KR100393505B1 - 신규(r)-5-카르바모일-8-플루오로-3-n,n-이치환-아미노-3,4-디히드로-2h-1-벤조피란 - Google Patents

신규(r)-5-카르바모일-8-플루오로-3-n,n-이치환-아미노-3,4-디히드로-2h-1-벤조피란 Download PDF

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존 레슬리 에벤덴
에바 마리아 함머베르크
한즈 즈베커 한슨
즈벤 에릭 헬베르크
라즈 게오르게 요한슨
요한 루네 미카엘 룬트크비스트
즈반테 베르틸 로스
다니엘 둔간 존
제트 올로프 토르베르크
Original Assignee
아스트라제네카 악티에볼라그
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Abstract

본 발명은 유리 염기 또는 제약상 허용가능한 염의 형태이며, (R)-거울상 이성질제로서 존재하는 하기 일반식(I)의 화합물, 그의 제조방법, 제약 조성물, CNS 에서 질환의 치료 용도 및 방법에 관한 것이다.
(이때, R1 은 n-프로필 또는 시클로부틸이고: R2 는 이소프로필, 3차 부틸, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며: R3 은 수소이고: R4 는 수소 또는 메틸이다).

Description

신규 (R)-5-카르바모일-8-플루오로-3-N,N-이치환-아미노-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
발명의 분야
본 발명은 유리 염기 또는 제약상 허용가능한 그의 염의 형태인 신규 화합물 (R)-5-카르바모일-8-플루오로-3-N,N-이치환-아미노-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란, 그의 제조 방법, 상기 치료 활성 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 이들 활성 화합물의 치료에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 치료용 화합물, 특히 인간을 포함하는 포유동물의 중추신경계(CNS)에서 5-히드록시-트립타민 수용체의 서브군, 즉 5HT1A-수용체에 대한 매우 높은 선택적 친화력을 가지며, 동시에 길항물질 활성을 보이는 화합물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 경구 투여후 치료 효과를 제공하는 화합물을 제공하는 것이다.
선행 기술
중추신경계에서 치료용 목적의, 특히 5HT1A-수용체의 친화력을 가지는 할로겐화-5-치환/비치환 카르바모일-3-(N,N-이치환-아미노)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란은 이미 국제특허출원 WO 제91/09853호에 개시되어 있다.
발명의 배경
우울증, 불안 등의 다양한 중추신경계 질환들은 신경전달자 노르아드레날린(NA) 및 세로토닌으로서 알려진 5-히드록시트립타민(5-HT)의 장해에 관련된 것으로 보인다. 우울증을 치료하는데 가장 자주 사용되는 약물은 이들의 생리적 동근군의 각각 또는 모두의 신경전달을 개진시킴으로써 작용하는 것으로 간주된다. 5-HT 신경전달의 증강작용은 우선 우울한 분위기 및 불안에 영향을 미치는 반면에, 노르아드레날린 신경전달의 증강작용은 우울증 환자에게서 발생하는 지연 증상에 영향을 미치는 것으로 보인다. 본 발명은 5-HT 신경전달상에서의 효과를 가지는 화합물에 관한 것이다.
세로토닌 또는 5-HT 활성은 서로 다른 많은 유형의 정신병에 관련되는 것으로 생각되고 있다. 예컨대, 5-HT 활성의 증대는 불안에 관련된 반면, 5-HT 방출의 감소는 우울증에 관련된 것으로 생각되고 있다. 세로토닌은 또한 탐식증, 위장병, 심장혈관 조절 및 성적 행등 등의 다양한 상태에 관련되어 있다.
5-HT 수용체
세로토닌의 다양한 효과는 세로토닌성 뉴우론이 일부 호르몬, 예컨대 코르티졸, 프로락틴, β-엔도르핀, 바소프레신 등의 분비를 향상시킨다는 사실에 관련될 수 있다. 이들 다른 각각의 호르몬의 분비는 일부 상이한 5-HT (세로토닌) 수용체 서브유형에 의해 특이한 주약(basis)으로하여 조절될 수 있는 것으로 보인다. 분자생물학 기술의 도움으로, 지금까지 이들 수용체들은 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-ht5, 5-ht6 및 5-ht7로서 분류되며, 5-HT1 수용체는 추가로 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 및 5-HT1F의 서브유형으로 분류된다. 각 수용체 서브유형은 상이한 세로토닌 기능에 관련되며, 상이한 특성을 가진다.
5-HT1A-서브유형 수용체
5-HT1A-서브유형 수용체에 있어서, 이들 수용체들은 또한 이들의 뉴우론 위치에 따라 세분화되어 서로 다른 형태의 작용 및 생리적 기농을 초래한다. 예컨대, 5-HT1A 저해 자동수용체는 5-HT 뉴우론의 세포체상에 시냅스전상에 위치하고 있다. 5-HT 또는 5-HT1A 동근군이 저해 자동수용체 등을 활성화시킬 때, 5-HT 뉴우론의 발화속도는 낮아진다. 뉴우론은 발화되지 않기 때문에, 5-HT의 시냅스로의 방출 역시 감소된다. 이 경우에 5-HT1A 동근군은 중추신경계 뉴우론으로부터의 5-HT의 방출을 감소시킨 결과 5-HT의 효과를 모방하는 인조 전달물질로서 작용한다. 따라서 저해 자동수용체상에서 5-HT1A 동근군은 불안완화제 또는 항불안제로서 작용한다.
자동수용체에서 5-HT 저해제의 사용은 뉴우론의 발화를 증대시켜 말단 시냅스에서 5-HT의 방출을 증대시킨다. 5-HT1A 길항물질은 따라서 5-HT 신경전달을 개진 시킬 것이고, 우울증 약제로서 유용한 항우울증 효과를 생성할 것이다.
5-HT1A 서브유형 수용체의 다른 편재화도 역시 존재한다. 이들 시냅스후 5-HT1A 수용체들은 시냅스 영역에서 다른 뉴우론상에 하류에 위치한다. 저해 자동수용체에 비해, 시냅스후 5-HT1A 수용체들의 활성화는 동물에서 매우 특성있는 행동 증후군, 즉 5-HT 증후군을 촉진시키는 결과를 초래한다. 5-HT1A 시냅스후 수용체상에서 시약와 동근군, 부분 동근군, 길항물질 프로파일이 5-HT1A 저해 자동수용체에서의 그의 활성 프로파일로부터 예견될 수는 없다. 따라서, 주어진 어떠한 5-HT1A-선택적 화합물이라도 이들 수용체들의 각각에서 상이한 활성 프로파일을 보일 수 있다. 예컨대, D2 길항물질 부스피론(Buspirone)은 5-HT1A 자동수용체상에서 동근군으로서 기능을 하고, 5-HT1A 시냅스후 수용체상에서 약한 부분 동근군 또는 길항물질로서 작용한다. 치환 아미노테트랄린 8-히드록시-2-(디프로필아미노)-테트랄린 ("8-OH-DPAT") 등의 다른 화합물들은 5-HT1A 동근군 활성에 대한 표준이라 여겨지는데, 저해 자동수용체 및 시냅스후 수용체 모두에서 전체 동근군이다.
수용체 활성 프로파일은 5-HT1A 등의 특이한 서브수용체군내에서 조차 예견될 수 없으므로 서로 상이한 약리학적 프로파일을 초래한다.
본 발명의 목적은 치료용, 특히 중추신경계에서 5-히드록시트립타민 매개 질환, 예컨대 우울증, 불안, 강박반응 질환(OCD), 식욕불량, 탐식증, 노인성 치매, 편두통, 발작, 알츠하이머병, 의식 장해, 고혈압, 위장병, 온도조절 및 성적 장해, 고통 및 심장혈관계에서 장해 치료용 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 개시
본 발명의 목적은 선택성 5-HT1A 수용체 친화력을 가지면서 동시에 길항물질임은 물론 우수한 생체이용성을 가지는 화합물을 제공하는 것이다.
놀랍게도 본 발명자들은 유리 염기 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 형태로 존재하는 하기 일반식(I)의 화합물의 (R)-거울상 이성질체는 CNS에서 5-HT1A 수용체의 특이한 서브군에 대해 높은 친화력을 가지며, 5-HT1A 수용체상에서 길항물질로서 작용하고, 또한 경구 투여후 충분한 생체이용성을 나타낸다는 것을 알게 되었다.
식중, R1 은 n-프로필 또는 시클로부틸이고;
R2 는 이소프로필, 3차 부틸, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고:
R3 은 수소이고,
R4 는 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 화합물은 비치환되거냐 메틸기로 일치환된 카르바모일기에 질소원자를 가진다. 비치환 또는 카르바모일기에서 CH3 등의 소 치환기로 치환되어 배합된 8-플루오로 치환체는 부분 동근군에서 길항물질 활성으로 진행시 매우 중요하다.
또한, 본 발명의 화합물들은 3-아미노기상에서 탄소기에 3 내지 6 개의 탄소원자를 가지는 하나 이상의 분지쇄 또는 고리형 알킬기를 가지는 것들로, 따라서 치환체들중 하나는 유일하게 노르말 프로필기일 수 있다. 아미노기상에서 알킬기의 분자화 또는 고리화는 충분한 생체이용성을 얻는데 필수적인 것으로 보인다.
더군다나, 본 발명자들은 길항물질 활성과 배합상태에서 CNS에서 5-HT1A 수율체에 대한 높은 친화력은 본 발명의 화합물의 (R)-거울상 이성질체에 대해 엄격하게는 입체 특이적임을 알게되었다.
본 발명의 화합물의 예는 다음과 같다:
(R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-메틸카르바모일-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-8-플루오로-3-(N-이소프로필-N-n-프로필아미노)-5-카르바모일-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-5-카르바모일-3-(N-t-부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-5-카르바모일-3-(N,N-디시클로부틸아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-5-카르바모일-3-(N-시클로부틸-N-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-5-카르바모일-3-(N-시클로부틸-N-이소프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-5-카르바모일-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-5-카르바모일-3-(N-시클로헥실-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-5-카르바모일-3-(N-시클로펜틸-N-시클로부틸아미노)-8-플루모로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란.
본 발명의 화합물들은 (R)-거울상 이성질체의 형태이며, 유리 염기 또는 제약상 허용가능한 그의 염의 형태로 존재한다. 유기 및 무기산 모두는 본 발명의 화합물들의 무독성 제약상 허용가능한 산부가염을 형성하는데 사용될 수 있다. 산의 예를 들면, 황산, 질산, 인산, 옥살산, 염산, 포름산, 브롬화수소산, 구연산, 아세트산, 젖산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디아세틸타르타르산, 파모산, 에탄디술폰산, 술팜산, 숙신산, 프로피온산, 글리콜산, 말산, 글루콘산, 피루브산, 페닐아세트산, 4-아미로벤조산, 안트라닐산, 살리실산, 4-아미노살라실산, 4-히드록시벤조산, 3,4-디히드록시벤조산, 3,5-디히드록시벤조산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 술파닐산, 나트탈렌술폰산, 아스코르브산, 시클로헥실술팜산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산이 있다. 이들의 염들은 당업계에 공지된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
제조 방법
(R)-3-아미노-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 (화합물 II)의 제조 방법은 WO 제93/07135호에 기재되어 있다. 불소의 도입을 위한 바람직한 방법은 선택적으로는 8-위치에서 방향족 고리를 브롬화하는 것이다, 브롬화는 촉매 존재 또는 부재에서 브롬을 사용함으로써 진행될 수 있다. 다른 브롬화제는 예컨대, HOBr 및 N-브로모아미드 (특히 N-브로모숙신이미드)를 사용할 수 있다. 브롬화를 위인 적절한 용매는 아세트산, 디옥산 및 염소화 용매, 예컨대 염화메틸렌이다.
