PT725779E - Novos (r)-5-carbamoil-8-fluoro-3-n,n-dissubstituido-amino-3,4-dihidro-2h-1-benzopiranos - Google Patents

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Svante Bertil Ross
Daniel Dungan Sohn
Seth Oloy Thorberg
Eva Maria Hammarberg
Lars George Johansson
John Leslie Evenden
Hans Sverker Hansson
Sven Erik Hellberg
Johan Rune Michael Lundkist
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Astrazeneca Ab
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Description

- 1 -DESCRIÇÃO "NOVOS (R)-5-CARBAMOIL-8-FLUORO-3-N,N-DISSUBSTITUÍDO- AMINO-3,4-DIHIDRO-2H-1-BENZOPIRANOS"
Campo da Invenção A presente invenção refere-se aos novos compostos, (R)-5 carbamoil-8-fluoro-3-Ν,N-dissubstituído-amino-3,4-dihidro-2H-l-benzopiranos na forma de base livre ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis, a um processo para a sua preparação, a composições farmacêuticas contendo os referidos compostos terapeuticamente activos e à utilização dos referidos compostos activos em terapia.
Um objectivo da invenção é proporcionar compostos para utilização terapêutica, especialmente compostos possuindo uma afinidade altamente selectiva para um subgrupo de receptores de 5-hidroxi-triptamina, nomeadamente o receptor de 5HTia no sistema nervoso central (SNC) de mamíferos incluindo o homem e cujos compostos ao mesmo tempo apresentam actividade antagonista. É também um objectivo da invenção proporcionar compostos com um efeito terapêutico após administração oral. Técnica anterior
Halogenados-5-subst/não subst.carbamoil-3-(N,N-
dissubstituído-amino)-3,4-dihidro-2H-l-benzopiranos pretendidos para utilização terapêutica no sistema nervoso central, especialmente possuindo afinidade para o receptor 5-HT-ia, já foram revelados nos pedidos de patente internacional WO 91/09853, WO 93/07135 e WO 2 90/15047. Nenhuma destas referências salienta qualquer grupo especifico de compostos como possuindo uma actividade antagonista selectiva para o receptor 5-HTiA.
Antecedentes da Invenção Várias desordens do sistema nervoso central tais como depressão, ansiedade, etc. parecem envolver o distúrbio dos neurotransmissores noradrenalina (NA) e 5- hidroxitriptamina (5-HT), o último também conhecido como serotonina. Crê-se que os fármacos mais frequentemente utilizados no tratamento de depressão actuem melhorando a neurotransmissão de qualquer um ou de ambos estes agonistas fisiológicos. Parece que o aumento de neurotransmissão de 5-HT afecta principalmente a disposição para a depressão e a ansiedade, enquanto que o aumento da neurotransmissão da noradrenalina afecta os sintomas do retardamento que ocorrem em doentes de depressão. A invenção refere-se a compostos que possuem um efeito na neurotransmissão de 5-HT.
Pensa-se que a actividade da serotonina, ou 5-HT, esteja envolvida em muitos tipos diferentes de desordens psiquiátricas. Por exemplo, pensa-se que um aumento na actividade de 5-HT está associado com ansiedade, enquanto que um decréscimo na libertação de 5-HT tem estado associado a depressão. Adicionalmente, a serotonina tem estado implicada com condições tão diversas como desordens alimentares, desordens gastrointestinais, regulação cardiovascular e comportamento sexual.
Os Receptores de 5-HT
Os vários efeitos da serotonina podem estar relacionados com o facto de os neurónios serotonérgicos estimularem a 3 secreção de várias hormonas, por exemplo cortisol, prolactina, β-endorfina, vasopressina e outras. A secreção de cada uma dessas hormonas parece estar regulada numa base específica por vários subtipos de receptores de 5-HT (serotonina) diferentes. Com o auxílio de técnicas de biologia molecular, até à data esses receptores têm sido classificados como 5-HTi, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-hts, 5-hte e 5-ht7 com o receptor 5-HTi ainda dividido nos subtipos 5-ΗΤχΑ, 5-HTib, 5-HTiD/ 5-HTie e 5-HTiF. Cada subtipo de receptor está envolvido numa função de serotonina diferente e possui propriedades diferentes.
Os Receptores do subtipo 5-HTia
Em relação aos receptores do subtipo 5-HT1A, estes receptores também têm sido ainda diferenciados dependendo da sua localização neuronal resultando assim em modos de acção e funções fisiológicas diferentes. Por exemplo, o autorreceptor de inibição 5-ΗΤχΑ está localizado pré-sinapticamente em corpos celulares de neurónios 5-HT. Quando o 5-HT ou um agonista 5-ΗΤχΑ activa um tal autorreceptor de inibição, a taxa de disparo do neurónio de 5-HT é reprimida. Uma vez que o neurónio não dispara, a libertação de 5-HT para a sinapse é também diminuída. Neste caso, um agonista de 5-ΗΤχΑ actua como uma substância de transmissor artificial que simula o efeito de 5-HT com o resultado de diminuir a libertação de 5-HT dos neurónios do sistema nervoso central. 0 agonista 5-ΗΤχΑ no autorreceptor inibitório actua assim como um fármaco ansiolítico ou anti-ansiedade. A utilização de um agente bloqueador de 5-HT no autorreceptor permitirá assim ao neurónio aumentar o seu disparo resultando numa libertação aumentada de 5-HT nas 7 4 ;? sinapses terminais. Um antagonista de 5-HTiA melhoraria assim a neurotransmissão de 5-HT e produziria um efeito anti-depressivo tornando-o útil como um medicamento para a depressão.
Também existem outras localizações de receptores de subtipo 5-HTia. Estes receptores pós-sinápticos 5-HTiA estão localizados a jusante noutros neurónios na região sináptica. Em contraste aos autorreceptores inibidores, a activação dos receptores pós-sinápticos 5-HTiA resultam em estimulação de um síndroma comportamental muito característico em animais, o síndroma dc 5-HT. O perfil agonista, agonista parcial, antagonista de um agente no receptor pós-sináptico 5-HTiA não pode ser previsto a partir do seu perfil de actividade no autorreceptor inibidor 5-HTiA. Assim, qualquer composto determinado selectivo para 5-HT1A pode apresentar perfis de actividade diferentes em cada um destes receptores. Por exemplo, o antagonista de D2 Buspirona também funciona como um agonista no autorreceptor 5-HTiA e actua como um agonista parcial fraco ou antagonista no receptor pós-sináptico 5-HTiA. Outros compostos tais como a aminotetralina substituída 8-hidroxi-2-(dipropilamino)-tetralina ("8-OH-DPAT"), que é considerada o padrão para a actividade agonista de 5-HTiA, é um agonista total tanto no autorreceptor inibidor como no receptor pós-sináptico. 0 perfil de actividade do receptor, mesmo dentro de um grupo de sub-receptor específico tal como 5-ΗΤχΑ é por isso imprevisível e pode assim resultar em perfis farmacológicos diferentes. O objectivo da presente invenção é proporcionar compostos para utilização no fabrico de um medicamento para tratamento de desordens mediadas por 5- V \ 5
hidroxitriptamina no sistema nervoso central, por exemplo depressão, ansiedade, desordem compulsiva obsessiva (OCD), anorexia, bulimia, demência senil, enxaqueca, apoplexia, doença de Alzheimer, desordens cognitivas, hipertensão, desordens gastrointestinais, distúrbios sexuais e de termorregulação, dor e para tratamento de distúrbios no sistema cardiovascular.
Revelação da Invenção 0 objectivo da presente invenção é proporcionar compostos possuindo uma afinidade selectiva para o receptor 5-ΗΤχΑ e ao mesmo tempo sendo um antagonista bem como possuindo uma boa biodisponibilidade.
Surpreendentemente, verificou-se que os enantiómeros (R) de um composto de fórmula I
F
R2 C=0
(I) em que
Ri é n-propilo ou ciclobutilo; R2 é isopropilo, butilo terciário, ciclobutilo, ciclohexilo; ciclopentilo ou R3 é hidrogénio; R4 é hidrogénio ou metilo; na forma de uma base livre ou sais desta farmaceuticamente aceitáveis, possuem uma afinidade elevada para o subgrupo especifico do receptor 5-HTiA no 6 SNC e actuam como antagonistas nesse receptor 5-HTia, bem como apresentam suficiente biodisponibilidade após administração oral.
Os compostos da presente invenção são aqueles possuindo o átomo de azoto no grupo carbamoilo não substituído ou mono-substituído por um grupo metilo. O substituinte 8-fluoro em combinação com não substituição ou substituição com um grupo pequeno como CH3 no grupo carbamoilo é muito importante quando se passa da actividade de agonista parcial para antagonista.
Além disso, os compostos da presente invenção são aqueles que possuem pelo menos um grupo ramificado ou alquilo cíclico possuindo 3 a 6 átomos de carbono no grupo carbono no grupo 3-amino, assim apenas um dos substituintes pode ser um grupo propilo normal. A ramificação ou ciclização do grupo alquilo parece ser essencial para obter uma biodisponibilidade suficiente.
Além disso, verificou-se que uma afinidade elevada para o receptor 5-ΗΊίΑ no SNC em combinação com actividade antagonista é estritamente estereoespecífica para os enantiómeros R dos compostos da invenção.
Exemplos de compostos da presente invenção são: (R)-3-(N-Ciclopentil-N-n-propilamino)-8-fluoro-5-metilcarbamoil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (R)-8-Fluoro-3-(N-isopropil-N-n-propilamino)-5-carbamoil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (R)-5-Carbamoil-3-(N-terc-butil-N-n-propilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano X. 7
(R)-5-Carbamoil-3-(Ν,Ν-diciclobutilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (R)-5-Carbamoil-3-(N-ciclobutil-N-propilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-?H-l-benzopirano (R)-5-Carbamoil-3-(N-ciclobutil-N-isopropilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (R)-5-Carbamoil-3-(N-ciclopentil-N-n-propilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (R)-5-Carbamoil-3-(N-ciclohexil-N-n-propilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (R)-5-Carbamoil-3-(N-ciclopentil-N-ciclobutilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano
Os compostos da presente invenção estão sob a forma de enantiómero (R) e sob a forma de base livre ou sal destes farmaceuticamente aceitáveis. Tanto ácidos orgânicos como inorgânicos podem ser empregues para formar sais de adição ácida não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção. Ácidos ilustrativos são ácido sulfúrico, nitrico, fosfórico, oxálico, clorídrico, fórmico, bromídrico, cítrico, acético, láctico, tartárico, dibenzoiltartárico, diacetiltartárico, pamóico, etano-dissulfónico, sulfâmico, succínico, propiónico, glicólico, málico, glucónico, pirúvico, fenilacético, 4-aminobenzóico, antranílico, salicílico, 4- aminossalicílico, 4-hldroxibenzóico, 3,4- dihidroxibenzóico, 3,5-dihidroxibenzóico, 3-hidroxi-2-naftóico, nicotínico, metanossulfónico, etanossulfónico, hidroxietanossulfónico, benzenossulfónico, p- toluenossulfónico, sulfanílico, naftalenossulfónico, ascorbínico, ciclohexilsulfâmico, fumárico, maleico e
8 benzóico. Estes sais são preparados prontamente através de métodos conhecidos na técnica. Métodos de Preparação
F
A preparação de (R)-3-amino-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzo-pirano (composto II) é descrita em WO93/07135. 0 método preferido para a introdução de flúor é através de brominação do anel aromático, selectivamente, na posição 8. A brominação pode ser realizada através da utilização de bromo com ou sem um catalisador. Podem ser utilizados outros agentes de brominação por exemplo HOBr e N-bromoamidas (especialmente N-bromosuccinimida). Solventes adequados para brominação são ácido acético, dioxano e solventes clorados por exemplo cloreto de metileno.
Antes da fluorinação a amina primária deve ser completamente alquilada por Ri e por R2 como referido acima, ou protegida através de um grupo adequado que pode ser removido mais tarde, por exemplo dibenzilo. A introdução dos grupos alquilo em azoto pode ser realizada através de aminação redutora do aldeído ou da cetona apropriado, utilizando um agente de redução adequado, por exemplo, NaCNBH3 ou cataliticamente com H2 e um catalisador adequado contendo paládio, platina ou níquel num solvente adequado, por exemplo tetrahidrofurano (THF), dioxano, metanol ou etanol. A 9
introdução dos grupos alquilo também pode ser realizada através de alquilação com o haleto de alquilo apropriado, por exemplo Cl, Br ou I, ou através de um álcool activado por exemplo mesilato ou tosilato de alquilo num solvente adequado por exemplo dimetilformamida (DMF), acetona ou acetonitrilo com uma base adequada, por exemplo K2CO3. A fluorinação pode ocorrer então através de litiação do composto de bromo com um reagente de lítio de alquilo por exemplo n-butilítio e seguida pela reacção com um agente de fluorinação adequado, preferencialmente uma N-fluoro-N-alquil- /arilsulfonamida por exemplo N-fluorobenzenossulfonamida. 0 solvente para esta reacção pode ser éteres de alquilo anidros por exemplo tetrahidrofurano (THF) ou éter dietílico, ou solventes não próticos por exemplo hexano ou benzeno. 0 intervalo de temperatura pode variar desde -100°C até à temperatura ambiente, mas preferencialmente de -78°C até -?0°C.
