TW568786B - A combination, pharmaceutical formulation, and kit for use in the treatment of affective disorders - Google Patents
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Description
568786 A7 B7 五 、發明説明( 經滴部中央標準局員Η消費合作社印f 1 本發明係有關包含選擇性5_HTi A受體拮抗劑,更明確言 之胺甲酸基-8·氟-3-N,N二取代-胺基-3,4-二氫-2H-1苯弁吡喃,及選擇性h5_HTiB受體拮抗劑或部份激動劑 ’更明確言之經六氧吡啶基或六氫吡畊基取代之 四氯奈或3,4_二氫_2H-1_苯幷吡喃衍生物之組合之產物, 其中各成份係呈游離鹼、溶劑化物或其醫藥上可接受之鹽 型。本發明亦有關一種製備本發明組合之方法,含組合醫 ,調配物及該組合以共同投藥或分開投藥方式於改善治療 情感性病症如:抑鬱症、焦慮症、強迫觀念及強迫行爲病 症(OCD),等等上之用途。 登明背景 、目前的抗抑鬱劑通常需服用2至4週方可達到其完全臨 床效果。反之,副作用却立即出現。因此作用開始較慢之 杬抑鬱劑會使患者有一段經驗副作用之脆弱期,但未得到 藥物之醫療效果。治療的醫師經常必須在這段期間内説服 患者繼續接受治療。此外,由於開始作用之速度漸進,因 此自殺患者可能在未完全扭轉症狀之前,就再度有自殺動 機,而引領他走向W 口自殺,且經常需住院治療,作用開 始快速之抗抑鬱劑不僅由於症狀迅速減輕而有利,而且更 容易被患者及醫師接受,而且減少住院之需求及時間。要 治療其他情感性病症如··焦慮症及0CD時,亦需要相同長 時間方可達到完全臨床效果。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
-4- 568786 A7 B7 五、發明説明(3 擇性h5-HT1B拮抗劑或部份激動劑
Y
3 R 丨丨丨:-----#11 (請先閱讀背面之注r意事項再填寫本頁) (II) 其中X爲CH2,ο ; 訂 Υ 爲 CONH,NHCO ;
Ri爲 H,Ci-C6fe 基,(113-(1;6環燒基; R2爲Η,C「C6燒基,燒氧基,鹵素; R3爲 —N 0 -C(0)-N 〇 4
〇一CF3 — c(〇)nr4r5; 經滴部中央標準局員工消費合作社印掣 R4與R5分別爲Η或CVC4烷基, 其係呈消旋物,R-對映異構物或S-對映異構物,且該成份 〇)與(b)係呈游離驗,溶劑化物(以水合物較佳),或其醫藥 上可接受之鹽型,該組合之作用開始較快,且結果提供患 者更有效之治療。 本發明組合中,可採用下列5- HT i A括抗劑作爲成^ ) -6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 568786 A7 ----_ ____ 五、發明説明(4 ) (R>3<N-環戊基·Ν-正丙胺基)-8_氟_5·甲基胺甲醯基-3,4-二氫-2H-l_苯幷吡喃, (R) 8鼠- 異丙基正丙胺基)-5-胺甲酿基·3,4·二氫· 2Η-1-苯弁吡喃, (R)_5_胺甲醯基·3_(Ν-第三丁基-Ν•正丙胺基)_8-氟-3,4-二 氫-2Η_1-笨幷吡喃, (R)·5·胺甲醯基-3-(Ν,Ν-二環 丁胺基)-8-氟·3,4-二氫-2Η_1-苯幷吨喃, (R)-5-胺甲醯基_3_(屮環丁基-Ν-丙胺基)·8-氟-3,4-二氫-2 Η -1 -丰幷ρ比喃, (R)-5-胺甲酿基·3_(Ν-環丁基-Ν-異丙胺基)-8 -氟·3,4_二氫-2Η-1-苯幷吡喃, (R)-5-胺甲酿基- 環戊基-Ν-正丙胺基)-8_氟-3,4-二氫- 2 Η _ 1 -苯并ρ比喃, (R)_5-胺甲醯基- 3_(Ν-環己基-Ν-正丙胺基)_8_氟·3,4-二氫-2 Η -1 -苯并π比喃, (R)-5-胺甲醯基_3βι(Ν-環戊基-Ν-環丁胺基)-8 -氟- 3,4-二氫-2 Η · 1 -苯幷p比喃, 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本文揭示之(R)-5-胺甲驢基-8-氟-3-Ν,Ν -二取代-胺基· 3,4_二氫-2Η-1-苯并ρ比喃已説明於 W0 95/11891 (PCT/SE94/01010) 〇 (R)-5_胺甲醯基冬氟- 3_Ν,Ν-二取代胺基-3,4_二氫-2Η-1 -苯幷吡喃係呈游離鹼,溶劑化物(以水合物較佳),或其 醫藥上可接受之鹽型。可採用有機及無機二種酸類與本發 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 568786 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(5 ) 明化合物形成無毒性醫藥上可接受之酸加成鹽。酸類實例 爲硫酸、硝、嶙酸、草酸、鹽酸、甲酸、氫溴酸、檸檬 酸、乙酸、乳酸、酒石酸、二苯甲醯酒石酸、二乙醯酒石 酸、雙羥莕酸、乙二磺酸、胺磺酸、琥珀酸、丙酸、乙醇 酸、蘋果酸、葡糖酸、丙酮酸、苯乙酸、4-胺基苯甲酸、 胺茴酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、4-羥基苯甲酸、3,4-二 羥基苯甲酸、3,5_二羥基苯甲酸、3-羥基-2·莕甲酸、菸酸 、甲磺酸、乙磺酸、羥乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、磺 胺酸、蓁磺酸、抗壞血酸、環己基胺磺酸、富馬酸、馬來 酸及苯甲酸。此等鹽類很容易依相關技藝上已知方法製備。 此等(R)-5-胺甲醯基-8_氟·3·Ν,Ν二取代胺基_3,4-二氫-2Η·1-苯并吡喃對CNS中5_ΗΤια受體之專一性亞族具有高 度親和性,且於5-ΗΤ1Α受體上呈拮抗劑作用,並在口服後 展現充份之生物可利用性。 其他較佳具體實施中,第二種成份(b)爲彼等式(η)中X 爲CH2之化合物,及彼等式中γ爲NHCO之化合物,及彼 等式中R3嗎琳基之化合物。以式中爲氫、甲基或乙基 且式中R2爲氫、甲基、乙基、曱氧基或溴之化合物較佳。 如式II之較佳化合物爲: (R)-N-[8-(六氫吡畊_^基)_1,2,3,4_四氫_2_莕基卜心嗎啉苯 醯胺; (R)-N-[8_(4_乙基六氫吡畊-1_基)_1,2,3,4β>四氳_2_莕基]_4_ 嗎啦苯醯胺; (R) N-[8_(4 -甲基:rc 氫 p比。井 _ι_ 基)_1,2,3,4-四氫-2-莕基]-4·» (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
,1T Φ.
568786 A7 B7 五、發明説明(6 ) 嗎啉苯醯胺; (R)-N-[5 -甲氧基- 8_(4·甲基六氫 井-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-莕基]_4-嗎啉苯醯胺; (R)-N-[5·乙基_8·(4_甲基六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4·四氫-2-蓁 基]-4 -嗎ρ林豕Si胺; (R)-N-[5·乙基-8_(4-甲基六氫吡畊_1_基)_1,2,3,4_四氫-2-莕 基]-(4-嗎啉羰基)苯醯胺; (11)-仏[5-甲氧基-8-(4_甲基六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-四氫_2- 茬基]-4-嗎啉羰基苯醯胺; (R)-N-[5_溴-8-(六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-莕基]-4-嗎 啉苯醯胺; N-[5 -溴- 8- (4 -甲基六氫外匕口井-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-莕基]-4- 嗎4苯醯胺; (R)-N-[5-溴-8-(4-甲基六氫吡畊-1·基)_1,2,3,4-四氫-2-莕基 ]_4_三氟甲基苯醯胺; (R) -N-[5-甲基_8·(4_甲基六氫吡畊-1·基)-1,2,3,4-四氫-2-茬 基]-4-嗎啉苯醯胺; 經满部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν-(4 -嗎淋苯基)-8-(4 -甲基六氮ρ比呼基)-5 -甲氧基-1,2,3,4-四氫莕-2-叛酿胺; (r)-N_(4-嗎啉苯基)-8_(4-甲基六氫吡畊基)_5_甲氧基-1,2,3,4-四氫莕-2-羧醯胺; (S) _N-(4-嗎啉苯基)-8-(4-甲基六氫吡畊基)·5-甲氧基-1,2,3,4-四氫莕-2-叛1&胺; (R)-N-(嗎4羧苯基)-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基)-5-甲氧基· -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) A7 B7 五、發明说明(7 ) 1,2,3,4-四氫莕-2-羧醯胺; (請先閱讀背面之注-意事項再填寫本頁) (S)-N-[S-(4 -甲基穴氯峨呼-1-基)-3,4-二氮- 2H-1-苯幷π比喃· 3-基]-4-嗎啉苯醯胺; (S)-N-[S-(4·甲基 7T -基)_3,4 -二氯- 2H_1_苯幷 p比喃_ 3-基]_4_(4·六氫吡啶酮-1·基)苯醯胺; (S)-N-[8 -甲基-5- (4_ 甲基 氫 ρ比口井-1-基)_3,4_二氫 _2H-1-苯 幷ρ比喃-3 -基]-4-(二甲胺後基)苯酸胺;
Kf-[4-(4_嗎淋基)苯基]-8-甲氧基·5-(4•甲基-六氯p比p井-1-基 )-3,4 -二氮- 2Η-1-苯幷π比喃-3 -叛酿胺。 特別佳化合物爲: (尺)-1^-[8-(4-甲基六氫口比17井-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎淋苯酸胺, (R)-N-[5_甲氧基-8-(4-甲基六氫u比ρ井-1-基)-1,2,3,4-四氫-2- 萘基]-4-嗎4苯醯胺,及 (R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基六氫p比哨^1-基)-1,2,3,4-四氫_2-莕 基]-4-嗎啉苯醯胺。 呈(R)-對映異構物、(S)-對映異物或消旋物之式η化合物 可呈游離鹼或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物,例如:水 經滴部中央標準局員工消費合作社印f 合物。 本文中,Ci-C6烷基可爲直鏈或分支。Ci-C6烷基可爲 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁 基、第三丁基、正戊基、異戊基、第三戊基、新戊基、正 己基或異己基,以C1-C4燒基較佳,尤以甲基及乙基較佳。 本文中,C「C4燒基可爲直鏈或分支。c^C:4燒基可爲 -10- i紙張尺度&中國國家標準(CNS ) A4規格(210—X 297公楚) '' *-- 568786 A7 B7 五、發明説明(8 ) 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁 基或弟;三丁基。以甲基及乙基較佳。 本文中,CyC6環烷基可爲環丙基、環丁基、環戊基或 環己基。 本文中’ Ci-C6坑氧基可爲直鏈或分支。Ci-C^燒氧基 可爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、 兴丁氣基、第一 丁乳基、第二丁氧基、正戊氧基、異戊氧 基、第三戊氧基、新戊氧基、正己氧基或異己氧基,以 烷氧基較佳,尤以甲氧基較佳。 本文中,鹵素可爲氟、氣、溴或碘,其中以溴較佳。 根據本發明之組合可呈一種醫藥調配物,其同時包含第 種活性成份(a)及第一種活性成份(b),或呈兩種不同醫藥 調配物,一種含第一種活性成份(a),另一種含第二種活性 成份(b)。醫藥調配物可呈錠劑或膠囊、粉末、混合物、溶 液等形式或其他合適之醫藥調配物形式。 本發明之組合之製法爲添加如上述定義之選擇性5 _ HT1A拮抗劑至與上述定義之選擇性h5_HTiB拮抗劑相同之 調配物中,其係例如;依習知方式混合。 經滴部中央標準局員工消費合作社印掣 本發明亦包括一種改善療作用開始時間之方法,其係同
時投與含第一種成份(a)(其係如上述定義之選擇性5_HTi A 拮抗劑)及第二種成份(b)(其係如上述定義之選擇性h5_ ht1b拮抗劑)之組合。 本發明另一項具體實施例爲一種套組,其包含第一種成 份(a)(其係如上述定義之選擇性5_HTia拮抗劑)與第二種 _ -11 - 568786 A7 ___B7 ' ------—-—______ 五、發明説明(9 ) 、 成份(b)(其係如上述定義之選擇性h5-HT1B拮抗劑)之組合 。該套;組可包括使用説明書。 θ 1藥調配物 根據本發明,組合中之化合物通常可經口、直腸投藥或 注射投藥’其係呈包含活性成份之醫藥調配物形式投藥, 該活性成份則呈游離鹼、溶劑化物(例如:水合物)或醫藥 上可接受之無毒性酸加成鹽,例如:鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 乳酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、胺磺酸鹽、擰檬酸、 酒石酸鹽、草酸鹽,等等,含在醫藥上可接受之劑型中: 劑型可爲固體、半固體或液體調配物。通常活性物二佔調 配物之〇.〖至99重量%,更明確言之佔注射用調配物之〇 5 至20重量%及佔口服用組合物之〇 2至5〇重量%。 經满部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注•意事項#填寫本頁」 醫藥調配物包含活性成份,可視需要與輔劑、稀釋劑、 賦形劑及/或惰性載體組合。製造呈口服單位劑型之本發明 組合之醫藥調配物時,由選定之化合物與固體賦形劑^如 :乳糖、蔗搪、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉如:馬鈐薯澱 粉、玉米澱粉或支鏈澱粉、纖維素衍生物,結合劑如:明 膠或聚乙晞吡咯烷酮,崩解劑例如:澱粉乙醇酸鈉、交鏈 PVP、交鏈叛甲基纖維素納及潤滑劑如:硬脂酸鎂、硬脂 酸約、聚乙二醇、壞類、石虫鼠等等混合,然後壓成鍵狀。 若需要包衣藥鍵時,可使用包含例如:阿拉伯膠、明膠、 滑石、二氧化鈥,等等之濃縮糖溶液包覆如上述製備之核 心4者’可使;Μ目關技藝已知之聚合物包覆錠劑,q 聚合物係溶於容易揮發之有機容劑或有機溶劑混合 -12- 本紙張尺韻财關家標準(c^T^J7_21GX297公着1 A7 B7 經濟部中决標準局員工消費合作社印餐 568786 -- 五、發明説明(10 可在此等包衣中添加染料,使含不同活性物質或不同量活 性化合物之錠劑之間容易分辨。 凋配物明膠囊時,活性物質可混合例如:植物油或聚乙 醇更明膠囊可包含活性物質顆粒,使用上述錠劑之賦 形劑,例如:乳糖、蔑糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉( 例如:7馬鈐薯澱粉、玉米澱粉或支鏈澱粉)、纖維素衍生物 或明膠製備。亦可在硬明膠囊中填充液態或半固態藥物。 經直腸投藥用之單位劑型可爲溶液或懸浮液,或可製成 塞劑形式,其係在中性脂質混合中包含活性物質,或製成 直腸用明膠囊,其係在植物油或石蠟油中混合活性物質。 口服用液體調配物可呈糖漿或懸浮液形式,例如:含約Q 2 至約20重量%本文説明之活性物質之溶液,其餘爲口糖,及“ 乙醇,水,甘油與丙二醇之混合物。此等液體調配物可視 需要包含著色劑、香料、糖精、及作爲調化劑之羧甲基纖 維素或相關技藝專家已知之其他賦形劑 注射用之非經腸式投藥用溶液可由活性物質之水溶性醫 藥上可接受之鹽製成水溶液,較佳濃度爲約〇5至約重 量%。此等溶液亦可&含安定劑及/或緩衝劑且宜呈各種單 位劑量安瓶提供。 用於治療人體之本發明組合中之活性化合物合適之每曰 劑量爲每次口服約0·01至100毫克/公斤體重,及非細胪弋 投藥0·00 i至毫克/公斤體重。活性性h5_HTiB ς =劑 之每日劑量可與5-ΗΤ〗Α拮抗劑之每日劑量有很大差異,但 這二種活性化合物之劑量亦可相同。 13- 本紙張尺度適用中國國家標攀(CNS ) A4規格(21〇χ 297公楚) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
