CZ284371B6 - Nové (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituované amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrany - Google Patents

Nové (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituované amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrany Download PDF

Info

Publication number
CZ284371B6
CZ284371B6 CZ961114A CZ111496A CZ284371B6 CZ 284371 B6 CZ284371 B6 CZ 284371B6 CZ 961114 A CZ961114 A CZ 961114A CZ 111496 A CZ111496 A CZ 111496A CZ 284371 B6 CZ284371 B6 CZ 284371B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydro
fluoro
benzopyran
carbamoyl
mmol
Prior art date
Application number
CZ961114A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ111496A3 (en
Inventor
John Leslie Evenden
Eva Maria Hammarberg
Hans Sverker Hansson
Sven Erik Hellberg
Lars George Johansson
Johan Rune Michael Lundkvist
Svante Bertil Ross
Daniel Dungan Sohn
Seth Olov Thorberg
Original Assignee
Astra Aktiebolag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Aktiebolag filed Critical Astra Aktiebolag
Publication of CZ111496A3 publication Critical patent/CZ111496A3/cs
Publication of CZ284371B6 publication Critical patent/CZ284371B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R.sub.1.n. je n-propyl nebo cyklobutyl, R.sub.2.n. je isopropyl, ter.butyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl, R.sub.3.n. je vodík, R.sub.4.n. je vodík nebo methyl, jako (R)-enantiomer a ve formě volné báze nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, způsob jejich přípravy, farmaceutické přípravky, jejich použití.ŕ