Os compostos da invenção podem ser preparados a partir do composto (R)-3-amino-8-fluoro-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopi-rano (como descrito acima) seguido por métodos conhecidos como aminação redutora, N-alquilação, desmetilação e conversão em relação ao grupo de saída Y para obter o composto IV.
Um composto de fórmula I da invenção pode ser preparado de acordo com os seguintes métodos:
- 10 -
F
✓ Ν nr2 (IV) em que Y é um grupo de saída tal como sulfonato de trifluorometano (OSO2CF3) , haleto por exemplo Cl, Br ou I através de um ciclo catalítico utilizando um metal de transição zerovalente (M) tal como Pd ou Ni, que pode ser gerado in si tu e sofre uma adição oxidativa na ligação aril-Y. 0 tratamento com monóxido de carbono seguido por aminação com a amina apropriada (amónio ou metilamina) produz um composto de fórmula I em que sempre que é desejável é convertido num sal. - 11 -
\ . \ Λ r 'Pf1 'Jr
ii, Alternativamente, um composto de fórmula IV é convertido num composto de fórmula V
em que Z é Cl, Br, OH ou 0RP, em que Rp é alquilo Ci~C6, através de um ciclo catalítico utilizando um metal de transição zerovalente, com a capacidade de sofrer adição oxidativa a ligações aril-Y por exemplo as ligações aril-0S02CF3- O complexo aril-CO-metal-Y é formado através de tratamento com monóxido de carbono (CO).
Outros reagentes são um álcool tal como metanol, etanol, uma amina terciária tal como uma trialquilamina por exemplo trietilamina num solvente orgânico inerte preferencialmente um solvente aprótico polar tal como dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), dioxano, tetrahidrofurano (THF), acetona, acetonitrilo etc. A reacção é normalmente realizada a uma temperatura entre +40 e +120°C e a uma pressão entre 100 e 500 kPa (ii). Isto é opcionalmente seguido por hidrólise e tratamento com um haleto de tionilo por exemplo cloreto de tionilo, para obter o derivado de haleto ácido correspondente.
Um composto de fórmula v é aminado (iib) com a amina apropriada (amónia ou metilamina) num solvente por exemplo tolueno, cloreto de metileno, benzeno, água à temperatura de refluxo ou entre 0-100°C para produzir um composto de fórmula I. - 12 - - 12 - η Γ
Preparações farmacêuticas
De acordo com a presente invenção um composto da invenção será normalmente administrado oralmente, rectalmente ou por injecção, sob a forma de preparações farmacêuticas compreendendo o ingrediente activo quer como uma base livre ou um sal de adição ácida não tóxico farmaceuticamente aceitável, por exemplo o cloridrato, bromidrato, lactato, acetato, fosfato, sulfato, sulfamato, citrato, tartarato, oxalato e afins numa forma de dosagem farmaceuticamente aceitável. A forma de dosagem pode ser uma preparação sólida, semi-sólida ou liquida. Usualmente a substância activa constituirá entre 0,1 e 99% em peso da preparação, mais especificamente entre 0,5 e 20% em peso para preparações destinadas a injecção e entre 0,2 e 50% em peso para preparações adequadas para administração oral.
Para produzir preparações farmacêuticas contendo um composto da invenção sob a forma de unidades de dosagem para aplicação oral, o composto seleccionado pode ser misturado com um excipiente sólido, por exemplo lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos tais como amido de batata, amido de milho ou amilopectina, derivados de celulose, um ligante tal como gelatina ou polivinilpirrolidona, e um lubrificante tal como estearato de magnésio, estearato de cálcio, polietilenoglicol, ceras, parafina e afins, e depois comprimido em comprimidos. Se forem desejados comprimidos revestidos, os núcleos, preparados como acima descrito, podem ser revestidos com uma solução de açúcar concentrada que pode conter por exemplo goma arábica, gelatina, talco, dióxido de titânio e afins. Alternativamente, o comprimido pode ser revestido com um polímero conhecido de um especialista na técnica, dissolvido num solvente orgânico prontamente volátil ou - 13 -
mistura de solventes orgânicos. Podem ser adicionados a estes revestimentos materiais corantes de modo a distinguir prontamente entre comprimidos contendo diferentes substâncias activas ou diferentes quantidades do composto activo.
Para a preparação de cápsulas de gelatina mole a substância activa pode ser misturada com por exemplo um óleo vegetal ou polietilenoglicol. Cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos da substância activa utilizando quer os excipientes acima mencionados para comprimidos, por exemplo lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos (por exemplo amido de batata, amido de milho ou amilopectina) , derivados de celulose ou gelatina. Também podem ser utilizados liquidos ou semi-sólidos do fármaco para enchimento das cápsulas de gelatina dura.
As unidades de dosagem para aplicação rectal podem ser soluções ou suspensões ou podem ser preparadas sob a forma de supositórios compreendendo a substância activa numa mistura com uma base gorda neutra, ou cápsulas rectais de gelatina compreendendo a substância activa em mistura com óleo vegetal ou óleo de parafina. As preparações líquidas para aplicação oral podem ser sob a forma de xaropes ou suspensões, por exemplo soluções contendo desde cerca de 0,2% até cerca de 20% em peso da substância activa aqui descrita, sendo o equilíbrio açúcar e mistura de etanol, água, glicerol e propilenoglicol. Opcionalmente, tais preparações líquidas podem conter agentes corantes, agentes aromatizantes, sacarina e carboximetilcelulose como um agente espessante ou outros excipientes conhecidos do especialista na técnica. 14
As soluções para aplicações parentéricas através de injecção podem ser preparadas numa solução aquosa de um sal farmaceuticamente aceitável da substância activa solúvel em água, preferencialmente numa concentração de cerca de 0,5% a cerca de 10% em peso. Estas soluções podem também conter agentes estabilizadores e/ou agentes tamponantes e podem ser fornecidos convenientemente em várias ampolas de unidade de dose.
Doses diárias adequadas do composto da invenção em tratamento terapêutico de humanos são de cerca de 0,01-100 mg/kg de peso corporal a administração perorai e 0,001-100 mg/kg de peso corporal a administração parentérica. A invenção é ilustrada através dos seguintes exemplos de trabalho.
Preparação de Materiais de Partida Preparação 1 (R)-3-Amino-8-fluoro-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano a) (R)-3-Amino-8-bromo-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano
Foram dissolvidos (R)-3-amino-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzo-pirano (25 g, 0,14 mol) e acetato de sódio anidro (34 g) , 0,42 mol) em ácido acético (500 mL) . Foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente bromo (23,4 g, 0,15 mol) dissolvido em ácido acético (500 mL) . A adição de bromo continuou durante cerca de 7 dias. 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em hidróxido de sódio (25%)/éter dietílico (reacção exotérmica, a mistura foi arrefecida num banho 15 com gelo). As camadas foram separadas e a fase aquosa alcalina foi extraída três vezes com éter dietílico. As camadas de éter combinadas foram secas (Na2S04) e o solvente foi removido sob vácuo para produzir 35,5 g de um resíduo oleoso. O óleo foi dissolvido em éter dietílico e a solução foi arrefecida com um banho de gelo (0°C). Foi adicionado gota a gota HC1 dissolvido em éter dietílico até a suspensão se ter tornado acídica (controlado com papel indicador de pH) . Os cristais foram filtrados e depois recristalizados a partir de metanol para produzir o composto do título num rendimento de 70% (28,5 g) . Pf: 281-282°C. O sal de HC1 foi dividido entre éter dietílico e NH3 a 2 M (aq) e a base livre foi obtida através de extracções da fase aquosa alcalina com éter dietílico. [a]21D =+40° (C=0,1, sal de HC1 em MeOH). CG-EM (70 eV) M+l = 259 (53%). b) (R)-8-Bromo-3-(Ν,Ν-dibenzilamino)-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano
Foi dissolvido (R)-3-amino-8-bromo-5-metoxi—3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (11,5 g, 44 mmol) em 400 mL de acetonitrilo anidro e à reacção foi adicionado brometo de benzilo (13 mL, 110 mmol), carbonato de potássio anidro (moído) (16 g, 116 mmol) e uma quantidade catalítica de Kl e depois aquecidos a 85°C durante 48 h. 0 solvente foi removido sob vácuo, os resíduos foram recolhidos numa solução de NH3 a 2 M e depois extraídos duas vezes com éter. As porções de éter combinadas foram tratadas com solução salina, secas (MgS04) , filtradas e o solvente foi removido sob vácuo para produzir o resíduo bruto. A cromatografia em sílica (eluente: CH2CI2) produziu 15 g (rendimento de 78%) do composto do título como um óleo claro, [a]21 D = -15,5° (C=0,1, CHCI3) . CG-EM (70 eV) M=437 (15%). 16 c) (R)-3-(N,N-Dibenzilamino)-8-fluoro-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano
Foi dissolvido (R)-8-bromo-3-(N,N-dibenzilamino)-5-metoKÍ-3,4-dihidro-2H-l-ben7.opirano (4,35 g, 9,9 mmol) em 45 mL de THF anidro e arrefecido a -78°C. A isto foi adicionada gota a gota uma solução de n-BuLi a 1,6 M (6,8 mL, 10,9 mmol) e deixou-se a agitar a -78°C durante 1 h. Foi adicionada gota a gota N-fluorobenzenossulfonimida (3,8 g, 11,9 mmol), dissolvida em 30 mL de THF anidro, durante 45 min e deixou-se a agitar a -78°C durante 1 h. A reacção foi parada através da adição de 3 mL de NH4C1 saturado, seguido de 9 mL de uma solução compreendida por 2 g de NH2OHxHCl e 8 g de Na2CC>3 em 100 mL de H20 e deixando a reacção aquecer até à temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução de NH3 a 2 M e a reacção foi extraída duas vezes com éter, tratada com solução salina, seca (Na2S04), filtrada e evaporada sob vácuo para produzir o produto bruto. A purificação do 8-fluoro (desejado) a partir de composto de 8-hidrogénio (15%) foi realizada através de uma cromatografia do produto bruto (eluente: CH2C12 a 25%/hexano) para produzir 1,78 g. O produto bruto foi re-cromatografado em sílica (eluente: acetona a 3%/hexano) para produzir 1,50 g (rendimento de 40%) do composto do titulo como um óleo claro. [a]21 D = -112,1° (C = 0,1, CHCI3) . CG-EM (70 eV) M=377 (37%). d) (R)-3-Amino-8-fluoro-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano
Foi dissolvido (R)-3-(N,N-dibenzilamino)-8-fluoro-5- metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (13,0 g, 34,4 mmol) em 265 mL de metanol e 115 mL de THF. A isto foi adicionado Pd/C a 10% (4 g) e formato de amónio (51,5 g, r\ 17 0,817 mol). A reacção foi aquecida a 50°C durante 2,5 h. A reacção foi filtrada e o solvente foi removido sob vácuo, os resíduos foram recolhidos numa solução de NaOH a 2 M e depois extraídos duas vezes com éter. As porções dc éter combinadas foram tratadas com solução salina, secas (Na2S04), filtradas e o solvente foi removido sob vácuo para produzir 6,2 g (rendimento de 91%) do composto do título como um óleo claro, [a]21 D = -15,3° (C=l, CHC13) . CG-EM (70 eV) M=197 (51%)
Preparação 2 (R)-8-Fluoro-3-(N-iaopropil-N-propilamino)-5-trifluorometilsul-foniloxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopi.rano a) (R)-8-Bromo-3-(N-isopropilamino)-5-metoxi-3,4- dihidro-2H-l-benzopirano
Foram dissolvidos (R)-3-(N-isopropilamino)-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (4,02 g, 18,2 mmol) e acetato de sódio anidro em ácido acético (80 mL) . À mistura agitada foi adicionado bromo (0,93 mL, 18,2 mmol) dissolvido em ácido acético (40 mL) gota a gota durante 1,5 h. O solvente foi removido sob vácuo, recolhido numa solução de NaOH a 2 M e extraído duas vezes com éter dietílico. As porções de éter combinadas foram tratadas com solução salina, secas (Na2S04), filtradas e o solvente foi removido sob vácuo para produzir o resíduo bruto. 0 sal cloridrato foi produzido dissolvendo a base pura em éter dietílico e adicionando um excesso de uma solução de HC1 etérea para produzir um sólido branco. O sal foi recristalizado duas vezes a partir de etanol/éter dietílico para produzir 3,8 g (rendimento de 62%). Pf: 257-8°C. [a]21 D =-97,7o (C=0,1, CHCI3) . A base - 18 -
