TW568786B - A combination, pharmaceutical formulation, and kit for use in the treatment of affective disorders - Google Patents

Description

568786 A7 B7 五 、發明説明（ 經滴部中央標準局員Η消費合作社印f 1 本發明係有關包含選擇性5_HTi A受體拮抗劑，更明確言 之胺甲酸基-8·氟-3-N，N二取代-胺基-3,4-二氫-2H-1苯弁吡喃，及選擇性h5_HTiB受體拮抗劑或部份激動劑 ’更明確言之經六氧吡啶基或六氫吡畊基取代之 四氯奈或3,4_二氫_2H-1_苯幷吡喃衍生物之組合之產物， 其中各成份係呈游離鹼、溶劑化物或其醫藥上可接受之鹽 型。本發明亦有關一種製備本發明組合之方法，含組合醫 ，調配物及該組合以共同投藥或分開投藥方式於改善治療 情感性病症如：抑鬱症、焦慮症、強迫觀念及強迫行爲病 症（OCD)，等等上之用途。 登明背景 、目前的抗抑鬱劑通常需服用2至4週方可達到其完全臨 床效果。反之，副作用却立即出現。因此作用開始較慢之 杬抑鬱劑會使患者有一段經驗副作用之脆弱期，但未得到 藥物之醫療效果。治療的醫師經常必須在這段期間内説服 患者繼續接受治療。此外，由於開始作用之速度漸進，因 此自殺患者可能在未完全扭轉症狀之前，就再度有自殺動 機，而引領他走向W 口自殺，且經常需住院治療，作用開 始快速之抗抑鬱劑不僅由於症狀迅速減輕而有利，而且更 容易被患者及醫師接受，而且減少住院之需求及時間。要 治療其他情感性病症如··焦慮症及0CD時，亦需要相同長 時間方可達到完全臨床效果。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

-4- 568786 A7 B7 五、發明説明（3 擇性h5-HT1B拮抗劑或部份激動劑

Y

3 R 丨丨丨：-----#11 (請先閱讀背面之注r意事項再填寫本頁) (II) 其中X爲CH2，ο ; 訂 Υ 爲 CONH，NHCO ;

Ri爲 H，Ci-C6fe 基，（113-(1；6環燒基； R2爲Η，C「C6燒基，燒氧基，鹵素； R3爲 —N 0 -C(0)-N 〇 4

〇一CF3 — c(〇)nr4r5; 經滴部中央標準局員工消費合作社印掣 R4與R5分別爲Η或CVC4烷基， 其係呈消旋物，R-對映異構物或S-對映異構物，且該成份 〇)與（b)係呈游離驗，溶劑化物（以水合物較佳），或其醫藥 上可接受之鹽型，該組合之作用開始較快，且結果提供患 者更有效之治療。 本發明組合中，可採用下列5- HT i A括抗劑作爲成^ ) -6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568786 A7 ----_ ____ 五、發明説明（4 ) (R>3<N-環戊基·Ν-正丙胺基）-8_氟_5·甲基胺甲醯基-3,4-二氫-2H-l_苯幷吡喃， (R) 8鼠- 異丙基正丙胺基）-5-胺甲酿基·3,4·二氫· 2Η-1-苯弁吡喃， (R)_5_胺甲醯基·3_(Ν-第三丁基-Ν•正丙胺基）_8-氟-3,4-二 氫-2Η_1-笨幷吡喃， (R)·5·胺甲醯基-3-(Ν，Ν-二環 丁胺基）-8-氟·3,4-二氫-2Η_1-苯幷吨喃， (R)-5-胺甲醯基_3_(屮環丁基-Ν-丙胺基）·8-氟-3,4-二氫-2 Η -1 -丰幷ρ比喃， (R)-5-胺甲酿基·3_(Ν-環丁基-Ν-異丙胺基）-8 -氟·3,4_二氫-2Η-1-苯幷吡喃， (R)-5-胺甲酿基- 環戊基-Ν-正丙胺基）-8_氟-3,4-二氫- 2 Η _ 1 -苯并ρ比喃， (R)_5-胺甲醯基- 3_(Ν-環己基-Ν-正丙胺基）_8_氟·3,4-二氫-2 Η -1 -苯并π比喃， (R)-5-胺甲醯基_3βι(Ν-環戊基-Ν-環丁胺基）-8 -氟- 3,4-二氫-2 Η · 1 -苯幷p比喃， 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本文揭示之（R)-5-胺甲驢基-8-氟-3-Ν，Ν -二取代-胺基· 3,4_二氫-2Η-1-苯并ρ比喃已説明於 W0 95/11891 (PCT/SE94/01010) 〇 (R)-5_胺甲醯基冬氟- 3_Ν，Ν-二取代胺基-3,4_二氫-2Η-1 -苯幷吡喃係呈游離鹼，溶劑化物（以水合物較佳），或其 醫藥上可接受之鹽型。可採用有機及無機二種酸類與本發 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 568786 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 明化合物形成無毒性醫藥上可接受之酸加成鹽。酸類實例 爲硫酸、硝、嶙酸、草酸、鹽酸、甲酸、氫溴酸、檸檬 酸、乙酸、乳酸、酒石酸、二苯甲醯酒石酸、二乙醯酒石 酸、雙羥莕酸、乙二磺酸、胺磺酸、琥珀酸、丙酸、乙醇 酸、蘋果酸、葡糖酸、丙酮酸、苯乙酸、4-胺基苯甲酸、 胺茴酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、4-羥基苯甲酸、3,4-二 羥基苯甲酸、3,5_二羥基苯甲酸、3-羥基-2·莕甲酸、菸酸 、甲磺酸、乙磺酸、羥乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、磺 胺酸、蓁磺酸、抗壞血酸、環己基胺磺酸、富馬酸、馬來 酸及苯甲酸。此等鹽類很容易依相關技藝上已知方法製備。 此等（R)-5-胺甲醯基-8_氟·3·Ν，Ν二取代胺基_3,4-二氫-2Η·1-苯并吡喃對CNS中5_ΗΤια受體之專一性亞族具有高 度親和性，且於5-ΗΤ1Α受體上呈拮抗劑作用，並在口服後 展現充份之生物可利用性。 其他較佳具體實施中，第二種成份（b)爲彼等式（η)中X 爲CH2之化合物，及彼等式中γ爲NHCO之化合物，及彼 等式中R3嗎琳基之化合物。以式中爲氫、甲基或乙基 且式中R2爲氫、甲基、乙基、曱氧基或溴之化合物較佳。 如式II之較佳化合物爲： (R)-N-[8-(六氫吡畊_^基）_1，2,3,4_四氫_2_莕基卜心嗎啉苯 醯胺； (R)-N-[8_(4_乙基六氫吡畊-1_基）_1，2,3,4β>四氳_2_莕基]_4_ 嗎啦苯醯胺； (R) N-[8_(4 -甲基:rc 氫 p比。井 _ι_ 基）_1，2,3,4-四氫-2-莕基]-4·» (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

，1T Φ.

568786 A7 B7 五、發明説明（6 ) 嗎啉苯醯胺； (R)-N-[5 -甲氧基- 8_(4·甲基六氫 井-1-基）-1，2,3,4-四氫-2-莕基]_4-嗎啉苯醯胺； (R)-N-[5·乙基_8·(4_甲基六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4·四氫-2-蓁 基]-4 -嗎ρ林豕Si胺； (R)-N-[5·乙基-8_(4-甲基六氫吡畊_1_基）_1，2,3,4_四氫-2-莕 基]-(4-嗎啉羰基）苯醯胺； (11)-仏[5-甲氧基-8-(4_甲基六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4-四氫_2- 茬基]-4-嗎啉羰基苯醯胺； (R)-N-[5_溴-8-(六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4-四氫-2-莕基]-4-嗎 啉苯醯胺； N-[5 -溴- 8- (4 -甲基六氫外匕口井-1-基）-1，2,3,4-四氫-2-莕基]-4- 嗎4苯醯胺； (R)-N-[5-溴-8-(4-甲基六氫吡畊-1·基）_1，2,3,4-四氫-2-莕基 ]_4_三氟甲基苯醯胺； (R) -N-[5-甲基_8·(4_甲基六氫吡畊-1·基）-1，2,3,4-四氫-2-茬 基]-4-嗎啉苯醯胺； 經满部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν-(4 -嗎淋苯基）-8-(4 -甲基六氮ρ比呼基）-5 -甲氧基-1，2,3，4-四氫莕-2-叛酿胺； (r)-N_(4-嗎啉苯基）-8_(4-甲基六氫吡畊基）_5_甲氧基-1，2,3,4-四氫莕-2-羧醯胺； (S) _N-(4-嗎啉苯基）-8-(4-甲基六氫吡畊基）·5-甲氧基-1，2,3,4-四氫莕-2-叛1&胺； (R)-N-(嗎4羧苯基）-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-5-甲氧基· -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明说明（7 ) 1，2,3,4-四氫莕-2-羧醯胺； (請先閱讀背面之注-意事項再填寫本頁) (S)-N-[S-(4 -甲基穴氯峨呼-1-基）-3,4-二氮- 2H-1-苯幷π比喃· 3-基]-4-嗎啉苯醯胺； (S)-N-[S-(4·甲基 7T -基）_3,4 -二氯- 2H_1_苯幷 p比喃_ 3-基]_4_(4·六氫吡啶酮-1·基）苯醯胺； (S)-N-[8 -甲基-5- (4_ 甲基 氫 ρ比口井-1-基）_3,4_二氫 _2H-1-苯 幷ρ比喃-3 -基]-4-(二甲胺後基）苯酸胺；

Kf-[4-(4_嗎淋基）苯基]-8-甲氧基·5-(4•甲基-六氯p比p井-1-基 )-3,4 -二氮- 2Η-1-苯幷π比喃-3 -叛酿胺。 特別佳化合物爲： (尺）-1^-[8-(4-甲基六氫口比17井-1-基）-1，2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎淋苯酸胺， (R)-N-[5_甲氧基-8-(4-甲基六氫u比ρ井-1-基）-1，2,3,4-四氫-2- 萘基]-4-嗎4苯醯胺，及 (R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基六氫p比哨^1-基）-1，2,3,4-四氫_2-莕 基]-4-嗎啉苯醯胺。 呈（R)-對映異構物、（S)-對映異物或消旋物之式η化合物 可呈游離鹼或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，例如：水 經滴部中央標準局員工消費合作社印f 合物。 本文中，Ci-C6烷基可爲直鏈或分支。Ci-C6烷基可爲 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁 基、第三丁基、正戊基、異戊基、第三戊基、新戊基、正 己基或異己基，以C1-C4燒基較佳，尤以甲基及乙基較佳。 本文中，C「C4燒基可爲直鏈或分支。c^C：4燒基可爲 -10- i紙張尺度&中國國家標準（CNS ) A4規格（210—X 297公楚) '' *-- 568786 A7 B7 五、發明説明（8 ) 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁 基或弟;三丁基。以甲基及乙基較佳。 本文中，CyC6環烷基可爲環丙基、環丁基、環戊基或 環己基。 本文中’ Ci-C6坑氧基可爲直鏈或分支。Ci-C^燒氧基 可爲甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、 兴丁氣基、第一 丁乳基、第二丁氧基、正戊氧基、異戊氧 基、第三戊氧基、新戊氧基、正己氧基或異己氧基，以 烷氧基較佳，尤以甲氧基較佳。 本文中，鹵素可爲氟、氣、溴或碘，其中以溴較佳。 根據本發明之組合可呈一種醫藥調配物，其同時包含第 種活性成份（a)及第一種活性成份（b)，或呈兩種不同醫藥 調配物，一種含第一種活性成份（a)，另一種含第二種活性 成份（b)。醫藥調配物可呈錠劑或膠囊、粉末、混合物、溶 液等形式或其他合適之醫藥調配物形式。 本發明之組合之製法爲添加如上述定義之選擇性5 _ HT1A拮抗劑至與上述定義之選擇性h5_HTiB拮抗劑相同之 調配物中，其係例如；依習知方式混合。 經滴部中央標準局員工消費合作社印掣 本發明亦包括一種改善療作用開始時間之方法，其係同

時投與含第一種成份（a)(其係如上述定義之選擇性5_HTi A 拮抗劑）及第二種成份（b)(其係如上述定義之選擇性h5_ ht1b拮抗劑）之組合。 本發明另一項具體實施例爲一種套組，其包含第一種成 份（a)(其係如上述定義之選擇性5_HTia拮抗劑）與第二種 _ -11 - 568786 A7 ___B7 ' ------—-—______ 五、發明説明（9 ) 、 成份（b)(其係如上述定義之選擇性h5-HT1B拮抗劑）之組合 。該套;組可包括使用説明書。 θ 1藥調配物 根據本發明，組合中之化合物通常可經口、直腸投藥或 注射投藥’其係呈包含活性成份之醫藥調配物形式投藥， 該活性成份則呈游離鹼、溶劑化物（例如：水合物）或醫藥 上可接受之無毒性酸加成鹽，例如：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 乳酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、胺磺酸鹽、擰檬酸、 酒石酸鹽、草酸鹽，等等，含在醫藥上可接受之劑型中: 劑型可爲固體、半固體或液體調配物。通常活性物二佔調 配物之〇.〖至99重量％，更明確言之佔注射用調配物之〇 5 至20重量％及佔口服用組合物之〇 2至5〇重量％。 經满部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注•意事項#填寫本頁」 醫藥調配物包含活性成份，可視需要與輔劑、稀釋劑、 賦形劑及/或惰性載體組合。製造呈口服單位劑型之本發明 組合之醫藥調配物時，由選定之化合物與固體賦形劑^如 :乳糖、蔗搪、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉如：馬鈐薯澱 粉、玉米澱粉或支鏈澱粉、纖維素衍生物，結合劑如：明 膠或聚乙晞吡咯烷酮，崩解劑例如：澱粉乙醇酸鈉、交鏈 PVP、交鏈叛甲基纖維素納及潤滑劑如：硬脂酸鎂、硬脂 酸約、聚乙二醇、壞類、石虫鼠等等混合，然後壓成鍵狀。 若需要包衣藥鍵時，可使用包含例如：阿拉伯膠、明膠、 滑石、二氧化鈥，等等之濃縮糖溶液包覆如上述製備之核 心4者’可使；Μ目關技藝已知之聚合物包覆錠劑，q 聚合物係溶於容易揮發之有機容劑或有機溶劑混合 -12- 本紙張尺韻财關家標準（c^T^J7_21GX297公着1 A7 B7 經濟部中决標準局員工消費合作社印餐 568786 -- 五、發明説明（10 可在此等包衣中添加染料，使含不同活性物質或不同量活 性化合物之錠劑之間容易分辨。 凋配物明膠囊時，活性物質可混合例如：植物油或聚乙 醇更明膠囊可包含活性物質顆粒，使用上述錠劑之賦 形劑，例如：乳糖、蔑糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉（ 例如：7馬鈐薯澱粉、玉米澱粉或支鏈澱粉）、纖維素衍生物 或明膠製備。亦可在硬明膠囊中填充液態或半固態藥物。 經直腸投藥用之單位劑型可爲溶液或懸浮液，或可製成 塞劑形式，其係在中性脂質混合中包含活性物質，或製成 直腸用明膠囊，其係在植物油或石蠟油中混合活性物質。 口服用液體調配物可呈糖漿或懸浮液形式，例如：含約Q 2 至約20重量％本文説明之活性物質之溶液，其餘爲口糖，及“ 乙醇，水，甘油與丙二醇之混合物。此等液體調配物可視 需要包含著色劑、香料、糖精、及作爲調化劑之羧甲基纖 維素或相關技藝專家已知之其他賦形劑 注射用之非經腸式投藥用溶液可由活性物質之水溶性醫 藥上可接受之鹽製成水溶液，較佳濃度爲約〇5至約重 量％。此等溶液亦可&含安定劑及/或緩衝劑且宜呈各種單 位劑量安瓶提供。 用於治療人體之本發明組合中之活性化合物合適之每曰 劑量爲每次口服約0·01至100毫克/公斤體重，及非細胪弋 投藥0·00 i至毫克/公斤體重。活性性h5_HTiB ς =劑 之每日劑量可與5-ΗΤ〗Α拮抗劑之每日劑量有很大差異，但 這二種活性化合物之劑量亦可相同。 13- 本紙張尺度適用中國國家標攀（CNS ) A4規格（21〇χ 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

568786 A7 五、發明説明（n 醫學及醫藥 經满部中央標準局員工消費合作社印製 -------Ψ — (請先閲讀背面之注t意事項再填寫本頁) 本發明另一方面提供一種組合用法，其第一種成份“）爲 如本文定義之式I選擇性5_HTia拮抗劑及第二種成份（b)爲 如本文定義之式π選擇性h5-HTiB拮抗劑或部份激動劑， 以拮抗劑較佳，及於治療受5_羥基色胺調節之疾病（如：情 感性病症）上之用途。情感性病症實例爲CNS病症如：情 緒病症（抑鬱症、主要抑鬱性發作、心境惡劣、季節性情感 性病症、兩極病症之抑鬱期）、焦慮病症（強迫觀念及強迫 行爲、出現或不出現空室恐慌、社交恐慌、特異性恐慌之 恐慌症、普遍化焦慮症、創傷後壓力病症）、人格病症（衝 動控制病症、拔毛狂），其他CNS病病如：肥胖症厭食症 、貪食症、經前症候群、性障礙、酗酒、煙癮、孤獨癖、 注意力缺乏、過動、偏頭痛、記憶障礙（與年齡有關之記憶 受損、早老性及老年性痴呆症）、病理性攻擊、精神分裂症 、内刀/必兴g (例如·血中激乳素過高症）、中風、運動困 難、巴金森氏症、體溫調節、疼痛、高血壓等亦可使用本 文説明之組合物治療。其他受羥基色胺調節之病症實例爲 尿失禁、血管痙攣、及腫瘤生長控制（例如：肺癌瘤），且 亦可使用本文説明之組合治療。 中間物之製法 1.當Y爲NHCO且X爲CH2或〇時。 (i)由式XXX VI化合物之消旋物或對映異構物 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 568786 五、發明説明（12

