-ciclopentil-N-n-propilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

(R)-5-Carbamoil-3-(N-ciclohexil-N-n-propilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

(R)-5-Carbamoil-3-(N-ciclopentil-N-ciclobutilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano.

Los (R)-5-carbamoil-8-fluoro-3-N,N-(amino disustituido)-3, 4-dihidro-2H-1-benzopiranos descritos aquí se describen en el documento WO 95/11891(PCT/SE94/01010).

Los (R)-5-carbamoil-8-fluoro-3-N,N-(amino disustituido)-3, 4-dihidro-2H-1-benzopiranos están en forma de la base libre, de solvatos, preferiblemente hidratos, o de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se pueden emplear tanto ácidos orgánicos como inorgánicos para formar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables no tóxicas de los compuestos de esta invención. Los ácidos ilustrativos son ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico, oxálico, clorhídrico, fórmico, bromhídrico, cítrico, acético, láctico, tartárico, dibenzoiltartárico, diacetiltartárico, pamoico, etanodisulfónico, sulfámico, succínico, propiónico, glicólico, málico, glucónico, pirúvico, fenilacético, 4-aminobenzoico, antranílico, salicílico, 4-aminosalicílico, 4-hidroxibenzoico, 3,4-dihidroxibenzoico, 3, 5-dihidroxibenzoico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, metanosulfónico, etanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, sulfanílico, naftalensulfónico, ascorbínico, ciclohexilsulfámico, fumárico, maleico y benzoico. Estas sales se preparan fácilmente por métodos conocidos en la técnica.

Estos (R)-5-carbamoil-8-fluoro-3-N,N-(amino disustituido)-3, 4-dihidro-2H-1-benzopiranos poseen una elevada afinidad por el subgrupo específico de receptor de 5-HT_{1A} en el SNC, y actúan como antagonistas en ese receptor de 5-HT_{1A}, y asimismo muestran suficiente biodisponibilidad después de la administración oral.

En otras realizaciones preferidas, el segundo componente (b) son aquellos compuestos de fórmula II en la que X es CH_{2}, y aquellos compuestos en los que Y es NHCO, y aquellos compuestos en los que R_{3} es morfolino. Se prefieren los compuestos en los que R_{1} es hidrógeno, metilo o etilo, y en los que R_{2} es hidrógeno, metilo, etilo, metoxi o bromo.

Los compuestos preferidos que tienen la fórmula II son:

(R)-N-[8-(Piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

(R)-N-[8-(4-Etilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

(R)-N-[8-(4-Metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

(R)-N-[5-Metoxi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

(R)-N-[5-Etil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

(R)-N-[5-Etil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-(4-morfolinocarbonil)benzamida;

(R)-N-[5-Metoxi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinocarbonilbenzamida;

(R)-N-[5-Bromo-8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

N-[5-Bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

(R)-N-[5-Bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-trifluorometilbenzamida;

(R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

N-(4-Morfolinofenil)-8-(4-metilpiperazinil)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida;

(R)-N-(4-Morfolinofenil)-8-(4-metilpiperazinil)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-carboxamida;

(S)-N-(4-Morfolinofenil)-8-(4-metilpiperazinil)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida;

(R)-N-(Morfolinocarbonilfenil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida;

(S)-N-[5-(4-Metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-4-morfolinobenzamida;

(S)-N-[5-(4-Metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-4-(4-piperidon-1-il)benzamida;

(S)-N-[8-Metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-4-(dimetilaminocarbonil)benzamida;

N-[4-(4-Morfolinil)fenil]-8-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-carboxamida.

Compuestos particularmente preferidos son (R)-N-[8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida, (R)-N-[5-metoxi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida y (R)-N-[5-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida.

Los compuestos de fórmula II, como enantiómeros (R), enantiómeros (S), o racematos, pueden existir en forma de una base libre o una sal farmacéuticamente aceptables o solvatos, por ejemplo hidratos, de los mismos.

En el presente contexto, alquilo C_{1}-C_{6} puede ser lineal o ramificado. Alquilo C_{1}-C_{6} puede ser metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, t-pentilo, neopentilo, n-hexilo o i-hexilo. Se prefiere alquilo C_{1}-C_{4}, y se prefiere especialmente metilo o etilo.

En el presente contexto, alquilo C_{1}-C_{4} puede ser lineal o ramificado. Alquilo C_{1}-C_{4} puede ser metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo o t-butilo. Se prefieren metilo y etilo.

En el presente contexto, cicloalquilo C_{3}-C_{6} puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

En el presente contexto, alcoxi C_{1}-C_{6} puede ser lineal o ramificado. Alcoxi C_{1}-C_{6} puede ser metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentiloxi, i-pentiloxi, t-pentiloxi, neopentiloxi, n-hexiloxi o i-hexiloxi. Se prefiere alcoxi C_{1}-C_{4}, y se prefiere especialmente metoxi.

En el presente contexto, halógeno puede ser flúor, cloro, bromo o yodo, en el que se prefiere bromo.

La combinación según la presente invención puede existir en una formulación farmacéutica que comprende tanto al primer componente (a) activo como al segundo componente (b) activo, o en dos formulaciones farmacéuticas diferentes, una para el primer componente (a) activo y una para el segundo componente (b) activo. La formulación farmacéutica puede estar en forma de comprimidos o cápsulas, polvos, mezclas, disoluciones u otras formas adecuadas de formulación farmacéutica.

La combinación de la presente invención se puede preparar incorporando un antagonista de 5-HT_{1A} selectivo, como se define anteriormente, en la misma formulación que un antagonista de h5-HT_{1B} selectivo, como se define anteriormente, por ejemplo mezclando de manera convencional.

La presente invención también incluye el uso de una combinación de un primer componente (a) que es un antagonista de 5HT_{1A} selectivo, como se define anteriormente, y un segundo componente (b) que es un antagonista de h5-HT_{1B} selectivo, como se define anteriormente, para la fabricación de un medicamento para mejorar el comienzo de la acción terapéutica mediante administración concomitante.

Una realización adicional de la presente invención es un kit que contiene la combinación de un primer componente (a), que es un antagonista de 5-HT_{1A} selectivo, como se define anteriormente, y un segundo componente (b) que es un antagonista de h5-HT_{1B} selectivo como se define anteriormente. El kit puede incluir una instrucción de uso.

Formulaciones farmacéuticas

Según la presente invención, los compuestos en la combinación se administrarán normalmente de forma oral, rectal o mediante inyección, en forma de formulaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo como una base libre, solvatos, por ejemplo hidratos, o una sal de adición de ácidos no tóxica farmacéuticamente aceptable, por ejemplo el hidrocloruro, hidrobromuro, lactato, acetato, fosfato, sulfato, sulfamato, citrato, tartrato, oxalato y similares, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación pueden ser una formulación sólida, semisólida o líquida. Habitualmente, las sustancias activas constituirán entre 0,1 y 99% en peso de la formulación, más específicamente entre 0,5 y 20% en peso para formulaciones destinadas para inyección, y entre 0,2 y 50% en peso para formulaciones adecuadas para la administración oral.

La formulación farmacéutica comprende los ingredientes activos, opcionalmente en asociación con coadyuvantes, diluyentes, excipientes y/o vehículos inertes.

Para producir las formulaciones farmacéuticas de la combinación de la invención en forma de unidades de dosificación para aplicación oral, los compuestos seleccionados se pueden mezclar con un excipiente sólido, por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones tales como almidón de patata, almidón de maíz o amilopeptina, derivados de celulosa, un aglutinante, tal como gelatina o polivinilpirrolidona, agentes disgregantes, por ejemplo glicolato de almidón sódico, PVP reticulada, croscarmelosa sódica, y un lubricante, tal como estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, ceras, parafina, y similares, y después se pueden comprimir en comprimidos. Si se requieren comprimidos revestidos, los núcleos, preparados como se describe anteriormente, se pueden revestir con una disolución concentrada de azúcar, que puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio, y similar. Como alternativa, los comprimidos se pueden revestir con un polímero conocido por el experto en la técnica, en el que el polímero se disuelve en un disolvente orgánico fácilmente volátil, o en una mezcla de disolventes orgánicos. Se pueden añadir materias colorantes a estos revestimientos, a fin de distinguir fácilmente entre comprimidos que contienen diferentes sustancias activas o diferentes cantidades de los compuestos activos.

Para la formulación de cápsulas de gelatina blandas, las sustancias activas se pueden mezclar con, por ejemplo, un aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina duras pueden contener gránulos de las sustancias activas que usan los excipientes anteriormente mencionados para comprimidos, por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones (por ejemplo almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina), derivados de celulosa o gelatina. También se pueden rellenar líquidos o semisólidos del fármaco en cápsulas de gelatina duras.

Las unidades de dosificación para la aplicación rectal pueden ser disoluciones o suspensiones, o se pueden preparar en forma de supositorios que comprenden las sustancias activas en una mezcla con una base grasa neutra, o cápsulas rectales de gelatina que comprenden las sustancias activas en mezcla con aceite vegetal o aceite de parafina. Las formulaciones líquidas para aplicación oral pueden estar en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo disoluciones que contienen de alrededor de 0,2% hasta alrededor de 20% en peso de las sustancias activas descritas aquí, siendo el resto azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente, tales formulaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y carboximetilcelulosa como un agente espesante, u otros excipientes conocidos por la persona experta en la técnica.

Las disoluciones para aplicaciones parenterales mediante inyección se pueden preparar en una disolución acuosa de una sal farmacéuticamente aceptable, soluble en agua, de las sustancias activas, preferiblemente en una concentración de alrededor de 0,5% hasta alrededor de 10% en peso. Estas disoluciones también pueden contener agentes estabilizantes y/o agentes tamponantes, y se pueden proporcionar convenientemente en ampollas de diversas unidades de dosificación.

Las dosis diarias adecuadas de los compuestos activos en la combinación de la invención, en el tratamiento terapéutico de seres humanos, son alrededor de 0,01-100 mg/kg de peso corporal para la administración peroral, y 0,001-100 mg/kg de peso corporal para la administración parenteral. Las dosis diarias del antagonista de h5-HT_{1B} activo pueden diferir perfectamente de las dosis diarias del antagonista de 5-HT_{1A}, pero las dosis también pueden ser las mismas para ambos compuestos activos.

Uso médico y farmacéutico

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de la combinación de un primer componente (a), que es un antagonista de 5-HT_{1A} selectivo, que tiene la fórmula I como se define aquí, con un segundo componente (b), que es un antagonista o agonista parcial de h5-HT_{1B} selectivo, preferiblemente un antagonista, que tiene la fórmula II como se define aquí, en el tratamiento de trastornos mediados por 5-hidroxitriptamina, tales como trastornos afectivos.

Los ejemplos de trastornos afectivos son trastornos en el SNC, tales como trastornos del ánimo (depresión, episodios depresivos importantes, distimia, trastorno afectivo estacional, fases depresivas de trastorno bipolar), trastornos de ansiedad (trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico con o sin agorafobia, fobia social, fobia específica, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de estrés posttraumático), trastornos de la personalidad (trastornos del control del impulso, tricotelomanía). También se pueden tratar, con la combinación descrita aquí, otros trastornos del SNC, tales como obesidad, anorexia, bulimia, síndrome premenstrual, trastornos sexuales, alcoholismo, abuso del tabaco, autismo, déficit de la atención, trastorno de hiperactividad, migraña, trastornos de la memoria (deterioro de la memoria asociado con la edad, demencia presenil y senil), agresión patológica, esquizofrenia, trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), apoplejía, disquinesia, enfermedad de Parkinson, termorregulación, dolor, hipertensión. Los ejemplos de otros trastornos mediados por hidroxitriptamina son incontinencia urinaria, vasoespasmo y control del crecimiento de tumores (por ejemplo carcinoma de pulmón), y puede ser posible igualmente tratarlos con la combinación descrita aquí.

Método de preparación de los intermedios

1. En el caso en el que Y es NHCO y X es CH_{2} u O.

(i) La bencilación del compuesto de fórmula XXXVI, como racemato o como enantiómero,

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para obtener un compuesto de fórmula III se puede llevar a cabo por reacción con un agente de bencilación adecuado, por ejemplo, un haluro de bencilo tal como bromuro de bencilo o cloruro de bencilo, o un alcohol activado, por ejemplo mesilato de bencilo o tosilato de bencilo. La reacción se puede llevar a cabo usando una sal o la base del compuesto XXXVI en un disolvente adecuado, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, acetona o acetonitrilo, con una base adecuada, por ejemplo, NaOH, NaHCO_{3}, K_{2}CO_{3}, o una trialquilamina, tal como trietilamina, a una temperatura dentro del intervalo de +20ºC hasta +150ºC. La presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo yoduro de potasio o yoduro de sodio, puede aumentar la velocidad de la reacción. El nitrógeno en el compuesto XXXVI también se puede proteger mediante alquilación reductora con un aldehído arílico en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, o catalíticamente con H_{2}, y un catalizador adecuado que contiene paladio, platino, rodio o níquel, en un disolvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, metanol o etanol. Se puede usar un dador de protones, tal como ácido p-toluenosulfónico, para catalizar la formación de la imina/enamina, y el ajuste del pH hasta ligeramente ácido mediante un ácido apropiado, tal como ácido acético, puede acelerar la reacción, dando como resultado el compuesto III.