livre foi produzida a partir de sal cloridrato para produzir um óleo. CG-EM (70 eV) M=301 (100%) . b) (R) -8-Bromo-3- (N-isopropil-N-propilamino) -5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano
Foi dissolvido (R)-8-bromo-3-(N-isopropilamino)-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (3,8 g, 11,3 mmol) em metanol anidro (80 mL) e a isto foi adicionado propanal (8,1 mL, 0,113 mol). A reacção foi arrefecida (em banho de gelo) e depois foi adicionado cianoborohidreto de sódio (1,3 g, 20,3 mmol), o pH foi ajustado para 5, e a reacção foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente foi removido sob vácuo, os residuos foram recolhidos numa solução de Na2CC>3 a 1 M e depois extraídos duas vezes com éter dietílico. As porções de éter combinadas foram tratadas com solução salina, secas (NaaSOí) , filtradas e o solvente foi removido sob vácuo para produzir o resíduo bruto. A cromatografia em sílica (eluente: acetato de etilo a 7%/hexano) produziu 3,75 g (rendimento de 97%) do composto do título como um óleo claro, [a]21 d =-82,5° (00,1, CHC13) . CG-EM (70 eV) M=343 (29%). 0 sal cloridrato foi produzido dissolvendo a base em éter dietílico e vertendo um excesso de uma solução de HC1 etéreo. 0 sal foi recristalizado a partir de etanol/éter dietílico para produzir um sólido branco. Pf: 177-9eC. 19 c) (R) -8-Fluoro-3- (N-isopropil-N-propilamino) -5-metoxi- 3.4- di-hidro-2H-l-benzopirano
Foi dissolvido (R)-8-bromo-3-(N-isopropil-N- propilamino) -5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (2,3 g, 6,72 mmol) em THF anidro (25 mL) e arrefecido a -78°C. A isto foi adicionada gota a gota uma solução de n-BuLi a 1,6 M (4,83 mL, 7,73 mmol) e deixada a agitar a -78°C durante 1 h. Foi adicionado N-fluorobenzenossulfonimida (2,55 g, 8,06 mmol) dissolvida em THF anidro (15 mL) gota a gota durante 20-30 min e deixou-se a agitar a -78°C durante 4 h. A reacção foi parada adicionando 1 mL de uma solução aquosa de NH4CI saturada seguido por 3 mL de uma solução compreendida por 2 g de NH20HxHC1 e 8 g de Na2C03 em 100 mL de H20 e deixando a reacção aquecer até à temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução de NH3 a 2 M e a reacção foi extraída duas vezes com éter dietílico, tratada com solução salina, seca (Na2SC>4) , filtrada e evaporada sob vácuo para produzir o produto bruto. A cromatografia em sílica (eluente: clorofórmio) produziu 1,0 g (rendimento de 53%) do composto do título como um óleo claro, [a]21 D =-89,2° (C=0,1, CHCI3) . CG-EM (70 eV) M=281 (32%). O sal cloridrato foi produzido dissolvendo a base pura em éter dietílico e vertendo um excesso de uma solução de HC1 etérea para produzir um sólido branco (precipitado a 80°C). d) (R) -8-Fluoro-3- (N-isopropil-N-propilamino) -5-hidroxi- 3.4- dihidro-2H-l-benzopirano
Foi dissolvido cloridrato de (R)-8-fluoro-3-(N-isopropil-N-propilamino)-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (1,03 g, 3,24 mmol) em CH2C12 anidro (30 mL) e arrefeceu-se a -40°C. Foi adicionado gota a \ .--:7 20 gota à solução BBr3 (0,77 mL, 8,1 mmol), dissolvido em CH2C12 (5 mL) . O banho de arrefecimento foi removido e após 3 h à temperatura ambiente a reacção foi completada. A reacção foi vertida para uma solução de gelo/NH3 a 2 M e a mistura foi extraída duas vezes com éter dietílico. As porções de éter combinadas foram tratadas com solução salina, secas (Na2S04) , filtradas e o solvente foi removido sob vácuo para produzir o resíduo bruto. A cromatografia em sílica (eluente: acetato de etilo a 20%/hexano) produziu 0,84 g (rendimento de 97%) do composto do título como um óleo claro, [a]21 D =-94,2° (00,1, CHC13) . CG-EM (70 eV) M=267 (26%). 0 sal cloridrato foi produzido dissolvendo a base pura em éter dietílico e vertendo um excesso de uma solução de HC1 etérea. 0 sal foi recristalizado a partir de CHCl3/éter dietílico/acetato de etilo para produzir um sólido branco. Pf: 220-2°C. e) (R)-8-Fluoro-3-(N-isopropil-N-propilamino)-5- trifluorometil-sulfoniloxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano
Foram dissolvidos (R)-8-fluoro-3-(N-isopropil-N- propilamino) -5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (0,71 g, 2,66 mmol) e colidina (0,49 mL, 3,72 mmol) em CH2C12 anidro (25 mL) e arrefeceu-se a -40°C.
Foi adicionado gota a gota anidrido trifluorometanossulfónico (0,54 mL, 3,2 mmol) e deixou-se a aquecer até à temperatura ambiente e após regressar a 0°C a reacção foi finalizada. A reacçao foi diluída com CH2C12 e lavada com uma solução aquosa saturada de NaHC03, seca (MgSCM, filtrada e evaporada sob vácuo para produzir um resíduo bruto. A cromatografia em sílica (eluente: CH2C12) produziu 0,82 g (rendimento de 77%) do
- 21 - composto do título como um óleo claro, [a]21 D = -85,5° (00,1» CHC13) . CG-EM (70 eV) M=399 (6%).
Exemplo 1 (R)-3-(N-Ciolopantil-N-n-propilamino)-8-fluorO-5-Ν-metilcarba-moil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano a) (R) -3-N-Ciclopentilamino-8-fluoro-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano
Foram dissolvidos (R)-3-amino-8-fluoro-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (1,5 g, 7,6 mmol), ácido acético (0,45 g, 7,6 mmol) e ciclopentanona (2,5 g, 3 mmol) em 30 mL de metanol. Foi adicionado cianoborohidreto de sódio (0,8 g, 13 mmol) com agitação em porções, durante alguns minutos. A agitação foi continuada durante 2 horas. Uma amostra de CG apresentou 100% de um produto novo. 0 solvente foi evaporado e foram adicionados água, NH3 a 2 M e EtOAc. A camada orgânica foi separada e lavada com água. A camada foi seca com Na2S04 e evaporada para produzir 1,3 g (rendimento de 64%) de um óleo incolor. A CG/EM com um pico molecular de 265 confirmou o composto do título. b) (R) -3- (N-Ciclopentil-N-n-propilami.no) -8-fluoro-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano
Foram dissolvidos (R)-3-N-ciclopentilamino-8-fluoro-5- metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (1,3 g, 5 mmol), ácido acético (0,3 g, 5 mmol) e propionaldeído (1,5 g, 25 mmol) em 30 mL de metanol. Foi adicionado cianoborohidreto de sódio (0,8 g, 13 mmol) com
agitação em porções, durante alguns minutos e a agitação foi continuada. Após 3 horas uma amostra de CG
apresentou 100% de um produto novo. 0 solvente foi evaporado e foram adicionados água, NH3 a 2 M e EtOAc. A 22
Ç j f camada orgânica foi separada e lavada neutra com água. A camada foi seca com Na2S04 e evaporada para produzir 1 g (rendimento de 65%) de um óleo incolor. A CG/EM com um pico molecular de 307 confirmou o composto do titulo. c) (R)-3-(N-Ciclopentil-N-n-propilamino)-8-fluoro-5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano
Foi dissolvido (R)-3-(N-ciclopentil-N-n-propilamino)-8-fluoro-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (1 g, 5 mmol) em 25 mL de CH2CI2. Foi adicionado um excesso de HC1 etéreo para formar o sal de HC1. Foi preparada uma solução de BBr3 (4 g, 15 mmol) em 10 mL de CH2C12 e adicionada gota a gota durante 10 minutos com agitação (banho de gelo). A mistura de reacção foi deixada alcançar a temperatura ambiente durante agitação continua durante 6 horas e a mistura foi vertida em água gelada e tornada alcalina através da adição de amónia. A camada orgânica foi separada, seca com Na2S04 e evaporada para produzir um óleo castanho escuro. A cromatografia (Si02, éter de di-isopropilo e hexano 1+1) produziu 1,1 g de um óleo incolor. O sal de HC1 foi preparado a partir da base e HC1 etéreo e recristalizado a partir de acetonitrilo para produzir 0,85 g (rendimento de 52%). Pf 220-221°C. d) (R) -3- (N-ciclopentil-N-n-propilamino) -8-f luoro-5-trifluoro-metilsulfoniloxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano
Foi dissolvido (R)-3-(N-ciclopentil-N-n-propilamino)-8-fluoro-5-hidroxi-3,4-dlhidro-2H-l-benzopirano (0,7 g, 3 mmol) em 25 mL de CH2CI2 e foi adicionada trietilamina (0,3 g, 3 mmol). A solução de anidrido trifluorometanossulfónico (1 g, 4 mmol) em 5 mL de CH2CI2 foi adicionada gota a gota durante 10 min (-20°C) . A agitação foi continuada durante 1 hora. A mistura de - 23 -
reacção foi vertida em água gelada e o pH foi ajustado para 8 através da adição de amónia e extraiu-se com éter. A camada orgânica foi separada, seca com Na2S04 e evaporada para produzir um óleo castanho. A cromatografia (Si02, CH2C12 + hexano, 1 + 3) produziu 0,5 g (rendimento de 44%) de um óleo incolor. CG/EM com o pico molecular de 425 confirmou o composto do titulo. e) (R) -3-(N-Ciclopentilo-N-n-propilamino)-8-fluoro-5-Ν- metil-carbamoil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano
Foi dissolvido (R)-3-(N-ciclopentil-N-n-propilamino-8-fluoro-5-trifluorometilssulfoniloxi-3, 4-dihidro-2H-l-benzopirano (0,5 g, 1 mmol) em 15 mL de 1,4-dioxano. Foram adicionados acetato de paládio II (10 mg), 1,3-bis(difenilfosfino)-propano (20 mg), e metilamina (0,15 g, 5 mmol) e a mistura foi agitada numa atmosfera de monóxido de carbono durante a noite a 70°C. A evaporação e a cromatografia (Si02, éter dietilico + hexano 1+3) produziram o composto final como um óleo incolor. 0 sal de HC1 foi preparado para produzir 0,24 g (rendimento de 65%) de cristais brancos. Pf 108°C.
Exemplo 2 (R) -8-Fluoro-3-(N-isopropil-N-n-propilamino)-5-carbamoil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano a) (R)-8-Fluoro-3-(N-isopropil-N-n-propilamino)-3,4- dihidro-2H-l-benzopirano-5-carboxilato de metilo
Foram misturados (R)-8-fluoro-3-(N-isopropil-N-n- propilamino) -5-trifluorometanossulfoniloxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (2,4 g, 6,0 mmol), trietilamina (1,3 g, 12,9 mmol), 1,3-bis- (difenilfosfino)propano (95 mg, quantidade catalítica), acetato de paládio(II) (48 mg,
- 24 - quantidade catalítica) e DMF/MeOH (30 mL, 3:1) num
frasco de três gargalos de fundo redondo de 50 mL. O frasco foi evacuado seguido pela entrada de CO (repetida
duas vezes) . A mistura de reacção foi agitada a 70°C durante 7,5 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em éter dietilico/NaHC03 sat. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída uma vez com éter. As camadas de éter combinadas foram secas (MgS04) e o solvente foi removido sob vácuo para produzir um produto bruto que foi purificado por cromatografia de "flash" (S1O2, hexano/EtOAc, 9:1) para produzir 1,3 g do composto do título (rendimento de 71%). b) (R)-8-Fluoro-3-(N-isopropil-N-n-propilamino)-5- carbamoil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano
Foram misturados (R)-8-fluoro-3-(N-isopropil-N-n-
propilamino) -3,4-dihidro-2H-l-benzopirano-5-carboxilato de metilo (1,3 g, 4,2 mmol) e KOH (0,52 g, 8,4 mmol) em metanol(6 mL) e sujeitou-se a refluxo durante 2,5 horas. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e tornado acídico através da adição de HC1 a 2 Μ. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em SOCI2 (30 mL) e sujeito a refluxo durante 2,5 horas. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 e o solvente foi novamente removido sob vácuo (repetido três vezes de modo a remover o excesso de SOCI2) · O resíduo foi então dissolvido em éter dietílico (50 mL) . A solução foi arrefecida a -30°C antes de NH3 (g) ter sido borbulhado através dela. Foi adicionada água, as camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com éter. As camadas de éter combinadas foram secas (K2C03) e o solvente foi removido sob vácuo para produzir um produto bruto que foi purificado por cromatografia de "flash" (S1O2, EtOAc/hexano, 1:1) para produzir 1,0 g do composto \ j-í 25 / do titulo (rendimento de 80%). A recristalização a partir de EtOAc/hexano produziu cristais com Pf: 139-140°C.