568786 A7 五、發明説明(n 醫學及醫藥 經满部中央標準局員工消費合作社印製 -------Ψ — (請先閲讀背面之注t意事項再填寫本頁) 本發明另一方面提供一種組合用法,其第一種成份“)爲 如本文定義之式I選擇性5_HTia拮抗劑及第二種成份(b)爲 如本文定義之式π選擇性h5-HTiB拮抗劑或部份激動劑, 以拮抗劑較佳,及於治療受5_羥基色胺調節之疾病(如:情 感性病症)上之用途。情感性病症實例爲CNS病症如:情 緒病症(抑鬱症、主要抑鬱性發作、心境惡劣、季節性情感 性病症、兩極病症之抑鬱期)、焦慮病症(強迫觀念及強迫 行爲、出現或不出現空室恐慌、社交恐慌、特異性恐慌之 恐慌症、普遍化焦慮症、創傷後壓力病症)、人格病症(衝 動控制病症、拔毛狂),其他CNS病病如:肥胖症厭食症 、貪食症、經前症候群、性障礙、酗酒、煙癮、孤獨癖、 注意力缺乏、過動、偏頭痛、記憶障礙(與年齡有關之記憶 受損、早老性及老年性痴呆症)、病理性攻擊、精神分裂症 、内刀/必兴g (例如·血中激乳素過高症)、中風、運動困 難、巴金森氏症、體溫調節、疼痛、高血壓等亦可使用本 文説明之組合物治療。其他受羥基色胺調節之病症實例爲 尿失禁、血管痙攣、及腫瘤生長控制(例如:肺癌瘤),且 亦可使用本文説明之組合治療。 中間物之製法 1.當Y爲NHCO且X爲CH2或〇時。 (i)由式XXX VI化合物之消旋物或對映異構物 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X29?公釐) 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 568786 五、發明説明(12
:合適之;基化劑(例如二化物 或活化醇,例备·府 暴,臭或卞基藏 κ产 甲磺酸苄酯或甲苯磺酸苄酯)進杆十a仆 式111化合物。該反應可使用化合== ,使用劑例如:N,N•二甲基甲㈣、丙酮或乙腈中 :乂驗例如:N_、NaHC()3,K2C()3或三燒胺 口·二乙胺,於+2〇 〇c至+15〇 Ό溫度範圍内進行。含有合 適觸媒(例如:碘化神或破化鋼)時,可提高反應速度。化 $物XXX VI之氮亦可加以保護,其係於還原劑如:氰基氫 硼,鈉、氫硼化鈉之存在下,與芳基醛進行還原性烷化作 用,或與Η2及含鈀、鉑、鍺或鎳之合適觸媒,於合適溶劑 例如:四氫呋喃、二氧陸圜、甲醇或乙醇中進行催化性還 原。可使用質子供體如:對甲苯磺酸催化亞胺/烯胺之形成 ,並使用適當酸如:乙酸調整pH至微酸性,可加速反應, 產生化合物III。 (ii)由式III化合物進行脱甲基化反應製得式IV化合物
Ν-(Βπ), 15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
568786 Α7 Β7 五 、發明説明( 13 ,其係由該化合物於合適溶劑中,經酸性試劑如:水性HBr 、m、HBr/CH3C00H、BBr3、Alcl3 ”比咬_hci 或經鹼 f親核性試劑如:cheats-或處理。合適溶劑可 馬二氯甲烷或氯仿且可在_78至+60 τ之間進行反應。 (iii)由式IV化合物轉化成式ν化合物
η)2 R:
-R (IV) 其可與式VI化合物反應 〇^NH2(V) 經满部中央標準局員工消費合作社印製 〇
其中L代表脱離基,例如:自素如翕 u I如·虱、溴或碘或烷-或芳 續醯氧基如:對曱苯續SS氧基,且R一 且Ka與Rb馬氫或低碳數 烷基,例如:甲基。該方法可使用式儿人、從用式IV化合物與鹼如: K2C03、Na2C03、KOH、NaOH、B1lT;十 '了 BuLl或NaH反應得到 之鹽進行。該反應可於合適溶劑中推 a T進仃,例如:非質子性 -16 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
568786 A7 B7 五、發明説明( 14 溶劑如:二氧陸圜、N,N-二甲基甲醯胺、四氫吱喃、甲苯 、苯或石油醚,且該反應可在+20 °C至+15〇 °C之間進行。 (iv)由式V化合物重組形成式VII化合物
fN-(Bn)2
,ΝΗ 、〇Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (VII) 其可於合適溶劑中,例如:非質子性溶劑如ζ Ν,Ν-二甲基 甲醯胺、二氧陸圜、1,1,3,3·四甲基脲、四氫吱喃或六甲基 磷酸三醯胺,使用合適鹼,例如:K2C03、Κ〇Η、第三丁 醇_或NaH,於+20 °C至+150 °C之溫度間進行。 溶劑中含有適當濃度共溶劑如:1,3 -二甲基_ 3,4,5,6 -四 氫-2_(1H)-嘧啶酮或六曱基磷酸三醯胺時,可提高反應速度。 (v)由式VII化合物水解成化合物VIII,其可於酸性條件 下,使用酸如:Η4〇4、HC1或HBr,於合適溶劑中,例 如· H2〇、乙醇、甲醇或混合物中進行,且該反應可於+2〇 C至+1〇〇 X:之間進行,或於鹼性條件下,使用鹼如:ν&〇η 或KOH,於合適溶劑例如:ίο、乙醇、甲醇或其混合物 中進行,且該反應可於+20 °C至+1〇〇 X:之間進行。 (vO由式VIII化合物轉化成式IX化合物 本紙張尺度標準( # 568786 A7 B7 五 、發明説明( ------ 15
N—R
(VIII § 其製法爲 a)與式X化合物反應
〇 經滴部中央標準局員工消费合作社印策 (X) 其中Ri爲Ci-C6烷基或Cs-C6環烷基。該方法可於人 適溶劑中’例如:非質子性/無水溶劑如:四氫吱喃或 Ν,Ν·二甲基甲醯胺中,於偶合劑如:N,N,·羰基二味吐 之存在下進行,且反應溫度可在+20 °C至+13〇 ^之間 。該反應之後,由亞胺與合適還原劑(例如:UA1H4) ,於合適溶劑中(例如:乙醚或四氫呋喃),於+2〇 t至 回流間之溫度下進行還原反應,或 b)與式XI化合物反應 -_— ______ -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(cm) 〇χ 29:^y (請先閲讀背面之淳意事項再填寫本頁)
568786 A7 ^____ B7 五、發明説明(16 ) "~"
L
L (XI) 其中L代表脱離基,例如:自素如:氯或溴或烷-或芳 醯氧基如:對甲苯磺醯氧基,且1爲Η、C】-C6-烷 基或C3_C6-環烷基。該方法可於合適溶劑中,如··乙 醇、丁醇、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈或水與乙腈之混 合物’使用合適驗例如:K2CO3、NaHC〇3或KOH進行 ,且反應溫度可在+2(TC至+150/C之間。 式IX化合物,其中Rl爲氫,轉化成式IX烷化化合物, 其中Ri爲Ci-C^烷基或之反應可使用合適烷化劑如:R^l 進行’其中L爲合適脱離基,例如:卣素,如:氣、溴、 或碘或烷-或芳磺醯氧基如:對甲苯磺醯氧基,且R!爲 燒基。該反應可於合適溶劑中,如:N,N-二甲基甲醯胺、 丙酮、乙腈或四氫呋喃,使用合適鹼如:K2C03、NaHCOg 、NaOH或三烷胺如:三乙胺進行。該反應可於+20 °C至 + 120 C之溫度下進行,或 由式IX化合物,其中Ri爲氫,轉化成式IX烷化化合物 ,其中Ri爲C「C6烷基或CrC6環烷基,其係與化合物 Ri-CHO,其中Ri爲氫或Ci-C5:fe基,或與C3-C6環狀酮, 於還原劑如:氰基氫硼化鈉、氰硼化鈉之存在下進行還原 性烷化反應,或與I及含鈀、鉑、铑或鎳之合適觸媒,於 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) I ! I----Φ! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j •、訂 經滴部中央榡準局員工消費合作社印繁 568786 A7 B7 經滴部中央標準局員工消費合作社印刺水 五、發明説明(17 合適溶劑例如:四氫咬喃、二氧陸圜、甲醇或乙醇中進行 催化性遷原反應。可使用質子供體如:對甲苯磺酸來催化 亞胺/烯胺之形成,並可使用適當酸如:乙酸來調整pH至 微酸性,來加速反應。 (vii)鹵化式IX化合物,其中心爲氫、(VC6烷基或C3-C6環鲩基,製得式XII化合物
(ix) (χιΐ) 其可使用合適鹵化劑如:Βγ2、Cl2、I2、IC1或SO2CI2進 行芳香系親電子取代作用。該反應可使用化合物IX之發或 鹼,於適當溶劑如:乙酸、HC1/乙醇或水中,使用或不使 用合適鹼,例如:鹼金屬乙酸鹽如:乙酸鈉,於-20 矣宣 溫之反應溫度下進行。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7
N-(Bn)2 經滴部中央標準局員工消費合作社印聚 568786 五、發明説明(18
㈣ (XIII) (VU1)由式ΧΠ化合物轉化成式XIII化合物,其中Ri爲氫 C1-C6 基或C3_c6環垸基且R2爲燒基,其係於適 當無水溶劑如:四氫呋喃或乙醚中,使用合適烷基-鋰或金 屬’例如:丁基鋰、鋰或鎂旋屑進行金屬、_素交換反應 ’然後以適當烷基自化物處埋,如:甲基碘、乙基溴或丙 基破,且反應溫度在_78 至室溫範圍内,然後使用含鈀、 铑、鉑或鎳之合適觸媒,於合適溶劑,例如:乙酸或乙醇 中,A +20 C至+120 c之反應溫度間進行氫化反應,或以 其他親電子劑如:乙醛或氣甲酸甲酯處理,裂解苄基,之 後再進行合適之操作。該反應可在,。c至室溫之反應溫度 下進行。 若使用乙醛作爲親電子劑時,繼上诫 建反應之後,以含在巴 、鍺、鉑或鎳之合適觸媒,於合溶劑你 丄 則如:乙酸或乙醇中 ,於+20 °C至+120 X:之反應溫度下進杯— ^丄 灯氧化反應,使苄S手 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
568786 A7 -------—__ __B7 五、發明説明(19 ) 還原,並裂解苄基。 若使:用氯甲酸甲酯爲親電子劑時,繼上述反應之後,由 甲酯於合適溶劑如:乙醚或四氫呋喃中,使用適當還原劑 如.氫化鋰鋁,於+2〇 c至回流之反應溫度下進行還原反 應,然後由苄醇使用含鈀、鍺、鉑或鎳之合適觸媒,於合 適溶劑例如:乙酸或乙醇中,於+2〇。〇至+12〇 t之反應溫 度下’進行氫化作用還原,並裂解节基。 當R!爲氫時,在鋰化步驟之前,以合適保護基團如:芊 基’或相關技藝專家已知之另一種保護基團保護六氫吡畊 4氮,然後利用相關技藝已知之方法排除保護基團,產生 式XIII化合物。 (b〇由式xm化合物,式中R】爲氫,轉化成式χιν化合 物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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NH N I Ri
經滴部中央標準局員J:消費合作社印f-
N !R (XIII) (Xiv) 其中Rc爲合適保護基團’其係於合適溶劑例如 或氣仿中’使用適當保護試劑,例如:二碳 二氯甲烷 第三丁酯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格了 22
NH 2 568786 Α7 Β7 五、發明説明(2〇 ) 及適當鹼例如:三乙胺或K2C〇3,於-20°C至+60°C之溫度 間保護;六氫说畊環。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (X)由式IX化合物,式中Ri爲氫、Ci-Cs烷基或CVC6 環燒基,轉化成式xv化合物,式中Ri爲氫、Ci-C6娱:基或 C3-C6環烷基,其係使用含鈀、铑、鉑或鎳之合適觸媒,於 合適溶劑例如:乙酸或乙醇中,於+20 °C至+120 °C之反應 溫度下進行氫化,裂解苄基。 (xi)由式IX化合物,式中Ri爲氫,轉化成式XVI化合物 經滴部中央標準局員.T消費合作社印製
γ^^^Ν-(Βη)2
I R. (IX) -23-
N-(Bn)2
(IX) (XV) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 568786 A7 B7
NH. (XV) 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(21 其中Rc代表合適保護基團,其係 a) 使用含鈀、鍺、鉑或鎳之觸媒,於合適溶劑,例如: 乙酸或乙醇中,於+20 °C至+120 °C之反應溫度下進行氣 化,或 工 b) 於合適溶劑如:甲醇中,於甲酸銨及P(j/c之存在下, 於+20 °C至回流之反應溫度間脱除芊基。 繼該反應之後’於合適溶劑例如··二氯甲燒或氯仿中, 使用適當保護劑例如:二碳酸二-第三丁酯與適當鹼例如: 二乙胺或K2 CΟ3 ’於-20 °C至+ 60 °C之反應溫度間,保護六 氫吡畊環。 (xii)由式XV化合物,其中&爲氫、CVC6烷基或C3-C6 環烷基,卣化形成式XVII化合物
Hal
NH, «1 (XVII) 其係使用合適鹵化劑如:Br2、Cl2、I2 s IC1或SO2CI2進 行芳香系親電子取代反應。該反應可使用化合物XV之鹽 或鹼,於適當溶劑如:乙酸、HC1/乙醇或水中,使用或不 24 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
568786 A7 B7 五、發明説明(22 使用合適鹼,例如:鹼金屬乙酸鹽如:乙酸鈉,於_2〇U 室溫之;反應溫度下進行。 (xiii)由式XVII化合物,立中R ^ j wTTT 。物具T 爲氫,轉化成式XVIII 化合物
Hal
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'N i R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I Ri (XVII) (XVIII) 經 滴 部 中 央 標 準 消 費 合 社 印 製 其中Rc爲合適之保護基團,其係於合適溶劑例如:二氣甲 烷或氯仿中,使用適當保護試劑,例如:二碳酸二·第三丁 酯,使用合適鹼例如:三乙胺或K2C〇3,於_20 t至+60 之反應溫度下,保護六氫呲畊環。 (XIV)由式XIX化合物,其中R2爲CVC6烷氧基(當X爲0 時,説明於 S-0,妥柏格(Thorberg)等人,Acta Pharm. Suec. 1987 24,169-182 ;當X爲CH2時,可自商品取得),其係 呈消旋物或對映異構物,鹵化製得式XX化合物, -25- 本紙張尺度適用中國國家標擎(CNS ) A4規格(210X297公釐) 568786
NHn (XX) 經滴部中央標準局員,τ消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明(23
(XIX) 其係使用合適1¾化劑如:ΒΓ2、Cl2、l2、IC1或SO2CI2進 行芳香系親電子取代反應。該反應可使用化合物XIX之鹽 或驗,於適當溶劑例如:乙酸、HC1/乙醇或水中,使用或 不使用合適驗例如:驗金屬乙酸鹽如:乙酸鈉’及於-2 0 °C至室溫之反應溫度下進行。
N-(Bn), (XXI) (XV)由式XX化合物(消旋物或對映異構物)苄基化,得到 式XXI化合物,其係與合適之芊基化劑如:芊基溴或芊基 氣,或活化醇例如:甲磺酸苄酯或甲苯磺酸芊酯反應。該 反應可使用式XX之鹽或鹼,於合適溶劑例如:N,N-二甲 基甲醯胺、丙酮或乙腈中,使用或不使用合適鹼如:三乙 26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
568786 A7 B7 五、發明説明(24 ) 胺、NaOH 、NaHC03、每 K λ 。广 ;K2C〇3,於+20 C 至+15〇°C 乏 溫度範圍内進行。含有人彳高総 令口通觸媒例如:鹼金屬齒化物如· 碘化鉀或碘化鋼時,可加快反應速度。 .