플루오르화하기 이전에, 일차 아민은 상술한 바와 같은 R1 및 R2 에 의해 전체적으로 알킬화되거나 또는 추후 제거될 수 있는 적절한 기, 예컨대 디벤질기에 의해 보호될 수 있다. 질소상에서 알킬기의 도입은 적절한 환원제, 예컨대 NaCNBH3를 사용하여 적절한 알데히드 또는 케톤으로부터 환원적 아미노화 반응에 의하거나, 또는 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 메탄올 또는 에탄올에서 팔라듐, 백금 또는 니켈을 함유하는 적절한 촉매 및 H2 로 촉매 반응시킴으로써 진행될 수 있다. 알킬기의 도입은 또한 적절한 알킬 할로겐화물, 예컨대 Cl, Br 또는 I 로 알킬화 반응시키거나, 또는 적절한 염기, 예컨대 K2CO3 를 사용하여 적절한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드(DMF), 아세톤 또는 아세토니트릴에서 알킬-메실레이트 또는 -토실레이트 등의 활성화 알킬에 의해 진행될 수 있다. 그후 알킬리튬 시약, 예컨대 n-부틸리튬을 사용하여 브로모 화합물을 리튬화하고, 적절한 플루오르화제, 바람직하게는 N-플루오로-N-알킬- /아릴술폰아미드, 예컨대 N-플루오로벤젠술폰이미드와 반응시킴으로써 플루오르화 반응을 진행할 수 있다. 상기 반응을 위한 용매는 무수 알킬 에테르, 즉 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디에틸에테르, 또는 비양성자성 용매, 즉 헥산 또는 벤젠일 수 있다. 온도 범위는 -100℃ 내지 실온이지만, 바람직하게는 -78 내지 -20℃ 일 수 있다.
본 발명의 화합물들은 화합물(IV)를 수득하기 위하여 환원적 아미노화, N-알킬화, 탈메틸화 및 이탈기 Y로의 전환반응 등의 공지된 방법에 의해 (상술한 바와 같은) 화합물 (R)-3-아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란으로 부터 제조될 수 있다.
본 발명의 일반식(I)와 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다:
i) 하기 일반식(IV)의 화합물:
(이때, Y 는 트리플루오로메탄 술포네이트(OSO2CF3), 할로겐화물, 즉 Cl, Br또는 I 와 같은 이탈기임)을 제 자리에서 생성되어 아릴-Y-결합물매 산화적 부가반응을 할 수 있는 Pd 또는 Ni 등의 0가 전이금속(M)을 사용하는 촉매 사이클에 의해 직접 전환시킨다. 일산화탄소 처리후 적절한 아민(암모니아 또는 메틸아민)으로 아미노화하여 일반식(I)의 화합물을 생성하고, 그후 필요에 따라 이를 염으로 전환시킨다.
ii) 별법으로는, 일반식(IV)의 화합물을 아릴-Y-결합물, 즉 아릴-OSO2CF3 결합물에 산화적 부가반응을 할 수 있는 0가 전이금속을 사용하는 촉매 사이클에 의해 하기 일반식( V )의 화합물:
(이때, Z는 Cl, Br, OH 또는 ORP(여기서, RP는 C1-C6 알킬임))로 전환시킨다. 아릴-CO-금속-Y 복합체는 일산화탄소(CO) 처리에 의해 형성된다.
다른 시약으로는 불활성 유기 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 디옥산, 테트라히드로푸란(THF), 아세톤, 아세토니트릴 등의 극성 비양성자성 용매에서 메탄올, 에탄올 등의 알콜, 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민 등와 3차 아민이 있다. 반응은 정상적으로는 +40 내지 +120℃의 온도 및 100 내지 500 kPa (ii)의 압력에서 진행된다. 이는 선택적으로는 가수분해를 수반하고, 염화티오닐 등의 티오닐 할로겐화물로 처리하여 상용하는 산 할로겐화물 유도체를 얻을 수 있다.
일반식(V)의 화합물은 톨루엔, 염화메틸렌, 벤젠, 물 등의 용매에서 환류 온도 또는 0-100℃ 에서 적절한 아민(암모니아 또는 메틸아민)으로 아미노화(iib)하여 일반식(I)와 화합물을 수득한다.
제약 제제
본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물은 정상적으로는 제약상 허용가능한 투여형태로 염화수소화물, 브롬화수소화물, 락테이트, 아세테이트, 포스페이트, 슬페이트, 술파메이트, 시트레이트, 타르타레이트, 옥살레이트 등의 제약상 허용가능한 무독성 산 부가염 또는 유리 염기로서 활성 성분을 함유하는 제약상 제제의 형태로 경구적, 직장내 또는 주사에 의해 투여될 것이다. 투여 형태는 고형분, 반고형분 또는 액체 제제일 수 있다. 통상적으로는 활성 물질은 주사용으로 제조하기 위해서는 0.1 내지 99 중량%의 제제, 보다 구체적으로는 0.5 내지 20 중량%, 및 경구 투여용으로 적절한 제제를 위해서는 0.2 내지 50 중량%를 포함할 것이다.
경구용 투여 단위체의 형태로 본 발명의 화합물을 함유하는 제약상 제제를 제조하기 위해서는, 선택된 화합물을 고형분 부형제, 즉 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴 등의 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 및 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 폴리에틸렌글리콜, 왁스, 파라핀 등의 윤활제와 함께 혼합하고, 정제로 압축하여 제조할 수 있다. 피복 정제가 요구되는 경우에는, 상술한 바대로 제조한 코어를 아라비아고무, 젤라틴, 활석, 이산화티탄 등을 함유할 수 있는 농축당 용액으로 피복시킬 수 있다. 별도로, 정제는 당업자에게 공지되어 있고, 손쉽게 휘발성 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물에 용해된 중합체로 피복할 수 있다. 활성 화합물중 서로 다른 활성 물질 또는 서로 다른 양을 함유하는 정제들을 손쉽게 구별하기 위하여 이들 피복물에 색소를 첨가할 수 있다.
연성 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해서는, 활성 물질은 식물유 또는 폴리에틸렌글리콜 등과 혼합시킬 수 있다. 경성 젤라틴 캡슐은 정제용으로 상술한 부형제, 즉 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분(예컨대, 감자전분, 옥수수전분 또는 아밀로펙틴), 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴을 사용하는 활성물질 과립을 함유할 수 있다. 또한 약물중 액체 또는 반고형분을 경성 젤라틴 캡슐에 충진할 수 있다.
직장용 투여 단위체는 용액 또는 현탁액이거나, 또는 중성 지방산 염기와의 혼합물에서 활성 물질을 함유하는 좌약제의 형태, 또는 식물유나 파라핀유와의 혼합물 형태로 활성물질을 함유하는 젤라틴 직장 캡슐제의 형태로 제조할 수 있다. 경구용 액체 제제는 시럽 또는 현탁액의 형태, 예컨대, 에탄올, 물, 글리세롤과 프로필렌글리콜의 혼합물 및 당과의 균형인, 상술한 활성물질 약 0.2 내지 약 20 중 량%를 함유하는 용액일 수 있다. 선택적으로 이와같은 액체 제제는 착색제, 향미제, 사카린 및 농축제로서 카르복시메틸-셀룰로오스 또는 당업계에 공지된 기타 부형제들을 포함할 수 있다.
주사에 의한 비경구용 용액은 활성물질의 수용성 제약상 하용가능한 염의 수용액으로 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10 중량%의 농도로 제조될 수 있다. 이들 용액들은 또한 안정화제 및(또는) 완충제를 포함할 수 있고, 다양한 투여 단위체 앰플로 편리하게 제공될 수 있다.
인간의 치료에 있어서 본 발명의 화합물의 적절한 매일 투여량은 경구 투여시에는 약 0.01-100 mg/kg(체중)이고, 비경구 투여시에는 0.001-100 mg/kg(체중)이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 기재된다.
출발물질의 제조방법
제제예 1
(R)-3-아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
a) (R)-3-아미노-8-브로모-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-3-아미노-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(25g, 0.14몰) 및 무수 아세트산나트륨(34g, 0.42몰)을 아세트산(500mL)중에 용해시킨다. 아세트산(500mL) 중에 용해된 브롬(23.4g, 0.15몰)을 실온에서 적가한다. 약 7 일간 브롬의 첨가를 계속한다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사물을 수산화나트륨(25%)/디에틸에테르중에 용해시킨다(발열반응, 혼합물은 빙조에 냉각됨). 층들을 분리하고 알칼리성 수상을 디에틸에테르로 3회 추출한다. 배합된 에테르층을 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 진공하에 제제하여 오일 잔사물 35.5g을 수득한다. 오일을 디에틸에테르에 용해시키고, 용액을 빙조(0℃)를 사용하여 냉각시킨다. 디에틸에테르에 용해된 HCl을 현탁액이 산성(pH 종이로 조절함)이 될 때까지 적가한다. 결정체를 여과하고, 그후 메탄올로부터 재결정화하여 수율 70% (28.5g)의 표제화합물을 수득한다. Mp: 281-282℃. HCl염을 디에틸에테르와 2M NH3 (aq)사이에 분배하고, 유리 염기를 디에틸에테르를 사용하여 알칼리성 수상을 추출에 의해 수득한다.
[α]21 D = +40°(C=0.1, MeOH 에서 HCl 염). GC-MS (70eV) M+1 = 259 (53%).
b) (R)-8-브로모-3-(N,N-디벤질아미노)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-3-아미노-8-브로모-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(11.5g, 44mmol )을 무수 아세토니트릴 400 mL 에 용해시키고, 이 반응물에 벤질 브롬화물(13mL, 110mmol), 무수 탄산칼륨(분쇄) (16g, 116mmol) 및 촉매량의 KI를 가하고, 그후 8 5℃로 48시간동안 가열한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사물을 2M 용액의 NH3에 넣은후, 에테르로 2회 추출한다. 배합된 에테르 분획을 염수로 처리하고, 건조(MgSO4)시키며, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 조 잔사물을 수득한다. 실리카상에서 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2)하여 투명한 오일로서 표제 화합물 15g (78% 수율)을 수득한다.
[α]21 D = -15.5° (C=0.1, CHCl3). GC-MS (70eV) M = 437 (15%).
c) (R)-3-(N,N-디벤질아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-8-브로모-3-(N,N-디벤질아미노)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 (4.35g, 9.9mmol)을 45 ml의 무수 THF에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨다. 여기에 1.6M n-Buli 용액(6.8mL, 10.9mmol)을 적가하고, -78℃에서 1시간동안 교반한다. 30 ml의 무수 THF에 용해시킨 N-플루오로벤젠술폰이미드(3.8g, 11.9mmol)를 45분내에 적가하고, -78℃에서 1시간동안 교반한다. 반응은 3ml 포화 NH4Cl을 가한후, 100 mL H20중에 2g의 NH20HxHCl 및 8g의 Na2CO3를 포함하는 용액 9 ml를 가하고, 반응액을 실온으로 가온함으로써 종결한다. 2M NH3용액을 가하고, 반응액을 에테르로 2회 추출하며, 염수로 처리하고, 건조(Na2SO4)하며, 여과 및 진공하에 증발시켜 조 생성물을 수득한다.
8-수소(15%) 화합물로부터 8-플루오로(목적된) 화합물의 정제를 조 크로마토그래피(용출액: 25% CH2Cl2/헥산)에 의해 실시하여 1.78g을 수득한다. 조생성물을 실리카상에서 재크로마토그래피(용출액: 3% 아세톤/헥산)하여 투명한 오일로서 표제 화합물 1.50g (40% 수율)을 수득한다.
[α]21 D= -112.1° (C=0.1, CHCl3). GC-MS (70eV) M = 377 (37%).
d) (R)-3-아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-3-(N,N-디벤질아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(13.0g, 34.4mmol)을 265 mL의 메탄올 및 115 mL THF에 용해시킨다. 여기에 10% Pd/C (4g) 및 포름산 암모늄(51.5g, 0.817mol)을 가한다. 반응액을 50℃에서 2.5 시간동안 가열한다. 반응액을 여과하고, 용매를 진공하에 제거한후, 잔사물을 2M NaOH 의 용액에 넣은후 에테르로 2회 추출한다. 배합된 에테르 분획을 염수로 처리하고, 건조(Na2SO4)하며, 여과 및 진공하에 용매를 제거하여 투명한 오일로서 표제 화합물 6.2g (91% 수율)을 수득한다.