Exemplo 3 (R)-3-(N-terc-Butil-N-n-propilamino)-5-carbamoil-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano a) (R)-8-Fluoro-5-metoxi-3-[N-(4-metoxibenzilideno)-amino]-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano
Foram agitados (R)-3-amino-8-fluoro-5-metoxi-3,4-
dihidro-2H-l-benzopirano (7,85 g, 39,8 mmol), 4-metoxibenzaldeído (5,42 g, 39,8 mmol), carbonato de potássio anidro (10,1 g) e EtOH absoluto (200 mL) durante a noite à temperatura de refluxo. O solvente foi evaporado sob vácuo e foi adicionado éter (500 mL). Após agitação durante 15 min o sal foi removido por filtração e a solução foi concentrada sob vácuo para produzir um sólido esbranquiçado (12,4 g). A recristalização a partir de I-Pr20- hexano produziu 10,8 g (rendimento de 86%) do composto do titulo como agulhas incolores. Pf: 96,8-97,3°C
[a]21 d=+20,1° (C=l; CHC13) . CG-EM (70 eV) M= 315 (58%). b) (R) -8-Fluoro-3-hidroxilamino-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzo-pirano
Foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzóico (85%; 7,6 g, 37,6 mmol) em porções a uma solução agitada e arrefecida (+ 4°C) de (R)-8-fluoro-5-metoxi-3-[N-(4- metoxibenzilideno)-amino]-3, 4-dihidro-2H-l-benzopirano (10,8 g, 34 mmol) e cloreto de metileno (65 mL) . A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O ácido 3-clorobenzóico precipitado foi removido por filtração e o filtrado amarelo claro foi Í~S v ' 26 concentrado sob vácuo. 0 resíduo oleoso foi recolhido numa solução de cloridrato de hidroxilamina (2,83 g, 40,8 mmol) e metanol anidro (60 mL) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado para produzir um óleo cor de laranja espesso. Foi adicionada água ao óleo, o pH foi ajustado para 8-9 com Na2C03 aquoso saturado e a mistura foi lavada com éter (3x150 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina, secas (Na2S04) , filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi sujeito a cromatografia de "flash" em sílica com EtOAc (15 a 50%) em hexano como eluente. O produto impuro resultante foi sujeito a cromatografia de "flash" uma segunda vez em sílica com EtOH-CHCl3 (1:99) como eluente para produzir 6,45 g (rendimento de 89%) do composto do título como um sólido cristalino incolor. Pf: 111-113 °C.
[a]21 d =+66,4° (C= 1,3; CHC13) . CG-EM (70 eV) M= 213 (56%) . c) (R)-3-terc-Butilamino-8-fluoro-5-metoxi-3,4-dihidro- 2H-l-benzopirano
Foram sujeitos a refluxo (R)-8-fluoro-3-hidroxilamino-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (6,30 g, 29,6 mmol), sulfato de sódio anidro (20 g) e acetona (500 mL) em azoto durante 4 dias até que a TLC indicasse que a reacção estava completa. O sal foi removido por filtração, foi adicionado éter (300 mL) ao filtrado e a solução, ainda contendo sal finamente suspenso, foi filtrada através de um filtro de vidro sinLerizado (grau 4) . O filtrado claro foi concentrado sob vácuo. Foi adicionado benzeno (50 mL) seco (peneiras de 3 Â) e a solução resultante foi concentrada sob vácuo (finalmente na bomba). 0 resíduo vítreo foi dissolvido em benzeno (150 mL) seco (peneiras de 3Â) em azoto e a solução foi Γ\ 27 arrefecida num banho gelado (+4°C). Foi adicionado MeMgBr em Et20 (a 3,0 M; 32,0 mL, 96 mmol) à solução agitada acima a uma taxa que manteve a temperatura interna abaixo de +5°C (a reacção é exotérmica). Após a adição estar completa (30 mi.n) a solução foi agitada a +4°C durante 0,5 h. 0 banho de arrefecimento foi removido e 15 min mais tarde a solução foi vertida em NaHC03 saturada e gelo (300 mL no total) . A mistura foi lavada repetidamente com éter (3x150 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina, secas (Na2S04), filtradas e concentradas sob vácuo. A cromatografia de "flash" em silica [eluente: EtOAc (2 e 10%) em CHC13] produziu 2,9 g do derivado de terc-butilhidroxilamina. Este último foi dissolvido em CS2 (100 mL) sob azoto e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 4,5 h. 0 solvente foi evaporado sob vácuo para produzir um óleo cor de laranja. Foi adicionada acetona (aprox. 50 mL) e a solução foi agitada durante um período curto (15 min) à temperatura ambiente (para precipitar o enxofre elementar), depois filtrada e concentrada para produzir um óleo. A cromatografia de "flash" em sílica [eluente: EtOAc (10 a 25%) em hexano] produziu 2,34 g (rendimento total de 31%) do composto do título como um óleo amarelo.
[a]21 D =-82,8° (O 1; CHCI3) . CG-EM (70 eV) M= 253 (53%). d) (R)-3- (N-terc-Butil-N-n-propilamino)-8-fluoro-5- metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano
Foram agitados sob azoto a 65°C (R)-3-terc-butilamino-8-fluoro-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzoplrano (2,20 g, 8,7 mmol), brometo de alilo (7,5 mL, 87 mmol), carbonato de potássio anidro moído finamente (6,0 g, 43 mmol) e DMF seca (6,0 mL). Após 70 h a análise de CG indicou uma conversão parcial do material de partida (67% de produto vs. 30% de material de partida). Nessa altura a reacção - 28 -
foi interrompida. 0 sal foi removido por aspiração, lavado com porções pequenas de DMF e o filtrado claro foi concentrado. 0 óleo assim obtido foi dividido entre Na2C03 aquoso saturado e éter dietilico (4x70 mL) . As faoes orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina, secas (MgSClj), filtradas e concentradas sob vácuo. A çromatografia de "flash" em sílica [eluente: acetona (2 e 15%) em hexano] produziram 0,80 g de material de partida e 1,47 g (rendimento de 87% baseado no material de partida recuperado) do produto alilado como um óleo incolor, [a]21 D =-77,6° (C= 0,8, CHCI3) . CG- EM (70 eV) M= 293 (40%). O produto alilado (1,30 g) foi misturado com DMF (50 mL) e Rh a 5% em alumina (0,090 g e hidrogenado à pressão e temperatura (21°C) ambiente. Após 5 h a reacção estava completa de acordo com CG e TLC. O catalisador foi removido por filtração em Celite, o leito foi lavado com pequenas porções de DMF e o filtrado foi concentrado sob vácuo. A çromatografia de "flash" em sílica do produto bruto [eluente: EtOAc (0 e 3%) em CH2C12] produziu 1,27 g (rendimento de 97%) do composto saturado. CG-EM (70 eV) M= 295 (28%). [a]21 D (base)=-83,4o (C= 0,9; CHCI3) . A base foi dissolvida em éter dietilico seco, a solução foi arrefecida num banho gelado e foi adicionado um excesso de HC1 etéreo à solução agitada. O sal foi removido por filtração, lavado com éter dietilico seco e seco sob vácuo a 50°C para produzir 1,39 g (rendimento de 98%) do composto do título, como cristais brancos.
Pf: 175-176°C. - 29 e) (R)-3-(N-terc-Butil-N-n-propilamino)-8-fluoro-5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano
Cloridrato de (R)-3-(N-terc-butil-N-n-propilamino)-8-fluoro-5-metoKÍ-3,4-dihidro-2H-l-benzopi.rano (1,3 g, 3,9 mmol) em cloreto de metileno seco (40 mL) em azoto foi arrefecido num banho de gelo seco-EtOH -50°C. Foi adicionado gota a gota tribrometo de boro (0,75 mL, 7,8 mmol) (em 1 min) à solução agitada acima descrita. Cinco minutos após a adição de tribrometo de boro estava completa, o banho de gelo seco foi substituído por um banho de gelo ( + 4°C) . Após agitação durante 4 h à mesma temperatura a solução foi vertida em gelo (100 g) e foi adicionado NaHC03 sólido para ajustar o pH para 8-9. Quando o gelo fundiu a mistura foi extraída com éter (4x75 mL) . Os extractos do éter foram combinados, lavados com solução salina, secos (NazSCM, filtrados e concentrados sob vácuo para produzir 1,1 g (rendimento de 96%) do composto do título como um óleo amarelo pálido.
[a]21 D =-91,7° (C= 1,0; CHC13) . CG-EM (70 eV) M= 281 (6%) . f) (R)-3-(N-terc-Butil-N-n-propilamino)-8-fluoro-5-trifluoro-metilsulfoniloxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano
Foram dissolvidos (R)-3-(N-terc-butil-N-n-propilamino)-8-fluoro-5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (1,0 g, 3,6 mmol) e 2,4,6-colidina (0,52 mL, 3,9 mmol) em cloreto de metileno anidro (40 mL) e arrefeceu-se até -30°C. Foi dissolvido anidrido triíluorometanossulfónico (0,66 mL, 3,9 mmol) em cloreto de metileno anidro (10 mL) gota a gota durante 20 min. A solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e após ter atingido os 0°C a reacção estava completa. A reacção foi diluída com cloreto de metileno e lavada com NaHCC>3 - 30 -
aquoso saturado (50 mL) . A fase aquosa foi re-extraída com éter (2x40 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgS04), filtradas e concentradas sob vácuo para produzir um resíduo bruto. A cromatografia de "flash" [eluente: EtOAc-hexano (3:97)] produziu 1,40 g (rendimento de 95%) do composto do título como um óleo incolor, [a]21 D=-73,7° (C= 1,1; CHC13) . CG-EM (70 eV) M= 413 (1%). g) (R)-3-(N-terc-butil-N-n-propilsunino)-8-fluoro-3,4- dihidro-2H-l-benzopirano-5-carboxilato de metilo
Foram dissolvidos (R)-3-(N-terc-butil-N-n-propilamino)-8-fluoro-5-trifluorometilsulfoniloxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (1,4 g, 3,3 mmol) e trietilamina (1,0 mL, 7,4 mmol) numa solução de DMF/MeOH (6:2; 30 mL) e depois desgaseificou-se seguido por introdução de monóxido de carbono (4x). Com uma leve pressão positiva de monóxido de carbono foram adicionados acetato de paládio (II) (0,030 g) e 1,3-bis(difenilfosfino)propano (0,060 g) e a mistura de reacção foi desgaseifiçada e sujeita a monóxido de carbono mais uma vez. A reacção foi aquecida a 70°C (temperatura de banho de óleo) sob uma atmosfera de monóxido de carbono, com agitação vigorosa durante 12 h. A CG indicou uma reacção incompleta (68% de produto vs. 21% de material de partida), a solução foi arrefecida e depois filtrada através de Celite. Foram adicionados mais acetato de paládio (II) (0.030g) e 1,3-bis(difenilfosfino)propano (0,060 g) e a reacção foi retomada como acima descrito. Após outras 3 h a CG indicou um ligeiro melhoramento da proporção (77% vs. 12%) e a reacção foi deixada a arrefecer. No dia seguinte o solvente foi removido sob vácuo. O óleo vermelho acastanhado residual foi recolhido em NaHC03 aquoso saturado e depois extraído com EtOAc (3x50 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução
V 31 V 31
\ salina, secas (MgS04), filtradas e concentradas sob vácuo para produzir o éster bruto. A cromatografia de "flash" [eluente: EtOAc (15 e 30%) em hexano] produziu 0,178 g de material de partida e 0,842 g (rendimento de 89% baseado no material de partida recuperado) do composto do titulo como um óleo claro.
[α]21 o =-121,1° (C= 0,9; CHC13) . CG-EM (70 eV) M= 323 (14%). h) (R)-3-(N-terc-butil-N-n-propilamino)-5-carbamoil-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano
Foram sujeitos a refluxo durante 3 h (R)-3-(N-terc-butil-N-n-propilamino) -8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano-5-carboxilato de metilo (0,84 g, 2,6 mmol), methanol (lOmL) e solução aguosa 1,7M de NaOH (3,0mL, 5,2 mmol). A solução clara foi arrefecida, o metanol foi removido, os residuos aquosos foram lavados duas vezes com éter-hexano (1:1), depois acidificou-se com HC1 a 2 M (pHá 2) . A água foi evaporada sob vácuo e o sal restante foi seco em vácuo a 50°C durante 2 h. Foram adicionados cloreto de metileno (20 mL) e cloreto de tionilo (3,0 mL, 41 mmol), a mistura foi sujeita a refluxo em azoto durante 11 h. Os voláteis foram evaporados, foi adicionado e evaporado mais cloreto de metileno. Isto foi repetido uma vez. O cloreto de ácido bruto foi dissolvido (suspendido) em cloreto de metileno seco (50 mL) e adicionado gota a gota a amónia aquosa concentrada agitada (40 mL) arrefecido num banho gelado. A mistura foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente, a fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi lavada com cloreto de metileno (100 mL) e éter (50 mL) . As porções orgânicas foram combinadas, secas (MgS04) , filtradas e concentradas para produzir a amida bruta. A cromatografia de "flash" em sílica [eluente: EtOAc-hexano (4:5)]) produziu 0,73 g / - 32 - (rendimento de 91%) de (R)-3-(N-terc-butil-N-propilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano-5-carboxamida como um sólido.