:合適之;基化劑(例如二化物 或活化醇，例备·府 暴，臭或卞基藏 κ产 甲磺酸苄酯或甲苯磺酸苄酯）進杆十a仆 式111化合物。該反應可使用化合== ，使用劑例如：N，N•二甲基甲㈣、丙酮或乙腈中 :乂驗例如：N_、NaHC()3，K2C()3或三燒胺 口·二乙胺，於+2〇 〇c至+15〇 Ό溫度範圍内進行。含有合 適觸媒（例如：碘化神或破化鋼）時，可提高反應速度。化 $物XXX VI之氮亦可加以保護，其係於還原劑如：氰基氫 硼，鈉、氫硼化鈉之存在下，與芳基醛進行還原性烷化作 用，或與Η2及含鈀、鉑、鍺或鎳之合適觸媒，於合適溶劑 例如：四氫呋喃、二氧陸圜、甲醇或乙醇中進行催化性還 原。可使用質子供體如：對甲苯磺酸催化亞胺/烯胺之形成 ，並使用適當酸如：乙酸調整pH至微酸性，可加速反應， 產生化合物III。 (ii)由式III化合物進行脱甲基化反應製得式IV化合物

Ν-(Βπ), 15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

568786 Α7 Β7 五 、發明説明（ 13 ，其係由該化合物於合適溶劑中，經酸性試劑如：水性HBr 、m、HBr/CH3C00H、BBr3、Alcl3 ”比咬_hci 或經鹼 f親核性試劑如：cheats-或處理。合適溶劑可 馬二氯甲烷或氯仿且可在_78至+60 τ之間進行反應。 (iii)由式IV化合物轉化成式ν化合物

η)2 R：

-R (IV) 其可與式VI化合物反應 〇^NH2(V) 經满部中央標準局員工消費合作社印製 〇

其中L代表脱離基，例如：自素如翕 u I如·虱、溴或碘或烷-或芳 續醯氧基如：對曱苯續SS氧基，且R一 且Ka與Rb馬氫或低碳數 烷基，例如：甲基。該方法可使用式儿人、從用式IV化合物與鹼如： K2C03、Na2C03、KOH、NaOH、B1lT;十 '了 BuLl或NaH反應得到 之鹽進行。該反應可於合適溶劑中推 a T進仃，例如：非質子性 -16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

568786 A7 B7 五、發明説明（ 14 溶劑如：二氧陸圜、N，N-二甲基甲醯胺、四氫吱喃、甲苯 、苯或石油醚，且該反應可在+20 °C至+15〇 °C之間進行。 (iv)由式V化合物重組形成式VII化合物

fN-(Bn)2

,ΝΗ 、〇Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (VII) 其可於合適溶劑中，例如：非質子性溶劑如ζ Ν，Ν-二甲基 甲醯胺、二氧陸圜、1，1，3,3·四甲基脲、四氫吱喃或六甲基 磷酸三醯胺，使用合適鹼，例如：K2C03、Κ〇Η、第三丁 醇_或NaH，於+20 °C至+150 °C之溫度間進行。 溶劑中含有適當濃度共溶劑如：1，3 -二甲基_ 3,4，5，6 -四 氫-2_(1H)-嘧啶酮或六曱基磷酸三醯胺時，可提高反應速度。 (v)由式VII化合物水解成化合物VIII，其可於酸性條件 下，使用酸如：Η4〇4、HC1或HBr，於合適溶劑中，例 如· H2〇、乙醇、甲醇或混合物中進行，且該反應可於+2〇 C至+1〇〇 X：之間進行，或於鹼性條件下，使用鹼如：ν&〇η 或KOH，於合適溶劑例如：ίο、乙醇、甲醇或其混合物 中進行，且該反應可於+20 °C至+1〇〇 X：之間進行。 (vO由式VIII化合物轉化成式IX化合物 本紙張尺度標準( # 568786 A7 B7 五 、發明説明（ ------ 15

N—R

(VIII § 其製法爲 a)與式X化合物反應

〇 經滴部中央標準局員工消费合作社印策 (X) 其中Ri爲Ci-C6烷基或Cs-C6環烷基。該方法可於人 適溶劑中’例如：非質子性/無水溶劑如：四氫吱喃或 Ν，Ν·二甲基甲醯胺中，於偶合劑如：N，N，·羰基二味吐 之存在下進行，且反應溫度可在+20 °C至+13〇 ^之間 。該反應之後，由亞胺與合適還原劑（例如：UA1H4) ，於合適溶劑中（例如：乙醚或四氫呋喃），於+2〇 t至 回流間之溫度下進行還原反應，或 b)與式XI化合物反應 -_— ______ -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（cm) 〇χ 29：^y (請先閲讀背面之淳意事項再填寫本頁)

568786 A7 ^____ B7 五、發明説明（16 ) "~"

L

L (XI) 其中L代表脱離基，例如：自素如：氯或溴或烷-或芳 醯氧基如：對甲苯磺醯氧基，且1爲Η、C】-C6-烷 基或C3_C6-環烷基。該方法可於合適溶劑中，如··乙 醇、丁醇、N，N-二甲基甲醯胺、乙腈或水與乙腈之混 合物’使用合適驗例如：K2CO3、NaHC〇3或KOH進行 ，且反應溫度可在+2(TC至+150/C之間。 式IX化合物，其中Rl爲氫，轉化成式IX烷化化合物， 其中Ri爲Ci-C^烷基或之反應可使用合適烷化劑如：R^l 進行’其中L爲合適脱離基，例如：卣素，如：氣、溴、 或碘或烷-或芳磺醯氧基如：對甲苯磺醯氧基，且R!爲 燒基。該反應可於合適溶劑中，如：N，N-二甲基甲醯胺、 丙酮、乙腈或四氫呋喃，使用合適鹼如：K2C03、NaHCOg 、NaOH或三烷胺如：三乙胺進行。該反應可於+20 °C至 + 120 C之溫度下進行，或 由式IX化合物，其中Ri爲氫，轉化成式IX烷化化合物 ，其中Ri爲C「C6烷基或CrC6環烷基，其係與化合物 Ri-CHO，其中Ri爲氫或Ci-C5:fe基，或與C3-C6環狀酮， 於還原劑如：氰基氫硼化鈉、氰硼化鈉之存在下進行還原 性烷化反應，或與I及含鈀、鉑、铑或鎳之合適觸媒，於 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I ! I----Φ! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j •、訂 經滴部中央榡準局員工消費合作社印繁 568786 A7 B7 經滴部中央標準局員工消費合作社印刺水 五、發明説明（17 合適溶劑例如：四氫咬喃、二氧陸圜、甲醇或乙醇中進行 催化性遷原反應。可使用質子供體如：對甲苯磺酸來催化 亞胺/烯胺之形成，並可使用適當酸如：乙酸來調整pH至 微酸性，來加速反應。 (vii)鹵化式IX化合物，其中心爲氫、（VC6烷基或C3-C6環鲩基，製得式XII化合物

(ix) (χιΐ) 其可使用合適鹵化劑如：Βγ2、Cl2、I2、IC1或SO2CI2進 行芳香系親電子取代作用。該反應可使用化合物IX之發或 鹼，於適當溶劑如：乙酸、HC1/乙醇或水中，使用或不使 用合適鹼，例如：鹼金屬乙酸鹽如：乙酸鈉，於-20 矣宣 溫之反應溫度下進行。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7

N-(Bn)2 經滴部中央標準局員工消費合作社印聚 568786 五、發明説明（18

㈣ (XIII) (VU1)由式ΧΠ化合物轉化成式XIII化合物，其中Ri爲氫 C1-C6 基或C3_c6環垸基且R2爲燒基，其係於適 當無水溶劑如：四氫呋喃或乙醚中，使用合適烷基-鋰或金 屬’例如：丁基鋰、鋰或鎂旋屑進行金屬、_素交換反應 ’然後以適當烷基自化物處埋，如：甲基碘、乙基溴或丙 基破，且反應溫度在_78 至室溫範圍内，然後使用含鈀、 铑、鉑或鎳之合適觸媒，於合適溶劑，例如：乙酸或乙醇 中，A +20 C至+120 c之反應溫度間進行氫化反應，或以 其他親電子劑如：乙醛或氣甲酸甲酯處理，裂解苄基，之 後再進行合適之操作。該反應可在，。c至室溫之反應溫度 下進行。 若使用乙醛作爲親電子劑時，繼上诫 建反應之後，以含在巴 、鍺、鉑或鎳之合適觸媒，於合溶劑你 丄 則如：乙酸或乙醇中 ，於+20 °C至+120 X：之反應溫度下進杯— ^丄 灯氧化反應，使苄S手 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

568786 A7 -------—__ __B7 五、發明説明（19 ) 還原，並裂解苄基。 若使:用氯甲酸甲酯爲親電子劑時，繼上述反應之後，由 甲酯於合適溶劑如：乙醚或四氫呋喃中，使用適當還原劑 如.氫化鋰鋁，於+2〇 c至回流之反應溫度下進行還原反 應，然後由苄醇使用含鈀、鍺、鉑或鎳之合適觸媒，於合 適溶劑例如：乙酸或乙醇中，於+2〇。〇至+12〇 t之反應溫 度下’進行氫化作用還原，並裂解节基。 當R!爲氫時，在鋰化步驟之前，以合適保護基團如：芊 基’或相關技藝專家已知之另一種保護基團保護六氫吡畊 4氮，然後利用相關技藝已知之方法排除保護基團，產生 式XIII化合物。 (b〇由式xm化合物，式中R】爲氫，轉化成式χιν化合 物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

R

NH N I Ri

經滴部中央標準局員J:消費合作社印f-

N !R (XIII) (Xiv) 其中Rc爲合適保護基團’其係於合適溶劑例如 或氣仿中’使用適當保護試劑，例如：二碳 二氯甲烷 第三丁酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格了 22

NH 2 568786 Α7 Β7 五、發明説明（2〇 ) 及適當鹼例如：三乙胺或K2C〇3，於-20°C至+60°C之溫度 間保護；六氫说畊環。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (X)由式IX化合物，式中Ri爲氫、Ci-Cs烷基或CVC6 環燒基，轉化成式xv化合物，式中Ri爲氫、Ci-C6娱:基或 C3-C6環烷基，其係使用含鈀、铑、鉑或鎳之合適觸媒，於 合適溶劑例如：乙酸或乙醇中，於+20 °C至+120 °C之反應 溫度下進行氫化，裂解苄基。 (xi)由式IX化合物，式中Ri爲氫，轉化成式XVI化合物 經滴部中央標準局員.T消費合作社印製

γ^^^Ν-(Βη)2

I R. (IX) -23-

N-(Bn)2

(IX) (XV) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 568786 A7 B7

NH. (XV) 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（21 其中Rc代表合適保護基團，其係 a) 使用含鈀、鍺、鉑或鎳之觸媒，於合適溶劑，例如： 乙酸或乙醇中，於+20 °C至+120 °C之反應溫度下進行氣 化，或 工 b) 於合適溶劑如：甲醇中，於甲酸銨及P(j/c之存在下， 於+20 °C至回流之反應溫度間脱除芊基。 繼該反應之後’於合適溶劑例如··二氯甲燒或氯仿中， 使用適當保護劑例如：二碳酸二-第三丁酯與適當鹼例如： 二乙胺或K2 CΟ3 ’於-20 °C至+ 60 °C之反應溫度間，保護六 氫吡畊環。 (xii)由式XV化合物，其中&爲氫、CVC6烷基或C3-C6 環烷基，卣化形成式XVII化合物

Hal

NH, «1 (XVII) 其係使用合適鹵化劑如：Br2、Cl2、I2 s IC1或SO2CI2進 行芳香系親電子取代反應。該反應可使用化合物XV之鹽 或鹼，於適當溶劑如：乙酸、HC1/乙醇或水中，使用或不 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

568786 A7 B7 五、發明説明（22 使用合適鹼，例如：鹼金屬乙酸鹽如：乙酸鈉，於_2〇U 室溫之;反應溫度下進行。 (xiii)由式XVII化合物，立中R ^ j wTTT 。物具T 爲氫，轉化成式XVIII 化合物

Hal

NK

'N i R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I Ri (XVII) (XVIII) 經 滴 部 中 央 標 準 消 費 合 社 印 製 其中Rc爲合適之保護基團，其係於合適溶劑例如：二氣甲 烷或氯仿中，使用適當保護試劑，例如：二碳酸二·第三丁 酯，使用合適鹼例如：三乙胺或K2C〇3，於_20 t至+60 之反應溫度下，保護六氫呲畊環。 (XIV)由式XIX化合物，其中R2爲CVC6烷氧基（當X爲0 時，説明於 S-0，妥柏格（Thorberg)等人，Acta Pharm. Suec. 1987 24，169-182 ;當X爲CH2時，可自商品取得），其係 呈消旋物或對映異構物，鹵化製得式XX化合物， -25- 本紙張尺度適用中國國家標擎（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568786

NHn (XX) 經滴部中央標準局員,τ消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明（23

(XIX) 其係使用合適1¾化劑如：ΒΓ2、Cl2、l2、IC1或SO2CI2進 行芳香系親電子取代反應。該反應可使用化合物XIX之鹽 或驗，於適當溶劑例如：乙酸、HC1/乙醇或水中，使用或 不使用合適驗例如：驗金屬乙酸鹽如：乙酸鈉’及於-2 0 °C至室溫之反應溫度下進行。

N-(Bn), (XXI) (XV)由式XX化合物（消旋物或對映異構物）苄基化，得到 式XXI化合物，其係與合適之芊基化劑如：芊基溴或芊基 氣，或活化醇例如：甲磺酸苄酯或甲苯磺酸芊酯反應。該 反應可使用式XX之鹽或鹼，於合適溶劑例如：N，N-二甲 基甲醯胺、丙酮或乙腈中，使用或不使用合適鹼如：三乙 26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

568786 A7 B7 五、發明説明（24 ) 胺、NaOH 、NaHC03、每 K λ 。广 ;K2C〇3，於+20 C 至+15〇°C 乏 溫度範圍内進行。含有人彳高総 令口通觸媒例如：鹼金屬齒化物如· 碘化鉀或碘化鋼時，可加快反應速度。 .