N-(Bn),
N-(Bn), Ri : (XXI) (XXII) (xvi)由式XXI化合物轉化成式χχιι化合物,其中心氫 、Ci-C6烷基或CrC6環烷基且1爲Ci_c6烷氧基,其係與 式XXIII化合物反應,其中Ri爲氫、Ci_c6烷基、或 環烷基。 Η—Ν 經满部中央標準局員工消費合作社印紫
NIR (XXIII) 該方法可於合適溶劑中,例如··非質子性溶劑如:苯、 甲苯、二氧陸圜、四氫呋喃或Ν,Ν二甲基甲醯胺中,使用 27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ297公釐) 568786 A7 ~___ _ 五、發明説明(25 ) —~ 合適鹼如:第三丁醇鈉或雙(三甲矽)充基)胺化鋰,於合適 鈀觸媒如:PdZ2、L’2Pd(〇)或L,2PdZ2i存在下,其中ζ代 表鹵素,如:氯或溴,且^代表合適配位體如:三苯基騰 、三-鄰甲苯基膦、三呋喃基膦、三苯墓胂或二亞苄基丙酮 ’添加或不添加配位體L ”如:三苯基膦、三-鄰曱苯基膦、 三呋喃基膦、三苯基胂或二亞苄基丙酮,添加或不添加配 位體L”如:三苯基膦、三-鄰甲苯基膦、三呋喃基膦、2,2,_ 雙(二苯基膦二莕(呈消旋物或對映異構物)或三苯基 胂,且於+20 °C至+150 °C之反應溫度下進行。 (xvii)由式XXII化合物轉化成4 XXIV化合物
A
I
Ri (XXIV) 其中Ri爲氫、Ci-C6燒基或CrC6環燒基且R2爲Ci_C6^ 氧,其係使用含鈀、鍺、鉑或鎳之觸媒,於合適溶劑例如 ••乙酸或乙醇中,於+20 °C至+120 °C之反應溫度下進行氫 化反應。 (xviii)由式XXIV化合物,式中R!爲氫,轉化成XXV化 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經滴部中央標準局員工消費合作社印掣 568786 A7 B7 五、發明説明(26 )
(XK1V) (XXV) (請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁) 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 其中Rc爲合適之保護基團,其係於合適溶劑例如:二氯甲 燒或氯仿中,使用適當保護劑,.例如:二碳酸二-第三丁醋 及合適鹼例如:三乙胺或K2C03,於-20 °C至+60 °C之反應 溫度下,保護六氫吡畊環。
NH
O^OH
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-29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 568786 A7 B7 五、發明説明( 27 (xix)由式XV化合物,其中Rl爲Cl-C6烷基或C3-C6環烷 基’轉化成XXVI化合物,其中γ爲NHCO且R3如上述通 式Ϊ之定義,其係與適當之式XXVII苯甲酸(呈醯基氣活化 型),於合適溶劑如:二氣甲烷或氯仿中,使用合適鹼,例 如:三烷胺,如:三乙胺進行醯化反應,或使用式χχνπ 苯甲酸,與活化試劑,如例:N,N,-羰基二咪唑、;N,N,-一 J衣己基碳化一亞胺或一表基亞騰酿氯,使用合適驗如: N-甲基嗎啉,於合適溶劑如:N,N-二甲基甲醯胺或四氫呋 喃中進行醯化反應,且反應溫度可爲+2〇 °c至+15〇 °C。 2.若其中Y爲CONH且X爲CH2或〇時。 (1)由式XXVIII化合物,其中尺2爲Cl_C6烷氧基(呈消旋 物或對映異構物)硝酸化,產生式χχΐχ化合物
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OR. 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 (XXVIII) (XXIX) 其中心爲C^-C:6烷基,其可使用合適硝酸化試劑如:硝酸 或硝酸與硫酸,於合適溶劑例如:乙酸、乙酸酐或水中, 於·20 c至室溫之反應溫度下進行芳香系親電子取代反應。 (ii)由式XXIX化合物水解’其係於酸性條件下,使用酸 -30 - 本紙張尺度適用中國票準(CNS ) A4規格(2K)x7^J· (請先閱讀背面之注::AA事項4填寫本頁)
568786 卜一 A7 --------------- B7五、發明説明(28 ) 經滴部中央標準局員工消費合作社印氣 碩如· H2S〇4 HC1、HBr,於合適溶劑如、乙醇 、、甲醇;、乙酸或其 >昆合物中,於+2() Ό至回流反應溫度間 進行’或万;鹼丨生‘件下,使用鹼如·· Na〇H或κ〇η,於合 通落劑如·· Η2〇、乙醇、甲醇或其混合物中,且於I 至回流之反應溫度間進行,產生式χχχ化合物。
(XXXI) (iii)由式XXX化合物,其中尺2爲Cl-C6燒氧基,轉化成 式XXXI化合物,其中Y爲CONH且R2或Ci-Cs環烷基, 其係使用合適鹼例如:三烷胺,如:三乙胺,或使用活化 劑如:N,N’-羰基二咪唑、n,N-二環己基碳化二亞胺、二 苯基膦醯氯’使用合適驗如:N -甲基嗎淋,於合適溶劑例 如:二氯甲烷、氣仿、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、二氧陸 圜或四氫呋喃中,活化式XXX化合物之酸官能基,形成醯 基鹵化物,然後添加適當苯胺XXXII,其中R3如上述式I 之定義。該反應溫度在〇°C至+120 °C之間。 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2lOX 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項.再填寫本頁)
568786 A7 B7 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(29) (iv)由式XXXI化合物轉化成式XXXIII化合物,其中γ 爲COlSfH且R3如通式I之定義,
(XXXIII)
其係使用含鈀、鍺、鉑或鎳之觸媒,於合適溶劑如··乙醇 、甲醇或乙醇中,於+20 °C至+120 °C之反應溫度下進行氫 化反應,或與連二亞硫酸鈉,於合適溶劑中進行還原反應。/ 3.轉化式XXXIV化合物,形成式XXXV化合物
>厂 >°J 一 二 V〇 =y \— ^ 0J ho y / XXXIV XXXV 其製法爲 a) 由式XXXIV化合物之腈於合適溶劑如:甲醇水溶液或 乙醇水溶液中,於合適驗如:NaOH或K0H之存在下, 於室溫至回流之反應溫度間水解,然後 b) 由上述形成之醯胺與縮酮於酸性條件下,於合適溶劑 如:甲醇水溶液、乙醇水溶液或水中,於合適酸如:H C1 或HBr之存在下,於室溫至回流之反應溫度間水解。 32 (請先閱讀背面之;'4意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 568786 五、 發明説明(3〇 終產物之製備 、、、、…/·、 本發;明另一個目的爲製備通式1化合物之万/ 1、 A(ii)、B或C,其係Am甘斗、r» r援掠基’ Y爲NHCO且X 若其中1爲CVC6炼基或C3-C6衣 、R2及R3如上述通式1之定義時,由式A化$物
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(請先閱讀背面之4意事項苒填寫本頁)
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經滴部中央標準局員工消費合作社印製 與式XXVII活化苯甲酸進行醯化,或使用式XXVII苯甲酸 與活化劑進行酸化。 因此根據方法A(i)之醯化法可使用呈醯基氯之活化型式 XXVII適當苯甲酸其中R3如上通式I中之定義,於合適溶 劑如:二氣甲烷或氣仿中,使用合適鹼,例如:三烷胺如 .二乙胺,於-20 C至回流溫度下進行,或使用式XXvii -33-
568786 A7 B7 五、發明説明(31 苯甲酸,其中R3如上式I之定義,與活化劑 羰基二咪唑、N,N’_二環己基碳化二亞胺式 ’例如: 使用合適驗如:N-甲基嗎淋,於合適溶劑如: 笨基膦 基甲醯胺或四氫呋喃中,於+20 °c至+ Γ50 ec之 反應。mix 當其中Ri氫,Y爲NHCO,Rc爲保護基團且χ、 Rs如上述通式I之定義時,由式Β化合物醯化。 驗氣 甲 進行 請 先 閱 背 面 之
經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (B) (I) 因此根據方法Α(ιι)之縫化法可使用呈醯基氯活化型之 式χχνπ適當苯甲酸,其中R3如上述式Ί之定義,於合適 溶劑如:二氯甲烷或氯仿中,與合適鹼例如··三烷胺如: 二乙胺,於-20 C至回流溫度間進行醯化反應,或使用式 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 568786 A7 B7 五、發明说明(32 ) XXVii苯甲酸,其中R3如上式I之足義’與活化劑’例如 :n,n,-羰基二咪唑、N,N、二環己基碳化二亞胺式二苯基 膦醯氯,使用合適鹼如:N-甲基嗎啉,於合適溶劑如: N,N-二曱基甲醯胺或四氫咬喃中’於+2〇°C至+150°C之反 應溫度間反應,然後於通當劑如"二氯甲烷或氯仿中,使 用合適酸如:三氟乙酸,於+20 °C至+60 °C之反應溫度間水 解,脱除保護基團Rc °
B 若其中Y爲CONH,X、Ri、R2與化3如上述通式I之 定義時, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂
經滴部中央標準局員.X消費合作社印製 (c) 、 (i) 與式XI中L爲脱離基之化合物反應。 因此根據方法B之反應可與式XI化合物袼^ #丄
%订,其中R -35- 本紙張尺^適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇1< 297公釐1 "" 〜____ 568786 A7 ——一—-_— 一—_B7 五、發明説明(33 ) ~ 如上述通式I之定義且L爲脱離基,例如:卣素,如:氣 或溴’或燒-或芳磺醯氧基如:對甲苯磺醯氧基,該反應可 於合適溶劑如:乙醇、丁醇、N,N_二甲基醯胺、乙腈或水 與乙腈之混合物中,使用或不使用合適鹼例如:K2C03、 NaHCCb或KOH,於+20。(:及150 °C之反應溫度間進行。 C 若其中Y爲NHCO ,R2爲自且X、Ri、與R3如上述通 式I之定義時,由式D化合物 經滴部中央標率局員工消費合作社印製
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N—R (D) (I) H合適鹵化劑如:Br2 、Cl2、I2、IC1或S02C12反應。 因此根據方法C之反應可使用鹵化劑如:Br2、Cl2、I2 、IC1或SOAl2進行芳香系親電子取代反應。該反應可使 用化合物D之鹽或驗,於適當溶劑例如:乙酸、HC1/乙醇 或水中,使用或不使用適當鹼,例如:金屬乙酸鹽如:乙 -36- 紙張尺 1¾ Ι?1 Ι^Π Ι3Π J 亦/ \ (請先閱讀背面之>i意事項再填寫本頁)
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S 公 7 2y X 568786 Α7 Β7 五、發明说明(34 ) 酸鈉,於-20 C至室溫之反應溫度間進行。 操作實1 5 - Η T1 r德抗劑-之中間物及起始物之製法 製法1 (R)-2-N,N-二芊胺基_8_甲氧基_;ι,2,3,4_四氫蕃 添加碳酸鉀(53克,〇.39莫耳)、碘化鉀(觸媒量)及字基 溴(34毫升,0.28莫耳)至含(R)_8_甲氧基_2_胺基_1 2 3 4_ 四氫荅鹽酸鹽(24克,〇.U莫耳)之乙腈(6〇〇毫升)溶液中 。反應混合物於回流下攪拌35小時。濾除沈澱後,眞空排 除乙腈,殘質分佈在乙醚與水之間,分離有機相7脱水 (NS〇4)及眞全蒸發’產生之粗產物經石夕膠管柱,使用己 烷/乙酸乙醋(3 : 1)爲溶離液純化。收率:%克(91%)標題 化合物之白色固體·· mp 1〇5-1〇7。(: ; [a]21D+l24。(c i 〇 ,氣仿);EIMS (70 eV) m/z (相對強度)357 (1〇〇,M + ) 製法2 (11)-7-队>'1-二苄胺基-5,6,7,8-四氫_1_莕紛 Μ满部中央標準局負工消費合作社印紫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
取(R)-2-N,N-一 +胺基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫蕃(43克 0.12莫耳)溶於乙醚(800毫升)中,滴加過量HC1醚溶液 沈澱物過濾’眞空乾燥,產生白色固體。此粗產物(42克 0.11莫耳)溶於無水二氯甲烷(丨升)中,冷却至-6(rc。在溶 液中滴加溶於無水二氯甲烷(〗00毫升)中之三溴化硼(J 6毫 升’ 0· 15莫耳)。使反應溫回升至-5,並保持一夜,在此 冰冷溶中滴加2 Μ氫氧化銨水溶液,混合物以二氯甲烷萃 取2次。合併之有機相脱水(Na2s〇4),過濾及眞空排除溶 37 本紙張尺崩财_Μ規格(210X297公釐) 經满部中央標準局員工消費合作社印製 568786 A7 ____________ B7 五、發明説明(35 ) — ~~ 一 劑,產生粗殘質。經矽石層析(溶離液:二氣甲烷),產生 34克(收率93%)標題化合物之粘調透明油:[a]2lD+u8〇(c 1.5,氣仿);EIMS (70 eV) m/z (相對強度)343 (53, M+) 〇 製法3 (R)-2-(7-N,N-二芊胺基_5,6,7,8-四氫_1_苯氧基)-2_甲基丙 醯胺 取(R)-2_N,N-二芊胺基 _5,6,7,8-四氫_1_莕酚(1〇克,29 毫莫耳)於含氫化鈉(8〇%油中,0.96克,32毫莫耳)之無水 一氧陸圜(150耄升)中擾拌1小時。添加2_溴_2_甲基丙醯 胺(4.8克,29毫莫耳),説明於He高茲(c〇utts) ; M R 蕭考特(Sonthcott),J· Chem,Soc. Perkin Trans, ! 199〇, 767-770),反應混合物於loo °C下加熱2.5小時。冷却後, /慮出沈澱之 >臭化鈉’眞空蒸發遽液,殘質分佈在水與二氣 甲貌之間。分離有機相,脱水(NkSO4),過濾及蒸發,產 生之粗產物經矽膠管柱使用二氯甲烷爲溶離液純化。收率 9.6克(76%)標題化合物之白色晶體:11^ 125-126。(^; [a]21D + 98°(c 1.1,氣仿);EIMS(70eV)m/z (相對強度)428 (13,M + )。 製法4 (R)-N-(7-N,N_二苄胺基-5,6,7,8·四氫-l-莕基)-2-羥基 _2-甲 基丙醯胺 添加氫化鈉(80%油中,1.4克,47毫莫耳)至含(r)_2_ (7-N,N-二芊胺基_5,6,7,8-四氫-卜茬氧基)_2_甲基丙酿胺 38 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11