(ii) La desmetilación del compuesto de fórmula III

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para obtener un compuesto de fórmula IV se puede llevar a cabo tratando el compuesto con un reactivo ácido, tal como HBr acuoso, HI, HBr/CH_{3}COOH, BBr_{3}, AlCl_{3}, hidrocloruro de piridina, o con un reactivo nucleófilo básico, tal como CH_{3}C_{6}H_{4}S^{-} o C_{2}H_{5}S^{-}, en un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados pueden ser cloruro de metileno o cloroformo, y la reacción puede transcurrir entre -78ºC y +60ºC.

(iii) La conversión del compuesto de fórmula IV a un compuesto de fórmula V

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se puede llevar a cabo por reacción con un compuesto de fórmula VI

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en la que L representa un grupo saliente, por ejemplo un halógeno tal como cloro, bromo o yodo, o un grupo alcano o arenosulfoniloxi tal como p-toluensulfoniloxi, y R_{a} y R_{b} son hidrógeno o un grupo alquilo inferior, por ejemplo metilo. El procedimiento se puede llevar a cabo con una sal del compuesto de fórmula IV obtenida por reacción con una base, tal como K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, KOH, NaOH, BuLi o NaH. La reacción se puede realizar en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente aprótico tal como dioxano, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, benceno o éter de petróleo, y la reacción puede transcurrir entre +20ºC y +150ºC.

(iv) La transposición de un compuesto de fórmula V a un compuesto de fórmula VII

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se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente aprótico tal como N,N-dimetilformamida, dioxano, 1,1,3, 3-tetrametilurea, tetrahidrofurano o triamida hexametilfosfórica, con una base adecuada, por ejemplo K_{2}CO_{3}, KOH, terc-butóxido de potasio o NaH, a una temperatura en el intervalo de +20ºC hasta +150ºC.

La presencia de un codisolvente, tal como 1,3-dimetil-3,4,5, 6-tetrahidro-2(1H)-pirimidona o triamida hexametilfosfórica, en una concentración apropiada en el disolvente, puede aumentar la velocidad de la reacción.

(v) La hidrólisis de un compuesto de fórmula VII a un compuesto VIII se puede llevar a cabo en condiciones ácidas usando ácidos tales como H_{2}SO_{4}, HCl o HBr, en un disolvente adecuado, por ejemplo H_{2}O, etanol, metanol, o mezclas de los mismos, y la reacción puede transcurrir entre +20ºC y +100ºC, o en condiciones básicas, usando bases tales como NaOH o KOH, en un disolvente adecuado, por ejemplo H_{2}O, etanol, metanol, o mezclas de los mismos, y la reacción puede transcurrir entre +20ºC y +100ºC.

(vi) La conversión del compuesto de fórmula VIII a un compuesto de fórmula IX

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se puede llevar a cabo mediante

a) reacción con un compuesto de fórmula X

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en la que R_{1} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}. El procedimiento se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente aprótico/anhidro tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como N,N'-carbonildiimidazol, y la reacción puede transcurrir entre +20ºC y +130ºC. La reacción es seguida de la reducción de la imida con un agente reductor adecuado, por ejemplo LiAlH_{4}, en un disolvente adecuado, por ejemplo éter dietílico o tetrahidrofurano, a una temperatura entre +20ºC y la temperatura de reflujo, o

b) reacción con un compuesto de fórmula XI

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en la que L representa un grupo saliente, por ejemplo un halógeno tal como cloro o bromo, o un grupo alcano- o arenosulfoniloxi, tal como p-toluenosulfoniloxi, y R_{1} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}. El procedimiento se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, tal como etanol, butanol, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, o una mezcla de agua y acetonitrilo, con una base adecuada, por ejemplo K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3} o KOH, y la reacción puede transcurrir entre +20ºC y +150ºC.

La conversión de un compuesto de fórmula IX, en la que R_{1} es hidrógeno, a un compuesto alquilado de fórmula IX, en la que R_{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, se puede llevar a cabo usando un reactivo de alquilación adecuado, tal como R_{1}-L, en el que L es un grupo saliente adecuado, por ejemplo un halógeno tal como cloro, bromo o yodo, o un grupo alcano- o arenosulfoniloxi tal como un grupo p-toluenosulfoniloxi, y R_{1} es alquilo C_{1}-C_{6}. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, acetona, acetonitrilo o tetrahidrofurano, con una base adecuada, tal como K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, NaOH, o una trialquilamina tal como trietilamina. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura entre +20ºC y +120ºC, o

la conversión de un compuesto de fórmula IX, en la que R_{1} es hidrógeno, a un compuesto alquilado de fórmula IX, en la que R_{1} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, se puede llevar a cabo mediante alquilación reductora con un compuesto R_{1}-CHO, en el que R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{5}, o con una cetona cíclica C_{3}-C_{6}, en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, o catalíticamente con H_{2} y un catalizador adecuado que contiene paladio, platino, rodio o níquel, en un disolvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, metanol o etanol. Se puede usar un dador de protones, tal como ácido p-toluenosulfónico, para catalizar la formación de la imina/enamina, y el ajuste de pH a ligeramente ácido mediante un ácido apropiado, tal como ácido acético, puede acelerar la reacción.

(vii) La halogenación del compuesto de fórmula IX, en la que R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6},

12

para obtener un compuesto de fórmula XII se puede realizar mediante sustitución electrófila aromática usando un agente de halogenación adecuado, tal como Br_{2}, Cl_{2}, I_{2}, ICl, o SO_{2}Cl_{2}. La reacción se puede llevar a cabo usando la sal o la base del compuesto IX en un disolvente apropiado, por ejemplo ácido acético, HCl/etanol o agua con o sin una base adecuada, por ejemplo acetato de metal alcalino tal como acetato de sodio, y a una temperatura de reacción entre -20ºC y la temperatura ambiente.

13

(viii) La conversión del compuesto de fórmula XII a un compuesto de fórmula XIII, en la que R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, y R_{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, se puede llevar a cabo mediante intercambio de metal-halógeno, en un disolvente anhidro apropiado, tal como tetrahidrofurano o éter dietílico, usando alquil-litio, o un metal, por ejemplo butil-litio, litio o limaduras de magnesio, seguido del tratamiento con el haluro de alquilo apropiado, tal como yoduro de metilo, bromuro de etilo o yoduro de propilo, y la reacción se puede realizar a una temperatura de reacción en el intervalo de -78ºC hasta la temperatura ambiente, seguido de la ruptura de los grupos bencílicos por hidrogenación sobre un catalizador adecuado que contiene paladio, rodio, platino o níquel, en un disolvente adecuado, por ejemplo ácido acético o etanol, y a una temperatura de reacción entre +20ºC y +120ºC, o tratamiento con otros electrófilos tales como acetaldehído o cloroformiato de metilo, y después seguido del tratamiento adecuado. La reacción se puede realizar a una temperatura de reacción en el intervalo de -78ºC hasta la temperatura ambiente.

En el caso en el que se use acetaldehído como electrófilo, la reacción anterior es seguida de la reducción del alcohol bencílico y de la ruptura de los grupos bencílicos mediante hidrogenación sobre un catalizador adecuado que contiene paladio, rodio, platino o níquel, en un disolvente adecuado, por ejemplo ácido acético o etanol, y la reacción puede transcurrir entre +20ºC y +120ºC.

En el caso en el que se use cloroformiato de metilo como electrófilo, la reacción anterior es seguida de la reducción del éster metílico en un disolvente adecuado, tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, con un agente reductor apropiado, tal como hidruro de litio y aluminio, y la reacción puede transcurrir entre +20ºC y la temperatura de reflujo, seguido de la ruptura de los grupos bencílicos y reducción del alcohol bencílico por hidrogenación sobre un catalizador adecuado que contiene paladio, rodio, platino o níquel, en un disolvente adecuado, por ejemplo ácido acético o etanol, y la reacción puede transcurrir entre +20ºC y +120ºC.

Cuando R_{1} es hidrógeno, el nitrógeno piperazínico está protegido con un grupo protector adecuado antes de la etapa de litiación, tal como con un grupo bencilo u otro grupo protector conocido por la persona experta en la técnica, y después se elimina por métodos conocidos por la persona experta en la técnica, dando como resultado el compuesto de fórmula XIII.

(ix) La conversión de un compuesto de fórmula XIII, en la que R_{1} es hidrógeno, a un compuesto de fórmula XIV

14

en la que R_{c} es un grupo protector adecuado, se puede llevar a cabo mediante la protección del anillo piperazínico en un disolvente adecuado, por ejemplo cloruro de metileno o cloroformo, con un reactivo protector apropiado, por ejemplo dicarbonato de di-terc-butilo, con una base adecuada, por ejemplo trietilamina o K_{2}CO_{3}, y a una temperatura entre -20ºC y +60ºC.

15

(x) La conversión del compuesto de fórmula IX, en la que R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, a un compuesto de fórmula XV, en la que R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, se puede llevar a cabo por ruptura de los grupos bencílicos mediante hidrogenación sobre un catalizador adecuado que contiene paladio, rodio, platino o níquel, en un disolvente adecuado, por ejemplo ácido acético o etanol, y la reacción puede transcurrir entre +20ºC y +120ºC.

(xi) La conversión de un compuesto de fórmula IX, en la que R_{1} es hidrógeno, a un compuesto de fórmula XVI

16

en la que R_{c} representa un grupo protector adecuado, se puede llevar a cabo mediante

a)

hidrogenación usando un catalizador que contiene paladio, platino, rodio o níquel, en un disolvente adecuado, por ejemplo ácido acético o etanol, a una temperatura de reacción entre +20ºC y +120ºC, o

b)

desbencilación en un disolvente adecuado, tal como metanol, en presencia de formiato de amonio y Pd/C a una temperatura de reacción entre +20ºC y la temperatura de reflujo.

Dicha reacción es seguida de la protección del anillo piperazínico en un disolvente adecuado, por ejemplo cloruro de metileno o cloroformo, con un reactivo protector adecuado, por ejemplo dicarbonato de di-terc-butilo, con una base adecuada, por ejemplo trietilamina o K_{2}CO_{3}, y a una temperatura entre -20ºC y +60ºC.

(xii) La halogenación del compuesto de fórmula XV, en la que R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6},

17

para obtener un compuesto de fórmula XVII, se puede realizar mediante sustitución electrófila aromática usando un reactivo de halogenación adecuado, tal como Br_{2}, Cl_{2}, I_{2}, ICl, o SO_{2}Cl_{2}. La reacción se puede llevar a cabo usando la sal o la base del compuesto XV en un disolvente apropiado, por ejemplo ácido acético, HCl/etanol o agua, con o sin una base adecuada, por ejemplo acetato de metal alcalino tal como acetato de sodio, y a una temperatura de reacción entre -20ºC y la temperatura ambiente.

(xiii) La conversión de un compuesto de fórmula XVII, en la que R_{1} es hidrógeno, a un compuesto de fórmula XVIII

18

en la que R_{c} es un grupo protector adecuado, se puede llevar a cabo mediante la protección del anillo piperazínico en un disolvente adecuado, por ejemplo cloruro de metileno o cloroformo, con un agente protector apropiado, por ejemplo dicarbonato de di-terc-butilo, con una base adecuada, por ejemplo trietilamina o K_{2}CO_{3}, y a una temperatura entre -20ºC y +60ºC.

(xiv) La halogenación del compuesto de fórmula XIX, en la que R_{2} es alcoxi C_{1}-C_{6} (cuando X es O descrito en: Thorberg, S-O et al. Acta Pharm. Suec. 1987 24, 169-182; cuando X es CH_{2} comercialmente disponible), bien como racemato o como un enantiómero

19

para obtener un compuesto de fórmula XX, se puede realizar mediante sustitución electrófila aromática usando un agente de halogenación adecuado, tal como Br_{2}, Cl_{2}, I_{2}, ICl, o SO_{2}Cl_{2}. La reacción se puede llevar a cabo usando la sal o la base del compuesto XIX, en un disolvente apropiado, por ejemplo ácido acético, HCl/etanol o agua, con o sin una base adecuada, por ejemplo acetato de metal alcalino tal como acetato de sodio, y a una temperatura de reacción entre -20ºC y la temperatura ambiente.

20

(xv) La bencilación del compuesto de fórmula XX, bien como racemato o como enantiómero, para obtener un compuesto de fórmula XXI por reacción con un agente de bencilación adecuado, por ejemplo, un haluro de bencilo tal como bromuro de bencilo o cloruro de bencilo, o un alcohol activado, por ejemplo mesilato de bencilo o tosilato de bencilo. La reacción se puede llevar a cabo usando la sal o la base del compuesto XX, en un disolvente adecuado, por ejemplo, N, N-dimetilformamida, acetona o acetonitrilo, con una base adecuada, tal como trietilamina, NaOH, NaHCO_{3} o K_{2}CO_{3} a una temperatura en el intervalo de +20ºC hasta +150ºC. La presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo haluro de metal alcalino tal como yoduro de potasio o yoduro de sodio, puede aumentar la velocidad de la reacción.