N-(Bn),

N-(Bn), Ri ： (XXI) (XXII) (xvi)由式XXI化合物轉化成式χχιι化合物，其中心氫 、Ci-C6烷基或CrC6環烷基且1爲Ci_c6烷氧基，其係與 式XXIII化合物反應，其中Ri爲氫、Ci_c6烷基、或 環烷基。 Η—Ν 經满部中央標準局員工消費合作社印紫

NIR (XXIII) 該方法可於合適溶劑中，例如··非質子性溶劑如：苯、 甲苯、二氧陸圜、四氫呋喃或Ν，Ν二甲基甲醯胺中，使用 27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210Χ297公釐） 568786 A7 ~___ _ 五、發明説明（25 ) —~ 合適鹼如：第三丁醇鈉或雙（三甲矽)充基）胺化鋰，於合適 鈀觸媒如：PdZ2、L’2Pd(〇)或L，2PdZ2i存在下，其中ζ代 表鹵素，如：氯或溴，且^代表合適配位體如：三苯基騰 、三-鄰甲苯基膦、三呋喃基膦、三苯墓胂或二亞苄基丙酮 ’添加或不添加配位體L ”如：三苯基膦、三-鄰曱苯基膦、 三呋喃基膦、三苯基胂或二亞苄基丙酮，添加或不添加配 位體L”如：三苯基膦、三-鄰甲苯基膦、三呋喃基膦、2,2，_ 雙（二苯基膦二莕（呈消旋物或對映異構物）或三苯基 胂，且於+20 °C至+150 °C之反應溫度下進行。 (xvii)由式XXII化合物轉化成4 XXIV化合物

A

I

Ri (XXIV) 其中Ri爲氫、Ci-C6燒基或CrC6環燒基且R2爲Ci_C6^ 氧，其係使用含鈀、鍺、鉑或鎳之觸媒，於合適溶劑例如 ••乙酸或乙醇中，於+20 °C至+120 °C之反應溫度下進行氫 化反應。 (xviii)由式XXIV化合物，式中R!爲氫，轉化成XXV化 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經滴部中央標準局員工消費合作社印掣 568786 A7 B7 五、發明説明（26 )

(XK1V) (XXV) (請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁) 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 其中Rc爲合適之保護基團，其係於合適溶劑例如：二氯甲 燒或氯仿中，使用適當保護劑，.例如：二碳酸二-第三丁醋 及合適鹼例如：三乙胺或K2C03，於-20 °C至+60 °C之反應 溫度下，保護六氫吡畊環。

NH

O^OH

N，

-29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 568786 A7 B7 五、發明説明（ 27 (xix)由式XV化合物，其中Rl爲Cl-C6烷基或C3-C6環烷 基’轉化成XXVI化合物，其中γ爲NHCO且R3如上述通 式Ϊ之定義，其係與適當之式XXVII苯甲酸（呈醯基氣活化 型），於合適溶劑如：二氣甲烷或氯仿中，使用合適鹼，例 如：三烷胺，如：三乙胺進行醯化反應，或使用式χχνπ 苯甲酸，與活化試劑，如例：N，N，-羰基二咪唑、；N，N，-一 J衣己基碳化一亞胺或一表基亞騰酿氯，使用合適驗如： N-甲基嗎啉，於合適溶劑如：N，N-二甲基甲醯胺或四氫呋 喃中進行醯化反應，且反應溫度可爲+2〇 °c至+15〇 °C。 2.若其中Y爲CONH且X爲CH2或〇時。 (1)由式XXVIII化合物，其中尺2爲Cl_C6烷氧基（呈消旋 物或對映異構物）硝酸化，產生式χχΐχ化合物

R

OR. 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 (XXVIII) (XXIX) 其中心爲C^-C：6烷基，其可使用合適硝酸化試劑如：硝酸 或硝酸與硫酸，於合適溶劑例如：乙酸、乙酸酐或水中， 於·20 c至室溫之反應溫度下進行芳香系親電子取代反應。 (ii)由式XXIX化合物水解’其係於酸性條件下，使用酸 -30 - 本紙張尺度適用中國票準（CNS ) A4規格（2K)x7^J· (請先閱讀背面之注::AA事項4填寫本頁)

568786 卜一 A7 --------------- B7五、發明説明（28 ) 經滴部中央標準局員工消費合作社印氣 碩如· H2S〇4 HC1、HBr，於合適溶劑如、乙醇 、、甲醇；、乙酸或其 >昆合物中，於+2() Ό至回流反應溫度間 進行’或万；鹼丨生‘件下，使用鹼如·· Na〇H或κ〇η，於合 通落劑如·· Η2〇、乙醇、甲醇或其混合物中，且於I 至回流之反應溫度間進行，產生式χχχ化合物。

(XXXI) (iii)由式XXX化合物，其中尺2爲Cl-C6燒氧基，轉化成 式XXXI化合物，其中Y爲CONH且R2或Ci-Cs環烷基， 其係使用合適鹼例如：三烷胺，如：三乙胺，或使用活化 劑如：N，N’-羰基二咪唑、n，N-二環己基碳化二亞胺、二 苯基膦醯氯’使用合適驗如：N -甲基嗎淋，於合適溶劑例 如：二氯甲烷、氣仿、甲苯、N，N-二甲基甲醯胺、二氧陸 圜或四氫呋喃中，活化式XXX化合物之酸官能基，形成醯 基鹵化物，然後添加適當苯胺XXXII，其中R3如上述式I 之定義。該反應溫度在〇°C至+120 °C之間。 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2lOX 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項.再填寫本頁)

568786 A7 B7 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（29) (iv)由式XXXI化合物轉化成式XXXIII化合物，其中γ 爲COlSfH且R3如通式I之定義，

(XXXIII)

其係使用含鈀、鍺、鉑或鎳之觸媒，於合適溶劑如··乙醇 、甲醇或乙醇中，於+20 °C至+120 °C之反應溫度下進行氫 化反應，或與連二亞硫酸鈉，於合適溶劑中進行還原反應。/ 3.轉化式XXXIV化合物，形成式XXXV化合物

>厂 >°J 一 二 V〇 =y \— ^ 0J ho y / XXXIV XXXV 其製法爲 a) 由式XXXIV化合物之腈於合適溶劑如：甲醇水溶液或 乙醇水溶液中，於合適驗如：NaOH或K0H之存在下， 於室溫至回流之反應溫度間水解，然後 b) 由上述形成之醯胺與縮酮於酸性條件下，於合適溶劑 如：甲醇水溶液、乙醇水溶液或水中，於合適酸如：H C1 或HBr之存在下，於室溫至回流之反應溫度間水解。 32 (請先閱讀背面之；'4意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 568786 五、 發明説明（3〇 終產物之製備 、、、、…/·、 本發;明另一個目的爲製備通式1化合物之万/ 1、 A(ii)、B或C，其係Am甘斗、r» r援掠基’ Y爲NHCO且X 若其中1爲CVC6炼基或C3-C6衣 、R2及R3如上述通式1之定義時，由式A化$物

Y

(請先閱讀背面之4意事項苒填寫本頁)

、*5口 丁

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NIR ㈧ 6

經滴部中央標準局員工消費合作社印製 與式XXVII活化苯甲酸進行醯化，或使用式XXVII苯甲酸 與活化劑進行酸化。 因此根據方法A(i)之醯化法可使用呈醯基氯之活化型式 XXVII適當苯甲酸其中R3如上通式I中之定義，於合適溶 劑如：二氣甲烷或氣仿中，使用合適鹼，例如：三烷胺如 .二乙胺，於-20 C至回流溫度下進行，或使用式XXvii -33-

568786 A7 B7 五、發明説明（31 苯甲酸，其中R3如上式I之定義，與活化劑 羰基二咪唑、N,N’_二環己基碳化二亞胺式 ’例如： 使用合適驗如：N-甲基嗎淋，於合適溶劑如： 笨基膦 基甲醯胺或四氫呋喃中，於+20 °c至+ Γ50 ec之 反應。mix 當其中Ri氫，Y爲NHCO，Rc爲保護基團且χ、 Rs如上述通式I之定義時，由式Β化合物醯化。 驗氣 甲 進行 請 先 閱 背 面 之

經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (B) (I) 因此根據方法Α(ιι)之縫化法可使用呈醯基氯活化型之 式χχνπ適當苯甲酸，其中R3如上述式Ί之定義，於合適 溶劑如：二氯甲烷或氯仿中，與合適鹼例如··三烷胺如： 二乙胺，於-20 C至回流溫度間進行醯化反應，或使用式 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 568786 A7 B7 五、發明说明（32 ) XXVii苯甲酸，其中R3如上式I之足義’與活化劑’例如 :n，n，-羰基二咪唑、N，N、二環己基碳化二亞胺式二苯基 膦醯氯，使用合適鹼如：N-甲基嗎啉，於合適溶劑如： N，N-二曱基甲醯胺或四氫咬喃中’於+2〇°C至+150°C之反 應溫度間反應，然後於通當劑如"二氯甲烷或氯仿中，使 用合適酸如：三氟乙酸，於+20 °C至+60 °C之反應溫度間水 解，脱除保護基團Rc °

B 若其中Y爲CONH，X、Ri、R2與化3如上述通式I之 定義時， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂

經滴部中央標準局員.X消費合作社印製 (c) 、 (i) 與式XI中L爲脱離基之化合物反應。 因此根據方法B之反應可與式XI化合物袼^ #丄

%订，其中R -35- 本紙張尺^適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇1< 297公釐1 "" 〜____ 568786 A7 ——一—-_— 一—_B7 五、發明説明（33 ) ~ 如上述通式I之定義且L爲脱離基，例如：卣素，如：氣 或溴’或燒-或芳磺醯氧基如：對甲苯磺醯氧基，該反應可 於合適溶劑如：乙醇、丁醇、N，N_二甲基醯胺、乙腈或水 與乙腈之混合物中，使用或不使用合適鹼例如：K2C03、 NaHCCb或KOH，於+20。(：及150 °C之反應溫度間進行。 C 若其中Y爲NHCO ，R2爲自且X、Ri、與R3如上述通 式I之定義時，由式D化合物 經滴部中央標率局員工消費合作社印製

Y

NIR

N—R (D) (I) H合適鹵化劑如：Br2 、Cl2、I2、IC1或S02C12反應。 因此根據方法C之反應可使用鹵化劑如：Br2、Cl2、I2 、IC1或SOAl2進行芳香系親電子取代反應。該反應可使 用化合物D之鹽或驗，於適當溶劑例如：乙酸、HC1/乙醇 或水中，使用或不使用適當鹼，例如：金屬乙酸鹽如：乙 -36- 紙張尺 1¾ Ι?1 Ι^Π Ι3Π J 亦/ \ (請先閱讀背面之>i意事項再填寫本頁)

A 5 JN J 千 I h i i -

S 公 7 2y X 568786 Α7 Β7 五、發明说明（34 ) 酸鈉，於-20 C至室溫之反應溫度間進行。 操作實1 5 - Η T1 r德抗劑-之中間物及起始物之製法 製法1 (R)-2-N，N-二芊胺基_8_甲氧基_;ι，2,3,4_四氫蕃 添加碳酸鉀（53克，〇.39莫耳）、碘化鉀（觸媒量）及字基 溴（34毫升，0.28莫耳）至含（R)_8_甲氧基_2_胺基_1 2 3 4_ 四氫荅鹽酸鹽（24克，〇.U莫耳）之乙腈（6〇〇毫升）溶液中 。反應混合物於回流下攪拌35小時。濾除沈澱後，眞空排 除乙腈，殘質分佈在乙醚與水之間，分離有機相7脱水 (NS〇4)及眞全蒸發’產生之粗產物經石夕膠管柱，使用己 烷/乙酸乙醋（3 : 1)爲溶離液純化。收率：％克（91%)標題 化合物之白色固體·· mp 1〇5-1〇7。(： ； [a]21D+l24。（c i 〇 ，氣仿）；EIMS (70 eV) m/z (相對強度）357 (1〇〇，M + ) 製法2 (11)-7-队>'1-二苄胺基-5,6,7,8-四氫_1_莕紛 Μ满部中央標準局負工消費合作社印紫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

取（R)-2-N，N-一 +胺基-8-甲氧基-1，2,3,4-四氫蕃（43克 0.12莫耳）溶於乙醚（800毫升）中，滴加過量HC1醚溶液 沈澱物過濾’眞空乾燥，產生白色固體。此粗產物（42克 0.11莫耳）溶於無水二氯甲烷（丨升）中，冷却至-6(rc。在溶 液中滴加溶於無水二氯甲烷（〗00毫升）中之三溴化硼（J 6毫 升’ 0· 15莫耳）。使反應溫回升至-5，並保持一夜，在此 冰冷溶中滴加2 Μ氫氧化銨水溶液，混合物以二氯甲烷萃 取2次。合併之有機相脱水（Na2s〇4)，過濾及眞空排除溶 37 本紙張尺崩财_Μ規格（210X297公釐） 經满部中央標準局員工消費合作社印製 568786 A7 ____________ B7 五、發明説明（35 ) — ~~ 一 劑，產生粗殘質。經矽石層析（溶離液：二氣甲烷），產生 34克（收率93%)標題化合物之粘調透明油：[a]2lD+u8〇(c 1.5，氣仿）；EIMS (70 eV) m/z (相對強度）343 (53， M+) 〇 製法3 (R)-2-(7-N，N-二芊胺基_5,6,7,8-四氫_1_苯氧基）-2_甲基丙 醯胺 取（R)-2_N，N-二芊胺基 _5,6,7,8-四氫_1_莕酚（1〇克，29 毫莫耳）於含氫化鈉（8〇%油中，0.96克，32毫莫耳）之無水 一氧陸圜（150耄升）中擾拌1小時。添加2_溴_2_甲基丙醯 胺（4.8克，29毫莫耳），説明於He高茲（c〇utts) ; M R 蕭考特（Sonthcott)，J· Chem，Soc. Perkin Trans, ! 199〇, 767-770)，反應混合物於loo °C下加熱2.5小時。冷却後， /慮出沈澱之 >臭化鈉’眞空蒸發遽液，殘質分佈在水與二氣 甲貌之間。分離有機相，脱水（NkSO4)，過濾及蒸發，產 生之粗產物經矽膠管柱使用二氯甲烷爲溶離液純化。收率 9.6克（76%)標題化合物之白色晶體：11^ 125-126。(^; [a]21D + 98°(c 1.1，氣仿）；EIMS(70eV)m/z (相對強度）428 (13，M + )。 製法4 (R)-N-(7-N，N_二苄胺基-5,6,7,8·四氫-l-莕基）-2-羥基 _2-甲 基丙醯胺 添加氫化鈉（80%油中，1.4克，47毫莫耳）至含（r)_2_ (7-N，N-二芊胺基_5,6,7,8-四氫-卜茬氧基）_2_甲基丙酿胺 38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11