Description

Vynález se týká nových derivátů (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituovaných amino3,4-dihydro-2H-l-benzopyranů ve formě volné báze nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, způsobu jejich přípravy, farmaceutických přípravků, obsahujících tyto terapeuticky aktivní deriváty, použitelných v terapii.
Úkolem vynálezu je poskytnout sloučeniny pro terapeutické použití, zejména sloučeniny, mající vysoce selektivní afinitu pro podskupinu 5-hydroxytryptaminových receptorů, totiž 5HTiAreceptoru v centrálním nervovém systému (CNS) savců včetně lidí, přičemž by tyto sloučeniny současně vykazovaly antagonistickou aktivitu.
Úkolem vynálezu je také poskytnout sloučeniny s terapeutickým účinkem po orálním podání.
Dosavadní stav techniky
Halogenované-5-subst./nesubst.karbamoyl-3-(N,N-disubstituované amino)-3,4-dihydro-2H1-benzopyrany, zamýšlené pro terapeutické použití v centrálním nervovém systému, zejména mající 5HT|A-receptorovou afinitu, jsou popsány v mezinárodní přihlášce vy nálezu WO 91/09853.
Zdá se, že různé poruchy centrálního nervového systému, jako je například deprese a úzkost, zahrnují poruchu neurotransmiterů noradrenalinu (NA) a 5-hydrocytryptaminu (5-HT), posledně uvedený je také znám jako serotonin. O léčivech nejčastěji používaných po léčbu deprese se předpokládá, že působí zlepšení neurotransmise jednoho nebo obou těchto fyziologických agonistů. Zdá se, že zvýšení 5-HT transmise primárně ovlivňuje depresní náladu a úzkost, zatímco zvýšení noradrenalinové neurotransmise ovlivňuje retardační symptomy, objevující se u deprivovaných pacientů. Vy nález zahrnuje sloučeniny, které mají vliv na 5—HT neurotransmisi.
Předpokládá se, že serotoninová nebo 5-HT aktivita je zahrnuta v mnoha různých typech psychiatrických poruch. Například se předpokládá, že zvýšení 5-HT aktivity je spojeno s úzkostí, zatímco pokles 5-HT uvolnění byl spojen s depresí. Serotonin byl dále zjištěn v takových nežádoucích stavech, jako jsou poruchy příjmu potravy, gastrointestinální poruchy, kardiovaskulární regulace a sexuální chování.
5-HT receptory
Různé účinky serotoninu mohou být spojovány se skutečností, že serotonní neurony stimulují sekreci některých hormonů, např. kortisolu, prolaktinu, β-endorfmu, vasopressinu a jiných. Sekrece každého z těchto různých hormonů se jeví být regulována na specifických základech několika různými 5-HT (serotonin) receptorovými subtypy. Pomocí technik molekulární biologie byly v současné době tyto receptory klasifikovány jako 5-HTI? 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4. 5—ht5, 5—ht6 a 5-ht7, s 5-HT] receptorem dále děleným na subtypy 5-HT!A, 5-HTI0. 5-HT 0, 5HT|E a 5-HTip. Každý receptorový subtyp je zahrnut v jiné serotoninové funkci a má odlišné vlastnosti.
Pokud jde o 5—HT]A subtypové receptory, byly tyto receptory také dále diferenciovány v závislosti na jejich neuronální lokaci, což vede k různým způsobům působení a fyziologickým
- 1 CZ 284371 B6 funkcím. Například 5-HT1A inhibiční autoreceptor je lokalizován na buněčných tělesech 5-HT neuronů. Když se 5—HT nebo 5-HTia agonista aktivuje jako inhibiční autoreceptor, je spouštěcí rychlost 5-HT neuronu potlačena. Protože neuron nespouští, je uvolnění 5-HT do synapse také sníženo. V tomto případě působí 5-HTia agonista jako umělá transmiterová substance napodobováním účinku 5-HT s výsledkem snížení uvolnění 5-HT z neuronů centrálního nervového systému. 5-HT]A agonista na inhibičním autoreceptoru tak působí jako anxiolytické nebo anxietické léčivo.
Použití 5-HT blokujícího činidla na autoreceptor bude také umožňovat neuronu zvýšení jeho spuštění, vedoucí ke zvýšenému uvolňování 5-HT při konečných synapsích. 5-HT1A antagonista by měl tak zlepšovat 5-HT neurotransmisi a produkovat antidepresantní účinek, což jej činí vhodným jako léčivo pro depresi.
Existuje také jiná lokalizace 5-HTiA subtypových receptorů. Tyto postsynaptické 5-HTiA receptory jsou umístěny po směru jiných neuronů v synaptické oblasti. Na rozdíl od inhibičních autoreceptorů, aktivace postsynaptických 5-HT]A receptorů vede ke stimulaci velmi charakteristického behaviorálního syndromu u zvířat, 5-HT syndromu. Agonistický, parciálně agonistický, antagonistický profil činidla na 5-HT’A postsvnaptickém receptorů nemůže být předpovídán z profilu jeho aktivity na 5-HTjA inhibičním autoreceptoru. Jakákoliv 5-HTiAselektivní sloučenina tak může vykazovat různé profily aktivity na každém z těchto receptorů. Například D2 antagonista Buspirone také působí jako agonista na 5-HT1A autoreceptoru a působí jako slabý parciální agonista nebo antagonista na 5-HT,A postsvnaptickém receptorů. Jiné sloučeniny, jako je substituovaný aminotetralin 8-hydroxy-2-(dipropylamino)-tetralin (8-OHDPAT), který je pokládán za standard pro 5-HT1A agonistickou aktivitu, je úplným agonistou jak na inhibičním autoreceptoru, tak na postsynaptickém receptorů.
Profil receptorové aktivity i u specifické subreceptorové skupiny, jako je 5-HTiA, je tak nepředvídatelný a může proto vést k různým farmakologickým profilům.
Objektem předloženého vynálezu je poskytnutí sloučenin pro terapeutické použití, zejména pro léčení 5-hydroxytryptaminem zprostředkovaných poruch v centrálním nervovém systému, jako je například deprese, úzkost, obsesivně-kompulzivní porucha (OCD), anorexie, bulimie, senilní demence, migréna, mrtvice, Alzheimerova choroba, kognitivní poruchy, hypertenze, gastrointestinální poruchy, poruchy termoregulační a sexuální, bolest, a pro léčení poruch v kardiovaskulárním systému.
Podstata vynálezu
Objektem předloženého vynálezu je poskytnout sloučeniny, které mají selektivní 5-HTiA receptorovou afinitu a současně jsou antagonisty a mají dobrou biovyužitelnost.
Překvapivě bylo zjištěno, že (R)-enantiomer sloučenin obecného vzorce I
- 7 CZ 284371 B6
kde
Ri je n-propyl nebo cyklobutyl,
R2 je izopropyl, terc.butyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl,
R3 je vodík,
R4 je vodík nebo methyl.
ve formě volné báze nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí vykazuje vysokou afinitu ke specifické podskupině 5-HTja receptoru v CNS a působí jako antagonista na 5-HT1A receptor a vykazuje dostatečnou biovyužitelnost po orálním podání.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou ty, které mají atom dusíku karbamoylové skupiny nesubstituován nebo monosubstituován methylovou skupinou. 8-Fluorsubstituent v kombinaci s nesubstitucí nebo substitucí malou skupinou, jako je CH3 na karbamoylové skupině, je velmi důležitý při přechodu z aktivity parciálního agonisty na aktivitu antagonisty.
Dále jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu ty, které mají alespoň jednu rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, mající 3 až 6 atomů uhlíku v uhlíkaté skupině na 3aminoskupině, pouze jeden ze substituentů tak může být normální propyiová skupina. Rozvětvení nebo cyklizace alkylové skupiny na aminoskupině se jeví být podstatné pro získání dostatečné biodostupnosti.
Dále bylo zjištěno, že vysoká afinita pro 5-HT|A receptor v CNS v kombinaci s antagonistickou aktivitou je striktně stereospecifická k (R)-enantiomeru sloučenin podle vynálezu.
Příklady sloučenin podle vynálezu jsou:
(R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propyIamino)-8-fluor-5-methylkarbamoyl-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran, (R)—8-fluor-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-karbamoyl-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran, (R)-5-karbamoyl-3-(N-terc.butyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran, (R)-5-karbamoyl-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran,
-3 CZ 284371 B6 (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran, (R)-5-karbamoyl-3-(N-<:yklobutyI-N-isopropylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran, (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino}-8-fluor-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran, (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran, (R)-5-karbamoyl~3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou ve formě (R)-enantiomeru a ve formě volné báze nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí. Pro tvorbu netoxických farmaceuticky přijatelných adičních solí sloučenin podle tohoto vynálezu s kyselinami mohou být použity jak organické, tak anorganické kyseliny. Příklady kyselin jsou kyselina sírová, dusičná, fosforečná, šťavelová. chlorovodíková, mravenčí, bromovodíková, citrónová, octová, mléčná, vinná, dibenzoylvinná. diacetylvinná, pamoová, ethandisulfonová, jantarová, propionová, glykolová, jablečná, glúkonová, fenyloctová, 4-aminobenzoová, anthranilová, saíicylová, 4-aminosalicylová, 4hydroxybenzoová, 3,4-dihydroxybenzoová, 3,5-dihydroxybenzoová, 3-hydroxy-2-naftoová. nikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, ptoluensulfonová, sulfanilová, naftalensulfonová, askorbová, cyklohexylsulfamová, fumarová, maleinová a benzoová. Tyto soli se snadno připraví metodami známými v oboru.
Způsoby přípravy
Příprava (R)-3-amino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (sloučenina II) je popsána ve WO93/07135. Preferovaná metoda pro zavedení fluoru je bromace aromatického kruhu, selektivně v poloze 8. Bromace může být provedena za použití bromu s nebo bez katalyzátoru, mohou být použita jiná bromační činidla, např. HOBr a N-bromamidy (zejména Nbromsukcinimid). Vhodná rozpouštědla pro bromaci jsou kyselina octová, dioxan a chlorovaná rozpouštědla, např. methylenchlorid.
Před fluorací musí být primární amin plně alkylován Rt a R2, jak je uvedeno výše, nebo chráněn vhodnou skupinou, která může být odstraněna později, např. dibenzyl. Zavedení alkylových skupin na dusík může být provedeno redukční aminací za vhodného aldehydu nebo ketonu za použití vhodného redukčního činidla, např. NaCNBHj, nebo katalyticky pomocí H2 a vhodného katalyzátoru, obsahujícího palladium, platinu nebo nikl ve vhodném rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu (THF), dioxanu, methanolu nebo ethanolu. Zavedení alkylových skupin může být také provedeno alkylací vhodným alkylhalogenidem, např. Cl, Br nebo I, nebo aktivovaným
-4CZ 284371 B6 alkoholem, např. alkyl-mesylátem nebo -tosylátem ve vhodném rozpouštědle, např. dimethylformamidu (DMF), acetonu nebo acetonitrilu vhodnou bází, např. K2CO3. Fluorace pak může být dosaženo lithiací bromslouěeniny alkyllithiovým činidlem, např. n-butyllithiem, a následující reakcí se vhodným fluoračním činidlem, výhodně N-fluor-N-alkyl-/arylsulfon5 amidem, např. N-fluorbenzensulfonamidem. Rozpouštědla pro tuto reakci mohou být bezvodé alkylethery, např. tetrahvdrofuran (THF) nebo diethylether, nebo protická rozpouštědla, např. hexan nebo benzen. Teplotní rozmezí se může měnit od -100 °C do teploty místnosti, výhodně aleje-78 °Caž-20 °C.
ío Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny ze sloučeniny (R)-3-amino-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (jak popsáno výše) metodami, známými jako redukční aminace, N-alkylace, demethylace a konverze odštěpitelné skupiny Y za získání sloučeniny vzorce IV.
Sloučenina vzorce I podle vynálezu může být připravena následovně:
i. Přímým převedením sloučenin obecného vzorce IV
(IV), kdy Y je odštěpitelná skupina, jako je trifluormethansulfonát (OSO2CF3), halogenid, např. Cl, Br 25 nebo I, katalytickým cyklem za použití přechodového kovu (M) v nulové valenci, jako je Pd nebo Ni, který může být generován in šitu a přechází oxidační adicí na aryl-Y-vazbu.
-5CZ 284371 B6
Zpracování s oxidem uhelnatým, následované aminací vhodným aminem (amoniak nebo methylamin), poskytne sloučeniny vzorce I, které se, je-li to žádoucí, převedou na sůl.
ii. Alternativně se sloučeniny obecného vzorce IV převádějí na sloučeniny obecného vzorce V
kde Z je Cl, Br, OH nebo ORp, kde Rp je Ci-C^alkyl, katalytickým cyklem za použití přechodového kovu s nulovou valencí, se schopností přecházet oxidační adicí na aryl-Y-vazby, např. aryl-OSO2CF3 vazby. Komplex aryl-CO-kov-Y se tvoří zpracováním s oxidem uhelnatým (CO).
Dalšími činidly jsou alkohol, jako je methanol, ethanol. terciární amin, jako je triethylamin, např. triethylamin v inertním organickém rozpouštědle, výhodně polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid (DMF). dimethylsulfoxid (DMSO). dioxan, tetrahydrofuran (THF). aceton, acetonitril atd. Reakce se normálně provádí při teplotě mezi +40 až -120 °C a při tlaku mezi 100 až 500 kPa (ii). Popřípadě je následována hydrolýzou a zpracováním se thionylhalogenidem, např. thionylchloridem, za získání odpovídajících halogenderivátů kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce V se aminují (iib) vhodným aminem (amoniak nebo methylamin) v rozpouštědle, např. toluenu, methylenchloridu, benzenu, vodě, při teplotě refluxu mezi 0 až 199 °C za získání sloučenin obecného vzorce I.
Farmaceutické přípravky
Podle předloženého vynálezu bude sloučenina podle vynálezu normálně podávána orálně, rektálně nebo injekčně, ve formě farmaceutických přípravků, obsahujících aktivní složku buď jako volnou bázi nebo farmaceuticky přijatelnou netoxickou adiční sůl s kyselinou, např. hydrochlorid, hydrobromid, laktát, acetát, fosfát, sulfát, sulfamát, citrát, vínan, oxalát a podobně ve farmaceuticky přijatelné dávkové formě. Dávkovou formou může být pevný, polopevný nebo kapalný přípravek. Obvykle bude aktivní substance tvořit mezi 0,1 a 99 % hmotnosti přípravku, výhodněji mezi 0,5 a 20 % hmotnosti přípravků, zamýšlených pro injekční podáni, a mezi 0.2 a 50 % hmotnostními pro přípravky, vhodné pro orální podání.
Pro výrobu farmaceutických přípravků, obsahujících sloučeninu podle vynálezu ve formě dávkových jednotek, pro orální aplikaci může být vybraná sloučenina smísena s pevnou přísadou, např. laktózou, sacharózou, sorbitolem, mannitolem, škroby, jako je bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy, pojivý, jako je želatina nebo polyvinylpyrrolidon, a lubrikanty, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý, polyethylenglykol, vosky, parafín a podobně, a pak slisována do tablet. Jsou-li vyžadovány potažené tablety, mohou byl jádra připravená jak popsáno výše, potažena koncentrovaným cukrovým roztokem, který může obsahovat např. arabskou gumu, želatinu, talek, oxid titaničitý a podobně. Alternativně může byl tableta potažena polymerem, známým odborníkům v oboru, rozpuštěným ve snadno těkajícím organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel. K těmto potahům mohou byl přidána barviva za účelem snadného rozlišení mezi tabletami, obsahujícími různé aktivní substance nebo různá množství aktivní sloučeniny.
-6CZ 284371 B6
Pro přípravu měkkých želatinových kapslí může být aktivní substance smísena např. s rostlinným olejem nebo polyethylenglykolem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule aktivní substance za použití buď výše uvedených přísad pro tablety, např. laktózy, sacharózy, sorbitolu, mannitolu, škrobů (např. bramborového škrobu, kukuřičného škrobu nebo amylopektinu), celulózové deriváty nebo želatinu. Do tvrdých želatinových kapslí mohou být plněna také kapalná nebo polopevná léčiva.
Dávkové jednotky pro rektální aplikaci mohou být roztoky nebo suspenze, nebo mohou být připraveny ve formě čípků, obsahujících aktivní substanci ve směsi s neutrální tukovou bází, nebo želatinové rektální kaple, obsahující aktivní substanci ve směsi s rostlinným olejem nebo parafinickým olejem. Kapalné přípravky pro orální aplikaci mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků, obsahujících od asi 0,2 % do asi 20 % hmotn. aktivní substance zde popsané, zbytek tvoří cukr a směs ethanolu, vody, glycerinu a propylenglykolu. Popřípadě mohou takové přípravky obsahovat barvicí činidla, ochucovací činidla, sacharin a karboxymethylcelulózu jako zahušťovací činidlo nebo jiné přísady, známé oborníkům v oboru.