Pf: 70-75°C. (a]21 0 =-132,4° (C= 1,0; CHCI3) . CG-EM (70 eV) M= 308 (3%) . A base foi dissolvida em éter seco, a solução foi arrefecida num banho de gelo seco (-20°C) e foi adicionado um excesso de HC1 à solução agitada. O sal foi removido por filtração, lavado com éter seco e seco sob vácuo a 50°C para produzir 0,78 g (rendimento de 96%) do sal cloridrato como cristais brancos.
Pf: 120°C sinteriza.
Exemplo 4 (R)-5-Carbamoxl-3-(N,N-dxcxclobu txlami.no)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano a) (R)-3-(N-Ciclobutilamino)-8-fluoro-5-metoxi-3,4- dihidro-2H-l benzopirano e (R)-3-(Ν,Ν-Dicxclobutxlamxno)-8-fluoro-5-metoxi-3,4-dihidro-2Η-1-benzopirano
Foi dissolvido (R)-3-amino-8-fluoro-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (1,67 g, 8,47 mmol) em metanol anidro (20 mL) e a este foi adicionado ciclobutanona (5,0 g, 71,3 mmol). A reacção foi arrefecida (banho de gelo) e depois foi adicionado cianoborohidreto de sódio (0,96 g, 15,3 mmol) e a reacção foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante a noite. Após 24 h o pH foi ajustado para 4-5 com ácido acético e a reacção foi deixada a agitar durante mais um dia. 0 solvente foi removido sob vácuo, os resíduos foram recolhidos numa solução de NH3 a 2 M e depois extraídos três vezes com éter dietílico. As porções de éter combinadas foram secas (Na2S04), filtradas e o solvente foi removido sob vácuo para produzir o resíduo bruto. A cromatografia em sílica (eluente: acetato de etilo a 15%/hexano para o produto dialquilado seguido por acetato de etilo para o produto monoalquilado) produziu 1,01 g (rendimento de 4 8%) do composto do título monoalquilado como um óleo claro [CG-EM (70 eV) M= 251 (6%)] e 0,71 g (rendimento de 27%) do composto do título dialquilado como um óleo claro.
[a]21 D= -101,0° (C= 0,1; CHC13) . CG-EM (70 eV) M= 305 (3%) . b) (R)-8-Fluoro-3-(Ν,Ν-dxciclobutilamino)-5-hidroxi-3,4- dihidro-2H-l-benzopirano
Foi dissolvido cloridrato de (R)-8-fluoro-3-(N,N-diciclobutil-amino)-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (0,77 g, 2,26 mmol) em CH2CI2 anidro (20 mL) e arrefeceu-se a -40°C. Foi adicionado gota a gota à solução BBr3 (0,54 mL, 5,7 mmol), dissolvido em CH2CI2 anidro (3 mL) . 0 banho de arrefecimento foi removido e após 2 h à temperatura ambiente a reacção estava completa. A reacção foi vertida para uma solução de gelo/NH3 a 2 M e a mistura foi extraída, duas vezes, com éter dietilico. As porções de éter combinadas foram secas (MgS04) filtradas e o solvente foi removido sob vácuo para produzir o resíduo bruto. A cromatografia em sílica (eluente: acetato de etilo a 50%/hexano) produziu 0,58 g (rendimento de 89%) do composto do título como um sólido branco. Pf: 170-2°C. [a]21 d=-114,4° (C-0,1; CHC13) . CG-EM (70 eV) M= 291 (2%). 34 c) (R)-3-(Ν,Ν-Diciclobutilamino)-8-fluoro-5-tri£luorometilsulfo-niloxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano
Foram dissolvidos (R)-3-(N,N-diciclobutilamino)-8-fluoro-5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (0,59 g, 2,02 mmol) e colidina (0,37 mL, 2,8 mmol) em CH2CI2 anidro (40 mL) e arrefeceu-se a -40°C. Foi adicionado anidrido trifluoro-metanossulfónico (0,41 mL, 2,4 mmol) gota a gota e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente, e depois de atingir os 0°C a reacção estava finalizada. A reacção foi diluída com CH2CI2 e lavada com uma solução de NaHCCb aquosa saturada, seca (MgSOí) , filtrada e evaporada sob vácuo para produzir um resíduo bruto. A cromatografia em sílica (eluente: CH2CI2) produziu 0,84 g (rendimento de 99%) do composto do título como um óleo claro.
[a]21 d=-90,9° (C=0,1; CHC13) . CG-EM (70 eV) M« 423 (3%). d) (R)-3-(Ν,Ν-Diciclobutilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano-5-carboxilato de metilo
Foi dissolvido (R)-3-(N,N-diciclobutilamino)-8-fluoro-5-tri-fluorometilsulfoniloxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (0,82 g, 1,94 mmol) numa solução de DMF/metanol (6:2, 15 mL e depois desgaseificou-se seguido por entrada de monóxido de carbono (x3) . Com uma ligeira pressão positiva de monóxido de carbono, foram adicionados acetato de paládio (II) (14 mg), 1,3- bis(difenilfosfino)propano (25 mg) e trietilamina (0,60 mL, 4,3 mmol) e a mistura de reacção foi desgaseifiçada e sujeita a monóxido de carbono mais uma vez. A reacção foi aquecida a 70°C sob atmosfera de monóxido de carbono com agitação vigorosa durante 5,5 h. A reacção foi deixada arrefecer e o solvente foi removido sob vácuo. Os resíduos foram recolhidos numa solução de NH3 a 2 M e depois extraídos, duas vezes, com éter dietílico. As porções de éter combinadas foram secas (MgS04), filtradas e o solvente foi removido sob vácuo para produzir o resíduo bruto. A cromatografia em sílica (elucnte: acetato de etilo a 12,5%/hexano) produziu 501 mg (rendimento de 78%) do composto do título como um óleo claro.
[a]21 d=-138,2° (C=0,1; CHC13). CG-EM (70 eV) M= 333 (4%). e) (R) -5-Carbamoil-3- (Ν,Ν-diciclobutilamino) -8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano
Foi sujeito a refluxo (R)-3-(N,N-diciclobutilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano-5-carboxilato de metilo (490 mg, 1,47 mmol) com uma solução de HC1 a 6 M (20 mL) durante 3,5 h. A solução foi arrefecida, concentrada até à secura em vácuo e foi adicionado tolueno anidro e o solvente foi removido sob vácuo (x4). Foi adicionado cloreto de tionilo (15 mL) ao sólido branco e a solução foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante a noite. O cloreto de tionilo em excesso foi removido sob vácuo, foi adicionado tolueno anidro e o solvente foi removido sob vácuo. 0 cloreto ácido foi dissolvido em CH2C12 (20 mL) e adicionado gota a gota a uma solução arrefecida (banho de gelo) de NH3 concentrado (20 mL) . A reacção foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 30 min. A fase de CH2C12 foi separada e a porção aquosa foi re-extraída com CH2C12 (x3) . As porções de CH2C12 combinadas foram secas (MgS04), filtradas e evaporadas em vácuo para produzir o resíduo bruto. A cromatografia em sílica (eluente: acetato de etilo) produziu 430 mg (rendimento de 92%) de um sólido branco. Pf: 141,2-142,2°C.
[α]21 n =-151,5° (00,1; CHCI3) . CG-EM (70 eV) M= 318 (3%) . 36
0 sal cloridrato foi produzido dissolvendo a base pura em éter e vertendo gota a gota um excesso de uma solução de HC1 etérea. 0 sal foi lavado com éter dietilico para produzir um sólido branco. Pf: 120°C sinteriza.
Exemplo 5 (R) -5-Carbamoil-3-(N-ciclobutil-N-n-propilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano a) (R)-3-(N-Ciclobutil-N-n-propilamino)-8-fluoro-5- metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano
Foi dissolvido (R)-3-(N-ciclobutilamino)-8-fluoro-5- metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (1,01 g, 4,02 mmol) em metanol anidro (20 mL) e a este foi adicionado n-propionaldeído (3,0 mL, 40,2 mmol). Após lha reacção foi arrefecida (banho de gelo) e depois foi adicionado cianoborohidreto de sódio (0,46 g, 7,24 mmol), o pH foi ajustado para 4-5 com ácido acético e a reacção foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante o fim-de-semana. O solvente foi removido sob vácuo, os resíduos foram recolhidos numa solução de NH3 a 2 M e depois extraídos três vezes com éter dietilico. As porções de éter combinadas foram secas (MgS04) , filtradas e o solvente foi removido sob vácuo para produzir o resíduo bruto. A cromatografia em sílica (eluente: acetato de etilo a 11%/hexano) produziu 0,95 g (rendimento de 80%) do composto do título como um óleo claro.
[a]21 D =-95,4° (C=0,1; CHC13) . CG-EM (70 eV) M= 293 (1%) . b) (R) -3- (N-Cidobutil-N-n-propilamino) -8-fluoro-5-hidroxi-3,4-di.hidro-2H-l-benzopirano
Foi dissolvido cloridrato de (R)-3-(N-ciclobutil-N-n-propil-amino)-8-fluoro-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (1,0 g, 3,03 mmol) em CH2C12 anidro (25 mL) e arrefeceu-se a -40°C. Foi adicionado gota a gota à solução BBr3 (0,72 mL, 7,6 mmol), dissolvido em CH2C12 anidro (4 mL). 0 banho de arrefecimento foi removido e após 2 h à. temperatura ambiente a reacção estava completa. A reacção foi vertida numa solução de gelo/NH3 a 2 M e a porção de CH2C12 foi separada, a camada aquosa foi re-extraída, duas vezes, com CH2C12. As porções de CH2C12 combinadas foram secas (MgS04), filtradas e o solvente foi removido sob vácuo para produzir o residuo bruto. A cromatografia em sílica (eluente: acetato de etilo a 25%/hexano seguido por acetato de etilo a 50%/hexano) produziu 0,83 g (rendimento de 98%) do componente do título como uma goma.
[a]21 d=-80,5° (C=0,1; CHC13) . CG-EM (70 eV) M= 279 (0,2%). c) (R) -3- (N-Ciclobutil-N-n-propilamino) -8-f luoro-5-trif luoro-metilsulf oniloxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano
Foram dissolvidos (R)-3-(N-ciclobutil-N-n-propilamino)-8-fluoro-5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (0,80 g, 2,86 mmol) e colidina (0,53 mL, 4,0 mmol) em CH2C12 anidro (30 mL) e arrefeceu-se a -40°C. Foi adicionado anidrido trifluoro-metanossulfónico (0,60 mL, 3,6 mmol) gota a gota e deixou-se a aquecer à temperatura ambiente, e após atingir os 0°C a reacção estava completa. A reacção foi diluída com CH2C12 e lavada com uma solução aquosa saturada de NaHC03, a aquosa foi re- f \
38 extraída, duas vezes, com CH2CI2 as porções de CH2CI2 combinadas foram secas (MgSCM, filtradas, e evaporadas em vácuo para produzir um resíduo bruto. A cromatografia em sílica (eluente: CH2CI2) produziu 1,01 g (rendimento de 86%) do composto do título como um óleo claro.
[a]21 D =-78,6° (C=0,1; CHC13) . CG-EM (70 eV) M=411 (1%). d) (R) -3- (N-Ciclobutil-N-n-propilamino) -8-fluoro-3,4- dihidro-2H-l-benzopirano-5-carboxilato de metilo
Foi dissolvido (R)-3-(N-ciclobutil-N-n-propilamino)-8-fluoro-5-trifluorometilsulfoniloxi-3, 4-dihidro-2H-l-benzopirano (1,00 g, 2,43 mmol) numa solução de DMF/metanol (6:2, 20 mL) e depois desgaseificou-se seguido pela entrada de monóxido de carbono (x3). Com uma ligeira pressão positiva de monóxido de carbono foram adicionados acetato de paládio(II) (18 mg), 1,3-bis-(difenilfosfino)propano (25 mg) e trietilamina (0,75 mL, 5,3 mmol) e a mistura de reacção foi deagaseif içada e uma vez mais sujeita a monóxido de carbono. A reacção foi aquecida a 70°C sob atmosfera de monóxido de carbono com agitação vigorosa durante 6 h. A reacção foi deixada arrefecer e o solvente foi removido sob vácuo. Os resíduos foram recolhidos numa solução de NH3 a 2 M e depois extraídos, duas vezes, com éter dietílico. As porções de éter combinadas foram secas (MgS04), filtradas, e o solvente foi removido em vácuo para produzir o resíduo bruto. A cromatografia em sílica (eluente: acetato de etilo a 15%/hexano) produziu 0,73 mg (rendimento de 94%) do composto do título como um óleo claro.