568786 A7 B7 五、發明説明（36 ) (9.1克，21毫莫耳）之無水1，3-二甲基_3,4,5,6-四氫-2(1^1)- 嘧啶酮:（10毫升）及無水Ν,Ν-二甲基甲醯胺（1〇〇毫升）溶液 中，反應於130 °C下加熱8小時。溶液倒至冰與水之混合 物中，以乙酸乙酯萃取3次。合併之有機相脱水（Na2S04) ，過濾及眞空蒸發。經矽石層析（溶離液：經NH3飽和之氯 仿/乙醇，· 100 ·· 0.5)，產生7.6克（收率84%)白色晶體： mp 134-135 °C ; [a]21D+130°(c 1.1，氯仿），· EIMS (70 eV) m/z (相對強度）428 (1，M + )。 製法5 (尺）-2_1^，]^-二字胺基-8_胺基-1，2,3,4-四氯審 經滴部中央標準局貝工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取(R)-N-(7-N,N-二苄胺基 _5,6,7,8四氫-1_莕基）-2-羥基-2-甲基丙醯胺（7.4克，17毫莫耳）溶於乙醇（200毫升）與 2 0% HC1水溶液（300毫升）之混合物中，加熱至回流8小時 。眞空蒸發乙醇，其餘溶液以乙醚洗滌2次，於冰浴上冷 却。經45%氫氧化鈉水溶液鹼化後，以二氧甲烷萃取混合 物。合併之有機相脱水（Na2S04)，過濾及眞空蒸發。經矽 膠管柱使用氣仿爲溶離液純化，產生3 · 8克（收率76%)標題 化合物之淺褐色油：[a]21D+124。（c 0.9，氯仿）；EIMS (70 eV) m/z (相對強度）342 (92，M + )。 製法6 (11)-1_(7-沭小二芊胺基_5,6,7,8_四氫-1-莕基）_4_>^甲基六 氬吡畊-2,6-二酮 添加1，Γ-羰基二咪唑（6.0克，37毫莫耳）至含甲基亞胺 基二乙酸（2.7克，18毫莫耳）之無水四氫呋喃（250毫升）攪 ___ -39- ^^張尺度適用中國~5^^'準（CNS) Μ規格（2丨0>< 297公楚） 經满部中央標準局員Η消費合作社印家 568786 A7 B7 五、發明説明（37 ) ~ 拌懸浮液中。反應混合物回流加熱1.5小時。添加N 二芊胺；基胺基_1，2,3,4_四氫莕（5.7克，17毫莫耳），續回 流攪拌17小時。再添加一份1，1、羰基二咪唑（2·9克，18 毫莫韦，續回流加熱17小時。眞空蒸發溶劑，粗產物經矽 膠管柱使用經NH3飽和之氯仿/乙醇（100 : 0 5)爲溶離液純 化。收率6.6克（87%)標題化合物之油：[a]21D + 90o(c()52 ，氣仿）；EIMS (70 eV) m/z (相對強度）453 (8，M + )。 製法7 (R)_2_N，N-二爷胺基-8·(4_甲基六氫p比p井基）」，2,3 4 -四 氫莕 添加（11)-1-(7-队^二苄胺基_5,6,7,8-四氫-1-莕基）_4_甲 基六氫吡畊-2,6-二酮（1.4克，3.1毫莫耳）至含氫化鋰叙 (0.57克’ 15¾莫耳）之操水乙酸（7〇毫升）懸浮液中。反腐 混合物回流加熱7小時。依序加水（〇 6 0毫升）、15 %氫氧化 納水溶液（0.6毫升）及水（1.8毫升）中止反應。混合物過遽， 脱水（Na：2S〇4)及眞空蒸發。經矽膠管柱使用經NH3飽和之 氣仿/乙醇（100 : 2)爲溶離液純化，產生1 〇克（收率79%) 標題化合物之粘稠油：[a]2iD + 53〇 (c 0 5，氣仿）；EIMS (7〇 eV) m/z (相對強度）425 (2，M + )。 製法8 (幻-5-/臭-2_!^，!^-一：^胺基-8-(4-曱基六氫？比_-；[_基）-1,2,3,4·四氫莕 一次添加全量溴（370微升，7 2毫莫耳）至含（r)_2_n，n_ 二爷胺基-8_(4-甲基六氫吡畊-卜基）-1，2,3,4-四氫莕（28克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-40- 568786 經滴部中央標準局員_τ消費合作社印來 A7 _____ ___B7 五、發明説明（38 ) " ’ 6.5¾莫耳）與乙酸鈉（6.8克，83毫莫耳）之乙酸（1〇〇毫 升）溶液中，反應攪拌5分鐘。眞空蒸發溶劑，其餘固體分 佈在水與二氯甲垸之間，於冰浴上冷却。水相以2 μ氫氧 化鈉水溶液鹼化，分相。有機相脱水（Na2S〇4)，過濾及眞 空蒸發，產生之粗產物經矽膠管柱使用經NH3飽和之氯仿/ 乙醉（100 : 2)爲溶離液純化。收量：2克（61%)粘稠褐色油·· EIMS (70 eV) m/z (相對強度）503與505 (0·6,,Μ+)。 製法9 (R)-2-N，N·二苄胺基_8-(六氫吡畊_1_基）_ι，2,3,4_四氫莕 取（R)_2-N，N_一卞胺基-8-胺基-1，2,3,4-四氫審（9.8克， 39毫莫耳）及雙_(2·氣乙基）胺鹽酸鹽（5 5克，32毫莫耳）溶 於正丁醇（80毫升）中。反應混合物於i〇〇 t下攪拌，65小 時後過濾混合物，眞空蒸發溶劑。經矽膠管柱使用氯仿/ 甲醇/濃氫氧化銨（95 : 5 : 〇·5)爲溶離液純化，產生6.0克 (收率5 1%)標題化合物之粘稠油：[a]2iD + 72〇 (c丨〇，氣仿 );EIMS (70 eV) m/z (相對強度）41 1 (2，M + )。 製法10 (R)_2·胺基_8-(六氫吡畊-1-基）_1，2,3,4_四氫莕 添加甲酸銨（20克，〇·32莫耳）及鈀10%/活性碳（1.9克） 至含（R)_2-N，N - 一 +胺基- 8-(六氫卩比呼-1·基）-1，2,3,4_四氫 秦（5.5克’ 1：)宅莫耳）之甲醇（4〇〇毫升）溶液中。混合物回 流1小時，濾除鈀。眞空蒸發溶劑，殘質分佈在二氯甲烷 及2 Μ氫氧化銨溶液之間。分離有機相，脱水（Na2s〇4)， 過遽及眞空蒸發，產生之粗產物經矽膠管柱使用氯仿/乙醇 ^氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規;------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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568786 五、發明説明（39 ;辰氯氧化錢（80 : 20 : 2·5)爲溶離液純化。收量·· 2 4克 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (76/〇)‘趋化合物之油：卜]21〇 + 99。^1〇，氯仿）；^僵8 (70 eV) m/z (相對強度）23 1 (24，m + )。 ^ 製法11 (外2·胺基^溴_8-(六氫吡卩井-l-基）-1，2,3,4-四氫蓁 依製法8之—般方法，由（R)_2_胺基_8_(六氫吡畊基 )1,2,3,4-四氫奈製備標題化合物。經矽膠管柱使用二氯甲 燒/乙醇/濃氯氧化銨（80 : I 2)爲溶離液純化，產生 克（收率67%)淺黃褐色粘稠油：[a]2lD_6 2。⑻i，氯仿） ;EIMS (70 eV) m/z (相對強度）3〇9 與 311 (3 5，M + )。 製法12 (幻_4-(7-胺基-4-溴-5,6,7,8_四氫小莕基）六氫吡畊小羧酸 第三丁酯 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 添加落於二氣甲烷（1〇升）中二碳酸二-第三丁酯（〇56克 ，2.6毫莫耳）至冰冷之含（R>入胺基-5-溴-8_(六氫吡畊-卜 基）-1，2,3,4-四氫莕（0.8克，2 6毫莫耳）與三乙胺（〇 53毫升 ’ 3 · 9宅莫耳）之一鼠甲燒（5 〇毫升）溶液中。添加後，使反 應於周溫下攪摔1小時。加水（丨00毫升），混合物於冰浴上 冷却，水相以2 Μ氫氧化鈉水溶液鹼化，分相。有機相脱 水（NajO4)，過濾及眞空蒸發，產生之粗產物經矽膠管柱 使用氯仿/甲醇/濃氧化餘（9 5 : 5 : 0.5 )爲溶離液純化。收 量：0.41克（38%)粘稠之無色油：[a]2iD+13〇(c=i，氣仿） ;EIMS (70 eV) m/z (相對強度）409 與 411 (75，M + )。 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 Οχ 297公釐） 568786 Α7 Β7 經濟部中央標準局員_τ-消费合作社印繁 五、發明説明（4〇 ) 製法13 (R)-N-[5-溴-8-(4-第三丁氧羰基六氫吡畊-1-基）·ι，2,3,4-四 氫-2-¾:基]-4_嗎啉苯醯胺 取4-嗎啉苯甲酸（0.50克，2.4毫莫耳，説明於J.狄格斯 (Degutis) ; L.拉斯特基恩（Rasteikiene) ; Α·狄古丁 (Degutiene)，Zh，Org，Khim，1978，14 (10)，2060-2064)溶 於亞硫醯氯（10毫升）中。2分鐘後，眞空蒸發亞硫醯氯， 殘質以甲苯處理，再次眞空蒸發溶劑。粗醯基氣（8 1毫克， 0.36毫莫耳）溶於二氯甲烷（1〇毫升）中，滴加至含（R)_4_(7_ 胺基-4_溴- 5,6,7,8_四氫-1_莕基）六氫p比p井-i_叛酸第三丁酉旨 (140毫克，〇·34毫莫耳）與三乙胺（71微升，0.51毫莫耳） 之二氣甲烷（1 〇毫升）溶液中。添加後，於周溫下攪拌反應 15分鐘，然後以稀碳酸氫鈉水溶液洗滌，並分相。有機相 脱水（NasSCU)，過濾及眞空蒸發，殘質經矽膠管柱使用經 NH3飽和之氯仿/乙醇（1〇〇 : 2)爲溶離液純化。收量：“Ο 愛克（79%)枯網無色油：[a]21D-ll。（c==l，氣仿）；TSPMS m/z (相對強度）599 與 601 (35，M + +1)。 製法14 (R)-2-胺基-8_(4_甲基六氫吡畊-1-基）-i，2,3,4-四氫蒸 添加甲酸銨（14克，56毫莫耳）及免（1 〇%)/活性碳（丨4克） 至含（R)-2_N，N- 一卞胺基-8-(4-甲基六氫p比p井_ι_基）_ 1，2,3,4-四氫莕（4.0克，9.4毫莫耳）之甲醇（25〇毫升）溶液 中。混合物回流3小時，濾出鈀。溶劑眞空蒸發，殘質分 佈在二氣甲fe與2 Μ氫氧化銨溶液之間。分離有機相，脱 -43-

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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568786 A7 B7 五、發明説明（41 (請先閲讀背面之注意事¾再填寫本頁) 水（NaaSO4)，過濾，及眞空蒸發，產生之粗產物經矽膠管 柱使用氯仿/曱醇/濃氫氧化銨（90 : 9 : 0 5)爲溶離液純化 。收量：I·9 克（83%)之油：[a]2iD_2.7。（c i 〇，氣仿）； EIMS (70 eV) m/z (相對強度）245 (5，M + )。 製法15 (R)_2-胺基·5-溴·8_(4-甲基六氫吡畊_1_基卜^仁四氫莕 依製法8之一般方法，由（R)_2_胺基_8气4_甲基六氫吡畊 •1-基）-1，2,3,4-四氫莕製備標題化合物。於矽膠管柱上，使 用氣仿/乙醇/濃氫氧化銨（80 : 20 : 2)爲溶離液純化，產 生63.0毫克（收率89%)粘稠無色油·· EIMS (70 eV) m/z ( 相對強度）323與325 (20，M + )。 製法16 (&)_2-胺基-8-溴-5-曱氧基-1，2,3,4-四氫莕鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 於氮大氣下，取（R)-2-胺基-5·甲氧基·1，2,3,4-四氫莕鹽酸 鹽（5.0克，23毫莫耳）溶於乙酸（300毫升）中。添加乙酸鈉 (5.5克，70毫莫耳）後，一次添加全量溴（3.5克，23毫莫 耳）。混合物於室溫下攪拌5分鐘。眞空排除溶劑，產生之 殘質分佈在乙酸乙酯與NaOH (2 Μ)之間。分層，以乙酸乙 酉旨萃取水相2次。合併有機層，脱水（Na2S〇4)。眞空排除 溶劑，產生褐色油狀殘質。添加HC1之乙醇溶液（3 M)，使 HC1鹽自乙醚/二氯甲烷中沈澱析出：收量：7.7克（94%) 。自甲醇中再結晶，產生標題化合物之針狀晶體： 264-265 °C ; [oc]21D + 54。（cl，MeOH); EIMS (70 eV) m/z (相對強度）257 (30，M+，81Br)，255 (3 1，M+，79Br)。 -44· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 568786 M满部中决標準局負二消費合作社印乘 五、發明説明（42 Μ法17 (R)-8-溴-2-Ν，Ν_二苄胺基·5_甲氧基-1，2,3,4_四氫蒸 取（r)-2-胺基-8-溴甲氧基-m4·四氫蓁鹽酸鹽（45 克’ 17.5毫莫耳）、芊基溴（6.6克，38毫莫耳）、碳酸神（9 7 克，7〇毫莫耳）及碘化鉀（100毫克，觸媒量）於氮大氣下， 與乙腈（250毫升）混合，並回流is小時。眞空排除溶劑， 殘質分佈在乙酸乙酯及氨（2 M)之間，分層，有機層脱水 (MgSCU)。眞2排除溶劑，產生之殘質經碎膠急驟層析法 ，使用己烷/二氣甲烷8 : 2爲溶離液純化。得到標題化合 物之油。收量 7.5 克（98%Ma]21D + 87〇(cl，MeOH); EIMS (70 eV) m/z (相對強度）437 (12，M+，81Br)，435 (13， M+，79Br) 製法18 (R)-2-N，N_二苄胺基-5_甲氧基-8-(4_甲基六氫吡畊小基卜 1，2,3,4-四氫莕 於氫大氣下，添加N-甲基六氫p比p井（5.9毫升，53莫耳） 參（一亞卞基丙嗣）一免（〇)(〇·41，0.44 莫耳）、（R)_BINAP (0.82克’ 1.3¾莫耳）與第三丁醇納（〇4〇毫克，4.2毫莫耳 )至含（R)_8_溴-2-N，N-二苄胺基-5_甲氧基_i，2,3,‘四氫莕 (19克，44毫莫耳）之無水甲苯（5〇〇毫升）溶液中。此深色 溶液於85 C下禮摔23小時後，冷却，過濾及眞空蒸發。 經矽膠管柱，使用經NH3飽和之氣仿/甲醇（1〇〇 : 2)爲溶離 液純化，產生19克（收率97%)之粘稠無色油· [α]21〇 + 72。 (c=l，氯仿）；EIMS (70 eV) m/z (相對強度）455 (15，MT)。 45- ^:、紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι〇χ297公釐 t讀先閲讀背面之注意事項存填寫本頁)

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-I 1· I - 1= — I 1= 568786 A7 _______B7_ 五、發明説明（43 ) 製法19 (R)_2·胺基-5-甲氧基·8-(4-甲基六氫吡畊-卜基）_1，2,3,4_四 yfe： -VA* 虱奈 依製法10之一般方法，由（R)-2_N，N_二芊胺基_5-甲氧基 -8-(4-甲基六氫吡畊_1_基）_1，2,3,4-四氫莕製備標題化合物 。收量5.3克（82%)粘稠無色油：[a]nD + 20。（cn，氯仿) ;£.8(706\^)111/2(相對強度）275 (53，]^ + )。 製法20 5_甲氧基-8_硝基-：ι,2,3,4-四氫莕-2-羧酸甲酯 取5-曱氧基-i，2,3,4-四氫莕-2-羧酸甲酯（ι·ι克，5毫莫 耳）’説明於 D.W·強森（Johnson)，L.N·曼德（Mander)，

Aust. J· Chem. 1974, 8，1277-1286)溶於乙酸酐（20 毫升）中 ，於〇°C下，以70%硝酸（0.4毫升）處理1小時，混合物倒 至冰水及乙醚中。分離有機相，眞空蒸發，殘質與二異丙 醚研磨，產生0.27克（20%)標題化合物之晶體：mp 100-104 C ; EIMS (70 eV) m/z (相對強度）265 (35，M + )。 製法21 5 -甲氧基-8_硝基_1，2,3,4-四氫莕-2_羧酸 經滴部中决標準局員J-消費合作社印餐 (請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁) 取含5-甲氧基-8·硝基_1，2,3，4-四氫莕_2_羧酸甲酯（1.9克 ’ 7.1毫莫耳）及甲醇（20毫升）與2M NaOH (10毫升）混合 物回流1.5小時，眞空蒸發溶劑。殘質溶於乙酸乙酯中， 酸化。分離有機相，眞空乾燥及蒸發，產生17克（收率95%) 晶體：mp (自二異丙醚/乙醇中再結晶後）189_190 T：; EIMS (70 eV) m/z (相對強度）25 1 (30，M + )。 一―一_^^— _ 46 - 本紙張尺度用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ~ 568786 A7 --—_ _ B7_ 五、發明説明（44 ) ’ m2 1(4-嗎啉苯基）_5-甲氧基-8-硝基-1，2,3,4-四氫莕_2_羧醯 胺 " 取含5·甲氧基-8-硝基-1,2,3,4-四氫莕-2-幾酸（13克，5 晕莫耳）、甲苯（20毫升）及亞硫醯氣（ι8毫升，25毫莫耳） 之混合物於80 °C下加熱i小時。眞空排除溶劑，殘質溶於 二氣甲烷（10毫升）中，加至〇 X：下，含4-嗎啉基苯胺（89〇 毫克，5毫莫耳）及三乙胺（1 〇克，10毫莫耳）二氣甲烷（2〇 毫升）溶液中。混合物於20 °C下攪拌2小時，加水，濾出 沈殿’產生1.9克（90%)標題化合物之晶體：mp 25 1-253 〇;£1]\48(7〇6\^)111/2(相對強度）411(100，]^ + )。 製法23 N-(4-嗎啉苯基）-8•胺基-5-甲氧基-1，2,3,4-四氫莕-2-羧醯 胺 M濟部中决標準局員工消费合作社印來 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

取含N-(4 -嗎p林苯基）_5_甲氧基-8-硝基_1，2,3,4-四氮蕃-2·幾醯胺（2.05克，5毫莫耳）與連二亞硫酸鈉（3.5克，20 毫莫耳）之N，N_二甲基甲醯胺（20毫升）及水（2毫升）溶液於 90 °C下加熱7小時。冷却後，反應混合物分佈在水及乙酸 乙酯之間，分相，有機相以水洗滌2次，眞空蒸發。殘質 與二異丙醚/乙酸乙酯研磨，產生1.4克（收率72%)。標題 化合物之晶體：mp 219-222 °C ; EIMS (70 eV) m/z (相對 強度）38 1 (70，M + )。 製法24 N-(4_嗎啉羰苯基）·5·甲氧基-8·硝基-1,2,3,4-四氫莕-2-羧 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568786 A7 B7 經滴部中决標準局員-X消費合作社印則木 五、發明説明（4S ) 醯胺 取含甲氧基-8·硝基-1，2,3,4-四氫蓁_2_羧酸（1.〇克，4 震莫耳）、甲苯（20耄升）及N，N-二甲基甲醯胺（1〇滴）及亞硫 醯氣（1.5毫升，22毫莫耳）之混合物於6〇。(：下加熱i小時 。眞空排除溶劑，殘質溶於二氯甲烷（20亳升）中，加至5 C下’含4-肢基表甲酿基嗎〃林（820毫克，4毫莫耳，説明 於1.?.戴文林（〇6¥11!1)’1.(1；11€111.8〇。，？€11^111^115 1，1975, 8 3 0-841)及三乙胺（800毫克，8毫莫耳）之二氯甲烷（3〇毫 升）各液中。於2 0 C下擴:拌2小時後，加水，分離有機相 ，脱水及眞空排除溶劑。油狀殘質自二異丙醚/乙酸乙酯中 結晶，產生1.2克（收率73%)標題化合物之晶體：1}^186- 189 °C ; EIMS (70 eV) m/z (相對強度）439 (20，M + )。 製法25N-(嗎淋羰苯基）-8·胺基_5_甲氧基-1，2,3,4·四氫蓁-2·叛醯 胺 取含Ν_(4·嗎啉羰苯基）_5_甲氧基_8-硝基-1，2,3,4-四氫莕 -2-羧醯胺（I.3克，2.8毫莫耳）及連二亞硫酸鈉（2.0克，η 毫莫耳）之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2〇毫升）及水（2.5亳升）之溶 液於8 5 C下加熱3小時。冷却後，反應混合物分佈在水及 乙酸乙酯之間。分相，有機相以水洗滌2次，眞空蒸發。 有機相脱水及蒸。殘質以二異丙醚處理，產生3 1 〇亳克（收 率3 0%)標題化合物之晶體：EIMS (70 eV) m/z (相對強度） 409 (100，M + )。 -48- 本紙張尺度適用中國國冬標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ 297公楚) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) if 、-口

