JPH09504287A - 新規な（ｒ）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−ｎ，ｎ−ジ置換−アミノ−３，４−ジヒドロ−２ｈ−１−ベンゾピラン - Google Patents

新規な（ｒ）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−ｎ，ｎ−ジ置換−アミノ−３，４−ジヒドロ−２ｈ−１−ベンゾピラン

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JPH09504287A JP7512559A JP51255995A JPH09504287A JP H09504287 A JPH09504287 A JP H09504287A JP 7512559 A JP7512559 A JP 7512559A JP 51255995 A JP51255995 A JP 51255995A JP H09504287 A JPH09504287 A JP H09504287A
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Abstract

(57)【要約】 一般式 （式中、R1はｎ−プロピルまたはシクロブチルであり、R2はイソプロピル、tert−ブチル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、R3は水素であり、R4は水素またはメチルである）を有する化合物の(Ｒ)−エナンチオマーの遊離塩基形態またはそれらの医薬的に許容される塩、それらの製造方法、医薬組成物、CNS障害の処置における使用、およびその処置方法。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な(Ｒ)−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−N,N− ジ置換−アミノ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン発明の分野 本発明は、新規な化合物、(Ｒ)−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−N,N −ジ置換−アミノ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの遊離塩基形態ま たはそれらの医薬的に許容される塩、それらの製造方法、上記の治療的に活性な 化合物を含有する医薬組成物、および上記活性化合物の治療における使用に関す る。 本発明の目的は、治療用途のための化合物、とくに５−ヒドロキシトリプタミ ン受容体のサブグループすなわちヒトを含めて哺乳動物の中枢神経系（CNS）に おける5HT1A−受容体に高度に選択的なアフィニティを有し同時にアンタゴニス ト活性を示す化合物を提供することにある。 経口投与後に治療効果を発揮する化合物を提供することも、本発明の目的であ る。従来の技術 中枢神経系における治療用途を意図する、とくに5HT1A−受容体アフィニティ を有するハロゲン化−５−置換／非置換カルバモイル−３−（N,N−ジ置換−ア ミノ）−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランは、既に国際特許出願WO 91/0 9853に開示されている。発明の背景 様々な中枢神経系疾患、たとえば、うつ病、不安症等には、神経伝達物質ノル アドレナリン（NA）および５−ヒドロキシトリプタミン（5-HT）の障害の関与が 考えられる−後者はセロトニンとしても 知られている。うつ病の処置に最も頻繁に使用される薬剤は、これらの生理的ア ゴニストの一方または両者の神経伝達の改善によって作用するものと考えられて いる、5-T神経伝達の促進は主としてうつ気分および不安に影響し、一方、ノル アドレナリン神経伝達の促進はうつ状態の患者に起こる遅滞症状に影響するもの と思われる。本発明は5-HT神経伝達に作用する化合物に関する。 セロトニンまたは5-HTの活性は、多くの異なるタイプの精神障害に関与してい ると考えられる。たとえば5-HT活性の増大は不安に関連し、一方5-HT放出の低下 はうつ状態に関連すると考えられている。セロトニンはさらに、様々な状態たと えば摂食障害、胃腸障害、心脈管系調節および性的行動にも関係づけられてきた 。5-HT受容体 セロトニンの多様な作用は、セロトニン作動性ニューロンが数種のホルモンた とえばコルチゾール、プロラクチン、β−エンドルフィン、バソプレッシン等の 分泌を刺激するという事実に関係するものであろう。これらの他のホルモンそれ ぞれの分泌は数種の異なる5-HT（セロトニン）受容体サブタイプにより特異的基 盤で調節されているものと思われる。分子生物学的技術の支援により今日まで、 これらの受容体は、5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-ht5、5-ht6および5-ht7サ ブタイプに分類され、5-HT1受容体はさらに、5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E および5-HT1Fサブタイプに分割されている。各受容体サブタイプは異なるセロト ニン機能に関与し、異なる性質を有する。5-HT1Aサブタイプ受容体 5-HT1Aサブタイプ受容体に関しては、これらの受容体はまたさら に、それらの神経細胞への分布によって区別され、異なる作用様式および生理的 機能を生じる。たとえば、5-HT1A抑制性自己受容体は5-HTニューロンの細胞体上 プレシナプスに局在する。5-HTまたは5-HT1Aアゴニストがこのような抑制性自己 受容体を活性化すると、5-HTニューロンの刺激率は低下する。ニューロンが刺激 されないために、5-HTのシナプスへの放出も減少する。この場合、5-HT1Aアゴニ ストは5-HTの作用を模倣して人工伝達物質として作用し、その結果、中枢神経系 ニューロンからの5-HTの放出の低下を生じる。このようにして、抑制性自己受容 体に対する5-HT1Aアゴニストは不安遮断剤または抗不安剤として作用する。 自己受容体における5-HT遮断剤の使用はしたがって、ニューロンの刺激を増大 させることになり、終末シナプスにおける5-HTの放出の増大を生じる。5-HT1Aア ンタゴニストはしたがって、5-HTの神経伝達を改善して抗うつ作用を生じ、それ はうつ病に対する医薬として有用になる。 5-HT1Aサブタイプ受容体には他の局在も存在する。これらのポストシナプス5- HT1A受容体はシナプス領域における他のニューロンの下流に位置する。抑制性自 己受容体とは異なり、ポストシナプス5-HT1A受容体の活性化は、動物にきわめて 特徴的な行動症候群、5-HT症候群の刺激を生じる。5-HT1Aポストシナプス受容体 に対する薬剤のアゴニスト、半アゴニスト、アンタゴニストプロファイルはその 5-HT1A抑制性自己受容体に対する活性プロファイルから予測することは不可能で ある。すなわち、任意の一定の5-HT1A−選択的化合物はこれらの受容体のそれぞ れに対して異なる活性プロファイルを示す可能性がある。たとえば、D2アンタゴ ニストのブスピロンは5- HT1A自己受容体に対してアゴニストとしても機能し、5-HT1Aポストシナプス受容 体に対して弱い半アゴニストまたはアンタゴニストとして作用する。他の化合物 たとえば5-HT1Aアゴニスト活性の標準と考えられている置換アミノテトラリン、 ８−ヒドロキシ−２−(ジプロピルアミノ)−テトラリン(“8-OH-DPAT”)は抑制 性自己受容体およびポストシナプス受容体の両者に対する完全アゴニストである 。 すなわち、受容体の活性プロファイルは、5-HT1Aのような特定のサブグループ 内でさえも予測不能であり、したがって様々な薬理学的プロファイルを生じる。 本発明の目的は、治療的に有用な化合物、とくに５−ヒドロキシトリプタミン によって仲介される中枢神経系の疾患、たとえば、うつ病、不安症、強迫神経症 (OCD)、拒食症、過食症、老年痴呆、片頭痛、卒中、アルツハイマー病、認知障 害、高血圧症、胃腸障害、体温調節および性的異常、疼痛の処置ならびに心脈管 系における異常の処置に有用な化合物を提供することにある。発明の開示 本発明の目的は，選択的な5-HT1A受容体アフィニティを有し、同時にアンタゴ ニストであり、また良好なバイオアベイラビリティーを有する化合物を提供する ことにある。 驚くべきことに、式（Ｉ） （式中、 R1はｎ−プロピルまたはシクロブチルであり、 R2はイソプロピル、tert−ブチル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシク ロヘキシルであり、 R3は水素であり、 R4は水素またはメチルである） の化合物の(Ｒ)−エナンチオマーの遊離塩基形態またはそれらの医薬的に許容さ れる塩が、CNS中の5-HT1A受容体の特異的サブグループに対して高いアフィニテ ィを有し、5-HT1A受容体に対してアンタゴニストとして作用し、しかも経口投与 後に十分なバイオアベイラビリティーを有することが見出された。 本発明の化合物はカルバモイル基における窒素原子が置換されていないかまた はメチル基でモノ置換された化合物である。カルバモイル基が置換されていない かまたはCH3のような小さな基で置換されていると同時に８−フルオロ置換が半 アゴニストからアンタゴニスト活性に変化するのにきわめて重要である。 さらに、本発明の化合物は、３−アミノ基の炭素基中に３〜６個の炭素原子を 有する分岐状または環状アルキル基少なくとも１個を有する化合物である。すな わち、置換基の１個のみはｎ−プロピル基であってもよい。アミノ基上のアルキ ル基の分岐または環化は十分なバイオアベイラビリティーを得るために必須であ るように思われる。 さらに、CNSにおける5-HT1A受容体に対する高いアフィニティとそれに伴うア ンタゴニスト活性は、本発明の化合物の(Ｒ)−エナンチオマーに厳密に立体特異 的であることが見出された。 本発明の化合物の例には、 (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ −５−メチルカルバモイル−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、 (Ｒ)−８−フルオロ−３−(Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ)−５ −カルバモイル−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、 (Ｒ)−５−カルバモイル−３−(Ｎ−tert−ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ) −８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、 (Ｒ)−５−カルバモイル−３−（Ｎ,N−ジシクロブチルアミノ）−８−フルオ ロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、 (Ｒ)−５−カルバモイル−３−(Ｎ−シクロブチル−Ｎ−プロピルアミノ)−８ −フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、 (Ｒ)−５−カルバモイル−３−(Ｎ−シクロブチル−Ｎ−イソプロピルアミノ) −８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、 (Ｒ)−５−カルバモイル−３−(Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミ ノ)−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、 (Ｒ)−５−カルバモイル−３−(Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ｎ−プロピルアミ ノ)−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、 (Ｒ)−５−カルバモイル−３−(Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シク ロブチルアミノ)−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン がある。 本発明の化合物は、(Ｒ)−エナンチオマーの型であり、遊離塩基またはそれら の医薬的に許容される塩の形態である。有機酸および無機酸の両者が、本発明の 非毒性の、医薬的に許容される酸付加塩の形成に使用できる。酸の例としては、 硫酸、硝酸、リン酸、シュウ酸、塩酸、ギ酸、臭化水素酸、クエン酸、酢酸、乳 酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、パモエ酸、エタンジスル ホン酸、スルファミン酸、コハク酸、プロピオン酸、グリコール酸、リンゴ酸、 グルコン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸、アントラニル酸 、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、3,4−ジヒド ロキシ安息香酸、3,5−ジヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ 酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスル ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、ナフ タレンスルホン酸、アスコルビン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマール 酸、マレイン酸および安息香酸がある。これらの塩は本技術分野で既知の方法に よって容易に製造することができる。製造方法 (Ｒ)−３−アミノ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン （化合物II）の製造はWO 93／07135に記載されている。フッ素の導入に好ましい 方法は、芳香環の８−位の選択的臭素化による。臭素化は触媒の存在下または不 存在下に臭素を用いて実施できる。他の臭素化剤、たとえばHOBrおよびＮ−ブロ モアミド（とくにＮ−ブロモコハク酸イミド）も使用可能である。臭素化に適当 な溶媒は酢酸、ジオキサンおよび塩素化された溶媒たとえばメチレンクロリドで ある。フッ素化の前に、第一級アミンは上述のようにR1およびR2によって完全に アルキル化するかまたは以後に除去できる適当な基たとえばジベンジル基によっ て保護されなければならない。窒素へのアルキル基の導入は、適当なアルデヒド またはケトンから、適当な還元剤たとえばNaCNBH3を用いるかまたはH2とパラジ ウム、白金またはニッケルを含む適当な触媒により接触的に、適当な溶媒たとえ ばテトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、メタノールまたはエタノール中で還 元アルキル化を行うことによって実施できる。アルキル基の導入はまた、適当な アルキルハライドたとえばクロリド、ブロミドもしくはヨージド、または活性化 アルコールたとえばアルキル−メシレートもしくはトシレートにより、適当な溶 媒たとえばジメチルホルムアミド(DMF)、アセトンまたはアセトニトリル中、適 当な塩基たとえばK2CO3の存在下におけるアルキル化でも実施できる。フッ素化 はついで、ブロモ化合物の、アルキルリチウム試薬たとえばｎ−ブチルリチウム によるリチオ化ついで適当なフッ素化剤好ましくはＮ−フルオロ−Ｎ−アルキル ／アリールスルホンアミドたとえばＮ−フルオロ−ベゼンスルホンアミドとの反 応によって行うことができる。