568786 A7 B7 五、發明説明(36 ) (9.1克,21毫莫耳)之無水1,3-二甲基_3,4,5,6-四氫-2(1^1)- 嘧啶酮:(10毫升)及無水Ν,Ν-二甲基甲醯胺(1〇〇毫升)溶液 中,反應於130 °C下加熱8小時。溶液倒至冰與水之混合 物中,以乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相脱水(Na2S04) ,過濾及眞空蒸發。經矽石層析(溶離液:經NH3飽和之氯 仿/乙醇,· 100 ·· 0.5),產生7.6克(收率84%)白色晶體: mp 134-135 °C ; [a]21D+130°(c 1.1,氯仿),· EIMS (70 eV) m/z (相對強度)428 (1,M + )。 製法5 (尺)-2_1^,]^-二字胺基-8_胺基-1,2,3,4-四氯審 經滴部中央標準局貝工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取(R)-N-(7-N,N-二苄胺基 _5,6,7,8四氫-1_莕基)-2-羥基-2-甲基丙醯胺(7.4克,17毫莫耳)溶於乙醇(200毫升)與 2 0% HC1水溶液(300毫升)之混合物中,加熱至回流8小時 。眞空蒸發乙醇,其餘溶液以乙醚洗滌2次,於冰浴上冷 却。經45%氫氧化鈉水溶液鹼化後,以二氧甲烷萃取混合 物。合併之有機相脱水(Na2S04),過濾及眞空蒸發。經矽 膠管柱使用氣仿爲溶離液純化,產生3 · 8克(收率76%)標題 化合物之淺褐色油:[a]21D+124。(c 0.9,氯仿);EIMS (70 eV) m/z (相對強度)342 (92,M + )。 製法6 (11)-1_(7-沭小二芊胺基_5,6,7,8_四氫-1-莕基)_4_>^甲基六 氬吡畊-2,6-二酮 添加1,Γ-羰基二咪唑(6.0克,37毫莫耳)至含甲基亞胺 基二乙酸(2.7克,18毫莫耳)之無水四氫呋喃(250毫升)攪 ___ -39- ^^張尺度適用中國~5^^'準(CNS) Μ規格(2丨0>< 297公楚) 經满部中央標準局員Η消費合作社印家 568786 A7 B7 五、發明説明(37 ) ~ 拌懸浮液中。反應混合物回流加熱1.5小時。添加N 二芊胺;基胺基_1,2,3,4_四氫莕(5.7克,17毫莫耳),續回 流攪拌17小時。再添加一份1,1、羰基二咪唑(2·9克,18 毫莫韦,續回流加熱17小時。眞空蒸發溶劑,粗產物經矽 膠管柱使用經NH3飽和之氯仿/乙醇(100 : 0 5)爲溶離液純 化。收率6.6克(87%)標題化合物之油:[a]21D + 90o(c()52 ,氣仿);EIMS (70 eV) m/z (相對強度)453 (8,M + )。 製法7 (R)_2_N,N-二爷胺基-8·(4_甲基六氫p比p井基)」,2,3 4 -四 氫莕 添加(11)-1-(7-队^二苄胺基_5,6,7,8-四氫-1-莕基)_4_甲 基六氫吡畊-2,6-二酮(1.4克,3.1毫莫耳)至含氫化鋰叙 (0.57克’ 15¾莫耳)之操水乙酸(7〇毫升)懸浮液中。反腐 混合物回流加熱7小時。依序加水(〇 6 0毫升)、15 %氫氧化 納水溶液(0.6毫升)及水(1.8毫升)中止反應。混合物過遽, 脱水(Na:2S〇4)及眞空蒸發。經矽膠管柱使用經NH3飽和之 氣仿/乙醇(100 : 2)爲溶離液純化,產生1 〇克(收率79%) 標題化合物之粘稠油:[a]2iD + 53〇 (c 0 5,氣仿);EIMS (7〇 eV) m/z (相對強度)425 (2,M + )。 製法8 (幻-5-/臭-2_!^,!^-一:^胺基-8-(4-曱基六氫?比_-;[_基)-1,2,3,4·四氫莕 一次添加全量溴(370微升,7 2毫莫耳)至含(r)_2_n,n_ 二爷胺基-8_(4-甲基六氫吡畊-卜基)-1,2,3,4-四氫莕(28克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-40- 568786 經滴部中央標準局員_τ消費合作社印來 A7 _____ ___B7 五、發明説明(38 ) " ’ 6.5¾莫耳)與乙酸鈉(6.8克,83毫莫耳)之乙酸(1〇〇毫 升)溶液中,反應攪拌5分鐘。眞空蒸發溶劑,其餘固體分 佈在水與二氯甲垸之間,於冰浴上冷却。水相以2 μ氫氧 化鈉水溶液鹼化,分相。有機相脱水(Na2S〇4),過濾及眞 空蒸發,產生之粗產物經矽膠管柱使用經NH3飽和之氯仿/ 乙醉(100 : 2)爲溶離液純化。收量:2克(61%)粘稠褐色油·· EIMS (70 eV) m/z (相對強度)503與505 (0·6,,Μ+)。 製法9 (R)-2-N,N·二苄胺基_8-(六氫吡畊_1_基)_ι,2,3,4_四氫莕 取(R)_2-N,N_一卞胺基-8-胺基-1,2,3,4-四氫審(9.8克, 39毫莫耳)及雙_(2·氣乙基)胺鹽酸鹽(5 5克,32毫莫耳)溶 於正丁醇(80毫升)中。反應混合物於i〇〇 t下攪拌,65小 時後過濾混合物,眞空蒸發溶劑。經矽膠管柱使用氯仿/ 甲醇/濃氫氧化銨(95 : 5 : 〇·5)爲溶離液純化,產生6.0克 (收率5 1%)標題化合物之粘稠油:[a]2iD + 72〇 (c丨〇,氣仿 );EIMS (70 eV) m/z (相對強度)41 1 (2,M + )。 製法10 (R)_2·胺基_8-(六氫吡畊-1-基)_1,2,3,4_四氫莕 添加甲酸銨(20克,〇·32莫耳)及鈀10%/活性碳(1.9克) 至含(R)_2-N,N - 一 +胺基- 8-(六氫卩比呼-1·基)-1,2,3,4_四氫 秦(5.5克’ 1:)宅莫耳)之甲醇(4〇〇毫升)溶液中。混合物回 流1小時,濾除鈀。眞空蒸發溶劑,殘質分佈在二氯甲烷 及2 Μ氫氧化銨溶液之間。分離有機相,脱水(Na2s〇4), 過遽及眞空蒸發,產生之粗產物經矽膠管柱使用氯仿/乙醇 ^氏張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規;------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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568786 五、發明説明(39 ;辰氯氧化錢(80 : 20 : 2·5)爲溶離液純化。收量·· 2 4克 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (76/〇)‘趋化合物之油:卜]21〇 + 99。^1〇,氯仿);^僵8 (70 eV) m/z (相對強度)23 1 (24,m + )。 ^ 製法11 (外2·胺基^溴_8-(六氫吡卩井-l-基)-1,2,3,4-四氫蓁 依製法8之—般方法,由(R)_2_胺基_8_(六氫吡畊基 )1,2,3,4-四氫奈製備標題化合物。經矽膠管柱使用二氯甲 燒/乙醇/濃氯氧化銨(80 : I 2)爲溶離液純化,產生 克(收率67%)淺黃褐色粘稠油:[a]2lD_6 2。⑻i,氯仿) ;EIMS (70 eV) m/z (相對強度)3〇9 與 311 (3 5,M + )。 製法12 (幻_4-(7-胺基-4-溴-5,6,7,8_四氫小莕基)六氫吡畊小羧酸 第三丁酯 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 添加落於二氣甲烷(1〇升)中二碳酸二-第三丁酯(〇56克 ,2.6毫莫耳)至冰冷之含(R>入胺基-5-溴-8_(六氫吡畊-卜 基)-1,2,3,4-四氫莕(0.8克,2 6毫莫耳)與三乙胺(〇 53毫升 ’ 3 · 9宅莫耳)之一鼠甲燒(5 〇毫升)溶液中。添加後,使反 應於周溫下攪摔1小時。加水(丨00毫升),混合物於冰浴上 冷却,水相以2 Μ氫氧化鈉水溶液鹼化,分相。有機相脱 水(NajO4),過濾及眞空蒸發,產生之粗產物經矽膠管柱 使用氯仿/甲醇/濃氧化餘(9 5 : 5 : 0.5 )爲溶離液純化。收 量:0.41克(38%)粘稠之無色油:[a]2iD+13〇(c=i,氣仿) ;EIMS (70 eV) m/z (相對強度)409 與 411 (75,M + )。 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21 Οχ 297公釐) 568786 Α7 Β7 經濟部中央標準局員_τ-消费合作社印繁 五、發明説明(4〇 ) 製法13 (R)-N-[5-溴-8-(4-第三丁氧羰基六氫吡畊-1-基)·ι,2,3,4-四 氫-2-¾:基]-4_嗎啉苯醯胺 取4-嗎啉苯甲酸(0.50克,2.4毫莫耳,説明於J.狄格斯 (Degutis) ; L.拉斯特基恩(Rasteikiene) ; Α·狄古丁 (Degutiene),Zh,Org,Khim,1978,14 (10),2060-2064)溶 於亞硫醯氯(10毫升)中。2分鐘後,眞空蒸發亞硫醯氯, 殘質以甲苯處理,再次眞空蒸發溶劑。粗醯基氣(8 1毫克, 0.36毫莫耳)溶於二氯甲烷(1〇毫升)中,滴加至含(R)_4_(7_ 胺基-4_溴- 5,6,7,8_四氫-1_莕基)六氫p比p井-i_叛酸第三丁酉旨 (140毫克,〇·34毫莫耳)與三乙胺(71微升,0.51毫莫耳) 之二氣甲烷(1 〇毫升)溶液中。添加後,於周溫下攪拌反應 15分鐘,然後以稀碳酸氫鈉水溶液洗滌,並分相。有機相 脱水(NasSCU),過濾及眞空蒸發,殘質經矽膠管柱使用經 NH3飽和之氯仿/乙醇(1〇〇 : 2)爲溶離液純化。收量:“Ο 愛克(79%)枯網無色油:[a]21D-ll。(c==l,氣仿);TSPMS m/z (相對強度)599 與 601 (35,M + +1)。 製法14 (R)-2-胺基-8_(4_甲基六氫吡畊-1-基)-i,2,3,4-四氫蒸 添加甲酸銨(14克,56毫莫耳)及免(1 〇%)/活性碳(丨4克) 至含(R)-2_N,N- 一卞胺基-8-(4-甲基六氫p比p井_ι_基)_ 1,2,3,4-四氫莕(4.0克,9.4毫莫耳)之甲醇(25〇毫升)溶液 中。混合物回流3小時,濾出鈀。溶劑眞空蒸發,殘質分 佈在二氣甲fe與2 Μ氫氧化銨溶液之間。分離有機相,脱 -43-
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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568786 A7 B7 五、發明説明(41 (請先閲讀背面之注意事¾再填寫本頁) 水(NaaSO4),過濾,及眞空蒸發,產生之粗產物經矽膠管 柱使用氯仿/曱醇/濃氫氧化銨(90 : 9 : 0 5)爲溶離液純化 。收量:I·9 克(83%)之油:[a]2iD_2.7。(c i 〇,氣仿); EIMS (70 eV) m/z (相對強度)245 (5,M + )。 製法15 (R)_2-胺基·5-溴·8_(4-甲基六氫吡畊_1_基卜^仁四氫莕 依製法8之一般方法,由(R)_2_胺基_8气4_甲基六氫吡畊 •1-基)-1,2,3,4-四氫莕製備標題化合物。於矽膠管柱上,使 用氣仿/乙醇/濃氫氧化銨(80 : 20 : 2)爲溶離液純化,產 生63.0毫克(收率89%)粘稠無色油·· EIMS (70 eV) m/z ( 相對強度)323與325 (20,M + )。 製法16 (&)_2-胺基-8-溴-5-曱氧基-1,2,3,4-四氫莕鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 於氮大氣下,取(R)-2-胺基-5·甲氧基·1,2,3,4-四氫莕鹽酸 鹽(5.0克,23毫莫耳)溶於乙酸(300毫升)中。添加乙酸鈉 (5.5克,70毫莫耳)後,一次添加全量溴(3.5克,23毫莫 耳)。混合物於室溫下攪拌5分鐘。眞空排除溶劑,產生之 殘質分佈在乙酸乙酯與NaOH (2 Μ)之間。分層,以乙酸乙 酉旨萃取水相2次。合併有機層,脱水(Na2S〇4)。眞空排除 溶劑,產生褐色油狀殘質。添加HC1之乙醇溶液(3 M),使 HC1鹽自乙醚/二氯甲烷中沈澱析出:收量:7.7克(94%) 。自甲醇中再結晶,產生標題化合物之針狀晶體: 264-265 °C ; [oc]21D + 54。(cl,MeOH); EIMS (70 eV) m/z (相對強度)257 (30,M+,81Br),255 (3 1,M+,79Br)。 -44· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 568786 M满部中决標準局負二消費合作社印乘 五、發明説明(42 Μ法17 (R)-8-溴-2-Ν,Ν_二苄胺基·5_甲氧基-1,2,3,4_四氫蒸 取(r)-2-胺基-8-溴甲氧基-m4·四氫蓁鹽酸鹽(45 克’ 17.5毫莫耳)、芊基溴(6.6克,38毫莫耳)、碳酸神(9 7 克,7〇毫莫耳)及碘化鉀(100毫克,觸媒量)於氮大氣下, 與乙腈(250毫升)混合,並回流is小時。眞空排除溶劑, 殘質分佈在乙酸乙酯及氨(2 M)之間,分層,有機層脱水 (MgSCU)。眞2排除溶劑,產生之殘質經碎膠急驟層析法 ,使用己烷/二氣甲烷8 : 2爲溶離液純化。得到標題化合 物之油。收量 7.5 克(98%Ma]21D + 87〇(cl,MeOH); EIMS (70 eV) m/z (相對強度)437 (12,M+,81Br),435 (13, M+,79Br) 製法18 (R)-2-N,N_二苄胺基-5_甲氧基-8-(4_甲基六氫吡畊小基卜 1,2,3,4-四氫莕 於氫大氣下,添加N-甲基六氫p比p井(5.9毫升,53莫耳) 參(一亞卞基丙嗣)一免(〇)(〇·41,0.44 莫耳)、(R)_BINAP (0.82克’ 1.3¾莫耳)與第三丁醇納(〇4〇毫克,4.2毫莫耳 )至含(R)_8_溴-2-N,N-二苄胺基-5_甲氧基_i,2,3,‘四氫莕 (19克,44毫莫耳)之無水甲苯(5〇〇毫升)溶液中。此深色 溶液於85 C下禮摔23小時後,冷却,過濾及眞空蒸發。 經矽膠管柱,使用經NH3飽和之氣仿/甲醇(1〇〇 : 2)爲溶離 液純化,產生19克(收率97%)之粘稠無色油· [α]21〇 + 72。 (c=l,氯仿);EIMS (70 eV) m/z (相對強度)455 (15,MT)。 45- ^:、紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2Ι〇χ297公釐 t讀先閲讀背面之注意事項存填寫本頁)
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-I 1· I - 1= — I 1= 568786 A7 _______B7_ 五、發明説明(43 ) 製法19 (R)_2·胺基-5-甲氧基·8-(4-甲基六氫吡畊-卜基)_1,2,3,4_四 yfe: -VA* 虱奈 依製法10之一般方法,由(R)-2_N,N_二芊胺基_5-甲氧基 -8-(4-甲基六氫吡畊_1_基)_1,2,3,4-四氫莕製備標題化合物 。收量5.3克(82%)粘稠無色油:[a]nD + 20。(cn,氯仿) ;£.8(706\^)111/2(相對強度)275 (53,]^ + )。 製法20 5_甲氧基-8_硝基-:ι,2,3,4-四氫莕-2-羧酸甲酯 取5-曱氧基-i,2,3,4-四氫莕-2-羧酸甲酯(ι·ι克,5毫莫 耳)’説明於 D.W·強森(Johnson),L.N·曼德(Mander),
Aust. J· Chem. 1974, 8,1277-1286)溶於乙酸酐(20 毫升)中 ,於〇°C下,以70%硝酸(0.4毫升)處理1小時,混合物倒 至冰水及乙醚中。分離有機相,眞空蒸發,殘質與二異丙 醚研磨,產生0.27克(20%)標題化合物之晶體:mp 100-104 C ; EIMS (70 eV) m/z (相對強度)265 (35,M + )。 製法21 5 -甲氧基-8_硝基_1,2,3,4-四氫莕-2_羧酸 經滴部中决標準局員J-消費合作社印餐 (請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁) 取含5-甲氧基-8·硝基_1,2,3,4-四氫莕_2_羧酸甲酯(1.9克 ’ 7.1毫莫耳)及甲醇(20毫升)與2M NaOH (10毫升)混合 物回流1.5小時,眞空蒸發溶劑。殘質溶於乙酸乙酯中, 酸化。分離有機相,眞空乾燥及蒸發,產生17克(收率95%) 晶體:mp (自二異丙醚/乙醇中再結晶後)189_190 T:; EIMS (70 eV) m/z (相對強度)25 1 (30,M + )。 一―一_^^— _ 46 - 本紙張尺度用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) ~ 568786 A7 --—_ _ B7_ 五、發明説明(44 ) ’ m2 1(4-嗎啉苯基)_5-甲氧基-8-硝基-1,2,3,4-四氫莕_2_羧醯 胺 " 取含5·甲氧基-8-硝基-1,2,3,4-四氫莕-2-幾酸(13克,5 晕莫耳)、甲苯(20毫升)及亞硫醯氣(ι8毫升,25毫莫耳) 之混合物於80 °C下加熱i小時。眞空排除溶劑,殘質溶於 二氣甲烷(10毫升)中,加至〇 X:下,含4-嗎啉基苯胺(89〇 毫克,5毫莫耳)及三乙胺(1 〇克,10毫莫耳)二氣甲烷(2〇 毫升)溶液中。混合物於20 °C下攪拌2小時,加水,濾出 沈殿’產生1.9克(90%)標題化合物之晶體:mp 25 1-253 〇;£1]\48(7〇6\^)111/2(相對強度)411(100,]^ + )。 製法23 N-(4-嗎啉苯基)-8•胺基-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫莕-2-羧醯 胺 M濟部中决標準局員工消费合作社印來 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