經濟部中决標準局員工消费合作社印製 568786 A7 -__—_____ B7 五、發明説明（46 ) 製法26 (1〇-2-1>^二芊胺基-5-(1-羥乙基）-8_(4-甲基六氫吡畊_1· 基）-1，2,3,4-四氫莕 取（R)-5-溴-2-Ν，Ν·二苄胺基_8_(4_甲基六氫π比畊·ι_基）_ 1，2,3,4-四氫莕（1.4克，2.8毫莫耳）溶於新鮮蒸餾之四氫呋 喃（1〇〇毫升）中，及氬氣沖刷，冷却至。(：。在溶液中添 加第三丁基鋰（2.6毫升，ΐ·4]ν[戊烷溶液，3.7毫莫耳）， 該紅色溶液於周溫下攪拌1 〇分鐘。添加乙醛（32〇微升， 5.7毫莫耳），反應混合物於下攪拌1 〇分鐘，於〇 t 下2小時，及於主下1 〇分鐘。反應加水中止反應，眞空 蒸發溶劑。殘質分佈於乙醚（100毫升）及2 Μ NH3(20毫升） 之間’水相以乙醚（20毫升）萃取。合併之有機層以鹽水（2〇 毫升）洗滌，脱水（MgSCU)。蒸發溶劑，產生2 〇克粗產物 ’經石夕膠管柱層析，使用氣仿/甲醇/濃NH3 (95 : 5 ·· 0.5) 爲溶離液純化，產生910毫克（收率68%)標題化合物之黃色 泡沫物：ESI m/z (相對強度）470 (1〇〇，M+1)。 製法27 (R)-2-胺基-5 -乙基-8-(4-甲基六氫吡畊_卜基四氤 奈 取（反）-2-队>^-二苄胺基-5-(1-羥乙基）_1,2,3,4-四氫莕（1.6 克’ 3.4耄莫耳）溶於乙酸（8〇毫升）中，於1〇〇°c下攪掉2 小時。眞2蒸發溶劑，殘質溶於甲醇（丨5 〇毫升）中，。添加 鈀（10%)/碳（600毫克），以氮氣沖刷溶劑。在溶液中添加甲 酸銨（1.7克，28毫莫耳），反應混合物於65 °C下攪拌2小 _ -49- 本紙張尺度適财關緖準（CNS )》4祕（210X 297公楚―) ---— (請先閲讀背面之注意事\^:填寫本頁)

經漓部中决標準局員η消費合作社印f 568786 A7 ____B7 五、發明説明（47 ) ^ 一 時。濾除觸媒，眞空蒸發溶劑，產生1.3克粗產物。殘質 分佈在;二氯甲烷（120毫升）及2 M NHb(30毫升）之間。有機 相以鹽水（20毫升）洗滌，脱水（MgS〇4)。眞空蒸發溶劑，產 生740毫克（收率79%)標題化合物之白色半晶體：eimS (70 eV) m/z (相對強度）273 (24，M + )。 製法28 (R)-N-[8-(4·甲基六氫吡畊·ι_基）_1，2,3,4_四氫_2_莕基]-4- 三氟甲基苯醯胺 滴加4-(三氟甲基）苯甲醯氯（96毫克，〇·46毫莫耳）之二 氣甲烷（5毫升）溶液至冰冷之含（R)-2-胺基_8_(仁甲基六氯 口比井-1_基）-1，2,3，4_四氫荅（110¾克，0.44毫莫耳）與三乙 胺（91微升，0.66毫莫耳）之二氯甲烷（20亳升）溶液中。添 加後，於周溫下攪摔反應15分鐘，然後以稀碳酸氫鈉水溶 液洗務。为相’有機相脱水（Na2S〇4) ’過遽，眞空蒸發， 產生之粗產物經矽膠管柱使用經NH3飽和之氣仿/乙醇 (100 : 2)爲溶離液純化。收量：150毫克（81%)標題化合物 之白色晶體：mp 203-204 Ό ; [a]21D-20。（c ΐ·〇，氣仿）； EIMS (70 eV) m/z (相對強度）417 (1〇，M + )。 製法29 (R)-2-N，N_ 一 +胺基- 5- ¾甲基8-(4-曱基六氫P比p井-1_基）_ 1，2,3,4-四氫莕 取（R)-5·溴-2·Ν，Ν -二芊胺基_8-(4_甲基六氫p比p井小基）· 1，2,3,4-四氫莕（800毫克，1.6毫莫耳）溶於新鮮蒸餾之四 氫呋喃（80毫升）中，及氬氣沖刷，冷却至-78。在溶液中 (請先閱讀背面之注意事項/填寫本頁)

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568786 A7 B7 五、發明説明（48 寫 本 頁 添加第二丁基鋰（1 · 5毫升，1 · 4 Μ戊烷溶液，2.1毫莫耳） ’反應‘混合物於周溫下攪拌1〇分鐘。添加氯甲酸甲酯（25〇 微升，3.2毫莫耳），反應混合物於_78χ：下攪拌分鐘， 於〇 C下1小時。加水中止反應，眞空蒸發溶劑。殘質分 佈於乙醚（90毫升）及2 Μ ΝΗ3(15毫升）之間。有機層以鹽 水（10耄升）洗;條，脱水（MgS〇4)。蒸發溶劑，產生770毫克 粗產物。經矽膠管柱層析，使用氯仿/甲醇/濃NH3 (25〇 ·· 5 :0.5)爲溶離液純化，產生61〇毫克（r)_5_羧甲基_2_n，n_ 一卞胺基·8·(4"甲基六氫吡畊-1-基）-l，2,3,4-四氫萘（含13% 相應之5-氫類似物）之黃色油：EIMS (70 eV) m/z (相對強 度）483 (1，M+1)。該甲酯（6 10毫克，1」莫耳）溶於新鮮 悉餘之四氫峡喃（3 5毫升）中，添加氫化Is鋁（120毫克，3 · 1 愛莫耳）。反應混合物於4 5 C下撗;掉2小時後，冷却至室 μ。反應加水（120微升），15% NaOH (120微升）及水（240 經滴部中央標準局貝工消費合作社印製 械升）中止反應後，於室溫下擾掉漿物2.5小時。濾、除沈澱 ’眞2蒸發溶劑，產生730毫克粗產物。經矽膠管柱，使 用氣仿/甲醇/濃NH3(95 : 5 : 0.5)爲溶離液純化，產生36〇 毫克（收率50〇/〇)標題化合物之白色泡沫狀物：EIMS (70 eV) m/z (相對強度）455 (1，) ; [α]21〇 + 44。（c 〇 12， 氣仿）。 製法30 (R)-2-胺基-5-甲基-8_(4_甲基六氫p比畊基）_ι,2,3,4·四氫 苔 取（R)-2-N，N-二苄胺基-5-羥甲基_8_(4_甲基六氫吡呲 51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l0x297公釐） 568786 經滴部中央標準局員工消費合作社印來 A7 B7 五、發明説明（49) 基）-1，2,3,4_四氫莕（360毫克，0.78毫莫耳）溶於甲酸（35毫 升）中’添加麵（1 〇%)/碳（1 7〇毫克），以氮氣沖刷溶液，在 A液中添加甲酸銨（3 9〇毫克，6.2毫莫耳），反應混合物於 65 C下攪拌13小時。攄除觸媒，眞空蒸發溶劑，產生220 愛克殘質。魏甲基粗化合物溶於乙酸（25毫升）中，添加#巴 (10%)/後（6〇毫克），以氫氣沖刷溶液。反應混合物於室溫 及常壓下氫化4小時。濾除觸媒，添加更多鈀（1〇%)/碳（160 耄克），然後於室溫及常壓下氫化24小時。滤除觸媒，眞 空蒸發溶劑。殘質分佈在乙醚（70毫升）及濃NH3之間，有 機相以鹽水（5毫升）洗滌。有機層脱水（MgS04)，眞空蒸發 溶劑，產生120毫克（收率61%)標題化合物之白色半晶體： EIMS m/z (相對強度）259 (20，M + ) ; [a]21D-l。（c 0·09， 氯仿）。 製法31 (S)-3-N，N-二芊胺基·5-甲氧基-3,4·二氫-2H-1-苯并吡喃鹽 酸鹽 取（S)-3 -胺基-5-甲氧基-3,4 -二鼠- 2Η-1-苯并ρ比喃（45克 ，0·25 莫耳，説明於 WO 93/07135)，K2C03 (120 克，0 87 莫耳）及芊基溴（65毫升，0.55莫耳）於乙腈（1000亳升）中 ，氮氣下混合。反應混合物回流4 5小時。混合物過遽，眞 空排除溶劑，殘質分佈在乙醚及飽和NaCl(水溶液）之間。 分層，有機相脱水（MgS〇4)，過濾後，於室溫下，使鹽酸 鹽沈澱析出。收量·· 99克（99%)。取分析樣本轉化成驗： [a]21D+116。（c 1.0，氣仿）；EIMS (70 eV) m/z (相對強度） -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事¾再填寫本頁)

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568786 經滴部中决標準局員_τ消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（50 ) 359 (28，M + ) 〇 製法32 (S)-3-N，N-二字胺基羥基_3,4·二氫-2Η·1-苯幷吡喃 取（S)-3-N，N-二芊胺基·5_甲氧基_3,4_二氫djj」·苯幷吡 喃鹽酸鹽（67克，0.17莫耳）於氮氣下，溶於二氣甲烷（5〇〇 毫升）中，溶液冷却至-75 °C。以5分鐘時間滴加三溴化硼 (32毫升，0·34莫耳）。使溫度緩緩回升至，反應攪拌 一夜。在反應混合物中小心攪拌添加2 Μ NH3水溶液中止 反應。分層，以二氣甲烷萃取水相2次。合併有機層，以 鹽水洗滌，脱水（MgS〇4)，過濾及眞空排除溶劑，產生褐 色油狀殘質，經殘膠急驟層析法，使用二氣甲烷爲溶離液 純化。收量：50克（86%)標題化合物：[a]21D+l〇9。（c 1.0 ，氯仿）；EIMS (70 eV) m/z (相對強度）345 (5，M + )。 製法33 (S)-2-(3-N，N·—卞胺基-3，4 二氯-2 Η -1 -私开峨喃· 5 ·基氧） 2 -甲基丙酿胺 取（S)-3_N,N-二苄胺基-5-羥基-3,4-二氫-2Η-1-苯并吡喃 (50克，0· 14莫耳）溶於氮氣下，無水l，4-二氧陸圜（450毫 升）中。分批添加氫化鈉勻散液（60-65%油中，6.1克，0.15 莫耳）。混合於室下攪拌1小時。添加2-溴-2-甲基丙醯胺（24 克，莫耳），I.G.C·高兹（Coutts) ; M.R·蕭特 (Southcott) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1990, 767-77 1)至 深綠色溶液中，攪拌加熱回流3小時。再分批添加氫化鈉 (60_65%油中，2.8克，70毫莫耳）及2_溴-2-甲基丙醯胺 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（〇~5)六4規格（2】0';<297公釐） (請先閱讀背面之法，意事¾再填寫本頁)

568786 經濟部中决標準局貝_τ消費合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（51 (4·6克，28毫莫耳），續於60 °C下加熱17小時。冷却後， 添加少量甲醇（10毫升），溶液過濾，眞空排除溶劑。殘質 分佈在乙酸乙酯（500毫升）及飽和NaHC03溶液（50毫升）之 間。有機層脱水（MgS04)，眞空排除溶劑，產生之褐色殘 質自乙酸乙酯/己烷中結晶。收量：45克（71%)標題化合物 之白色固體：mp 133-134 °C ; [a]21D + 99。（c 1.0 ，氯仿） ’· EIMS (70 eV) m/z (相對強度）430 (9，M + )。 34 (S)-5 -胺基- 3-N，N -二爷胺基·3,4_二氫·2Η -苯并p比喃 於氮氣下，分批添加氫化鈉（60-65%油中，8.5克，0.21 莫耳）至含（S)-2-(3-N，N-二苄胺基-3,4-二氫_2Η·1-苯幷吡喃 -5-基氧）-2-甲基丙醯胺（46克，0.11莫耳）之無水Ν,Ν-二甲 基甲醯胺（45〇毫升）與1,3·二甲基·3,4,5,6_四氫_2(111)-嘧啶 酮（45毫升）溶液中。反應混合物於u〇 ι下攪拌加熱13小 時。然後使混合物冷却，溶液分佈在乙酸乙酯（4〇〇毫升） 及2 Μ ΝΗ3溶液（200毫升）之間。分層，水層以乙酸乙酯（15〇 愛升）萃取。合併之有機層脱水（MgS04)。眞空濃縮，產生 褐色油。EIMS (70 eV) m/z (相對強度）43〇 (3，M + )。所 得物質（0.11莫耳）溶於乙醇（350亳升）中。添加6ΜΗα溶 液（250毫升），反應混合物回流加熱16小時。授拌後，使 混合物冷却至35 °C，眞空排除乙醇溶劑，添加乙酸乙酯至 殘留之水溶液中。混合物於冰上冷却，緩緩攪拌添加濃Nh3 。分層，以另一份乙酸乙醋萃取水層。合併之有機層脱水 (MgS〇4)，眞空排除溶劑，產生之褐色油經短矽膠管柱純 C*先閱讀背面之ίΛ意事項再填寫本頁)

-54 568786 A7 B7 五、發明説明（ 52 經滴部中央標率局員X消費合作社印來 化（溶離液··己貌/乙酸乙酯· 8 · ?A 〇 <太γ 自日，8 · 2)產生25克（收率68%) 而匕j物之淺黃色油。產物於冰箱中靜置時會緩緩結晶 =刀析樣本自乙醚/石油醚中再結晶：mp i 〇 i ^们。C ; [α] D+123 (c 10 ’ 氯仿）；EIMS (70 eV) m/z (相對強产） 344 (17，Μ)。 丁 难反， 製法3立 (SW-(3-N，N_二节胺基_3,4_二氫_2Η小苯幷吡喃_5_基）_4_ 甲基六氫吡畊_2,6_二酮 添加1，1’-羰基二咪唑（15·2克，93 9毫莫耳）至含Ν•甲基 亞胺二乙酸（6·90克，46·9毫莫耳）之無水四氫呋喃（575毫 升）勻散液中，混合物於氮氣下回流加熱2小時。以〇 5小 時:攪拌添加含（S)-5-胺基-3-Ν，Ν-二苄胺基_3,4·二氫_2Η_ 1苯幷吡喃（15.0克，42.7毫莫耳）之四氫呋喃（12〇亳升）溶 液。反應混合物回流加熱28小時，然後使之冷却，眞空排 除溶劑。殘質經短矽膠管柱純化（溶離液：二氣甲烷及乙酸 乙酯），產生14.1克（收率71%)標題化合物之淺黃色固體： mp 溶結 >6(TC ; [a]21D + 89〇(c 1.〇，氣仿）；EIMS(7〇eV) m/z (相對強度）455 (8，M + )。 製法3 6 (8)-3*^，>^-二苄胺基-5-(4-甲基六氫17比叫：_1_基）-3,4_二氣_ 2H-1·苯并p比喃- 分批添加氫化鋰鋁（9.30克，246毫莫耳）至含（s)-1_(3_ N，N-二苄胺基-3,4-二氫-2H-1-苯幷吡喃_5_基）_仁甲基六氫 吡畊-2,6-二酮（25·4克，55.8毫莫耳）之無水乙醚（8〇〇毫升 -55 本紙張尺度適用中國國家標净（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） — ί:-----_τι (請先閱讀背面之、^意事項·再填寫本頁)

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568786 A7 ~^___ _B7_ 五、發明説明（53 ) ' —' -- )攪拌溶液中。反應混合物於氮氣下加熱至回流6 5小時， 毛▲/皿下攪掉一夜。混合物冷却（冰浴），依序加水（丨〇毫升 )，15%NaOH水溶液（1〇毫升）及另一份水（3〇毫升）。濾出 沈澱，以數份溫四呋喃洗滌。合併有機層，眞空排除溶劑 。殘質經矽石管柱層析（溶離液：氯仿/乙醇；95 ·· 5 +5% 濃NH3)純化，產生13 6克（收率57%)標題化合物之淺黃色 油：[a]21D + 63。（c ΐ·〇，甲醇）；EIMS (7〇 eV) m/z (相對強 度）427 (5，M + )。 3 7 (s)-3_胺基-5_(4-甲基六氫吡畊_1_基）·3,4·二氫_2Η·1·苯并 ρ比喃 於氮氣下，添加鈀（10%)/活性碳（〇·97克）及甲酸銨（3 j 克，49毫莫耳）至含（S)_3_N，N_二苄胺基-5_(4_甲基六氫吡 井-1·基）_3,4_ 一氮- 2H-1-苯幷ρ比喃（2.6克，6.2毫莫耳）之 操水甲醇（1 〇 〇耄升）溶液中。反應混合於5 〇 °c下攪;拌加熱 一夜。溶液經實式鹽（Celite®)過濾，眞空排除溶劑。殘質 分佈在2 Μ NH3溶液（20毫升）及乙酸乙酯（1〇〇亳升）之間。 分層，以乙酸乙酯（3 X 50毫升）萃取水層。合併有機相脱 水（NS〇4)，眞空排除溶劑，產生1.4克（收率89%)標題化 合物之淺黃色油：[a]21D_ 1 5。（c 1 ·0，氯仿）；EIMS (70 eV) m/z (相對強度）247 (74，M + )。 製法38 4·(4_六氫p比淀酮-1-基）苯甲酸 取含2 MNaOH (10毫升），4_(8_氮雜·1，4-二氧雜螺[4,5] -56- ^、紙張尺度^用中國國家標率（〔奶）八4規格（210父297公釐） (請先閱讀背面之注意事項界填寫本頁} 、1Τ