Roztoky pro parenterální podání injekcí mohou být připraveny ve vodném roztoku ve vodě rozpustné farmaceuticky přijatelné soli aktivní substance, výhodně v koncentraci od asi 0,5 % do asi 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační činidla a/nebo pufrovací Činidla a mohou výhodně být poskytnuta v ampulích s různými dávkovými jednotkami.
Vhodné denní dávky sloučeniny podle vynálezu v terapeutickém ošetřování lidí jsou asi 0,01100 mg/kg tělesné hmotnosti při perorálním podání a 0,001 až 100 mg'kg tělesné hmotnosti při parenterálním podání.
Vynález bude ilustrován následujícími příklady provedení.
Příklady provedení wnálezu
Příprava výchozích látek
Příprava 1 (R)-3-Amino-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
a) (R)-3-Amino-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-3-Amino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (25 g, 0,14 mol) a bezvodý octan sodný (34 g, 0,42 mol) se rozpustí v kyselině octové (500 ml). Při teplotě místnosti se přikape brom (23,4 g, 0,15 mol), rozpuštěný v kyselině octové (500 ml). V přidávání bromu se pokračuje asi 7 dnů. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v hydroxidu sodném (25%)/diethyletheru (exotermní reakce, směs se chladí v ledové lázni). Vrstvy se oddělí a alkalická vodná fáze se extrahuje třikrát diethyletherem. Spojené etherové vrstvy se suší fNa2SO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 35,5 g olejovitého zbytku. Olej se rozpustí v diethyletheru a roztok se ochladí ledovou lázní (0 °C). Přikape se HC1 rozpuštěný v diethyletheru až do okyselení suspenze (kontrolováno pH papírkem). Krystaly se odfiltrují a pak rekrystalují z methanolu a získá se titulní sloučenina v 70% výtěžku (28,5 g). T.t. 281 až 282 °C. HC1 sůl se rozdělí mezi diethylether a 2M NH3 (vod.) a volná báze se získá extrakcemi alkalické vodné fáze diethyletherem. [a]2'D = +40° (c=0,l, HC1 sůl v MeOH). GC-MS (70 eV) M+l =259(53 %).
-7CZ 284371 B6
b) (R)-8-Brom-3-(N,N-dibenzylamino)-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-3-Amino-8-brom-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (11,5 g, 44 mmol) se rozpustí ve 400 ml bezvodého acetonitrilu a k reakční směsi se přidá benzylbromid (13 ml, 110 mmol), bezvodý uhličitan draselný (mletý) (16 g, 116 mmol) a katalytické množství KI a pak se zahřívá na 85 °C 48 h. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme do 2M roztoku NH3 a pak se extrahuje dvakrát etherem. Spojené etherové podíly se zpracují se solankou, suší (MgSO4), filtrují a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá surový zbytek. Chromatografii na silikagelu (eluce CH2C12) se získá 15 g (78% výtěžek) titulní sloučeniny jako čirého oleje. [a];'D = -15,5° (c=0,l, CHC13). GC-MS (70 eV) M=437 (15 %).
(c) (R)-3-(N,N-Dibenzylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-8-Brom-3-(N,N-dibenzylamino)-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran (4,3 5 g,
9,9 mmol) se rozpustí ve 45 ml bezvodého THF a ochladí se na -78 °C. K. této směsi se přikape 1,6M roztok n-BuLi (6,8 ml, 10,9 mmol) a míchá se při -78 °C 1 h. Při -78 °C se během 1 hodiny za míchání přikape N-fluorbenzensulfonamid (3,8 g, 11,9 mmol), rozpuštěný ve 30 ml bezvodého THF během 45 minut. Reakce se ukončí přídavkem 3 ml nasyceného NHiCl a pak 9 ml roztoku, obsahujícího 2 g NH2OHxHCl a 8 g Na2CC>3 ve 100 ml H2O a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se 2M roztok NH3 a reakční směs se dvakrát extrahuje etherem, zpracuje se se solankou, suší (Na2SO4), filtruje a odpařením ve vakuu se získá surový produkt.
Čištění sloučeniny se provede chromatografii (eluent: 25% CH2Cl2/hexan) a získá se 1,78 g látky. Surový produkt se rechromatografuje na oxidu křemičitém (eluent: 3% aceton/hexan) a získá se 1,50 g (40% výtěžek) titulní sloučeniny jako čirého oleje. [α]2'ο = -112,1° (c=0,1, CHCI3). GC-MS (70 ekv.) M=377 (37 %).
d) (R)-3-Amino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2Η-1 -benzopyran (R)-3-(N,N-Dibenzylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (13,0 g,
34,4 mmol) se rozpustí ve 265 ml methanolu a 115 ml THF. Přidá se 10% Pd/C (4 g) a mravenčan amonný (51,5 g, 0,817 mmol). Reakční směs se zahřívá na 50 °C 2,5 h. Reakční směs se zflitruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme do 2M roztoku NaOH a extrahuje se dvakrát etherem. Spojené etherové podíly se zpracují se solankou, suší se (Na2SO4), filtrují a odpařením rozpouštědla se získá 6,2 g (91 % výtěžek) titulní sloučeniny jako čirého oleje. [a]2I D = -15,3° (c=l, CHCI3). GC-MS (70 eV) M=197 (51 %).
Příprava 2 (R)-8-Fluor-3-(N-izopropyl-N-propylamino)-5-trifluormethylsulfbnyloxy-3,4-dihydro-2H1-benzopyran
a) (R)-8-Brom-3-(N-izopropylamino)-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-3-(N-Izopropylamino)-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (4,02 g, 18,2 mmol) a bezvodý octan sodný se rozpustí v kyselině octové (80 ml). K míchané směsi se během 1,5 hodiny přikape brom (0,93 ml, 18,2 mmol), rozpuštěný v kyselině octové (40 ml).
Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, vyjme se do 2M NaOH roztoku a extrahuje se dvakrát diethyletherem. Spojené etherové podíly se zpracují se solankou, suší (NasSO4), filtrují
-8CZ 284371 B6 a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se surový zbytek. Hydrochloridová sůl se připraví rozpuštěním čisté báze v diethyletheru a přídavkem přebytku etherického HC1 roztoku. Získá se bílá pevná látka. Sůl se rekrystaluje dvakrát z ethanolu/diethyletheru a získá se 3,8 g (62% výtěžek). T.t. 257 až 258 °C [a]21 D = -97,7° (c=0,l, CHC13). Volná báze se vyrobí zhydrochloridové soli, získá se olej. GC-MS (70 eV) M=301 (100 %).
b) (R)-8-Brom-3-(N-izopropyl-N-propylamino)-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-8-Brom-3-(N-izopropylamino)-5-methoxy-3,4-dihydro-2H- 1-benzopyran (3,8 g,
11,3 mmol) se rozpustí v bezvodém methanolu (80 ml) a přidá se propanal (8,1 ml, 0,113 mol). Reakční směs se ochladí (ledová lázeň), potom se přidá kyanborohydrid (1,3 g, 20,3 mmol), pH se upraví na 5 a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc.
Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme do 1M roztoku Na2CO3 a pak se extrahuje dvakrát diethyletherem. Spojené etherové podíly se zpracují se solankou, suší (Na2SO4), filtrují a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá surový zbytek. Chromatografíí na oxidu křemičitém (eluent 7% ethylacetát/hexan) se získá 3,75 g (97% výtěžek) titulní sloučeniny jako čirého oleje. [<x]21 D = -82,5° (c=0,l, CHC13). GC-MS (70 mV) M=343 (29 %).
Hydrochloridová sůl se připraví rozpuštěním báze v diethyletheru a přikapáním přebytku etherického HCI roztoku. Sůl se rekrystaluje z ethanolu/diethyletheru a získá se bílá pevná látka. T.t. 177 až 9 °C.
c) (R)-8-Fluor-3-(N-izopropyl-N-propylamino)-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-8-Brom-3-(N-izopropyl-N-propylamino)-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (2,3 g, 6,72 mmol) se rozpustí v bezvodém THF (25 ml) a ochladí na -78 °C. Přikape se 1,6M roztok n-BuLi (4,83 ml, 7,73 mmol) a míchá se při -78 °C 1 h. Během 20 až 30 min se přikape N-fluorbenzensulfonimid (2,55 g, 8,06 mmol), rozpuštěný v bezvodém THF (15 ml) a míchá se při -78 °C 4 h. Reakce se ukončí přídavkem 1 ml nasyceného vodného roztoku NH4CI a pak 3 ml roztoku, obsahujícího 2 g NH2OHxHCl a 8 g Na2CO3 ve 100 ml H2O a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se 2M NH3 roztok a reakční směs se extrahuje dvakrát diethyletherem, zpracuje se solankou, suší (Na2SO4), filtruje a odpařením ve vakuu se získá surový produkt. Chromatografíí na oxidu křemičitém (eluent: chloroform) se získá 1,0 g (53% výtěžek) titulní sloučeniny jako čirého oleje. [a]2'o = -89,2° (c=0,l, CHC13). GC-MS (70 eV) M=281 (32 %).
Hydrochloridová sůl se vyrobí rozpuštěním čisté báze v diethyletheru a přikapáním přebytku etherického roztoku HCI. Získá se bílá pevná látka (sintruje při 80 °C).
d) (R)-8-Fluor-3-(N-izopropyl-N-propylamino)-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-8-Fluor-3-(N-izopropyl-N-propylamino)-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranhydrochlorid (1,03 g, 3,24 mmol) se rozpustí v bezvodém CH2C12 (30 ml) a ochladí se na —40 °C. K. roztoku se přikape BBr3 (0,77 ml, 8,1 mmol), rozpuštěný v bezvodém CH2C12 (5 ml). Chladicí lázeň se odstraní a po 3 hodinách byla reakce při teplotě místnosti kompletní. Reakční směs se nalije na led/2M NH3 roztok a směs se extrahuje dvakrát diethyletherem. Spojené etherové podíly se zpracují se solankou, suší (Na2SO4), filtrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se surový zbytek. Chromatografíe na oxidu křemičitém (eluent 20% ethylacetát/hexany) se získá 0,84 g (97% výtěžek) titulní sloučeniny jako čirého oleje. [a]2lo = -94,2° (c=0,l, CHC13). GCMS (70 eV) M=267 (26 %).
-9CZ 284371 B6
Hydrochloridová sůl se vyrobí rozpuštěním čisté báze v diethyletheru a přikapáním přebytku etherického HC1 roztoku. Sůl se rekrystaluje z CHCl3/diethyletheru/ethylacetátu a získá se bílá pevná látka. T.t. 220 až 222 °C.
e) (R)-8-Fluor-3-(N-izopropyl-N-propylamino}-5-trifluor-methyIsulfonyloxy-3,4-dihydro2H-l-benzopyran (R)-8-Fluor-3-(N-izopropyl-N-propylamino)-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (0,71 g, 2,66 mmol) a kollidin (0,49 ml, 3,72 mmol) se rozpustí v bezvodém CH2C12 (25 ml) a ochladí se na -40 °C. Přikape se anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové a směs se nechá ohřát na teplotu okolí a po dosažení 0 °C proběhne reakce. Reakční směs se zředí CH2C12 a promyje se nasyceným vodným roztokem NaHCO3, suší (MgSO4), filtruje a odpařením ve vakuu se získá surový zbytek. Chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: CH2C12) se získá 0,82 g (77% výtěžek) titulní sloučeniny jako čirého oleje. [a]2'o = -85,5° (c=0,l, CHCI3). GCMS (70 eV) M=399 (6 %).
Příklad 1 (R)—3-(N-Cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-f1uor-5-N-methylkarbamoyl-3,4-dihydro-2H1-benzopyran
a) (R)-3-N-Cyklopentylamino-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-3-Amino-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (1,5 g, 7,6 mmol), kyselina octová (0.45 g, 7,6 mmol) a cyklopentanon (2,5 g, 3 mmol) se rozpustí ve 30 ml methanolu. Za míchání se po částech přidá natriumkyanoborohydrid (0,8 g, 13 mmol) během několika málo minut. Vmíchání se pokračuje 2 hodiny. GC vzorku ukazuje 100% nového produktu. Rozpouštědlo se odpaří a přidá se voda, 2M NH3 a EtOAc. Organická vrstva se oddělí a promyje vodou. Vrstva se suší pomocí Na2SO4 a odpařením se získá 1,3 g (64% výtěžek) bezbarvého oleje. GC/MS s molekulárním pikem 265 potvrzuje titulní sloučeninu.
b) (R)-3—(N-Cyklopentyl—N-n-propylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H— 1-benzopyran (R)-3-N-Cyklopentylamino-8-fluor-5-methoxy-3,4—dihydro-2H-l-benzopyran (1,3 g, mmol), kyselina octová (0,3 g, 5 mmol) a propionaldehyd (1,5 g, 25 mmol) se rozpustí ve 30 ml methanolu. Za míchání se po částech během několika minut přidá natriumkyanoborohydrid (0,8 g, 13 mmol) a v míchání se pokračuje. Po 3 hodinách GC vzorek vykazuje 100 % nového produktu. Rozpouštědlo se odpaří a přidá se voda, 2 molární NH3 a EtOAc. Organická vrstva se oddělí a promyje do neutrality vodou. Vrstva se suší pomocí Na2SO4 a odpařením se získá 1 g (65% výtěžek) bezbarvého oleje. GC/MS s molekulovým pikem 307 potvrzuje titulní sloučeninu.
c) (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (1 g, 5 mmol) se rozpustí ve 25 ml CH2C12. Pro tvorbu HC1 soli se přidá přebytek etherického HC1. Připraví se roztok BBr3 (4 g, 15 mmol) v 10 ml CH2CI2 a přikape se během 10 minut za míchání (ledová lázeň). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během pokračujícího míchání po 6 hodin a směs se nalije do ledové vody a zalkalizuje přídavkem amoniaku. Organická vrstva se oddělí, suší pomocí Na2SO4 a odpařením se získá tmavě hnědý olej. Chromatografií (SiO2, diizopropylether a hexan 1+1) se získá 1,1 g bezbarvého oleje. HC1 sůl se
- 10CZ 284371 B6 připraví z báze a etherického HC1 a rekrystalizací z acetonitrilu se získá 0,85 g (52% výtěžek). T.t. 220 až 221 °C.
d) (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-trifluormethylsulfonyIoxy-3,4dihydro-2H-l-benzopyran (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (0,7 g, 3 mmol) se rozpustí ve 25 ml CH2CI2 a přidá se triethylamin (0,3 g, 3 mmol). Roztok anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové (1 g, 4 mmol) v 5 ml CH2CI2 se přikape během 10 min (-20 °C). V míchání se pokračuje 1 hodinu. Reakční směs se nalije do ledové vody a pH se upraví na 8 přídavkem amoniaku a extrahuje se etherem. Organická vrstva se oddělí, suší pomocí Na2SO4 a odpařením se získá hnědý olej. Chromatografii (S1O2, CHiCL + hexan, 1+3) se získá 0,5 g (44% výtěžek) bezbarvého oleje. GC/MS s molekulárním pikem 425 potvrzuje titulní sloučeninu.
e) (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-methylkarbamoyl-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-trifluormethylsulfonyloxy-3,4-dihydro2H-l-benzopyran (0,5 g, 1 mmoi) se rozpustí v 15 ml 1,4-dioxanu. Přidá se octan palladnatý (20 mg) a methylamin (0,15 g, 5 mmol) a směs se míchá v atmosféře oxidu uhelnatého přes noc při 70 °C. Odpařením a chromatografii (S1O2, diethylether+hexan 1+3) se získá titulní sloučenina jako bezbarvý' olej. Připraví se HC1 sůl za získání 0,24 g (65 %) bílých krystalů. T.t. 108 °C.
Příklad 2 (R)-8-Fluor-3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-karbamoyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
a) Methyl-(R)-8—fluor-3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-3,4-dihydro-2H— l-benzopyran-5karboxylát (R)-8-Fluor-3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-trifluormethansulfonyloxy-3,4-dihydro2H-l-benzopyran (2,4 g, 6,0 mmol), triethylamin (1,3 g, 12,9 mmol), l,3-bis(difenylfosfino)propan (95 mg, katalytické množství), octan palladnatý (48 mg, katalytické množství) a DMF/MeOH (30 ml, 3:1) se smísí v 50 ml trihrdlé baňce s kulatým dnem. Baňka se evakuuje a zavede se CO (opakuje se dvakrát). Reakční směs se míchá při 70 °C 7,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za vakua a zbytek se rozpustí v diethyletheru/nas.NaHCO3. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje jednou etherem. Spojené etherové vrstvy se suší (MgSO4) a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá surový produkt, který· se čistí rychlou chromatografii (SiO2, hexan/EtOAc 9:1) a získá se 1,3 g titulní sloučeniny (71% výtěžek).
b) (R)-8-Fluor-3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-karbamoyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Methyl-(R)-8-Fluor-3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxylát (1,3 g, 4,2 mmol) a K.OH (0,52 g, 8,4 mmol) se smísí v methanolu (6 ml) a refluxují 2,5 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě a okyselí se přídavkem 2M HC1. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v SOCI? (30 ml) a refluxuje 2,5 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v CH^CL a rozpouštědlo se odstraní opět ve vakuu (opakuje se třikrát za účelem odstranění přebytku SOC12). Zbytek se pak rozpustí v diethyletheru (50 ml). Roztok se ochladí na -30 °C před probubláváním NHj (plynný). Přidá se voda, vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje etherem. Spojené etherové vrstvy se suší (K2CO3) a odstraněním rozpouštědla se získá surový produkt,
- 11 CZ 284371 B6 který se čistí rychlou chromatografií (SiO2, EtOAc/hexan, 1:1) a získá se titulní sloučenina (výtěžek 80 %). Rekrystalizací z EtOAc/hexanu se získají krystaly s t.t. 139 až 140 °C.
Příklad 3 (R)-3-(N-terc.Butyl-N-n-propylamino)-5-karbamoyl-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