取含N-(4 -嗎p林苯基)_5_甲氧基-8-硝基_1,2,3,4-四氮蕃-2·幾醯胺(2.05克,5毫莫耳)與連二亞硫酸鈉(3.5克,20 毫莫耳)之N,N_二甲基甲醯胺(20毫升)及水(2毫升)溶液於 90 °C下加熱7小時。冷却後,反應混合物分佈在水及乙酸 乙酯之間,分相,有機相以水洗滌2次,眞空蒸發。殘質 與二異丙醚/乙酸乙酯研磨,產生1.4克(收率72%)。標題 化合物之晶體:mp 219-222 °C ; EIMS (70 eV) m/z (相對 強度)38 1 (70,M + )。 製法24 N-(4_嗎啉羰苯基)·5·甲氧基-8·硝基-1,2,3,4-四氫莕-2-羧 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 568786 A7 B7 經滴部中决標準局員-X消費合作社印則木 五、發明説明(4S ) 醯胺 取含甲氧基-8·硝基-1,2,3,4-四氫蓁_2_羧酸(1.〇克,4 震莫耳)、甲苯(20耄升)及N,N-二甲基甲醯胺(1〇滴)及亞硫 醯氣(1.5毫升,22毫莫耳)之混合物於6〇。(:下加熱i小時 。眞空排除溶劑,殘質溶於二氯甲烷(20亳升)中,加至5 C下’含4-肢基表甲酿基嗎〃林(820毫克,4毫莫耳,説明 於1.?.戴文林(〇6¥11!1)’1.(1;11€111.8〇。,?€11^111^115 1,1975, 8 3 0-841)及三乙胺(800毫克,8毫莫耳)之二氯甲烷(3〇毫 升)各液中。於2 0 C下擴:拌2小時後,加水,分離有機相 ,脱水及眞空排除溶劑。油狀殘質自二異丙醚/乙酸乙酯中 結晶,產生1.2克(收率73%)標題化合物之晶體:1}^186- 189 °C ; EIMS (70 eV) m/z (相對強度)439 (20,M + )。 製法25N-(嗎淋羰苯基)-8·胺基_5_甲氧基-1,2,3,4·四氫蓁-2·叛醯 胺 取含Ν_(4·嗎啉羰苯基)_5_甲氧基_8-硝基-1,2,3,4-四氫莕 -2-羧醯胺(I.3克,2.8毫莫耳)及連二亞硫酸鈉(2.0克,η 毫莫耳)之Ν,Ν-二甲基甲醯胺(2〇毫升)及水(2.5亳升)之溶 液於8 5 C下加熱3小時。冷却後,反應混合物分佈在水及 乙酸乙酯之間。分相,有機相以水洗滌2次,眞空蒸發。 有機相脱水及蒸。殘質以二異丙醚處理,產生3 1 〇亳克(收 率3 0%)標題化合物之晶體:EIMS (70 eV) m/z (相對強度) 409 (100,M + )。 -48- 本紙張尺度適用中國國冬標準(CNS ) A4規格(2ΐ〇χ 297公楚) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) if 、-口
經濟部中决標準局員工消费合作社印製 568786 A7 -__—_____ B7 五、發明説明(46 ) 製法26 (1〇-2-1>^二芊胺基-5-(1-羥乙基)-8_(4-甲基六氫吡畊_1· 基)-1,2,3,4-四氫莕 取(R)-5-溴-2-Ν,Ν·二苄胺基_8_(4_甲基六氫π比畊·ι_基)_ 1,2,3,4-四氫莕(1.4克,2.8毫莫耳)溶於新鮮蒸餾之四氫呋 喃(1〇〇毫升)中,及氬氣沖刷,冷却至。(:。在溶液中添 加第三丁基鋰(2.6毫升,ΐ·4]ν[戊烷溶液,3.7毫莫耳), 該紅色溶液於周溫下攪拌1 〇分鐘。添加乙醛(32〇微升, 5.7毫莫耳),反應混合物於下攪拌1 〇分鐘,於〇 t 下2小時,及於主下1 〇分鐘。反應加水中止反應,眞空 蒸發溶劑。殘質分佈於乙醚(100毫升)及2 Μ NH3(20毫升) 之間’水相以乙醚(20毫升)萃取。合併之有機層以鹽水(2〇 毫升)洗滌,脱水(MgSCU)。蒸發溶劑,產生2 〇克粗產物 ’經石夕膠管柱層析,使用氣仿/甲醇/濃NH3 (95 : 5 ·· 0.5) 爲溶離液純化,產生910毫克(收率68%)標題化合物之黃色 泡沫物:ESI m/z (相對強度)470 (1〇〇,M+1)。 製法27 (R)-2-胺基-5 -乙基-8-(4-甲基六氫吡畊_卜基四氤 奈 取(反)-2-队>^-二苄胺基-5-(1-羥乙基)_1,2,3,4-四氫莕(1.6 克’ 3.4耄莫耳)溶於乙酸(8〇毫升)中,於1〇〇°c下攪掉2 小時。眞2蒸發溶劑,殘質溶於甲醇(丨5 〇毫升)中,。添加 鈀(10%)/碳(600毫克),以氮氣沖刷溶劑。在溶液中添加甲 酸銨(1.7克,28毫莫耳),反應混合物於65 °C下攪拌2小 _ -49- 本紙張尺度適财關緖準(CNS )》4祕(210X 297公楚―) ---— (請先閲讀背面之注意事\^:填寫本頁)
經漓部中决標準局員η消費合作社印f 568786 A7 ____B7 五、發明説明(47 ) ^ 一 時。濾除觸媒,眞空蒸發溶劑,產生1.3克粗產物。殘質 分佈在;二氯甲烷(120毫升)及2 M NHb(30毫升)之間。有機 相以鹽水(20毫升)洗滌,脱水(MgS〇4)。眞空蒸發溶劑,產 生740毫克(收率79%)標題化合物之白色半晶體:eimS (70 eV) m/z (相對強度)273 (24,M + )。 製法28 (R)-N-[8-(4·甲基六氫吡畊·ι_基)_1,2,3,4_四氫_2_莕基]-4- 三氟甲基苯醯胺 滴加4-(三氟甲基)苯甲醯氯(96毫克,〇·46毫莫耳)之二 氣甲烷(5毫升)溶液至冰冷之含(R)-2-胺基_8_(仁甲基六氯 口比井-1_基)-1,2,3,4_四氫荅(110¾克,0.44毫莫耳)與三乙 胺(91微升,0.66毫莫耳)之二氯甲烷(20亳升)溶液中。添 加後,於周溫下攪摔反應15分鐘,然後以稀碳酸氫鈉水溶 液洗務。为相’有機相脱水(Na2S〇4) ’過遽,眞空蒸發, 產生之粗產物經矽膠管柱使用經NH3飽和之氣仿/乙醇 (100 : 2)爲溶離液純化。收量:150毫克(81%)標題化合物 之白色晶體:mp 203-204 Ό ; [a]21D-20。(c ΐ·〇,氣仿); EIMS (70 eV) m/z (相對強度)417 (1〇,M + )。 製法29 (R)-2-N,N_ 一 +胺基- 5- ¾甲基8-(4-曱基六氫P比p井-1_基)_ 1,2,3,4-四氫莕 取(R)-5·溴-2·Ν,Ν -二芊胺基_8-(4_甲基六氫p比p井小基)· 1,2,3,4-四氫莕(800毫克,1.6毫莫耳)溶於新鮮蒸餾之四 氫呋喃(80毫升)中,及氬氣沖刷,冷却至-78。在溶液中 (請先閱讀背面之注意事項/填寫本頁)
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568786 A7 B7 五、發明説明(48 寫 本 頁 添加第二丁基鋰(1 · 5毫升,1 · 4 Μ戊烷溶液,2.1毫莫耳) ’反應‘混合物於周溫下攪拌1〇分鐘。添加氯甲酸甲酯(25〇 微升,3.2毫莫耳),反應混合物於_78χ:下攪拌分鐘, 於〇 C下1小時。加水中止反應,眞空蒸發溶劑。殘質分 佈於乙醚(90毫升)及2 Μ ΝΗ3(15毫升)之間。有機層以鹽 水(10耄升)洗;條,脱水(MgS〇4)。蒸發溶劑,產生770毫克 粗產物。經矽膠管柱層析,使用氯仿/甲醇/濃NH3 (25〇 ·· 5 :0.5)爲溶離液純化,產生61〇毫克(r)_5_羧甲基_2_n,n_ 一卞胺基·8·(4"甲基六氫吡畊-1-基)-l,2,3,4-四氫萘(含13% 相應之5-氫類似物)之黃色油:EIMS (70 eV) m/z (相對強 度)483 (1,M+1)。該甲酯(6 10毫克,1」莫耳)溶於新鮮 悉餘之四氫峡喃(3 5毫升)中,添加氫化Is鋁(120毫克,3 · 1 愛莫耳)。反應混合物於4 5 C下撗;掉2小時後,冷却至室 μ。反應加水(120微升),15% NaOH (120微升)及水(240 經滴部中央標準局貝工消費合作社印製 械升)中止反應後,於室溫下擾掉漿物2.5小時。濾、除沈澱 ’眞2蒸發溶劑,產生730毫克粗產物。經矽膠管柱,使 用氣仿/甲醇/濃NH3(95 : 5 : 0.5)爲溶離液純化,產生36〇 毫克(收率50〇/〇)標題化合物之白色泡沫狀物:EIMS (70 eV) m/z (相對強度)455 (1,) ; [α]21〇 + 44。(c 〇 12, 氣仿)。 製法30 (R)-2-胺基-5-甲基-8_(4_甲基六氫p比畊基)_ι,2,3,4·四氫 苔 取(R)-2-N,N-二苄胺基-5-羥甲基_8_(4_甲基六氫吡呲 51 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2l0x297公釐) 568786 經滴部中央標準局員工消費合作社印來 A7 B7 五、發明説明(49) 基)-1,2,3,4_四氫莕(360毫克,0.78毫莫耳)溶於甲酸(35毫 升)中’添加麵(1 〇%)/碳(1 7〇毫克),以氮氣沖刷溶液,在 A液中添加甲酸銨(3 9〇毫克,6.2毫莫耳),反應混合物於 65 C下攪拌13小時。攄除觸媒,眞空蒸發溶劑,產生220 愛克殘質。魏甲基粗化合物溶於乙酸(25毫升)中,添加#巴 (10%)/後(6〇毫克),以氫氣沖刷溶液。反應混合物於室溫 及常壓下氫化4小時。濾除觸媒,添加更多鈀(1〇%)/碳(160 耄克),然後於室溫及常壓下氫化24小時。滤除觸媒,眞 空蒸發溶劑。殘質分佈在乙醚(70毫升)及濃NH3之間,有 機相以鹽水(5毫升)洗滌。有機層脱水(MgS04),眞空蒸發 溶劑,產生120毫克(收率61%)標題化合物之白色半晶體: EIMS m/z (相對強度)259 (20,M + ) ; [a]21D-l。(c 0·09, 氯仿)。 製法31 (S)-3-N,N-二芊胺基·5-甲氧基-3,4·二氫-2H-1-苯并吡喃鹽 酸鹽 取(S)-3 -胺基-5-甲氧基-3,4 -二鼠- 2Η-1-苯并ρ比喃(45克 ,0·25 莫耳,説明於 WO 93/07135),K2C03 (120 克,0 87 莫耳)及芊基溴(65毫升,0.55莫耳)於乙腈(1000亳升)中 ,氮氣下混合。反應混合物回流4 5小時。混合物過遽,眞 空排除溶劑,殘質分佈在乙醚及飽和NaCl(水溶液)之間。 分層,有機相脱水(MgS〇4),過濾後,於室溫下,使鹽酸 鹽沈澱析出。收量·· 99克(99%)。取分析樣本轉化成驗: [a]21D+116。(c 1.0,氣仿);EIMS (70 eV) m/z (相對強度) -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事¾再填寫本頁)
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568786 經滴部中决標準局員_τ消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(50 ) 359 (28,M + ) 〇 製法32 (S)-3-N,N-二字胺基羥基_3,4·二氫-2Η·1-苯幷吡喃 取(S)-3-N,N-二芊胺基·5_甲氧基_3,4_二氫djj」·苯幷吡 喃鹽酸鹽(67克,0.17莫耳)於氮氣下,溶於二氣甲烷(5〇〇 毫升)中,溶液冷却至-75 °C。以5分鐘時間滴加三溴化硼 (32毫升,0·34莫耳)。使溫度緩緩回升至,反應攪拌 一夜。在反應混合物中小心攪拌添加2 Μ NH3水溶液中止 反應。分層,以二氣甲烷萃取水相2次。合併有機層,以 鹽水洗滌,脱水(MgS〇4),過濾及眞空排除溶劑,產生褐 色油狀殘質,經殘膠急驟層析法,使用二氣甲烷爲溶離液 純化。收量:50克(86%)標題化合物:[a]21D+l〇9。(c 1.0 ,氯仿);EIMS (70 eV) m/z (相對強度)345 (5,M + )。 製法33 (S)-2-(3-N,N·—卞胺基-3,4 二氯-2 Η -1 -私开峨喃· 5 ·基氧) 2 -甲基丙酿胺 取(S)-3_N,N-二苄胺基-5-羥基-3,4-二氫-2Η-1-苯并吡喃 (50克,0· 14莫耳)溶於氮氣下,無水l,4-二氧陸圜(450毫 升)中。分批添加氫化鈉勻散液(60-65%油中,6.1克,0.15 莫耳)。混合於室下攪拌1小時。添加2-溴-2-甲基丙醯胺(24 克,莫耳),I.G.C·高兹(Coutts) ; M.R·蕭特 (Southcott) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1990, 767-77 1)至 深綠色溶液中,攪拌加熱回流3小時。再分批添加氫化鈉 (60_65%油中,2.8克,70毫莫耳)及2_溴-2-甲基丙醯胺 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(〇~5)六4規格(2】0';<297公釐) (請先閱讀背面之法,意事¾再填寫本頁)
568786 經濟部中决標準局貝_τ消費合作社印繁 A7 B7 五、發明説明(51 (4·6克,28毫莫耳),續於60 °C下加熱17小時。冷却後, 添加少量甲醇(10毫升),溶液過濾,眞空排除溶劑。殘質 分佈在乙酸乙酯(500毫升)及飽和NaHC03溶液(50毫升)之 間。有機層脱水(MgS04),眞空排除溶劑,產生之褐色殘 質自乙酸乙酯/己烷中結晶。收量:45克(71%)標題化合物 之白色固體:mp 133-134 °C ; [a]21D + 99。(c 1.0 ,氯仿) ’· EIMS (70 eV) m/z (相對強度)430 (9,M + )。 34 (S)-5 -胺基- 3-N,N -二爷胺基·3,4_二氫·2Η -苯并p比喃 於氮氣下,分批添加氫化鈉(60-65%油中,8.5克,0.21 莫耳)至含(S)-2-(3-N,N-二苄胺基-3,4-二氫_2Η·1-苯幷吡喃 -5-基氧)-2-甲基丙醯胺(46克,0.11莫耳)之無水Ν,Ν-二甲 基甲醯胺(45〇毫升)與1,3·二甲基·3,4,5,6_四氫_2(111)-嘧啶 酮(45毫升)溶液中。反應混合物於u〇 ι下攪拌加熱13小 時。然後使混合物冷却,溶液分佈在乙酸乙酯(4〇〇毫升) 及2 Μ ΝΗ3溶液(200毫升)之間。分層,水層以乙酸乙酯(15〇 愛升)萃取。合併之有機層脱水(MgS04)。眞空濃縮,產生 褐色油。EIMS (70 eV) m/z (相對強度)43〇 (3,M + )。所 得物質(0.11莫耳)溶於乙醇(350亳升)中。添加6ΜΗα溶 液(250毫升),反應混合物回流加熱16小時。授拌後,使 混合物冷却至35 °C,眞空排除乙醇溶劑,添加乙酸乙酯至 殘留之水溶液中。混合物於冰上冷却,緩緩攪拌添加濃Nh3 。分層,以另一份乙酸乙醋萃取水層。合併之有機層脱水 (MgS〇4),眞空排除溶劑,產生之褐色油經短矽膠管柱純 C*先閱讀背面之ίΛ意事項再填寫本頁)
-54 568786 A7 B7 五、發明説明( 52 經滴部中央標率局員X消費合作社印來 化(溶離液··己貌/乙酸乙酯· 8 · ?A 〇 <太γ 自日,8 · 2)產生25克(收率68%) 而匕j物之淺黃色油。產物於冰箱中靜置時會緩緩結晶 =刀析樣本自乙醚/石油醚中再結晶:mp i 〇 i ^们。C ; [α] D+123 (c 10 ’ 氯仿);EIMS (70 eV) m/z (相對強产) 344 (17,Μ)。 丁 难反, 製法3立 (SW-(3-N,N_二节胺基_3,4_二氫_2Η小苯幷吡喃_5_基)_4_ 甲基六氫吡畊_2,6_二酮 添加1,1’-羰基二咪唑(15·2克,93 9毫莫耳)至含Ν•甲基 亞胺二乙酸(6·90克,46·9毫莫耳)之無水四氫呋喃(575毫 升)勻散液中,混合物於氮氣下回流加熱2小時。以〇 5小 時:攪拌添加含(S)-5-胺基-3-Ν,Ν-二苄胺基_3,4·二氫_2Η_ 1苯幷吡喃(15.0克,42.7毫莫耳)之四氫呋喃(12〇亳升)溶 液。反應混合物回流加熱28小時,然後使之冷却,眞空排 除溶劑。殘質經短矽膠管柱純化(溶離液:二氣甲烷及乙酸 乙酯),產生14.1克(收率71%)標題化合物之淺黃色固體: mp 溶結 >6(TC ; [a]21D + 89〇(c 1.〇,氣仿);EIMS(7〇eV) m/z (相對強度)455 (8,M + )。 製法3 6 (8)-3*^,>^-二苄胺基-5-(4-甲基六氫17比叫:_1_基)-3,4_二氣_ 2H-1·苯并p比喃- 分批添加氫化鋰鋁(9.30克,246毫莫耳)至含(s)-1_(3_ N,N-二苄胺基-3,4-二氫-2H-1-苯幷吡喃_5_基)_仁甲基六氫 吡畊-2,6-二酮(25·4克,55.8毫莫耳)之無水乙醚(8〇〇毫升 -55 本紙張尺度適用中國國家標净(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) — ί:-----_τι (請先閱讀背面之、^意事項·再填寫本頁)