[α]21 D= -15.3° (C=1, CHCl3). GC-MS (70eV) M = 197 (51%).
제제예 2
(R)-8-플루오로-3-(N-이소프로필-N-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
a) (R)-8-브로모-3-(N-이소프로필아미노)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-3-(N-이소프로필아미노)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(4.02g, 18.2밀리몰) 및 무수 아세트산나트륨을 아세트산(80mL)중에 용해시킨다. 이러한 교반된 혼합물에 아세트산(40mL)중에 용해된 브롬(0.93mL, 18.2mmol)을 1.5시간하에 적가한다. 용매를 진공하에 제거하고, 2M NaOH 용액에 넣고, 디에틸에테르로 2회 추출한다. 배합된 에테르 분획을 염수로 처리하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 후, 용매를 진공하에 제거하여 조 잔사물을 수득한다. 염화수소화물염을 디에틸에테르중 순수한 염기를 용해시키고 과량의 에테르계 HCl 용액을 가하여 제조하여 백색 고형분을 수득한다. 염을 에탄올/디에틸에테르로부터 2회 재결정화하여 3.8g (62% 수율)을 수득한다. Mp: 257-258℃. [α]21 D = -97.7°(C=0.1, CHCl3). 유리 염기를 염화수소화물 염으로부터 제조하여 오일을 수득한다. GC-MS(70 ev) M=301(100 %)
b) (R)-8-브로모-3-(N-이소프로필-N-프로필아미노)-5-메톡시-3,4,-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-8-브로모-3-(N-이소프로필아미노)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 (3.8g, 11.3mmol)을 무수 메탄올(80mL)중에 용해시키고, 여기에 프로판알(8.1mL, 0.113mol)을 가한다. 반응물을 냉각(빙조)시킨 후, 시아노붕소수소화 나트륨 (1.3g, 20.3mmol)을 가하며, pH를 5로 조정하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반한다.
용매를 진공하에 제거하고, 잔사물을 1M용액의 Na2CO3에 넣은후, 디에틸에테르로 2회 추출한다. 배합된 에테르 분획을 염수로 처리하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과한후, 용매를 진공하에 제거하여 조 잔사물을 수득한다. 실리카상에서 크로마토그래피(용출액: 7% 에틸아세테이트/헥산)하여 투명한 오일로서 표제 화합물 3.75g (97% 수율)을 수득한다. [α]21 D= -82.5°(C=0.1, CHCl3). GC-MS (70eV) M = 343 (29%).
염화수소화물 염을 디에틸에테르중 순수한 염기를 용해시키고, 과량의 에테르제 HCl 용액을 가함으로써 제조한다. 염을 에탄올/디에틸에테르로부터 재결정화하여 백색 고형분을 수득한다. Mp: 177-179℃.
c) (R)-8-플루오로-3-(N-이소프로필-N-프로필아미노)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-8-브로모-3-(N-이소프로필-N-프로필아미노)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(2.3g, 6.72mmol)을 무수 THF(25mL)중에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨다. 여기에 1.6 M n-Buli 용액(4.83mL, 7.73mol)을 적가하고, -78℃에서 1시간동안 교반한다. 무수 THF(15mL)중에 용해시킨 N-플루오로벤젠술폰이미드(2.55g, 8.06 mmol)를 20-30분하에 적가하고, -78℃에서 4시간동안 교반한다. 반응은 1mL 포화 NH4Cl 수용액을 가한후, 100 mL H20중에 2g의 NH20HxHCl 및 8g의 Na2CO3을 포함하는 용액 3 mL를 가하고, 반응물을 실온으로 가온함으로써 종결한다. 2M NH3 용액을 가하고, 반응액을 디에틸에테르로 2회 추출하며, 염수로 처리하고, 건조(Na2SO4)하며, 여과 및 진공하에 증발시켜 조 생성물을 수득한다. 실리카상에서 크로마토그래피(용출액: 클로로포름)하여 투명한 오일로서 표제 화합물 1.0g (53% 수율)을 수득한다.
[α]21 D= -89.2°(C=0.1, CHCl3). GC-MS (70eV) M = 281 (32%).
염화수소화물 염을 디에틸에테르중 순수한 염기를 용해시키고 과량의 에테르 계 HCl 용액을 가함으로써 제조하여, 백색 고형분출 수득한다 (80℃에서 소결함).
d) (R)-8-플루오로-3-(N-이소프로필-N-프로필아미노)-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-8-플루오로-3-(N-이소프로필-N-프로필아미노)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 염화수소화물(1.03g, 3.24mmol)을 무수 CH2Cl2(30mL)중매 용해시키고, -40℃로 냉각시킨다. 이 용액에 무수 CH2Cl2(5mL)중에 용해된 BBr3(0.77mL, 8.1mmol)을 적가한다. 냉각조를 제거하고 실온에서 3시간이후 반응을 종결한다. 반응물을 빙/2M NH3 용액에 붓고, 이 혼합물을 디에틸에테르로 2회 추출한다. 배합된 에테르 분획을 염수로 처리하고, 건조(Na2SO4)시키며, 여과하고 진공하에 용매를 증발시켜 조 잔사물을 수득한다. 실리카상에서 크로마토그래피(용출액: 20% 에틸아세테이트/헥산)하여 투명한 오일로서 표제 화합물 0.84g (97% 수율)을 수득한다.
[α]21 D = -94.2°(C=0.1, CHCl3). GC-MS (70eV) M = 267 (26%).
염화수소화물 염을 디에틸에테르중 순수한 염기를 용해시키고, 과량의 에테르계 HCl 용액을 적가함으로써 제조한다. 염을 CHCl3/디에틸에테르/에틸아세테이트로 부터 재결정화하여 백색 고형분을 수득한다. Mp: 220-222℃.
e) (R)-8-플루오로-3-(N-이소프로필-N-프로필아미노)-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4,-디히드로-2H-1-벤조피란
(B)-8-플루오로-3-(N-이소프로필-N-프로필아미노)-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(0.71g, 2.66mmol) 및 콜리딘(0.49mL, 3.72mmol)을 무수 CH2Cl2 (25mL)중에 용해시키고, -40℃로 냉각시킨다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.54mL, 3.2mmol)을 적가하고, 상온으로 따뜻하게 하며, 0℃에 이르게 한후 반응을 행한다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정한후, 건조(MgSO4)하고, 여과하며, 진공하에 증발시켜 조 잔사물을 수득한다. 실리카상에서 크로마토그래피(용출액:CH2Cl2)하여 투명한 오일로서 표제 화합물 0.82g (77% 수율)을 수득한다.
[α]21 D = -85.5°(C=0.1, CHCl3). GC-MS (70eV) M = 399 (6%).
실시예 1
(R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-N-메틸카르바모일-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
a) (R)-3-N-시클로펜틸아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-3-아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(1.5g, 7.6 mmol), 아세트산(0.45g, 7.6mmol), 및 시클로펜타논(2.5g, 3mmol)을 30㎖의 메탄올 중에 용해시킨다. 교반하면서 시아노붕소수소화 나트륨(0.8g, 13mmol)을 몇 분내에 분획으로 가한다. 2시간동안 교반을 계속한다. GC 시료는 100%의 신규 생성물임을 보였다. 용매를 증발시키고, 물, 2M NH3 및 EtOAc를 가한다. 유기층을 분리하고, 물로 세정한다. 층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 무색 오일 1.3g (64m%수율)을 수득한다. 265와 분자 피크를 사용한 GC/MS는 표제 화합물임을 확인시켰다.
b) (R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1벤조피란
(R)-3-N-시클로펜틸아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(1.3g, 5mmol), 아세트산(0.3g, 5mmol), 및 프로피온알데히드(1.5g, 25mmol)를 30 ㎖의 메탄올중에 용해시킨다. 교반하면서 시아노붕소수소화 나트륨(0.8g, 13mmol) 을 몇 분내에 분획으로 가하고 계속 교반한다. 3시간후 GC 시료는 100%의 신규 생성물임을 보였다. 용매를 증발시키고, 물, 2M NH3 및 EtOAc를 가한다. 유기층을 분리하고, 물로 중성으로 하여 세정한다. 층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 무색 오일 1g (65% 수율)을 수득한다. 307와 분자 피크를 사용한 GC/MS는 표제 화합물임을 확인시켰다.
c) (R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(1g, 5mmol)을 25㎖의 CH2Cl2중에 용해시킨다. 에테르계 HCl 과량을 가하여 HCl 염을 형성한다. 10㎖의 CH2Cl2중에서 BBr3(4g, 15mmol)의 용액을 제조하고, 교반(빙조)하면서 10 분내에 적가한다. 반응 혼합물을 6시간동안 교반하면서 실온에 도달하게 한후, 이 혼합물을 빙수에 붓고, 암모니아를 가함으로써 알카라성으로 제조한다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 암갈색 오일을 수득한다. 크로마토그래피(SiO2, 다이소프로필 에테르 및 헥산 1+1)하여 무색오일 1.1g을 수득한다. HCl 염을 염기 및 에테르계 HCl로부터 제조하고, 아세토니트릴로부터 재결정화하여 0.85g (52% 수율)을 수득한다. Mp: 220-221℃.
d) (R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1벤조피란
(R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(0.7g, 3mmol)을 25㎖의 CH2Cl2중에 용해시키고, 트리에틸아민(0.3g, 3mol)을 가한다. 5㎖의 CH2Cl2중에 트리플루오로메탄술폰산 무수물의 용액(1g, 4mmol)을 10분(-20℃)내에 적가한다. 교반을 1시간동안 계속한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 암모니아를 첨가함으로써 pH를 8로 조정하며, 에테르로 추출한다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 갈색 오일을 수득한다. 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2 + 헥산, 1+3)하여 무색 오일 0.5g(44% 수율)을 수득한다. 425의 분자 피크를 사용한 GC/MS는 표제 화합물임을 확인시켰다.
e) (R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-N-메틸카르바모일-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(0.5g, 1mmol)을 15㎖의 1,4-디옥산중에 용해시킨다. 팔라듐 (II) 아세테이트(10mg), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(20mg, 및 메틸아민(0.15g, 5mmol)을 가하고, 이 혼합물을 일산화탄소 분위기에서 70℃에서 하룻밤 교반한다. 증발 및 크로마토그래피(SiO2, 디에틸에테르 + 헥산, 1+3)하여 무색 오일로서 최종 화합물을 수득한다. HCl 염을 제조하여 백색 결정체 0.24g (65% 수율)을 수득한다. Mp: 108℃.
실시예 2
(R)-8-플루오로-3-(N-이소프로필-N-n-프로필아미노)-5-카르바모일-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
a) 메틸 (R)-8-플루오로-3-(N-이소프로필-N-n-프로필아미노)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트
(R)-8-플루오로-3-(N-이소프로필-N-n-프로필아미노)-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(2.4g, 6.0mmol), 트리에틸아민(1.3g, 12.9 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(95mg, 촉매량), 팔라듐(II) 아세테이트(48 mg, 촉매량) 및 DMF/MeOH (30mL, 3:1)을 50mL 삼목 둥근 바닥 플라스크에서 혼합시킨다. 플라스크를 탈기시키고, CO를 주입(2회 반복)한다. 반응 혼합물을 70℃에서 7.5시간동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사물을 디에틸에테르/포화 NaHCO3 에서 용해시킨다. 층돌을 분리하고, 수상을 에테르로 한 번에 추출한다. 배합된 에테르 층들을 건조(MgSO4)하고, 진공하에 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAC, 9:1)하여 표제 화합물 1.3g (71% 수율)을 수득한다.
b) (R)-8-플루오로-3-(N-이소프로필-N-n-프로필아미노)-5-카르바모일-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
메틸 (R)-8-플루오로-3-(N-이소프로필-N-n-프로필아미노)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트(1.3g, 4.2mmol) 및 KOH(0.52g, 8.4mmol)를 메탄올(6ml)중에서 혼합하고, 2.5 시간동안 환류한다. 용매를 진공하에 제거한다. 잔사물을 물에 용해시키고, 2M HCl을 가함으로써 산성으로 만든다. 용매를 진공하에 제거한다. 잔사물을 SOCl2(30mL)중에 용해시키고, 2.5시간동안 환류한다. 용매를 진공하에 제거한다. 잔사물을 CH2Cl2중에 용해시키고, 과량의 SO2Cl를 제거하기 위하여 용매를 다시 진공하에 제거(3회 반복)한다. 잔사물을 그후 디에틸에테르(50mL)중에 용해시킨다. 용액을 -30℃로 냉각한후 NH3 (g)를 거품화한다. 물을 가하고, 층들을 분리시키고, 수상을 에테르로 추출한다. 배합된 에테르 층을 건조(K2CO3)하고, 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물을 수득한후, 이를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAC/헥산, 1:1)하여 1.0g의 표제 화합물을 수득한다 (수율 80%). EtOAC/헥산으로부터 재결정화하여 Mp: 139-140℃인 결정체를 수득한다.