[a]21 D =-130,1° (C=0,1; CHC13) . CG-EM (70 eV) M= 321 (2%) . - 39 -
e) (R)-5-Carbamoil-3-(N-ciclobutil-N-n-propilamino)-8- fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano
Foi sujeito a refluxo (R)-3-(N-ciclobutil-N-n-propilamino)-8-fluoro-3,4-dihi dro-2H-l-benzopirano-5-carboxilato de metilo (0,71 mg, 2,21 mmol) com uma solução de HC1 a 6 M (30 mL) durante 3,5 h. A solução foi arrefecida, concentrada até à secura em vácuo e foi adicionado tolueno anidro e o solvente foi removido em vácuo (x4).
Foi adicionado cloreto de tionilo (20 mL) ao sólido branco e a solução foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante a noite. O cloreto de tionilo em excesso foi removido sob vácuo, foi adicionado tolueno anidro e o solvente foi removido em vácuo. O cloreto ácido foi dissolvido em CH2C12 (30 mL) e adicionado gota a gota a uma solução arrefecida (banho de gelo) de NH3 concentrado (30 mL) . A reacção foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 40 min. A fase de CH2C12 foi separada e a porção aquosa foi re-extraida com CH2C12 (x3) . As porções de CH2C12 combinadas foram secas (MgS04) , filtradas e evaporadas em vácuo para produzir o resíduo bruto. A cromatografia em sílica (eluente: acetato de etilo) produziu 622 mg (rendimento de 92%) de um sólido branco semi-cristalino. Foi recristalizada uma porção a partir de acetato de etilo/hexano para produzir um sólido branco aveludado.
Pf: 107-9°C.
[a]21 D =-133,0° (C=0,1; CHC13) . CG-EM (70 eV) M= 306 (0,5%). 40
Exemplo 6 (R) -5-Carbamoil-3- (N-ciclobutil-N-isopropi.lami.no) -8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano a) (R) -8-Pluoro-3-(N-isopropilamino)-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano
Foi dissolvido (R)-3-amino-8-fluoro-5-metoxi-3,4- dihidro-2H-l-benzopirano (1,62 g, 8,21 mmol) em metanol anidro (20 mL) e a isto foi adicionada acetona (6,0 mL, 82,1 mmol). A reacção foi arrefecida (em banho de gelo) foi então adicionado cianoborohidreto de sódio (0,92 g, 14,8 mmol), o pH foi ajustado para 4-5 com ácido acético e a reacção foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido em vácuo, os resíduos foram recolhidos numa solução de NH3 a 2 M e depois extraídos três vezes com éter dietílico. As porções de éter combinadas foram secas (MgSO^) , filtradas e o solvente foi removido em vácuo para produzir o resíduo bruto que foi utilizado como na reacção seguinte. CG-EM (70 eV) M= 239 (81%). b) (R)-3-(N-cxclobutil-N-xsopropilamino)-8-fluoro-5-metoxi-3,4-dihxdro-2H-l-benzopirano
Foi dissolvido (R)-8-fluoro-3-(N-isopropilamino)-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (1,96 g, 8,19 mmol) em metanol anidro (20 mL) e foi adicionado a isto ciclobutanona (6,1 mL, 81,9 mmol). A reacção foi arrefecida (banho de gelo), depois foi adicionado cianoborohidreto de sódio (2,0 g, 16,4 mmol), o pH foi ajustado a 4-5 com ácido acético, foram adicionadas peneiras moleculares de 3 Â e a reacção foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante a noite. Após 24 horas o pH foi de novo ajustado a 4-5 e a reacção foi - 41 - - 41 -
\ deixada a agitar por mais 3 dias. A reacção foi filtrada, o solvente foi removido em vácuo, e o que permaneceu foi recolhido numa solução de NH3 a 2 M e depois extraído três vezes com éter dietílico. As porções etéreas combinadas foram secas (MqS04) , filtradas, e o solvente removido em vácuo para produzir o residuo bruto. A cromatografia em sílica (eluente:acetato de etilo a 10%/hexano) produziu 1,60 g (77% de rendimento) do composto do título como um óleo claro.
[a]21D=-95,l° (C=0,1; CHC13) . CG-EM (70 eV) M= 293 (3%). c) (R) -3- (N-Ciclobutil-N-isopropilamino) -8-fluoro-5- hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano
Foi dissolvido cloridrato de (R)-3-(N-ciclobutil-N-isopropil-amino)-8-fluoro-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (1,76 g, 5,34 mmol) em CH2CI2 anidro (45 mL) e arrefeceu-se a -40C°. À solução foi adicionado BBr3 (1,3 mL, 13,4 mmol), dissolvido em CH2CI2 (7 mL). O banho de arrefecimento foi removido e após 2 h à temperatura ambiente a reacção estava completa. A reacção foi vertida em gelo/solução de NH3 a 2 M e a porção de CH2CI2 foi separada, a camada aquosa re-extraída, duas vezes, com CH2CI2· As porções de CH2CI2 combinadas foram secas (MgS04) , filtradas, e o solvente removido em vácuo para produzir o resíduo bruto. A cromatografia em sílica (eluente : acetato de etilo a 30%/hexano) produziu 1,46 g (98% de rendimento) do composto do título como uma goma. [a]21D=-95, 7o (00,1,-CHCI3) . CG-EM (70 eV) M= 279 (0,7%). 0 sal cloridrato foi preparado por dissolução da base pura em éter e deixando cair gota a gota um excesso de uma solução etérea de HC1. 0 sal foi lavado com éter 42 dietílico para produzir um sólido branco Pf: 120°C sinteriza. d) (R)-3- (N-Ciclobutil-N-isopropilamino)-8-fluoro-5-trifluoro metilsulfoniloxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano
Foram dissolvidos (R)-3-(N-Ciclobutil-N-isopropilamino)-8-fluoro-5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (1,36 g, 4,87 mmol) e colidina (0,90 mL, 6,8 mmol) em CH2CI2 anidro (50 mL) e arrefeceu-se a -40°C. Foi adicionado gota a gota anidrido trifluorometanossulfónico (1,05 mL, 6,1 mmol) e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente, e após terem passado os 0°C a reacção estava completada. A reacção foi diluída com CH2CI2 e lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCC>3, a fase aquosa foi re-extraída, duas vezes, com CH2CI2, as porções de CH2CI2 combinadas foram secas (MgS04), filtradas, e evaporadas em vácuo para produzir um resíduo bruto. A cromatografia em sílica (eluente : hexano a 70%/ CH2CI2) produziu 1,67 g (83% de rendimento) do composto do título como um óleo levemente amarelo.
[(x]21d=-86,8° (C=0,1; CHCI3) . CG-EM (70 eV) M= 411 (0,3%). e) (R)-3-(N-Ciclobutil-N-isopropilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano-5-carboxilato de metilo (R)-3-(N-Ciclobutil-N-isopropilamino)-8-fluoro-5-trifluorometil sulfoniloxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (1,65 g, 4,01 mmol) foi dissolvido numa solução de DMF/metanol (6:2, 3U mL) . e depois desgaseifiçada seguida pela entrada de monóxido de carbono (x3) . Com uma leve pressão positiva de monóxido de carbono, foram adicionados acetato de pládio (II) (30 mg), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (55 mg) e trietilamina (1,25 mL, 8,8 mmol) e a mistura de reacção foi \ — - 43 - desgaseifiçada e sujeita de novo a monóxido de carbono. A reacção foi aquecida a 70°C sob atmosfera de monóxido de carbono com agitação vigorosa durante 6 horas. A reacção foi deixada arrefecer e o solvente foi removido em vácuo. 0 que permaneceu foi recolhido numa solução de NH3 a 2 M e depois extraído, duas vezes com éter dietílico. As porções etéreas combinadas foram secas (MgS04), filtradas, e o solvente removido em vácuo para produzir o resíduo bruto. A cromatografia em sílica (eluente:acetato de etilo a 8%/hexano) produziu 1,18 g (92% de rendimento) do composto do título como um óleo claro.
[a]21D=-139,l° (C=0,1; CHC13) . CG-EM (70 eV) M= 321 (3%). f) (R)-5-Carbamoil-3-(N-ciclobutil-N-isopropilamino)-8- fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (R)-3-(N-ciclobutil-N-isopropilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano-5-carboxilato de metilo (1,16 g, 3,61 mmol) foi refluxado com uma solução de HC1 a 6 M (30 mL) durante 3,5 h. A solução foi arrefecida, concentrada até à secura em vácuo e foi adicionado tolueno anidro e o solvente foi removido em vácuo (x4). Ã goma branca foi adicionado cloreto de tionilo (35 mL) e a solução foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante a noite. O cloreto de tionilo em excesso foi removido em vazio, foi adicionado tolueno anidro e o solvente foi removido em vazio. 0 cloreto ácido foi dissolvido em CH2CI2 (50 mL) e adicionado gota a gota a uma solução arrefecida (banho de gelo) de NH3 concentrado (50 mL). A reacção foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 40 min. A fase de CH2C12 foi separada e a porção aquosa foi re-extraída com CH2CI2 (x3). As porções de CH2CI2 combinadas foram secas (MgS04) , filtradas, e evaporadas em vazio para produzir o resíduo - 44 -
bruto. A cromatografia em sílica (eluente:acetato de etilo) produziu 1,06 g (95% de rendimento) de uma espuma branca. A espuma foi cristalizada utilizando CH2CI2 para produzir um sólido branco. Pf:127,8-128,4°C. [cx]2V—143,0 (C=0, 1; CHCI3) . CG-EM (70 eV) M= 306 (0, 3%). O sal cloridrato foi preparado dissolvendo a base pura em éter e deixando cair gota a gota um excesso de uma solução etérea de HC1. 0 sal foi lavado com éter dietílico para produzir um sólido branco. Pf: 120°C sinteriza.
Exemplo 7 (R)-5-Carbamoil-3-(N-ciclopentil-N-n-propilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzop±rano a) (R)-5-Carbamoil-3-(N-ciclopentil-N-n-propilamino)-8-fluoro-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano A uma solução de (R)-3-amino-8-fluoro-5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-l-benzopirano (2,5 g, 12 mmol), ciclopentanona (3,3 g, 36 mmol) e HOAc (0,7 g, 12 mmol) em metanol (25 mL) foi adicionado NaCNBH3 (2,5 g, 40 mmol) em porções à temperatura ambiente. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite para produzir um rendimento quantitativo do composto do título. CG/EM (70 eV) M=265 (30%). b) (R)-3-(N-Ciclopentil-N-n-propilamino)-8-fluoro-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano À solução de (R)-3-(N-ciclopentilamino)-8-fluoro-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano em metanol (25 mL) foi adicionado propanal (2 g, 36 mmol) e NaCNBH3 (2 g, 40 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite para produzir o composto desejado num - 45 - r t rendimento de 97% de acordo com CG. O solvente foi removido em vácuo e o residuo foi extraído para produzir 3,7 g do composto do título como um óleo incolor. CG/EM (70 eV) M=307 (40%). c) (R) -3- (N-ciclopentil-N-n-propilami.no) -8-fluoro-5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano O sal de HC1 de (R)-3-(N-ciclopentil-N-n-propilamino)-8-fluoro-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano foi
preparado por adição de um excesso de um HC1 etéreo a uma solução etérea da base. 0 solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em HBr aquoso a 48% (50 mL). A solução foi agitada a 120°C durante 1,5 h. A solução foi neutralizada adicionando cuidadosamente amónia concentrada. 0 processamento extractivo efectuado produziu um óleo castanho que foi filtrado através de um rolhão de sílica (acetato de etilo como eluente). 0 composto do título foi isolado (3,7 g) como um óleo ligeiramente amarelo. CG/EM (70 eV) M=293 (40%). d) (R)-3-(N-Ciclopentil-N-n-propilamino)-8-fluoro-5-trifluoro-metilsulfoniloxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano
Foi dissolvido (R)-3-(N-ciclopentil-N-n-propilamino)-8-fluoro-5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano em éter dietílico (100 mL) . Foi adicionada Lrietilamina (3 g, 30 mmol) e a mistura foi arrefecida a -20°C.