經滴部中央標準局員-Χ消費合作社印餐 568786 Α7 __ Β7 五、發明説明（54 ) 癸-8-基）苄腈（820毫克，3.36毫莫耳；明於E，c·泰勒 (Taylor) ; J.S·史考尼克（Skotnicki) Synthesis 1981，8, 606-608)及乙醇（7.5毫升）之溶液回流加熱3小時。停止外 部加熱，反應混合於周溫下攪拌一夜。眞空排除乙醇溶劑 ，殘留溶液經2 M HC1溶液酸化至pH 4後，以乙酸乙酯（50 毫升）萃取。分層，以2M NaOH調至pH 6後，再以乙酸乙 醋（50毫升）萃取。合併之有機層眞空濃縮。固體殘質溶於6 M HC1溶液（1〇毫升）中。反應混合物於75 °C下加熱2.5小 時，然後於55 °C下一夜。溫度提高至75 °C下2小時，然 後冷却反應混合物。調至pH 4，乙酸乙酯（50毫升）萃取溶 液。分層，再調至pH 5後萃取。合併之有機層脱水（MgS04) ’眞空排除溶劑。粗產物自乙酸乙酯中再結晶，產生3〇〇 毫克（收率41%)標題化合物之黃色晶體：mp熔結>2 ! 5 ;EIMS (70 eV) m/z (相對強度）219 (100，M + )。 製法39 (S)-3_N，N_一卞胺基-8 -破- 5- (4-甲基六氫p比p井-1-基）-3,4 -二 氫_2H-1-苯幷;I比喃 經漓部中决標準局員Η消費合作社印繁 (請先閱讀背面之^意事項·再填寫本頁) 取（S)-3-N，N-二芊胺基-5-(4_甲基六氫吡畊 氫-2H-1-苯幷-1-吡喃（6·9克，16毫莫耳）及乙酸鈉（！.5克 ，1 8笔莫耳）溶於乙酸（43〇毫升）中。在溶液中添加單氯化 碘（18毫升，1M，18毫莫耳），反應混合物於室溫及遮光 下授拌24小時，再加一份單氣化碘（2 5毫升，丨M，2 5 毫莫耳），並攪拌3小時。眞空蒸發溶劑，殘質分佈在二氯 甲烷（800毫升）及2MNaOH(120毫升）之間。水相以二氯 _______-57- 本紙張尺度適用中國國^標準（CNSyA4規;^------ 568786 Α7 Β7 五、發明説明（55 ) 甲烷（100毫升）萃取，合併之有機層以鹽水（2 χ 1〇〇亳升 洗滌^脱水（MaS〇4)。蒸發溶劑，產生8 6克粗產物。經矽 膠管柱法，使用乙酸乙酯/乙醇（經NH3飽和）（25 :丨）爲溶 離液純化，產生4」克（收率43%)標題化合物（含約7%起二 物之黃色固體：EIMS (70 eV) m/z (相對強度）州（15，口 M + )。產物未再純化即用於下一個步驟。 製法40 (S)-8-幾甲基·3·Ν，Ν_二τ胺基_5_(4_甲基六氫吨p井小基 3’4 - _氣- 2H-1-苯幷峨喃 經滴部中央摞準局員二消費合作社印製 取（S)-3-N，N-二芊胺基_8_碘气4_甲基六氫吡畊―卜基）· 3,4-一氫-2H-1-苯幷吡喃（2·6克，4·8毫莫耳）溶於n，n-二 甲基曱醯胺（100毫升）中，以一氧化碳沖刷。在溶液中添加 乙酸鈀（110毫克，0.48毫莫耳），丨，3•雙（二苯膦基）丙烷 (2〇〇耄克，〇·48毫莫耳），甲醇（25毫升）及三乙胺（3 3毫升 ，24耄莫耳）。混合物與一氧化碳於。(：及常壓下反應8 小時。落液過濾，蒸發溶劑。殘質與二甲苯（2 χ 5()毫升） 共席’分佈在二氯甲烷（3〇〇毫升）與2 μ ΝΗ3 (50毫升）之間 。水相以二氣甲烷（5〇毫升）萃取，合併之有層以鹽水（2 χ 50笔升）洗滌’脱水（MaS04)。蒸發溶劑，產生4.0克粗產 物。經矽膠管柱層析法使用二氯甲烷/乙醇（經氨飽和）（5〇 •〗）爲落離液純化，產生i 7克（收率68%)標題化合物（含 約5%相應8-H類似物）之黃色固體：EI]vfs (70 eV) m/z (相 對強度）485 (8 ’ M + )。產物未再純化即用於下一個反應。 —它 ^_____ -58- 本紙張尺度適^7^^準（—）7¾ (2Κ)χ7^ΐ7 經滴部中央標準局員工消費合作社印來 568786 A7 • _____ 五、發明説明（56 ) 〜~ jj去 41 (S)-3-N，N-二苄胺基·8-羥甲基_5_(4·甲基六氫吡畊基）_ 3,4-二氮-211-1-苯幷1?比喃 取（S)-8-羧甲基-3-Ν，Ν_二苄胺基·5_(4_甲基六氫吡畊-卜 基）-3,4-二氫_2Η-1-苯幷吡喃（49〇毫克，丄〇毫莫耳）溶於 無水四氫呋喃（40毫升）中，並分批添加氫化鋰鋁（76毫克， 2. 〇耄莫耳）。反應混合物於4 5 〇c下攪j捽4小時，冷卻至室 溫。添加水（76微升），15%Na〇H(76微升）及水（225微升） 中止反應’攪拌18小時。濾除白色沈澱，溶液脱水（Mas〇4) 。興2蒸發溶劑，產生520毫克粗產物。經矽膠管柱使用 氯仿/乙醇（經氨飽和）（15 : υ爲溶離液純化，產生39〇毫克 (收率85%)標題化合物（含約8%相應8-甲基類似物）之黃色 油：EIMS(70eV)m/z(相對強度）457 (15，M + )。 製法42 (S)-3·胺基-8-甲基- 5-(4-甲基六氫ρ比畊-1_基）_3,4·二氫-2Η-1 -苯幷吨喃 取(外3-队>1-二苄胺基-8_羥甲基-5-(4-甲基六氫吡畊-1-基 )-3,4 -二氫- 2H-1-苯幷p比喃（420毫克，0.90毫莫耳）溶於甲 醇（60毫升）中，添加甲酸銨（460毫克，7.3毫莫耳）。以氮 氣沖刷溶液，添加鈀/碳（120毫克，1 〇%)。反應混合物於 5〇 °C攪拌16小時。濾除觸媒，眞空蒸發溶劑，產生260 毫克粗產物。殘質溶於乙酸（50毫升）中，添加鈀/碳（120毫 克，10%)。反應混合物於室溫及常壓下氫化46小時。濾 除除媒，眞空蒸發溶劑，殘質分佈在乙酸乙酯（120毫升） -59 - 〜 ^、紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐) (請先閱讀背面之注意事¾再填寫本頁) 訂 568786 A7 ------- B7 ----- |__ _ - -- 五、發明説明（57 ) 與2 M NaOH (10耄升）之間，水相以乙酸乙酯（1〇毫升）萃 取。合併之有機相以鹽水（5毫升）洗滌，脱水（MaS04)，及 興2瘵發溶劑，產生200毫克粗產物。經矽石製備性TLC 使用氯仿/乙醇（經NH3飽和）（10 : 1}爲溶離液純化，產生 15〇晕克（收率64%)之標題化合物之油：EIMs(70eV)m/z (相對強度）261 (100，M + )。 皇法43 8 -甲氧基·5-硝基- 3,4-二氫- 2H-1-苯弁吡喃-3—竣酸乙酯 滴加65% HN〇3 (2.0毫升）至〇 X：下，含8_甲氧基-3 4_二 氣- 2Η·1·苯幷p比喃_3_羧酸乙@旨（5.5克，23毫莫耳；説明於 s_〇 ’ 妥柏格（Thorberg)等人，Acta pharm suec，1987，24 (4)，169-182)之二氣曱烷（50毫升）攪拌溶液中。溶液於室溫 下攪拌2小時，以水洗滌。有機相脱水，眞空蒸發溶劑。 以二異丙醚（30¾升）及乙酸乙g旨（5毫升）處理殘質，產生15 克（5 · 3耄莫耳）6 -硝基異構物晶體。母液經管柱層析法使用 二異丙醚溶離液純化，產生1.3克（收率20%)標題化合物： mp 66-68 °C ; EIMS (70 eV) m/z (相對強度）28 1 (100， 經滴部中央標準局員Η消費合作社印餐 (請先閲讀背面之注意事^再填寫本頁) M + ) 〇 製法44 8-甲氧基-5·硝基-3,4-二氫-2Η-1-苯幷吡喃-3_羧酸 取含8 -甲氧基-5-硝基-3,4_二氫- 2Η-1-苯幷ρ比喃-3 -複酸 乙酯（5.8克，21毫莫耳）之乙醇（150毫升）與2MNaOH(15 毫升）混合物加熱至回流3 0分鐘。眞空蒸發溶劑，殘質溶 於水中。故化至pH 2 ’以乙乙酉旨卒取後，眞空蒸發排除 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經满部中央標準局員_χ消費合作社印來 568786 A7 --—____ B7_ 五、發明説明（58 ) ^ 溶劑，產生4.9克（收率94%)標題化合物：mp i81_183 ;EIM;S (70 eV) m/z (相對強度）253 (55，M + )。 製法45 N-[4-(4-嗎啉基）苯基]|甲氧基_5_硝基_3,4二氫小笨 幷峨喃-3-複醯胺 添加亞硫醯氯（3.6毫升，50毫莫耳）至含8_甲氧基_5_峭 基-3,4-二氫-2H_1-苯幷吡喃-3-瘦酸（2.5克，1〇毫莫耳）之 甲苯（40毫升）與N，N-二甲基甲醯胺（1毫升）溶液中。反應 混合物回流2小時’眞空排除溶劑。殘留之醯基氣加至含 4-(1-嗎啉基）苯胺（ΐ·78克，1〇毫莫耳，説明於jp戴文林 (Devlin)等人，J. Chem· Soc. Perkin Trans，1. 1975 830-841) 及二乙胺（2.0克，20毫莫耳）之二氯甲烷（3〇毫升）溶液中 ’於0 C下授掉1 〇分鐘，於室溫下1小時。眞空排除溶劑 ，溶於乙酸乙酯中，以2 M NaOH洗滌。眞空蒸發溶劑， 產生1.5克（收率36%)標題化合物之白色晶體：mp238_24〇 °C ; EIMS (70 eV) m/z (相對強度）413 (5，M + )。 製法46 N-[4-(4-嗎啉基）苯基卜5_胺基_8甲氧基-3,4_二氫苯 幷吡喃-3-羧醯胺 添加連一亞硫酸鈉（2.1克，12毫莫耳）之水（5毫升）溶液 至含1^-[4_(4_嗎淋基）苯基]-8 -甲氧基-5_硝基-3,4_二氫·2Η· 卜苯幷吡喃-3-羧醯胺（1.2克，2.9毫莫耳）之Ν,Ν-二甲基甲 酿胺（1 0毫升）溶溶中。混合於55 °C下攪拌3小時，眞空排 除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法，使用乙酸乙酯爲溶離液 -61 - 本紙張尺度制巾關家鮮（CNS ) A4規格（—210X277公釐) ' ------ (請先閲讀背面之：戌意事養再填寫本頁) 、1Τ

568786 A7 B7 五、發明説明（59 ) ^滴部中央榡準局員Η消費合作社印製 純化，產生273耄克標題化合物（收率55〇/。）： ειμ§ (7〇以） m/z(相對強度）383(100，M + )。 主立説明之5-HTib括抗劑之絮法 免例1 (R)_N_[8-〇氫吡畊-1-基）_1，2,3,4_四氫_2•莕基]_4嗎啉苯醯胺 添加二氟乙敗（3宅升）至冰冷之含（r)_n -第三丁氧 诙基六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4·四氫-2-莕基]_4_嗎啉苯基羧 醯胺（1.0克，2毫莫耳）之二氣甲烷（1〇〇亳升）溶液中。反應 於周溫下攪拌7小時。眞空蒸發溶劑，殘質溶於水（2〇毫升 )中，以2 Μ氫氧化鈉水溶液鹼化，以二氯甲烷萃取2次。 分相，合併之有機相脱水（N^SO4)，過濾及眞空蒸發。經 碎膠管柱使用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨（95 : 5 : 〇·5)爲溶離 液純化，產生580毫克（收率70〇/〇)標題化合物之白色晶體： nip 202-203 X： KD-56。（c U，氣仿）；Ε· (7〇 eV) _ (相對強度）420 (5，M + )。 堂例2 (R)_N-[8_(4-乙基六氫吡畊_；!_基^^，夂扣四氫-^莕基卜仁 嗎4苯醯胺 添加碳酸鉀（44毫升，0.32毫莫耳）及碘乙烷（26微升， 0.32毫莫耳）至含⑻_Ν_[8·(六氫^井小基 2-莕基]_4_嗎啉苯醯胺（90毫克，〇21亳莫耳）之丙酮（2〇毫 升）溶液中’反應於周溫下擴拌48小時。反應混合物過滹 ，眞空蒸發溶劑。殘質分佈在二氯甲垸與水之間，分相， -62- 本紙ί長尺中國國家標準（CNS) A4規格（27^29_ (請先閱讀背面之法~意事嘎再填寫本頁)

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568786 A7 B7 經满部中决標準局负Η消費合作社印餐 五、發明説明（6〇 ) 有機相脱水（NSO4) ’過滤’及眞2蒸發。經砍膠管柱使 用氣仿/乙醇（經NH3飽和）（100 : 3)爲溶離液純化，產生63 耄克（收率66%)標題化合物之白色晶體：mp 204-206 ; [a]21D_67°(c 1.0,氯仿）；EiMS(70eV)m/z (相對強度）448 (21，M + ) 〇 實例3 (R)-N-[5-甲氧基-8-(4·甲基六氫吡畊-1-基）β1，2,3,4_四氫-2_ 蓁基]-4-嗎淋苯醯胺 添加1，Γ-羰基二咪唑（0.76克，4.8毫莫耳）至含4·嗎啉 苯甲酸（0.92克，4.5毫莫耳；説明於J·狄格斯（Degutis); L·拉斯特基恩（Rasteikiene) ; Α·狄古丁（Degutiene^)，Zh. 〇rg· Khim· 1978, 14 (10)，2060-2064)之無水 N N-二甲基甲 酸胺（7 5愛升）溶液中；反應於7 5 C下加熱。當二氧化碳停 止釋出時（45分鐘後），反應冷却至室溫，添加含（R)_2_胺基 -5-甲氧基_8-(4-甲基六氫吡畊_1_基）·ι，2,3,4·四氫莕（1.2克 ’ 4.2¾莫耳）之無水ν，Ν-二甲基甲醯胺（2〇毫升）溶液。反 應於周溫下攪捽4 8小時，眞空蒸發溶劑。經碎膠管柱使用 氣仿/甲醇/濃鼠氧化铵（1 8 0 : 5 ·· 0 · 5 )爲落離液純化後，自 .乙酸乙酯及數滴甲醇中再結晶，產生1·〇克（收率53%)白色 晶體：mp 237-238 X： ; [a]21D-40〇(C=l，氯仿）；eims(70 eV) m/z (相對強度）464 (5，M + )。 實例4 (R)-N_[5-乙基-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基卜^‘四氫-^蕃 基]-4_嗎淋苯醯胺 (請先閱讀背面之注意事¾再填寫本頁)