a) (R)-8-Fluor-3-[N-(4-methoxybenzyliden)-amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-3-Amino)-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (7,85 g, 39,8 mmol), 4-methoxybenzaldehyd (5,42 g, 39.8 mmol), bezvodý uhličitan draselný (10,1 g) a absolutní EtOH (200 ml) se míchá přes noc při teplotě refluxu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a přidá se ether (500 ml). Po 15 min míchání se sůl odfiltruje a roztok se zahustí ve vakuu. Získá se tak špinavě bílá pevná látka (12,4 g). Rekrystalizací z i-Pr2O-hexanu se získá 10,8 g (86% výtěžek) titulní sloučeniny jako bezbarvých jehlic. T.t. 96,8 až 97,3 °C. [a]21 D = +20,1° (c=l, CHC13). GC-MS (70 eV) M=315(58%).
b) (R)-8-Fluor-3-hydroxylamino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Kyselina 3-chlorperbenzoová (85%, 7,6 g, 37,6 mmol) se přidá po částech k míchanému a chlazenému roztoku (+4 °C) (R)-8-fluor-3-[N-(4-methoxybenzyliden)-amino]-3,4-dihydro2H-l-benzopyranu (10,8 g, 34 mmol) a methylenchloridu (65 ml). Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Vysrážená kyselina 3-chlorbenzoová se odfiltruje a čirý žlutý· filtrát se zahustí ve vakuu. Olejovitý zbytek se vyjme do roztoku hydroxylaminhydrochloridu (2,83 g, 40,8 mmol) a bezvodého methanolu (60 ml) a výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti 2 h. Odpařením rozpouštědla se získá hustý oranžový olej. K oleji se přidá voda, pH se upraví na 8-9 nasyceným vodným Na2CO3 a směs se promyje etherem (3x150 ml). Organická fáze se spojí, promyjí solankou, suší (Na2SO4), filtrují a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se rychle chromatografuje na oxidu křemičitém pomocí EtOAc (15 až 50%) v hexanu jako elučního činidla. Výsledný nečistý produkt se podruhé rychle chromatografuje na oxidu křemičitém pomocí EtOH-CHCl3 (1:99) jako elučního činidla a získá se 6,45 g (89% výtěžek) titulní sloučeniny jako bezbarvé pevné látky. T.t. 111 až 113 °C. [a]2'D= +66,4° (c= 1,3, CHC13). GC-MS (70 eV) M=213 (56 %).
c) (R)-3-terc.Butylamino-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-8-Fluor-3-hydroxylamino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (6,30 g,
29,6 mmol), bezvodý síran sodný (20 g) a aceton (500 ml) se refluxují pod dusíkem 4 dny, až TLC indikuje kompletní reakci. Sůl se odfiltruje, k filtrátu se přidá ether (300 ml) a roztok, ještě obsahující jemně suspendovanou sůl, se filtruje přes sintrovaný skleněný flitr (stupeň 4). Čirý filtrát se zahustí ve vakuu. Přidá se suchý (síta 3A) benzen (50 ml) a výsledný roztok se zahustí ve vakuu (nakonec na pumpě). Skelný zbytek se rozpustí v suchém (síta 3 A) benzenu (150 ml) pod dusíkem a roztok se ochladí na ledové lázni (+4 °C). K míchanému roztoku se přidává MeMgBr v Et2O (3,0M, 32,0 ml, 96 mmol) takovou rychlostí, že se vnitřní teplota udržuje pod +5 °C (reakce je exotermní). Po ukončení přidávání (30 min) se roztok míchá při +4 °C 0,5 h. Chladicí lázeň se odstraní a o 5 minut později se roztok nalije do nasyceného NaHCO3 a ledu (300 ml celkem). Směs se opakovaně promyje etherem (3 x 150 ml). Organické fáze se spojí, promyjí se solankou, suší (Na2SO4), odfiltrují a zahustí ve vakuu. Rychlou chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: EtOAc (2 a 10%) v CHC13) se získá 2,9 g terc.butylhydroxylaminového derivátu. Tento se rozpustí v CS2 (100 ml) pod dusíkem a roztok se míchá při teplotě místnosti 4,5 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se oranžový olej. Přidá se aceton (asi 50 ml) a roztok se krátce míchá (15 min) při teplotě místnosti (pro vysrážení elementární síry), potom se filtruje a zahuštěním se získá olej. Rychlá chromatografie na oxidu křemičitém /eluent:
- 12CZ 284371 B6
EtOAc (10 až 25 %) v hexanu/ poskytne 2,34 g (31% celkový výtěžek) titulní sloučeniny jako žlutého oleje. [a]2l D = -82,8° (c=l, CHC13). GC-MS (70 eV) M=253 (53 %).
d) (R)-3-(N-terc-Butyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-3-terc.Butylamino-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (2,20 g, 8,7 mmol), allylbromid (7,5 ml, 87 mmol), jemně mletý bezvodý uhličitan draselný (6,0 g, 43 mmol) a suchý DMF (6,0 ml) se míchá pod dusíkem při 65 °C. Po 70 h GC-analýza indikuje parciální konverzi výchozího materiálu (67 % produkt vs. 30 = výchozí materiál). V tomto stadiu se reakce přeruší. Sůl se odsaje, promyje se malými podíly DMF a čirý filtrát se zahustí. Takto získaný olej se rozdělí mezi nasycený vodný Na2CO3 a diethylether (4 x 70 ml). Organické fáze se spojí, promyjí solankou, suší (MgSO4), filtrují a zahustí se ve vakuu. Rychlou chromatografii na oxidu křemičitém /eluent: aceton (2 a 15 %) v hexanu/ se získá 0,80 g výchozí látky a 1,47 g (87% výtěžek, vztaženo na získaný výchozí materiál) allylovaného produktu jako bezbarvého oleje. [ct]21o = -77,6° (c=0,8, CHC13). GC-MS (70 eV) M=293 (40 %).
Allylovaný produkt (1,30 g) se smísí s DMF (50 ml a 5% Rh na oxidu hlinitém (0,090 g) a hydrogenuje se při tlaku a teplotě okolí (21 °C). Po 5 h je reakce podle Gc a TLC kompletní. Katalyzátor se odfiltruje na celitu, sloupeček se promyje malými podíly DMF a filtrát se zahustí ve vakuu. Rychlou chromatografii surového produktu na oxidu křemičitém /eluent: EtOAc (0a30%) v CH2C12/ se získá 1,27 g (97% výtěžek) nasycené sloučeniny. GC-MS (70 eV) M=295 (28 %). [čí]21 D (báze) = -83.4° (c=0,9, CHC13).
Báze se rozpustí v suchém diethyletheru, roztok se ochladí na ledové lázni a k míchanému roztoku se přidá přebytek etherického HC1. Sůl se odfiltruje, promyje se suchým diethyletherem a sušením ve vakuu při 50 °C se získá 1,39 g (98% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů. T.t. 175 až 176 °C.
e) (R)-3-(N-terc.Butyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-3-(N-terc.Butyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranhydrochlorid (1,3 g, 3,9 mmol) v suchém methylenchloridu (40 ml) pod dusíkem se ochladí na lázni suchý led-EtOH na -50 °C. Přikape se bromid boritý (0,75 ml, 7,8 mmol) (během 1 min) k uvedenému míchanému roztoku. Pět minut po přídavku bromidu boritého se zamění lázeň ze suchého ledu za ledovou lázeň (+4 °C). Po 4 h míchání při téže teplotě se roztok nalije na led (100 g) a přidá se pevný NaHCO3 pro upravení pH na 8-9. Po roztátí ledu se směs extrahuje etherem (4x75 ml). Etherové extrakty se spojí, promyjí solankou, suší (Na2SO4), filtrují a zahuštěním ve vakuu se získá 1,1 g (96% výtěžek) titulní sloučeniny jako světle žlutého oleje. [a]2'D = -91,7° (c= 1,0, CHC13). GC-MS (70 eV) M= 281 (6 %).
f) (R)-3-(N-terc.Butyl-N-n-propylamino)-8-f]uor-5-trifluormethylsulfonyloxy-3.4-dihydro2H-l-benzopyran (R)-3-(N-terc.Butyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (1,0 g, 3,6 mmol) a 2,4,6-kollidin (0,52 ml, 3,9 mmol) se rozpustí v bezvodém methylenchloridu (40 ml) a ochladí se na -30 °C. Během 20 minut se přikape anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (0,66 ml, 3,9 mmol) rozpuštěný v bezvodém methylenchloridu (10 ml). Roztok se nechá ohřát na teplotu okolí a po dosažení 0 °C reakce proběhne. Reakční směs se zředí methylenchloridem a promyje nasyceným vodným NaHCO3 (50 ml). Vodná fáze se reextrahuje etherem (2 x 40 ml). Spojené organické fáze se suší (MgSO4), odfiltrují a zahuštěním ve vakuu se získá surový zbytek. Rychlou chromatografii na oxidu křemičitém /eluent: EtOAc-hexan (3:97)/
-13 CZ 284371 B6 se získá 1,40 g (95% výtěžek) titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje. [a]2l D = -73,7° (c=l,l, CHClj). GC-MS (70 eV) M=413 (1 %).
g) Methyl-(R)-3-(N-terc.Butyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran5-karboxylát (R-)-3-(N-terc.Butyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-trifluormethylsulfonyloxy-3,4-dihydro2H-l-benzopyran (1,4 g, 3,3 mmol) a triethylamin (1,0 ml, 7,4 mmol) se rozpustí v roztoku DMF/MeOH (6:2, 30 ml) a pak se odplyní zavedením oxidu uhelnatého (4x). Za slabého přetlaku se přidá octan palladnatý (0,030 g) a l,3-bis(difenylfosfino)propan (0,060 g) a reakční směs se odplyní a opět se zavede oxid uhelnatý. Reakční směs se zahřívá na 70 °C (teplota olejové lázně) pod atmosférou oxidu uhelnatého za intenzivního míchání po 12 h, GC indikuje neúplnou reakci (68 % produkt vs. 21 % výchozí materiál), roztok se ochladí a pak filtruje přes celit. Přidá se další octan palladnatý (0,030 g) a l,3-bis(difenylfosfino)propan (0,060 g) a reakce se provede jak uvedeno výše. Po dalších 3 h GC indikuje mímé zlepšení poměru (77 % vs. 12 %) a reakční směs se nechá vychladnout. Další den se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbylý červenohnědý olej se vyjme do nasyceného vodného NaHCO3 a pak se extrahuje EtOAc (5 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou, suší (MgSO4), filtrují a zahuštěním ve vakuu se získá surový ester. Rychlá chromatografie na oxidu křemičitém /eluent: EtOAc (15 a 30%) v hexanu/ poskytne 0,178 g výchozího materiálu a 0,842 g (89% výtěžek, vztaženo na získaný výchozí materiál) titulní sloučeniny jako čirého oleje. [a]2l D = -121,1° (c=0,9, CHC13). GC-MS (70 eV) M=323 (14%).
h) (R)-3-(N-terc.Butyl-N-n-propylamino)-5-karbamoyl-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Methyl-(R)-3-(N-terc.butyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxylát (0,84 g, 2,6 mmol), methanol (10 ml) a 1,7M vodný NaOH (3,0 ml, 5,2 mmol) se refluxuje 3 h. Čirý roztok se ochladí, methanol se odežene, vodný zbytek se promyje dvakrát 2M HC1 (pH< 2). Voda se odpaří ve vakuu a zbylá sůl se suší ve vakuu při 50 °C 2 h. Přidá se suchý methylenchlorid (20 ml) a thionylchlorid (3,0 ml, 41 mmol), směs se refluxuje pod dusíkem 11 h. Těkavé látky se odpaří, přidá se další suchý methylenchlorid a odpaří se. Toto se ještě jednou opakuje. Surový chlorid kyseliny se rozpustí (suspenduje) v suchém methylenchloridu (50 ml) a přikape se k míchanému vodnému roztoku amoniaku (40 ml), ochlazenému na ledové lázni. Směs se nechá ohřát na teplotu okolí, organická fáze se oddělí a vodná fáze se promyje methylenchloridem (100 ml) a etherem (50 ml). Organické podíly se spojí, suší (MgSO4), filtrují a zahustí na surový amid. Rychlou chromatografií na oxidu křemičitém /eluent: EtOAc-hexan (4:5)/ se získá 0,73 g (91% výtěžek) (R)-3-(N-terc.Butyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4dihydro-2H-l-benzopyran-5-karbamidu jako pevné látky. T.t. 70 až 75 °C. [a]2I D = -132,4° (c=l,0, CHClj). GC-MS (70 eV) M=308 (3 %).
Báze se rozpustí v suchém etheru, roztok se ochladí na lázni ze suchého ledu (-20 °C) a přebytek etherického (HC1 se přidá k míchanému roztoku. Sůl se odfiltruje, promyje se suchým etherem a sušením ve vakuu při 50 °C se získá 0,78 g (96% výtěžek) hydrochloridové soli jako bílých krystalů. T.t. 120 °C, pří níž sintruje.
- 14CZ 284371 B6
Příklad 4 (R)-5-K.arbamoyl-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
a) (R)-3-(Cyklobutylam ino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-d ihydro-2 Η-1 -benzopyran a (R)-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-3-Amino-8—fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (1,67 g, 8,47 mmol) se rozpustí vbezvodém methanolu (20 ml) a přidá se cyklobutanon (5,0 g, 71,3 mmol). Reakční směs se ochladí (ledová lázeň), potom se přidá kyanoborohydrid sodný (0,96 g, 15,3 mmol) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po 24 h se pH upraví na 4-5 kyselinou octovou a v míchání se pokračuje další den. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytky se vyjmou do 2M roztoku NH3 a pak extrahují třikrát diethyletherem. Spojené etherové podíly se suší (Na2SO4), odfiltrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za získání surového zbytku. Chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: 15% ethylacetátu/hexan pro dialkylovaný produkt a pak ethylacetát pro monoalkylovaný produkt) se získá 1,01 g (48% výtěžek) monoalkylované titulní sloučeniny jako čirého oleje /GC-MS (70 eV) M= 251 (6 %)/ a 0,71 g (27% výtěžek) dialkylované titulní sloučeniny jako čirého oleje. [a]21 D = -101,0° (c=0,l, CHC13). GC-MS (70 eV) M=305 (3 %).
b) (R)-8-Fluor-3-(N-dicyklobutylamino)-5-hydroxy-3,4-díhydro-2H-I-benzopyran (R)-8-Fluor-3—(N.N-dicx klobutx lam ino)-5-methoxy-3,4-d ihydro-2 H-l-benzopyran-hydrochlorid (0,77 g, 2,26 mmol) se rozpustí v bezvodém CH2C12 (20 ml) a ochladí na -40 °C. K roztoku se přikape BBr3 (0,54 ml, 5,7 mmol), rozpuštěný v CH2C12 (3 ml). Chladicí lázeň se odstraní a po 2 h při teplotě místnosti je reakce kompletní. Reakční směs se nalije na led/2M NH3 roztok a směs se extrahuje dvakrát diethyletherem. Spojené etherové podíly se suší (MgSO4), filtrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání surového zbytku. Chromatografie na oxidu křemičitém (eluent: 50% ethylacetát/hexan) poskytne 0,58 g (89% výtěžek) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. T.t. 170-2 °C. [a]21 D = -114,4° (c=0.1, CHC13). GC-MS (70 eV) M=291 (2 %).
c) (R)-3-(N,N-Dicyklobutylamino)-8-fluor-5-trifluormethylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran (R)-3-(N,N-Dicyklobutylamino)-8-fluor-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (0,59 g, 2,02 mmol) a kolidin (0,37 ml, 2,8 mmol) se rozpustí v bezvodém CH2C12 (40 ml) a ochladí na —40 °C. Přikape se anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (0,41 ml, 2,4 mmol) a nechá se směs ohřát na teplotu místnosti a po přechodu na 0 °C je reakce ukončena. Reakční směs se zředí CH2C12 a promyje se nasyceným vodným NaHCO3 roztokem, suší se (MgSO4), filtruje a odpařením ve vakuu se získá surový zbytek. Chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: CH2C12) se získá 0,84 g (99% výtěžek) titulní sloučeniny jako čirého oleje. [a]21o = -90,0° (c=0,l, CHC13). GC-MS (70 eV) M=423 (3 %).
Methyl-(R)-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxylát (R)-3-(N,N-DicyklobutyIamino)-8-fluor-5-trifluor-methylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran (0,82 g, 1,94 mmol) se rozpustí v roztoku DMF/methanol (6:2, 15 ml) a pak se odplyní přívodem oxidu uhelnatého. Za mírného přetlaku oxidu uhelnatého se přidá octan palladnatý (14 mg), 1,3-bis(difenylfosfino)propan (25 mg) a triethylamin (0,60 ml, 4,3 mmol) a reakční směs se odplyní a opět zpracuje s oxidem uhelnatým. Reakční směs se zahřívá na 70 °C pod atmosférou oxidu uhelnatého za intenzivního míchání po 5,5 h.
- 15CZ 284371 B6
Reakční směs se nechá vychladnout a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se vyjme do 2M roztoku NH3 a pak se extrahuje dvakrát diethyletherem. Spojené etherové podíly se suší (MgSO4), filtrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se surový zbytek. Chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: 12,5% ethylacetát/hexan) se získá 501 mg (78% výtěžek) titulní sloučeniny jako čirého oleje. [cc]2l D = -138,2° (c=0,1, CHC13). GC-MS (70 eV) M= 333 (4 %).
e) (R)-5-Karbamoyl-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran Methyl-(R)-3-{N,N-dicyklobutylamino)-8-fluor-3,4—dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxylát (490 mg, 1,47 mmol) se refluxuje se 6M roztokem HC1 (20 ml) 3,5 h. Roztok se ochladí, zahustí dosucha ve vakuu a přidá se bezvodý toluen a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu (4x).
K bílé pevné látce se přidá thionylchlorid (15 ml) a roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přebytek thionylchloridu se odstraní ve vakuu, přidá se bezvodý toluen a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
Chlorid kyseliny se rozpustí v CH2C12 (20 ml) a přikape se k ochlazenému roztoku (ledová lázeň) koncentrovaného NH3 (20 ml). Reakce se míchá při teplotě místnosti 30 min. CH2C12 fáze se oddělí a vodná část se reextrahuje CH2C12 (3x). Spojené CH2C12 podíly se suší (MgSO4). filtrují a odpaří se ve vakuu na surový zbytek. Chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: ethv iacetát) se získá 430 mg (92% výtěžek) bílé pevné látky. T.t. 141,2 až 142,2 °C. [ct]21 0 = -151.5° (c=0,l, CHClj). GC-MS (70 eV) M=318 (3 %).
Hydrochloridová sůl se vyrobí rozpuštěním čisté báze v etheru a přikapáním etherického HC1 roztoku. Sůl se promyje diethyletherem a získá se bílá pevná látka. T.t. 120 °C, sintruje.
Příklad 5 (R)-5-Karbamoyl-3-(N-cyklobuty 1-N-n-propy lamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran
a) (R)-3-(N-Cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-3-(N-Cyklobutylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (1,01 g, 4,02 mmol) se rozpustí v bezvodém methanolu (120 ml) a k roztoku se přidá n-propionaldehyd (3,0 ml, 40,2 mmol). Po 1 h se reakční směs ochladí (ledová lázeň), potom se přidá kyanoborohydrid sodný (0,46 g, 7,24 mmol), pH se upraví na 4-5 kyselinou octovou a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes víkend. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme do 2M roztoku NH3 a pak se extrahuje třikrát diethyletherem. Spojené etherové podíly se suší (MgSO4), filtrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se surový zbytek. Chromatografie na oxidu křemičitém (eluent: 11% ethylacetát/hexan) se získá 0,95 g (80% výtěžek) titulní sloučeniny jako čirého oleje. [a]2lp = -95,4° (c=0,l, CHC13). GC-MS (70 eV) M=293 (1 %).
b) (R)-3-(N-Cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-3-(N-Cyklobuty 1-N-n-propy lam ino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-hydrochlorid (1,0 g, 3,03 mmol) se rozpustí v bezvodém CH2C12 (25 ml) a ochladí se na -40 °C. K. roztoku se přikape BBr3 (0,72 ml, 7,6 mmol), rozpuštěný v bezvodém CH2C12 (4 ml).
- 16CZ 284371 B6
Chladicí lázeň se odstraní a po 2 h při teplotě místnosti byla reakce kompletní. Reakční směs se nalije na roztok led/2M NH3 a oddělí se CH2C12 podíl, vodná vrstva se reextrahuje dvakrát pomocí CH2C12. Spojené CH2C12 podíly se suší (MgSO4), filtrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za získání surového zbytku. Chromatografie na oxidu křemičitém (eluent: 25% ethylacetát/hexan, potom 50% ethylacetát/hexan) poskytne 0,83 g (98% výtěžek) titulní sloučeniny jako gumy. [a]2I D = -80,5° (c=0,l, CHC13). GC-MS (70 eV) M=279 (0,2 %).
c) (R)-3-(N-Cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-trifluormethylsulfonyloxy-3,4dihydro-2H-l-benzopyran (R)-3-(N-Cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-hydroxy-3,4—dihydro-2H-l-benzopyran (0,80 g, 2,86 mmol) a kollidin (0,53 ml, 4,0 mmol) se rozpustí v bezvodém CH2C12 (30 ml) a ochladí na -40 °C. Přikape se anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (0,60 ml, 3,6 mmol) a nechá se ohřát na teplotu okolí a po přechodu 0 °C byla reakce hotova. Reakční směs se zředí CH2C12 a promyje se nasyceným vodným NaHCO3 roztokem, vodný podíl se znovu extrahuje dvakrát CH2CI2, spojené CH2C12 podíly se suší (MgSO4), filtrují a odpařením ve vakuu se získá surový zbytek. Chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: ČH2C12) se získá 1,01 g (86% výtěžek) titulní sloučeniny jako čirého oleje. [a]21 D = -78,6 °C (c=0.1, CHC13). GC-MS (70 eV) M=411(l%)
d) Methy i-(R)-3-(N-cyklobuty i-N-n-propyiamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran5-karboxylát (R)-3-(N-Cyklobuty 1-N-n-propy lamino)-8-fluor-5-trifiuormethylsulfonyloxy-3,4-dihydro2H-l-benzopyran (1,00 g, 2,43 mmol) se rozpustí v roztoku DMF/methanol (6:2, 20 ml) a pak se odplyní přívodem oxidu uhelnatého (3x). Za mírného přetlaku oxidu uhelnatého se přidá octan palladnatý (18 mg), l,3-bis(difenylfosfino)propan (25 mg) a triethylamin (0,75 ml, 5,3 mmol) a reakční směs se odplyní a podrobí opět působení oxidu uhelnatého. Reakční směs se zahřívá na 70 °C pod atmosférou oxidu uhelnatého za intenzivního míchání po 6 h.
Reakční směs se nechá vychladnout a rozpouštědlo se odstraní za vakua. Zbytky se vyjmou do 2M roztoku NH3 a pak se extrahují dvakrát diethyletherem. Spojené etherové podíly se suší (MgSCh), filtrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se surový zbytek. Chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: 15% ethylacetát/hexan) se získá 0,73 mg (94% výtěžek) titulní sloučeniny jako čirého oleje. [a]2'o = -130,1° (c=0,l, CHC13). GC-MS (70 eV) M=321 (2 %).
e) (R)-5-Karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Methy l-(R)-3-(N-cy klobuty1-N-n-propy lamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxylát (0,71 mg, 2,21 mmol) se refluxuje se 6M roztokem HCI (30 ml) 3,5 h. Roztok se ochladí, zahustí dosucha ve vakuu a přidá se bezvodý toluen a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu (4x).
K. této bílé pevné látce se přidá thionylchlorid (20 ml) a roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přebytek thionylchloridu se odstraní ve vakuu, přidá se bezvodý toluen a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
Chlorid kyseliny se rozpustí v CH2C12 (30 ml) a přikape ke studenému roztoku (ledová lázeň) koncentrovaného NH3 (30 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 40 min. CH2C12 fáze se oddělí a vodný podíl se reextrahuje pomocí CH2C12 (3x). Spojené CH2CI2 podíly se suší (MgSO4), filtrují a odpaří ve vakuu. Získá se surový zbytek. Chromatografií na oxidu křemičitém (eluent:ethylacetát) se získá 622 mg (92% výtěžek) bílé polokrystalické pevné látky. Část se
- 17CZ 284371 B6 rekrystaluje z ethylacetátu/hexanu za získání péřovité bílé pevné látky. T.t. 107 až 9 °C. [a]21 D = -133,0° (c=0,l, CHClj). GC-MS (70 eV) M=306 (0,5 %).
Příklad 6 (R)-5-Karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-izopropylammo)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
a) (R)-8-Fluor-3—(N-izopropylamino)-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-3-Amino-8-fluor-5-methoxy-3.4-dihydro-2H-l-benzopyran (1,62 g. 8,21 mmol) se rozpustí v bezvodém methanolu (20 ml) a přidá se aceton (6,0 ml, 82,1 mmol). Reakční směs se ochladí (ledová lázeň), potom se přidá kyanoborohydrid sodný (0,92 g, 14,8 mmol), pH se upraví na 4—5 kyselinou octovou a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odstraní za vakua, zbytek se vyjme do 2M roztoku NH3 a pak se extrahuje třikrát diethyletherem. Spojené etherové podíly se suší (MgSO4), filtrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, získá se surový zbytek, který se jako takový použije pro další reakci. GC-MS (70 eV) M=239(81 %).
b) (R)-3-(N-Cyklobutyl-N-izopropy lamino)-8-fiuor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-8-Fluor-3-fN-izopropylamino)-5-methoxy-3,4-dihydro-2H- 1-benzopy ran (1,96 g,
8,19 mmol) se rozpustí v bezvodém methanolu (20 ml) a přidá se cyklobutanon (6,1 ml, 81,9 mmol). Reakční směs se ochladí (ledová lázeň), potom se přidá kyanoborohydrid (2,0 g, 16,4 mmol), pH se upraví na 4-5 kyselinou octovou, přidá se molekulové síto 3A a reakce se míchá při teplotě místnosti přes noc. Po 24 h se pH upraví opět na 4-5 a reakce se míchá další 3 dny. Reakční směs se zfiltruje, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytky se vyjmou do 2M roztoku NH3 a pak se extrahují třikrát diethyletherem. Spojené etherové podíly se suší (MgSO4). filtrují a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá surový’ zbytek. Chromatografii na oxidu křemičitém (eluent: 10% ethylacetát/hexan) se získá 1,60 g (77% výtěžek) titulní sloučeniny jako čirého oleje. [a]:'D = -95,5° (c=0,l, CHCl3). GC-MS (70 eV) M=293 (3 %).
c) (R)-3-(N-Cyklobuty[-N-izopropylamino)-8-fluor-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-3-(N-Cyklobutyl-N-izopropylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-hydrochlorid (1.76 g, 5,34 mmol) se rozpustí v bezvodém CFLCU (45 ml) a ochladí se na -40 °C. K roztoku se přikape BBr3 (1,3 ml, 13,4 mmol), rozpuštěný v bezvodém CFfCl· (7 ml). Chladicí lázeň se odstraní a po 2 h při teplotě místnosti je reakce kompletní. Reakční směs se nalije na led/2M NH3 roztok a oddělí se CFBCb podíl, vodná vrstva se znovu extrahuje dvakrát CH2CI2. Spojené CFLCh podíly se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, získá se surový zbytek. Chromatografii na oxidu křemičitém (eluent: 30% ethylacetát/hexan) se získá 1,46 g (98% výtěžek) titulní sloučeniny jako gumy. [a]2l D = -95,7° (c=0.1. CHC13). GC-MS (70 eV) M=279 (0.7 %).
Hydrochloridová sůl se vyrobí rozpuštěním čisté báze v etheru a přikapáním přebytku etherického HC1 roztoku. Sůl se promyje diethyletherem a získá se bílá pevná látka. T.t. 120 °C, sintruje.
- 18CZ 284371 B6
d) (R)-3-(N-Cyklobutyl-N-izopropylamino)-8-fluor-5-trifluormethylsulfonyloxy-3,4dihydro-2H-1 -benzopyran (R)-3-(N-Cyklobutyl-N-izopropylamino}-8-fluor-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (1,36 g, 4,87 mmol) a kollidin (0,90 ml, 6,8 mmol) se rozpustí v bezvodém (50 ml) a ochladí se na -40 °C. Přikape se anhydrid kyseliny trifluoroctové (1,05 ml, 6,1 mmol) a nechá se ohřát na teplotu místnosti a po dosažení 0 °C proběhne reakce. Reakční směs se zředí CH2C12 a promyje se nasyceným vodným roztokem NaHCO3, vodná fáze se znovu extrahuje dvakrát CH2C12, spojené CH2C12 podíly se suší (MgSO4), filtrují a odpařením ve vakuu se získá surový zbytek. Chromatografii na oxidu křemičitém (eluent: 70% hexan/CH2Cl2) se získá 1,67 g (83% výtěžek) titulní sloučeniny jako slabě žlutého oleje. [a]_1 D = -86,8° (c=0,l, CHC13). GC-MS (70 eV) M=411 (0,3%).
e) Methyl-(R)-3-(N-cyklobutyl-N-izopropylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran5-karboxyIát (R)-3-(N-Cyklobutyl-N-izopropylamino)-8-fluor-5-trifluormethylsulfonyloxy-3,4—dihydro2H-l-benzopyran (1,65 g, 4,01 mmol) se rozpustí v roztoku DMF/methanolu (6:2. 30 ml) a pak se odplyní a potom se zavede oxid uhelnatý (3x). Za mírného přetlaku oxidu uhelnatého se přidá octan palladnatý (30 mg), 1,3-bis(difenylfosfino)propan (55 mg) a triethylamin (1,25 ml, 8,8 mmol) a reakční směs se odpiyni a opět se podrobí působení oxidu uhelnatého. Reakční směs se zahřívá na 70 °C pod atmosférou oxidu uhelnatého za intenzivního míchání po 6 h.
Reakční směs se nechá vy chladnout a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se vyjme do 2M roztoku NH3 a pak se extrahuje dvakrát diethyletherem. Spojené etherové podíly se suší (MgSO4), filtrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se surový zbytek. Chromatografii na oxidu křemičitém (eluent: 8% ethylacetát/hexan) se získá 1,18 g (92% výtěžek) titulní sloučeniny jako čirého oleje. [a]21 D = -139,1° (c=0,l, CHCl3). GC-MS (70 eV) M=321 (3 %).
f) (R)-5-Karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-izopropylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Methyl-(R)-3-(N-cyklobutyl-N-izopropylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxylát (1,16 mg, 3,61 mmol) se refluxuje se 6M roztokem HC1 (30 ml) 3,5 h. Roztok se ochladí, zahustí dosucha ve vakuu a přidá se bezvodý toluen a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu (4x).
K. bílé gumě se přidá thionylchlorid (35 ml) a roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přebytek thionylchloridu se odstraní ve vakuu, přidá se bezvodý toluen a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
Chlorid kyseliny se rozpustí v CH2C12 (50 ml) a přikape se k ochlazenému roztoku (ledová lázeň) koncentrovaného NH3 (50 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 40 min. CH2C12 fáze se oddělí a vodný podíl se znovu extrahuje pomocí CH2C12 (3x). Spojené CH2C12 podíly se suší (MgSO4), filtrují a odpařením ve vakuu se získá surový zbytek. Chromatografii na oxidu křemičitém (eluent: ethylacetát) se získá 1,06 g (95% výtěžek) bílé pěny. Pěna se krystalizuje za použití CH2Cl2/hexanu a získá se bílá pevná látka. T.t.: 127,8 - 128,4 °C. [ci]2'd = -143,0° (c=0,1, CHC13). GC-MS (70 eV) M=306 (0,3 %).
Hydrochloridová sůl se vyrobí rozpuštěním čisté báze v etheru a přikapáním přebytku etherického HC1 roztoku. Sůl se promyje diethyletherem a získá se bílá pevná látka. T.t. 120 °C, sintruje.
- 19CZ 284371 B6
Příklad 7 (R)-5-Karbamoyl-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
a) (R)-3-(N-Cyklopentylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
K roztoku (R)-3-amino-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (2,5 g, 12 mmol), cyklopentanonu (3,3 g, 36 mmol) a HOAc (0,7 g, 12 mmol) v methanolu (25 ml) se po částech při teplotě místnosti přidá NaCNBHj (2,5 g, 40 mmol). Roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc a získá se kvantitativní výtěžek titulní sloučeniny. GC/MS (79 eV) M=265 (30 %).
b) (R)-3-(N-Cyk!opentyl-N-n-propyIamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
K. roztoku (R)-3-(N-cyklopentylam ino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-d ihydro-2 Η-1 -benzopyranu v methanolu (25 ml) se přidá propanal (2 g, 36 mmol) a NaCNBH3 (2 g, 40 mmol). Roztok se míchá přes noc a získá se požadovaná sloučenina v 97% výtěžku podle GC. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se zpracuje extrakcí, získá se 3,7 g titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje. GC/MS (70 eV) M=307 (40 %).
c) (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
HC1 sůl (R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-lbenzopyranu se připraví přídavkem přebytku etherického HC1 k etherickému roztoku báze. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 48% vodném HBr (50 ml). Roztok se míchá při 120 °C 1,5 h. Roztok se opatrně neutralizuje přidáním konc. amoniaku. Extrakcí se získá hnědý olej, který se filtruje přes sloupeček oxidu křemičitého (ethylacetát jako eluent). Titulní sloučenina se izoluje (3,7 g) jako slabě žlutý olej. GC/MS (70 eV) M=293 (40 %).
d) (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-trifluormethylsulfonyloxy-3,4dihy dro-2H- 1-benzopy ran (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran se rozpustí v diethyletheru (100 ml). Přidá se triethylamin (3 g, 30 mmol) a směs se ochladí na -20 °C. Přikape se (5 min) anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (4,2 g, 15 mmol). rozpuštěný v diethyletheru (20 ml). Po 30 min míchání se tmavá hnědavá směs nalije do vody. Organická vrstva se oddělí. Rychlou chromatografií (ethylacetát jako eluent) se získá 3,7 g titulní sloučeniny jako žlutého oleje v 69% výtěžku. GC/MS (70 eV) M=425 (10 %).
e) Methyl-(R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran5-karboxylát (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-trifluormethylsulfonyloxy-3,4-dihydro2H-l-benzopyran (3,7 g, 8,7 mmol), DMF (50 ml), triethylamin (2,5 g, 25 mmol), methanol (4 g, 130 mmol) octan palladnatý (100 mg, 0,45 mmol) a l,3-bis(difenylfosfino)propan (200 mg. 0,48 mmol) se umístí do baňky s kulatým dnem. Roztok se míchá při 75 °C v atmosféře oxidu uhelnatého 4 h. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu a zpracování rychlou chromatografií se izoluje 2,5 g (86% výtěžek) titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje. GC/MS (70 eV) M=335 (20 %).
-20CZ 284371 B6
f) (R)-5-K.arbamoyl-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Methyl-(R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxylát (1,4 g, 4 mmol) se hydrolyzuje (6M HC1, reflux 2 h) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surová kyselina se zpracuje s SOCI2 (teplota místnosti, 5 min) za vzniku chloridu kyseliny, který se po odstranění přebytku SOCI? ve vakuu přidá ke konc. amoniaku za vzniku amidu. Surový produkt se izoluje a čistí se rychlou chromatografií. HC1 sůl se připraví přídavkem přebytku etherického HC1 ketherickému roztoku čisté báze a získá se titulní sloučenina (0,5 g, výtěžek 35%) jako bílé krystaly. T.t. 85 °C rozkl. [a]2l D (báze) - -91° (c=0,2, CH2C12). GC/MS (70 eV) M=320 (25 %).
Příklad 8 (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4—dihydro-2H-l-benzopyran
a) (R)-3-(N-CyklohexyIamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
K. roztoku (R)-amino-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-i-benzopyranu (0,45 g, 2.2 mmoi). cyklohexanonu (0,7 g, 7,2 mmol) a HOAc (0,14 g, 2,3 mmol) v methanolu (25 ml) se po částech při teplotě místnosti přidá NaCNBH3 (0,5 g, 8 mmol). Roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc a získá se kvantitativní výtěžek titulní sloučeniny. GC/MS (70 eV) M= 279 (30 %).
b) (R)-3-(N-Cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