21

(xvi) La conversión del compuesto de fórmula XXI a un compuesto de fórmula XXII, en la que R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, y R_{2} es alcoxi C_{1}-C_{6}, se puede llevar a cabo mediante la reacción con un compuesto XXIII, en la que R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}.

22

El procedimiento se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente aprótico tal como benceno, tolueno, dioxano, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, con una base adecuada, tal como terc-butóxido de sodio o bis(trimetilsilil)amiduro de sodio, en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como PdZ_{2}, L'_{2}Pd(0) o L'_{2}PdZ_{2}, en los que Z representa un halógeno, tal como cloro o bromo, y L' representa un ligando adecuado, tal como trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, trifurilfosfina, trifenilarsina o dibencilidenacetona, y con o sin adición de un ligando L'', tal como trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, trifurilfosfina, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (bien como un racemato o bien como un enantiómero), o trifenilarsina, y la reacción puede transcurrir a una temperatura entre +20ºC y +150ºC.

(xvii) La conversión del compuesto de fórmula XXII a un compuesto de fórmula XXIV

23

en la que R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, y R_{2} es alcoxi C_{1}-C_{6}, se puede llevar a cabo por hidrogenación usando un catalizador que contiene paladio, platino, rodio o níquel, en un disolvente adecuado, por ejemplo ácido acético o etanol, a una temperatura de reacción entre +20ºC y +120ºC.

(xviii) La conversión de un compuesto de fórmula XXIV, en la que R_{1} es hidrógeno, a un compuesto de fórmula XXV

24

en la que R_{c} es un grupo protector adecuado, se puede llevar a cabo mediante la protección del anillo piperazínico en un disolvente adecuado, por ejemplo cloruro de metileno o cloroformo, con un reactivo protector apropiado, por ejemplo dicarbonato de di-terc-butilo, con una base adecuada, por ejemplo trietilamina o K_{2}CO_{3}, y a una temperatura entre -20ºC y +60ºC.

25

(xix) La conversión de un compuesto de fórmula XV, en la que R_{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, a un compuesto de fórmula XXVI, en la que Y es NHCO y R_{3} es como se define en la fórmula general I anterior, se puede llevar a cabo por acilación con un ácido benzoico apropiado de fórmula XXVII activado como un cloruro de ácido, en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, con una base adecuada, por ejemplo trialquilamina tal como trietilamina, o usando un ácido benzoico de fórmula XXVII con un reactivo activante, por ejemplo N,N'-carbonildiimidazol, N,N'-diciclohexilcarbodiimida o cloruro difenilfosfónico, con una base adecuada, tal como N-metilmorfolina, en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, y la reacción se puede realizar a una temperatura entre +20ºC y +150ºC.

2. En el caso en el que Y es CONH y X es CH_{2} u O.

(i) La nitración de un compuesto de fórmula XXVIII, en la que R_{2} es alcoxi C_{1}-C_{6}, bien como racemato o bien como enantiómero, para obtener un compuesto de fórmula XXIX,

26

en la que R_{d} es alquilo C_{1}-C_{6}, se puede llevar a cabo mediante una sustitución electrófila aromática usando un reactivo de nitración adecuado, tal como ácido nítrico o ácido nítrico y ácido sulfúrico, en un disolvente adecuado, por ejemplo ácido acético, anhídrido acético o agua, a una temperatura de reacción entre -20ºC y la temperatura ambiente.

(ii) La hidrólisis de un compuesto de fórmula XXIX se puede llevar a cabo en condiciones ácidas usando ácidos tales como H_{2}SO_{4}, HCl, HBr, en un disolvente adecuado, tal como H_{2}O, etanol, metanol, ácido acético, o mezclas de los mismos, y la reacción puede transcurrir a una temperatura entre +20ºC y la temperatura de reflujo, o en condiciones básicas, usando bases tales como NaOH o KOH, en un disolvente adecuado, tal como H_{2}O, etanol, metanol, o mezclas de los mismos, y la reacción puede transcurrir a una temperatura entre +20ºC y la temperatura de reflujo, dando como resultado un compuesto de fórmula XXX.

27

(iii) La conversión de un compuesto de fórmula XXX, en la que R_{2} es alcoxi C_{1}-C_{6}, a un compuesto de fórmula XXXI, en la que Y es CONH y R_{2} es alcoxi C_{1}-C_{6}, se puede llevar a cabo mediante activación de la función ácida de un compuesto de fórmula XXX como un haluro de ácido, tal como un cloruro de ácido, con una base adecuada, tal como una trialquilamina, por ejemplo trietilamina, o usando un reactivo activante, tal como N,N'-carbonildiimidazol, N,N-diciclohexilcarbodiimida o cloruro difenilfosfínico, con una base adecuada, tal como N-metilmorfolina, en un disolvente adecuado, por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, tolueno, N,N-dimetilformamida, dioxano o tetrahidrofurano, seguido de la adición de una anilina XXXII apropiada, en la que R_{3} es como se define en la fórmula I anterior. La reacción puede transcurrir entre 0ºC y +120ºC.

(iv) La conversión del compuesto de fórmula XXXI a un compuesto de fórmula XXXIII, en la que Y es CONH, y R_{3} es como se define en la fórmula general I, se puede llevar a cabo

28

mediante hidrogenación usando un catalizador que contiene paladio, platino o níquel, en un disolvente adecuado, tal como etanol, metanol o ácido acético, a una temperatura de reacción entre +20ºC y +120ºC; o mediante reducción con ditionito sódico en un disolvente adecuado.

3. La conversión de un compuesto de fórmula XXXIV a un compuesto de fórmula XXXV

29

se puede llevar a cabo mediante

a)

hidrólisis del nitrilo en el compuesto de fórmula XXXIV, en un disolvente adecuado, tal como metanol acuoso o etanol acuoso, en presencia de una base adecuada, tal como NaOH o KOH, a una temperatura de reacción entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, seguido de

b)

la hidrólisis de la amida formada anterior y el cetal, en condiciones ácidas, en un disolvente adecuado, tal como metanol acuoso, etanol acuoso, o agua, en presencia de un ácido adecuado, tal como HCl o HBr, a una temperatura de reacción entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.

Métodos de preparación de productos finales

Otro objeto de la invención es un procedimiento A(i), A(ii), B o C para la preparación de un compuesto de fórmula general I mediante

A(i)

acilación, en el caso en el que R_{1} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, Y es NHCO, y X, R_{2} y R_{3} son como se definen en la fórmula general I anterior, de un compuesto de fórmula A

30

con un ácido benzoico activado de fórmula XXVII, o usando ácido benzoico de fórmula XXVII con un reactivo activante.

De este modo, la acilación según el procedimiento A(i) se puede llevar a cabo con un ácido benzoico apropiado de fórmula XXVII, en la que R_{3} es como se define en la fórmula I anterior, activado como un cloruro de ácido, en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, con una base adecuada, por ejemplo trialquilamina, tal como trietilamina, a una temperatura entre -20ºC y la temperatura de reflujo, o usando un ácido benzoico de fórmula XXVII, en la que R_{3} es como se define en la fórmula I anterior, con un reactivo activante, por ejemplo N,N'-carbonildiimidazol, N, N'-diciclohexilcarbodiimida o cloruro difenilfosfínico, con una base adecuada, tal como N-metilmorfolina, en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, y la reacción se puede llevar a cabo a una temperatura entre +20ºC y +150ºC.

A(ii)

acilación, en el caso en el que R_{1} es hidrógeno, Y es NHCO, R_{c} es un grupo protector, y X, R_{2} y R_{3} son como se definen en la fórmula general I anterior, de un compuesto de fórmula B

31

De este modo, la acilación según el procedimiento A(ii) se puede llevar a cabo con un ácido benzoico apropiado de fórmula XXVII, en la que R_{3} es como se define en la fórmula I anterior, activado como un cloruro de ácido, en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, con una base adecuada, por ejemplo trialquilamina tal como trietilamina, a una temperatura entre -20ºC y la temperatura de reflujo, o usando un ácido benzoico de fórmula XXVII, en la que R_{3} es como se define en la fórmula I anterior, con un reactivo activante, por ejemplo N,N'-carbonildiimidazol, N, N'-diciclohexilcarbodiimida o cloruro difenilfosfínico, con una base adecuada, tal como N-metilmorfolina, en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, y la reacción se puede llevar a cabo a una temperatura entre +20ºC y +150ºC, seguido de la eliminación del grupo protector R_{c} mediante hidrólisis en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, con un ácido adecuado, tal como ácido trifluoroacético, a una temperatura entre +20ºC y +60ºC.

B

haciendo reaccionar, en el caso en que Y es CONH, X, R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se definen en la fórmula general I anterior

32

con un compuesto de fórmula XI, en la que L es un grupo saliente.

De este modo, la reacción según el procedimiento B se puede llevar a cabo con un compuesto de fórmula XI, en la que R_{1} es como se define en la fórmula general I, y L es un grupo saliente, por ejemplo un halógeno tal como cloro o bromo, o un grupo alcano- o arenosulfoniloxi tal como p-toluenosulfoniloxi. El procedimiento se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, tal como etanol, butanol, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, o una mezcla de agua y acetonitrilo, con o sin una base adecuada, por ejemplo K_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, o KOH, y la reacción puede transcurrir entre +20ºC y +150ºC.

C

haciendo reaccionar, en el caso en el que Y es NHCO, R_{2} es halógeno, y X, R_{1} y R_{3} son como se definen en la fórmula general I anterior, un compuesto de fórmula D

33

con un agente de halogenación adecuado, tal como Br_{2}, Cl_{2}, I_{2}, ICl, o SO_{2}Cl_{2}.

De este modo, la reacción según el procedimiento C se puede llevar a cabo mediante sustitución electrófila aromática usando un agente halogenante adecuado, tal como Br_{2}, Cl_{2}, I_{z}, ICl, o SO_{2}Cl_{2}. La reacción se puede llevar a cabo usando la sal o la base del compuesto D, en un disolvente apropiado, por ejemplo ácido acético, HCl/etanol, o agua, con o sin una base adecuada, por ejemplo acetato de metal alcalino tal como acetato de sodio, y a una temperatura de reacción entre -20ºC y la temperatura ambiente.

Ejemplos de trabajo Preparación de Intermedios y Materiales de Partida para los Antagonistas de 5-HT_{1B}

Preparación 1

(R)-2-N,N-Dibencilamino-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno

Se añadió carbonato de potasio (53 g, 0,39 moles), yoduro de potasio (cantidad catalítica) y bromuro de bencilo (34 ml, 0,28 moles) a una disolución de hidrocloruro de (R)-8-metoxi-2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (24 g, 0,11 moles) en acetonitrilo (600 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante un período de 35 h. Después de separar el precipitado por filtración y eliminar el acetonitrilo a vacío, el residuo se repartió entre éter dietílico y agua. La fase orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se evaporó a vacío para dar un producto bruto que se purificó sobre una columna de gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (3:1) como el eluyente. Rendimiento: 36 g (91%) del compuesto del título como un sólido blanco: p.f. 105-107ºC; [\alpha]^{21}_{D} +124º (c 1,0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 357 (100, M^{+}).

Preparación 2

(R)-7-N,N-Dibencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftol

Se disolvió (R)-2-N,N-dibencilamino-8-metoxi-1,2,3,4- tetrahidronaftaleno (43 g, 0,12 moles) en éter dietílico (800 ml), y se añadió gota a gota un exceso de una disolución de HCl etérea. El precipitado se filtró y se secó a vacío para dar un sólido blanco. Este producto bruto (42 g, 0,11 moles) se disolvió en cloruro de metileno anhidro (1l), y se enfrió hasta -60ºC. A la disolución se añadió gota a gota tribromuro de boro (16 ml, 0,15 moles), disuelto en cloruro de metileno anhidro (100 ml). Se dejó que la temperatura de reacción alcanzara -5ºC, y se mantuvo así toda la noche. A la disolución enfriada en hielo se añadió gota a gota una disolución de hidróxido de amonio acuosa 2 M, y la mezcla se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y el disolvente se eliminó a vacío para dar un residuo bruto. La cromatografía sobre sílice (eluyente: cloruro de metileno) dio 34 g (rendimiento de 93%) del compuesto del título como un aceite claro viscoso: [\alpha]^{21}_{D} +118º (c 1,5, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 343 (53, M^{+}).