실시예 3
(R)-3-(N-t-부틸-N-n-프로필아미노)-5-카르바모일-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1벤조피란
a) (R)-8-플루오로-5-메톡시-3-[N-(4-메톡시벤질리덴)-아미노]-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-3-아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(7.85g, 39.8 mmol), 4-메톡시벤즈알데히드(5.42g, 39.8mmol), 무수 탄산칼륨(10.1g) 및 무수EtOH(200mL)를 환류 온도에서 하룻밤에 걸쳐 교반한다. 용매를 진공하에 증발시키고, 에테르(500mL)를 가한다. 15분간 교반후 염을 여과제거하고, 용액을 진공에서 농축시켜 회색을 띤 백색의 고형분(12.4g)을 수득한다. i-Pr20- 헥산으로부터 재결정화하여 무색 침상체로서 표제 화합물 10.8g (86% 수율)을 수득한다.
Mp: 96.8-97.3℃.
[α]21 D= +20.1° (C=1, CHCl3). GC-MS (70eV) M = 315 (58%).
b) (R)-8-플루오로-3-히드록실아미노-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
3-클로로퍼옥시벤조산(85%; 7.6g, 37.6mmol)을 (R)-8-플루오로-5-메톡시-3-[N-(4-메톡시벤질리덴)-아미노]-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(10.8g, 34mmol) 및 염화 메틸렌(65mL)와 교반 및 냉각 용액(+4℃)에 분획으로 가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 침지된 3-클로로벤조산을 여과제거하고, 투명한 황색 여액을 진공하에 농축한다. 오일 잔사물을 히드록실아민 염화수소화물(2.83g, 40.8mmol) 및 무수 메탄올(60mL)의 용액에서 취하고, 생성된 용액을 실온에서 2 시간동안 교반한다. 용매를 증발하여 농축 오렌지색 오일을 수득한다. 물을 오일에 가하고, 포화 Na2CO3 수용액으로 pH를 8-9로 조정한후, 이 혼합물을 에테르(3×150mL)로 세정한다. 유기상을 배합하고, 염수로 세정한후, 건조(Na2SO4)시키며, 여과하고, 진공하에 농축한다. 조 생성물을 용출액으로서 헥산중 EtOAc(15 내지 50%)를 사용하여 실리카상에서 플래쉬 크로마토그래피한다. 생성된 불순 생성물을 용출액으로서 EtOAc-CHCl3(1:99)를 사용하여 실리카상에서 두 번째로 크로마토그래피하여 무색 결정형 고형분으로서 표제 화합물 6.45g (수율 89%)을 수득한다. Mp: 111-113℃.
[α]21 D= +66.4° (C=1.3, CHCl3). GC-MS (70eV) M = 213 (56%).
c) (R)-3-t-부틸아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-8-플루오로-3-히드록실아미노-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(6.30g, 29.6mmol), 무수 황산나트륨(20g) 및 아세톤(500mL)을 TLC가 완전 반응을 나타낼 때까지 4일동안 질소하에 환류시킨다. 염을 여과제거하고, 에테르(300mL)를 여액에 가하고, 미세하게 현탁된 염을 계속 함유하는 용액을 소결 유리 여과기(4 등급)를 통해 여과시킨다. 투명한 여액을 진공하에 농축한다. 건조(체 3Å)벤젠(50mL)을 가하고, 생성된 용액을 (펌프상에서 최종적으로)진공하에 농축간다. 유리 전시물을 질소하에 건조(체 3Å) 벤젠(150mL)에 용해시키고, 용액을 빙조(+4℃)상에서 냉각시킨다. Et20 (3.0M 32.0mL, 96mmol)에서 MeMgBr을 +5℃ 미만의 내부 온도가 유지될 정도의 속도로 상기 교반 용액에 가한다 (반응은 발열반응임). 첨가가 종결(30분)된후, 용액을 +4℃에서 0.5 시간동안 교반한다. 냉각조를 꺼내고, 15분후 용액을 포화 NaHCO3 및 빙(전체 300mL)에 붓는다. 이 혼합물을 에테르(3x 150mL)로 반복하여 세정한다. 유기상을 배합하고, 염수로 세정한후, 건조(Na2SO4)시키며, 여과 및 진공하에 농축시킨다. 실리카상에서 플래쉬 크로마토그래피[용출액: CHCl3 중에서 EtOAc (2 및 10%)]하여 t-부틸 히드록실아민 유도체 2.9g을 수득한다. 후자는 질소하에 CS2 (100mL)중에 용해시키고, 용액을 실온에서 4.5 시간동안 교반한다. 용매를 진공하에 증발시켜 오렌지색 오일을 수득한다. 아세톤(약 50mL)을 가하고 용액을 (원소 황을 침전시키기 위하여) 실온에서 단시간(15분) 교반한후, 여과 및 농축하여 오일을 수득한다. 실리카상에서 플래쉬 크로마토그래피[용출액 헥산중에서 EtOAc (10 및 25%)]하여 황색 오일로서 표제 화합물 2.34g을 수득한다(총 수율 31%).
[α]21 D= -82.8° (C=1; CHCl3). GC-MS (70eV) M = 253 (53%).
d) (R)-3-(N-t-부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-3-t-부틸아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(2.20 g, 8.7mmol), 알릴 브롬화물(7.5mL ,87mmol), 미세 분쇄 무수 탄산칼륨(6.0g, 43mmol) 및 건조 DMF (6.0 mL)를 65℃에서 질소하에 교반한다. 70시간후, GC 분석을 통해 출발물질의 부분적 전환이 있음을 보인다(67% 생성물 대 30% 출발물질). 이 단계에서 반응을 저해한다. 염을 빨아들이고, 소 분획의 DMF로 세정한후, 깨끗한 여액을 농축한다. 따라서 수득한 오일을 포화 Na2CO3 수용액 및 디에틸에테르(4×70mL)사이에 배분한다. 유기상을 배합하고, 염수로 세정한후, 건조(MgSO4)시키며, 여과 및 진공하에 농축한다. 실리카상에서 플래쉬 크로마토그래피[용출액: 헥산중에서 아세톤(2 및 15%)]하여 출발물질 0.80g 및 무색 오일로서 알킬화 생성물 1.47g (회수된 출발물질을 기준으로 한 수율 87%)을 수득한다. [α]21 D = -77.6° (C=0.8: CHCl3). GC-MS (70eV) M = 293 (40%).
알킬화 생성물(1.30g)을 DMF(50mL) 및 알루미나(0.090g)상에 5% Rh와 혼합하고, 상압 및 상온(21℃)에서 수소화반응시킨다. 5시간후, 반응은 GC 및 TLC에 따라 종결한다. 촉매를 셀라이트상에서 여과제거하고, 패드를 소 분획의 DMF로 세정한후, 여액을 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카상에서 플래쉬 크로마토그래피[용출액: CH2Cl2중에서 EtOAc (0 및 3%)]하여 포화 화합물 1.27g을 수득한다(수율 97%).
GC-MS (70eV) M = 295 (28%). [α]21 D (염기) = -83.4° (C=0.9: CHCl3).
염기를 건조 디에틸에테르에서 용해시키고, 용액을 빙조에서 냉각시킨후, 과량의 에테르계 HCl을 교반 용액에 가한다. 염을 여과제거하고, 건조 디에틸에테르로 세정한후, 50℃에서 진공하에 건조시켜 백색 결정체로서 표제 화합물 1.39g을 수득한다(수율 98%). Mp: 175-176℃.
e) (R)-3-(N-t-부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
건조 염화메틸벤(40mL)중에서 (R)-3-(N-t-부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 염화수소화물(1.3g, 3.9mmol)을 질소하에 건조 빙-EtOH 조상에서 -50℃로 냉각한다. 삼브롬화붕소(0.75mL, 7.8mmol)를 상기 교반한 용액에 (1분내) 적가한다. 삼브롬화붕소의 참가가 종결된지 5분후에, 건조-빙조를 빙조(+4℃)로 전환시킨다. 동일한 온도에서 4시간동안 교반한후, 용액을 빙(100g)상에 붓고, 고형분 NaHCO3 를 가하여 pH를 8-9로 조절한다. 빙이 녹았을 때, 이 혼합물을 에테르(4×75mL)로 추출한다. 에테르 추출물을 배합하고, 염수로 세정한후, 건조(Na2SO4)시키며, 여과 및 진공하에 농축하여 담황색 오일로서 표제 화합물 1.1g 을 수득한다(수율 96%).
[α]21 D= -91.7°(C=1.0: CHCl3). GC-MS (70eV) M = 281 (6%).
f) (R)-3-(N-t-부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-3-(N-t-부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(1.0g, 3.6mmol) 및 2,4,6-콜리딘(0.52mL, 3.9mmol)을 무수 염화메틸렌(40mL)중에 용해시키고, -30℃로 냉각시킨다. 무수 염화메틸렌(10mL)중에 용해된 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.66mL, 3.9mmol)을 20분동안 적가한다. 이 용액을 상온으로 따뜻하게 한후, 0℃에 이르게 한후 반응을 진행한다. 반응물은 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액(50mL)으로 세정한다. 수상을 에테르(2× 40mL)로 재추출한다. 배합된 유기상을 건조(MgSO4)하고, 여과 및 진공하에 농축하여 조 잔사물을 수득한다. 실리카상에서 플래쉬 크로마토그래피[용출액: EtOAc-헥산 (3:97)]하여 무색 오일로서 표제 화합물 1.40g을 수득한다(수율 95%).
[α]21 D= -73.7° (C=1.1: CHCl3). GC-MS (70eV) M = 413 (1%).
g) 메틸 (R)-3-(N-t-부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트
(R)-3-(N-t-부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(1.4g, 3.3mmol) 및 트리에틸아민(1.0mL, 7.4mmol)을 DMF/MeOH 의 용액(6:2: 30mL)에서 용해시키고, 일산화탄소(4×)의 주입에 의해 탈가스화한다. 일산화탄소의 다소 포지티브 압력을 사용하여, 팔라듐(II)-아세테이트 (0.030g) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(0.060g)을 가하고, 반응 혼합물을 탈가스화한후, 다시 한번 일산화탄소 처리한다. 반응물을 12시간동안 격렬하게 교반하면서 일산화탄소 분위기하에 70℃(오일조 온도)까지 가열한다. GC를 통해 불환전 반응임을 보이며(68% 생성물 대 21% 출발물질), 용액을 냉각하고 셀라이트를 통해 여과한다. 보다 많은 팔라듐(II)-아세테이트(0.030g) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(0.060g)을 가하고, 반응을 상술한 바대로 계속한다. 다른 3 시간이후, GC 를 통해 비율의 다소 증진(77% 대 12%)함을 보이고, 반응을 냉각시킨다. 다음날, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사하는 적갈색 오일을 포화 NaHCO3 수용액에 넣고, EtOAc (3×50mL)로 추출한다. 배합된 유기상을 염수로 세정하고, 건조 (MgSO4), 여과 및 진공하에 농축하여 조 에스테르를 수득한다. 실리카상에서 플래쉬 크로마토그래피[용출액: 헥산중에서 EtOAc (15 및 30%)]하여 출발물질 0.178g 및 투명한 오일로서 표제 화합물 0.842g을 수득한다(회수된 출발물질을 기준으로 수율 89%).