この反応の溶媒は無水アルキルエーテル、 たとえばテトラヒドロフラン(THF)もしくはジエチルエーテル、または非プロト ン性溶媒たとえばヘキサンもしくはベンゼンとすることができる。温度範囲は− 100℃から室温まで変動できるが、−78℃〜−20℃が好ましい。 本発明の化合物は、化合物(Ｒ)−３−アミノ−８−フルオロ−５−メトキシ− 3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(上述)から既知の方法たとえば還元ア ミノ化、Ｎ−アルキル化、脱メチル化および離脱基Ｙへの変換によって化合物IV を得ることにより製造できる。 本発明の式Ｉの化合物は、以下の方法に従って製造することができる。 ｉ）式IV ［式中、Ｙは離脱基たとえばトリフルオロメタンスルホネート(OSO2CF3)または ハライドたとえばクロリド、ブロミドもしくはヨージドである］の化合物を、系 内で生成させることができ、アリール−Ｙ−結合に酸化的に付加する０価遷移金 属（Ｍ）たとえばPdまたはNiを用いる接触サイクルにより直接変換する。一酸化 炭素で処理したのち適当なアミン（アンモニアまたはメチルアミン）でアミノ化 すると式Ｉの化合物が得られ、ついで所望により塩に変換される。 ii）別法として、式IVの化合物は、式Ｖ (式中、ＺはCl、Br、OHまたはORpであり、RpはC1〜C6アルキルである)の化合物 に、アリール−Ｙ−結合たとえばアリール−OSO2CF3結合への酸化的付加を行う 能力をもつ０価遷移金属を用いる接触サイクルにより変換する。アリール−CO− 金属−Ｙ複合体は一酸化炭素（CO）処理によって形成される。 その他の試薬は、アルコールたとえばメタノール、エタノール、第三級アミン たとえばトリアルキルアミンたとえばトリエチルアミンならびに不活性有機溶媒 好ましくは極性非プロトン性溶媒たとえばジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチ ルスルホキシド（DMSO）、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、アセトン、 アセトニトリル等である。反応は通常、＋40℃〜＋120℃の温度および100〜500 kPaの圧力で行われる(ii)。これに続いて所望により加水分解およびチオニルハ ライドたとえばチオニルクロリド処理を行うと相当する酸ハライド誘導体が得ら れる。 式Ｖの化合物を、溶媒たとえばトルエン、メチレンクロリド、ベンゼン、水中 還流温度または０〜100℃の温度で適当なアミン(アンモニアまたはメチルアミン )でアミノ化すると(iib)、式Ｉの化合物が得られる。医薬製剤 本発明によれば、本発明の化合物は通常遊離塩基または医薬的に許容される非 毒性酸付加塩たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硫酸 塩、スルファミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩等、いずれかの活性 成分からなり、医薬的に許容される剤形とした医薬製剤の形態で、経口的に、経 直腸的に、または注射により投与される。剤形は固体、半固体または液体製剤と することができる。通常、活性物質は製剤の0.1〜99重量％を構成し、さらに詳 しくは、注射を意図する製剤においては0.5〜20重量％、経口投与に適当な製剤 においては0.2〜50重量％を構成する。 本発明の化合物を含有する医薬製剤を経口投与用の用量単位の形態に製造する ためには、選ばれた化合物を、固体賦形剤たとえばラクトース、サッカロース、 ソルビトール、マンニトール、デンプンたとえば馬鈴薯デンプン、コーンスター チまたはアミロペクチン、セルロース誘導体、結合剤たとえばゼラチンまたはポ リビニルピロリドン、ならびに滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウム、ステ アリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等と混合 し、ついで錠剤に圧縮する。コーティング錠が所望の 場合は、上述のようにして製造した核錠を、たとえばアラビアゴム、ゼラチン、 タルク、二酸化チタン等を含有してもよい濃厚糖溶液でコーティングすることが できる。別法として、錠剤は本技術分野の熟練者にはよく知られたポリマーを容 易に揮発する有機溶媒または有機溶媒混合物に溶解してコーティングすることも できる。これらのコーティングには、活性物質が異なるかまたは活性化合物含量 が異なる錠剤の容易な識別を可能にするために、色素を加えることもできる。 軟質ゼラチンカプセルの製造には、活性物質をたとえば植物油またはポリエチ レングリコールと混合することができる。硬質ゼラチンカプセルには、錠剤用に 上述した賦形剤のいずれか、たとえば、ラクトース、サッカロース、ソルビトー ル、マンニトール、デンプン（たとえば、馬鈴薯デンプン、コーンスターチまた はアミロペクチン）、セルロース誘導体またはゼラチンを用いた活性物質の顆粒 を含有させることができる。硬質ゼラチンカプセルには液体または半固体の薬剤 を充填することもできる。 経直腸投与用の用量単位は溶液もしくは懸濁液とすることができ、また活性物 質を中性の脂肪ベースと混合してなる坐剤の形態または活性物質を植物油もしく はパラフィン油と混合してなるゼラチン直腸カプセルに調製することもできる。 経口投与用液体製剤はシロップまたは懸濁液、たとえば本明細書に記載の活性物 質約0.2〜約20重量％と残部は糖およびエタノール、水、グリセロールおよびプ ロピレングリコールの混合物からなる溶液の形態とすることができる。所望によ り、これらの液体製剤には、着色剤、賦香剤、サッカリンおよび増粘剤としてカ ルボキシメチルセルロースまたは本技術 分野においてよく知られた他の賦形剤を含有させることができる。 注射による非経口投与用の溶液は、活性物質の医薬的に許容される水溶性の塩 を、好ましくは約0.5〜約10重量％の濃度の水溶液として調製できる。これらの 溶液にはまた、安定化剤および／または緩衝剤を添加することもでき、また、様 々な用量単位のアンプルとして提供するのが便利である。 ヒトの治療的処置における本発明化合物の適当な１日用量は経口投与の場合約 0.01〜100mg／kg体重、非経口投与の場合0.001〜100mg／kg体重である。 本発明を以下の実験例によって例示する。出発原料の製造 製造１ (Ｒ)−３−アミノ−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１− ベンゾピラン a) (Ｒ)−３−アミノ−８−ブロモ−５−メトキシ−3,4−ジヒド ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−アミノ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン （25g、0.14モル）および無水酢酸ナトリウム(34g、0.42モル）を、酢酸（500mL ）に溶解した。酢酸（500mL）に溶解した臭素（23.4g、0.15モル）を室温で滴加 した。臭素の添加は約７日間継続した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水酸化 ナトリウム（25％）／ジエチルエーテルに溶解した（発熱反応、混合物は氷浴で 冷却した）。層を分離し、アルカリ性の水相をジエチルエーテルで３回抽出した 。エーテル層を合わせて乾燥し（Na2SO4）、溶媒を真空中で除去すると油状の残 留物35.5gが得られた。油状物をジエ チルエーテルに溶解し、この溶液を氷浴（０℃）で冷却した。ジエチルエーテル に溶解したHClを懸濁液が酸性になるまで滴加した(pH試験紙で調節)。結晶をろ 過し、ついでメタノールから再結晶すると、標記化合物が70％の収率で得られた (28.5g)。融点：281〜282℃。 HCl塩をジエチルエーテルと２Ｍ NH3(水溶液)に 分配し、アルカリ性の水相をジエチルエーテルで抽出すると遊離の塩基が得られ た。〔α〕21 D＝＋40°(ｃ＝0.1、MeOH中HCl塩)。GC-MS(70eV)Ｍ＋１＝259（53 ％）。 b) (Ｒ)−８−ブロモ−３−(N,N−ジベンジルアミノ)−５−メト キシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−アミノ−８−ブロモ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１− ベンゾピラン(11.5g、44ミリモル)を400mLの無水アセトニトリルに溶解し、反応 混合物にベンジルブロミド(13mL、110ミリモル)、無水炭酸カリウム（粉末、16g 、116ミリモル）および触媒量のKIを加えたのち85℃に48時間加熱した。溶媒を 真空中で除去し、残留物をNH3の２Ｍ溶液に取り、ついでエーテルで２回抽出し た。エーテル部を合わせて食塩水で処理し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を真 空中で除去すると粗製の残留物が得られた。シリカ上クロマトグラフィーに付す と（溶出液：CH2Cl2）、標記化合物15g（収率78％）が澄明油状物として得られ た。〔α〕21 D＝−15.5°(ｃ＝0.1、CHCl3)。GC-MS（70eV）Ｍ＝437（15％）。 c) (Ｒ)−３−(N,N−ジベンジルアミノ)−８−フルオロ−５−メ トキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−８−ブロモ−３−(N,N−ジベンジルアミノ)−５−メトキシ−3,4−ジヒ ドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（4.35g、9.9ミリモ ル）を45mLの無水THFに溶解し、−78℃に冷却した。これに1.6Ｍのn-BuLi溶液(6 .8mL、10.9ミリモル)を滴加し、−78℃で１時間攪拌した。30mLの無水THFに溶解 したＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド(3.8g、11.9ミリモル)を45分で滴加し 、−78℃で１時間攪拌した。３mLの飽和NH4Clを加えて反応を停止させ、ついでH2 O 100mL中２ｇのNH2OH×HClおよび８gのNa2CO3からなる溶液９mLを添加し、反 応混合物を室温まで上昇させた。NH3の２Ｍ溶液を添加し、反応混合物をエーテ ルで２回抽出し、食塩水で処理し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空中で蒸発させ ると粗製の生成物が得られた。 ８−水素化合物（15％）からの（所望の）８−フルオロ化合物の精製は粗クロ マトグラフィーによって実施し（溶出液：25％CH2Cl2／ヘキサン）、1.78gが得 られた。粗生成物をシリカ上再クロマトグラフィーに付すと（溶出液：３％アセ トン／ヘキサン）、標記化合物1.50g（収率40％）が澄明な油状物として得られ た。〔α〕21 D＝−112.1°(ｃ＝0.1、CHCl3)。GC-MS（70eV）Ｍ＝377（37％）。 d) (Ｒ)−３−アミノ−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒ ドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−(N,N−ジベンジルアミノ)−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジ ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(13.0g、34.4ミリモル)を、265mLのメタノール および115mLのTHFに溶解した。これに10％Pd／C（４ｇ）およびギ酸アンモニウ ム（51.5g、0.817モル）を加えた。反応混合物を50℃に2.5時間加熱した。反応 混合物をろ過し、溶媒を真空中で除去し、残留物をNaOHの２Ｍ溶液に取り、つい でエーテルで２回抽出した。エーテル部を合わせて食塩水で処理し、乾燥して（ Na2SO4）、ろ過し、溶媒を真空中で除去すると標記 化合物6.2g（収率91％）が澄明油状物として得られた。〔α〕21 D＝−15.3°(ｃ ＝１、CHCl3)。GC-MS（70eV）Ｍ＝197（51％）。製造２ (Ｒ)−８−フルオロ−３−(Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルアミノ)−５−トリ フルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン a) (Ｒ)−８−ブロモ−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−メ トキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−(Ｎ−イソプロピルアミノ)−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ −１−ベンゾピラン（4.02g、18.2ミリモル）および無水酢酸ナトリウムを酢酸 （80mL）に溶解した。この混合物を攪拌しながら、酢酸（40mL）に溶解した臭素 （0.93mL、18.2ミリモル）を1.5時間で滴加した。 溶媒を真空中で除去し、NaOHの２Ｍ溶液に取り、ジエチルエーテルで２回抽出 した。エーテル部を合わせて食塩水で処理し、乾燥し（Na2SO4）、ろ過し、溶媒 を真空中で除去すると、粗製の残留物が得られた。塩酸塩は純粋な塩基をジエチ ルエーテルに溶解し、過剰のエーテル性HCl溶液を加えて白色の固体を得ること によって生成した。塩をエタノール／ジエチルエーテルから２回再結晶すると、 標記化合物3.8g(収率62％)が得られた。融点：257〜8℃。〔α〕21 D＝−97.7°( ｃ＝0.1、CHCl3)。遊離塩基は塩酸塩から生成し油状物として得られた。GC-MS（ 70eV）Ｍ＝301（100％）。 b) (Ｒ)−８−ブロモ−３−(Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルア ミノ)−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ ン (Ｒ)−８−ブロモ−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−メトキシ−3,4− ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（3.8g、11.3ミリモル）を無水メタノール(8 0mL)に溶解し、これにプロパナール(8.1mL、0.113モル)を添加した。反応混合物 を冷却し(氷浴)、ついでシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(1.3g、20.3ミリモ ル)を加え、pHを５に調整し、反応混合物を一夜室温で攪拌した。 溶媒を真空中で除去して、残留物をNa2CO3の１Ｍ溶液に取り、ついでジエチル エーテルにより２回抽出した。エーテル部を合わせて食塩水で処理し、乾燥し（ Na2SO4）、ろ過し、溶媒を真空中で除去すると粗製残留物が得られた。シリカ上 クロマトグラフィー（溶出液：７％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、標記化合 物3.75g（収率97％）を澄明な油状物として得た。〔α〕21 D＝−82.5°(ｃ＝0.1 、CHCl3)。GC-MS（70eV）Ｍ＝343（29％）。 塩酸塩は塩基をジエチルエーテルに溶解し、過剰のエーテル性HCl溶液を滴下 することによって生成した。塩をエタノール／ジエチルエーテルから再結晶する と白色の固体が得られた。融点：177〜９℃。 