Foi adicionado anidrido trifluorometanossulfónico (4,2 g, 15 mmol), dissolvido em éter dietílico (20 mL), gota a gota (5 min) . Após agitar durante 30 min, a mistura acastanhada escura foi vertida em água. A camada - 46 - orgânica foi separada. A cromatografia de "flash" (acetato de etilo como eluente) produziu 3,7 g do composto do titulo como um óleo amarelo num rendimento de 69%. CG/EM (70 eV) M=425 (10%). e) (R) -3-(N-Ciclopentil-N-n-propilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano-5-carboxilato de metilo
Foram colocados num frasco de fundo redondo (R)-3-(N-ciclopentil-N-n-propilamino)-8-fluoro-5-trifluorometil sulfonil-oxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (3,7 g, 8,7 mmol), DMF (50 mL), trietilamina (2,5 g, 25 mmol), metanol (4 g, 130 mmol), acetato de paládio (II) (100 mg, 0,45 mmol) e 1,3-bis-(difenilfosfino)propano (200 mg, 0,48 mmol). A solução foi agitada a 75°C numa atmosfera de monóxido de carbono durante 4 h. Após evaporação do solvente em vácuo e sujeição do produto bruto a cromatografia de "flash", foram isolados 2,5 g (86% de rendimento) do composto do título como um óleo incolor. CG-EM (70 eV) M= 335 (20%). f) (R) -5-Carbamoil-3- (N-ciclopentil-N-n-propilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (R)-3-(N-ciclopentil-N-n-propilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano-5-carboxilato de metilo (1,4 g, 4 mmol) foi hidrolizado (HC1 a 6 M, refluxado durante 2 h) e o solvente foi removido em vácuo. 0 ácido bruto foi tratado com SOCI2 (temperatura ambiente durante 5 min) para formar o cloreto ácido que após remoção do excesso de SOCI2 em vácuo foi adicionado a amónia conc. para formar a amida. 0 produto bruto foi isolado e purificado por cromatografia de "flash". 0 sal de HC1. foi preparado por adição de um excesso de HC1 etéreo numa solução etérea da base pura para produzir o \
- 47 -composto do titulo (0,5 g, rendimento de 35%) como cristais brancos. Pf:85°C dec.
[<x]20d (base) =-91° (00,2; CH2C12) . CG-EM (70 eV) M= 320 (25%).
Exemplo 8 (R) -5-Carbamoil-3- (N-ciclohexil-N-n-propilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano a) (R)-3-(N-Ciclohexilamino)-8-fluoro-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano A uma solução de (R)-3-amino-8-fluoro-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (0,45 g, 2,2 mmol), ciclohexanona (0,7 g, 7,2 mmol) e HOAc (0,14 g, 2,3 mmol) em metanol (25 mL) foi adicionado NaCNBH3 (0,5 g, 8 mmol) em porções à temperatura ambiente. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite para produzir um rendimento quantitativo do composto do titulo. CG/EM (70 eV) M=279 (30%). b) (R)-3-(N-ciclohexil-N-n-propilamino)-8-fluoro-5-mefcoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano A uma solução de (R)-3-(N-ciclohexilamino)-8-fluoro-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano em metanol (25 mL) foi adicionado propanal (1,3 g, 23 mmol) e NaCNBH3 (0,15 g, 2,3 mmol). A solução foi agitada durante a noite para produzir o composto desejado num rendimento de 97% de acordo com CG. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi extraído para produzir 0,7 g do composto do título como um óleo incolor. CG/EM (70 eV) M=321 (40%). 48 c) (R)-3-(N-Ciclohexil-N-n-propilamino)-8-fluoro-5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano 0 sal de HC1 de (R) -3-(N-ciclohexil-N-n-propilamino)-8-fluoro-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano foi
preparado por adição de um excesso de um HC1 etéreo a uma solução etérea da base. 0 solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em HBr aquoso a 48% (20 mL). A solução foi agitada a 120°C durante 1,5 h. A solução foi neutralizada adicionando cuidadosamente amónia concentrada. O processamento extractivo efectuado produziu um óleo castanho que foi filtrado através de um rolhão de sílica (acetato de etilo como eluente). O composto do título foi isolado (0,6 g) como um óleo ligeiramente amarelo. CG/EM (70 eV) M=307 (40%). d) (R)-3-(N-Ciclohexil-N-n-propilamino)-8-fluoro-5-trifluoro-metilsulfoniloxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (R)-3-(N-Ciclohexil-N-n-propilamino)-8-fluoro-5-hidroxi-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano foi dissolvido em éter dietílico (30 mL) e foi adicionada trietilamina (0,8 g, 8 mmol) e a mistura foi arrefecida a -20°C.
Foi adicionado anidrido trifluorometanossulfónico (0,8 g, 2,8 mmol), dissolvido em éter dietílico (10 mL), gota a gota (5 min) . Após agitar durante 30 min, a mistura acastanhada escura foi vertida em água. A camada orgânica foi separada. Cromatografia de "flash" (EtOAc/hexano 1+1 como eluente) produziu 0,8 g do composto do título como um óleo amarelo. CG/EM (70 eV) M=439 (20%). 49 49
.. Λ3, \ · ·. ' -' -' 7 e) (R) -3- (N-Ciclohexil-N-n-propilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano-5-carboxilato de metilo (R)-3-(N-Ciclohexil-N-n-propilamino)-8-fluoro-5-trifluorometil- sulfoniloxi-3, 4-dihidro-2H-l-benzopirano (0,8 g, 1,8 mmol) (4), DMF (30 mL), trietilamina (0,5 g, 5 mmol), metanol (0,8 g, 13 mmol), acetato de paládio (II) (30 mg, 0,14 mmol) e 1,3-bis- (difenilfosfino) propano (60 mg, 0,14 mmol) foram colocados num frasco de fundo redondo. A solução foi agitada a 75°C numa atmosfera de monóxido de carbono durante 4 h. Após evaporação do solvente em vácuo e sujeição do produto bruto a cromatografia de "flash", foram isolados 0,6 g (76% de rendimento) do composto do titulo como um óleo incolor. CG-EM (70 eV) M= 349 (30%). f) (R)-5-Carbamoil-3-(N-ciclohexil-N-n-propilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (R)-3-(N-ciclohexil-N-n-propilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano-5-carboxilato de metilo (5) (0,6 g, 1,7 mmol) foi sujeito a hidrólise alcalina (KOH a 2% em EtOH, refluxado durante 2 h) . O solvente foi removido em vácuo e o ácido bruto foi tratado com SOCI2 (temperatura ambiente durante 5 min) para formar o cloreto ácido que após remoção do excesso de SOCI2 em vácuo foi adicionado a amónia conc. para formar a amida. 0 produto bruto foi isolado e purificado por cromatografia de "flash". O sal de HC1 foi preparado por adição de um excesso de HC1 etéreo numa solução etérea da base pura para produzir o composto do titulo (86 mg, rendimento de 14%) como cristais brancos. Pf: 75°C dec. [<x]20d (base) =-13° (C=0,2; CH2C12) . CG-EM (70 eV) M= 334 (35%) . - 50 -
Exemplo 9 (R)-5-Carbamoil-3-(N-ciclopentil-N-ciclobutilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano a) (R) -3- (N-Cielopenfcilamino) -8-fluoro-5-aietOXÍ-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano A uma solução de (R)-3-amino-8-fluoro-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (0,7 g, 3,4 mmol), ciclopentanona (0,7 g, 8,3 mmol) e HOAc (0,2 g, 3,5 mmol) em metanol (25 mL) , foi adicionado NaCNBH3 (0,7 g, 10 mmol) em porções à temperatura ambiente. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O metanol foi evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com água. A camada orgânica foi seca com Na2S04 e o solvente foi evaporado para produzir 0,9 g (100% de rendimento) do composto do título como um óleo incolor. O CG indicou 99,6% de pureza. CG/EM (70 eV) M=265 (30%). b) (R)-3-(N-Ciclopentil-N-ciclobutilamino)-8-fluoro-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano A uma solução de (R)-3-(N-ciclopentilamino)-8-fluoro-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (0,9 g, 3,4 mmol), HOAc (0,22 g, 3,6 mmol) e ciclobutanona (2 g, 30 mmol) em metanol (25 mL) foi adicionado NaCNBH3 (1 g, 16 mmol) em porções à temperatura ambiente. Após agitação durante 4 dias CG indicou 37% de produto. O pH foi ajustado a 5 (HOAc) e foi adicionada ciclobutanona adicional (1 g, 15 mmol). Após agitação durante mais 6 dias, CG indicou 64% de conversão. O solvente foi evaporado e o resíduo processado por extracção. A cromatografia de "flash" (EtOAc/P-éter, 1+1) produziu 0,53 g (53% de rendimento) do composto do título como um óleo incolor. CG/EM (70 eV) M=319 (3%).
-δία) (R)-3-(N-Ciclopentil-N-ciclobutilamino)-8-fluoro-5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano
Foi dissolvido (R)-3-(N-ciclopentil-N-ciclobutilamino)-8-fluoro-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (0,53 g, 1,6 mmol) em HBr a 47% (15 mL) e agitado a 120°C durante 1,5 h. A solução foi arrefecida por adição de gelo e alcalinizada por amónia a 14 Μ. O processamento extractivo produziu 0,5 g do composto do titulo como um óleo ligeiramente castanho. IV continha uma banda típica OH- a 3654 cm-1. d) (R)-3-(N-Ciclopentil-N-ciclobutilamino)-8-fluoro-5-tri-fluorometilsulfoniloxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano
Foi dissolvido (R)-3-(N-ciclopentil-N-ciclobutilamino)-8-fluoro-5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano numa mistura de éter dietílico e cloreto de metileno (90+10, 20 mL) e foi adicionada trietilamina (0,7 g, 7 mmol) e a mistura foi arrefecida a -20°C.
Foi adicionado anidrido trifluorometanossulfónico (0,85 g, 3 mmol), dissolvido em éter dietílico (10 mL), gota a gota (5 min) . Após agitar durante 30 min, a mistura acastanhada escura foi vertida em água. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em hexano e tratado com carvão activado. A filtração através de celite e evaporação do solvente produziu 0,67 g do composto do título como um óleo incolor. CG/EM (70 eV) M=437 (1%). e) (R)-3-(N-Ciclopentil-N-ciclobutilamino)-8-fluoro-3,4- dihldro-2H-l-benzopirano-5-carboxilato de metilo (R)-3-(N-Ciclopentil-N-ciclobutilamino)-8-fluoro-5-trifluoro- metilsulfoniloxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano - 52 -
(0,67 g, 1,5 iranol) (4), DMF (20 mL), trietilamina (0,6 g, 6 iranol), metanol (0,8 g, 12,7 mmol), acetato de paládio (II) (22 mg, 0,1 mmol) e 1,3-bis-(difenilfosfino)propano (44 mg, 0,1 mmol) foram colocados num frasco de fundo redondo. A solução foi agitada a 75°C numa atmosfera de monóxido de carbono durante 4 h. 0 solvente foi removido em vácuo, o resíduo foi dissolvido em éter dietílico e tratado com carvão activado. A evaporação do solvente produziu 380 mg do composto do título como um óleo incolor. CG-EM (70 eV) M= 347 (3%). f) (R)-5-Carbamoil-3-(N-ciclopentil-N-ciclobutilamino)- 8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano (R)-3-(N-ciclopentil-N-ciclobutilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano-5-carboxilato de metilo (1,4 g, 4 mmol) foi hidrolizado (HC1 a 6 M, refluxado durante 2 h) e o solvente foi removido em vácuo. Após secagem ao ar à temperatura ambiente durante a noite o cloridrato do aminoácido bruto foi tratado com SOCI2 (temperatura ambiente durante 5 min) para formar o cloreto ácido que após remoção do excesso de SOCI2 em vácuo foi dissolvido em CH2CI2 e adicionado a amónia conc. para formar a amida. O produto bruto foi isolado e purificado por cromatografia de "flash" para produzir 220 mg de um óleo incolor que cristalizou após repouso. A recristalização a partir de uma mistura de éter dietílico e hexano produziu cristais brancos do composto do título. Rendimento: 110 mg. Pf: 138-140°C.
[a]20D=-146° (C=0,2; CH2C12) - - 53 - Γ\
Farmacologia
Tratamento farmacológico da depressão no homem
Existem evidências de que em doentes deprimidos a neurotransmissão no sistema nervoso central (CNS) pode ser perturbada. Estes distúrbios parecem envolver os neurotransmissores noradrenalina (NA) e 5- hidroxitriptamina (5-HT). Os fármacos mais frequentemente utilizados no tratamento de depressão consideram-se actuar por melhoramento da neurotransmissão de qualquer um destes agonistas fisiológicos. Dados disponíveis sugerem que o melhoramento da neurotransmissão de 5-HT melhorará em primeiro lugar o estado de depressão e ansiedade, enquanto que o melhoramento da neurotransmissão de noradrenalina melhorará antes os sintomas de retardamento que ocorrem em doentes deprimidos. Em anos recentes muitos esforços foram feitos para desenvolver novos fármacos com elevada selectividade para o melhoramento da neurotransmissão de 5-HT no CNS. O mecanismo de acção dominante para os fármacos normalmente utilizados hoje em dia na terapia da depressão mental é pelo bloqueio da re-incorporação de neurotransmissores endógenos (NA e/ou 5-HT) libertados dos terminais nervosos no CNS, aumentando assim a concentração destes transmissores na fenda sináptica e restabelecendo assim uma neurotransmissão adequada.