K roztoku (R)-3-(N-cyklohexylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu v methanolu (25 ml) se přidá propanol (1,3 g, 23 mmol) a NaCNBH3 (0,15 g. 2.3 mmol). Roztok se míchá přes noc a získá se požadovaná sloučenina v 97% výtěžku podle GC. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zpracuje extrakcí a získá se 0,7 g titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje. GC/MS (70 eV) M=321 (40 %).
c) (R)-3-(N-Cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
HC1 sůl (R)-3-(N-cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-methoxy-3.4-dihydro-2H-1 benzopyranu se připraví přídavkem přebytku etherické HC1 do etherického roztoku báze. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 48% vodném HBr (20 ml). Roztok se míchá při 120 °C 1,5 h. Roztok se opatrně neutralizuje přídavkem konc. amoniaku. Extrakcí se získá hnědý olej, který se filtruje přes sloupeček oxidu křemičitého (ethylacetát jako eluent). Titulní sloučenina se izoluje (0,6 g) jako slabě žlutý olej. GC/MS (70 eV) M=307 (40 %).
d) (R)-3-(N-Cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-trifluormethylsulfonyloxy-3,4d ihydro-2H-1 -benzopyran (R)-3-(N-Cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran se rozpustí v diethyletheru (30 ml) a přidá se triethylamin (0,8 g, 8 mmol) a směs se ochladí na
-20 °C. Přikape se (5 min) anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (0,8 g, 2,8 mmol).
rozpuštěný v diethyletheru (10 ml). Po 30 min míchání se tmavohnědá směs nalije do vody.
Organická vrstva se oddělí. Rychlou chromatografií (EtOAc/hexan 1+1 jako eluent) se získá
0,8 g titulní sloučeniny jako žlutého oleje. GC/MS (70 eV) M=439 (20 %).
-21 CZ 284371 B6
e) Methyl-(R)-3-(N-cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran5-karboxylát (R)-3-(N-Cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-trifluormethylsulfonyloxy-3,4-dihydro2H-l-benzopyran (0,8 g, 1,8 mmol) (4), DMF (30 ml), triethylamin (0,5 g, 5 mmol), methanol (0,8 g, 13 mmol), octan palladnatý (30 mg, 0,14 mmol) a l,3-bis(difenylfosfino)propan (60 mg, 0,14 mmol) se umístí do baňky s kulatým dnem. Roztok se míchá při 75 °C v atmosféře oxidu uhelnatého 4 h. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu a rychlé chromatografii se izoluje 0,6 g (76% výtěžek) titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje. GC/MS (70 eV) M=349 (30 %).
f) (R)-5-Karbamoyl-3-(N-cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Methyl-(R)-3-(N-cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5karboxylát (5) (0,6 g, 1,7 mmol) se podrobí alkalické hydrolýze (2% KOH v EtOH, reflux 2 h). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surová kyselina se zpracuje s SOCI? (teplota místnosti, 5 min) za vzniku chloridu kyseliny, ke kterému se po odstranění přebytku SOCI? ve vakuu přidá konc. amoniak za vzniku amidu. Surový produkt se izoluje a čistí rychlou chromatografii. HC1 sůl se připraví přídavkem přebytku etherického HC1 k etherickému roztoku čisté báze za získání titulní sloučeniny (86 mg. výtěžek 14 %) jako bílých kry stalů. T.t. 75 °C (rozkl.) [a]‘'D = -73 (c=0.2, CH2C12). GC/MS (70 eV) M=334 (35 %).
Příklad 9 (R)-5-Karbamoyl-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
a) (R)-3-(N-Cyklopentylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
K roztoku (3-amino-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (0,7 g, 3,4 mmol). cyklopentanonu (0,7 g, 8.3 mmol) a HOAc (0,2 g, 3,5 mmol) v methanolu (25 ml), se přidá NaCNBH3 (0,7 g, 10 mmol) po částech při teplotě místnosti. Roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Methanol se odpaří. Zbytek se rozpustí v EtOAc a promyje se vodou. Organická vrstva se suší Na2SO4 a odpařením rozpouštědla se získá 0,9 g (100% výtěžek) titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje. GC udává 99,6% čistotu. GC/MS (70 eV) M=265 (30 %).
b) (R)-3-(N-Cyklopentyl—N-cyklobutylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
K roztoku (R)-3-(N-cyklopentylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu (0,9 g, 3,4 mmol), HOAc (0,22 g, 3,6 mmol) a cyklobutanonu (2 g, 30 mmol) v methanolu (25 ml) se po částech při teplotě místnosti přidá NaCNBH3 (1 g, 16 mmol). Po míchání po čtyři dny uvádí GC 37% produktu. pH se upraví na 5 (HOAc) a přidá se další (1 g. 15 mmol) cyklobutanon. Po dalších 6 dnech míchání je podle GC konverze 64%. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zpracuje extrakcí. Rychlou chromatografii (EtOAc/p-ether, 1+1) se získá 0,53 g (53% výtěžek) titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje. GC/MS (70 eV) M=319 (3 %).
-22 CZ 284371 B6
c) (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluor-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzo5 pyran (0,53 g, 1,6 mmol) se rozpustí ve 47% HBr (15 ml) a míchá při 120 °C 1,5 h. Roztok se ochladí přídavkem ledu a alkalizuje se 14M amoniakem. Extrakcí se získá 0,5 g titulní sloučeniny jako slabě hnědého oleje. IR obsahuje typický OH-pruh při 3654 cm’1.
d) (R)-3-(N-Cyklopentyl—N-cyklobutylamino)-8-fluor-5-trifluormethylsulfonyloxy-3,4— io dihydro-2H-l-benzopyran (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluor-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran se rozpustí ve směsi diethyletheru a methylenchloridu (90+10, 20 ml) a přidá se triethylamin (0,7 g, 7 mmol) a směs se ochladí na -20 °C.
Přikape se (5 min) anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (0,85 g, 3 mmol), rozpuštěný v diethyletheru (10 ml). Po 30 min míchání se tmavohnědá směs nalije do vody. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v hexanu a zpracuje s aktivním uhlím. Filtrací přes celit a odpařením rozpouštědla se získá 0,67 g titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje. GC/MS (70 eV) M=437 20 (1 %).
e) Methyl-(R)-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluor-3,4—dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxylát (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluor-5-trifluormethylsulfonyloxy-3,4dihydro-2H-l-benzopyran (0,67 g, 1,5 mmol) (4), DMF (20 ml), triethylamin (0,6 g, 6 mmol). methanol (0,8 g, 12,7 mmol), octan palladnatý (22 mg, 0,1 mmol) a l,3-bis-(difenylfosfino)propan (44 mg, 0,1 mmol) se umístí do baňky s kulatým dnem. Roztok se míchá při 75 °C v atmosféře oxidu uhelnatého 4 h. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se rozpustí v diethyletheru a zpracuje s aktivním uhlím. Odpařením rozpouštědla se získá 380 mg titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje. GC/MS (70 eV) M=347 (3 %).
f) (R)-5-Karbamoyl-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutyIamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-lbenzopyran
Methyl-(R)-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran5-karboxylát (1,4 g, 4 mmol) se hydrolyzuje (6M HC1, reflux 2 h) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Po sušení na vzduchu při teplotě místnosti přes noc se surový hydrochlorid aminokyseliny zpracuje s SOC12 (teplota místnosti, 5 min) za vzniku chloridu kyseliny, který po odstranění 4i) přebytku SOC12 ve vakuu se rozpustí v CH2C1 a přidá se konc. amoniak za vzniku amidu. Surový produkt se izoluje a čistí rychlou chromatografii a získá se 220 mg bezbarvého oleje, který krystaluje stáním. Rekrystalizací ze směsi diethyletheru a hexanu se získají bílé krystaly titulní sloučeniny. Výtěžek 110 mg. T.t. 138 až 140 °C. [ci]2! d = -146° (c=0,2, CH2C12).
Farmakologie
Farmakologická léčba deprese u lidí
Je zřejmé, že u deprivovaných pacientů může být porušena neurotransmise v centrálním 50 nervovém systému. O těchto poruchách se předpokládá, že zahrnují neurotransmitery noradrenalin (NA) a 5-hydroxytryptamin (5-HT). Léčiva, nejčastěji používaná při léčbě deprese, jsou považována za působící zlepšení neurotransmise buď jednoho nebo obou těchto fyziologických agonistů. Dostupná data potvrzují, že zvýšení 5-HT neurotransmise primárně
-23 CZ 284371 B6 bude zlepšovat depresní náladu a úzkost, zatímco zvýšení noradrenalinové neurotransmise bude spíše zlepšovat retardační symptomy, objevující se u deprivovaných pacientů. V posledních letech byla vynaložena velká snaha o vývoj nových léčiv s vysokou selektivitou pro zlepšení 5-HT neurotransmise v CNS.
Dominantní mechanismus působení v současnosti používaných léčiv v terapii mentální deprese je blokování znovu přijímání endogenních neurotransmiterů (NA a/nebo 5-HT), uvolněných z nervových terminálů v CNS, čímž se zvýší koncentrace těchto transmiterů v synaptické štěrbině a tím se obnoví adekvátní neurotransmise.
Zásadně odlišným způsobem pro zlepšení neurotransmise v centrálních 5-HT neuronech by mohlo být použití přímého 5-HT-receptor antagonisty. Za účelem minimalizace vedlejších účinků by měla být preferována vysoká selektivita pro tento typ receptorů.
Profil receptorové aktivity i ve specifické subreceptorové skupině, jako je 5-HTiA, je nepředpověditelný a mohou vznikat různé farmakologické profily. Například mohou dvě sloučeniny, které se jeví být velmi příbuzné v chemické struktuře, působit jako agonisté na 5-HT1a autoreceptoru, zatímco jedna z těchto sloučenin může působit jako agonista a druhá jako antagonista na 5-HTIA postsynaptickém receptoru. Sloučenina, která působí jako antagonista jak na pre- tak postsynaptických 5-HT)A receptorech, je definována jako antagonista. Každá z těchto sloučenin by měla mít odlišný farmakologický profil a být použitelná při léčbě různých medicínských stavů. Rozdíly v profilech receptorové aktivity pro testované sloučeniny jsou uvedeny v analýze údajů, uvedené dále.
(i) 5-HT]a receptor vazebná zkouška
Tkáňový přípravek:
Cerebrální cortex a hippocampus krys Sprague-Dawley byly vyňaty a homogenizovány v 15 ml ledově studeného 50 mM Tris-HCl pufru, pH 7,5, obsahujícího 4,0 mM CaCf a 5,7 mM kyseliny askorbové (pufr A) pomocí zařízení Ultra-Turrax (Janke a Kunkel, Staufen, Německo) deset sekund. Po odstřeďování po 12,5 min při 17000 ot/min (39800 x g v Beckmanově odstředivce s chlazeným JA-17 rotorem (Beckman, Palo Alto, CA, USA)) byly pelety resuspendovány v pufru A a opakována homogenizace a odstřeďování. Každá peleta byla suspendována v 5 ml ledově studené 0,32M sacharózy a homogenizována 5 s. Homogenizované vzorky byly udržovány zmrazené při -70 °C. Při použití byly zředěny pufrem A na 8 mg tkáně/ml a homogenizovány 10 s. Tkáňové homogenáty byly inkubovány deset minut při 37 °C a pak doplněny 10 pm pargylinu a 10 minut znovu inkubovány. Následující vazebná zkouška byla provedena podle Peroutky, J. Neurochem. 47, 529-540 (1986), kopie je připojena jako vzor
2. V podstatě tato zkouška měří schopnost dané kompetitorové molekuly inhibovat vazbu JH-8OH-DPAT k 5-HTiA receptorů. Inkubační směs (2 ml), obsahuje 3H-8-OH-DPAT (0,25 až 8 nM), požadovaná koncentrace testované sloučeniny (kompetitor) a 5 mg/ml tkáňového homogenátu v 50 mM Tris-Cl pufru, pH 7,5, obsahujícím 4,0 mM CaCU a 5,7 mM kyseliny askorbové. Bylo analyzováno šest různých koncentrací 3H-8-OH-DPAT. Vazebné pokusy byly nastartovány přídavkem tkáňového homogenátu s následující desetiminutovou inkubací při 37 °C. Inkubační směsi byly filtrovány přes skleněné filtry Whatman GF/B pomocí zařízení Brandel Cell Harvest (Gaithersburg, MD, USA). Filtry byly promyty dvakrát 5 ml ledově studeného 50 mM Tris-HCl pufru, pH 7,5, a spočteny s 5 ml Ultima Gold™ (Packard) ve scintilačním čítači Beckman LS 3801. Nespecifická vazba byla měřena přídavkem 10 μΜ 5-HT k reakční směsi. Vazebné hodnoty byly zpracovány nelineární čtvercovou počítačovou analýzou Munson a Rodbard, Anal. Biochem. 107, 220-239 (1980).
-24CZ 284371 B6
Data jsou uváděna jako K, hodnoty (nM), které jsou vypočteny z ΙΟ50 hodnot s korekcemi, provedenými na koncentraci ligandů a jeho afinitní konstantu KD. IC5o hodnota je koncentrace kompetitor/inhibitor molekuly, která je dostačující k vazbě a účinnému blokování poloviny receptorových molekul. Každá Kj hodnota pro danou testovanou sloučeninu byla získána provedením vazebné zkoušky dvojmo při 10 různých koncentracích.
Tabulka 1
Příklad 1 K—hodnota (nM) 1,76
2 3 4 5 6 7 8 9 5,45 1,07 <0,3 1,17 1,75 1,5 2,53 1,52
Tabulka 1 ukazuje, že uvedené příklady nárokovaných sloučenin mají vysokou vazebnou afinitu k 5-HT|A-receptorům.
(ii) Blokáda 5-HT syntézy
Rychlost syntézy 5-hydroxytry ptaminu (5-HT: serotonin) a dopamin/noredralinu (DA/NA) je měřena jako akumulace
5-hydroxytryptofanu (5-HTP) a (DOPA)
3,4-dihydroxyfenylalaninu, (5-HTP) během 30 minut po inhibici aromatická L-aminokyselina dekarboxylázy m-hydroxybenzylhydrazinem 2HC1 (100 mg/kg i.p.); dostupný od Sigma. Zkoušená substance se podává 30 minut před M-hydroxy benzy !hydrazin-2HCl. Oblasti mozku, které jsou zkoumány, se rychle vyjmou, zmrazí v suchém ledu a uchovávají při -70 °C do provedení pokusu.
DOPA, 5-HTP a jejich metabolity se extrahují z mozkové tkáně kyselinou chloristou, obsahující vnitřní standard (izoprenalin). Supematant z mozkových homogenátů se injektuje do kapalinového chromatografického systému, obsahujícího předkolonu a analytickou kolonu. Katechola indolaminy se detekují coulometrickou oxidací.
Antagonista na presynaptických 5-HTiA receptorech
Minimální účinná dávka (MED) pro blokádu 8-OH-DPAT indukující snížení rychlosti syntézy 5-HT (podáno krysám subkutánně (SC/orálně (PO).
-25CZ 284371 B6
Tabulka 2
Příklady
SC/PO (mg/kg)
3/3/1/3
1/10
1/10
1/10
3/1/10
Tabulka 2 ukazuje minimální účinnou dávku po subkutánním podání pro získání významného efektu vzhledem k minimální účinná dávce, vyžadované pro získání významného účinku po orálním podání. Poměr indikuje, že nárokované jako příklady uvedené sloučeniny jsou účinnými antagonisty na presynaptických 5-HTiA-receptorech také po orálním podání.
(iii) Blok 8-OH-DPAT vyvolaný teplotou (antagonista)
V každém testu bylo použito třicet krys o hmotnosti přibližně 250 g, umístěných v 6 klecích po 5 krysách. Před začátkem testu byly očíslovány a ponechány alespoň 1 hodinu v klidu. Před podáním sloučeniny se měří tělesná teplota každé krysy za použití YSI 2100 tele-teploměru. Teploměrová sonda se zasune 10 cm do rekta a ponechá na místě třicet sekund. Léčivo se pak podá buď subkutánně nebo orálně. V každém pokusu bylo testováno vehikulum a 4 dávky léčiva. Jedna kry sa v každé kleci dostala každé ošetření. Účel ošetření je střídavý, protože zmatek v klecích zvyšuje aktivitu krys a tím jejich tělesnou teplotu. Třicet minut po podání léčiva byla opět měřena tělesná teplota krys. Postup se opakuje po 60, 90 a 120 minutách po podání léčiva. Výsledné hodnoty tělesné teploty se podrobí analýze proměnné. Významná skupina v časové interakci se považuje za indikaci účinku léčiva. Pro získání minimální účinné dávky se průměrné teploty pro každou ze skupin, ošetřených léčivem, porovnávají s touto hodnotou pro skupinu s vehikulem v každém časovém bodě za použití Dunnettova t-testu s hladinou významnosti <0,02. Indikace biovyužitéInosti může být získána výpočtem poměru mezi minimálními účinnými dávkami po orálním a subkutánním podání.
Antagonista na postsynaptických 5-HT,A receptorech
Minimální účinná dávka (MED) pro blokádu 8-OH-DPAT, navozující teplotní snížení (podáno krysám subkutánně (SC)/orálně (PO)).
Tabulka 3
Příklady
SC/PO (mg/kg)
1/3
1/10
0,01/1
0,03/1
0,03/3
0,1/1
-26CZ 284371 B6
Tabulka 3 ukazuje minimální účinnou dávku po subkutánním podání pro získání významného účinku. Výsledky potvrzují, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými antagonisty na postsynaptických 5-HTIA-receptorech také po orálním podání.
Závěry z dat, uvedených v tabulkách výše, ukazují, že sloučeniny podle vynálezu jsou 5-HTiAreceptor antagonisté, protože vykazují afinitu k 5-HT1A receptorům a působí jako antagonisté jak na presynaptických, tak postsynaptických 5-HT]A receptorech. Dále požadovaný účinek, získaný po subkutánním i po orálním podání silně podporuje biologickou využitelnost.
Průmyslová využitelnost
Derivát (R)-5-karbamoyI-8-fluor-3-N,N-disubstituovaného amino-3,4-dihydro-2H-l-benzo15 pyranu pro výrobu farmaceutických prostředků, použitelných jako 5-HT1A antagonistů pro léčení poruch centrálního nervového systému.