c) (Ｒ)−８−フルオロ−３−(Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピル アミノ)−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピ ラン (Ｒ)−８−ブロモ−３−(Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルアミノ)−５−メト キシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(2.3g、6.72ミリモル)を無水THF (25mL)に溶解し、−78℃に冷却した。これに1.6Ｍのn-BuLi溶液(4.83mL、7.73ミ リモル)を滴加し、−78℃で１時間攪拌した。無水THF(15mL)に溶解したＮ−フル オロベン ゼンスルホンイミド（2.55g、8.06ミリモル）を20〜30分で滴加し、−78℃で４ 時間攪拌した。１mLの飽和NH4Cl水溶液を添加して反応を停止させ、ついでH2O 1 00mL中２ｇのNH2OH×HClおよび８ｇのNa2CO3からなる溶液３mLを加え、反応混合 物を室温に上昇させた。２Ｍ NH3溶液を加え、反応混合物をジエチルエーテルで ２回抽出し、食塩水で処理し、乾燥し（Na2SO4）、ろ過し、真空中で蒸発させて 粗製の生成物を得た。シリカ上クロマトグラフィーに付すと（溶出液：クロロホ ルム）標記化合物1.0g（収率53％）が澄明油状物として得られた。〔α〕21 D＝ −89.2°(ｃ＝0.1、CHCl3)。GC-MS（70eV）Ｍ＝281（32％）。 塩酸塩は純粋な塩基をジエチルエーテルに溶解し、過剰のエーテル性HCl溶液 を滴下することによって生成し、白色の固体(80℃で焼結)が得られた。 d) (Ｒ)−８−フルオロ−３−(Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピル アミノ)−５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ ピラン (Ｒ)−８−フルオロ−３−(Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルアミノ)−５−メ トキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩(1.03g、3.24ミリモル) を無水CH2Cl2(30mL)に溶解し、−40℃に冷却した。この溶液に、無水CH2Cl2（５ mL）に溶解したBBr3(0.77mL、8.1ミリモル)を滴加した。冷却浴を除去すると、 室温で３時間後に反応は完結した、反応混合物を氷／２Ｍ NH3溶液上に注ぎ、混 合物をジエチルエーテルで２回抽出した。エーテル部を合わせて食塩水で処理し 、乾燥し（Na2SO4）、ろ過し、溶媒を真空中で除去すると粗製の残留物が得られ た。シリカ上クロマトグラフィー に付すと(溶出液：20％酢酸エチル／ヘキサン)、標記化合物0.84g（収率97％） が澄明油状物として得られた。〔α〕21 D＝−94.2°(ｃ＝0.1、CHCl3)。GC-MS（ 70eV）Ｍ＝267（26％）。 塩酸塩は純粋な塩基をジエチルエーテルに溶解し、過剰のエーテル性HCl溶液 を滴下することによって生成した。塩をCHCl3／ジエチルエーテル／酢酸エチル から再結晶すると白色の固体が得られた。融点：220〜2℃。 e) (Ｒ)−８−フルオロ−３−(Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピル アミノ)−５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジ ヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−８−フルオロ−３−(Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルアミノ)−５−ヒ ドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(0.71g、2.66ミリモル)およ びコリジン(0.49mL、3.72ミリモル)を無水CH2Cl2（25mL）に溶解し、−40℃に冷 却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.54mL、3.2ミリモル)を滴下し、 周囲温度まで上昇させると、０℃に達したのちに反応が起こった。反応混合物を CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄したのち、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、 真空中で蒸発させると粗製の残留物が得られた。シリカ上クロマトグラフィーに 付すと（溶出液：CH2Cl2）、標記化合物0.82g（収率77％）が、澄明な油状物と して得られた、〔α〕21 D＝−85.5°(ｃ＝0.1、CHCl3)。GC-MS（70eV）Ｍ＝399 （６％）。例１ (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ− ５−Ｎ−メチルカルバモイル−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン a) (Ｒ)−３−Ｎ−シクロペンチルアミノ−８−フルオロ−５−メ トキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−アミノ−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１ −ベンゾピラン（1.5g、7.6ミリモル）、酢酸（0.45g、7.6ミリモル）およびシ クロペンタノン（2.5g、３ミリモル）を30mLのメタノールに溶解した。攪拌しな がら、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(0.8g、13ミリモル)を少量ずつ数分で 添加した。攪拌を２時間継続した。GCサンプルは100％の新生成物を示した。溶 媒を蒸発させ、水、２Ｍ NH3およびEtOAcを加えた。有機層を分離し水で洗浄し た。この層をNa2SO4で乾燥し、蒸発させると無色の油状物1.3g（収率64％）が得 られた。GC-MSにおける分子ピーク265により標記化合物が確認された。 b) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ） −８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１− ベンゾピラン (Ｒ)−３−Ｎ−シクロペンチルアミノ−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4− ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(1.3、５ミリモル)、酢酸（0.3、５ミリモル ）およびプロピオンアルデヒド（1.5、25ミリモル）を30mLのメタノールに溶解 した。攪拌しながら、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(0.8、13ミリモル)を 少量ずつ数分で添加し、攪拌を継続した。３時間後、GCサンプルは100％の新生 成物 を示した。溶媒を蒸発させ、水、２Ｍ NH3およびEtOAcを加えた。有機層を分離 し、水で中性になるまで洗浄した。この層をNa2SO4で乾燥し、蒸発させると無色 の油状物１ｇ（収率65％）が得られた。GC-MSにおける分子ピーク307により標記 化合物が確認された。 c) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ） −８−フルオロ−５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１ −ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ −５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（１ｇ、５ミリモル ）を25mLのCH2Cl2に溶解した。過剰のエーテル性HClを添加してHCl塩を形成させ た。10mLのCH2Cl2中BBr3(４ｇ、15ミリモル)の溶液を調製し、攪拌しながら(氷 浴中)10分間で滴加した。反応混合物の攪拌を続けながら６時間で温度を室温ま で上昇させ、混合物を氷水中に注ぎアンモニアを加えてアルカリ性とした。有機 層を分離し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させると、暗褐色の油状物が得られた。クロ マトグラフィー(SiO2、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサン１＋１)に付すと 無色の油状物1.1gが得られた。この塩基とエーテル性HClからHCl塩を調製し、ア セトニトリルから再結晶すると標記化合物0.85g（収率52％）が得られた。融点 ：220〜221℃。 d) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ） −８−フルオロ−５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ− 3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ −５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベン ゾピラン(0.7g、３ミリモル)をCH2Cl2（25mL）に溶解し、トリエチルアミン(0.3 g、３ミリモル)を加えた。５mLのCH2Cl2中無水トリフルオロメタンスルホン酸（ １ｇ、４ミリモル）の溶液を10分で滴加した（−20℃）。攪拌を１時間継続した 。反応混合物を氷水中に注ぎ、アンモニアを加えてpHを８に調整し、エーテルに より抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し蒸発させると、褐色油状物が得 られた。クロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2＋ヘキサン、１＋３）に付し無色油 状物0.5g（収率44％）を得た。GC-MSにおける分子ピーク425により標記化合物が 確認された。 e) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ） −８−フルオロ−５−Ｎ−メチルカルバモイル−3,4−ジヒド ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ −５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベン ゾピラン(0.5g、１ミリモル)を15mLの1,4−ジオキサンに溶解した。酢酸パラジ ウムII（10mg）、1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（20mg）、お よびメチルアミン（0.15g、５ミリモル）を加え、混合物を一酸化炭素雰囲気中 、一夜70℃で攪拌した。蒸発させクロマトグラフィー（SiO2、ジエチルエーテル ＋ヘキサン、１＋３）に付すと、最終化合物が無色の油状物として得られた。HC l塩を調製すると白色の結晶0.24g（収率65％）が得られた。融点：108℃。例２ (Ｒ)−８−フルオロ−３−(Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ)−５− カルバモイル−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピ ラン a) (Ｒ)−８−フルオロ−３−(Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロ ピルアミノ)−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５− カルボン酸メチルエステル (Ｒ)−８−フルオロ−３−(Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ)−５ −トリフルオロメタンスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピ ラン（2.4g、6.0ミリモル）、トリエチルアミン（1.3g、12.9ミリモル）、1,3− ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（95mg、触媒量）、酢酸パラジウムII （48mg、触媒量）およびDMF／MeOH(30mL、３：１)を50mLの三頸丸底フラスコ中 で混合した。フラスコを排気し、ついでCOを通じた(２回反復)。反応混合物を70 ℃において7.5時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をジエチルエーテ ル／飽和NaHCO3中に溶解した。層を分離し、水相をエーテルで１回抽出した。エ ーテル層を合わせて乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去して粗生成物を得て、 これをフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン／EtOAc、９：１)で精製 し、標記化合物1.3g（収率71％）を得た。 b) (Ｒ)−８−フルオロ−３−(Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロ ピルアミノ)−５−カルバモイル−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１− ベンゾピラン (Ｒ)−８−フルオロ−３−(Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ)−3, 4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボン酸メチルエステル(1.3g、 4.2ミリモル)およびKOH(0.52g、8.4ミリモル)をメタノール(６mL)中に混合し、2 .5時間還流した。溶媒を真空中で除去した。残留物を水に溶解し、２Ｍ HClを加 えて酸 性にした。溶媒を真空中で除去した。残留物をSOCl2(30mL)に溶解し、2.5時間還 流した。溶媒を真空中で除去した。残留物をCH2Cl2に溶解し、溶媒を再び真空中 で除去した(過剰のSOCl2を除去するために３回反復)。残留物をついでジエチル エーテル（50mL）に溶解した。この溶液を−30℃に冷却したのち、それにNH3(気 体)を通じた。水を加え、層を分離し、水相をエーテルによって抽出した。エー テル層を合わせて乾燥し(K2CO3)、溶媒を真空中で除去して粗生成物を得、これ をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc／ヘキサン、１：１)で精製し標 記化合物1.0g（収率80％）を得た。EtOAc／ヘキサンから再結晶すると融点：139 〜140℃の結晶が得られた。例３ (Ｒ)−３−（Ｎ−tert−ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−カルバモイル −８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン a) (Ｒ)−８−フルオロ−５−メトキシ−３−［Ｎ−(４−メトキ シベンジリデン)−アミノ］−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベン ゾピラン (R)−３−アミノ−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１− ベンゾピラン(7.85g、39.8ミリモル)、４−メトキシベンズアルデヒド（5.42g、 39.8ミリモル）、無水炭酸カリウム(10.1g)および無水EtOH(200mL)を還流温度で 一夜攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、エーテル(500mL)を加えた。