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568786 A7 ~^___ _B7_ 五、發明説明(53 ) ' —' -- )攪拌溶液中。反應混合物於氮氣下加熱至回流6 5小時, 毛▲/皿下攪掉一夜。混合物冷却(冰浴),依序加水(丨〇毫升 ),15%NaOH水溶液(1〇毫升)及另一份水(3〇毫升)。濾出 沈澱,以數份溫四呋喃洗滌。合併有機層,眞空排除溶劑 。殘質經矽石管柱層析(溶離液:氯仿/乙醇;95 ·· 5 +5% 濃NH3)純化,產生13 6克(收率57%)標題化合物之淺黃色 油:[a]21D + 63。(c ΐ·〇,甲醇);EIMS (7〇 eV) m/z (相對強 度)427 (5,M + )。 3 7 (s)-3_胺基-5_(4-甲基六氫吡畊_1_基)·3,4·二氫_2Η·1·苯并 ρ比喃 於氮氣下,添加鈀(10%)/活性碳(〇·97克)及甲酸銨(3 j 克,49毫莫耳)至含(S)_3_N,N_二苄胺基-5_(4_甲基六氫吡 井-1·基)_3,4_ 一氮- 2H-1-苯幷ρ比喃(2.6克,6.2毫莫耳)之 操水甲醇(1 〇 〇耄升)溶液中。反應混合於5 〇 °c下攪;拌加熱 一夜。溶液經實式鹽(Celite®)過濾,眞空排除溶劑。殘質 分佈在2 Μ NH3溶液(20毫升)及乙酸乙酯(1〇〇亳升)之間。 分層,以乙酸乙酯(3 X 50毫升)萃取水層。合併有機相脱 水(NS〇4),眞空排除溶劑,產生1.4克(收率89%)標題化 合物之淺黃色油:[a]21D_ 1 5。(c 1 ·0,氯仿);EIMS (70 eV) m/z (相對強度)247 (74,M + )。 製法38 4·(4_六氫p比淀酮-1-基)苯甲酸 取含2 MNaOH (10毫升),4_(8_氮雜·1,4-二氧雜螺[4,5] -56- ^、紙張尺度^用中國國家標率(〔奶)八4規格(210父297公釐) (請先閱讀背面之注意事項界填寫本頁} 、1Τ
經滴部中央標準局員-Χ消費合作社印餐 568786 Α7 __ Β7 五、發明説明(54 ) 癸-8-基)苄腈(820毫克,3.36毫莫耳;明於E,c·泰勒 (Taylor) ; J.S·史考尼克(Skotnicki) Synthesis 1981,8, 606-608)及乙醇(7.5毫升)之溶液回流加熱3小時。停止外 部加熱,反應混合於周溫下攪拌一夜。眞空排除乙醇溶劑 ,殘留溶液經2 M HC1溶液酸化至pH 4後,以乙酸乙酯(50 毫升)萃取。分層,以2M NaOH調至pH 6後,再以乙酸乙 醋(50毫升)萃取。合併之有機層眞空濃縮。固體殘質溶於6 M HC1溶液(1〇毫升)中。反應混合物於75 °C下加熱2.5小 時,然後於55 °C下一夜。溫度提高至75 °C下2小時,然 後冷却反應混合物。調至pH 4,乙酸乙酯(50毫升)萃取溶 液。分層,再調至pH 5後萃取。合併之有機層脱水(MgS04) ’眞空排除溶劑。粗產物自乙酸乙酯中再結晶,產生3〇〇 毫克(收率41%)標題化合物之黃色晶體:mp熔結>2 ! 5 ;EIMS (70 eV) m/z (相對強度)219 (100,M + )。 製法39 (S)-3_N,N_一卞胺基-8 -破- 5- (4-甲基六氫p比p井-1-基)-3,4 -二 氫_2H-1-苯幷;I比喃 經漓部中决標準局員Η消費合作社印繁 (請先閱讀背面之^意事項·再填寫本頁) 取(S)-3-N,N-二芊胺基-5-(4_甲基六氫吡畊 氫-2H-1-苯幷-1-吡喃(6·9克,16毫莫耳)及乙酸鈉(!.5克 ,1 8笔莫耳)溶於乙酸(43〇毫升)中。在溶液中添加單氯化 碘(18毫升,1M,18毫莫耳),反應混合物於室溫及遮光 下授拌24小時,再加一份單氣化碘(2 5毫升,丨M,2 5 毫莫耳),並攪拌3小時。眞空蒸發溶劑,殘質分佈在二氯 甲烷(800毫升)及2MNaOH(120毫升)之間。水相以二氯 _______-57- 本紙張尺度適用中國國^標準(CNSyA4規;^------ 568786 Α7 Β7 五、發明説明(55 ) 甲烷(100毫升)萃取,合併之有機層以鹽水(2 χ 1〇〇亳升 洗滌^脱水(MaS〇4)。蒸發溶劑,產生8 6克粗產物。經矽 膠管柱法,使用乙酸乙酯/乙醇(經NH3飽和)(25 :丨)爲溶 離液純化,產生4」克(收率43%)標題化合物(含約7%起二 物之黃色固體:EIMS (70 eV) m/z (相對強度)州(15,口 M + )。產物未再純化即用於下一個步驟。 製法40 (S)-8-幾甲基·3·Ν,Ν_二τ胺基_5_(4_甲基六氫吨p井小基 3’4 - _氣- 2H-1-苯幷峨喃 經滴部中央摞準局員二消費合作社印製 取(S)-3-N,N-二芊胺基_8_碘气4_甲基六氫吡畊―卜基)· 3,4-一氫-2H-1-苯幷吡喃(2·6克,4·8毫莫耳)溶於n,n-二 甲基曱醯胺(100毫升)中,以一氧化碳沖刷。在溶液中添加 乙酸鈀(110毫克,0.48毫莫耳),丨,3•雙(二苯膦基)丙烷 (2〇〇耄克,〇·48毫莫耳),甲醇(25毫升)及三乙胺(3 3毫升 ,24耄莫耳)。混合物與一氧化碳於。(:及常壓下反應8 小時。落液過濾,蒸發溶劑。殘質與二甲苯(2 χ 5()毫升) 共席’分佈在二氯甲烷(3〇〇毫升)與2 μ ΝΗ3 (50毫升)之間 。水相以二氣甲烷(5〇毫升)萃取,合併之有層以鹽水(2 χ 50笔升)洗滌’脱水(MaS04)。蒸發溶劑,產生4.0克粗產 物。經矽膠管柱層析法使用二氯甲烷/乙醇(經氨飽和)(5〇 •〗)爲落離液純化,產生i 7克(收率68%)標題化合物(含 約5%相應8-H類似物)之黃色固體:EI]vfs (70 eV) m/z (相 對強度)485 (8 ’ M + )。產物未再純化即用於下一個反應。 —它 ^_____ -58- 本紙張尺度適^7^^準(—)7¾ (2Κ)χ7^ΐ7 經滴部中央標準局員工消費合作社印來 568786 A7 • _____ 五、發明説明(56 ) 〜~ jj去 41 (S)-3-N,N-二苄胺基·8-羥甲基_5_(4·甲基六氫吡畊基)_ 3,4-二氮-211-1-苯幷1?比喃 取(S)-8-羧甲基-3-Ν,Ν_二苄胺基·5_(4_甲基六氫吡畊-卜 基)-3,4-二氫_2Η-1-苯幷吡喃(49〇毫克,丄〇毫莫耳)溶於 無水四氫呋喃(40毫升)中,並分批添加氫化鋰鋁(76毫克, 2. 〇耄莫耳)。反應混合物於4 5 〇c下攪j捽4小時,冷卻至室 溫。添加水(76微升),15%Na〇H(76微升)及水(225微升) 中止反應’攪拌18小時。濾除白色沈澱,溶液脱水(Mas〇4) 。興2蒸發溶劑,產生520毫克粗產物。經矽膠管柱使用 氯仿/乙醇(經氨飽和)(15 : υ爲溶離液純化,產生39〇毫克 (收率85%)標題化合物(含約8%相應8-甲基類似物)之黃色 油:EIMS(70eV)m/z(相對強度)457 (15,M + )。 製法42 (S)-3·胺基-8-甲基- 5-(4-甲基六氫ρ比畊-1_基)_3,4·二氫-2Η-1 -苯幷吨喃 取(外3-队>1-二苄胺基-8_羥甲基-5-(4-甲基六氫吡畊-1-基 )-3,4 -二氫- 2H-1-苯幷p比喃(420毫克,0.90毫莫耳)溶於甲 醇(60毫升)中,添加甲酸銨(460毫克,7.3毫莫耳)。以氮 氣沖刷溶液,添加鈀/碳(120毫克,1 〇%)。反應混合物於 5〇 °C攪拌16小時。濾除觸媒,眞空蒸發溶劑,產生260 毫克粗產物。殘質溶於乙酸(50毫升)中,添加鈀/碳(120毫 克,10%)。反應混合物於室溫及常壓下氫化46小時。濾 除除媒,眞空蒸發溶劑,殘質分佈在乙酸乙酯(120毫升) -59 - 〜 ^、紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) A4規格(2丨0X297公釐) (請先閱讀背面之注意事¾再填寫本頁) 訂 568786 A7 ------- B7 ----- |__ _ - -- 五、發明説明(57 ) 與2 M NaOH (10耄升)之間,水相以乙酸乙酯(1〇毫升)萃 取。合併之有機相以鹽水(5毫升)洗滌,脱水(MaS04),及 興2瘵發溶劑,產生200毫克粗產物。經矽石製備性TLC 使用氯仿/乙醇(經NH3飽和)(10 : 1}爲溶離液純化,產生 15〇晕克(收率64%)之標題化合物之油:EIMs(70eV)m/z (相對強度)261 (100,M + )。 皇法43 8 -甲氧基·5-硝基- 3,4-二氫- 2H-1-苯弁吡喃-3—竣酸乙酯 滴加65% HN〇3 (2.0毫升)至〇 X:下,含8_甲氧基-3 4_二 氣- 2Η·1·苯幷p比喃_3_羧酸乙@旨(5.5克,23毫莫耳;説明於 s_〇 ’ 妥柏格(Thorberg)等人,Acta pharm suec,1987,24 (4),169-182)之二氣曱烷(50毫升)攪拌溶液中。溶液於室溫 下攪拌2小時,以水洗滌。有機相脱水,眞空蒸發溶劑。 以二異丙醚(30¾升)及乙酸乙g旨(5毫升)處理殘質,產生15 克(5 · 3耄莫耳)6 -硝基異構物晶體。母液經管柱層析法使用 二異丙醚溶離液純化,產生1.3克(收率20%)標題化合物: mp 66-68 °C ; EIMS (70 eV) m/z (相對強度)28 1 (100, 經滴部中央標準局員Η消費合作社印餐 (請先閲讀背面之注意事^再填寫本頁) M + ) 〇 製法44 8-甲氧基-5·硝基-3,4-二氫-2Η-1-苯幷吡喃-3_羧酸 取含8 -甲氧基-5-硝基-3,4_二氫- 2Η-1-苯幷ρ比喃-3 -複酸 乙酯(5.8克,21毫莫耳)之乙醇(150毫升)與2MNaOH(15 毫升)混合物加熱至回流3 0分鐘。眞空蒸發溶劑,殘質溶 於水中。故化至pH 2 ’以乙乙酉旨卒取後,眞空蒸發排除 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 經满部中央標準局員_χ消費合作社印來 568786 A7 --—____ B7_ 五、發明説明(58 ) ^ 溶劑,產生4.9克(收率94%)標題化合物:mp i81_183 ;EIM;S (70 eV) m/z (相對強度)253 (55,M + )。 製法45 N-[4-(4-嗎啉基)苯基]|甲氧基_5_硝基_3,4二氫小笨 幷峨喃-3-複醯胺 添加亞硫醯氯(3.6毫升,50毫莫耳)至含8_甲氧基_5_峭 基-3,4-二氫-2H_1-苯幷吡喃-3-瘦酸(2.5克,1〇毫莫耳)之 甲苯(40毫升)與N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)溶液中。反應 混合物回流2小時’眞空排除溶劑。殘留之醯基氣加至含 4-(1-嗎啉基)苯胺(ΐ·78克,1〇毫莫耳,説明於jp戴文林 (Devlin)等人,J. Chem· Soc. Perkin Trans,1. 1975 830-841) 及二乙胺(2.0克,20毫莫耳)之二氯甲烷(3〇毫升)溶液中 ’於0 C下授掉1 〇分鐘,於室溫下1小時。眞空排除溶劑 ,溶於乙酸乙酯中,以2 M NaOH洗滌。眞空蒸發溶劑, 產生1.5克(收率36%)標題化合物之白色晶體:mp238_24〇 °C ; EIMS (70 eV) m/z (相對強度)413 (5,M + )。 製法46 N-[4-(4-嗎啉基)苯基卜5_胺基_8甲氧基-3,4_二氫苯 幷吡喃-3-羧醯胺 添加連一亞硫酸鈉(2.1克,12毫莫耳)之水(5毫升)溶液 至含1^-[4_(4_嗎淋基)苯基]-8 -甲氧基-5_硝基-3,4_二氫·2Η· 卜苯幷吡喃-3-羧醯胺(1.2克,2.9毫莫耳)之Ν,Ν-二甲基甲 酿胺(1 0毫升)溶溶中。混合於55 °C下攪拌3小時,眞空排 除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法,使用乙酸乙酯爲溶離液 -61 - 本紙張尺度制巾關家鮮(CNS ) A4規格(—210X277公釐) ' ------ (請先閲讀背面之:戌意事養再填寫本頁) 、1Τ
568786 A7 B7 五、發明説明(59 ) ^滴部中央榡準局員Η消費合作社印製 純化,產生273耄克標題化合物(收率55〇/。): ειμ§ (7〇以) m/z(相對強度)383(100,M + )。 主立説明之5-HTib括抗劑之絮法 免例1 (R)_N_[8-〇氫吡畊-1-基)_1,2,3,4_四氫_2•莕基]_4嗎啉苯醯胺 添加二氟乙敗(3宅升)至冰冷之含(r)_n -第三丁氧 诙基六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4·四氫-2-莕基]_4_嗎啉苯基羧 醯胺(1.0克,2毫莫耳)之二氣甲烷(1〇〇亳升)溶液中。反應 於周溫下攪拌7小時。眞空蒸發溶劑,殘質溶於水(2〇毫升 )中,以2 Μ氫氧化鈉水溶液鹼化,以二氯甲烷萃取2次。 分相,合併之有機相脱水(N^SO4),過濾及眞空蒸發。經 碎膠管柱使用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨(95 : 5 : 〇·5)爲溶離 液純化,產生580毫克(收率70〇/〇)標題化合物之白色晶體: nip 202-203 X: KD-56。(c U,氣仿);Ε· (7〇 eV) _ (相對強度)420 (5,M + )。 堂例2 (R)_N-[8_(4-乙基六氫吡畊_;!_基^^,夂扣四氫-^莕基卜仁 嗎4苯醯胺 添加碳酸鉀(44毫升,0.32毫莫耳)及碘乙烷(26微升, 0.32毫莫耳)至含⑻_Ν_[8·(六氫^井小基 2-莕基]_4_嗎啉苯醯胺(90毫克,〇21亳莫耳)之丙酮(2〇毫 升)溶液中’反應於周溫下擴拌48小時。反應混合物過滹 ,眞空蒸發溶劑。殘質分佈在二氯甲垸與水之間,分相, -62- 本紙ί長尺中國國家標準(CNS) A4規格(27^29_ (請先閱讀背面之法~意事嘎再填寫本頁)
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568786 A7 B7 經满部中决標準局负Η消費合作社印餐 五、發明説明(6〇 ) 有機相脱水(NSO4) ’過滤’及眞2蒸發。經砍膠管柱使 用氣仿/乙醇(經NH3飽和)(100 : 3)爲溶離液純化,產生63 耄克(收率66%)標題化合物之白色晶體:mp 204-206 ; [a]21D_67°(c 1.0,氯仿);EiMS(70eV)m/z (相對強度)448 (21,M + ) 〇 實例3 (R)-N-[5-甲氧基-8-(4·甲基六氫吡畊-1-基)β1,2,3,4_四氫-2_ 蓁基]-4-嗎淋苯醯胺 添加1,Γ-羰基二咪唑(0.76克,4.8毫莫耳)至含4·嗎啉 苯甲酸(0.92克,4.5毫莫耳;説明於J·狄格斯(Degutis); L·拉斯特基恩(Rasteikiene) ; Α·狄古丁(Degutiene^),Zh. 〇rg· Khim· 1978, 14 (10),2060-2064)之無水 N N-二甲基甲 酸胺(7 5愛升)溶液中;反應於7 5 C下加熱。當二氧化碳停 止釋出時(45分鐘後),反應冷却至室溫,添加含(R)_2_胺基 -5-甲氧基_8-(4-甲基六氫吡畊_1_基)·ι,2,3,4·四氫莕(1.2克 ’ 4.2¾莫耳)之無水ν,Ν-二甲基甲醯胺(2〇毫升)溶液。反 應於周溫下攪捽4 8小時,眞空蒸發溶劑。經碎膠管柱使用 氣仿/甲醇/濃鼠氧化铵(1 8 0 : 5 ·· 0 · 5 )爲落離液純化後,自 .乙酸乙酯及數滴甲醇中再結晶,產生1·〇克(收率53%)白色 晶體:mp 237-238 X: ; [a]21D-40〇(C=l,氯仿);eims(70 eV) m/z (相對強度)464 (5,M + )。 實例4 (R)-N_[5-乙基-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基卜^‘四氫-^蕃 基]-4_嗎淋苯醯胺 (請先閱讀背面之注意事¾再填寫本頁)