Preparación 3

(R)-2-(7-N,N-Dibencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftiloxi)-2-metilpropanamida

Se agitó (R)-2-N,N-dibencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftol (10 g, 29 mmoles) en dioxano anhidro (150 ml) con hidruro de sodio (80% en aceite, 0,96 g, 32 mmoles) durante 1 h. Se añadió 2-bromo-2-metilpropanamida (4,8 g, 29 mmoles; descrita en: Coutts, I.G.C.; Southcott, M.R. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1990, 767-770), y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 2,5 h. Después de enfriar, el bromuro de sodio precipitado se separó por filtración, el filtrado se evaporó a vacío, y el residuo se repartió entre agua y cloruro de metileno. La fase orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se evaporó, para dar un producto bruto que se purificó en una columna de gel de sílice usando cloruro de metileno como el eluyente. Rendimiento: 9,6 g (76%) del compuesto del título como cristales blancos: p.f. 125-126ºC; [\alpha]^{21}_{D} +98º (c 1,1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 428 (13, M^{+}).

Preparación 4

(R)-N-(7-N,N-Dibencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil)-2-hidroxi-2-metilpropanamida

Se añadió hidruro de sodio (80% en aceite, 1,4 g, 47 mmoles) a una disolución de (R)-2-(7-N,N-dibencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftiloxi)-2-metilpropanamida (9,1 g, 21 mmoles) en 1,3-dimetil-3,4,5, 6-tetrahidro-2(1H)-pirimidona anhidra (10 ml) y N,N-dimetilformamida seca (100 ml), y la reacción se calentó a 130ºC durante 8 h. La disolución se vertió en una mezcla de hielo y agua, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío. La cromatografía sobre sílice (eluyente: cloroformo/etanol saturado con NH_{3}; 100:0,5) dio 7,6 g (rendimiento de 84%) como cristales blancos: p.f. 134-135ºC;

\hbox{[ \alpha ] ^{21}  _{D} }

+130º (c 1,1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 428 (1, M^{+}).

Preparación 5

(R)-2-N,N-Dibencilamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Se disolvió (R)-N-(7-N,N-dibencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil)-2-hidroxi-2-metilpropionamida (7,4 g, 17
mmoles) en una mezcla de etanol (200 ml) y una disolución acuosa de HCl al 20% (300 ml), y se calentó a reflujo durante 8 h. El etanol se evaporó a vacío, y la disolución que queda se lavó dos veces con éter dietílico, y se enfrió en un baño de hielo. Después de la alcalinización con una disolución acuosa al 45% de hidróxido sódico, la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío. La purificación en una columna de gel de sílice, usando cloroformo como el eluyente, dio 3,8 g (76% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite marrón pálido: [\alpha]^{21}_{D} +124º (c 0,9, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 342 (92, M^{+}).

Preparación 6

(R)-1-(7-N,N-Dibencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil)-4-N-metilpiperazin-2,6-diona

Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (6,0 g, 37 mmoles) a una suspensión agitada de ácido metiliminodiacético (2,7 g, 18 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (250 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 h. Entonces se añadió (R)-2-N,N-dibencilamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno (5,7 g, 17 mmoles), y se continuó la agitación a reflujo durante 17 h. Se añadió una cantidad adicional de 1,1'-carbonildiimidazol (2,9 g, 18 mmoles), y se continuó el calentamiento a reflujo durante otras 17 h. El disolvente se evaporó a vacío, y el producto bruto se purificó en una columna de gel de sílice usando cloroformo/etanol saturado con NH_{3} (100:0,5) como el eluyente. Rendimiento: 6,6 g (87%) del compuesto del título como un aceite: [\alpha]^{21}_{D} +90º (c 0,52, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 453 (8, M^{+}).

Preparación 7

(R)-2-N,N-Dibencilamino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Se añadió (R)-1-(7-N,N-dibencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil)-4-metilpiperazin-2,6-diona (1,4 g, 3,1 mmoles) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,57 g, 15 mmoles) en éter dietílico anhidro (70 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 7 h. La reacción se paralizó por adición de agua (0,60 ml), hidróxido de sodio acuoso al 15% (0,60 ml), y nuevamente agua (1,8 ml). La mezcla se filtró, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se evaporó a vacío. La purificación en una columna de gel de sílice, usando cloroformo/etanol saturado con NH_{3} (100:2) como el eluyente, dio 1,0 g (79% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite viscoso: [\alpha]^{21}_{D} +53º (c 0,5, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 425 (2, M^{+}).

Preparación 8

(R)-5-Bromo-2-N,N-dibencilamino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Se añadió bromo (370 \mul, 7,2 mmoles) de una sola vez a una disolución de (R)-2-N,N-dibencilamino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3, 4-tetrahidronaftaleno (2,8 g, 6,5 mmoles) y acetato de sodio (6,8 g, 83 mmoles) en ácido acético (100 ml), y la reacción se agitó durante 5 min. El disolvente se evaporó a vacío, y el sólido que queda se repartió entre agua y cloruro de metileno, y se enfrió en un baño de hielo. La fase acuosa se alcalinizó con disolución acuosa 2 M de hidróxido sódico, y se separaron las fases. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se evaporó a vacío para dar un producto bruto que se purificó en una columna de gel de sílice usando cloroformo/etanol saturado con NH_{3} (100:2) como el eluyente. Rendimiento: 2 g (61%) de un aceite marrón viscoso: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 503 y 505 (0,6, M^{+}).

Preparación 9

(R)-2-N,N-Dibencilamino-8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Se disolvió (R)-2-N,N-dibencilamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (9,8 g, 39 mmoles) e hidrocloruro de bis-(2-cloroetil)amina (5,5 g, 32 mmoles) en n-butanol (80 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC, y después de 65 h la mezcla se filtró y el disolvente se evaporó a vacío. La purificación en una columna de gel de sílice, usando cloroformo/metanol/hidróxido amónico concentrado (95:5:0,5) como el eluyente, dio 6,0 g (51% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite viscoso: [\alpha]^{21}_{D} +72º (c 1,0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 411 (2, M^{+}).

Preparación 10

(R)-2-Amino-8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Se añadió formiato de amonio (20 g, 0,32 moles) y paladio (10%) sobre carbón activado (1,9 g) a una disolución de (R)-2-N,N-dibencilamino-8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (5,5 g, 13 mmoles) en metanol (400 ml). La mezcla se puso a reflujo durante 1 h, y entonces el paladio se separó por filtración. El disolvente se evaporó a vacío, y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y una disolución de hidróxido amónico 2 M. Se separó la fase orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío para dar un producto bruto que se purificó en una columna de gel de sílice usando cloroformo/etanol/hidróxido amónico concentrado (80:20:2,5) como el eluyente. Rendimiento: 2,4 g (76%) del compuesto del título como un aceite: [\alpha]^{21}_{D} +9,9º (c 1,0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 231 (24, M^{+}).

Preparación 11 (R)-2-Amino-5-bromo-8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

El compuesto del título se preparó a partir de (R)-2-amino-8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno siguiendo el método general de preparación 3. La purificación en una columna de gel de sílice, usando cloruro de metileno/etanol/hidróxido amónico concentrado (80:20:2) como el eluyente, dio 0,8 g (67% de rendimiento) de un aceite marrón claro viscoso: [\alpha]^{21}_{D} -6,2º (c = 1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 309 y 311 (3,5, M^{+}).

Preparación 12

(R)-4-(7-Amino-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil)-piperazin-1-carboxilato de terc-butilo

Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,56 g, 2,6 mmoles), disuelto en cloruro de metileno (10 ml), a una disolución enfriada en hielo de (R)-2-amino-5-bromo-8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (0,8 g, 2,6 mmoles) y trietilamina (0,53 ml, 3,9 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml). Tras la adición, la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (10 ml), y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. La fase acuosa se alcalinizó con una disolución acuosa 2 M de hidróxido sódico, y se separaron las fases. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío para dar un producto bruto que se purificó en una columna de gel de sílice usando cloroformo/metanol/hidróxido amónico concentrado (95:5:0,5) como el eluyente. Rendimiento: 0,41 g (38%) de un aceite incoloro viscoso: [\alpha]^{21}_{D} +13º (c = 1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 409 y 411 (75, M^{+}).

Preparación 13

(R)-N-[5-Bromo-8-(4-terc-butiloxicarbonilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida

Se disolvió ácido 4-morfolinobenzoico (0,50 g, 2,4 mmoles; descrito en: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Zh. Org. Khim. 1978, 14(10), 2060-2064) en cloruro de tionilo (10 ml). Después de 2 minutos, el cloruro de tionilo se evaporó a vacío, y el residuo se trató con tolueno, y nuevamente el disolvente se evaporó a vacío. Se disolvió cloruro de ácido bruto (81 mg, 0,36 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml), y se añadió gota a gota a una disolución de (R)-4-(7-amino-4-bromo-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (140 mg, 0,34 mmoles) y trietilamina (71 \mul, 0,51 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml).

Tras la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y entonces se lavó con una disolución acuosa diluida de hidrogenocarbonato de sodio, y se separaron las fases. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice usando cloroformo/etanol saturado con NH_{3} (100:2) como el eluyente. Rendimiento: 160 mg (79%) de un aceite incoloro viscoso: [\alpha]^{21}_{D} -11º (c = 1, cloroformo); TSPMS m/z (intensidad relativa) 599 y 601 (35, M^{+} + 1).

Preparación 14

(R)-2-Amino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Se añadió formiato de amonio (14 g, 56 mmoles) y paladio (10%) sobre carbón activado (1,4 g) a una disolución de (R)-2-N,N-dibencilamino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (4,0 g, 9,4 mmoles) en metanol (250 ml). La mezcla se puso a reflujo durante 3 h, y entonces el paladio se separó por filtración. El disolvente se evaporó a vacío, y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y una disolución de hidróxido amónico 2 M. La fase orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío para dar un producto bruto que se purificó en una columna de gel de sílice usando cloroformo/metanol/hidróxido amónico concentrado (90:9:0,5) como el eluyente. Rendimiento: 1,9 g (83%) como un aceite: [\alpha]^{21}_{D} -2,7º (c 1,0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 245 (5, M^{+}).

Preparación 15

(R)-2-Amino-5-bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

El compuesto del título se preparó a partir de (R)-2-amino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno siguiendo el método general de la Preparación 8. La purificación en una columna de gel de sílice, usando cloroformo/etanol/hidróxido amónico concentrado (80:20:2) como el eluyente, dio 630 mg (89% de rendimiento) de un aceite incoloro viscoso: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 323 y 325 (20, M^{+}).

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Preparación 16

Hidrocloruro de (R)-2-amino-8-bromo-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Se disolvió hidrocloruro de (R)-2-amino-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (5,0 g, 23 mmoles) en ácido acético (300 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió acetato de sodio (5,5 g, 70 mmoles), y entonces se añadió de una sola vez bromo (3,5 g, 23 mmoles). La mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a vacío para dar un residuo sólido que se repartió entre acetato de etilo y NaOH (2 M). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se eliminó a vacío para dar un residuo oleoso marrón. La sal de HCl se precipitó en éter dietílico/cloruro de metileno mediante adición de HCl en éter dietílico (3 M): rendimiento 7,7 g (94%). La recristalización en metanol dio el compuesto del título como cristales en agujas: p.f. 262-265ºC; [\alpha]^{21}_{D} +54º (c 1, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 257 (30, M^{+}, ^{81}Br), 255 (31, M^{+}, ^{79}Br).

Preparación 17

(R)-8-Bromo-2-N,N-dibencilamino-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Se mezcló hidrocloruro de (R)-2-amino-8-bromo-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (4,5 g, 17,5 mmoles), bromuro de bencilo (6,6 g, 38 mmoles), carbonato de potasio (9,7 g, 70 mmoles) y yoduro de potasio (100 mg, cantidad catalítica) con acetonitrilo (250 ml) en atmósfera de nitrógeno, y se puso a reflujo durante 18 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y amoníaco (2 M). Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó a vacío para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando hexano/cloruro de metileno 8:2 como el eluyente. El compuesto del título se obtuvo como un aceite. Rendimiento 7,5 g (98%): [\alpha]^{21}_{D} +87º (c 1, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 437 (12, M^{+}, ^{81}Br), 435 (13, M^{+}, ^{79}Br).

Preparación 18

(R)-2-N,N-Dibencilamino-5-metoxi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Se añadió N-metilpiperazina (5,9 ml, 53 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,41 g, 0,44 mmoles), (R)-BINAP (0,82 g, 1,3 mmoles) y terc-butóxido de sodio (0,40 mg, 4,2 mmoles) a una disolución de (R)-8-bromo-2-N,N-dibencilamino-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (19 g, 44 mmoles) en tolueno seco (500 ml) en una atmósfera de argón. La disolución oscura se agitó a 85ºC durante 23 h, y entonces se enfrió, se filtró y se evaporó a vacío. La purificación en una columna de gel de sílice, usando cloroformo/etanol saturado con NH_{3} (100:2) como el eluyente, dio 19 g (97% de rendimiento) de un aceite incoloro viscoso: [\alpha]^{21}_{D} +72º (c = 1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 455 (15, M^{+}).

Preparación 19

(R)-2-Amino-5-metoxi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

El compuesto del título se preparó a partir de (R)-2-N,N-dibencilamino-5-metoxi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno siguiendo el método general de la Preparación 10. Rendimiento: 5,3 g (82%) de un aceite incoloro viscoso: [\alpha]^{21}_{D} +20º (c = 1,1 cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 275 (53, M^{+}).