15分間攪 拌したのち塩をろ過し、溶液を真空中で濃縮すると、灰白色の固体（12.4g）が 得られた。i-Pr2O−ヘキサンから再結晶すると、標記化合物 10.8g（収率86％）が無色の針状晶として得られた。融点：96.8〜97.3℃。 〔α〕21 D＝＋20.1°(ｃ＝1、CHCl3)。GC-MS(70eV)Ｍ＝315(58％)。 b) (Ｒ)−８−フルオロ−３−ヒドロキシルアミノ−５−メトキシ −3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−８−フルオロ−５−メトキシ−３−［Ｎ−(４−メトキシベンジリデン) −アミノ］−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（10.8g、34ミリモル）お よびメチレンクロリド（65mL）の溶液を攪拌し、冷却（＋４℃）しながら、３− クロロ過安息香酸(85％、7.6g、37.6ミリモル)を少量ずつ加えた。混合物を一夜 室温で攪拌した。沈殿した３−クロロ安息香酸をろ過し、澄明な黄色のろ液を真 空中で濃縮した。油状の残留物をヒドロキシルアミン塩酸塩（2.83g、40.8ミリ モル）および無水メタノール（60mL）の溶液に取り、得られた溶液を室温で２時 間攪拌した。溶媒を蒸発させると、粘稠な橙色油状物が得られた。この油状物に 水を添加して、Na2CO3飽和水溶液でpH８〜９に調整し、混合物をエーテル(３×1 50mL)で洗浄した。有機相を合わせて食塩水で洗浄し乾燥し（Na2SO4）、ろ過し 、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカ上溶出液としてヘキサン中EtOAc(15〜50 ％)を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付した。得られた不純な生成物を シリカ上、溶出液としてEtOH-CHCl3（１：99）を用いて２回目のフラッシュクロ マトグラフィーに付すと標記化合物6.45g（収率89％）が無色の結晶性固体とし て得られた。融点：111〜113℃。 〔α〕21 D＝＋66.4°(ｃ＝1.3、CHCl3)。GC-MS(70eV)Ｍ＝213(56 ％)。 c) (Ｒ)−３−tert−ブチルアミノ−８−フルオロ−５−メトキシ −3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−８−フルオロ−３−ヒドロキシルアミノ−５−メトキシ−3,4−ジヒド ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(6.30g、29.6ミリモル)、無水硫酸ナトリウム(20g) およびアセトン（500mL）を窒素下４日間、TLCが反応の完結を示すまで還流した 。塩をろ過し、ろ液にエーテル(300mL)を加え、なお微小な塩が懸濁している溶 液を焼結ガラスフィルター（４級）を通してろ過した。澄明なろ液を真空中で濃 縮した。乾燥（シーブズ３Å）ベンゼン（50mL）を加え、得られた溶液を真空中 （最終的にはポンプで）濃縮した。ガラス状の残留物を窒素下乾燥（シーブズ３ Å）ベンゼン（150mL）に溶解し、溶液を氷浴で冷却した（＋４℃）。Et2O中MeM gBr(3.0Ｍ、32.0mL、96ミリモル)を上述の溶液に攪拌しながら、内温が＋５℃未 満に保持される速度で添加した（反応は発熱）。添加が完了したのち（30分）溶 液を＋４℃で0.5時間攪拌した。冷却浴を取り除き、15分後に溶液を飽和NaHCO3 および氷(合わせて300mL)上に注いだ。混合物を繰り返しエーテル(３×150mL)で 洗浄した。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、ろ過し、真空 中で濃縮した。シリカ上フラッシュクロマトグラフィー［溶出液：CHCl3中EtOAc (２および10％)］に付すとtert−ブチルヒドロキシルアミン誘導体2.9gが得られ た。これをCS2(100mL)に窒素下で溶解し、溶液を室温で4.5時間攪拌した。溶媒 を真空中で蒸発させると橙色の油状物が得られた。アセトン（約50mL）を加え、 溶液を短時間（15分）室温で攪拌し（原子状硫黄を沈殿させるため）、ついでろ 過して、濃縮すると 油状物が得られた。シリカ上フラッシュクロマトグラフィー[溶出液：ヘキサン 中EtOAc(10〜25％)]に付すと標記化合物2.34g（総収率31％）が黄色の油状物と して得られた。 〔α〕21 D＝−82.8°(ｃ＝１、CHCl3)。GC-MS(70eV)Ｍ＝253(53％)。 d) (Ｒ)−３−（Ｎ−tert−ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）− ８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベ ンゾピラン (Ｒ)−３−tert−ブチルアミノ−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒド ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(2.20g、8.7ミリモル)、アリルブロモド（7.5mL、8 7ミリモル）、微粉化無水炭酸カリウム(6.0g、43ミリモル)および乾燥DMF（6.0m L）を窒素下65℃で攪拌した。70時間後、GC分析で出発原料の部分変換が示され た（生成物67％対出発原料30％）。この段階で反応を中断した。塩を吸引ろ過し 、少量のDMFで洗浄し、澄明なろ液を濃縮した。このようにして得られた油状物 を飽和Na2CO3水溶液およびジエチルエーテル（４×70mL）に分配した。有機相を 合わせて食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカ 上フラッシュクロマトグラフィー［溶出液：ヘキサン中アセトン（２および15％ ）］に付すと出発原料0.80gおよびアリル化生成物1.47g（回収された出発原料に 基づいて87％）が無色の油状物として得られた。 〔α〕21 D＝−77.6°(ｃ＝0.8、CHCl3)。GC-MS(70eV)Ｍ＝293(40％)。 アリル化生成物（1.30g）を、DMF(50mL)ならびにアルミナ上５％Rh（0.090g） と混合し、周囲圧および周囲温度(21℃)で水素化 した。５時間でGCおよびTLCによれば反応は完了した。触媒をセライト上でろ過 し、パッドを少量のDMFで洗浄し、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカ 上フラッシュクロマトグラフィー[溶出液：CH2Cl2中EtOAc(０および３％)]に付 すと飽和化合物1.27g（収率97％）が得られた。 GC-MS（70eV）Ｍ＝295（28％）。〔α〕21 D(塩基)＝−83.4°(ｃ＝0.9、CHCl3 )。 塩基を乾燥ジエチルエーテルに溶解し、この溶液を氷浴上で冷却し、攪拌した 溶液に過剰のエーテル性HCl溶液を添加した。塩をろ過し、乾燥ジエチルエーテ ルで洗浄し、真空中50℃で乾燥すると標記化合物1.39g（収率98％）が白色の結 晶として得られた。融点：175〜176℃。 e) (Ｒ)−３−（Ｎ−tert−ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）− ８−フルオロ−５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１− ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−tert−ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ− ５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩（1.3g、3.9ミリ モル）を、乾燥メチレンクロリド（40mL）中、窒素下に、ドライアイス−EtOH浴 上、−50℃に冷却した。この溶液を攪拌しながら、三臭化ホウ素(0.75mL、7.8ミ リモル)を滴加した（１分）。三臭化ホウ素の添加完了後５分で、ドライアイス 浴を氷浴（＋４℃）に変えた。同温度で４時間攪拌したのち、溶液を氷（100g） 上に注ぎ、固体NaHCO3を加えてpHを８〜９に調整した。氷が融けたらば混合物を エーテル（４×75mL）で抽出した。エーテル抽出液を合わせて食塩水にて洗浄し 、乾燥し（Na2SO4）、ろ 過し、真空中で濃縮すると標記化合物1.1g(収率96％)が淡黄色の油状物として得 られた。 〔α〕21 D＝−91.7°(ｃ＝1.0、CHCl3)。GS-MS（70eV）Ｍ＝281(６％)。 f) (Ｒ)−３−(Ｎ−tert−ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ)−８ −フルオロ−５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4 −ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−tert−ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ− ５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(1.0g、3.6ミリモル) および2,4,6−コリジン（0.52mL、3.9ミリモル）を無水メチレンクロリド（40mL ）に溶解し、−30℃に冷却した。無水メチレンクロリド（10mL）に溶解した無水 トリフルオロメタンスルホン酸(0.66mL、3.9ミリモル)を20分で滴加した。この 溶液を周囲温度まで上昇させると、０℃に達してから反応が起こった。反応混合 物をメチレンクロリドで希釈し、飽和NaHCO3水溶液（50mL）で洗浄した。水相を エーテル（２×40mL）によって再抽出した。有機相を合わせて乾燥し(MgSO4)、 ろ過し、真空中で濃縮すると粗製残留物が得られた。シリカ上フラッシュクロマ トグラフィ−［溶出液：EtOAc−ヘキサン(３：97)］に付すと標記化合物1.40g（ 収率95％）が無色の油状物として得られた。〔α〕21 D＝−73.7°(ｃ＝1.1、CHC l3)。GC-MS（70eV）Ｍ＝413（１％）。 g) (Ｒ)−３−（Ｎ−tert−ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）− ８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５ −カルボン酸メチルエステル (Ｒ)−３−（Ｎ−tert−ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８ −フルオロ−５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ −１−ベンゾピラン（1.4g、3.3ミリモル）およびトリエチルアミン(1.0mL、7.4 ミリモル)をDMF／MeOH(６：２、30mL)の溶液に溶解し、ついで脱気したのち一酸 化炭素を導入した(４回)。一酸化炭素のわずかに陽圧下に、酢酸パラジウムII(0 .030g)および1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（0.060g）を添加 し、反応混合物を脱気し、もう一度一酸化炭素を適用した。反応混合物を一酸化 炭素雰囲気下、激しく攪拌しながら70℃(油浴温度)に12時間加熱した。GCは不完 全な反応(生成物68％対出発原料21％)を示し、溶液を冷却してセライトを通しろ 過した。さらに酢酸パラジウムII（0.030g）ならびに1,3-ビス（ジフェニルホス フィノ）−プロパン(0.060g)を加え、反応を上述のように再度行った。さらに３ 時間後、GCはこの比率にわずかな改善を示し(77％対12％)、反応混合物を冷却し た。翌日、溶媒を真空中で除去した。残った赤褐色の油状物を飽和NaHCO3水溶液 に取り、ついでEtOAc(３×50mL)で抽出した。有機相を合わせて食塩水で洗浄し 、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮すると粗製のエステルが得られた。シ リカ上フラッシュクロマトグラフィー［溶出液：ヘキサン中EtOAc(15および30％ )］に付すと、出発原料0.178gと標記化合物0.842g(回収された出発原料に基づい て収率89％)が澄明な油状物として得られた。 〔α〕21 D＝−121.1°(ｃ＝0.9、CHCl3)。GC-MS（70eV）Ｍ＝323(14％)。 h) (Ｒ)−３−（Ｎ−tert−ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）− ５−カルバモイル−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１ −ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−tert−ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ− 3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボン酸メチルエステル(0.84 g、2.6ミリモル)、メタノール(10mL)および1.7Ｍ NaOH水溶液（3.0mL、5.2ミリ モル）を３時間還流した。澄明な溶液を冷却し、メタノールを蒸発させ、水性の 残留物をエーテル−ヘキサン(１：１)で２回洗浄し、ついで２Ｍ HClで酸性(pH ≦２)にした。水を真空中で蒸発させて残った塩を真空中50℃で２時間乾燥した 。乾燥メチレンクロリド（20mL）およびチオニルクロリド(3.0mL、41ミリモル) を加え、混合物を窒素下に11時間還流した。揮発性物質を蒸発させ、さらに乾燥 メチレンクロリドを加えて蒸発させた。これを１回反復した。粗製の酸クロリド を乾燥メチレンクロリド（50mL）に溶解（懸濁）し、氷浴上で冷却し、攪拌した 濃アンモニア水（40mL）中に滴加した。混合物を周囲温度まで上昇させ、有機相 を分離し、メチレンクロリド(100mL)およびエーテル（50mL）で洗浄した。有機 部を合わせて乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮すると粗製のアミドが得ら れた。シリカ上フラッシュクロマトグラフィー[溶出液：EtOAc−ヘキサン(４： ５)]に付すと、 (Ｒ)−３−（Ｎ−tert−ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ−3, 4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキシアミド0.73g（収率91％ ）が固体として得られた。融点：70〜75℃。 〔α〕21 D＝−132.4°(ｃ＝1.0、CHCl3)。GC-MS(70eV)Ｍ=308(３％)。 塩基を乾燥エーテルに溶解し、この溶液をドライアイス浴(−20 ℃)上で冷却し、攪拌した溶液に過剰のエーテル性HClを添加した。塩をろ過し、 乾燥エーテルで洗浄し、真空中50℃で乾燥すると塩酸塩0.78g（収率96％）が白 色の結晶として得られた。融点：120℃焼結。