Uma forma substancialmente diferente de melhorar a neurotransmissão nos neurónios de 5-HT centrais será utilizando um antagonista do receptor 5-HT. De modo a minimizar os efeitos colaterais, será preferida uma elevada sensibilidade para este tipo de receptores. 54 ΓΝ \ \ \ ,1 .Λ/ Ο perfil de actividade do receptor, mesmo dentro de um grupo específico de subreceptores tais como 5-HTia não é previsível e pode resultar em perfis farmacológicos diferentes. Por exemplo, dois compostos que parecem estar muito relacionados na estrutura química podem actuar como agonistas no autorreceptor 5-HTiA enquanto um destes compostos pode actuar como um receptor pós-sináptico 5-HT1a. Um composto que actua como antagonista tanto nos receptores pré- como pós-sinápticos-5HTiA é por definição um antagonista. Cada um destes compostos possui um perfil farmacológico diferente e é útil no tratamento de diferentes condições médicas. As diferenças nos perfis de actividade dos receptores e resultantes perfis farmacológicos é apresentada para os compostos testados na análise de resultados abaixo. (i) Ensaio de ligação do receptor 5-HTia
De modo a avaliar a afinidade para o receptor 5-HTiA foi utilizado o ensaio descrito abaixo utilizando cérebro de rato e o valor de Ki foi medido como apresentado na tabela 1.
Preparação do tecido: 0 córtex cerebral e o hipocampo de ratos Sprague-Dawley foram dissecados e homogeneizados em 15 mL de Tris-HCl a 50 mM arrefecido em gelo, pH 7,5, contendo CaCl2 a 4 mM e ácido ascórbico a 5,7 mM ("Tampão A") com um CJltra-Turrax (Janke & Kunkel, Staufen, Alemanha) durante 10 seg. Após centrifugação durante 12,5 min. a 17 000 rpm (39 800 x g numa centrífuga Beckman com um rotor pré-gelado JA-17 (Beckman, Paio Alto, EUA), os sedimentos foram ressuspendidos em tampão A e foi repetida a homogeneização e centrifugação. Cada precipitado foi suspendido em 5 mL de sacarose a 0,32 M arrefecida em gelo e homogeneizado durante 5 seg. As amostras - 55 - c Γ \ ι .) <* \*v.
homogeneizadas foram mantidas congeladas a -70°C. quando utilizadas, foram diluídas com tampão A a 8 mg de tecido/ml e homogeneizadas durante 10 seg. Os homogenatos do tecido foram incubados durante 10 min a 37 °c e depois suplementados com 10 |im de pargilina seguidos de uma reincubação durante 10 min. O ensaio de ligação seguiu o descrito por Peroukta, J. Neurochem. 47, 529-540 (1986), cuja cópia está anexada como Prova 2. Essencialmente este ensaio mede a capacidade de uma determinada molécula competidora inibir a ligação de 3H-8-OH-DPAT a receptores 5-HTiA. A mistura de incubação (2 ml) continha 3H-8-OH-DPAT (0,25 a 8 nM), a concentração desejada do composto a testar (competidor) e 5 mg/ml de homogenato do tecido em tampão Tris-HCl a 50 mM, pH 7,5, contendo CaCl2 a 4,0 mM e ácido ascórbico a 5,7 mM. Foram analisadas seis concentrações diferentes de 3H-8-OH-DPAT. As experiências de ligação foram iniciadas pela adição do homogenato do tecido seguida por incubação a 37°C durante 10 min. As misturas de incubação foram filtradas através de filtros de vidro Whatman GF/B com um Brandell Cell Harvester (Gaithersburg, MD, EUA). Os filtros foram lavados duas vezes com 5 ml de tampão Tris-HCl a 50 mM arrefecido em gelo, pH 7,5, e contado com 5 ml de Ultima Gold™ (Pakcard) num contador de cintilações Beckman LS 3801. A ligação não específica foi medida pela adição de 5-HT a 10 μΜ à mistura de reacção. Os resultados das ligações foram processados por análise computacional de mínimos quadrados não lineares (Munson e Rodbard, Anal. Biochem. 107, 220-239, (1980)).
Os resultados são apresentados como valores de Ki (nM) que foram calculados a partir do valor de IC50 com correcções feitas para a concentração do ligando e sua constante de afinidade KD. O valor de IC50 é a 56
concentração da molécula competidora/inibidora que é suficiente para ligar e bloquear eficazmente metade das moléculas de receptor. Cada valor de Ki para um determinado composto teste foi obtido efectuando o ensaio de ligação em duplicado a 10 concentrações diferentes.
Tabela 1
Exemplos Valor de Kj (nM) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1,76 5,45 1,07 < 0,3 1,17 1,75 1,5 2,53 1,52 A tabela 1 mostra que os compostos reivindicados exemplificados possuem elevada afinidade de ligação para os receptores 5-HTiA.
(ii) Bloqueio da síntese de 5-HT A taxa de síntese de 5-hidroxitriptamina (5-HT: serotonina) e dopamina/noradrenalina (DA/NA) é medida como a acumulação de 5-hidroxitriptofano (5-HTP) e 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA), (5-HTP) respectivamente durante 30 min após a inibição da descarboxilase de L-aminoácidos aromáticos por m-hidroxibenzilhidrazina 2HC1 (100 mg/kg i.p.); adquirido a Sigma. A substância teste foi administrada 30 min antes de m-hidroxibenzilhidrazina 2HC1. As regiões do cérebro a ser examinadas são rapidamente dissecadas, congeladas em gelo seco e armazenadas a -70°C até ao ensaio.
- - 57 - DOPA, 5-HTP e seus metabolitos são extraídos do tecido cerebral com ácido perclórico, contendo um padrão interno (Isoprenalina). 0 sobrenadante do homogenato do cérebro é injectado num sistema de cromatografia liquida compreendendo uma pré-coluna e uma coluna analítica. 0 catecol- e indolaminas são detectados por oxidação colorimétrica.
Antagonistas nos receptores pré-sinápticos de 5-HTia A dose mínima eficaz (MED) para bloquear 8-OH-DPAT induziu decréscimo na taxa de síntese de 5-HT (administrado a ratos subcutaneamente (SC)/oralmente (PO) .
Tabela 2
Exemplos
SC/PO (mq/kq) 3/-3/-1/3 1/10 1/10 1/10 3/- 1/10 A tabela 2 mostra a dose mínima eficaz após administração subcutânea para obter um efeito significativo em relação à dose mínima eficaz como requerido para obter um efeito significativo após administração oral. A proporção indica que os compostos reivindicados exemplificados são antagonistas eficazes nos receptores 5-ΗΤχΑ pré-sinápticos também após administração oral. - 58 - - 58 -
(iii) Temperatura de bloqueamento induzido por 8-OH-DPAT (antagonista)
Em cada teste, foram utilizados trinta ratos, pesando aproximadamente 250 g, alojados em 6 gaiolas de 5 ratos. Os ratos tinham livre acesso a comida e água. Antes do início do teste, foram numerados e deixados tranquilos durante pelo menos 1 hora. Antes da administração do composto, a temperatura do corpo de cada rato foi medida utilizando um tele-termómetro YSI 2100. A sonda do termómetro foi inserida 10 cm no recto e deixada durante 30 segundos. O fármaco foi então administrado ou subcutaneamente ou oralmente. Em cada experiência foram testados o veículo e 4 doses do fármaco. Um rato em cada gaiola recebeu cada tratamento. A ordem do tratamento foi rodada uma vez que o distúrbio na gaiola aumenta a actividade dos ratos, e assim a temperatura do seu corpo. Trinta minutos após a administração do fármaco a temperatura do corpo dos ratos foi de novo medida. O procedimento foi repetido 60, 90 e 120 minutos após a administração do fármaco. Os resultados resultantes na temperatura do corpo foram sujeitos a análise de variância. Um grupo significativo por interacção do tempo é tomado como um indicador do efeito do fármaco. Para obter a dose mínima eficaz, a temperatura média para cada um dos grupos tratados com o fármaco é comparada com a do grupo do veículo a cada ponto do tempo, utilizando o teste de Dunnett com um nível de significância de p<0,02. Uma indicação da biodisponibilidade pode ser obtida pelo cálculo da proporção entre as doses mínimas eficazes a seguir a administração oral e subcutânea.
Antagonista nos receptores 5-HTift pós-sinápticos A dose mínima eficaz (MED) para a diminuição da temperatura de bloqueso induzido por 8-OH-DPAT 59 (administrado a ratos subcutaneamente(SC))/oralmente (PO) .
Tabela 3
Exemplos 1 2 3 4 5 6 7 8 9 SC/PO_(mç[/kgl 1/3 1/10 0,01/1 0,03/1 0,03/3 0,1/1 A tabela 3 apresenta a dose mínima eficaz após administração subcutânea para obter um efeito significativo em relação à dose mínima eficaz como requerido para obter um efeito significativo após administração oral. A proporção indica que os compostos reivindicados exemplificados são antagonistas eficazes nos receptores 5-HTj.a pós-sinápticos também após administração oral. A conclusão dos resultados nas tabelas acima mostra que os compostos reivindicados são antagonistas dos receptores 5-ΗΤχΑ, uma vez que apresentam afinidade para os receptores 5-HTiA e actuam como antagonistas em ambos os receptores 5-HTiA pré-sinápticos e pós-sinápticos. Além disso, o efeito desejado obtido tanto após administração subcutânea como oral, apoia fortemente uma boa biodisponibilidade.

Claims (23)

  1. - 1 - REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral F
    ,R1 N C=0 SR2 I N (I) r3/ r4 em que Ri é n-propilo ou ciclobutilo; R2 é isopropilo, butilo terciário, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo; R3 é hidrogénio; R4 é hidrogénio ou metilo; como enantiómero (R) na forma de base livre ou sais deste farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R4 é hidrogénio.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é (R)-3- (N-terc-butil-N-n-propilamino)-5-carbamoil-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano na forma de base livre ou sais deste farmaceuticamente aceitáveis. Composto de acordo com a reivindicação 3 na forma de base livre.
  4. 4.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é (R)- 5-carbamoil-3-(N,N-diciclobutilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano na forma de base livre ou sais deste farmaceuticamente aceitáveis.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 4 na forma de base livre.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é (R)-5-carbamoil-3-(N-ciclobutil-N-n-propilamino)-8- fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano na forma de base livre ou sais deste farmaceuticamente aceitáveis.
    '7 - 2 -
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 7 na forma de base livre.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é (R)- 5-carbamoil-3-(N-ciclobutil-N-isopropilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano na forma de base livre ou sais deste farmaceuticamente aceitáveis.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9 na forma de base livre.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é (R) — 5- carbamoil-3-(N-ciclopentil-N-n-propilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano na forma de base livre ou sais deste farmaceuticamente aceitáveis.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 11 na forma de base livre. 3
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é (R)-5-carbamoil-3-(N-ciclopentil-N-ciclobutilamino)-8- fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano na forma de base livre ou sais deste farmaceuticamente aceitáveis.
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 13 na forma de base livre.
  15. 15. Composição farmacêutica contendo como ingrediente activo o composto de qualquer das reivindicações 1-14 em associação com um diluente, excipiente ou um veiculo inerte.
  16. 16. Composto como definido em qualquer das reivindicações 1-14 para utilização em terapia.
  17. 17. Composto como definido em qualquer das reivindicações 1-14 para utilização como um antagonista de 5-HTiA.
  18. 18. Composto como definido em qualquer das reivindicações 1-14 para utilização no tratamento de desordens no sistema nervoso central especialmente desordens mediadas por 5-hidroxitriptamina.
  19. 19. Composto como definido na reivindicação 18 para utilização no tratamento de depressão, ansiedade, anorexia, bulimia, demência senil, enxaqueca, desordem obsscssiva-compuloiva, apoplexia, doença de Alzheimer, hipertensão, desordens gastrointestinais, distúrbios termorreguladores e sexuais, dor ou distúrbios no sistema cardiovascular. 4
  20. 20. Utilização de um composto definido em qualquer das reivindicações 1-14 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de desordens no sistema nervoso central, especialmente desordens mediadas por 5-hidroxitriptamina.
  21. 21. Utilização de acordo com a reivindicação 20 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de depressão, ansiedade, anorexia, bulimia, demência senil, enxaqueca, desordem obssessiva-compulssiva, apoplexia, doença de Alzheimer, hipertensão, desordens gastro-intestinais, distúrbios termorreguladores e sexuais, dor ou distúrbios no sistema cardio-vascular.
  22. 22. Processo para a preparação de um composto como definido na reivindicação 1-14, através de i) conversão directamente de um composto de fórmula IV F A /°N 'Ί Λ ,ri 1 N 1 Y sr2 (IV) grupo de saida tal como em que Y é t haleto, através de ciclo catalítico utilizando um metal de transição zerovalente tal como Pd ou Ni e tratamento com monóxido de carbono seguido de aminação, ii) conversão de um composto de fórmula IV num composto V 5
    em que Z é Cl, Br, OH ou 0RP em que Rp é alquilo Ci~ C e, por ciclo catalítico utilizando um metal de transição zerovalente tal como Pd ou Ni e tratamento com monóxido de carbono seguido de aminação de um composto de fórmula V, para produzir um composto de fórmula I, que se desejado é convertido num sal.
  23. 23. Processo de acordo com a reivindicação 22 em que a aminação é preparada por utilização de amónia ou metilamina, etilamina ou isopropilamina. Lisboa, 25 de Setembro de 2001
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