、1Τ -63- 568786 A7 B7 五、發明説明（61 ) ^ 一 " 取4-嗎淋苯甲酸（64毫克，0.31毫莫耳）溶於無水N，N_ 二甲基;甲醯胺（1毫升）中，添加1，1’_羰基二咪唑（52毫克， 〇32毫莫耳）。反應混合物於75 °C下攪拌1小時，冷却至室 溫。添加含（R)-2-胺基-5-乙基·8-(4-甲基六氫吡畊]-基）_ 1，2,3,4·四氫苯（80毫克，〇·29毫莫耳）之無水Ν Ν-二甲基 甲醯胺（3毫升）溶液，反應混合物於室溫下授摔14小時。 蒸發溶劑，殘質眞空乾燥。粗產物經$夕膠製備性Tlc，使 用氯仿/甲醇/濃ΝΗ3 (95 : 5 : 0.5)爲溶離液純化，產生85 毫克（收率59%)標題化合物之白色固體：吨η4% (分解）； £1乂8(7(^乂）111/2(相對強度）462 (27，馗 + )_，[〇^21〇-48。（。 0 09，氯仿）。 實例5 (R)-N·!；5·乙基-8-(4-甲基六氫吡畊_1_基）_1,2,3,4_四氫_2_莕 基]-(4-嗎啉羰基）苯醯胺 經漓部中次標準局員-T-消費合作社印餐 取4_嗎琳黢基苯甲酸（180毫克，〇77毫莫耳；説明於】 Med. Chem· 1994, 37 (26)，4538-4554)及 ^，羰基二咪唑 (130毫克，0.80毫莫耳）溶於無水沭化二甲基甲醯胺（3毫 升）中，於75 °C下攪拌2小時，冷却至室溫後，添加含（R)_2_ 胺基-5-乙基-8-(4-甲基六氫吡畊，仁四氫萘（2〇〇 耄克，0.73¾莫耳）之無水N，N_二甲基甲醯胺溶液，反應 混合物攪拌60小時。眞空蒸發溶劑，殘質分佈在二氣甲= (60毫升）及2 MNH3 (5毫升）之間。有機相以鹽水（1〇毫升a) 洗滌，脱水（NaaSO4)。眞空蒸發溶劑，產生36〇毫克粗產 物。經矽膠管柱層析法，使用氯仿/甲醇/濃Nips : $屋 -64 - 經滴部中决標準局負Η消費合作社印裝 568786 A7 --~---—___ B7 五、發明説明（62 ) ' - 〇.5)馬溶離欣純化，產生24〇毫克（收率65%)標題化合物之 白色固體：mp 213-214 X： ; EIMS (7〇 eV) m/z (相 伽（27，M + ); [a]、28〇(c〇 15，氯仿）。 又） 實例6 (仏〜[5-甲氧基_8_(4·甲基六氫吡畊_1_基）-1，2,3,4,氤士 莕基]-4-嗎啉羰基苯醯胺 二 依製法16之一般方法，由（R)_2_胺基_5_甲氧基^气‘曱 基κ氫吡畊-1·基仁四氫莕製備標題化合物。經矽膠 管柱使用氣仿/甲醇/濃氫氧化鈉（96 : 4 ·_ 〇3)爲溶離液純 化，自乙酸乙酯/乙醚中再結晶後，產生93毫克（收率52〇/心 白色晶體：mp 209-210 °C ; [a]21D-18。（c=l，氣仿）；EIMS (70 eV) m/z (相對強度）492 (π，M + )。 實例7 (尺)_1[5_溴_8-(六氫吡__1_基）_12,34_四氫_2^基]_心嗎 啉苯醯胺 添加三氟乙酸（0.7毫升）至冰冷之含（r)-n_[5-溴_8_(4_第 三丁基氧羰基六氫吡畊_i_基卜^仁四氫一-莕基卜扣嗎 啉苯醯胺（150毫克，〇·26毫莫耳）之二氣甲烷（20亳升）溶 液中。反應於周溫下攪拌20小時。眞空蒸發溶劑，殘質溶 於水（20毫升）中’以2 Μ氫氧化鋼水溶液驗化，以二氣甲 烷萃取。分相，有機相脱水（NhSOj，過濾及眞空蒸發， 殘質經矽膠管柱使用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨（90 ·· 1〇 : j) 爲溶離液純化。收量：94毫克（72%)白色晶體：mp 228_229 °C ; [〇c]21D-6。（c=l，氯仿）；EIMS (70 eV) m/z (相對強度 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格公楚) ----—- (請先閱讀背面之意事現再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印來 568786 A7 B7 五、發明説明（63 ) )498 與 500 (1.5，M + )。 實例8 (化）七-[5-溴-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基）_1，2,3,4-四氫-2-莕基 ]-4·嗎啉苯醯胺 依製法16之一般方法，由（r)_2·胺基-5·溴-8-(4-甲基六 氫吡畊-1-基）-1，2,3,4-四氫莕製備標題化合物。經矽膠管柱 使用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨（95 : 5 : 1)爲溶離液純化，產 生 100 毫克（收率 62%)白色晶體：mp 245-246 °C ; [a]21D-23°(c=l ’ 氣仿）；EIMS(70eV)m/z (相對強度）512 與 514 (1，M + )。 實例9 (尺）-仏[5-溴-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4-四氫-2-蕃基 ]_4_三氟甲基苯醯胺 取（R)-N_[8-(4·甲基六氫吡畊-1-基）_1，2,3,4-四氫_2-萘基 二氟甲基苯醯胺（80毫克，0.19毫莫耳）與乙酸鈉（200 耄克）溶於乙酸（3毫升）中，混合物於室溫下攪拌。滴加溴 (34耄克，〇.2 1毫莫耳）至反應混合物中，混合物於周溫下 攪拌2小時，添加2 Μ氫氧化鈉溶液（1 〇〇毫升），以乙醚（2 X 50毫升）萃取混合物。合併之有機相以無水硫酸鈉脱水 ’過濾、及眞2濃縮。經石夕膠管柱使用二氣甲燒/乙醇（經Νη3 飽和）（94 : 6)爲溶離液純化，產生80毫克（收率85%)標題 化合物之白色固體：mp 229-230 °C ; [a]21D-5.4。（c=l，氣 仿）；EIMS(70eV)m/z (相對強度）495 與 497 (3，M + )。 ____- 66 - 本紙張尺度適/种國國家標準（CNS ) A4規格（丨 (請先閱讀背面之注i?事項界填寫本頁)

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568786 經满部中央標準局員,τ消費合作社印來 五、發明説明（實例 (R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基六氫吡卜基心四氯|蕃 基]-4-嗎啉苯醯胺 '、 取4-嗎啉苯甲酸（92毫克，〇·44毫莫耳）溶於無水n，n一 二甲基甲醯胺（2毫升）中，以氮氣沖刷。在溶液中添加丨，广 羰基二咪唑（76毫克，〇·47毫莫耳），反應混合物於75^’下 攪拌1·5小時。溶液冷却至室溫，添加溶於無水ν，ν_二甲 基甲醯胺（2毫升）中之（R)_2_胺基-5_甲基_8_(扣甲基六氫吡 畊_4_基）-1，2,3,4-四氫苯（11〇毫克，〇42毫莫耳）。溶液於 至溫下攪拌30小時。眞空蒸發溶劑，產生29〇毫克粗產物 。經矽膠製備性TLC，使用氯仿/甲醇/濃NH3 (95 : : 〇·5)爲落離液純化，產生145毫克（收率73%)標題化合物之 白色固體：mp >231。(：（分解）；EIMS (70 eV) m/z (相對強度）448 (3，M + ) ; [a]21D-60。（c 0.15，氯仿）。 實例1 1 N-(4_嗎啉苯基）_8_(4_甲基六氫吡畊）_5_甲氧基“，^仁四 氫莕-2-羧醯胺 取含^^气‘嗎啉苯基^心胺基^-甲氧基-丨口义仁四氫蕃· 2-羧醯胺（1.4克，3.5毫莫耳），雙（2_氯乙基）_甲胺鹽酸鹽 (96〇愛克，5毫莫耳）及碳酸氫鈉（420毫克，5毫莫耳）之 正丁醇（30毫升）溶液於90下加熱5小時。冷却後，添加 2 Μ氫氧化銨（30毫升），混合物於5〇 下加熱丨小時。分 相，眞空蒸發，經矽膠驟層析法，使用氯仿/乙醇/濃氫氧 化銨90/10/0.3爲溶離液純化。收量：32〇毫克標題 -67- 本紙張尺錢;种關準（CNS ) A4規格（21()χ297: (請先閱讀背面之注·^事項〃再填寫本頁} «P衣· 、11

V 568786 A7 B7 五、發明説明（65 ) 化合物：mp 230-232 °C ; EIMS (70 eV)m/z (相對強度）464 (75，M + ) 〇 (請先閱讀背面之注意事項’再填寫本頁) N-(4-嗎啉羰基）-8_(4-甲基六氫吡畊基）_5_甲氧基^2,3,4-四氫莕-2-羧醯胺之對映異構物之層析製法 經滴部中央標準局員Η消費合作社印來 取N-(4-嗎琳苯基）-8-(4-甲基六氫p比p井）-5-甲氧基-1，2,3,4-四氫莕-2-羧醯胺（5毫克）溶於4毫升由乙腈與PH 3·〇騎酸鹽緩衝液μ = 〇.1(62.5 ·· 37·5，v/v)組成之溶離液 中。此溶液於Nucleosil 7 C18管柱（25 X 250毫米）上，以 上述移動相純化，去除最後溶出之雜質。收集主成份溶離 份，於35_39°C下減壓濃縮。殘質溶於30毫升由lOmM乙 故铵’二乙胺及乙酸（4000 + 2 + 2，v/v/v，pH 5.26)組成之 溶離液中，由N-(4-嗎啉苯基）-8-(4·甲基六氫吡畊基）-5-甲 氧基-1，2,3,4 -四氮蕃-2 -叛S蠢胺之對映異構物於Chiral AGP 半製備性管柱（10 x 150毫米）上，使用相同固定相之防護 管柱，進行對掌性半一製備法。採用之流速爲2.0毫升/分 鐘，於260 nm下檢測。分別收集二種對映異構物之溶離份 ，於35-39 °C下減壓濃縮壓體積約5毫升。濃縮之溶離份 經5 M NaOH調至pH 10-1 1，以氣仿萃取，二份有機相以 水洗滌，以無水硫酸鎂脱水。經玻璃棉過濾後，有機濾液 眞空蒸發，產生二種對映異構物，爲淺黃色固體。 實例12 N-(嗎啉羰苯基）-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基>5-甲氧基_ 1，2,3,4 -四氫蓁-2-複醯胺 取含N_(嗎啉羰苯基）-8-胺基-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫莕— _ _ -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ι〇χ 297公釐） 568786 、發明説明（明） 2- 羧醯胺（280毫克，〇·69毫莫耳），雙（2_氯乙基）_甲胺鹽酸 鹽（190;毫克，ΐ·〇毫莫耳）及碳酸氫鈉（84毫克，1〇毫莫耳 正丁醇（20毫升）溶液於90 t下加熱5小時。冷却後，添 加2M氫氧化銨（10毫升），混合物於5〇Ό下加熱1小時。 有機相眞空蒸發，殘質經矽膠驟層析法，使用氯仿/乙醇/ ;辰氫氧化蔽9 0:1 0: 〇 · 5爲溶離液純化。收量：6 〇毫克（1 § %) 標題化合物：EIMS(70eV)m/z(相對強度）492 (50，M+)。 實例13 (S)_N-[5_(4-甲基六氫吡畊-^基）_3,4_二氫苯弁吡喃_ 3- 基]-4-嗎淋苯醯胺 取含4-嗎啉苯甲酸（380毫克，！ 83毫莫耳；説明於j 狄格斯（Degutis) ; L.拉斯特基恩（Rasteikiene) ; A狄古丁 (Degutiene) ’ Zh. Org. Khim. 1978，14 (10)，2060-2064)及 l，r-羰基二咪唑（310毫克，1·92毫莫耳）之無水二甲基甲 酿胺（12毫升）溶液於75 Ό下攪拌30分鐘。混合物冷却至 Α溫後’添加含（S)-3 -胺基_5-(4_甲基六氫Ρ比ρ井基）·3 4_ 一氧_2H-1-苯幷叶t;喃（430毫克，1.74毫莫耳）之ν,Ν-二甲 經满部中央標準局員_τ消費合作社印剩 基曱醯胺（8毫升）溶液。反應混合物於室溫下禮拌3天。再 加一份1，1’-羰基二咪唑（57毫克，0.35毫莫耳），混合物再 攪拌3 · 5小時。眞空排除溶劑，殘質經矽膠管柱層析法純 化（溶離液：氯仿/乙醇93 : 7 + 0.5%ΝΗ3)，產生513毫克 (收率68%)標題化合物之白色固體：mp 21〇_2U。(：； [a]21D-145。（c 1.0，氯仿）；EIMS (70 eV) m/z (相對強度） 436 (65，M + )。 -69 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568786 A7 B7 經螭部中央標準局員-Τ-消費合作社印來 五、發明説明（67 實例14 (S)-N-[5-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-3,4-二氫·2Η_；μ苯幷吡喃_ 3-基]·4·(4-六氫吡啶酮-卜基）苯醯胺 取含1，1，’-羰基二咪唑（116毫克，〇·716毫莫耳）與4_(‘ 六氫吡啶酮-1-基）苯甲酸（150毫克，0·683毫莫耳）之無水 Ν，Ν-二甲基甲醯胺（5毫升）溶液於75 °C下攪拌50分鐘。混 合物冷却，添加含（S)-3-胺基-5·(4_甲基六氫吡 一氫_2Η-1-苯幷外b喃（161愛克，0.651毫莫耳）之ν Ν -二甲 基甲酿胺（4毫升）溶液。反應混合物於室溫下撥摔$天。眞 空排除溶劑，殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離液：氯仿/ 乙醇90 · 10+ 0.5%濃NH3)，產生54毫克（收率19%)標題 化合物之白色固體：mp 222-225 °C (分解）；[0^221)436。（c 0.30，氯仿）·’ TSPMS (70 eV) m/z (相對強度）449 (Μ + 1) 〇 實例15 (S)-N-[8 -甲基 _5-(4_ 甲基-六氫叶t;p井-1_基）_3,4_ 二氫-2Η-1- 苯幷吡喃-3-基]-4-(二甲胺羰基）苯醯胺 取4-(二甲胺羰基）苯甲酸（Α·Τ·傑威茲（jurewicz);美國專 利案3,607,918，1971)(38毫克，0.20毫莫耳）及M，·羧基 二唑（34毫克，0.21毫莫耳）溶於無水Ν，Ν·二甲基甲醯胺（4 毫升）中，於75 °C下攪拌1 ·5小時。反應混合物冷却至室溫 ’添加含（S)-3 -胺基-8-甲基-5-(4 -甲基六氫π比p井基）_3,4_ 二氫- 2H-1-苯幷p比喃（49毫克，0.19毫莫耳）之無水n，N-二 甲基甲醯胺（5毫升）溶液。反應混合物於50 °C下攪拌14小 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） "----- (請先閱讀背面之注； 意事後再填寫本頁)

、1T 568786 A7 ---- B7 五、發明説明（68 ) 時’眞空排除溶劑，產生120毫克粗產物。經製備性TLC ，使用裊仿/甲醇/濃NH3 (95 : 5 : 〇·5)爲溶離液純化，產 生40毫克（收率48%)標題化合物之白色泡沫狀物：EIMS (70 eV) m/z (相對強度）436 (26，M + ) ; [a]21D-9。（c 0.20 ，氯仿）。 t η ΐ6 Ν_[4·(4_嗎啉基）苯基]·8-甲氧基·5-(4•甲基-六氫吡畊-1-基 )-3,4-二風-2Η-1-苯幷ϊ?比喃-3-幾醯胺 取含1^-[4_(4-嗎淋基）苯基]_5-胺基-8-甲氧基-3,4-二氫_ 2Η-1-苯幷吡喃-3-叛醯胺（270毫克，0.7毫莫耳），雙（2_氣 乙基）甲胺鹽酸鹽（288毫克，1.5毫莫耳）及碳酸氫鈉（126 毫克，1.5毫莫耳）之正丁醇（1〇毫升）溶液於9〇。(：下攪拌 2 ·5小時。於5 〇 °C下添加2 Μ氨（10毫升），混合物冷却， 分相。有機相眞空蒸發，殘質經矽膠管柱層析法，使用乙 酸乙酯/三乙胺（100 : 8)爲溶離純化，產生170毫克（收率 50%)標越化合物之白色晶體：nip 202-204 °C ; EIMS (70 eV) m/z (相對強度）466 (100，M + )。 實例17 經漪部中央標準局員工消費合作社印則4 (尺）->^-[8_(4-甲基六氫1?比口井-1-基）-1，2,3,4_四氫_2-莕基]-4- 嗎，林苯醯胺 添加1，1’-窥基二咪也（0.73克，4.3毫莫耳）至含4_嗎，林 苯甲酸（0.89克，4.3毫莫耳；説明於J·狄格斯（Degutis); L.拉斯特基恩（Rasteikiene) ; Α·狄古丁（Degutiene)，Zh Org. Khim. 1978，14 (10)，2060-2064)之無水 n，N-二甲基甲 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) ' ----- 568786 A7 B7 五、發明説明（69) 止升）溶液中；反應於75 °C下加熱。當二氧化碳停 _8_1 f鐘後)，反應冷却至室溫，添加含(R)-2·胺基 莖JL、曱基，、氫吡畊基）_1,2,3,4-四氫萘（1.0克，4」毫 )《無水Ν,Ν-二甲基甲酸胺（5毫升）溶液。反應於周溫 :攪拌24小時，眞空蒸發溶劑。經矽膠管柱使用氣仿/甲 醇/濃氫氧化錄（95 ·· 5 : 〇.5)爲溶離液純化，產生i 5克（ 收=85/〇)標題化合物之白色晶體：卿i ; [a]21D_49。（c κο，氯仿）；EIMS (7〇 eV) m/z (相對強度）434 (10，M + ) 〇 藥理學 试驗方法 ⑴功能性h5_HT1B受體分析法 爲了評估對5-HTib受體之拮抗性質，採用天竺鼠之枕骨 皮質釋出之[3H]-5-HT之電刺激作用之標準分析法。 材料與方法 缓衝液組成（mM) NaHCCK (25)，NaH2P04 · Η20 (ι·2) ，NaCl(117)，KC1(6)，MgS04x7H20(1.2)，CaCl2(l.3) 經滴部中决摞準局員工消費合作社印來 ，EDTA Na2 (0.03)。緩衝液於使用前先通氣至少30分鐘 。緩衝液於室溫下之pH約7.2，但於37 °C時上升至約7.4。 枕骨皮質切片之製法