Preparación 20

5-Metoxi-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo

Se trató 5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (1,1 g, 5 mmoles; descrito en: Johnson, D.W.; Mander, L.N. Aust. J. Chem. 1974, 8, 1277-1286), disuelto en anhídrido acético (20 ml), con ácido nítrico al 70% (0,4 ml) a 0ºC durante 1 h, y la mezcla se vertió en agua con hielo y éter dietílico. La fase orgánica se separó, se evaporó a vacío, y el residuo se trituró con éter diisopropílico para producir 0,27 g (20%) del compuesto del título como cristales: p.f. 100-104ºC; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 265 (35, M^{+}).

Preparación 21

Ácido 5-metoxi-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxílico

Se puso a reflujo durante 1,5 h una mezcla de 5-Metoxi-8-nitro-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-carboxilato de metilo (1,9 g, 7,1 mmoles) en metanol (20 ml) y NaOH 2 M (10 ml), y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, y se acidificó. La capa orgánica se separó y se secó, y se evaporó a vacío, para dar 1,7 g (95% de rendimiento) de cristales: p.f. (después de recristalización en éter diisopropílico/etanol) 189-190ºC; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 251 (30, M^{+}).

Preparación 22

N-(4-Morfolinofenil)-5-metoxi-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida

Se calentó a 80ºC durante 1 h una mezcla de ácido 5-metoxi-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxílico (1,3 g, 5 mmoles), tolueno (20 ml) y cloruro de tionilo (1,8 ml, 25 mmoles). Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo, disuelto en cloruro de metileno (10 ml), se añadió a una disolución de 4-morfolinoanilina (890 mg, 5 mmoles) y trietilamina (1,0 g, 10 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 20ºC durante 2 h, se añadió agua, y el precipitado se filtró para producir 1,9 g (90%) del producto del título como cristales: p.f. 251-253ºC; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 411 (100, M^{+}).

Preparación 23

N-(4-Morfolinofenil)-8-amino-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida

Se calentó a 90ºC durante 7 h una disolución de N-(4-morfolinofenil)-5-metoxi-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida (2,05 g, 5 mmoles) y ditionito sódico (3,5 g, 20 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 ml) y agua (2 ml). Después de enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo, las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó dos veces con agua, y se evaporó a vacío. El residuo se trituró con éter diisopropílico/acetato de etilo, dando 1,4 g (72% de rendimiento) del producto del título como cristales: p.f. 219-222ºC; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 381 (70, M^{+}).

Preparación 24

N-(4-Morfolinocarbonilfenil)-5-metoxi-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida

Se calentó a 60ºC durante 1 h una mezcla de ácido 5-metoxi-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxílico
(1,0 g, 4 mmoles), tolueno (20 ml), N,N-dimetilformamida (10 gotas) y cloruro de tionilo (1,5 ml, 20 mmoles). Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo, disuelto en cloruro de metileno (20 ml), se añadió a una disolución de 4-aminobenzoilmorfolina (820 mg, 4 mmoles, descrita en: Devlin J.P. J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1975,830- 841) y trietilamina (800 mg, 8 mmoles) en cloruro de metileno (30 ml) a 5ºC. Después de agitar a 20ºC durante 2 h, se añadió agua, y la fase orgánica se separó, se secó, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo oleoso se cristalizó en éter diisopropílico/acetato de etilo dando 1,2 g (73% de rendimiento) del compuesto del título como cristales: p.f. 186-189ºC; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 439 (20, M^{+}).

Preparación 25

N-(Morfolinocarbonilfenil)-8-amino-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida

Se calentó a 85ºC durante 3 h una disolución de N-(4-morfolinocarbonilfenil)-5-metoxi-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida (1,3 g, 2,8 mmoles) y ditionito sódico (2,0 g, 11 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 ml) y agua (2,5 ml). Después de enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo, las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó dos veces con agua, y se evaporó a vacío. La fase orgánica se secó y se evaporó. El residuo se trató con éter diisopropílico dando 310 mg (30% de rendimiento) del producto del título como cristales: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 409 (100, M^{+}).

Preparación 26

(R)-2-N,N-Dibencilamino-5-(1-hidroxietil)-8-(4-metil-piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Se disolvió (R)-5-bromo-2-N,N-dibencilamino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (1,4 g, 2,8
mmoles) en tetrahidrofurano recientemente destilado (100 ml), se inundó con argón y se enfrió a -78ºC. Se añadió terc-butil-litio (2,6 ml, 1,4 M en pentano, 3,7 mmoles) a la disolución y la disolución rojiza se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió acetaldehído (320 \mul, 5,7 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 10 min., a 0ºC durante 2 h, y a temperatura ambiente durante 10 min. La reacción se paralizó con agua, y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se repartió entre éter dietílico (100 ml) y NH_{3} 2 M (20 ml), y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), y se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó dando 2,0 g de un producto bruto. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando cloroformo/metanol/NH_{3} concentrado (95:5:0,5) como el eluyente, dio 910 mg (68% de rendimiento) del compuesto del título como una espuma amarillenta: ESI m/z (intensidad relativa) 470 (100, M+1).

Preparación 27

(R)-2-Amino-5-etil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Se disolvió (R)-2-N,N-dibencilamino-5-(1-hidroxietil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (1,6 g, 3,4 mmoles) en ácido acético (80 ml), y se agitó a 100ºC durante 2 h. El disolvente se evaporó a vacío, y el residuo se disolvió en metanol (150 ml). Se añadió paladio (10%) sobre carbón (600 mg), y la disolución se inundó con nitrógeno. A la disolución se añadió formiato de amonio (1,7 g, 28 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 2 h. El catalizador se separó por filtración, y el disolvente se evaporó a vacío dando 1,3 g de un producto bruto. El residuo se repartió entre cloruro de metileno (120 ml) y NH_{3} 2 M (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml), y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó a vacío dando 740 mg (79% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido semicristalino blanco: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 273 (24, M^{+}).

Preparación 28

(R)-N-[8-(4-Metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-trifluorometilbenzamida

Se añadió gota a gota cloruro de 4-(trifluorometil)benzoilo (96 mg, 0,46 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) a una disolución, enfriada en hielo, de (R)-2-amino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (110 mg, 0,44 mmoles) y trietilamina (91 \mul, 0,66 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml). Tras la adición, la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 min., y entonces se lavó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso diluido. Las fases se separaron, y la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío, para dar un producto bruto que se purificó en una columna de gel de sílice usando cloroformo/etanol saturado con NH_{3} (100:2) como el eluyente. Rendimiento: 150 mg (81%) del compuesto del título como cristales blancos: p.f. 203-204ºC; [\alpha]^{21}_{D} -20º (c 1,0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 417 (10, M^{+}).

Preparación 29

(R)-2-N,N-Dibencilamino-5-hidroximetil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Se disolvió (R)-5-bromo-2-N,N-dibencilamino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (800 mg, 1,6 mmoles) en tetrahidrofurano recientemente destilado (80 ml), se inundó con argón y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió terc-butil-litio (1,5 ml, 1,4 M en pentano, 2,1 mmoles) a la disolución, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió cloroformiato de metilo (250 \mul, 3,2 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 50 min. y a 0ºC durante 1 h. La reacción se paralizó con agua, y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se repartió entre éter dietílico (90 ml) y NH_{3} 2 M (15 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó a vacío dando 770 mg de un producto bruto. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando cloroformo/metanol/NH_{3} concentrado (250:5:0,5) como el eluyente, dio 610 mg de (R)-5-carboximetil-2-N,N-dibencilamino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (que contiene 13% del análogo 5-hidrogenado correspondiente) como un aceite amarillento EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 483 (1, M^{+}). El éster metílico (610 mg, 1,1 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano recientemente destilado (35 ml), y se añadió hidruro de litio y aluminio (120 mg, 3,1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 45ºC durante 2 h seguido de enfriamiento a temperatura ambiente. La reacción se paralizó con agua (120 \mul), NaOH al 15% (120 \mul) y agua (240 \mul), seguido de agitación de la suspensión a temperatura ambiente durante 2,5 h. El precipitado se separó por filtración y el disolvente se evaporó a vacío dando 730 mg de un producto bruto. La purificación mediante cromatografía en columna sobre una columna de gel de sílice, usando cloroformo/metanol/NH_{3} conc. (95:5:0,5) como el eluyente, dio 360 mg (50% de rendimiento) del compuesto del título como una espuma blanca: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 455 (1, M^{+}); [\alpha]^{21}_{D} +44º (c 0,12, cloroformo).

Preparación 30

(R)-2-Amino-5-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Se disolvió (R)-2-N,N-dibencilamino-5-hidroximetil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (360 mg, 0,78 mmoles) en metanol (35 ml), se añadió paladio (10%) sobre carbón (170 mg), y la disolución se inundó con nitrógeno. A la disolución se añadió formiato de amonio (390 mg, 6,2 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 13 h. El catalizador se separó por filtración, y el disolvente se evaporó a vacío dando 220 mg de un residuo. El compuesto hidroximetílico bruto se disolvió en ácido acético (25 ml), se añadió paladio (10%) sobre carbón (60 mg), y la disolución se inundó con hidrógeno. La mezcla de reacción se hidrogenó a temperatura ambiente y a presión atmosférica durante 4 h. El catalizador se separó por filtración, y se añadió más paladio (10%) sobre carbón (160 mg) seguido de hidrogenación a temperatura ambiente y a presión atmosférica durante 24 h. El catalizador se separó por filtración, y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se repartió entre éter dietílico (70 ml) y NH_{3} concentrado, y la fase orgánica se lavó con salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se evaporó a vacío para dar 120 mg (61% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido semicristalino blanco: EIMS m/z (intensidad relativa) 259 (20, M^{+}); [\alpha]^{21}_{D} -1º (c 0,09, cloroformo).

Preparación 31

Hidrocloruro de (S)-3-N,N-Dibencilamino-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

Se mezcló (S)-3-amino-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano (45 g, 0,25 moles; descrito en el documento WO 93/07135), K_{2}CO_{3} (120 g, 0,87 moles) y bromuro de bencilo (65 ml, 0,55 moles), en acetonitrilo (1000 ml) en nitrógeno. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 45 h. La mezcla se filtró, y el disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se repartió entre éter dietílico y NaCl saturado (ac.). Las capas se separaron, y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se filtró, seguido de precipitación de la sal hidroclórica a temperatura ambiente. Rendimiento: 99 gramos (99%). Se transfirió a la base una muestra analítica: [\alpha]^{21}_{D} +116º (c 1,0, cloroformo). EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 359 (28, M^{+}).

Preparación 32

(S)-3-N,N-Dibencilamino-5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

Se disolvió hidrocloruro de (S)-3-N,N-Dibencilamino-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano (67 g, 0,17 moles) en cloruro de metileno (500 ml) en nitrógeno, y la disolución se enfrió hasta -75ºC. Se añadió gota a gota tribromuro de boro (32 ml, 0,34 moles) durante 5 minutos. Entonces la temperatura se dejó alcanzar lentamente +5ºC, y la reacción se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se paralizó cuidadosamente con una disolución acuosa 2 M de NH_{3} con agitación. Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y el disolvente se eliminó a vacío para dar un residuo oleoso marrón que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice usando cloruro de metileno como el eluyente. Rendimiento: 50 g (86%) del compuesto del título: [\alpha]^{21}_{D} +109º (c 1,0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 345 (5, M^{+}).

Preparación 33

(S)-2-(3-N,N-Dibencilamino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-5-iloxi)-2-metilpropanamida

Se disolvió (S)-3-N,N-Dibencilamino-5-hidroxi-3, 4-dihidro-2H-1-benzopirano (50 g, 0,14 moles) en 1,4-dioxano anhidro (450 ml) en nitrógeno. Se añadió en porciones una dispersión de hidruro de sodio (60-65% en aceite, 6,1 g, 0,15 moles). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A la disolución verdosa oscura se añadió 2-bromo-2-metilpropanamida (24 g, 0,14 moles; Coutts, I. G. C.; Southcott, M. R. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1990, 767-771), y se calentó a reflujo con agitación durante 3 h. Se añadió una cantidad adicional de hidruro de sodio (60-65% en aceite, 2,8 g, 70 mmoles) y 2-bromo-2-metilpropanamida (4,6 g, 28 mmoles) en porciones, y se continuó el calentamiento a 60ºC durante 17 h. Después de enfriar, se añadió una pequeña cantidad de metanol (10 ml), y la disolución se filtró, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y disolución de NaHCO_{3} saturada (50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a vacío para dar un residuo parduzco que cristalizó en acetato de etilo/hexano. Rendimiento: 45 g (71%) del compuesto del título como un sólido blanco: p.f. 133-134ºC, [\alpha]^{21}_{D} +99º (c 1,0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 430 (9, M^{+}).