、1Τ -63- 568786 A7 B7 五、發明説明(61 ) ^ 一 " 取4-嗎淋苯甲酸(64毫克,0.31毫莫耳)溶於無水N,N_ 二甲基;甲醯胺(1毫升)中,添加1,1’_羰基二咪唑(52毫克, 〇32毫莫耳)。反應混合物於75 °C下攪拌1小時,冷却至室 溫。添加含(R)-2-胺基-5-乙基·8-(4-甲基六氫吡畊]-基)_ 1,2,3,4·四氫苯(80毫克,〇·29毫莫耳)之無水Ν Ν-二甲基 甲醯胺(3毫升)溶液,反應混合物於室溫下授摔14小時。 蒸發溶劑,殘質眞空乾燥。粗產物經$夕膠製備性Tlc,使 用氯仿/甲醇/濃ΝΗ3 (95 : 5 : 0.5)爲溶離液純化,產生85 毫克(收率59%)標題化合物之白色固體:吨η4% (分解); £1乂8(7(^乂)111/2(相對強度)462 (27,馗 + )_,[〇^21〇-48。(。 0 09,氯仿)。 實例5 (R)-N·!;5·乙基-8-(4-甲基六氫吡畊_1_基)_1,2,3,4_四氫_2_莕 基]-(4-嗎啉羰基)苯醯胺 經漓部中次標準局員-T-消費合作社印餐 取4_嗎琳黢基苯甲酸(180毫克,〇77毫莫耳;説明於】 Med. Chem· 1994, 37 (26),4538-4554)及 ^,羰基二咪唑 (130毫克,0.80毫莫耳)溶於無水沭化二甲基甲醯胺(3毫 升)中,於75 °C下攪拌2小時,冷却至室溫後,添加含(R)_2_ 胺基-5-乙基-8-(4-甲基六氫吡畊,仁四氫萘(2〇〇 耄克,0.73¾莫耳)之無水N,N_二甲基甲醯胺溶液,反應 混合物攪拌60小時。眞空蒸發溶劑,殘質分佈在二氣甲= (60毫升)及2 MNH3 (5毫升)之間。有機相以鹽水(1〇毫升a) 洗滌,脱水(NaaSO4)。眞空蒸發溶劑,產生36〇毫克粗產 物。經矽膠管柱層析法,使用氯仿/甲醇/濃Nips : $屋 -64 - 經滴部中决標準局負Η消費合作社印裝 568786 A7 --~---—___ B7 五、發明説明(62 ) ' - 〇.5)馬溶離欣純化,產生24〇毫克(收率65%)標題化合物之 白色固體:mp 213-214 X: ; EIMS (7〇 eV) m/z (相 伽(27,M + ); [a]、28〇(c〇 15,氯仿)。 又) 實例6 (仏〜[5-甲氧基_8_(4·甲基六氫吡畊_1_基)-1,2,3,4,氤士 莕基]-4-嗎啉羰基苯醯胺 二 依製法16之一般方法,由(R)_2_胺基_5_甲氧基^气‘曱 基κ氫吡畊-1·基仁四氫莕製備標題化合物。經矽膠 管柱使用氣仿/甲醇/濃氫氧化鈉(96 : 4 ·_ 〇3)爲溶離液純 化,自乙酸乙酯/乙醚中再結晶後,產生93毫克(收率52〇/心 白色晶體:mp 209-210 °C ; [a]21D-18。(c=l,氣仿);EIMS (70 eV) m/z (相對強度)492 (π,M + )。 實例7 (尺)_1[5_溴_8-(六氫吡__1_基)_12,34_四氫_2^基]_心嗎 啉苯醯胺 添加三氟乙酸(0.7毫升)至冰冷之含(r)-n_[5-溴_8_(4_第 三丁基氧羰基六氫吡畊_i_基卜^仁四氫一-莕基卜扣嗎 啉苯醯胺(150毫克,〇·26毫莫耳)之二氣甲烷(20亳升)溶 液中。反應於周溫下攪拌20小時。眞空蒸發溶劑,殘質溶 於水(20毫升)中’以2 Μ氫氧化鋼水溶液驗化,以二氣甲 烷萃取。分相,有機相脱水(NhSOj,過濾及眞空蒸發, 殘質經矽膠管柱使用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨(90 ·· 1〇 : j) 爲溶離液純化。收量:94毫克(72%)白色晶體:mp 228_229 °C ; [〇c]21D-6。(c=l,氯仿);EIMS (70 eV) m/z (相對強度 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格公楚) ----—- (請先閱讀背面之意事現再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印來 568786 A7 B7 五、發明説明(63 ) )498 與 500 (1.5,M + )。 實例8 (化)七-[5-溴-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基)_1,2,3,4-四氫-2-莕基 ]-4·嗎啉苯醯胺 依製法16之一般方法,由(r)_2·胺基-5·溴-8-(4-甲基六 氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-四氫莕製備標題化合物。經矽膠管柱 使用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨(95 : 5 : 1)爲溶離液純化,產 生 100 毫克(收率 62%)白色晶體:mp 245-246 °C ; [a]21D-23°(c=l ’ 氣仿);EIMS(70eV)m/z (相對強度)512 與 514 (1,M + )。 實例9 (尺)-仏[5-溴-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-蕃基 ]_4_三氟甲基苯醯胺 取(R)-N_[8-(4·甲基六氫吡畊-1-基)_1,2,3,4-四氫_2-萘基 二氟甲基苯醯胺(80毫克,0.19毫莫耳)與乙酸鈉(200 耄克)溶於乙酸(3毫升)中,混合物於室溫下攪拌。滴加溴 (34耄克,〇.2 1毫莫耳)至反應混合物中,混合物於周溫下 攪拌2小時,添加2 Μ氫氧化鈉溶液(1 〇〇毫升),以乙醚(2 X 50毫升)萃取混合物。合併之有機相以無水硫酸鈉脱水 ’過濾、及眞2濃縮。經石夕膠管柱使用二氣甲燒/乙醇(經Νη3 飽和)(94 : 6)爲溶離液純化,產生80毫克(收率85%)標題 化合物之白色固體:mp 229-230 °C ; [a]21D-5.4。(c=l,氣 仿);EIMS(70eV)m/z (相對強度)495 與 497 (3,M + )。 ____- 66 - 本紙張尺度適/种國國家標準(CNS ) A4規格(丨 (請先閱讀背面之注i?事項界填寫本頁)
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568786 經满部中央標準局員,τ消費合作社印來 五、發明説明(實例 (R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基六氫吡卜基心四氯|蕃 基]-4-嗎啉苯醯胺 '、 取4-嗎啉苯甲酸(92毫克,〇·44毫莫耳)溶於無水n,n一 二甲基甲醯胺(2毫升)中,以氮氣沖刷。在溶液中添加丨,广 羰基二咪唑(76毫克,〇·47毫莫耳),反應混合物於75^’下 攪拌1·5小時。溶液冷却至室溫,添加溶於無水ν,ν_二甲 基甲醯胺(2毫升)中之(R)_2_胺基-5_甲基_8_(扣甲基六氫吡 畊_4_基)-1,2,3,4-四氫苯(11〇毫克,〇42毫莫耳)。溶液於 至溫下攪拌30小時。眞空蒸發溶劑,產生29〇毫克粗產物 。經矽膠製備性TLC,使用氯仿/甲醇/濃NH3 (95 : : 〇·5)爲落離液純化,產生145毫克(收率73%)標題化合物之 白色固體:mp >231。(:(分解);EIMS (70 eV) m/z (相對強度)448 (3,M + ) ; [a]21D-60。(c 0.15,氯仿)。 實例1 1 N-(4_嗎啉苯基)_8_(4_甲基六氫吡畊)_5_甲氧基“,^仁四 氫莕-2-羧醯胺 取含^^气‘嗎啉苯基^心胺基^-甲氧基-丨口义仁四氫蕃· 2-羧醯胺(1.4克,3.5毫莫耳),雙(2_氯乙基)_甲胺鹽酸鹽 (96〇愛克,5毫莫耳)及碳酸氫鈉(420毫克,5毫莫耳)之 正丁醇(30毫升)溶液於90下加熱5小時。冷却後,添加 2 Μ氫氧化銨(30毫升),混合物於5〇 下加熱丨小時。分 相,眞空蒸發,經矽膠驟層析法,使用氯仿/乙醇/濃氫氧 化銨90/10/0.3爲溶離液純化。收量:32〇毫克標題 -67- 本紙張尺錢;种關準(CNS ) A4規格(21()χ297: (請先閱讀背面之注·^事項〃再填寫本頁} «P衣· 、11
V 568786 A7 B7 五、發明説明(65 ) 化合物:mp 230-232 °C ; EIMS (70 eV)m/z (相對強度)464 (75,M + ) 〇 (請先閱讀背面之注意事項’再填寫本頁) N-(4-嗎啉羰基)-8_(4-甲基六氫吡畊基)_5_甲氧基^2,3,4-四氫莕-2-羧醯胺之對映異構物之層析製法 經滴部中央標準局員Η消費合作社印來 取N-(4-嗎琳苯基)-8-(4-甲基六氫p比p井)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫莕-2-羧醯胺(5毫克)溶於4毫升由乙腈與PH 3·〇騎酸鹽緩衝液μ = 〇.1(62.5 ·· 37·5,v/v)組成之溶離液 中。此溶液於Nucleosil 7 C18管柱(25 X 250毫米)上,以 上述移動相純化,去除最後溶出之雜質。收集主成份溶離 份,於35_39°C下減壓濃縮。殘質溶於30毫升由lOmM乙 故铵’二乙胺及乙酸(4000 + 2 + 2,v/v/v,pH 5.26)組成之 溶離液中,由N-(4-嗎啉苯基)-8-(4·甲基六氫吡畊基)-5-甲 氧基-1,2,3,4 -四氮蕃-2 -叛S蠢胺之對映異構物於Chiral AGP 半製備性管柱(10 x 150毫米)上,使用相同固定相之防護 管柱,進行對掌性半一製備法。採用之流速爲2.0毫升/分 鐘,於260 nm下檢測。分別收集二種對映異構物之溶離份 ,於35-39 °C下減壓濃縮壓體積約5毫升。濃縮之溶離份 經5 M NaOH調至pH 10-1 1,以氣仿萃取,二份有機相以 水洗滌,以無水硫酸鎂脱水。經玻璃棉過濾後,有機濾液 眞空蒸發,產生二種對映異構物,爲淺黃色固體。 實例12 N-(嗎啉羰苯基)-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基>5-甲氧基_ 1,2,3,4 -四氫蓁-2-複醯胺 取含N_(嗎啉羰苯基)-8-胺基-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫莕— _ _ -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2ι〇χ 297公釐) 568786 、發明説明(明) 2- 羧醯胺(280毫克,〇·69毫莫耳),雙(2_氯乙基)_甲胺鹽酸 鹽(190;毫克,ΐ·〇毫莫耳)及碳酸氫鈉(84毫克,1〇毫莫耳 正丁醇(20毫升)溶液於90 t下加熱5小時。冷却後,添 加2M氫氧化銨(10毫升),混合物於5〇Ό下加熱1小時。 有機相眞空蒸發,殘質經矽膠驟層析法,使用氯仿/乙醇/ ;辰氫氧化蔽9 0:1 0: 〇 · 5爲溶離液純化。收量:6 〇毫克(1 § %) 標題化合物:EIMS(70eV)m/z(相對強度)492 (50,M+)。 實例13 (S)_N-[5_(4-甲基六氫吡畊-^基)_3,4_二氫苯弁吡喃_ 3- 基]-4-嗎淋苯醯胺 取含4-嗎啉苯甲酸(380毫克,! 83毫莫耳;説明於j 狄格斯(Degutis) ; L.拉斯特基恩(Rasteikiene) ; A狄古丁 (Degutiene) ’ Zh. Org. Khim. 1978,14 (10),2060-2064)及 l,r-羰基二咪唑(310毫克,1·92毫莫耳)之無水二甲基甲 酿胺(12毫升)溶液於75 Ό下攪拌30分鐘。混合物冷却至 Α溫後’添加含(S)-3 -胺基_5-(4_甲基六氫Ρ比ρ井基)·3 4_ 一氧_2H-1-苯幷叶t;喃(430毫克,1.74毫莫耳)之ν,Ν-二甲 經满部中央標準局員_τ消費合作社印剩 基曱醯胺(8毫升)溶液。反應混合物於室溫下禮拌3天。再 加一份1,1’-羰基二咪唑(57毫克,0.35毫莫耳),混合物再 攪拌3 · 5小時。眞空排除溶劑,殘質經矽膠管柱層析法純 化(溶離液:氯仿/乙醇93 : 7 + 0.5%ΝΗ3),產生513毫克 (收率68%)標題化合物之白色固體:mp 21〇_2U。(:; [a]21D-145。(c 1.0,氯仿);EIMS (70 eV) m/z (相對強度) 436 (65,M + )。 -69 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 568786 A7 B7 經螭部中央標準局員-Τ-消費合作社印來 五、發明説明(67 實例14 (S)-N-[5-(4-甲基六氫吡畊-1-基)-3,4-二氫·2Η_;μ苯幷吡喃_ 3-基]·4·(4-六氫吡啶酮-卜基)苯醯胺 取含1,1,’-羰基二咪唑(116毫克,〇·716毫莫耳)與4_(‘ 六氫吡啶酮-1-基)苯甲酸(150毫克,0·683毫莫耳)之無水 Ν,Ν-二甲基甲醯胺(5毫升)溶液於75 °C下攪拌50分鐘。混 合物冷却,添加含(S)-3-胺基-5·(4_甲基六氫吡 一氫_2Η-1-苯幷外b喃(161愛克,0.651毫莫耳)之ν Ν -二甲 基甲酿胺(4毫升)溶液。反應混合物於室溫下撥摔$天。眞 空排除溶劑,殘質經矽膠管柱層析法純化(溶離液:氯仿/ 乙醇90 · 10+ 0.5%濃NH3),產生54毫克(收率19%)標題 化合物之白色固體:mp 222-225 °C (分解);[0^221)436。(c 0.30,氯仿)·’ TSPMS (70 eV) m/z (相對強度)449 (Μ + 1) 〇 實例15 (S)-N-[8 -甲基 _5-(4_ 甲基-六氫叶t;p井-1_基)_3,4_ 二氫-2Η-1- 苯幷吡喃-3-基]-4-(二甲胺羰基)苯醯胺 取4-(二甲胺羰基)苯甲酸(Α·Τ·傑威茲(jurewicz);美國專 利案3,607,918,1971)(38毫克,0.20毫莫耳)及M,·羧基 二唑(34毫克,0.21毫莫耳)溶於無水Ν,Ν·二甲基甲醯胺(4 毫升)中,於75 °C下攪拌1 ·5小時。反應混合物冷却至室溫 ’添加含(S)-3 -胺基-8-甲基-5-(4 -甲基六氫π比p井基)_3,4_ 二氫- 2H-1-苯幷p比喃(49毫克,0.19毫莫耳)之無水n,N-二 甲基甲醯胺(5毫升)溶液。反應混合物於50 °C下攪拌14小 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) "----- (請先閱讀背面之注; 意事後再填寫本頁)
、1T 568786 A7 ---- B7 五、發明説明(68 ) 時’眞空排除溶劑,產生120毫克粗產物。經製備性TLC ,使用裊仿/甲醇/濃NH3 (95 : 5 : 〇·5)爲溶離液純化,產 生40毫克(收率48%)標題化合物之白色泡沫狀物:EIMS (70 eV) m/z (相對強度)436 (26,M + ) ; [a]21D-9。(c 0.20 ,氯仿)。 t η ΐ6 Ν_[4·(4_嗎啉基)苯基]·8-甲氧基·5-(4•甲基-六氫吡畊-1-基 )-3,4-二風-2Η-1-苯幷ϊ?比喃-3-幾醯胺 取含1^-[4_(4-嗎淋基)苯基]_5-胺基-8-甲氧基-3,4-二氫_ 2Η-1-苯幷吡喃-3-叛醯胺(270毫克,0.7毫莫耳),雙(2_氣 乙基)甲胺鹽酸鹽(288毫克,1.5毫莫耳)及碳酸氫鈉(126 毫克,1.5毫莫耳)之正丁醇(1〇毫升)溶液於9〇。(:下攪拌 2 ·5小時。於5 〇 °C下添加2 Μ氨(10毫升),混合物冷却, 分相。有機相眞空蒸發,殘質經矽膠管柱層析法,使用乙 酸乙酯/三乙胺(100 : 8)爲溶離純化,產生170毫克(收率 50%)標越化合物之白色晶體:nip 202-204 °C ; EIMS (70 eV) m/z (相對強度)466 (100,M + )。 實例17 經漪部中央標準局員工消費合作社印則4 (尺)->^-[8_(4-甲基六氫1?比口井-1-基)-1,2,3,4_四氫_2-莕基]-4- 嗎,林苯醯胺 添加1,1’-窥基二咪也(0.73克,4.3毫莫耳)至含4_嗎,林 苯甲酸(0.89克,4.3毫莫耳;説明於J·狄格斯(Degutis); L.拉斯特基恩(Rasteikiene) ; Α·狄古丁(Degutiene),Zh Org. Khim. 1978,14 (10),2060-2064)之無水 n,N-二甲基甲 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) ' ----- 568786 A7 B7 五、發明説明(69) 止升)溶液中;反應於75 °C下加熱。當二氧化碳停 _8_1 f鐘後),反應冷却至室溫,添加含(R)-2·胺基 莖JL、曱基,、氫吡畊基)_1,2,3,4-四氫萘(1.0克,4」毫 )《無水Ν,Ν-二甲基甲酸胺(5毫升)溶液。反應於周溫 :攪拌24小時,眞空蒸發溶劑。經矽膠管柱使用氣仿/甲 醇/濃氫氧化錄(95 ·· 5 : 〇.5)爲溶離液純化,產生i 5克( 收=85/〇)標題化合物之白色晶體:卿i ; [a]21D_49。(c κο,氯仿);EIMS (7〇 eV) m/z (相對強度)434 (10,M + ) 〇 藥理學 试驗方法 ⑴功能性h5_HT1B受體分析法 爲了評估對5-HTib受體之拮抗性質,採用天竺鼠之枕骨 皮質釋出之[3H]-5-HT之電刺激作用之標準分析法。 材料與方法 缓衝液組成(mM) NaHCCK (25),NaH2P04 · Η20 (ι·2) ,NaCl(117),KC1(6),MgS04x7H20(1.2),CaCl2(l.3) 經滴部中决摞準局員工消費合作社印來 ,EDTA Na2 (0.03)。緩衝液於使用前先通氣至少30分鐘 。緩衝液於室溫下之pH約7.2,但於37 °C時上升至約7.4。 枕骨皮質切片之製法