例４ (Ｒ)−５−カルバモイル−３−(N,N−ジシクロブチルアミノ)−８−フルオロ−3 ,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン a) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチルアミノ）−８−フルオロ−５− メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランおよび (Ｒ)−３−(N,N−ジシクロブチルアミノ)−８−フルオロ−５ −メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−アミノ−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１ −ベンゾピラン1.67g(8.47ミリモル)を無水メタノール(20mL)に溶解し、これに シクロブタノン(5.0g、71.3ミリモル)を加えた。反応混合物を冷却し（氷浴）、 ついでシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（0.96g、15.3ミリモル）を添加し、 反応混合物を室温で一夜攪拌した。24時間後に酢酸でpHを４〜５に調整し、反応 混合物をさらに１日攪拌した。溶媒を真空中で除去して、残留物をNH3の２Ｍ溶 液に取り、ついでジエチルエーテルにより３回抽出した。エーテル部を合わせて 乾燥し（Na2SO4）、ろ過し、溶媒を真空中で除去すると粗製の残留物が得られた 。シリカ上クロマトグラフィー（溶出液：ジアルキル化生成物については15％酢 酸エチル／ヘキサン、ついでモノアルキル化生成物については酢酸エチル）に付 すと、モノアルキル化された標記化合物1.01g（収率48％）が澄明油状物［GS-MS （70eV）Ｍ＝251(6％)］として得られ、またジア ルキルされた化標記化合物0.71g（収率27％）が澄明な油状物として得られた。 〔α〕21 D＝−101.0°(ｃ＝0.1、CHCl3)。GC-MS（70eV）Ｍ＝305（3％）。 b) (Ｒ)−８−フルオロ−３−(N,N−ジシクロブチルアミノ)−５ −ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−８−フルオロ−３−(N,N−ジシクロブチルアミノ)−５−メトキシ−3,4 −ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩(0.77g、2.26ミリモル)を20mLの無 水CH2Cl2に溶解し、−40℃に冷却した。この溶液に、無水CH2Cl2（３mL）に溶解 したBBr3(0.54mL、5.7ミリモル)を滴加した。冷却浴を除き、室温に２時間置く と反応は完結した。反応混合物を氷／２Ｍ NH3溶液上に注ぎ、混合物をジエチル エーテルで２回抽出した。エーテル部を合わせて乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒 を真空中で除去すると、粗製の残留物が得られた。 シリカ上クロマトグラフィー（溶出液：50％酢酸エチル／ヘキサン）に付すと 標記化合物0.58g（収率89％）が白色固体として得られた。融点：170〜２℃。 〔α〕21 D＝−114.4°(ｃ＝0.1、CHCl3)。GC-MS（70eV）Ｍ＝291(２％)。 c) (Ｒ)−３−(N,N−ジシクロブチルアミノ)−８−フルオロ−５ −トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H −１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−(N,N−ジシクロブチルアミノ)−８−フルオロ−５−ヒドロキシ−3 ,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（0.59g、2.02ミリモル）とコリジン（0 .37mL、2.8ミリモル）を無水CH2Cl2（40mL）に溶解し、−40℃に冷却した。無水 トリフルオロメタンス ルホン酸(0.41mL、2.4ミリモル)を滴加し、周囲温度まで上昇させると０℃に達 してから反応が起こった。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗 浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空中で蒸発させると粗製の残留物が得られた 。シリカ上クロマトグラフィー（溶出液：CH2Cl2）に付すと標記化合物0.84g（ 収率99％）が澄明な油状物として得られた。 〔α〕21 D＝−90.9°(ｃ＝0.1、CHCl3)。GC-MS(70eV)Ｍ＝423(３％)。 (Ｒ)−３−（N,N−ジシクロブチルアミノ）−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２ Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボン酸メチルエステル (Ｒ)−３−(N,N−ジシクロブチルアミノ)−８−フルオロ−５−トリフルオロ メチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(0.82g、1.9 4ミリモル)をDMF／メタノール(６：２、15mL)の溶液に溶解し、ついで脱気し一 酸化炭素を導入した(３回)。一酸化炭素のわずか陽圧下、酢酸パラジウムII（14 mg）、1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン(25mg)、ならびにトリエ チルアミン(0.60mL、4.3ミリモル)を加え、反応混合物を脱気し、もう一度一酸 化炭素を適用した。反応混合物を一酸化炭素雰囲気下、激しく攪拌しながら70℃ に5.5時間加熱した。 反応混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物をNH3の２Ｍ溶液に取 り、ついでジエチルエーテルにより２回抽出した。エーテル部を合わせて乾燥し (MgSO4)、ろ過し、溶媒を真空中で除去すると、粗製の残留物が得られた。シリ カ上クロマトグラフィー(溶出液：12.5％酢酸エチル／ヘキサン)に付すと、標記 化合物501 mg（収率78％）が澄明な油状物として得られた。 〔α〕21 D＝−138.2°(ｃ＝0.1、CHCl3)。GC-MS（70eV）Ｍ＝333(４％)。 e) (Ｒ)−５−カルバモイル−３−（N,N−ジシクロブチルアミノ） −８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−（N,N−ジシクロブチルアミノ）−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボン酸メチルエステル(490mg、1.47ミリモル )をHClの６Ｍ溶液（20mL）と3.5時間還流した。溶液を冷却し、真空中で濃縮乾 固し、無水トルエンを加えて溶媒を真空中で除去した（４回）。 白色の固体にチオニルクロリド（15mL）を加え、この溶液を室温で一夜攪拌し た。過剰のチオニルクロリドを真空中で除去し、無水トルエンを加えて溶媒を真 空中で除去した。 酸クロリドをCH2Cl2(20mL)に溶解して、冷却（氷浴）した濃NH3溶液（20mL） に滴加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した。CH2Cl2相を分離し、水性部は CH2Cl2で再抽出した（３×）。CH2Cl2部を合わせて乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真 空中で蒸発させると粗製の残留物が得られた。シリカ上フラッシュクロマトグラ フィー（溶出液：酢酸エチル）に付すと白色の固体430mg(収率92％)が得られた 。融点：141.2〜142.2℃。 〔α〕21 D＝−151.5°(ｃ＝1.0、CHCl3)。GC-MS（70eV）Ｍ＝318(３％)。 塩酸塩は純粋な塩基をエーテルに溶解し、過剰のエーテル性HCl溶液を滴下す ることによって生成した。塩をジエチルエーテルで洗浄すると白色の固体が得ら れた。融点：120℃焼結。例５ (Ｒ)−５−カルバモイル−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ） −８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン a) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）− ８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベ ンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチルアミノ）−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4 −ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(1.01g、4.02ミリモル)を無水メタノール （20mL）に溶解して、これにｎ−プロピオンアルデヒド(3.0mL、40.2ミリモル) を加えた。１時間後に、反応混合物を冷却し（氷浴）、ついでシアノトリヒドロ ホウ酸ナトリウム（0.46g、7.24ミリモル）を添加し、酢酸でpHを４〜５に調整 し、反応混合物を室温で週末を通して攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物 をNH3の２Ｍ溶液に取り、ついでジエチルエーテルで３回抽出した。エーテル部 を合わせて乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を真空中で除去すると粗製の残留物が 得られた。シリカ上クロマトグラフィー（溶出液：11％酢酸エチル／ヘキサン） に付すと、標記化合物0.95g（収率80％）が澄明な油状物として得られた。 〔α〕21 D＝−95.4°(ｃ＝0.1、CHCl3)。GC-MS（70eV）Ｍ＝293(１％)。 b) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）− ８−フルオロ−５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１− ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８ −フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩(1. 0g、3.03ミリモル)を25mLの無水CH2Cl2に溶解し、−40℃に冷却した。この溶液 に無水CH2Cl2（４mL）に溶解したBBr3(0.72mL、7.6ミリモル)を滴加した。冷却 浴を除去し室温に２時間置くと反応は完結した。反応混合物を氷／２Ｍ NH3溶液 上に注ぎ、CH2Cl2部を分離し、水層はCH2Cl2で２回再抽出した。CH2Cl2部を合わ せて乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を真空中で除去すると、粗製の残留物が得ら れた。 シリカ上クロマトグラフィー（溶出液：25％酢酸エチル／ヘキサンついで50％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付すと、標記化合物0.83g（収率98％）がゴム状物と して得られた。 〔α〕21 D＝−80.5°(ｃ＝0.1、CHCl3)。GC-MS（70eV）、Ｍ＝279(0.2％)。 c) (Ｒ)−３−(Ｎ−シクロブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ)−８ −フルオロ−５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4 −ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ− ５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(0.80g、2.86ミリモ ル）ならびにコリジン（0.53mL、4.0ミリモル）を無水CH2Cl2（30mL）に溶解し 、−40℃に冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.60mL、3.6ミリモル )を滴加し、周囲温度まで上昇させると、０℃に達してから反応が起こった。反 応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、水相はCH2Cl2で２回再 抽出し、CH2Cl2部を合わせてMgSO4乾燥し、ろ過し、真空中で蒸発させると粗製 の残留物が得られた。シリカ上クロマト グラフィー（溶出液：CH2Cl2）に付すと標記化合物1.01g（収率86％）が澄明な 油状物として得られた。 〔α〕21 D＝−78.6°(ｃ＝0.1、CHCl3)。GC-MS（70eV）Ｍ＝411(１％)。 d) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）− ８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５ −カルボン酸メチルエステル (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ− ５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ ピラン(1.00g、2.43ミリモル)をDMF／メタノール（６：２、20mL）の溶液中に溶 解し、ついで脱気したのち一酸化炭素を導入した（３回）。一酸化炭素のわずか 陽圧下に、酢酸パラジウムII(18mg)、1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プ ロパン（25mg）およびトリエチルアミン(0.75mL、5.3ミリモル)を加え、反応混 合物を脱気し、もう一度一酸化炭素を適用した。反応混合物を一酸化炭素雰囲気 下、激しく攪拌しながら70℃に６時間加熱した。 反応混合物を放冷し、溶媒を真空中で除去した。残留物をNH3の２Ｍ溶液に取 り、ついでジエチルエーテルで２回抽出した。エーテル部を合わせて、乾燥し(M gSO4)、ろ過し、溶媒を真空中で除去すると粗製の残留物が得られた。シリカ上 クロマトグラフィー（溶出液：15％酢酸エチル／ヘキサン）に付すと、標記化合 物0.73mg（収率94％）が澄明な油状物として得られた。 〔α〕21 D＝−130.1°(ｃ＝0.1、CHCl3)。GC-MS（70eV）Ｍ＝321(２％)。 e) (Ｒ)−５−カルバモイル−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−ｎ− プロピルアミノ）−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１ −ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ− 3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボン酸メチルエステル（0.7 1mg、2.21ミリモル）をHClの６Ｍ溶液(30mL)と3.5時間還流した。溶液を冷却し 、真空中で濃縮乾固し、無水トルエンを加えて溶媒を真空中で除去した（４回） 。 白色の固体にチオニルクロリド（20mL）を加え、この溶液を室温で一夜攪拌し た。過剰のチオニルクロリドを真空中で除去し、無水トルエンを加えて溶媒を真 空中で除去した。 酸クロリドをCH2Cl2(30mL)に溶解して、冷却（氷浴）した濃NH3溶液（30mL） に滴加した。反応混合物を室温で40分間攪拌した。CH2Cl2相を分離し、水性部は CH2Cl2で再抽出した（×３）。CH2Cl2部を合わせて乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真 空中で蒸発させると粗製の残留物が得られた。