[α]21 D= -121.1° (C=0.9: CHCl3). GC-MS (70eV) M = 323 (14%).
h) (R)-3-(N-t-부틸-N-n-프로필아미노)-5-카르바모일-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
메틸 (R)-3-(N-t-부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트(0.84g, 2.6mmol), 메탄올(10mL) 및 1.7M 수성 NaOH(3.0mL, 5.2mmol)를 3시간동안 환류한다. 투명한 용액을 냉각시키고, 메탄올을 제거하고, 수성 잔사물을 에테르-헥산(1:1)으로 2회 세정한후, 2M HCl(pH≤2)로 산성화한다. 물을 진공하에 증발시키고, 잔사하는 염을 50℃에서 2시간동안 진공상태에서 건조시킨다. 건조 염화메틸렌(20mL) 및 염화티오닐(3.0mL, 41mmol)을 가하고, 이 혼합물을 질소하에 11시간동안 환류한다. 휘발성 물질을 증발시키고, 보다 많은 건조 염화메틸렌을 가하고 증발시킨다. 이를 한번 더 반복한다. 조 산염화물을 건조염화메틸렌(50mL)에서 용해(현탁)시키고, 빙조에서 냉각된 교반된 농축 수성 암모니아(40mL)에 적가한다. 이 혼합물을 상온으로 따뜻하게 하고, 유기상을 분리시킨 후, 수상을 염화메틸렌(100mL) 및 에테르(50mL)로 세정한다. 유기 분획을 배합하고, 건조(MgSO4), 여과 및 진공하에 농축하여 조 아미드를 수득한다. 실리카상에서 플래쉬 크로마토그래피[용출액: EtOAc-헥산 (4:5)]하여 고형분으로서 (R)-3-(N-t-부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복사미드0.73g을 수득한다(수율 91%). Mp: 70-75℃.
[α]21 D= -132.4° (C=1.0: CHCl3). GC-MS (70eV) M = 308 (3%).
염기를 건조 에테르에 용해시키고, 용액을 건조-빙조(-20℃)상에서 냉각시키고, 과량의 에테르계 HCl을 교반 용액에 가한다. 염을 여과제거하고, 건조 에테르로 세정한후, 50℃에서 진공 건조하여 백색 결정체로서 염화수소화물의 염 0.78g 을 수득한다(수율 96%). Mp: 120℃ (소결).
실시예 4
(R)-5-카르바모일-3-(N-N-디시클로부틸아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
a) (R)-3-(N-시클로부틸아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 및 (R)-3-(N,N-디시클로부틸아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-3-아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(1.67g, 8.47 mmol)을 무수 메탄올(20mL)에 용해시키고, 여기에 시클로부탄(5.0g, 71.3mol)을 가한다. 반응물을 냉각(빙조)시킨후, 시아노붕소수소화 나트륨(0.96g, 15.3mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 24시간후, pH를 아세트산을 사용하여 4-5로 조절하고, 반응물을 하루 더 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사물을 2M NH3 용액에 넣은후, 디에틸에테르로 3회 추출한다. 배합된 에테르 분획을 건조(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 조 잔사물을 수득한다. 실리카상에서 크로마토그래피(용출액: 디알킬화 생성물에 대해서는 15% 에틸아세테이트/헥산, 및 모노알킬화 생성물에 대해서는 에틸아세테이트)하여 투명한 오일로서 모노알킬화 표제 화합물 1.01g (48% 수율) [GC-MS (70eV) M=251 (6%)] 및 투명한 오일로서 디알킬화 표제 화합물 0.71g (2% 수율)을 수득한다.
[α]21 D= -101.0° (C=0.1, CHCl3). GC-MS (70eV) M = 305 (3%).
b) (R)-8-플루오로-3-(N,N-디시클로부틸아미노)-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-8-플루오로-3-(N,N-디시클로부틸아미노)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 염화수소화물(0.77g, 2.26mmol)을 무수 CH2Cl2(20mL)에서 용해시키고, -40℃로 냉각시킨다. 이 용액에 무수 CH2Cl2(3mL)에 용해된 BBr3(0.54mL, 5.7mmol)을 적가한다. 냉각조를 제거하고, 2시간후 실온에서 반응을 종결한다. 반응물을 빙/2MNH3 용액에 붓고, 이 혼합물을 디에틸에테르로 2회 추출한다. 배합된 에테르 분획을 건조(MgSO4), 여과 및 진공하에 용매를 제거하여 조 잔사물을 수득한다. 실리카상에서 크로마토그래피(용출액: 50% 에틸아세테이트/헥산)하여 백색 고형분으로서 표제 화합물 0.58g (수율 89%)을 수득한다. Mp: 170-172℃.
[α]21 D= -114.4° (C=0.1, CHCl3). GC-MS (70eV) M = 291 (2%).
c) (R)-3-(N,N-디시클로부틸아미노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-3-(N,N-디시클로부틸아미노)-8-플루오로-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(0.59g, 2.02mmol) 및 콜리딘(0.37mL, 2.8mmol)을 무수 CH2Cl2(40mL)에서 용해시키고, -40℃로 냉각시킨다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.41mL, 2.4mmol)을 적가하고, 상온으로 따뜻하게 하고, 0℃에 이르게 한후, 반응을 실행한다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 건조(MgSO4), 여과 및 진공하에 증발시켜 조 잔사물을 수득한다. 실리카상에서 크로마토그래피(용출액: CH2Cl2)하여 투명한 오일로서 표제 화합물 0.84g (수율 99%)을 수득한다.
[α]21 D= -90.9° (C=0.1, CHCl3). GC-MS (70eV) M = 423 (3%).
d) 메틸 (R)-3-(N,N-디시클로부틸아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트
(R)-3-(N,N-디시클로부틸아미노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(0.82g, 1.94mmol)을 DMF/메탄올(6:2, 15mL)의 용액에 용해시키고, 일산화탄소의 주입에 의해 탈가스화한다(×3). 일산화탄소의 다소 포지티브 압력으로, 팔라듐(II)-아세테이트(14mg), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(25mg) 및 트리에틸아민(0.60mL, 4.3mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 탈가스화한후, 한번 더 일산화탄소 처리한다. 반응물을 일산화탄소 분위기하에 5.5 시간동안 격렬하게 교반하면서 70℃로 가열한다.
반응물을 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사물을 2M NH3 용액에 넣고, 디에틸에테르로 2회 추출한다. 배합된 에테르 분획을 건조(MgSO4), 여과 및 진공하에 용매를 제거하여 조 잔사물을 수득한다. 실리카상에서 크로마토그래피(용출액: 12.5% 에틸아세테이트/헥산)하여 투명한 오일로서 표제 화합물 501mg (수율 78%)을 수득한다.
[α]21 D= -138.2° (C=0.1, CHCl3). GC-MS (70eV) M = 333 (4%).
e) (R)-5-카르바모일-3-(N,N-디시클로부틸아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
메틸 (R)-3-(N,N-디시클로부틸아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트(490mg, 1.47mol)을 6M HCl(20mL)의 용액으로 3.5시간동안 환류한다. 용액을 냉각하고, 진공하에 농축 건조한후, 무수 톨루엔을 가하고, 용매를 진공하에 제거한다(×4). 백색 고형분에 염화티오닐(15mL)을 가하고, 용액을 실온에서 하룻밤 교반한다. 과량의 염화티오닐을 진공하에 제거하고, 무수 톨루엔을 가한후, 용매를 진공하에 제거한다.
산 염화물을 CH2Cl2(20mL)에서 용해시키고, 농축 NH3(20mL)의 냉각 용액(빙조)에 적가한다. 반응물을 실온에서 30분간 교반한다. CH2Cl2상을 분리하고, 수성 분획을 CH2Cl2로 재추출한다(×3). 배합된 CH2Cl2 분획을 건조(MgSO4), 여과 및 진공하에 증발시켜 조 잔사물을 수득한다. 실리카상에서 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트)하여 백색 고형분 430mg (수율 92%)을 수득한다.
Mp: 141.2-142.2℃.
[α]21 D= -151.5° (C=0.1, CHCl3). GC-MS (70eV) M = 318 (3%).
염화수소화물의 염을 에테르에서 순수 염기를 용해시키고, 과량의 에테르계 HCl을 적하함으로써 제조한다. 이 염을 디에틸에테르로 세정하여 백색 고형분을 수득한다. Mp: 120℃ (소결).
실시예 5
(R)-5-카르바모일-3-(N-시클로부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
a) (R)-3-아미노-(N-시클로부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-3-아미노-(N-시클로부틸아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(1.01g, 4.02 mmol)을 무수 메탄올(20mL)에 용해시키고, 여기에 n-프로피온알데히드(3.0mL, 40.2mmol)를 가한다. 1시간후 반응물을 냉각(빙조)시키고, 시아노붕소수소화 나트륨(0.46g, 7.24mmol)을 가하고, 아세트산을 사용하여 pH를 4-5로 조정하고, 반응물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사물을 2M NH3 용액에 넣은후, 디에틸에테르로 3회 추출한다. 배합된 에테르 분획을 건조(Mg2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 조 잔사물을 수득한다. 실리카상에서 크로마토그래피(용출액: 11% 에틸아세테이트/헥산)하여 투명한 오일로서 표제 화합물 0.95g (80% 수율)을 수득한다.
[α]21 D= -95.4° (C=0.1, CHCl3). GC-MS (70eV) M = 293 (1%).
b) (R)-3-(N-시클로부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-3-(N-시클로부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 염화수소화물(1.0g, 3.03mmol)을 무수 CH2Cl2(25mL)에서 용해시키고, -40℃로 냉각시킨다. 이 용액에 무수 CH2Cl2(4mL)에 용해된 BBr3(0.72mL, 7.6mmol) 을 적가한다. 냉각조를 제거하고, 2시간후 실온에서 반응을 종결한다. 반응물을 빙/2M NH3 용액에 붓고, CH2Cl2 분획을 분리한후, 수성층을 CH2Cl2 를 사용하여 2회 재추출한다. 배합된 CH2Cl2 분획을 건조(MgSO4), 여과 및 진공하에 용매를 제거하여 조 잔사물을 수득한다. 실리카상에서 크로마토그래피(용출액: 25% 에틸아세테이트/헥산 및 50% 에틸아세테이트/헥산)하여 고무로서 표제 화합물 0.83g (수율 98%)을 수득한다.
[α]21 D= -80.5° (C=0.1, CHCl3). GC-MS (70eV) M = 279 (0.2%).
c) (R)-3-(N-시클로부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-3-(N-시클로부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(0.80g, 2.86mmol) 및 콜리딘(0.53mL, 4.0mmol)을 무수 CH2Cl2 (30mL)에서 용해시키고, -40℃로 냉각시킨다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.60mL, 3.6mmol)을 적가하고, 상온으로 따뜻하게 하고, 0℃에 이르게 한후, 반응을 행한다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정한후, CH2Cl2로 수용액을 2회 재추출하고, 배합된 CH2Cl2 분획을 건조(MgSO4), 여과 및 진공하에 증발시켜 조 잔사물을 수득한다. 실리카상에서 크로마토그라피(용출액: CH2Cl2)하여 투명한 오일로서 표제 화합물 1.01g (수율 86%)을 수득한다.
[α]21 D= -78.6° (C=0.1, CHCl3), GC-MS (70eV) M =411 (1%).
d) 메틸 (R)-3-(N-시클로부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트
(R)-3-(N-시클로부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(1.00g, 2.43mmol)을 DMF/메탄올(6:2, 20mL)의 용액에 용해시키고, 일산화탄소의 주입에 의해 탈가스화한다(×3). 일산화탄소의 다소 포지티브 압력으로, 팔라듐(II)-아세테이트(18mg), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(25mg) 및 트리에틸아민(0.75mL, 5.3mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 탈가스화한후, 한번 더 일산화탄소 처리한다. 반응물을 일산화탄소 분위기하에 6시간동안 격렬하게 교반하면서 70℃로 가열한다.