Preparación 34

(S)-5-Amino-3-N,N-dibencilamino-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

Se añadió hidruro de sodio (60-65% en aceite, 8,5 g, 0,21 moles), en porciones, en nitrógeno, a una disolución de (S)-2-(3-N,N-dibencilamino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-5-iloxi)-2-metilpropanamida (46 g, 0,11 moles) en N,N-dimetilformamida anhidra (450 ml) y 1,3-dimetil-3,4,5, 6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (45 ml). La mezcla de reacción se calentó a 110ºC con agitación durante 13 h. Entonces la mezcla se dejó enfriar, y la disolución se repartió entre acetato de etilo (400 ml) y una disolución de NH_{3} 2 M (200 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a vacío para dar un aceite parduzco. EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 430 (3, M^{+}). El material obtenido (0,11 moles) se disolvió en etanol (350 ml). Se añadió una disolución de HCl 6 M (250 ml), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. Después de agitar, la mezcla se dejó enfriar hasta 35ºC, el disolvente etanólico se eliminó a vacío, y se añadió acetato de etilo a la parte acuosa que queda. La mezcla se enfrió sobre hielo, y se añadió lentamente, con agitación, NH_{3} concentrado. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con otra porción de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a vacío para dar un aceite parduzco que se purificó en una columna corta de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo; 8:2) dando 25 g (68% de rendimiento) del compuesto deseado como un aceite amarillo claro. El producto cristalizó lentamente al dejar reposar en el refrigerador. Una muestra analítica se recristalizó en éter dietílico/éter de petróleo: p.f. 101-103ºC; [\alpha]^{21}_{D} +123º (c 1,0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 344 (17, M^{+}).

Preparación 35

(S)-1-(3-N,N-Dibencilamino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-5-il)-4-metilpiperazin-2,6-diona

Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (15,2 g, 93,9 mmoles) a una dispersión de ácido N-metiliminodiacético (6,90 g, 46,9 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (575 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h en nitrógeno. Se añadió una disolución de (S)-5-amino-3-N,N-dibencilamino-3, 4-dihidro-2H-1-benzopirano (15,0 g, 42,7 mmoles) en tetrahidrofurano (120 ml), con agitación durante 0,5 h. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 28 h, entonces se dejó enfriar, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó en una columna corta de gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno y acetato de etilo) dando 14,1 g (71% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo claro: p.f. sinteriza a >60ºC; [\alpha]^{21}_{D} +89º (c 1,0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 455 (8, M^{+}).

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Preparación 36

(S)-3-N,N-Dibencilamino-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3, 4-dihidro-2H-1-benzopirano

Se añadió hidruro de litio y aluminio (9,30 g, 246 mmoles) en porciones a una disolución agitada de (S)-1-(3-N,N-Dibencilamino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-5-il)-4-metilpiperazin-2,6-diona (25,4 g, 55,8 mmoles) en éter dietílico anhidro (800 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6,5 h en nitrógeno, y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió (baño de hielo), y se añadió agua (10 ml) seguido de una disolución acuosa al 15% de NaOH (10 ml) y otra porción de agua (30 ml). El precipitado se separó por filtración y se lavó con varias porciones de tetrahidrofurano tibio. Las capas orgánicas se combinaron, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (eluyente: cloroformo/etanol; 95:5 + NH_{3} conc. al 0,5%) dando 13,6 g (57% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite amarillo claro: [\alpha]^{21}_{D} +63º (c 1,0, metanol); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 427 (5, M^{+}).

Preparación 37

(S)-3-Amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

Se añadió paladio (10%) sobre carbón activado (0,97 g) y formiato de amonio (3,1 g, 49 mmoles) en nitrógeno a una disolución de (S)-3-N,N-dibencilamino-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano (2,6 g, 6,2 mmoles) en metanol anhidro (100 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC con agitación toda la noche. La disolución se filtró a través de Celite®, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se repartió entre una disolución de NH_{3} 2 M (20 ml) y acetato de etilo (100 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó a vacío para dar 1,4 g (89% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido: [\alpha]^{21}_{D} -15º (c 1,0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 247 (74, M^{+}).

Preparación 38

Ácido 4-(4-piperidon-1-il)benzoico

Se calentó a reflujo durante 3 h una disolución de NaOH 2 M (10 ml), 4-(8-aza-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)benzonitrilo (820 mg, 3,36 mmoles; descrito en: Taylor E. C.; Skotnicki J. S. Synthesis 1981, 8, 606-608), y etanol (7,5 ml). Se interrumpió el calentamiento externo, y la mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente etanólico se eliminó a vacío, y el resto se acidificó hasta pH 4 con una disolución HCl 2 M seguido de extracción con acetato de etilo (50 ml). Las capas se separaron, y el pH se ajustó hasta pH 6 con disolución de NaOH 2 M seguido de otra extracción con acetato de etilo (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a vacío, y el residuo sólido se disolvió en una disolución de HCl 6 M (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 2,5 h, y entonces a 55ºC toda la noche. La temperatura se elevó hasta 75ºC durante 2 h, y la mezcla de reacción se dejó entonces enfriar. El pH se ajustó hasta pH 4, y la disolución se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Las capas se separaron, y se realizó otra extracción a pH 5. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a vacío. El producto bruto se recristalizó en acetato de etilo, dando 300 mg (41% de rendimiento) del compuesto del título como cristales amarillentos: p.f. sinteriza a >215ºC; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 219 (100, M^{+}).

Preparación 39

(S)-3-N,N-Dibencilamino-8-yodo-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

Se disolvieron (S)-3-N,N-dibencilamino-5-(4-metil-piperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzo-1-pirano (6,9 g, 16
mmoles) y acetato de sodio (1,5 g, 18 mmoles) en ácido acético (430 ml). Se añadió monocloruro de yodo (18 ml, 1 M, 18 mmoles) a la disolución, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, se protegió de la luz durante 24 h. Se añadió más monocloruro de yodo (2,5 ml, 1 M, 2,5 mmoles), seguido de agitación durante 3 h. El disolvente se evaporó a vacío, y el residuo se repartió entre cloruro de metileno (800 ml) y NaOH 2 M (120 ml). La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (100 ml), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), y se secaron (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente dio 8,6 g de un producto bruto. La purificación mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando acetato de etilo/etanol (saturado con amoníaco) (25:1) como el eluyente, dio 4,1 g (43% de rendimiento) del compuesto del título (que contiene alrededor de 7% del material de partida) como un sólido amarillento: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 553 (15, M^{+}). El producto se usó en la siguiente etapa sin intentos adicionales de purificación.

Preparación 40

(S)-8-Carboximetil-3-N,N-dibencilamino-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3, 4-dihidro-2H-1-benzopirano

Se disolvió (S)-3-N,N-dibencilamino-8-yodo-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano (2,6 g, 4,8 mmoles) en N, N-dimetilformamida (100 ml), y se inundó con monóxido de carbono. A la disolución se añadió acetato de paladio (110 mg, 0,48 mmoles), 1,3-bis(difenilfosfino)-propano (200 mg, 0,48 mmoles), metanol (25 ml) y trietilamina (3,3 ml, 24 mmoles). La mezcla se hizo reaccionar con monóxido de carbono a 90ºC y a presión atmosférica durante 8 h. La disolución se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se coevaporó con xileno (2 x 50 ml), y se repartió entre cloruro de metileno (300 ml) y NH_{3} 2 M (50 ml). La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (50 ml), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó, dando 4,0 g de un producto bruto. La purificación mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando cloruro de metileno/etanol (saturado con amoníaco) (50:1) como el eluyente, dio 1,7 g (68% de rendimiento) del compuesto del título (que contiene alrededor de 5% del análogo 8-H correspondiente) como un sólido amarillento: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 485 (8, M^{+}). El producto se usó en la siguiente etapa sin intentos adicionales de purificación.

Preparación 41

(S)-3-N,N-Dibencilamino-8-hidroximetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

Se disolvió (S)-8-carboximetil-3-N,N-dibencilamino-5-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano (490
mg, 1,0 mmoles) en tetrahidrofurano seco (40 ml), y se añadió en porciones hidruro de litio y aluminio (76 mg, 2,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 45ºC durante 4 h, y se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se paralizó por adición de agua (76 \mul), NaOH al 15% (76 \mul) y agua (225 \mul), y se agitó durante 18 h. El precipitado blanco se separó por filtración, y la disolución se secó (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó a vacío dando 520 mg de un producto bruto. La purificación mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando cloroformo/etanol (saturado con amoníaco) (15:1) como el eluyente, dio 390 mg (85% de rendimiento) del compuesto del título (que contiene alrededor de 8% del análogo 8-metílico correspondiente) como un aceite amarillento: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 457 (15, M^{+}).

Preparación 42

(S)-3-Amino-8-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

Se disolvió (S)-3-N,N-dibencilamino-8-hidroximetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano (420 mg, 0,90 mmoles) en metanol (60 ml), y se añadió formiato de amonio (460 mg, 7,3 mmoles). La disolución se inundó con nitrógeno, y se añadió paladio sobre carbón (120 mg, 10%). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 16 h. El catalizador se separó por filtración, y el disolvente se evaporó a vacío, dando 260 mg de un producto bruto. El residuo se disolvió en ácido acético (50 ml), y se añadió paladio sobre carbón (120 mg, 10%). La mezcla de reacción se hidrogenó a temperatura ambiente y a presión atmosférica durante 46 h. El catalizador se separó por filtración, y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (120 ml) y NaOH 2 M (10 ml), y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se evaporó a vacío dando 200 mg de un producto bruto. La purificación mediante TLC preparativa sobre sílice, usando cloroformo/etanol (saturado con amoníaco) (10:1) como el eluyente, dio 150 mg (64% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 261 (100, M^{+}).

Preparación 43

Éster etílico del ácido 8-metoxi-5-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-carboxílico

Se añadió gota a gota HNO_{3} al 65% (2,0 ml), a 0ºC, a una disolución agitada de éster etílico del ácido 8-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (5,5 g, 23 mmoles; descrito en: Thorberg, S-O et al. Acta Pharm. Suec. 1987, 24, (4), 169-182) en cloruro de metileno (50 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se lavó con agua. La fase orgánica se secó, y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se trató con éter diisopropílico (30 ml) y acetato de etilo (5 ml) para producir 1,5 g (5,3 mmoles) de cristales del isómero 6-nitro. El licor madre se purificó mediante cromatografía en columna usando éter diisopropílico como el eluyente, dando 1,3 g (20% de rendimiento) del compuesto del título: p.f. 66-68ºC; ELMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 281 (100, M^{+}).

Preparación 44

Ácido 8-metoxi-5-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-carboxílico

Se calentó a reflujo durante 30 min. una mezcla de éster etílico del ácido 8-metoxi-5-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (5,8 g, 21 mmoles) en etanol (150 ml) y NaOH 2 M (15 ml). El disolvente se evaporó a vacío, y el residuo se disolvió en agua. La acidificación hasta pH 2, y la extracción con acetato de etilo, seguido de evaporación del disolvente a vacío, dio 4,9 g (94% de rendimiento) del compuesto del título: p.f. 181-183ºC; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 253 (55, M^{+}).

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Preparación 45

N-[4-(4-Morfolinil)fenil]-8-metoxi-5-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-carboxamida.

Se añadió cloruro de tionilo (3,6 ml, 50 mmoles) a una disolución de ácido 8-metoxi-5-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (2,5 g, 10 mmoles) en tolueno (40 ml) y N,N-dimetilformamida (1 ml). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 h, y el disolvente se eliminó a vacío. Se añadió el cloruro de ácido residual a una disolución de 4-(1-morfolino)anilina (1,78 g, 10 mmoles; descrita en: Devlin, J.P. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 1975 830-841) y trietilamina (2,0 g, 20 mmoles) en cloruro de metileno (30 ml), y se agitó a 0ºC durante 10 min., y durante 1 h a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaOH 2 M. La evaporación del disolvente a vacío dio 1,5 g (36% de rendimiento) del compuesto del título como cristales blancos: p.f. 238-240ºC; ELMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 413 (5, M^{+}).

Preparación 46

N-[4-(4-Morfolinil)fenil]-5-amino-8-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-carboxamida

Se añadió una disolución de ditionito sódico (2,1 g, 12 mmoles) en agua (5 ml) a una disolución de N-[4-(4-morfolinil)fenil]-8-metoxi-5-nitro-3, 4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-carboxamida (1,2 g, 2,9 mmoles) en N, N-dimetilformami-
da (10 ml). La mezcla se agitó a 55ºC durante 3 h, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo como el eluyente para dar 273 mg del compuesto del título (55% de rendimiento): ELMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 383 (100, M^{+}).

Preparación de los compuestos antagonistas de 5-HT_{1B} descritos aquí

Ejemplo 1 (R)-N-[8-(Piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida

Se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) a una disolución enfriada en hielo de (R)-N-[8-(4-terc-butiloxicarbonilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinofenilcarboxamida (1,0 g, 2 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. El disolvente se evaporó a vacío, y el residuo se disolvió en agua (20 ml), se alcalinizó con una disolución de hidróxido sódico acuosa 2 M, y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las fases se separaron, las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío. La purificación en una columna de gel de sílice, usando cloroformo/metanol/hidróxido amónico concentrado (95:5:0,5) como el eluyente, dio 580 mg (70% de rendimiento) del compuesto del título como cristales blancos: p.f. 202-203ºC; [\alpha]^{21}_{D} -56º (c 1,0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 420 (5, M^{+}).