Claims (20)

1. Derivát (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituovaného amino-3,4-dihydro-2H-l-
25 benzopyranu obecného vzorce I (i) kde znamená
Ri n-propyl nebo cyklobutyl,
R2 izopropyl, terc.butyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl,
35 R3 vodík,
R4 vodík nebo methyl, jako (R)-enantiomer ve formě volné báze nebo svých farmaceuticky přijatelných solí.
-27CZ 284371 B6
2. Derivát (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituovaného amino-3,4-dihydro-2H-lbenzopyranu podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R» je vodík a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
3. Derivát (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituovaného amino-3,4-dihydro-2H-l— benzopyranu podle nároku 1, kterým je (R)-3-(N-terc.butyl-N-n-propylamino)-5-karbamoyl— 8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran ve formě volné báze nebo svých farmaceuticky přijatelných solí.
4. Derivát (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituovaného amino-3,4—dihydro-2H-l— benzopyranu podle nároku 3 ve formě volné báze.
5. Derivát (Rj-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituovaného amino-3,4-dihydro-2H-lbenzopyranu podle nároku 1, kterým je (R)-5-karbamoyl-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8-fluor3,4—dihydro-2H—1-benzopyran ve formě volné báze nebo svých farmaceuticky přijatelných solí.
6. Derivát (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituovaného amino-3,4-dihydro-2H—Ibenzopyranu podle nároku 5 ve formě volné báze.
7. Derivát (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituovaného amino-3.4-dihydro-2H— 1benzopyranu podle nároku i, který m je (R)-5-karbamoy l-3-(N-cy kiobuty 1-N-n-propylamino)— 8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran ve formě volné báze nebo svých farmaceuticky přijatelných solí.
8. Derivát (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituovaného amino-3.4-dihydro-2H-lbenzopyranu podle nároku 7 ve formě volné báze.
9. Derivát (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituovaného amino-3,4—dihydro-2H-l— benzopyranu podle nároku 1, kterým je (Rý-5-karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-izopropylamino)-8-fluor-3.4--dihydro-2H-l-benzopyran ve formě volné báze nebo svých farmaceuticky přijatelných solí.
10. Derivát (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituovaného amino-3,4—dihydro-2H-lbenzopyranu podle nároku 9 ve formě volné báze.
11. Derivát (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituovaného amino-3,4-dihydro-2H-lbenzopyranu podle nároku 1, kterým je (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklopen ty 1-N-n-propy 1amino)-8-fluor—3,4—dihydro-2H-l-benzopyran ve formě volné báze nebo svých farmaceuticky přijatelných solí.
12. Derivát (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituovaného amino-3,4—dihydro-2H-lbenzopyranu podle nároku 11 ve formě volné báze.
13. Derivát (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituovaného amino-3,4-dihydro-2H-lbenzopyranu podle nároku 1, kterým je (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobuty1amino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran ve formě volné báze nebo svých farmaceuticky přijatelných solí.
14. Derivát (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituovaného amino-3,4-dihydro-2H-lbenzopyranu podle nároku 13 ve formě volné báze.
-28CZ 284371 B6
15. Způsob přípravy derivátu (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituovaného amino-3,4dihydro-2H-l-benzopyranu podle nároku lažl4, vyznačující se tím, že
i. se přímo převádí sloučenina obecného vzorce IV (iv), kde Y je odštěpitelná skupina, jako je OSO2CF3, halogenid, katalytickým cyklem za použití přechodového kovu v nulové valenci, jako je palladium nebo nikl, v alkoholu nebo v terciárním aminu při teplotě 40 až 120 °C a za tlaku 100 až 500 kPa, zpracováním oxidem uhelnatým při teplotě 70 až 75 °C a následnou aminací aminem v rozpouštědle při teplotě zpětného toku nebo při teplotě 0 až 100 °C, na sloučeninu vzorce I, i. převádí se sloučenina obecného vzorce IV na sloučeninu obecného vzorce V (iv), (V)/ kde Z je Cl, Br, OH nebo ORp, kde Rp je Ci-C6alkyl, katalytickým cyklem za použití přechodového kovu s nulovou valencí, jako je palladium nebo nikl, v alkoholu nebo v terciárním aminu při teplotě 40 až 120 °C a za tlaku 100 až 500 kPa, zpracováním oxidem uhelnatým při teplotě 70 až 75 °C a následnou aminací aminem v rozpouštědle při teplotě zpětného toku nebo při teplotě 0 až 100 °C, za vzniku sloučeniny vzorce I.
16. Farmaceutický přípravek, použitelný jako 5-HTiA antagonista, vyznačující se tím. že jako aktivní složku obsahuje derivát (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituovaného amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranu podle nároku 1 až 14 ve spojení s ředidlem, přísadou nebo inertním nosičem.
17. Derivát (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituovaného amino-3,4-dihydro-2H-lbenzopyranu podle nároku 1 až 14 pro použití v terapii.
18. Derivát (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituovaného amino-3.4-dihydro-2H-lbenzopyranu podle nároku 1 až 14 pro použití jako 5-HT)A antagonisty.
19. Derivát (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituovaného amino-3,4-dihydro-2H-lbenzopyranu podle nároku 1 až 14 pro výrobu léčiva pro léčení poruch centrálního nervového systému, zejména 5-hydroxytryptaminem zprostředkovaných poruch.
-29CZ 284371 B6
20. Derivát (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituovaného amino—3,4-dihydro-2H-lbenzopyranu podle nároku 18 pro výrobu léčiva pro léčení deprese, úzkosti, anorexie, bulimie, senilní demence, migrény, obsessivně-kompulzivní poruchy, mrtvice, Alzheimerovy choroby, hypertenze, gastrointestinálních poruch, termoregulátorových a sexuálních poruch, bolesti nebo 5 poruch kardiovaskulárního systému.
CZ961114A 1993-10-28 1994-10-26 Nové (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituované amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrany CZ284371B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/144,671 US5420151A (en) 1989-12-22 1993-10-28 Chroman derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ111496A3 CZ111496A3 (en) 1996-09-11
CZ284371B6 true CZ284371B6 (cs) 1998-11-11