シリカ上クロマトグラフィー（溶 出液：酢酸エチル）に付すと白色の半結晶性固体622mg(収率92％)が得られた。 一部を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると羽毛状の白色固体が得られた。融 点：107〜９℃。 〔α〕21 D＝−133.0°(ｃ＝0.1、CHCl3)。GC-MS（70eV）Ｍ＝306(0.5％)。例６ (Ｒ)−５−カルバモイル−３−(Ｎ−シクロブチル−Ｎ−イソプロピルアミノ)− ８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン a) (Ｒ)−８−フルオロ−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−５− メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン 無水メタノール（20mL）に(Ｒ)−３−アミノ−８−フルオロ−５−メトキシ− 3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（1.62g、8.21ミリモル）を溶解し、こ れにアセトン(6.0mL、82.1ミリモル)を加えた。反応混合物を冷却し（氷浴）、 ついでシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（0.92g、14.8ミリモル）を添加し、 酢酸でpHを４〜５に調整し、反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空中で 除去し、残留物をNH3の２Ｍ溶液に取り、ついでジエチルエーテルにて３回抽出 した。エーテル部を合わせて乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を真空中で除去する と粗製の残留物が得られ、これをそのまま次の反応に使用した。 GS-MS（70eV）Ｍ＝239（81％）。 b) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）− ８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベ ンゾピラン (Ｒ)−８−フルオロ−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−メトキシ−3,4 −ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(1.96、8.19ミリモル)を無水メタノール（ 20mL）に溶解して、これにシクロブタノン(6.1mL、81.9ミリモル)を加えた。反 応混合物を冷却し(氷浴)、ついでシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(2.0g、16. 4ミリモル)を添加し、酢酸でpHを４〜５に調整し、３Åモレキュラーシーブを加 え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。24時間後にpHを再度４〜５に調整し、反 応混合物をさらに３日間攪拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を真空中で除去し 、残留物をNH3の２Ｍ溶液に取り、つ いでジエチルエーテルにて３回抽出した。エーテル部を合わせて乾燥し(MgSO4) 、ろ過し、溶媒を真空中で除去すると粗製の残留物が得られた。シリカ上クロマ トグラフィー（溶出液：10％酢酸エチル／ヘキサン）に付すと、標記化合物1.60 g（収率77％）が澄明な油状物として得られた。 〔α〕21 D＝−95.1°(c＝0.1、CHCl3)。GC-MS（70eV）Ｍ＝293(３％)。 c) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）− ８−フルオロ−５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１− ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−８−フルオロ− ５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの塩酸塩（1.76g、5.34 ミリモル）を、無水のCH2Cl2（45mL）に溶解し、−40℃に冷却した。この溶液に 無水CH2Cl2（７mL）に溶解したBBr3(1.3mL、13.4ミリモル)を滴加した。冷却浴 を除去して室温に２時間置くと反応は完結した。反応混合物を氷／２Ｍ NH3溶液 上に注ぎ、CH2Cl2部を分離し、水性層はCH2Cl2で２回再抽出した。CH2Cl2部を合 わせて乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を真空中で除去すると、粗製の残留物が得 られた。 シリカ上クロマトグラフィー（溶出液：30％酢酸エチル／ヘキサン）に付すと 標記化合物1.46g（収率98％）がゴム状物として得られた。〔α〕21 D＝−95.7° (ｃ＝0.1、CHCl3)。GC-MS(70eV)Ｍ＝279(0.7％)。 塩酸塩は純粋な塩基をエーテルに溶解し、過剰のエーテル性HCl溶液を滴下す ることによって生成した。塩をジエチルエーテルで洗 浄すると白色の固体が得られた。融点：120℃焼結。 d) (Ｒ)−３−(Ｎ−シクロブチル−Ｎ−イソプロピルアミノ)−８ −フルオロ−５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4 −ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−８−フルオロ− ５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（1.36g、4.87ミリモ ル）ならびにコリジン(0.90mL、6.8ミリモル)を無水CH2Cl2（50mL）に溶解し、 −40℃に冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.05mL、6.1ミリモル) を滴加し、周囲温度まで上昇させると、０℃に達してから反応が起こった。反応 混合物をCH2Cl2で希釈し飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、水相はCH2Cl2で２回再抽出 し、CH2Cl2部を合わせて乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空中で蒸発させると粗製の 残留物が得られた。シリカ上クロマトグラフィー（溶出液：70％ヘキサン／CH2C l2）に付すと標記化合物1.67g（収率83％）がわずかに黄色を帯びた油状物とし て得られた。 〔α〕21 D＝−86.8°(ｃ＝0.1、CHCl3)。GC-MS(70eV)、Ｍ＝411(0.3％)。 e) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）− ８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５ −カルボン酸メチルエステル (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−８−フルオロ− ５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ ピラン(1.65g、4.01ミリモル)をDMF／メタノール（６：２、30mL）の溶液中に溶 解し、ついで脱気したの ち一酸化炭素を導入した（×３）。一酸化炭素のわずか陽圧下に、酢酸パラジウ ムII(30mg)、1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（55mg）およびト リエチルアミン(1.25mL、8.8ミリモル)を加え、反応混合物を脱気し、もう一度 一酸化炭素を適用した。反応混合物を一酸化炭素雰囲気下、激しく攪拌しながら 70℃に６時間加熱した。 反応混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物をNH3の２Ｍ溶液に取 り、ついでジエチルエーテルで２回抽出した。エーテル部を合わせて、乾燥し(M gSO4)、ろ過し、溶媒を真空中で除去すると粗製の残留物が得られた。シリカ上 クロマトグラフィー（溶出液：８％酢酸エチル／ヘキサン）に付すと、標記化合 物1.18mg（収率92％）が澄明な油状物として得られた。 〔α〕21 D＝−139.1°(ｃ＝0.1、CHCl3)。GC-MS(70eV)Ｍ＝321(３％)。 f) (Ｒ)−５−カルバモイル−３−(Ｎ−シクロブチル−Ｎ−イソ プロピルアミノ)−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１− ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロブチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−８−フルオロ− 3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボン酸メチルエステル（1.1 6mg、3.61ミリモル）をHClの６Ｍ溶液(30mL)と3.5時間還流した。溶液を冷却し 、真空中で濃縮乾固し、無水トルエンを加えて溶媒を真空中で除去した（×４） 。 白色のゴム状物質にチオニルクロリド（35mL）を加え、この溶液を室温で一夜 攪拌した。過剰のチオニルクロリドを真空中で除去し、無水トルエンを加えて溶 媒を真空中で除去した。 酸クロリドをCH2Cl2(50mL)に溶解し、冷却（氷浴）濃NH3(50mL)に滴加した。 反応混合物を室温で40分間攪拌した。CH2Cl2相を分離して、水性部はCH2Cl2で再 抽出した（×３）。CH2Cl2部を合わせて乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空中で蒸発 させると、粗製の残留物が得られた。シリカ上クロマトグラフィー（溶出液：酢 酸エチル）に付すと白色泡状物1.06g(収率95％)が得られた。泡状物をCH2Cl2／ ヘキサンを用いて結晶化すると白色固体が得られた。融点：127.8〜128.4℃。 〔α〕21 D＝−143.0°(c＝0.1、CHCl3)。GC-MS(70eV)Ｍ＝306(0.3％)。 塩酸塩は純粋な塩基をエーテルに溶解し、過剰のエーテル性HCl溶液を滴下す ることによって生成した。塩をジエチルエーテルで洗浄すると白色の固体が得ら れた。融点：120℃焼結。例７ (Ｒ)−５−カルバモイル−３−(Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ) −８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン a) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチルアミノ）−８−フルオロ−５ −メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン メタノール（25mL）中(Ｒ)−３−アミノ−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4 −ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（2.5g、40ミリモル）、シクロペンタノン （3.3g、36ミリモル）およびHOAc（0.7g、12ミリモル）の溶液に、室温でNaCNBH3 （2.5g、40ミリモル）を少量ずつ添加した。この溶液を室温で一夜攪拌すると 定量的収率で標記化合物が得られた。 GC-MS（70eV）Ｍ＝265（30％）。 b) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ） −８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１− ベンゾピラン メタノール（25mL）中(Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチルアミノ）−８−フルオ ロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの溶液にプロパナ ール(２ｇ、36ミリモル)およびNaCNBH3（２ｇ、40ミリモル）を添加した。この 溶液を一夜攪拌すると、所望の化合物がGCによれば97％の収率で得られた。真空 中で溶媒を除去し、残留物を抽出によって後処理すると、標記化合物3.7gが無色 の油状物として得られた。 GC-MS（70eV）Ｍ＝307（40％）。 c) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ） −８−フルオロ−５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１ −ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ −５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランのHCl塩を、塩基のエ ーテル溶液に過剰のエーテル性HClを加え調製した。溶媒を真空中で除去し、残 留物を48％HBr(50mL)に溶解した。この溶液を120℃で1.5時間攪拌した。この溶 液を注意深く濃アンモニアを加えて中和した。抽出によって後処理すると暗褐色 の油状物が得られ、これをシリカのプラグを通しろ過した(溶出液として酢酸エ チル)。標記化合物は淡黄色の油状物（3.7g）として単離された。 GC-MS（70eV）Ｍ＝293（40％）。 d) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ） −８−フルオロ−５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ− 3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ −５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランをジエチルエーテ ル(100mL)中に溶解した。トリエチルアミン（３ｇ、30ミリモル）を加え−20℃ に冷却した。ジエチルエーテル（20mL）に溶解した無水トリフルオロメタンスル ホン酸(4.2g、15ミリモル)を滴加した（５分間）。30分間攪拌したのち、暗褐色 を帯びた混合物を水中に注いだ。有機相を分離した。フラッシュクロマトグラフ ィー(溶出液：酢酸エチル)に付すと標記化合物3.7gが69％の収率で黄色の油状物 として得られた。 GC-MS（70eV）Ｍ＝425（10％）。 e) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ） −８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン− ５−カルボン酸メチルエステル (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ −５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベン ゾピラン（3.7g、8.7ミリモル）、DMF(50mL)、トリエチルアミン(2.5g、25ミリ モル)、メタノール(４ｇ、130ミリモル)、酢酸パラジウムII（100mg、0.45ミリ モル）および1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（200mg、0.48ミリ モル）を丸底フラスコに取った。