天竺鼠（200-250克）經過斷頭術殺死，取出全腦。切割枕 骨皮質，使用Mcllwain切片機切成0·4 x 4毫米之薄片。 切前，以鑷子小心去除組織之白色部份。切片於含5 rnM 甲基丙苄胺化氯之5毫升衝液液中培養。再與〇. 1 mM -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 568786 經滴部中央標準局員,χ消费合作社印餐 A7 --____ — __ 五、發明説明（70 ) 一 [H]_5ht培養30分鐘後，切片移至試管中，以等體積之緩 衝液洗;滌3次。切片移至附裝塑膠滴管之超灌流室中，以 含吸收抑制劑赛塔洛（citalopram)(2.5 μΜ)之緩衝液，依〇 5 晕升/分鐘之流速’流條4 0分鐘。 ϋίχ釋出之電刺激 每2毫升收集超灌流緩衝液，於第4個及第13個溶離份 ’以一系列脈衝頻率3 Hz，時間2分鐘及3 0 mΑ電流3分 鐘之電流刺激。試驗藥物則自第8個溶離份至實驗結東時 均添加。 缝 第一次電流（或K+)刺激結果產生標準量之[3h]5-HT釋出 (S】）。在第一次與第二次電流刺激之間添加h5_HT1B拮抗劑 至介質中時，造成第二次刺激作用期間釋出量（S2)隨劑量 增加而提高。svSi比例爲第二次刺激作用釋出之[3η]5_ HT除以第一次刺激作用釋出之[3H]5-HT (SJ之百分比，用 來結算藥物對進質釋出之影響。見圖1。 (ii)5-HT於活體内之代謝率·1ι5-ΗΤ1Β拮抗劑與5-HTi A幹抗 劑之組合 方法 化合物A爲一種強效選擇性h5-HT! B受體拮抗劑，且化 合物B爲一種強效選擇性5-HT1A受體拮抗劑 本實驗探討不同劑量之化合物Α(2·8及40微莫耳/y,v斤 s.c.)與固定劑量之化合物B(1微莫耳/公斤s.c·)之組合對四 種不同腦區域（視下丘、海馬、紋狀體及前腦皮質）中之$ -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之：ί意事項_再填寫本頁；} 衣 、-=口 568786 經滴部中央標準局員.Τ-消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（71) 魏基Θ卜朵乙酸（5_HIAA)/5_HT濃度比例之影響。5_輕基4丨 哚乙酸;(5-HIAA)對5-HT之比例變化即表示5-HT代謝之變 化。 每組 5隻天竺鼠（HARLAND(德國溫克曼公司 (Winkelmann)，體重各350_400克，分別經皮下投與化合 物A(2小時）及化合物B( 1小時）後，殺死動物。迅速解剖分 割待檢視之腦部，於乾冰上冷凍，保存在-70 °C下直到分析 爲止。以10倍體積（w/v)含5.0mM亞硫酸氫鈉i.〇mMEDTA 、及2 μΜ作爲内標準之異丙腎上腺素之〇·ιμ過氣酸萃取 定重量腦組織中之5-ΗΤ及其代謝物5-ΗΙΑΑ 。離心後 (14,000 xg 10分鐘，4 °C )，上澄液（50微升）直接注入 Supelcosil LC-18_DB (3毫米）管柱上管柱連接檢測器（esa Coulochemll)，設定0.05/0.35 V。流動相爲01 μ嶙酸鹽 緩衝液（pH 2.5):甲醇-10 : 90 ν/ν，其中含1 mM硫酸辛 結果 圖2爲化合物A與化合物B之組合相較於單獨投與化合 物A之結果比較，其顯示前者對5-HT代謝有增效之提高作 用0 化合物A:(R)-N-[5 -甲基·8-(4•甲基六氫p比唯-3 4_ 四氫-2-蓁基]-4-嗎啉苯醯胺 化合物 B : (R)-3-N，N-二壤 丁胺基-8-敦-3,4-二氫-2Η-1_苯 幷ρ比喃-5-幾醯胺-(2R，3R)-酒石酸鹽單水合物 (請先閲讀背面之Α意事^再填寫本頁) 衣 、-口 -74-

Claims (1)

1. 56¾% δ C8 D8 第087U4345號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年月） 申請專利範圍 .一種用於治療情感性病症之組合，其第一種成份（a)係如 式I之選擇性5-HT1/V拮抗劑：

   (D 其中為正丙基或環丁基，反2為異丙基、第三丁基、環 丁基、環戊基、或環己基，r3為氫且r4為氫或甲基，且 係呈（R)·對映異構型，其第二種成份（b)係如式π之選擇性 h5-HT丨b结抗劑或部份激動劑 Η C 為 X 中 其

   NIR (Π) ο 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 568786 Λ 8 m C8 08 κ、申請專利祀園 Y 為 CONH，NHCO ; 1為 H，基，。3-0：6環燒基； 112為Η，C「C6烷基，C「C6烷氧基，鹵素； R3為

   o-cf3 -c(o)nr4r5; R4與R5分別為η或C「C4烷基， 其係呈消旋物，R-對映異構物或S-對映異構物，且該成 份（a)與（b)係呈游離鹼或其醫藥上可接受之鹽型，其中成 份（a)對成份（b)之皮下投藥比例範圍為1至50:1微莫耳/公 斤。 2.根據申請專利範圍第1項之組合’其中第一種成份（a)為 選自下列之化合物： (R)-3-(N-環戊基-N -正丙胺基）·8 -氟-5-甲基胺甲酶基 -3,4-二氫-2Η-1-苯并吡喃， (R)-8 -氣- 3- (Ν-異丙基-Ν-正丙胺基）-5-胺甲酿基-3，4-二 氫-2Η-1-苯并吡喃， (R)-5-胺甲醯基·3-(Ν-第三丁基·Ν-正丙胺基）-8·氟，3,4_ 二風- 2Η-1·苯并ρ比喃’ (R)-5-胺甲醯基-3-(Ν-環丁基丙胺基）-8-氟-3,4-二氣 -2Η-1-苯并吡喃， (R)-5-胺甲醯基·3-(Ν-環丁基-Ν-異丙胺基）-8-氟-3,4·二 風-2 Η -1 ·苯并ρ比喃， -2- 本紙張尺度遴用中國國家揉準(CNS) Α4规格<210 X 297公釐） Λ Η ΒΗ C8 568786 --—_____— D8 六、申請^範ί—' —(R)-5-胺甲醯基_3_(Ν-環戊基正丙胺基卜8_氟_3,4•二 氣-2 Η -1 -笨并Ρ比喃， &(R)-5-胺甲醯基-3·(冰環己基小·正两胺基广8•氟·3,4•二 氣"* 2 Η -1 -笨并u比喃， & (R)-5-胺甲醯基-3·(氺環戊基-义環丁胺基）·8•氟·3,4_二 氧-2 Η -1 -笨并υ比喃， 其中該化合物係呈游離鹼或其醫藥上可接受之鹽型。 3·根據申請專利範圍第i項之組合，其中第一種成份⑷為化 合物（R)-5-胺甲醯基-3-(N，氺二環丁胺基卜8•氟」，4·二氫· 2H-1-苯并吡喃，其係呈游離鹼或其醫藥上可接受之鹽型。 4·根據申請專利範圍第丨項之組合，其中該第二種成份（b) 為式II化合物，其中X為CH2。 5·根據申請專利範圍第4項之組合，其中該第二種成份（b) 為式II化合物，其中γ為NHCO。 6·根據申請專利範圍第5項之組合，其中該第二種成份（b) 為式II化合物，其中r3為嗎啉基。 7·根據申請專利範圍第1項之組合，其中該第二種成份（b) 為式II化合物，其中h為氫、甲基或乙基且R2為氫、 甲基、乙基、甲氧基或溴。 8·根據申請專利範圍第1項之組合，其中該第二種成份（b) 為選自下列之化合物： (R)-N-[M六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4-四氫-2-莕基]-4-嗎琳 苯醯胺； (R)-N-[8-(4-乙基六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4-四氩-2-茶基 _ -3- 本紙張尺度遴用中國國家標準<CNS) A4规格(210X297公釐)

   装

   568786 AS B8 C8 D8 申請專利範圍 ]-4 -嗎淋苯酿胺； (R)-N-[8-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-l，2,3,4-四氫-2-莕基 ]-4 -嗎淋苯酿胺； (R)-N-[5 -甲氧基-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4-四 氫-2-莕基]-4-嗎啉苯醯胺； (R)-N-[5-乙基-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4-四氫 •2-莕基]-4-嗎啉苯醯胺； (R)-N-[5-乙基-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4-四氫 --2-莕基]-(4-嗎啉羰基）苯醯胺； (R)-N-[5-甲氧基-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4-四 氮-2-奈基]-4 -嗎淋談基苯酿胺； (R)-N-[5-溴-8-(六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4-四氫-2-莕基 ]-4 -嗎淋苯酿胺； 1^-[5->臭-8-(4-甲基7?氮《7比呼-1-基）-1，2,3,4-四氮-2-奈基 ]-4-嗎啉苯醯胺； (R)-N-[5-溴-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4-四氫-2-莕基]-4-三氟甲基苯醯胺； (R)-N-[5-甲基-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4-四氫 -2 -奈基]-4 -嗎淋苯8]|胺， -N-(4-嗎啉苯基）-8-(4-甲基六氫吡畊基）·5·甲氧基 -1，2,3,4-四氮奈-2-叛酿胺； (R) -N-(4-嗎啉苯基)-8-(4-甲基六氫吡畊基）-5-甲氧基 -1,2,3,4-四氫莕-2-羧醯胺； (S) -N-(4-嗎啉苯基）-8-(4-甲基六氫吡畊基）-5 -甲氧基 -4 本紙張尺度遴用中國國家樣準<CNS) A4規格<21〇x 297公釐) 568786

   Ί2,3,4-四氫莕-2-羧醯胺； (R) -N-(嗎啉羰苯基）-8-(4-甲基六氫吡啡·卜基）·5•甲氧 基-1，2,3,4-四氫莕-2-羧醯胺； (S) -N-[5-(4-甲基六氫吡啡q-基）_3,4-二氫·2Η-1•苯并 ρ比喃-3-基]-4-嗎啉苯醯胺； (S)-N-[5-(4-甲基六氫吡畊.卜基）-3,‘二氫笨并 叶匕喃-3-基]-4-(4-六氫吡啶酮-1-基）苯醯胺； (S)-N-[8-甲基-5-(4-甲基六氫吡，井+基）_3,4·二氫 •2H-1-苯并毗喃-3-基]-4-(二甲胺羰基）苯醯胺； N-[4-(4-嗎啉基）苯基]-8-甲氧基·5·(‘甲基-六氩吡啡 +基）-3,4-二氫-2Η-1-苯并吡喃、％幾酿胺； 其中該化合物係呈游離鹼或其醫藥上可接受之鹽型。 9·根據令請專利範圍第8項之組合，其中該第二種成份（b) 為選自下列之化合物： (r)-N-[8-(4-甲基六氫吡畊•基w，2 3,4·四氫·2·萘基 ]-4·嗎淋苯醯胺； (R)-N-[5·甲氧基1(4-甲基六氫叶卜井小基卜1 2 3 4•四 氩-2-萘基]-4-嗎啉苯醯胺； 及（R)-N-[5 -甲基- 8-(4-甲基六氫吡畊·卜基）_四 氫-2-莕基]-4-嗎啉苯醯胺。 1〇·根據申請專利範圍第1項之組合，其中成份（&)為化合物 ⑻-5-胺甲醯基-3-(N，N-二環丁胺基氣·3,4-二氫 -2Η-1·苯并吡喃，且成份（b)為化合物（r)-n.[5-甲基-8-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-1，2,3,4-四氩-2-莕基]-4-嗎啉苯醯 -5- 本紙張尺度適用t國國家揉準<CNS> A4规格(210X 297公釐) 568786 Λ 8 ns cs r)8 申請專利範固 胺’且該化合物（“與…）係呈游離鹼或其醫藥上可接受之 鹽型。 u·根據申請專利範園第i至1〇項中任一項之組合，其係用 於治療抑營症。 泛一種用於治療情感性病症之醫藥組合物，其中活性成份 為根據_請專利範圍#丨i 10 中任一項#定義之組 可視需要與辅劑、稀釋劑、賦形劑及，或惰性載體組 13.根據巾請專利範圍第12項之醫藥組合物其係用於 抑赛症。 〇 根據中請專利範園第κ 1Q項中任―項之 套組形式。 丹係王 568786 第87114345號專利申請案 中文捕炙說明書(90年8月） 表1 :在口服（PO)及皮下（SC)投藥後，化合物⑷對拮抗5-HT1A受器之 結合親和力（Ki)及最低有效劑量。 化合物(a) Ki(nM) 前突觸5-HT1A曼想 之拮抗性 SC/ΡΟ (毫克/公斤） i突«5-ΗΤ1Α受髖 之拮抗性 SC/ΡΟ (毫克/公斤） 胺曱醯基-3-(7V；#-二環丁胺基)-8-氟-3,4-二氫-2//-1-苯 并吡喃 (化合物(B)) <0.3 3/- 1/10 (/?)-3-(A^ 環戊基-AL 正 丙基胺基)-8-氣-5-甲 基胺甲醯基-3,4-二 氫-2//-1-苯并吡喃 1.76 3Λ 1/10 氟異丙基-Μ正丙基胺基)-5-胺 甲醯基-3，4-二氫-2//-1-丰并p比喃 5.45 1/3 0.01/1 (Λ)-5-胺甲醯基-3-(M 第三丁基正丙基 胺基)-8-氟-3,4-二氫-2//-1-苯并吡喃 1.07 1/10 0.03/1 〇R)-5-胺甲醯基-3-(7V-環丁基-Μ丙基胺基)-8-氟-3,4-二氫-2//小 苯并吡喃 1.17 1/10 (Λ)-5-胺甲醯基-3-(7V-環丁基異丙基胺 基)各氟-3,4·二氫-2//-卜苯并吡喃 1.75 1/10 0.03/3 顶士胺Τ醯基 環戊基正丙基胺 基)各氟_3,4_二氫-2//-1-苯并吡喃 1.5 3/- 0.1/1 ~(Ry5-m T SS*-3-(iV-環己基正丙基胺 基)-8-氟-3,4-二氫-2//-1-表ifρ比喃 2.53 醞基-3-(7V-環戊基-A«裒丁胺基)-8-氟-3,4-二氫-2//-1-苯并吡喃 1.52 1/10 表1結果顯示本案所例示化合物對5#1^受體具有高結合親和力，此等 結果進一步說明，所有化合物無論係口服或皮下投藥後，在前-突觸及後· 次觸讀上，均為有效的拮細。用於進行此項結合試驗之方法係如以下 所遮者。 表2 · 5-羥色胺之活體外釋出，其表示方式係以於施用濃度為〇〇ι、〇」、 及1 _之化合物⑻後，於兩個連續神經刺激所生5-羥色胺之釋出比例 d/S! %)表示。

   吡畊-1-基)-1二3,4-四 , 苯醯胺 ^ 氧基-8：^7^^六氫|井十基)]，2,3,4_四-氣_2_苯基]_4_《 說吡 ΐι-基h，2,3,4-四 苯醯胺 询况P7甲氧基-吨平基六氫;井-1-基)-1，2,3,4-(|^2^：基1_4-嗔 ^_ 啉羰基茉醯胺 μ

   用於進行5-ΗΤ1Α受If結合試胗之方法 為評估對5-HT1A-受體之親和力，茲使用以下所述使用小鼠腦之試驗及如 表1所示之經測得之Kr數值。 :自Sprague-Dawley鼠解剖出大腦皮質與海馬，並於含有4 〇 mM CaCU與5.7 mM抗壞血酸（π缓衝液A”）之15毫升冰冷的50 mM Tris-HC1 緩衝液中，以 uitra-Turrax (；Janke & Kunkel，Staufen，FRG)均化 l〇 秒 鐘。於17,000 rpm (39,80〇xg，於配備一冰冷JA-17迴轉子之Beckman離 -2- 568786 心機(Beckman，Palo Alto, CA，USA)中)下離心Π.5分鐘後，將丸狀物再懸 浮於緩衝液A中，然後重覆均化及離心作用。各個丸狀物懸浮於5亳升 冰冷的0·32 Μ蔗糖中，然後均化5秒鐘。均化後之樣品維持-70°c之冷滚 狀態。於使用時，將樣品以緩衝液A稀釋至8毫克組織/毫升，然後均化 10秒鐘。組織均化液於3/t：下培養1〇分鐘，然後於其中供給1〇 _巴吉 林(pargyline)，然後再培養1〇分鐘。 依循 Peroutka，J· Neurochem· 47, 529-540,（1986)所述方式進行結合性試 驗’基本上此試驗係用於測量一給定之競爭者分子在抑制3h_8_〇h_dpat 結合至5-HT1a受體上之能力。將含有3H_8_OH①PAT (〇·25至8福）、所 欲仔;辰度之測試（競爭者）化合物、及5毫克/毫升組織均化液之培養混合 物（2毫升），置入含有4.0 mM CaCl2與5.7 mM抗壞血酸、pH 7.5之50 mM Tris-HCl緩衝液中。分析六種不同濃度的3h_8_〇H-DPAT，藉由添加 組織均化液然後再於37°C下培養10分鐘，以啟動結合性實驗。培養混合 物經由含有 Brandel Cell Harvester 之 Whatman GF/B 玻璃滤器 (Gaithersburg，MD，USA)過濾，濾器以 5 毫升、pH 7.5 之冰冷的 Tris-HCl 緩衝液清洗兩次，再於Beckman LS 3801閃爍計數器中，以ultima Gold™ (Packard)計數。藉由添加10 μΜ 5-HT至反應混合物中，以測量非 特兴性結合’結合數據以非線性取小平方電腦分析（Munson and Rodbard， Anal. Biochem· 107, 220-239,（1980))處理。 數據以Ki數值（nM)表示，其係經由校正配位子之濃度及其親和性常數 而自IC5〇數值計算而得。IQo數值係指足以結合及有效阻斷一半受體 分子之競爭者/抑制劑分子之濃度。每一給定測試化合物之各個&值，係 藉由於10種不同濃度下進行兩次結合性試驗所獲得。 -3-