반응물을 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사물을 2M NH3 용액에 넣고, 디에틸에테르로 2회 추출한다, 배합된 에테르 분획을 건조(MgSO4), 여과 및 진공하에 용매를 제거하여 조 잔사물을 수득한다. 실리카상에서 크로마토그래피(용출액: 15% 에틸아세테이트/헥산)하여 투명한 오일로서 표제 화합물 0.73mg (수율 94%)을 수득한다.
[α]21 D= -130.1° (C=0.1, CHCl3). GC-MS (70eV) M = 321 (2%).
e) (R)-5-카르바모일-3-(N-시클로부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
메틸 (R)-3-(N-시클로부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트(0.71mg, 2.21mmol)을 6M HCl(30mL)의 용액으로 3.5 시간동안 환류한다. 용액을 냉각시키고, 진공하에 농축 건조시키며, 무수 톨루엔을 가하고, 용매를 진공상태에서 제거한다(×4). 백색 고형분얘 염화티오닐(20mL)을 가하고, 용액을 실온에서 하룻밤 교반한다. 과량의 염화티오닐은 진공하에 제거하고, 무수 톨루엔을 가하며, 용매를 진공하에 제거한다.
산 염화물을 CH2Cl2(30mL)에서 용해시키고, 농축 NH3(30mL)의 냉각 용액(빙조)에 적가한다. 반응물을 실온에서 40분간 교반한다. CH2Cl2상을 분리하고, 수성 분획을 CH2Cl2로 재추출한다(×3). 배합된 CH2Cl2 분획을 건조(MgSO4), 여과 및 진공하에 증발시켜 조 잔사물을 수득한다. 실리카상에서 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트)하여 백색 반-결정형 고형분 622mg (수율 92%)을 수득한다. 분획을 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 깃털 같은 백색 고형분출 수득한다. Mp: 107-109℃.
[α]21 D= -133.0° (C=0.1, CHCl3). GC-MS (70eV) M = 306 (0.5%).
실시예 6
(R)-5-카르바모일-3-(N-시클로부틸-N-이소프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
a) (R)-8-플루오로-3-(N-이소프로필아미노)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-3-아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(1.62g, 8.21 mmol)을 무수 매탄올(20mL)에 용해시키고, 여기에 아세톤(6.0mL, 82.1mmol)을 가한다. 반응물을 냉각(빙조)시킨후, 시아노붕소수소화 나트륨(0.92g, 14.8mmol)울 가하고, 아세트산을 사용하여 pH를 4-5로 조정하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사물을 2M NH3 용액에 넣은후, 디에틸에테르로 3회 추출한다. 배합된 에테르 분획을 건조(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 다음 반응에 사용되는 조 잔사물을 수득한다.
GC-MS (7OeV) M = 239 (81%).
b) (R)-3-(N-시클로부틸-N-이소프로필아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-8-플루오로-3-(N-이소프로필아미노)-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(1.96g, 8.19mmol)을 무수 메탄올(20mL)에서 용해시키고, 여기에 시클로부탄온(6.1mL, 81.9mmol)을 가한다. 반응물을 냉각(빙조)시킨후, 시아노붕소수소화 나트륨(2.0g, 16.4mmol)을 가하고, 아세트산을 사용하여 pH를 4-5로 조정하고, 3Å 분자체를 가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 24시간후 pH를 다시 4-5로 조정하고, 반응물을 3일간 더 교반한다. 반응물을 여과하고, 용매를 진공하에 제거한후, 잔사물을 2M NH3 용액에 붓고, 디에틸에테르로 3회 추출한다. 배합된 에테르 분획을 건조(MgSO4), 여과 및 진공하에 용매를 제거하여 조 잔사물을 수득한다. 실리카상에서 크로마토그래피(용출액: 10% 에틸아세테이트/헥산)하여 투명한 오일로서 표제 화합물 1.60g (수율 77%)을 수득한다.
[α]21 D= -95.1° (C=0.1, CHCl3). GC-MS (70eV) M = 293 (3%).
c) (R)-3-(N-시클로부틸-N-이소프로필아미노)-8-플루오로-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-3-(N-시클로부틸-N-이소프로필아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 염화수소화물(1.76g, 5.34mmol )을 무수 CH2Cl2(45mL)에 용해시키고, -40℃로 냉각시킨다. 이 용액에 무수 CH2Cl2(7mL)에 용해된 BBr3(1.3mL, 13.4mmol)을 적가한다. 냉각조를 제거하고, 2시간후 실온에서 반응을 종결한다. 반응물을 빙/2M NH3 용액상에 붓고, CH2Cl2 분획을 분리한후, 수성층을 CH2Cl2로 2회 재주출한다. 배합된 CH2Cl2 분획을 건조(MgSO4), 여과 및 진공하에 용매를 제거하여 조 잔사물을 수득한다. 실라카상에서 크로마토그래피(용출액: 30% 에틸아세테이트/헥산)하여 고무로서 표제 화합물 1.46g (수율 98%)을 수득한다.
[α]21 D= -95.7° (C=0.1, CHCl3). GC-MS (70eV) M = 279 (0.7%).
염화수소화물 염을 에테르에서 순수 염기를 용해시키고, 과량의 에테르계 HCl을 적하함으로써 제조한다. 이 염을 디에틸에테르로 세정하여 백색 고형분을 수득한다. Mp: 120℃ (소결).
d) (R)-3-(N-시클로부틸-N-이소프로필아마노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-3-(N-시클로부틸-N-이소프로필아마노)-8-플루오로-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(1.36g, 4.87mmol) 및 콜리딘(0.90mL, 6.8mmol)을 무수 CH2Cl2(50 mL)에 용해시키고, -40℃로 냉각시킨다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물(1.05mL, 6.1mmol)을 적가하고, 상온으로 따뜻하게 한후, 0℃에 이르게 한후, 반응을 실행한다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정한후, CH2Cl2로 수용액을 2회 재추출하고, 배합된 CH2Cl2 분획을 건조(MgSO4), 여과 및 진공하에 증발시켜 조 잔사물을 수득한다. 실리카상에서 크로마토그래피(용출액: 70% 헥산/CH2Cl2)하여 담황색 오일로서 표제 화합물 1.67g (수율 83%)을 수득한다.
[α]21 D= -86.8° (C=0.1, CHCl3). GC-MS (70eV) M = 411 (0.3%).
e) 메틸 (R)-3-(N-시클로부틸-N-이소프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트
(R)-3-(N-시클로부틸-N-이소프로필아미노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(1.65g, 4.01mmol)을 DMF/메탄올(6:2, 30mL)의 용액에 용해시키고, 일산화탄소의 주입에 의해 탈가스화한다(×3). 일산화탄소와 다소 포지티브 압력으로, 팔라듐(II)-아세테이트(30mg), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(55mg) 및 트리에틸아민(1.25mL, 8.8mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 탈가스화한후, 한번 더 일산화탄소 처리한다. 반응물을 일산화탄소 분위기하에 6 시간동안 격렬하게 교반하면서 70℃로 가열한다.
반응물을 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사물을 2M NH3용액에 넣고, 디에틸에테르로 2회 추출한다. 배합된 에테르 분획을 건조(MgSO4), 여과 및 진공하에 용매를 제거하여 조 잔사물을 수득한다. 실리카상에서 크로마토그래피(용출액: 8% 에틸아세테이트/헥산)하여 투명한 오일로서 표제 화합물 1.18mg (수율 92%)을 수득한다.
[α]21 D= -139.1° (C=0.1, CHCl3), GC-MS (70eV) M = 321 (3%).
f) (R)-5-카르바모일-3-(N-시클로부틸-N-이소프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
메틸 (R)-3-(N-시클로부틸-N-이소프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트(1.16mg, 3.61mmol)을 6M HCl(30mL)의 용액으로 3.5시간동안 환류한다. 용액을 냉각시키고, 진공하에 농축 건조시키며, 무수 톨루엔을 가하고, 용매를 진공상태에서 제거한다(×4). 백색 고무에 염화티오닐(35mL)을 가하고, 용액을 실온에서 하룻밤 교반한다. 과량의 염화티오닐은 진공하에 제거하고, 무수 톨루엔을 가하며, 용매를 진공하에 제거한다.
산 염화물을 CH2Cl2(50mL)에서 용해시키고, 농축 NH3(50mL)의 냉각 용액(빙조)에 적가한다. 반응물을 실온에서 40분간 교반한다. CH2Cl2상을 분리하고, 수용액분획을 CH2Cl2로 재추출한다(×3). 배합된 CH2Cl2분획을 건조(MgSO4), 여과 및 진공하에 증발시켜 조 잔사물을 수득한다. 실리카상에서 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트)하여 백색 발포체 1.06g(수율 95%)을 수득한다. 발포체를 CH2Cl2/헥산으로부터 결정화하여 백색 고형분을 수득한다. Mp: 127.8-128.4℃.
[α]21 D= -143.0° (C=0,1, CHCl3). GC-MS (70eV) M = 306 (0.3%).
염화수소화물의 염을 에테르에서 순수 염기를 용해시키고, 과량의 에테르계 HCl을 적하함으로써 제조한다. 이 염을 디에틸에테르로 세정하여 백색 고형분을 수득한다. Mp: 120℃ (소결).
실시예 7
(R)-5-카르바모일-3-(N-시클로부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
a) (R)-8-플루오로-3-(N-시클로펜틸아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
메탄올(25mL)중 (R)-3-아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(2.5g, 12 mmol), 시클로펜탄온(3.3g, 36mmol) 및 HOAc(0.7g, 12mmol)의 용액에 실온에서 NaCNBH3(2.5g, 40mmol)을 분획으로 첨가한다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반하여 표제 화합물의 정량적 수율을 수득한다.
GC-MS (70eV) M = 265 (30%).
b) (R)-3-(N-시클로펜틸-N-프로필아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
메탄올(25mL)중 (R)-3-(N-시클로펜틸아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란의 용액에 프로판알(2g, 36mo]) 및 NaCNBH3(2g, 40mmol)을 가한다. 용액을 하룻밤 교반하여 GC에 의한 수율 97%의 목적하는 화합물을 수득한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사물을 추출에 의해 작동하여 무색 오일로서 표제 화합물 3.7g 을 수득한다.
GC-MS (70eV) M = 307 (40%).
c) (R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란의 HCl 염은 과량의 에테르계 HCl을 염기의 에테르계 용액에 가함으로써 제조한다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사물을 48% 수성 HBr (50mL)에 용해시킨다. 용액을 1.5 시간동안 120℃에서 교반한다. 용액을 조심스럽게 농축 암모니아를 가함으로써 중성화한다. 추출함으로써 실라카의 플러그를 통해 여과(용출액은 에틸아세테이트임)한 암갈색 오일을 수득한다. 표제 화합물을 담황색 오일로서 분리한다(3.7g). GC-MS (70eV) M = 293 (40%).
d) (R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란을 디에틸에테르(100mL)에 용해시킨다. 트리에틸아민(3g, 30mmol)을 가하고, 이 혼합물을 -20℃로 냉각한다. 디에틸에테르(20mL)에 용해된 트리플루오로메탄술폰산 무수물(4.2g, 15mmol)을 적가한다(5분). 30분동안 교반한후, 암갈색 혼합물을 물에 붓는다. 유기층을 분리한다. 플래쉬 크로마토그래피(용출액: 에틸아세테이트)하여 69%의 수율로 황색 오일의 표제 화합물 3.7g 을 수득한다. GC-MS (70eV) M = 425 (10%).
e) 메틸 (R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트
(R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(3.7g, 8.7mmol), DMF(50mL), 트리에틸아민(2.5g, 25mmol), 메탄올(4g, 130mmol), 팔라듐(II)아세테이트(100mg, 0.45mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(200mg, 0.48mmol)을 둥근바닥 플라스크에 넣는다. 용액을 일산화탄소의 분위기에서 4시간동안 75℃에서 교반한다. 진공상태에서 용매를 증발시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피한후, 무색 오일로서 표제 화합물 2.5g (수율 86%)을 분리한다. GC-MS (70eV) M = 335 (20%).
f) (R)-5-카르바모일-3-(N-시클로부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
메틸 (R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트(1.4g, 4mmol)을 가수분해하고(6M HCl, 2시간 환류함), 용매를 진공하에 제거한다. 조물질인 산을 SOCl2로 (실온에서 5분간) 처리하여 산염화물을 얻고, 진공하에서 과량의 SOCl2를 제거한후, 농축 암모니아에 가하여 아미드를 형성한다. 조 생성물을 분리하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다. HCl 염을 과량의 에테르계 HCl을 순수한 염기의 에테르성 용액에 가함으로써 제조하여 백색 결정체로서 표제 화합물을 수득한다(0.5g, 수출 35%).