この溶液を一酸化炭素雰囲気下、75℃で４時間 攪拌した。溶媒を真空中で除去したのち粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ ーに付すと、標記化合物2.5g(収率 86％)が無色の油状物として単離された。 GC-MS（70eV）Ｍ＝335（20％）。 f) (Ｒ)−５−カルバモイル−３−(Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ −プロピルアミノ)−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１ −ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ −3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボン酸メチルエステル（1 .4g、４ミリモル）を加水分解し(６ＭHCl、２時間還流)、溶媒を真空中で除去し た。粗製の酸をSOCl2で処理し(室温で５分間)、酸クロリドを形成させ、過剰のS OCl2を真空中で除去したのち濃アンモニアに加えてアミドを形成させた。粗生成 物を単離しフラッシュクロマトグラフィーで精製した。純粋な塩基のエーテル溶 液に過剰のエーテル性HClを添加することによってHCl塩を調製すると、標記化合 物（0.5g、収率35％）が白色結晶として得られた。融点：85℃分解。 〔α〕20 D（塩基）＝−91°(ｃ＝0.2、CH2Cl2)。GC-MS（70eV）Ｍ＝320（25％ ）。例８ (Ｒ)−５−カルバモイル−３−(Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ) −８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン a) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−８−フルオロ−５ −メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン メタノール（25mL）中(Ｒ)−３−アミノ−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4 −ジヒドロ−２−１−ベンゾピラン（0.45g、2.2ミリ モル）、シクロヘキサノン（0.7g、7.2ミリモル）とHOAc（0.14g、2.3ミリモル ）の溶液に、室温でNaCNBH3(0.5g、８ミリモル)を少量ずつ添加した。この溶液 を室温で一夜攪拌すると、定量的収率で標記化合物が得られた。 GC／MS（70eV）Ｍ＝279（30％）。 b) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ） −８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１− ベンゾピラン メタノール（25mL）中(Ｒ)−３−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−８−フルオ ロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの溶液にプロパナ ール(1.3g、23ミリモル)およびNaCNBH3(0.15g、2.3ミリモル)を添加した。この 溶液を一夜攪拌すると、所望の化合物がGCによれば97％の収率で得られた。真空 中で溶媒を除去し、残留物を抽出によって後処理すると、標記化合物0.7gが無色 の油状物として得られた。 GC／MS（70eV）Ｍ＝321（40％）。 c) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ） −８−フルオロ−５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１ −ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ −５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランのHCl塩を、塩基のエ ーテル溶液に過剰のエーテル性HClを加えて調製した。溶媒を真空中で除き、残 留物を48％HBr(20mL)に溶解した。この溶液を120℃で1.5時間攪拌した。この溶 液を注意深く濃アンモニアを加えて中和した。抽出によって後処理すると褐色の 油状物が得られ、これをシリカのプラグを通してろ過した（溶出液として酢酸エ チル）。標記化合物はわずかに黄色を帯びた油状物（0.6g）として単離された． GC-MS（70eV）Ｍ＝307（40％）。 d) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ） −８−フルオロ−５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ− 3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ −５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランをジエチルエーテ ル（30mL）中に溶解して、トリエチルアミン（0.8g、８ミリモル）を添加し、混 合物を−20℃に冷却した。ジエチルエーテル（10mL）に溶解した無水トリフルオ ロメタンスルホン酸（0.8g、2.8ミリモル）を滴加した（５分間）。30分間攪拌 したのち、暗褐色を帯びた混合物を水中に注いだ。有機相を分離した。フラッシ ュクロマトグラフィー（溶出液：EtOAc／ヘキサン １＋１）に付すと標記化合物 0.8gが黄色の油状物として得られた。 GC-MS（70eV）Ｍ＝439（20％）。 e) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ） −８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン− ５−カルボン酸メチルエステル (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ −５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベン ゾピラン(0.8g、1.8ミリモル)(4)、DMF(30mL)、トリエチルアミン(0.5g、５ミリ モル)、メタノール(0.8g、13ミリモル)、酢酸パラジウムII（30mg、0.14ミリモ ル）およ び1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（60mg、0.14ミリモル）を丸底フ ラスコに取った。この溶液を一酸化炭素雰囲気下、75℃で４時間攪拌した。溶媒 を真空中で蒸発させたのち粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーに付すと、 標記化合物0.6g(収率76％)が無色の油状物として単離された。 GC-MS（70eV）Ｍ＝349（30％）。 f) (Ｒ)−５−カルバモイル−３−(Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ｎ −プロピルアミノ)−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１ −ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ −3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボン酸メチルエステル(5) (0.6g、1.7ミリモル)をアルカリ加水分解(EtOH中２％KOH、２時間還流)に付した 。溶媒を真空中で除去し、粗製の酸をSOCl2で処理して(室温で５分間)、酸クロ リドを形成させ、これを過剰のSOCl2を真空中で除去したのち、濃アンモニアに 加えてアミドを形成させた。粗生成物を単離し、フラッシュクロマトグラフィー で精製した。純粋な塩基のエーテル溶液に過剰のエーテル性HClを添加すること によってHCl塩を調製すると、標記化合物（86mg、収率14％）が白色結晶として 得られた。融点：75℃分解。 〔α〕20 D（塩基）＝−73°(ｃ＝0.2、CH2Cl2)。GC-MS（70eV）Ｍ＝334（35％ ）。例９ (Ｒ)−５−カルバモイル−３−(Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロブチルアミノ) −８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ ピラン a) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチルアミノ）−８−フルオロ−５ −メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン メタノール（25mL）中(Ｒ)−３−アミノ−８−フルオロ−５−メトキシ−3,4 −ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(0.7g、3.4ミリモル)、シクロペンタノン （0.7g、8.3ミリモル）とHOAc（0.2g、3.5ミリモル）の溶液に、室温でNaCNBH3( 0.7g、10ミリモル)を少量ずつ添加した。この溶液を室温で一夜攪拌した。メタ ノールを蒸発させた。残留物をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4 で乾燥し、溶媒を蒸発させると標記化合物0.9g(収率100％)が無色の油状物とし て得られた。GCは99.6％の純度を示した。 GC-MS（70eV）Ｍ＝265（30％）。 b) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロブチルアミノ） −８−フルオロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１− ベンゾピラン メタノール（25mL）中(Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチルアミノ）−８−フルオ ロ−５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン(0.9g、3.4ミリモ ル)、HOAc（0.22g、3.6ミリモル）ならびにシクロブタノン（２ｇ、30ミリモル ）の溶液にNaCNBH3(１ｇ、16ミリモル)を室温で少量ずつ添加した。４日間攪拌 すると、GCは37％の生成物を示した。pHを５に調整し（HOAc）、さらにシクロブ タノン（１ｇ、15ミリモル）を添加した。さらに６日間攪拌すると、GCは64％の 変換を示した。溶媒を蒸発させ、残留物を抽出によって後処理した。フラッシュ クロマトグラフィー（EtOAc／Ｐ−エーテル、１＋１）に付すと標記化合物0.53g （収率53％）が無色の油状 物として得られた。 GC-MS（70eV）Ｍ＝319（3％）。 c) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロブチルアミノ） −８−フルオロ−５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１ −ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロブチルアミノ）−８−フルオロ −５−メトキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（0.53g、1.6ミリモ ル）を、47％HBr水溶液（15mL）に溶解し、120℃で1.5時間攪拌した。この溶液 を氷を加えて冷却し、14Ｍアンモニアによってアルカリ性とした。抽出によって 後処理すると標記化合物0.5gがわずかに褐色の油状物として得られた。IRでは典 型的なOHバンドが3654cm-1に認められた。 d) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロブチルアミノ） −８−フルオロ−５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ− 3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロブチルアミノ）−８−フルオロ −５−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランをジエチルエーテ ルとメチレンクロリドの混合物（90＋10、20mL）中に溶解し、トリエチルアミン (0.7g、７ミリモル)を加え、混合物を−20℃に冷却した。 ジエチルエーテル（10mL）中に溶解した無水トリフルオロメタンスルホン酸（ 0.85g、３ミリモル）を滴加した（５分間）。30分間攪拌したのち、暗褐色を帯 びた混合物を水中に注いだ。溶媒を蒸発させた。残留物をヘキサンに溶解し活性 炭で処理した。セライトを通してろ過し、溶媒を蒸発させると標記化合物0.67g が無色油状物 として得られた。GC-MS（70eV）Ｍ＝437（１％）。 e) (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロブチルアミノ） −８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン− ５−カルボン酸メチルエステル (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロブチルアミノ）−８−フルオロ −５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベン ゾピラン(0.67g、1.5ミリモル)(4)、DMF（20mL）、トリエチルアミン（0.6g、６ ミリモル）、メタノール（0.8g、12.7ミリモル）、酢酸パラジウムII（22mg、0. 1ミリモル）および1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(44mg、0.1ミリモ ル)を丸底フラスコに取った。この溶液を一酸化炭素雰囲気下、75℃で４時間攪 拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をジエチルエーテルに溶解し、活性炭処 理した。溶媒を蒸発させると標記化合物380mgが無色の油状物として得られた。 GC-MS（70eV）Ｍ＝347（3％）。 f) (Ｒ)−５−カルバモイル−３−(Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シ クロブチルアミノ)−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１ −ベンゾピラン (Ｒ)−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロブチルアミノ）−８−フルオロ −3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボン酸メチルエステル（1 .4g、４ミリモル）を加水分解し（６Ｍ HCl、２時間還流）、溶媒を真空中で除 去した。室温で一夜風乾したのち、粗アミノ酸塩酸塩をSOCl2で処理して(室温で ５分間)酸クロリドを形成させ、これを過剰のSOCl2を真空中で除去したのちCH2C l2に溶解し、濃アンモニアに加えてアミドを形成させた。粗生 成物を単離しフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、無色の油状物220mg が得られ、放置すると結晶化した。ジエチルエーテルとヘキサンの混合物から再 結晶すると、標記化合物の白色結晶が得られた。