Family

ID=22509617

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ961114A CZ284371B6 (cs) 1993-10-28 1994-10-26 Nové (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituované amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrany

Country Status (36)

Country Link
US (9) US5420151A (cs)
EP (1) EP0725779B1 (cs)
JP (1) JP3089276B2 (cs)
CN (1) CN1062269C (cs)
AT (1) ATE203019T1 (cs)
AU (1) AU687115B2 (cs)
BR (1) BR9407910A (cs)
CA (1) CA2173257C (cs)
CZ (1) CZ284371B6 (cs)
DE (1) DE69427704T2 (cs)
DK (1) DK0725779T3 (cs)
EE (1) EE03253B1 (cs)
ES (1) ES2160640T3 (cs)
FI (1) FI961809A (cs)
GR (1) GR3036816T3 (cs)
HK (1) HK1002898A1 (cs)
HR (1) HRP940890B1 (cs)
HU (1) HUT75060A (cs)
IL (1) IL111365A (cs)
IS (1) IS1904B (cs)
LV (1) LV12811B (cs)
MY (1) MY111616A (cs)
NO (1) NO314146B1 (cs)
NZ (1) NZ275176A (cs)
PL (1) PL178840B1 (cs)
PT (1) PT725779E (cs)
RU (1) RU2142951C1 (cs)
SA (1) SA94150317B1 (cs)
SG (1) SG52320A1 (cs)
SI (1) SI0725779T1 (cs)
SK (1) SK280527B6 (cs)
TW (1) TW399049B (cs)
UA (1) UA44717C2 (cs)
WO (1) WO1995011891A1 (cs)
YU (1) YU49048B (cs)
ZA (1) ZA948353B (cs)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5616610A (en) * 1989-12-22 1997-04-01 Astra Aktiebolag (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
DE69218813T2 (de) * 1991-02-08 1997-08-14 Lilly Co Eli Ringsubstituierte 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline
WO1995013272A1 (fr) * 1993-11-10 1995-05-18 Japan Tobacco Inc. Derive de chromanne et utilisation therapeutique de ce dernier
SE9501567D0 (sv) * 1995-04-27 1995-04-27 Astra Ab A new combination
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
SE9701438D0 (sv) * 1997-04-17 1997-04-17 Astra Ab A new process
SE510305C2 (sv) 1997-05-30 1999-05-10 Astra Ab Nytt salt
US7799337B2 (en) 1997-07-21 2010-09-21 Levin Bruce H Method for directed intranasal administration of a composition
SE9703378D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
SE9703377D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
US5962488A (en) * 1998-04-08 1999-10-05 Roberts Laboratories, Inc. Stable pharmaceutical formulations for treating internal bowel syndrome containing isoxazole derivatives
US6310066B1 (en) 1998-04-29 2001-10-30 American Home Products Corp. Antipsychotic indolyl derivatives
US6204274B1 (en) 1998-04-29 2001-03-20 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
US6066637A (en) * 1998-06-19 2000-05-23 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
CA2434152A1 (en) 2001-01-16 2002-07-18 Astrazeneca Ab Therapeutic heterocyclic compounds
US7032572B2 (en) * 2002-06-04 2006-04-25 Ford Global Technologies, Llc Method for controlling an engine to obtain rapid catalyst heating
SE0301796D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use II
SE0301795D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use I
US20050032873A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Wyeth 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives
US20060205807A1 (en) * 2005-02-16 2006-09-14 Wyeth Amino-chroman compounds and methods for preparing same
US8846742B2 (en) * 2006-02-14 2014-09-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Neuronal pain pathway modulators
AU2007331340A1 (en) * 2006-12-12 2008-06-19 Bial-Portela & Ca, S.A. Catalytic process for asymmetric hydrogenation
US8473062B2 (en) * 2008-05-01 2013-06-25 Autonomic Technologies, Inc. Method and device for the treatment of headache
US8412336B2 (en) 2008-12-29 2013-04-02 Autonomic Technologies, Inc. Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system
US9320908B2 (en) * 2009-01-15 2016-04-26 Autonomic Technologies, Inc. Approval per use implanted neurostimulator
US8494641B2 (en) * 2009-04-22 2013-07-23 Autonomic Technologies, Inc. Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism
US20100185249A1 (en) * 2009-01-22 2010-07-22 Wingeier Brett M Method and Devices for Adrenal Stimulation
MX2019000982A (es) 2016-07-29 2019-07-04 Sunovion Pharmaceuticals Inc Compuestos y composiciones y usos de los mismos.
CN110088107B (zh) 2016-07-29 2023-04-14 赛诺维信制药公司 化合物、组合物及其用途
CA2972203C (en) 2017-06-29 2018-07-17 Exxonmobil Upstream Research Company Chasing solvent for enhanced recovery processes
CA2974712C (en) 2017-07-27 2018-09-25 Imperial Oil Resources Limited Enhanced methods for recovering viscous hydrocarbons from a subterranean formation as a follow-up to thermal recovery processes
WO2019028165A1 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Sunovion Pharmaceuticals Inc. ISOCHROMAN COMPOUNDS AND USES THEREOF
CA2978157C (en) 2017-08-31 2018-10-16 Exxonmobil Upstream Research Company Thermal recovery methods for recovering viscous hydrocarbons from a subterranean formation
CA2983541C (en) 2017-10-24 2019-01-22 Exxonmobil Upstream Research Company Systems and methods for dynamic liquid level monitoring and control
KR20210139376A (ko) 2019-03-14 2021-11-22 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 이소크로마닐 화합물의 염, 및 이의 결정성 형태, 제조방법, 치료 용도 및 약제학적 조성물
US20220317096A1 (en) * 2021-04-01 2022-10-06 Saudi Arabian Oil Company Residual corrosion inhibitor monitoring

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE795874A (fr) * 1972-02-25 1973-08-23 Glaxo Lab Ltd Procede de preparation d'esters optiquement actifs d'alpha-amino-acides
JPS60152425A (ja) * 1984-01-20 1985-08-10 Oyo Seikagaku Kenkyusho:Kk ラセミ体の新規な光学分割法
US4683223A (en) * 1985-09-09 1987-07-28 Warner-Lambert Company N6 -Benzopyrano-and benzothiopyrano adenosines and methods of use
PH22522A (en) * 1985-09-03 1988-10-17 Ciba Geigy Ag 3-amino-dihydro-1-benzopyrans and benzothiopyrans, their pharmaceutical compositions and method of using said compounds
FR2593504B1 (fr) * 1986-01-30 1988-12-09 Ile De France Nouveaux derives de dihydrobenzofuranne - et de chromane - carboxamides, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme neuroleptiques
US4801605A (en) * 1986-08-29 1989-01-31 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
US4971982A (en) * 1987-07-06 1990-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzopyran derivatives
US5214156A (en) * 1988-03-25 1993-05-25 The Upjohn Company Therapeutically useful tetralin derivatives
US5021432A (en) * 1988-04-26 1991-06-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzopyran compound and its pharmaceutical use
CA1335591C (en) * 1988-05-23 1995-05-16 James Arthur Nixon Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
US5026707A (en) * 1988-05-23 1991-06-25 Eli Lilly And Company Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
FR2639349B1 (fr) * 1988-11-23 1991-02-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du chromane actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US5225596A (en) * 1989-01-09 1993-07-06 The Upjohn Company Halo substituted aminotetralins
IL93464A (en) * 1989-02-27 1996-10-16 Lilly Co Eli 2-Amino-1,2,3,4-Tetrahydronaplanin and 3 aminochromes with a transformed ring, a process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5306830A (en) * 1989-04-27 1994-04-26 The Upjohn Company Substituted 3-amino chromans
AU654653B2 (en) * 1989-05-31 1994-11-17 Pharmacia & Upjohn Company Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
DE3942418A1 (de) * 1989-12-21 1991-06-27 Guenther Strecker Gestellstab
SE8904361D0 (sv) * 1989-12-22 1989-12-22 Astra Ab New chroman and thiochroman derivatives
EP0471515B1 (en) * 1990-08-15 1997-03-05 Eli Lilly And Company Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalenes, 3-aminochromanes and 3-aminothiochromanes
HRP920935A2 (en) * 1991-10-08 1995-08-31 Astra Ab New therapeutically active compound

Also Published As

Publication number Publication date
EE03253B1 (et) 2000-02-15
SA94150317B1 (ar) 2005-10-15
NO314146B1 (no) 2003-02-03
PL178840B1 (pl) 2000-06-30
HUT75060A (en) 1997-03-28
EP0725779A1 (en) 1996-08-14
IL111365A (en) 2000-12-06
FI961809A (fi) 1996-05-20
IL111365A0 (en) 1994-12-29
ES2160640T3 (es) 2001-11-16
BR9407910A (pt) 1996-11-26
PL314086A1 (en) 1996-08-19
US5646309A (en) 1997-07-08
HRP940890A2 (en) 1996-12-31
JP3089276B2 (ja) 2000-09-18
GR3036816T3 (en) 2002-01-31
CN1136811A (zh) 1996-11-27
HK1002898A1 (en) 1998-09-25
US5420151A (en) 1995-05-30
RU2142951C1 (ru) 1999-12-20
LV12811B (en) 2002-08-20
LV12811A (en) 2002-04-20
NO961687D0 (no) 1996-04-26
CN1062269C (zh) 2001-02-21
TW399049B (en) 2000-07-21
FI961809A0 (fi) 1996-04-26
HRP940890B1 (en) 2001-12-31
SG52320A1 (en) 1998-09-28
CA2173257C (en) 2005-12-06
CA2173257A1 (en) 1995-05-04
CZ111496A3 (en) 1996-09-11
US5650524A (en) 1997-07-22
US5500425A (en) 1996-03-19
US5656658A (en) 1997-08-12
ZA948353B (en) 1995-05-02
YU62294A (sh) 1997-07-31
SK280527B6 (sk) 2000-03-13
PT725779E (pt) 2001-12-28
DK0725779T3 (da) 2001-10-29
SI0725779T1 (cs) 2001-12-31
SK43696A3 (en) 1996-10-02
US5641807A (en) 1997-06-24
AU8069794A (en) 1995-05-22
UA44717C2 (uk) 2002-03-15
US5639772A (en) 1997-06-17
JPH09504287A (ja) 1997-04-28
WO1995011891A1 (en) 1995-05-04
EP0725779B1 (en) 2001-07-11
IS4226A (is) 1995-04-29
ATE203019T1 (de) 2001-07-15
YU49048B (sh) 2003-07-07
HU9601103D0 (en) 1996-06-28
MY111616A (en) 2000-09-27
US5656657A (en) 1997-08-12
NZ275176A (en) 1997-11-24
DE69427704D1 (de) 2001-08-16
DE69427704T2 (de) 2002-05-02
AU687115B2 (en) 1998-02-19
US5639784A (en) 1997-06-17
IS1904B (is) 2003-11-20
NO961687L (no) 1996-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ284371B6 (cs) Nové (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituované amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrany
EP0822813B1 (en) A combination of a 5-ht uptake inhibitor with a selective 5-ht 1a antagonist
KR101107807B1 (ko) 5-ｈｔ(5ａ) 수용체 길항제로서의 2-아미노퀴놀린
US5856335A (en) Substituted aminothienopyridines, pharmaceutical composition and use
US5616610A (en) (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
AP338A (en) A carbamoylchroman compound as selective 5-hydroxytryptamine.
KR100393505B1 (ko) 신규(r)-5-카르바모일-8-플루오로-3-n,n-이치환-아미노-3,4-디히드로-2h-1-벤조피란
AU696356C (en) A combination of a 5-HT uptake inhibitor with a selective 5-HT1A antagonist

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20061026