Ejemplo 2 (R)-N-[8-(4-Etilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida

Se añadió carbonato potásico (44 mg, 0,32 mmoles) y yodoetano (26 \mul, 0,32 mmoles) a una disolución de (R)-N-8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4- tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida (90 mg, 0,21 mmoles) en acetona (20 ml), y la reacción se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua, las fases se separaron, y la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío. La purificación en una columna de gel de sílice usando cloroformo/etanol saturado con NH_{3} (100:3) como el eluyente dio 63 mg (66% de rendimiento) del compuesto del título como cristales blancos: p.f. 204-206ºC; [\alpha]^{21}_{D} -67º (c 1,0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 448 (21, M^{+}).

Ejemplo 3 (R)-N-[5-Metoxi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida

Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,76 g, 4,8 mmoles) a una disolución de ácido 4-morfolinobenzoico (0,92 g, 4,5 mmoles; descrito en: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Zh. Org. Khim. 1978, 14(10), 2060-2064) en N,N-dimetilformamida anhidra (75 ml), y la reacción se calentó a 75ºC. Cuando se detuvo el desprendimiento de dióxido de carbono (después de 45 min.), la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se añadió una disolución de (R)-2-amino-5-metoxi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (1,2 g, 4,2 mmoles) disuelto en N,N-dimetilformamida anhidra (20 ml). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 48 h, y el disolvente se evaporó a vacío. La purificación en una columna de gel de sílice usando cloroformo/metanol/hidróxido amónico concentrado (180:5:0,5) como el eluyente, seguido de recristalización en acetato de etilo y unas pocas gotas de metanol, dio 1,0 g (53% de rendimiento) de cristales blancos: p.f. 237-238ºC; [\alpha]^{21}_{D} -40º (c = 1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 464 (5, M^{+}).

Ejemplo 4 (R)-N-[5-Etil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida

Se disolvió ácido 4-morfolinobenzoico (64 mg, 0,31 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca (1 ml), y se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (52 mg, 0,32 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 75ºC durante 1 h, y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió una disolución de (R)-2-amino-5-etil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (80 mg, 0,29 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca (3 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. El disolvente se evaporó y el residuo se secó a vacío. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa en sílice, usando cloroformo/metanol/NH_{3} conc. (95:5:0,5) como el eluyente, lo que dio 85 mg (59% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco: p.f. 234ºC (desc.); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 462 (27, M^{+}); [\alpha]^{21}_{D} -48º (c 0,09, cloroformo).

Ejemplo 5 (R)-N-[5-Etil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-(4-morfolinocarbonil)benzamida

Se disolvieron ácido 4-morfolinocarbonilbenzoico (180 mg, 0,77 mmoles; descrito en: J. Med. Chem. 1994, 37(26), 4538-4554) y 1,1'-carbonildiimidazol (130 mg, 0,80 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca (3 ml), y se agitó a 75ºC durante 2 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió una disolución de (R)-2-amino-5-etil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (200 mg, 0,73 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca, y la mezcla de reacción se agitó durante 60 h. El disolvente se evaporó a vacío, y el residuo se repartió entre cloruro de metileno (60 ml) y NH_{3} 2 M (5 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml), y se secó (Na_{2}SO_{4}). La evaporación del disolvente a vacío dio 360 mg de un producto bruto. La purificación mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando cloroformo/metanol/NH_{3} conc. (95:5:0,5) como el eluyente, dio 240 mg (65% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco: p.f. 213-214ºC; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 490 (27, M^{+}); [\alpha]^{21}_{D} -28º (c 0,15, cloroformo).

Ejemplo 6 (R)-N-[5-Metoxi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinocarbonilbenzamida

El compuesto del título se preparó a partir de (R)-2-amino-5-metoxi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno siguiendo el método general de la Preparación 16. La purificación en una columna de gel de sílice, usando cloroformo/metanol/hidróxido amónico concentrado (96:4:0,3) como el eluyente, dio, tras la recristalización en acetato de etilo/éter dietílico, 93 mg (52% de rendimiento) de cristales blancos: p.f. 209-210ºC; [\alpha]^{21}_{D} -18º (c = 1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 492 (36, M^{+}).

Ejemplo 7 (R)-N-[5-Bromo-8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida

Se añadió ácido trifluoroacético (0,7 ml) a una disolución enfriada con hielo de (R)-N-[5-bromo-8-(4-terc-butiloxi-
carbonilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida (150 mg, 0,26 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. El disolvente se evaporó a vacío, y el residuo se disolvió en agua (20 ml), se alcalinizó con disolución acuosa 2 M de hidróxido sódico, y se extrajo con cloruro de metileno. Las fases se separaron, y la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice usando cloroformo/metanol/hidróxido amónico concentrado (90:10:1) como el eluyente. Rendimiento: 94 mg (72%) de cristales blancos: p.f. 228-229ºC; [\alpha]^{21}_{D} -6º (c = 1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 498 y 500 (1,5, M^{+}).

Ejemplo 8 (R)-N-[5-Bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida

El compuesto del título se preparó a partir de (R)-2-amino-5-bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno siguiendo el método general de la Preparación 16. La purificación en una columna de gel de sílice usando cloroformo/metanol/hidróxido amónico concentrado (95:5:1) como el eluyente 100 mg (62% de rendimiento) de cristales blancos: p.f. 245-246ºC; [\alpha]^{21}_{D} -23º (c = 1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 512 y 514 (1, M^{+}).

Ejemplo 9 (R)-N-[5-Bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-trifluorometilbenzamida

Se disolvió (R)-N-[8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-trifluorometilbenzamida (80 mg, 0,19 mmoles) y acetato de sodio (200 mg) en ácido acético (3 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota bromo (34 mg, 0,21 mmoles) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de hidróxido sódico 2 M (100 ml), y la mezcla se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación en una columna de gel de sílice, usando cloruro de metileno/etanol saturado con NH_{3} (94:6) como el eluyente, dio 80 mg (85% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco: p.f. 229-230ºC; [\alpha]^{21}_{D} -5,4º (c = 1, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 495 y 497 (3, M^{+}).

Ejemplo 10 (R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida

Se disolvió ácido 4-morfolinobenzoico (92 mg, 0,44 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca (2 ml), y se inundó con nitrógeno. Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (76 mg, 0,47 mmoles) a la disolución, y la mezcla de reacción se agitó a 75ºC durante 1,5 h. La disolución se enfrió hasta temperatura ambiente, y se añadió (R)-2-amino-5-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (110 mg, 0,42 mmoles) disuelto en N,N-dimetilformamida seca (2 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 h. El disolvente se evaporó a vacío dando 290 mg de un producto bruto. La purificación mediante TLC preparativa sobre gel de sílice, usando cloroformo/metanol/NH_{3} conc. (95:5:0,5) como el eluyente, dio 145 mg (73% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco: p.f. >231ºC (desc.); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 448 (3, M^{+}); [\alpha]^{21}_{D} -60º (c 0,15, cloroformo).

Ejemplo 11 N-(4-Morfolinofenil)-8-(4-metilpiperazinil)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida

Se calentó a 90ºC durante 5 h una disolución de N-(4-morfolinofenil)-8-amino-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida (1,4 g, 3,5 mmoles), hidrocloruro de bis(2-cloroetil)metilamina (960 mg, 5 mmoles) e hidrogenocarbonato de sodio (420 mg, 5 mmoles) en n-butanol (30 ml). Después de enfriar, se añadió hidróxido amónico 2 M (30 ml), y la mezcla se calentó a 50ºC durante 1 h. Las fases se separaron, se evaporaron a vacío y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice con cloroformo/etanol/hidróxido amónico concentrado 90/10/0,3 como eluyente. Rendimiento: 320 mg (20%) del compuesto del título: p.f. 230-232ºC; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 464 (75, M^{+}).

Preparación Cromatográfica de los Enantiómeros de N-(4-Morfolinofenil)-8-(4-metilpiperazinil)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida

Se disolvió N-(4-morfolinofenil)-8-(4-metil-piperazinil)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida (5
mg) en 4 ml de eluyente que consiste en acetonitrilo y tampón de fosfato de pH 3,0, \mu = 0,1 (62,5:37,5, v/v). Esta disolución se purificó en una columna Nucleosil 7 C_{18} (25 x 250 mm) con la fase móvil anterior, para eliminar impurezas que eluyen tardíamente. Las fracciones recogidas del componente principal se concentraron a presión reducida, a 35-39ºC. El residuo se disolvió en 30 ml del eluyente compuesto de acetato de amonio 10 mM, dietilamina y ácido acético (4000 + 2 + 2, v/v/v, pH 5,26), y se llevó a cabo la semipreparación quiral de los enantiómeros de N-(4-morfolinofenil)-8-(4-metilpiperazinil)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida en una columna semipreparativa quiral AGP (10 x 150 mm) usando una columna de guardia de la misma fase estacionaria. Se usó un caudal de 2,0 ml/min., y la detección se monitorizó a 260 nm. Las fracciones de ambos enantiómeros se recogieron separadamente y se concentraron hasta un volumen de alrededor de 5 ml a presión reducida, a 35-39ºC. Las fracciones concentradas se ajustaron hasta pH 10-11 con NaOH 5 M, y se extrajeron con cloroformo. Las dos fases orgánicas se lavaron con agua y se secaron con sulfato de magnesio anhidro. Después de filtrar a través de lana de vidrio, los filtrados orgánicos se evaporaron a vacío dando los dos enantiómeros como dos sólidos ligeramente amarillos.

Ejemplo 12 N-(Morfolinocarbonilfenil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)-5-metoxi-1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida

Se calentó a 90ºC durante 5 h una disolución de N-(morfolinocarbonilfenil)-8-amino-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida (280 mg, 0,69 mmoles), hidrocloruro de bis(2-cloroetil)metilamina (190 mg, 1,0 mmoles) e hidrogenocarbonato de sodio (84 mg, 1,0 mmoles) en n-butanol (20 ml). Después de enfriar, se añadió hidróxido amónico 2 M (10 ml), y la mezcla se calentó a 50ºC durante 1 h. La fase orgánica se evaporó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice, usando cloroformo/etanol/hidróxido amónico conc. (90:10:0,5) como eluyente, para producir 60 mg (18%) del compuesto del título: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 492 (50, M^{+}).

Ejemplo 13 (S)-N-[5-(4-Metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-4-morfolinobenzamida

Se agitó a 75ºC durante 30 min. una disolución de ácido 4-morfolinobenzoico (380 mg, 1,83 mmoles; descrito en: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Zh. Org. Khim. 1978, 14(10), 2060-2064) y 1,1'-carbonildiimidazol (310 mg, 1,92 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (12 ml). La mezcla se dejó enfriar, tras lo cual se añadió una disolución de (S)-3-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano (430 mg, 1,74 mmoles) en N,N-dimetilformamida (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió otra porción de 1,1'-carbonildiimidazol (57 mg, 0,35 mmoles), y la mezcla se agitó durante 3,5 h adicionales. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (eluyente: cloroformo/etanol; 93:7 + 0,5% de NH_{3}) dando 513 mg (68% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco: p.f. 210-212ºC; [\alpha]^{21}_{D} -145º (c 1,0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 436 (65, M^{+}).

Ejemplo 14 (S)-N-[5-(4-Metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-4-(4-piperidon-1-il)benzamida

Se agitó a 75ºC durante 50 min. una disolución de 1,1'-carbonildiimidazol (116 mg, 0,716 mmoles) y ácido 4-(4-piperidon-1-il)benzoico (150 mg, 0,683 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml). La mezcla se dejó enfriar, y se añadió una disolución de (S)-3-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano (161 mg, 0,651 mmoles) en N,N-dimetilformamida (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 días. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice (eluyente: cloroformo/etanol, 90:10 + 0,5% de NH_{3} conc.) dando 54 mg (19% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco: p.f. 222-225ºC (descompone); [\alpha]^{21}_{D} -136º (c 0,30, cloroformo); TSPMS (70 eV) m/z 449 (M + 1).

Ejemplo 15 (S)-N-[8-Metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-4-(dimetilaminocarbonil)benzamida

Se disolvió ácido 4-(dimetilaminocarbonil)benzoico (Jurewicz, A.T.; Patente U.S.3.607.918, 1971) (38 mg, 0,20 mmoles) y 1,1'-carbonildiimidazol (34 mg, 0,21 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca (4 ml), y se agitó a 75ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se añadió una disolución de (S)-3-amino-8-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3, 4-dihidro-2H-1-benzopirano (49 mg, 0,19 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 14 h, y el disolvente se eliminó a vacío dando 120 mg de un producto bruto. La purificación mediante TLC preparativa, usando cloroformo/metanol/NH_{3} conc. (95:5:0,5) como el eluyente, dio 40 mg (48% de rendimiento) del compuesto del título como una espuma blanca: EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 436 (26, M^{+}); [\alpha]^{21}_{D} -9º (c 0,20, cloroformo).