収量：110mg。融点：138〜140 ℃。 〔α〕20 D＝−146°(ｃ＝0.2、CH2Cl2)。薬理 ヒトうつ病の薬理学的処置 うつ病患者では中枢神経系(CNS)の神経伝達が障害されているという証拠があ る。これらの障害には、神経伝達物質ノルアドレナリン（NA）および５−ヒドロ キシトリプタミン（5-HT）が関与しているように思われる。うつ病の処置に最も 頻繁に使用される薬剤は、これらの生理的アゴニストの一方もしくは両者の神経 伝達の改善によって作用するものと考えられている。これまでのデータによれば 、5-HT神経伝達の促進は主としてうつ気分および不安を改善し、一方、ノルアド レナリン神経伝達の促進はむしろうつ状態の患者に起こる遅滞症状を改善するこ とを示唆している。最近、CNSにおける5-HT神経伝達の改善に高い選択性を有す る新しい薬剤の開発に多くの努力が払われてきた。 精神抑鬱の治療に今日一般に用いられる薬剤の作用の主な機序はCNSの神経末 端から放出される内因性神経伝達物質(NAおよび／または5-HT)の再取り込みの遮 断、すなわち、これらの伝達物質のシナプス間隙における濃度の増大、それによ る適当な神経伝達の回復によるものである。 中枢性5-HTニューロンにおける神経伝達の改善のための基本的に異なる方法は 、直接的5-HT-受容体アンタゴニストの使用である。 副作用を最小限にするためにはしたがって、この種類の受容体に対する高い選択 性が好ましい。 受容体活性プロファイルは、特定の受容体サブグループたとえば5-HT1A内にお いても予測することは不可能で、異なる薬理学的プロファイルを示す可能性があ る。たとえば、化学的構造はきわめて類似していると思われる２つの化合物が、 5-HT1A自己受容体に対してはアゴニストとして機能するが、5-HT1Aポストシナプ ス受容体に対しては、これらの化合物の一方はアゴニストとして作用し、他方は アンタゴニストとして作用する。プレおよびポストシナプス5-HT1A受容体の両者 においてアンタゴニストとして作用する化合物は定義によりアンタゴニストであ る。これらの化合物それぞれは、異なる薬理学的プロファイルを有し、異なる医 学的状態の処置に有用であることが考えられる。試験化合物の受容体活性プロフ ァイルおよびそれによる薬理学的プロファイルの差は以下のデータの分析により 詳述する。 (ｉ) 5-HT1A受容体結合アッセイ 5-HT1A受容体に対するアフィニティを評価するためには、ラット脳を用いる以 下に記載のアッセイを使用し、表１に示すようにKi-値を測定した。 組織プレパレーション：Sprague Dawleyラットの大脳皮質および海馬を摘出し 、4.0mM CaCl2および5.7mMアスコルビン酸を含有する15mlの氷冷した50mMトリス 塩酸塩緩衝液、pH 7.5（「緩衝液Ａ」）中で、Ultra-Turrax（Janke & Kunkel， Staufen，FRG）により10秒間ホモジナイズした。12.5分間17,000rpmで遠心分離 したのち[冷却JA-17ローター付Beckman遠心分離器(Beckman，Palo Alto，CA，US A) により39,800×ｇ]、ペレットを緩衝液Ａに再懸濁し、ホモジナイズと遠心分離 を繰り返した。各ペレットを５mlの氷冷した0.32Ｍスクロースに懸濁し、５秒間 ホモジナイズした。ホモジナイズされたサンプルは−70℃で凍結保存した。使用 時には、これらを緩衝液Ａで８mg組織／mlに希釈し、10秒間ホモジナイズした。 組織ホモジネートは37℃で10分間インキュベートし、ついで10μmのパルジリン を供給し、ついで10分間再インキュベートした。 結合アッセイは、Peroutka，J.Neurochem．47，529-540(1986)の記載に従った 。この記載のコピーは証拠２として添付した。このアッセイは基本的には与えら れたコンペティター分子が5-HT1A受容体への3H-8-OH-DPATの結合を阻害する能力 を測定するものである。インキュベーション混合物（２ml）には、3H-8-OH-DPAT (0.25〜８nM)、所望の濃度の試験(コンペティター)化合物ならびに4.0mM CaCl2 および5.7mMアスコルビン酸含有50mMトリス塩酸塩緩衝液、pH 7.5中５mg／ml組 織ホモジネートを含有した。６種類の異なる濃度の3H-8-OH-DPATで分析した。結 合実験は組織ホモジネートの添加によって開始し、37℃で10分間インキュベート して追跡した。インキュベーション混合物は、Brandel Cell Harvester(Gaither sburg，MD，USA)を用い、Whatman GF/Bガラスフィルターを通してろ過した。フ ィルターを５mlの氷冷50mMトリス塩酸塩緩衝液、pH 7.5で２回洗浄し、Beckman LS 3801シンチレーションカウンター中５mlのUltima GoldTM（Packard）でカウ ントした。反応混合物に10μMの5-HTを添加して非特異的結合を測定した。結合 データは非線型最小二乗コンピューター分析[Munson & Rodbard，Anal．Biochem ．107，220-239(1980)]によって処理した。 データは、リガンドの濃度およびそのアフィニティ定数KDに対して補正したIC50 値から計算されるKi値（nM）として示す。IC50値は、コンペティター／インヒ ビター分子が受容体分子の半分を結合して効果的に遮断するのに十分な濃度であ る。与えられた試験化合物についての各IC50値は10種の異なる濃度で二重に結合 アッセイを行って得られたものである。 表１は請求された例示化合物が5-HT1A受容体に対して高い結合アフィニティを もつことを示している。 (ii) 5-HT合成の遮断 ５−ヒドロキシトリプタミン（5-HT：セロトニン）およびドパミン／ノルアド レナリン（DA／NA）の合成率は、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼのｍ− ヒドロキシベンジルヒドラジン２HCl(100mg／κg i.p.，Sigmaから購入)による 阻害後30分間における５−ヒドロキシトリプトファン（5-HTP）および（DOPA）3 ,4−ジヒド ロキシフェニルアラニン、（5-HTP）それぞれの累積として測定される。試験物 質は、ｍ−ヒドロキシベンジルヒドラジン２HCl前の30分に投与した。検査する 脳の領域を迅速に摘出し、ドライアイスで凍結し、アッセイまで−70℃で凍結保 存した。 DOPA、5-HTPおよびそれらの代謝物は脳組織から、内部標準(イソプレナリン) を含む過クロル酸によって抽出した。脳ホモジネートからの上清は、プレカラム および分析カラムからなる液体クロマトグラフィー系に注入する。カテコールア ミンおよびインドールアミンは電量酸化によって検出される。プレシナプス5-HT1A受容体におけるアンタゴニスト ラットに皮下(SC)／経口(PO)投与した場合の、8-OH-DPAT誘発5-HT合成率の低下 の遮断における最小有効用量(MED) 表２は、有意な効果を得るための皮下投与後の最小有効用量と経口投与後に有 意な効果を得るために必要な最小有効用量との関係を 示す。この比は、請求された例示化合物が経口投与後にも、プレシナプス5-HT1A 受容体において有効なアンタゴニストであることを示すものである。 (iii) 8-OH-DPAT誘発温度の遮断（アンタゴニスト） 各試験に、体重約250gのラット30匹を５匹ずつ６個のケージに入れて使用する 。ラットには飼料および水を自由に与える。試験の開始前に、ラットには番号を 付して、少なくとも１時間刺激せずに放置した。化合物の投与前に、YS I2100 t ele-thermometerを用いて各ラットの体温を測定する。温度計のプローブを直腸 内に10cm挿入し、30秒間保持させる。ついで薬剤を皮下または経口によって投与 する。各実験において、ビヒクルと薬剤の４用量を試験する。各ケージの１匹の ラットに各処置を行う。ケージへの侵入がラットの活動性を増大させて、それが 体温が上昇させるので、処置の順番にはローテーションを設ける。薬剤投与30分 後に、ラットの体温を再び測定する。この操作を薬剤投与60、90および120分後 に反復する。得られた体温に対するデータは変動分析に付す。時間相互作用が有 意な群は薬剤の効果とみなす。最小有効用量を得るために、薬剤処置群それぞれ の平均体温を各時点でのビヒクル群の値とDunnettのt-testを用いて比較し、ｐ ＜0.02を有意レベルとする。バイオアベイラビリティーの指標は経口および皮下 投与後の最小有効用量の比を計算することによって得られる。ポストシナプス5-HT1A受容体におけるアンタゴニスト ラットに皮下(SC)／経口（PO）投与した場合、8-OH-DPAT誘発体温低下の遮断に 対する最小有効用量（MED） 表３は、有意な効果を得るための皮下投与後の最小有効用量と経口投与後に有 意な効果を得るために必要な最小有効用量との関係を示す。この比は、請求され た例示化合物が経口投与後にも、ポストシナプス5-HT1A受容体において有効なア ンタゴニストであることを示すものである。 上記表におけるデータから、請求された例示化合物は5-HT1A受容体にアフィニ ティを示し、プレシナプスおよびポストシナプス5-HT1A受容体の両者に対してア ンタゴニストとして作用することから、5-HT1A-受容体のアンタゴニストである と結論される。さらに、皮下投与ならびに経口投与後に得られた望ましい効果は 良好なバイオアベイラビリティーを強く支持するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ハーンソン，ハーンス・スヴエルケル スウエーデン国エス―114 23 ストツク ホルム．キヨルスベールスヴエイエン ９ ／1202 (72)発明者 ヘツルベルイ，スヴエン・エーリク スウエーデン国エス―152 51 ゼデルテ イエ．ニユダーラヴエイエン60 (72)発明者 ヨーハンソン，ラース・ゲーオルゲ スウエーデン国エス―151 45 ゼデルテ イエ．リイエヴアールクスガタン９ (72)発明者 ルンドクヴイスト，ヨーハン・ルーネ・ミ カエル スウエーデン国エス―224 77 ルンド. ノツレンガヴエイエン ６アー (72)発明者 ロス，スヴアンテ・ベルテイル スウエーデン国エス―151 52 ゼデルテ イエ．ヘドヴエイエン８ (72)発明者 ゾーン，ダニエル・ダンガン スウエーデン国エス―151 55 ゼデルテ イエ．クリンケルヴエイエン11 (72)発明者 トールベルイ，セート・ウーロヴ スウエーデン国エス―153 00 イエルナ. ギユツルヴイーヴスステイーゲン42

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．一般式 （式中、 R1はｎ−プロピルまたはシクロブチルであり、 R2はイソプロピル、tert−ブチル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシ クロヘキシルであり、 R3は水素であり、 R4は水素またはメチルである） を有する化合物の(Ｒ)−エナンチオマーの遊離塩基形態またはそれらの医薬的 に許容される塩。 ２．R4は水素である請求項１に記載の化合物。 ３．化合物(Ｒ)−３−(Ｎ−tert−ブチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ)−５−カル バモイル−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの遊離塩基 形態またはその医薬的に許容される塩。 ４．遊離塩基形態である請求項３に記載の化合物。 ５．化合物(Ｒ)−５−カルバモイル−３−(N,N−ジシクロブチルアミノ)−８− フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの遊離塩基形態またはその 医薬的に許容される塩。 ６．遊離塩基形態である請求項４に記載の化合物。 ７．化合物(Ｒ)−５−カルバモイル−３−(Ｎ−シクロブチル−Ｎ−ｎ−プロピ ルアミノ)−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの遊離塩基 形態またはその医薬的に許容される塩。 ８．遊離塩基形態である請求項７に記載の化合物。 ９．化合物(Ｒ)−５−カルバモイル−３−(Ｎ−シクロブチル−Ｎ−イソプロピ ルアミノ)−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの遊離塩基 形態またはその医薬的に許容される塩。 10．遊離塩基形態である請求項９に記載の化合物。 11．化合物(Ｒ)−５−カルバモイル３−(Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピ ルアミノ)−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの遊離塩基 形態またはその医薬的に許容される塩。 12．遊離塩基形態である請求項11に記載の化合物。 13．化合物(Ｒ)−５−カルバモイル−３−(Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−シクロブ チルアミノ)−８−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランの遊離塩 基形態またはその医薬的に許容される塩。 14．遊離塩基形態である請求項13に記載の化合物。 15．活性成分として請求項１〜14のいずれか１項記載の化合物を希釈剤、賦形剤 または不活性担体とともに含有する医薬組成物。 16．治療に使用するための請求項１〜14のいずれか１項に記載された化合物。 17．5-HT1Aアンタゴニストとして使用するための請求項１〜14のい ずれか１項に記載された化合物。 18．中枢神経系の障害とくに５−ヒドロキシトリプタミンによって仲介される障 害の処置に使用するための請求項１〜14のいずれか１項に記載された化合物。 19．うつ病、不安症、拒食症、過食症、老年痴呆、片頭痛、強迫神経障害、卒中 、アルツハイマー病、高血圧症、胃腸障害、体温調節および性的異常、疼痛また は心脈管系障害の処置に使用するための請求項１〜14のいずれか１項に記載され た化合物。 20．中枢神経系の障害とくに５−ヒドロキシトリプタミンによって仲介される障 害の処置用医薬の製造のための請求項１〜14のいずれか１項に記載された化合物 の使用。 21．うつ病、不安症、拒食症、過食症、老年痴呆、片頭痛、強迫神経障害、卒中 、アルツハイマー病、高血圧症、胃腸障害、体温調節および性的異常、疼痛また は心脈管系障害の処置用医薬の製造のための請求項20に記載の使用。 22．請求項１〜14のいずれか１項に記載された化合物を哺乳動物に投与すること による中枢神経系の障害とくに５−ヒドロキシトリプタミンによって仲介される 障害の処置方法。 23．うつ病、不安症、拒食症、過食症、老年痴呆、片頭痛、強迫神経障害、卒中 、アルツハイマー病、高血圧症、胃腸障害、体温調節および性的異常、疼痛また は心脈管系障害を処置するための請求項22に記載の方法。 24．請求項１〜14の記載された化合物を製造するにあたり、 ｉ）式IV （式中、Ｙは離脱基たとえばOSO2CF3、ハライドである）の化合物を、０価遷 移金属たとえばPdまたはNiを用いる接触サイクルおよび一酸化炭素による処理つ いでアミノ化により直接変換するか、または ii）式IVの化合物を、式Ｖ （式中，ＺはCl、Br、OHまたはORpであり、RpはC1〜C6アルキルである）の化 合物に、０価遷移金属たとえばPdまたはNiを用いる接触サイクルおよび一酸化炭 素処理によって変換し、ついで式Ｖの化合物をアミノ化して式Ｉの化合物を得、 所望により得られた化合物を塩に変換する方法。 25．アミノ化をアンモニアまたはメチルアミン、エチルアミンもしくはイソプロ ピルアミンを用いて行う請求項24記載の方法。
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