Mp: 85℃ dec.
[α]21 D (염기) = -91° (C=0.2, CH2Cl2). GC/MS (70eV) M = 320 (25%).
실시예 8
(R)-5-카르바모일-3-(N-시클로헥실-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
a) (R)-3-(N-시클로헥실아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
메탄올(25mL)중 (R)-3-아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(0.45g, 2.2mmol), 시클로헥산온(0.7g, 7.2mmol) 및 HOAc(0.14g, 2.3mmol)의 용액에 실온에서 NaCNBH3(0.5g, 8mmol)을 분획으로 첨가한다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반하여 표제 화합물의 정량적 수율을 수득한다.
GC-MS (70eV) M = 279 (30%).
b) (R)-3-(N-시클로헥실-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
메탄올(25mL)중 (R)-3-(N-시클로헥실아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란의 용액에 프로판알(1.3g, 23mmol) 및 NaCNBH3(0.15g, 2.3mmol)을 가한다. 용액을 하룻밤 교반하여 GC에 의한 수율 97%의 목적하는 화합물을 수득한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사물을 추출에 의해 마무리처리하여 무색 오일로서 표제 화합물 0.7g을 수득한다.
GC-MS (70eV) M = 321 (40%).
c) (R)-3-(N-시클로헥실-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란의 HCl 염은 과량의 에테르계 HCl을 염기의 에테르계 용액에 가함으로써 제조한다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사물을 48% 수용성 HBr(20mL)에 용해시킨다. 용액을 1.5 시간동안 l20℃에서 교반한다. 용액은 조심스럽게 농축 암모니아를 가함으로써 중성화한다. 추출함으로써 실리카의 플러그를 통해 여과(용출액은 에틸아세테이트임)한 암갈색 오일을 수득한다. 표제 화합물을 담황색 오일로서 분리한다(0.6g). GC-MS (70eV) M = 307 (40%).
d) (R)-3-(N-시클로헥실-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-3-(N-시클로헥실-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란을 디에틸에테르(30mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.8g, 8mmol)을 가하고, 이 혼합물을 -20℃로 냉각한다. 디에틸에테르(10mL)에 용해된 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.8g, 2.8mmol)을 적가한다(5분). 30분동안 교반한후, 암갈색 혼합물을 물에 붓는다. 유기층을 분리한다. 플래쉬 크로마토그래피(용출액: EtOAc/헥산, 1+1)하여 황색 오일의 표제 화합물 0.8g을 수득한다.
GC-MS (70eV) M = 439 (20%).
e) 메틸 (R)-3-(N-시클로헥실-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트
(R)-3-(N-시클로헥실-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(0.8g, 1.8mmol) (4), DMF(30mL), 트리에틸아민(0.5g, 5mmol), 메탄올(0.8g, 13mmol), 팔라듐(II)아세테이트(30mg, 0.14mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(60mg, 0.14mmol)을 둥근바닥 플라스크에 넣는다. 용액을 일산화탄소와 분위기에서 4시간동안 75℃에서 교반한다. 진공상태에서 용매를 증발시킨후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피하여 무색 오일로서 표제 화합물 0.6g (수율 76%)을 분리한다. GC-MS (70eV) M =349 (30%).
f) (R)-5-카르바모일-3-(N-시클로헥실-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
메틸 (R)-3-(N-시클로헥실-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트(5) (0.6g, 1.7mmol)을 알칼리 가수분해(EtOH에서 2% KOH, 2시간 환류함)한다. 용매를 진공하에 제거하고, 조물질인 산을 SOCl2로 (실온에서 5분간) 처리하여 산 염화물을 얻고, 진공하에서 과량의 SOCl2를 제거한후, 농축 암모니아에 가하여 아미드를 형성한다. 조 생성물을 분리하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다. HCl 염은 과량의 에테르계 HCl을 순수한 염가의 에테르성 용액에 가함으로써 제조하여 백색 결정체로서 표제 화합물을 수득한다(86mg, 수율 14%). Mp: 75℃ dec.
[α]21 D = -73° (C=0.2, CH2Cl2), GC/MS (70eV) M = 334 (35%).
실시예 9
(R)-5-카르바모일-3-(N-시클로펜틸-N-시클로부틸아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
a) (R)-3-(N-시클로펜틸아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
메탄올(25mL)중 (R)-3-아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(0.7g, 3.4mmol), 시클로펜탄온(0.7g, 8.3mol) 및 HOAc(0.2g, 3.5mmol)와 용액에 실온에서 NaCNBH3(0.7g, 10mmol)을 분획으로 첨가한다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반한다. 메탄올을 증발시킨다. 잔사물을 EtOAc에서 용해시키고, 물로 세정한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물 0.9g을 수득한다(수율 100%). GC는 99.6 순도를 나타내었다.
GC-MS (70eV) M = 265 (30%).
b) (R)-3-(N-시클로펜틸-N-시클로부틸아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
메탄올(25mL)중 (R)-3-(N-시클로펜틸아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(0.9g, 3.4mmol), HOAc(0.22g, 3.6mmol) 및 시클로부탄온(2g, 30mmol)와 용액에 NaCNBH3(1g, 16mmol)를 실온에서 분획으로 가한다. 4일간 교반한후 GC는 37% 생성물을 가르켰다. pH를 5(HOAc)로 조정하고, 부가적(1g, 15mmol) 시클로부탄온을 가한다. 추가로 6일간 교반한후, GC는 64% 전환율을 가르켰다. 용매를 증발시키고, 잔사물을 추출한다. 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/P-에테르, 1+1)하여 무색 오일로서 표제 화합물 0.53g을 수득한다(수율 53%).
GC-MS (70eV) M = 319 (3%).
c) (R)-3-(N-시클로펜틸-N-시클로부틸아미노)-8-플루오로-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-3-(N-시클로펜틸-N-시클로부틸아미노)-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(0.53g, 1.6mmol)을 47%m HBr(15mL)에 용해시키고, 120℃에서 1.5 시간동안 교반한다. 용액은 얼음을 가하여 냉각시키고, 14M 암모니아를 가함으로써 알칼리화한다. 추출하여 담갈색 오일로서 표제 화합물 0.5g을 생성한다. IR은 3654cm-1에서 전형적인 OH-밴드를 포함하였다.
d) (R)-3-(N-시클로펜틸-N-시클로부틸아미노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
(R)-3-(N-시클로펜틸-N-시클로부틸아미노)-8-플루오로-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란을 디메틸에테르 및 염화메틸렌(90+10, 20mL)의 혼합물에 용해시키고, 트리에틸아민(0.7g, 7mmol)을 가하고, 이 혼합물을 -20℃로 냉각한다. 디에틸에테르(10mL)에 용해된 트라플루오로메탄술폰산 무수물(0.85g, 3mmol)을 적가한다(5분). 30분동안 교반한후, 암갈색 혼합물을 물에 붓는다. 용매를 증발시킨다. 잔사물을 헥산에서 용해시키고, 활성탄으로 처리한다. 셀라이트를 통한 여과 및 용매의 증발을 통해 무색 오일의 표제 화합물 0.67g을 수득한다.
GC-MS (70eV) M = 437 (1%).
e) 메틸 (R)-3-(N-시클로펜틸-N-시클로부틸아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트
(R)-3-(N-시클로펜틸-N-시클로부틸아미노)-8-플루오로-5-트리플루오로메틸술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란(0.67g, 1.5mmol) (4), DMF(20mL), 트리에틸아민(0.6g, 6mmol), 메탄올(0.8g, 12.7mmol), 팔라듐(II)아세테이트(22mg, 0.1mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(44mg, 0.1mmol)을 둥근바다 플라스크에 넣는다. 용액을 일산화탄소의 분위기에서 4시간동안 75℃에서 교반한다. 진공상태에서 용매를 제거하고, 잔사물을 다에틸에테르에 용해시킨후, 활성탄으로 처리한다. 용매를 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물 380mg을 수득한다.
GC-MS (70eV) M = 347 (3%).
f) (R)-5-카르바모일-3-(N-시클로펜틸-N-시클로부틸아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란
메틸 (R)-3-(N-시클로펜틸-N-시클로부틸아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-카르복실레이트(1.4g, 4mmol)을 가수분해(6M HCl, 2시간 환류함)하고, 용매를 진공하에 제거한다. 실온에서 하룻밤 대기중에 건조시킨후, 조 아미노산 염화수소화물에 SOCl2 (실온에서 5분간) 처리하여 산 염화물을 얻고, 진공하에서 과량의 SOCl2를 제거한후, CH2Cl2에 용해시키고, 농축 암모니아에 가하여 아미드를 형성한다. 조 생성물을 분리하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 방치시 결정화된 무색 오일 220mg을 수득한다. 디에틸에테르 및 헥산의 혼합물로부터 재결정화히여 표제 화합물인 백색 결정체를 수득한다.
수율: I10mg. Mp: 138-140℃.
[α]21 D = -146° (C=0.2, CH2Cl2).
약리학
인간의 우울증의 약리학적 치료
우울증 환자에게 있어서 중추신경제(CNS)에서 신경전달은 장해받을 수도 있다는 증거가 있다. 이들 장해현상은 신경전달자 노르아드레날린(NA) 및 5-히드록시트립타민(5-HT)과 관련있는 것으로 보인다. 우울증 치료에 가장 자주 사용된 약물은 이들의 생리적 동근군을 각각 또는 이들 모두를 개진함으로써 작용하는 것으로 간주된다. 5-HT 신경전달의 증강은 우선 우울감 및 블안감을 개진하는 반면, 노르아드레나린 신경전달의 증강은 우울증 환자에게서 발생하는 지연 증후군을 개진할 것이라는 유용한 자료가 제시되고 있다. 최근에 CNS에서 5-HT 신경전달의 개진을 위한 높은 선택성을 가지는 신규 약물을 개발하고자 하는 많은 노력이 있어왔다.
정신적 우울증 치료에 있어서 오늘날 일반적으로 사용되는 약물에 대한 작용의 우세한 메카니즘은 CNS에서 신경말단으로부터 방출되는 내생 신경전달자(NA 및 (또는) 5-HT)의 재흡수를 저해함으로써, 시냅스 분열에서 이들 전달자들의 농도를 증대시키고, 따라서 적절한 신경전달을 복구시키는 것이다.
중추 5-HT-뉴우론에서 신경전달을 개진하는 근본적으로 다른 방법은 직접적인 5-HT-수용체 길항물질을 사용하는 것일 것이다. 부작용을 최소화하기 위하여, 그 후 이러한 종류의 수용체들에 대한 높은 선택성이 바람직할 것이다.
심지어 5-HT1A와 같은 특이한 서브수용체 군내에서도 수용체 활성 프로파일을 예견할 수 없고, 서로 다른 약리학적 프로파일을 초래할 것이다. 예컨대, 화학 구조식이 밀접하게 관련있는 것으로 보이는 두 개의 화합물들은 5-HT1A 자동수용체상에서 동근군으로서 작용하는 동안, 이들 화합물들중 하나는 동근군으로서 작용하고, 다른 하나는 5-HT1A 시냅스후 수용체상에서 길항물질로서 작용할 수 있다. 예비- 및 시냅스후 5-HT1A 수용체 모두에서 길항물질로서 작용하는 화합물은 길항물질로서 정의한다. 이들 각각의 화합물들은 서로 다른 약리학적 프로파일을 가질 것이고, 서로 다른 의약 상태의 치료시에 유용할 것이다. 수용체 활성 프로파일 및 생성된 약리학적 프로파일에서의 차이점은 하기 자료의 분석법에서 시험 화합물에 대해 착수된다.