天竺鼠(200-250克)經過斷頭術殺死,取出全腦。切割枕 骨皮質,使用Mcllwain切片機切成0·4 x 4毫米之薄片。 切前,以鑷子小心去除組織之白色部份。切片於含5 rnM 甲基丙苄胺化氯之5毫升衝液液中培養。再與〇. 1 mM -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 568786 經滴部中央標準局員,χ消费合作社印餐 A7 --____ — __ 五、發明説明(70 ) 一 [H]_5ht培養30分鐘後,切片移至試管中,以等體積之緩 衝液洗;滌3次。切片移至附裝塑膠滴管之超灌流室中,以 含吸收抑制劑赛塔洛(citalopram)(2.5 μΜ)之緩衝液,依〇 5 晕升/分鐘之流速’流條4 0分鐘。 ϋίχ釋出之電刺激 每2毫升收集超灌流緩衝液,於第4個及第13個溶離份 ’以一系列脈衝頻率3 Hz,時間2分鐘及3 0 mΑ電流3分 鐘之電流刺激。試驗藥物則自第8個溶離份至實驗結東時 均添加。 缝 第一次電流(或K+)刺激結果產生標準量之[3h]5-HT釋出 (S】)。在第一次與第二次電流刺激之間添加h5_HT1B拮抗劑 至介質中時,造成第二次刺激作用期間釋出量(S2)隨劑量 增加而提高。svSi比例爲第二次刺激作用釋出之[3η]5_ HT除以第一次刺激作用釋出之[3H]5-HT (SJ之百分比,用 來結算藥物對進質釋出之影響。見圖1。 (ii)5-HT於活體内之代謝率·1ι5-ΗΤ1Β拮抗劑與5-HTi A幹抗 劑之組合 方法 化合物A爲一種強效選擇性h5-HT! B受體拮抗劑,且化 合物B爲一種強效選擇性5-HT1A受體拮抗劑 本實驗探討不同劑量之化合物Α(2·8及40微莫耳/y,v斤 s.c.)與固定劑量之化合物B(1微莫耳/公斤s.c·)之組合對四 種不同腦區域(視下丘、海馬、紋狀體及前腦皮質)中之$ -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之:ί意事項_再填寫本頁;} 衣 、-=口 568786 經滴部中央標準局員.Τ-消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(71) 魏基Θ卜朵乙酸(5_HIAA)/5_HT濃度比例之影響。5_輕基4丨 哚乙酸;(5-HIAA)對5-HT之比例變化即表示5-HT代謝之變 化。 每組 5隻天竺鼠(HARLAND(德國溫克曼公司 (Winkelmann),體重各350_400克,分別經皮下投與化合 物A(2小時)及化合物B( 1小時)後,殺死動物。迅速解剖分 割待檢視之腦部,於乾冰上冷凍,保存在-70 °C下直到分析 爲止。以10倍體積(w/v)含5.0mM亞硫酸氫鈉i.〇mMEDTA 、及2 μΜ作爲内標準之異丙腎上腺素之〇·ιμ過氣酸萃取 定重量腦組織中之5-ΗΤ及其代謝物5-ΗΙΑΑ 。離心後 (14,000 xg 10分鐘,4 °C ),上澄液(50微升)直接注入 Supelcosil LC-18_DB (3毫米)管柱上管柱連接檢測器(esa Coulochemll),設定0.05/0.35 V。流動相爲01 μ嶙酸鹽 緩衝液(pH 2.5):甲醇-10 : 90 ν/ν,其中含1 mM硫酸辛 結果 圖2爲化合物A與化合物B之組合相較於單獨投與化合 物A之結果比較,其顯示前者對5-HT代謝有增效之提高作 用0 化合物A:(R)-N-[5 -甲基·8-(4•甲基六氫p比唯-3 4_ 四氫-2-蓁基]-4-嗎啉苯醯胺 化合物 B : (R)-3-N,N-二壤 丁胺基-8-敦-3,4-二氫-2Η-1_苯 幷ρ比喃-5-幾醯胺-(2R,3R)-酒石酸鹽單水合物 (請先閲讀背面之Α意事^再填寫本頁) 衣 、-口 -74-
Claims (1)
- 56¾% δ C8 D8 第087U4345號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年月) 申請專利範圍 .一種用於治療情感性病症之組合,其第一種成份(a)係如 式I之選擇性5-HT1/V拮抗劑:(D 其中為正丙基或環丁基,反2為異丙基、第三丁基、環 丁基、環戊基、或環己基,r3為氫且r4為氫或甲基,且 係呈(R)·對映異構型,其第二種成份(b)係如式π之選擇性 h5-HT丨b结抗劑或部份激動劑 Η C 為 X 中 其NIR (Π) ο 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 568786 Λ 8 m C8 08 κ、申請專利祀園 Y 為 CONH,NHCO ; 1為 H,基,。3-0:6環燒基; 112為Η,C「C6烷基,C「C6烷氧基,鹵素; R3為o-cf3 -c(o)nr4r5; R4與R5分別為η或C「C4烷基, 其係呈消旋物,R-對映異構物或S-對映異構物,且該成 份(a)與(b)係呈游離鹼或其醫藥上可接受之鹽型,其中成 份(a)對成份(b)之皮下投藥比例範圍為1至50:1微莫耳/公 斤。 2.根據申請專利範圍第1項之組合’其中第一種成份(a)為 選自下列之化合物: (R)-3-(N-環戊基-N -正丙胺基)·8 -氟-5-甲基胺甲酶基 -3,4-二氫-2Η-1-苯并吡喃, (R)-8 -氣- 3- (Ν-異丙基-Ν-正丙胺基)-5-胺甲酿基-3,4-二 氫-2Η-1-苯并吡喃, (R)-5-胺甲醯基·3-(Ν-第三丁基·Ν-正丙胺基)-8·氟,3,4_ 二風- 2Η-1·苯并ρ比喃’ (R)-5-胺甲醯基-3-(Ν-環丁基丙胺基)-8-氟-3,4-二氣 -2Η-1-苯并吡喃, (R)-5-胺甲醯基·3-(Ν-環丁基-Ν-異丙胺基)-8-氟-3,4·二 風-2 Η -1 ·苯并ρ比喃, -2- 本紙張尺度遴用中國國家揉準(CNS) Α4规格<210 X 297公釐) Λ Η ΒΗ C8 568786 --—_____— D8 六、申請^範ί—' —(R)-5-胺甲醯基_3_(Ν-環戊基正丙胺基卜8_氟_3,4•二 氣-2 Η -1 -笨并Ρ比喃, &(R)-5-胺甲醯基-3·(冰環己基小·正两胺基广8•氟·3,4•二 氣"* 2 Η -1 -笨并u比喃, & (R)-5-胺甲醯基-3·(氺環戊基-义環丁胺基)·8•氟·3,4_二 氧-2 Η -1 -笨并υ比喃, 其中該化合物係呈游離鹼或其醫藥上可接受之鹽型。 3·根據申請專利範圍第i項之組合,其中第一種成份⑷為化 合物(R)-5-胺甲醯基-3-(N,氺二環丁胺基卜8•氟」,4·二氫· 2H-1-苯并吡喃,其係呈游離鹼或其醫藥上可接受之鹽型。 4·根據申請專利範圍第丨項之組合,其中該第二種成份(b) 為式II化合物,其中X為CH2。 5·根據申請專利範圍第4項之組合,其中該第二種成份(b) 為式II化合物,其中γ為NHCO。 6·根據申請專利範圍第5項之組合,其中該第二種成份(b) 為式II化合物,其中r3為嗎啉基。 7·根據申請專利範圍第1項之組合,其中該第二種成份(b) 為式II化合物,其中h為氫、甲基或乙基且R2為氫、 甲基、乙基、甲氧基或溴。 8·根據申請專利範圍第1項之組合,其中該第二種成份(b) 為選自下列之化合物: (R)-N-[M六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-莕基]-4-嗎琳 苯醯胺; (R)-N-[8-(4-乙基六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-四氩-2-茶基 _ -3- 本紙張尺度遴用中國國家標準<CNS) A4规格(210X297公釐)装568786 AS B8 C8 D8 申請專利範圍 ]-4 -嗎淋苯酿胺; (R)-N-[8-(4-甲基六氫吡畊-1-基)-l,2,3,4-四氫-2-莕基 ]-4 -嗎淋苯酿胺; (R)-N-[5 -甲氧基-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-四 氫-2-莕基]-4-嗎啉苯醯胺; (R)-N-[5-乙基-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-四氫 •2-莕基]-4-嗎啉苯醯胺; (R)-N-[5-乙基-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-四氫 --2-莕基]-(4-嗎啉羰基)苯醯胺; (R)-N-[5-甲氧基-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-四 氮-2-奈基]-4 -嗎淋談基苯酿胺; (R)-N-[5-溴-8-(六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-莕基 ]-4 -嗎淋苯酿胺; 1^-[5->臭-8-(4-甲基7?氮《7比呼-1-基)-1,2,3,4-四氮-2-奈基 ]-4-嗎啉苯醯胺; (R)-N-[5-溴-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-莕基]-4-三氟甲基苯醯胺; (R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-四氫 -2 -奈基]-4 -嗎淋苯8]|胺, -N-(4-嗎啉苯基)-8-(4-甲基六氫吡畊基)·5·甲氧基 -1,2,3,4-四氮奈-2-叛酿胺; (R) -N-(4-嗎啉苯基)-8-(4-甲基六氫吡畊基)-5-甲氧基 -1,2,3,4-四氫莕-2-羧醯胺; (S) -N-(4-嗎啉苯基)-8-(4-甲基六氫吡畊基)-5 -甲氧基 -4 本紙張尺度遴用中國國家樣準<CNS) A4規格<21〇x 297公釐) 568786Ί2,3,4-四氫莕-2-羧醯胺; (R) -N-(嗎啉羰苯基)-8-(4-甲基六氫吡啡·卜基)·5•甲氧 基-1,2,3,4-四氫莕-2-羧醯胺; (S) -N-[5-(4-甲基六氫吡啡q-基)_3,4-二氫·2Η-1•苯并 ρ比喃-3-基]-4-嗎啉苯醯胺; (S)-N-[5-(4-甲基六氫吡畊.卜基)-3,‘二氫笨并 叶匕喃-3-基]-4-(4-六氫吡啶酮-1-基)苯醯胺; (S)-N-[8-甲基-5-(4-甲基六氫吡,井+基)_3,4·二氫 •2H-1-苯并毗喃-3-基]-4-(二甲胺羰基)苯醯胺; N-[4-(4-嗎啉基)苯基]-8-甲氧基·5·(‘甲基-六氩吡啡 +基)-3,4-二氫-2Η-1-苯并吡喃、%幾酿胺; 其中該化合物係呈游離鹼或其醫藥上可接受之鹽型。 9·根據令請專利範圍第8項之組合,其中該第二種成份(b) 為選自下列之化合物: (r)-N-[8-(4-甲基六氫吡畊•基w,2 3,4·四氫·2·萘基 ]-4·嗎淋苯醯胺; (R)-N-[5·甲氧基1(4-甲基六氫叶卜井小基卜1 2 3 4•四 氩-2-萘基]-4-嗎啉苯醯胺; 及(R)-N-[5 -甲基- 8-(4-甲基六氫吡畊·卜基)_四 氫-2-莕基]-4-嗎啉苯醯胺。 1〇·根據申請專利範圍第1項之組合,其中成份(&)為化合物 ⑻-5-胺甲醯基-3-(N,N-二環丁胺基氣·3,4-二氫 -2Η-1·苯并吡喃,且成份(b)為化合物(r)-n.[5-甲基-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基)-1,2,3,4-四氩-2-莕基]-4-嗎啉苯醯 -5- 本紙張尺度適用t國國家揉準<CNS> A4规格(210X 297公釐) 568786 Λ 8 ns cs r)8 申請專利範固 胺’且該化合物(“與…)係呈游離鹼或其醫藥上可接受之 鹽型。 u·根據申請專利範園第i至1〇項中任一項之組合,其係用 於治療抑營症。 泛一種用於治療情感性病症之醫藥組合物,其中活性成份 為根據_請專利範圍#丨i 10 中任一項#定義之組 可視需要與辅劑、稀釋劑、賦形劑及,或惰性載體組 13.根據巾請專利範圍第12項之醫藥組合物其係用於 抑赛症。 〇 根據中請專利範園第κ 1Q項中任―項之 套組形式。 丹係王 568786 第87114345號專利申請案 中文捕炙說明書(90年8月) 表1 :在口服(PO)及皮下(SC)投藥後,化合物⑷對拮抗5-HT1A受器之 結合親和力(Ki)及最低有效劑量。 化合物(a) Ki(nM) 前突觸5-HT1A曼想 之拮抗性 SC/ΡΟ (毫克/公斤) i突«5-ΗΤ1Α受髖 之拮抗性 SC/ΡΟ (毫克/公斤) 胺曱醯基-3-(7V;#-二環丁胺基)-8-氟-3,4-二氫-2//-1-苯 并吡喃 (化合物(B)) <0.3 3/- 1/10 (/?)-3-(A^ 環戊基-AL 正 丙基胺基)-8-氣-5-甲 基胺甲醯基-3,4-二 氫-2//-1-苯并吡喃 1.76 3Λ 1/10 氟異丙基-Μ正丙基胺基)-5-胺 甲醯基-3,4-二氫-2//-1-丰并p比喃 5.45 1/3 0.01/1 (Λ)-5-胺甲醯基-3-(M 第三丁基正丙基 胺基)-8-氟-3,4-二氫-2//-1-苯并吡喃 1.07 1/10 0.03/1 〇R)-5-胺甲醯基-3-(7V-環丁基-Μ丙基胺基)-8-氟-3,4-二氫-2//小 苯并吡喃 1.17 1/10 (Λ)-5-胺甲醯基-3-(7V-環丁基異丙基胺 基)各氟-3,4·二氫-2//-卜苯并吡喃 1.75 1/10 0.03/3 顶士胺Τ醯基 環戊基正丙基胺 基)各氟_3,4_二氫-2//-1-苯并吡喃 1.5 3/- 0.1/1 ~(Ry5-m T SS*-3-(iV-環己基正丙基胺 基)-8-氟-3,4-二氫-2//-1-表ifρ比喃 2.53 醞基-3-(7V-環戊基-A«裒丁胺基)-8-氟-3,4-二氫-2//-1-苯并吡喃 1.52 1/10 表1結果顯示本案所例示化合物對5#1^受體具有高結合親和力,此等 結果進一步說明,所有化合物無論係口服或皮下投藥後,在前-突觸及後· 次觸讀上,均為有效的拮細。用於進行此項結合試驗之方法係如以下 所遮者。 表2 · 5-羥色胺之活體外釋出,其表示方式係以於施用濃度為〇〇ι、〇」、 及1 _之化合物⑻後,於兩個連續神經刺激所生5-羥色胺之釋出比例 d/S! %)表示。吡畊-1-基)-1二3,4-四 , 苯醯胺 ^ 氧基-8:^7^^六氫|井十基)],2,3,4_四-氣_2_苯基]_4_《 說吡 ΐι-基h,2,3,4-四 苯醯胺 询况P7甲氧基-吨平基六氫;井-1-基)-1,2,3,4-(|^2^:基1_4-嗔 ^_ 啉羰基茉醯胺 μ用於進行5-ΗΤ1Α受If結合試胗之方法 為評估對5-HT1A-受體之親和力,茲使用以下所述使用小鼠腦之試驗及如 表1所示之經測得之Kr數值。 :自Sprague-Dawley鼠解剖出大腦皮質與海馬,並於含有4 〇 mM CaCU與5.7 mM抗壞血酸(π缓衝液A”)之15毫升冰冷的50 mM Tris-HC1 緩衝液中,以 uitra-Turrax (;Janke & Kunkel,Staufen,FRG)均化 l〇 秒 鐘。於17,000 rpm (39,80〇xg,於配備一冰冷JA-17迴轉子之Beckman離 -2- 568786 心機(Beckman,Palo Alto, CA,USA)中)下離心Π.5分鐘後,將丸狀物再懸 浮於緩衝液A中,然後重覆均化及離心作用。各個丸狀物懸浮於5亳升 冰冷的0·32 Μ蔗糖中,然後均化5秒鐘。均化後之樣品維持-70°c之冷滚 狀態。於使用時,將樣品以緩衝液A稀釋至8毫克組織/毫升,然後均化 10秒鐘。組織均化液於3/t:下培養1〇分鐘,然後於其中供給1〇 _巴吉 林(pargyline),然後再培養1〇分鐘。 依循 Peroutka,J· Neurochem· 47, 529-540,(1986)所述方式進行結合性試 驗’基本上此試驗係用於測量一給定之競爭者分子在抑制3h_8_〇h_dpat 結合至5-HT1a受體上之能力。將含有3H_8_OH①PAT (〇·25至8福)、所 欲仔;辰度之測試(競爭者)化合物、及5毫克/毫升組織均化液之培養混合 物(2毫升),置入含有4.0 mM CaCl2與5.7 mM抗壞血酸、pH 7.5之50 mM Tris-HCl緩衝液中。分析六種不同濃度的3h_8_〇H-DPAT,藉由添加 組織均化液然後再於37°C下培養10分鐘,以啟動結合性實驗。培養混合 物經由含有 Brandel Cell Harvester 之 Whatman GF/B 玻璃滤器 (Gaithersburg,MD,USA)過濾,濾器以 5 毫升、pH 7.5 之冰冷的 Tris-HCl 緩衝液清洗兩次,再於Beckman LS 3801閃爍計數器中,以ultima Gold™ (Packard)計數。藉由添加10 μΜ 5-HT至反應混合物中,以測量非 特兴性結合’結合數據以非線性取小平方電腦分析(Munson and Rodbard, Anal. Biochem· 107, 220-239,(1980))處理。 數據以Ki數值(nM)表示,其係經由校正配位子之濃度及其親和性常數 而自IC5〇數值計算而得。IQo數值係指足以結合及有效阻斷一半受體 分子之競爭者/抑制劑分子之濃度。每一給定測試化合物之各個&值,係 藉由於10種不同濃度下進行兩次結合性試驗所獲得。 -3-
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