Ejemplo 16 N-[4-(4-Morfolinil)fenil]-8-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-carboxamida

Se agitó a 90ºC durante 2,5 h una disolución de N-[4-(4-morfolinil)fenil]-5-amino-8-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-carboxamida (270 mg, 0,7 mmoles), hidrocloruro de bis(2-cloroetil)metilamina (288 mg, 1,5 mmoles) e hidrogenocarbonato de sodio (126 mg, 1,5 mmoles) en n-butanol (10 ml). Se añadió amoníaco 2 M (10 ml) a 50ºC, la mezcla se enfrió y las fases se separaron. La fase orgánica se evaporó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando acetato de etilo/trietilamina (100:8) como el eluyente, dando 170 mg (50% de rendimiento) del compuesto del título como cristales blancos: p.f. 202-204ºC; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 466 (100, M^{+}).

Ejemplo 17 (R)-N-[8-(4-Metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida

Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,73 g, 4,3 mmoles) a una disolución de ácido 4-morfolinobenzoico (0,89 g, 4,3 mmoles; descrito en: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Zh. Org. Khim. 1978, 14(10), 2060-2064) en N,N-dimetilformamida anhidra (30 ml), y la reacción se calentó a 75ºC. Cuando se detuvo el desprendimiento de dióxido de carbono (después de 30 min.), la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se añadió una disolución de (R)-2-amino-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (1,0 g, 4,1 mmoles) disuelto en N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 h, y el disolvente se evaporó a vacío. La purificación en columna de gel de sílice usando cloroformo/metanol/hidróxido amónico concentrado (95:5:0,5) como el eluyente, dio 1,5 g (85% de rendimiento) del compuesto del título como cristales blancos: p.f. 230-231ºC; [\alpha]^{21}_{D} -49º (c 1,0, cloroformo); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 434 (10, M^{+}).

Farmacología Métodos para ensayo (i) Ensayo de receptor h5-HT_{1B} funcional

A fin de evaluar las propiedades antagonistas para el receptor de 5-HT_{1B}, se puede usar el ensayo estándar usando estimulación con campo eléctrico de la liberación de [^{3}H]-5-HT a partir del córtex occipital de cobayas.

Métodos y materiales

Composición del tampón (mM) NaHCO_{3} (25), NaH_{2}PO_{4}. H_{2}O (1,2), NaCl (117), KCl (6), MgSO_{4} x 7H_{2}O (1,2), CaCl_{2} (1,3), EDTA Na_{2} (0,03). El tampón se gasificó durante al menos 30 min. antes del uso. El pH del tampón es alrededor de 7,2 a temperatura ambiente, pero se eleva hasta alrededor de 7,4 a 37ºC.

Preparación de córtex corticales occipitales

Se decapitaron cobayas (200-250 g), y se retiraron los cerebros enteros. Se diseccionaron córtices occipitales, y se cortaron en rebanadas de 0,4 x 4 mm con una máquina cortadora Mcllwain. Se retiró cuidadosamente la parte blanca del tejido con una pinza antes de rebanar. Las rebanadas se incubaron en 5 ml de tampón, en presencia de 5 mM de cloruro de pargilina. Tras la incubación con 0,1 mM de [^{3}H]-5-HT durante otros 30 min., las rebanadas se transfirieron a un tubo de ensayo y se lavaron tres veces con el mismo volumen de tampón. Las rebanadas se transfirieron a las cámaras de superfusión con una pipeta de plástico, y se lavaron durante 40 min. con el tampón en presencia de citalopram inhibidor de la recaptación (2,5 \muM), con un caudal de 0,5 ml/min.

Estimulación eléctrica de la liberación de 5-HT

El tampón superfundido se recogió en fracciones de 2 ml. Las rebanadas se estimularon con electricidad mediante un tren de pulsos de frecuencia 3 Hz, duración 2 ms y corriente de 30 mA durante 3 min. en las fracciones 4ª y 13ª. Se añadieron los fármacos ensayados a partir de la 8ª fracción hasta el final del experimento.

Resultados

Una primera estimulación eléctrica (o con K^{+}) dio como resultado una cantidad estándar de [^{3}H]-5-HT liberada (S_{1}). Entre la primera y segunda estimulación, se añade el antagonista de h5-HT_{1B} al medio, lo que da como resultado un aumento, dependiente de la dosis, de la liberación (S_{2}) durante la segunda estimulación. Se usó la relación S_{2}/S_{1}, que es el porcentaje de [^{3}H]-5-HT liberada en la segunda estimulación (S_{2}) dividido por el de la primera estimulación (S_{1}), para estimar los efectos del fármaco sobre la liberación de transmisores. Véase la Fig. 1.

(ii) Producción de 5-HT In Vivo - combinación de un antagonista de h5-HT_{1B} con un antagonista de 5-HT_{1A} Método

El compuesto A es un antagonista selectivo potente del receptor de h5-HT_{1B}, y el compuesto B es un antagonista selectivo potente del receptor de 5-HT_{1A}.

El presente estudio examinó el efecto de una combinación del compuesto A, a diferentes dosis (2,8 y 40 \mumoles/kg s.c.), con un compuesto B a una dosis fija (1 \mumoles/kg s.c.) en base a la relación de concentración de ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA)/5-HT, en 4 regiones diferentes del cerebro (hipotálamo, hipocampo, cuerpo estriado y córtex frontal). Los cambios en la relación de ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) a 5-HT se toman como una indicación del cambio en la producción de 5-HT.

Se le administró subcutáneamente a grupos de 5 cobayas (HARLAND Winkelmann, Alemania), que pesan 350-400 g, un compuesto A (2 horas) y un compuesto B (1 hora), respectivamente, antes de que se eutanasiara a los animales. Las regiones del cerebro a examinar se diseccionaron rápidamente, se congelaron en hielo seco, y se almacenaron a -70ºC hasta su análisis. Se extrajo 5-HT, y su metabolito 5-HIAA, del tejido cerebral que se había pesado, en 10 volúmenes (p/v) de ácido perclórico 0,1 M con bisulfito sódico 5,0 mM, EDTA 1,0 mM e isoprenalina 2 \muM como patrón interno. Después de la centrifugación (14.000 x g durante 10 min. a +4ºC), el sobrenadante (50 \mul) se inyectó directamente en una columna Supelcosil LC-18-DB (3 mm) conectada a un detector (ESA Coulochemll), ajustado a 0,05/0,35 V. La fase móvil fue tampón de fosfato 0,1 M (pH 2,5): metanol - 10:90 v/v, que contiene sulfato de octilo 1 mM.

Resultados

Fig. 2: el efecto de un compuesto A en combinación con un compuesto B, comparado con el compuesto A administrado solo, muestra un aumento sinérgico en la producción de 5-HT.

Compuesto A: (R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3, 4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida

Compuesto B: (2R,3R)-tartrato de (R)-3-N,N-Diciclobutilamino-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-5-carboxamida monohidratado.

Claims (20)

1. Una combinación de un primer componente (a) que es un antagonista selectivo de 5-HT_{1A}, que tiene la fórmula I

34

en la que R_{1} es n-propilo o ciclobutilo, R_{2} es isopropilo, butilo terciario, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, R_{3} es hidrógeno y R_{4} es hidrógeno o metilo, y que está en la forma enantiomérica (R), con un segundo componente (b), que es un antagonista o agonista parcial selectivo de h5-HT_{1B}, que tiene la fórmula II

35

en la que X es CH_{2}, O;

Y es CONH, NHCO;

R_{1} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6};

R_{2} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno;

R_{3} es

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-C(O)NR_{4}R_{5};

R_{4} y R_{5} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4}, como racemato, enantiómero R o enantiómero S, y estando dichos componentes (a) y (b) en forma de bases libres, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Una combinación según la reivindicación 1, en la que el primer componente (a) es un compuesto seleccionado de (R)-3-(N-(Ciclopentil-N-n-propilamino)-8-fluoro-5-metilcarbamoil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

(R)-8-Fluoro-3-(N-isopropil-N-n-propilamino)-5-carbamoil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

(R)-5-Carbamoil-3-(N-terc-butil-N-n-propilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

(R)-5-Carbamoil-3-(N-ciclobutil-N-propilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

(R)-5-Carbamoil-3-(N-ciclobutil-N-isopropilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

(R)-5-Carbamoil-3-(N-ciclopentil-N-n-propilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

(R)-5-Carbamoil-3-(N-ciclohexil-N-n-propilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

(R)-5-Carbamoil-3-(N-ciclopentil-N-ciclobutilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

con lo que dicho compuesto puede estar en forma de bases libres, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

3. Una combinación según la reivindicación 1, en la que el primer componente (a) es un compuesto (R)-5-Carbamoil-3-(N,N-diciclobutilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano en forma de base libre, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el segundo componente (b) es un compuesto de fórmula II, en la que X es CH_{2}.

5. Una combinación según la reivindicación 4, en la que el segundo componente (b) es un compuesto de fórmula II, en la que Y es NHCO.

6. Una combinación según la reivindicación 5, en la que el segundo componente (b) es un compuesto de fórmula II, en la que R_{3} es morfolino.

7. Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el segundo componente (b) es un compuesto de fórmula II, en la que R_{1} es hidrógeno, metilo o etilo, y R_{2} es hidrógeno, metilo, etilo, metoxi o bromo.

8. Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el segundo componente (b) es un compuesto seleccionado de:

(R)-N-[8-(Piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

(R)-N-[8-(4-Etilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

(R)-N-[8-(4-Metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

(R)-N-[5-Metoxi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

(R)-N-[5-Etil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

(R)-N-[5-Etil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-(4-morfolinocarbonil)benzamida;

(R)-N-[5-Metoxi-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinocarbonilbenzamida;

(R)-N-[5-Bromo-8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

N-[5-Bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

(R)-N-[5-Bromo-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-trifluorometilbenzamida;

(R)-N-[5-Metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida;

N-(4-Morfolinofenil)-8-(4-metilpiperazinil)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida;

(R)-N-(4-Morfolinofenil)-8-(4-metilpiperazinil)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida;

(S)-N-(4-Morfolinofenil)-8-(4-metilpiperazinil)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida;

(R)-N-(Morfolinocarbonilfenil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida;

(S)-N-[5-(4-Metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-4-morfolinobenzamida;

(S)-N-[5-(4-Metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-4-(4-piperidon-1-il)benzamida;

(S)-N-[8-Metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-4-(dimetilaminocarbonil)benzamida;

N-[4-(4-Morfolinil)fenil]-8-metoxi-5-(4-metil-piperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-carboxamida,

con lo que dichos compuestos pueden estar en forma de bases libres, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

9. Una combinación según la reivindicación 8, en la que el segundo componente (b) es un compuesto seleccionado de (R)-N-[8-(4-Metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida, (R)-N-[5-metoxi-8-(4-metil-piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida y (R)-N-[5-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida.

10. La combinación según la reivindicación 1, en la que el componente (a) es el compuesto (R)-5-carbamoil-3-(N,N-diciclobutilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano y el componente (b) es el compuesto (R)-N-[5-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-4-morfolinobenzamida, y estando dichos compuestos (a) y (b) en forma de bases libres, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

11. Uso de la combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos afectivos.

12. Uso según la reivindicación 11, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la depresión.

13. Una formulación farmacéutica en la que los ingredientes activos son la combinación definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, opcionalmente en asociación con coadyuvantes, diluyentes, excipientes y/o vehículos inertes.

14. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 13, en la que el primer componente (a) se administra concomitantemente con el segundo componente (b).

15. Una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 13-14, para uso en el tratamiento de trastornos afectivos.

16. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 15, para uso en el tratamiento de la depresión.

17. Un procedimiento para la preparación de la combinación según la reivindicación 1, con lo que se incorpora un antagonista selectivo de 5-HT_{1A}, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 ó 10, a la misma formulación farmacéutica que un antagonista o agonista parcial selectivo de 5-HT_{1B}, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4-10.

18. Un procedimiento para la preparación de la combinación según la reivindicación 1, con lo que se incorpora un antagonista selectivo de 5-HT_{1A}, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 ó 10, en una formulación farmacéutica, y un antagonista o agonista parcial selectivo de 5-HT_{1B}, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4-10, está en una formulación farmacéutica separada.

19. Un kit que contiene la combinación de un primer componente (a), que es un antagonista selectivo de 5-HT_{1A}, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 ó 10, y un segundo componente (b), que es un antagonista o agonista parcial selectivo de 5-HT_{1B}, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4-10, opcionalmente con instrucciones de uso.

20. Uso de la combinación de un primer componente (a), que es un antagonista selectivo de 5-HT_{1A}, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 ó 10, y un segundo componente (b), que es un antagonista o agonista parcial selectivo de 5-HT_{1B}, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4-10, para la fabricación de un medicamento para mejorar el comienzo de la acción terapéutica mediante administración concomitante.