(i) 5-HT1A 수용체 결합력 분석법
5-HT1A-수용체에 대한 친화력을 평가하기 위하여 래트(rat) 뇌를 사용하여 후술하는 분석법을 사용하고 표1에 보이는 바와 같이 K1-값을 측정하였다.
조직 제조: 스프라구-다우레이 래트로부터 대뇌 피질 및 해마상 융기를 절단하고, 울트라-투락스(Janke & Kunkel, Staufen, FRG)와 함께 pH 7.5에서 4.0mM CaCl2 및 5.7mM 아스코르브산을 함유하는 15㎖ 빙냉 50mM 트리스-HCl 완충액("완충액 A")에서 10초간 균질화였다. 17,000 rpm에서 12.5분간 원심분리(39,800×g, 냉 JA-17회전기(Beckman, Palo Alto, CA, USA)가 장착된 벡크만 원심분리)한후, 펠릿을 완충액 A에서 재현탁하고, 균질화 및 원심분리를 반복한다. 각 펠릿을 5㎖ 빙냉 0.3 2M 수크로오스에서 현탁하고, 5초간 균질화한다. 균질화한 시료를 -70℃에서 냉동시킨다. 사용시 이들을 완충액 A를 사용하여 8mg 조직/㎖로 희석하고, 10초간 균질화한다. 조직 균질화물을 37℃에서 10분간 배양한후, 10㎛ 파르길린을 공급하고, 10분간 재배양한다.
결합력 분석법은 Peroutka, J.Neurochem. 47, 529-540 (1986)에 기재된 바대로 행하고, 그의 카피본은 Exhibit 2로서 첨부되어 있다. 본질적으로 이러한 분석법은 주어진 경쟁자 분자의 5-HT1A에 대한 3H-8-OH-DPAT의 결합력을 저해할 수 있는 능력을 측정한다. 배양 혼합물(2㎖)은 3H-8-OH-DPAT(0.25 내지 8nM), 목적하는 농도를 가진 시험(경쟁자) 화합물 및 pH 7.5에서 4.0mM CaCl2과 5.7mM 아스코르브산을 함유하는 50mM 트리스-HCl 완충액에서 5mg/㎖ 조직 균질물을 함유한다. 서로 다른 6개의 농도의 3H-8-OH-DPAT를 분석하였다. 결합력 실험은 조직 균질물을 첨가한후, 37℃에서 10분간 배양함으로써 시작된다. 배양 혼합물은 브란델 셀 하베스터(Brandel Cell Harvester) (Gaithersburg, MD, USA)를 가진 와트만 GF/B 유리 여과기를 통해 여과한다. 여액을 pH 7.5의 5㎖ 빙냉 50mM 트리스-HCl 완충액으로 2회 세정하고, 벡크만 LS 3801 섬광계수기에서 5㎖ 울티마 골드™(패커드)로 계수한다. 비특이적 결합력은 반응 혼합물에 10μM 5-HT를 첨가함으로써 측정하였다.
결합력 자료는 비선형 최소면적 컴퓨터 분석법 (Munson and Rodbard, Anal. Biochem. 107, 220-239, (1980))에 의해 프로세싱된다.
자료는 리간드의 농도 및 그의 친화력 상수 KD에 대해 이루어진 보정과 함께 IC50 값으로부터 계산된 Ki 값(nM)으로서 표시한다. IC50 값은 결합하기에 충분하고 수용체 분자들의 절반을 효과적으로 저해할 수 있는 경쟁자/저해제 분자들의 농도 이다. 주어진 시험 화합물에 대한 각각의 Ki 값은 서로 다른 10개의 농도에서 두번 결합력 분석을 실행함으로써 수득된 것이다.
표 1
표 1은 청구된 구현예 화합물들이 5-HT1A-수용체들에 대한 높은 결합 친화력을 가짐을 보여준다.
(ii) 5-HT 합성에 대한 저해
5-히드록시트립타민(5-HT:세로토닌) 및 도파민/노르아드레날린(DA/NA)의 합성비율온 m-하드록스벤질히드라진 2HCl (100 mg/kg i.p.)에 의한 방향족 L-아미노산탈카르복실화효소(:시그마사로부터 구입)의 저해후 30분동안 각각 5-히드록시트립토판(5-HTP) 및 (DOPA) 3,4-디히드록시페닐알라닌, (5-HTP)와 축적으로서 측정한다. 시험 물질은 m-히드록스벤질히드라진 2HCl 30분 이전에 투여된다. 검사될 뇌의 부위를 신속하게 절단하고, 드라이 아이스상에서 냉동시킨후, -70℃에서 저장한 후 분석한다.
DOPA, 5-HTP 및 이들의 대사물질들은 내부 표준물질(이소프레날린)을 함유하는, 과염소산을 가지는 뇌 조직으로부터 채취한다. 뇌의 균질물로부터의 부유물을 예비컬럼 및 분석용 컬럼을 포함하는 액체 크로마토그래피 시스템에 주입한다. 카테콜- 및 인돌아민을 전기량 산화반응에 의해 검사한다.
시냅스전 5-HT1A-수용체들에서 길항물질
8-OH-DPAT 의 저해에 대한 최소 효과적 투여량(MED)은 래트에 피하(SC)/경구적(PO) 투여된 5-HT 합성 속도의 감소를 유도하였다.
표 2
표 2는 경구적 투여후 상당한 효과를 얻는데 필요한 최소 효과적 투여량에 대한 피하 투여후 상당한 효과를 얻는데 필요한 최소 효과적 투여량을 보여준다. 이 비율은 청구된 구현예의 화합물들이 경구적 투여후 시냅스전 5-HT1A-수용체에서 효과적인 길항물질임을 보여주고 있다.
(iii) 8-OH-DPAT 유도 온도의 저해 (길항물질)
각 시험에서, 5마리씩 6개의 캐이지에 거주하는 중량 약 250g인 30마리의 래트를 사용하였다. 래트들은 음식과 물을 자유로이 이용하였다. 시험을 시작하기 전에, 이들을 계수하고, 최소 1시간동안 방해하지 않았다. 화합물을 투여하기 전에, 각 래트의 체온을 YSI 2100 원격 자동기록-온도계를 사용하여 측정하였다. 온도계 프로브를 직장내에 10cm 삽입하고, 30초동안의 페이스(pace)로 방치하였다. 그후 약물을 각각 피하 또는 경구적 투여하였다. 갈 실험에서 부형제 및 4회의 약물 투여량을 시험하였다. 각 케이지에서 한 마리의 레트는 각각의 치료틀 수용하고, 치료 순서는 케이지에 대한 장해가 래트의 활성을 증대하여 이들의 체온을 증대시키기 때문에 회전시킨다. 약물 투여 30분후, 래트의 체온을 다시 측정한다. 이 절차를 약물 투여 60, 90 및 120 분후에 반복한다. 체온에 대한 생성된 자료를 변수 분석하였다. 시간 상호작용에 의한 유의한 군은 약물 효과의 지시로서 간주된다. 최소 효과적 투여량을 수득하기 위하여, 약물 처리된 각 군에 대한 평균 온도를 위험 검정율 p<0.02 인 둔넷(Dunnett)의 t-시험법을 사용하여 각 시간 지점마다 부형제 그룹의 경우와 비교하였다. 생체이용성의 표시는 최소 효과적 투여량간의 비율 및 경구적 및 피하 투여의 비율을 측정함으로써 얻어질 수 있다.
시냅스후 5-HT1A-수용체에서의 길항물질
8-OH-DPAT 의 저해에 대한 최소 효과적 투여량(MED)은 래트에 피하(SC)/경구적(PO) 투여된 온도 감소를 유도하였다.
표 3
표 3은 경구적 투여후 상당한 효과를 얻는데 필요한 최소 효과적 투여량에 대한 피하 투여후 상당한 효과를 얻는데 필요한 최소 효과적 투여량을 보여준다. 이 비율은 청구된 구현예의 화합물들이 경구적 투여후 시냅스후 5-HT1A-수용체에서 효과적인 길항물질임을 보여주고 있다.
상기 표들의 자료로부터의 결론은 클레임된 화합물들이 5-HT1A-수용체 길항물질임을 보여주는데, 이는 이들이 5-HT1A-수용체에 대한 친화력을 보이며, 시냅스전 및 시냅스후 5-HT1A-수용체 모두에서 길항물질로서 작용하기 때문이다. 또한, 경구적 투여후는 물론 피하 투여후 수득된 목적하는 효과가 우수한 생체이용성을 강하게 지지하고 있다.

Claims (19)

  1. 유리 염기 또는 제약상 허용가능한 그의 염의 형태인 (R)-거울상 이성질체의 하기 일반식( I )의 화합물:
    식중에서,
    R1 은 n-프로필 또는 시클로부틸이고;
    R2 는 이소프로필, 3차 부틸, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고:
    R3 은 수소이고:
    R4 는 수소 또는 메틸기이다.
  2. 제1항에 있어서, R4 가 수소인 화합물.
  3. 유리 염기 또는 제약상 허용가능한 염의 형태인 화합물 (R)-3-(N-t-부틸-N-n-프로필아미노)-5-카르바모일-3-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란.
  4. 제3항에 있어서, 유리 염기의 형태인 화합물.
  5. 유리 염기 또는 제약상 허용가능한 염의 형태인 화합물 (R)-5-카르바모일-3-(N,N-디시클로부틸아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란.
  6. 제4항에 있어서, 유리 염기의 형태인 화합물.
  7. 유리 염기 또는 제약상 허용가능한 염의 형태인 화합물 (R)-5-카르바모일-3-(N-시클로부틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란.
  8. 제7항에 있어서, 유리 염기의 형태인 화합물.
  9. 유리 염기 또는 제약상 허용가능한 염의 형태인 화합물 (R)-5-카르바모일-3-(N-시클로부틸-N-이소프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란.
  10. 제9항에 있어서, 유리 염기의 형태인 화합물.
  11. 유리 염기 또는 제약상 허용가능한 염의 형태인 화합물 (R)-5-카르바모일-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란.
  12. 제11항에 있어서, 유리 염기의 형태인 화합물.
  13. 유리 염기 또는 제약상 허용가능한 염의 형태인 화합물 (R)-5-카르바모일-3-(N-시클로펜틸-N-시클로부틸아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란.
  14. 제13항에 있어서, 유리 염기의 형태인 화합물.
  15. i) 하기 일반식(IV):
    (이때 Y 는 OSO2CF3 또는 할로겐화물이다)의 화합물을 Pd 또는 Ni 등의 0가 전이금속을 사용하는 촉매 사이클에 의해 직접 전환시키고, 일산화탄소 처리를 한후, 아미노화시키거나,
    ii) 일반식(IV)의 화합물을 Pd 또는 Ni 등의 0가 전이금속을 사용하는 촉매 사이클에 의해, 하기 일반식(V):
    (이때 Z는 Cl, Br, OH 또는 ORP (이때 RP 는 C1-C6 알킬임))의 화합물로 전환시키고, 일산화탄소 처리를 한후, 일반식(V)의 화합물을 아미노화시킴으로써 일반식(I)의 화합물을 얻고, 필요하다면 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 제1 내지 14항에 정의될 화합물의 제조 방법.
  16. 제24항에 있어서, 아미노화 반응은 암모니아, 메틸아민, 에틸아민 또는 이소프로필아민을 사용함으로써 제조하는 방법.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항 기재의 화합물을 포함하는 5-HT1A 길항제제.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항 기재의 화합물을 포함하는. 5-히드록시트립타민 매개 중추신경계 질환의 치료를 위한 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 우울증, 불안, 식육불량, 탐식증, 노인성 치매, 편두통, 강박반응 질환, 발작, 알츠하이머병, 고혈압, 위장병, 온도조절 및 성적 장해, 고통 또는 심장혈관계에서 장해의 치료를 위한 제약 조성물.
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