NO314146B1 - Nye (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituert-amino-3,4- dihydro-2H-1-benzopyraner, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser,deres anvendelse, og fremgangsmåte for deres fremstilling - Google Patents

Nye (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituert-amino-3,4- dihydro-2H-1-benzopyraner, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser,deres anvendelse, og fremgangsmåte for deres fremstilling Download PDF

Info

Publication number
NO314146B1
NO314146B1 NO19961687A NO961687A NO314146B1 NO 314146 B1 NO314146 B1 NO 314146B1 NO 19961687 A NO19961687 A NO 19961687A NO 961687 A NO961687 A NO 961687A NO 314146 B1 NO314146 B1 NO 314146B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydro
fluoro
benzopyran
compound
mmol
Prior art date
Application number
NO19961687A
Other languages
English (en)
Other versions
NO961687L (no
NO961687D0 (no
Inventor
John Leslie Evenden
Eva Maria Hammarberg
Hans Sverker Hansson
Sven Erik Hellberg
Lars George Johansson
Johan Rune Michael Lundkvist
Svante Bertil Ross
Daniel Dungan Sohn
Seth Olov Thorberg
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of NO961687D0 publication Critical patent/NO961687D0/no
Publication of NO961687L publication Critical patent/NO961687L/no
Publication of NO314146B1 publication Critical patent/NO314146B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører de nye forbindelsene, (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituert-amino-3}4-dihydro-2H-l-benzopyraner i form av fri base eller farmasøytiske akseptable salter derav, fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytiske preparater inneholdende nevnte terapeutiske aktive forbindelser samt anvendelsen av nevnte aktive forbindelser i terapi.
Et formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe forbindelser for terapeutisk bruk, spesielt forbindelser som har sterkt selektiv affinitet for en undergruppe av 5-hydroxytryp-taminreseptorer, nemlig 5HTiA~resPtoren i sentralnervesystemet (CNS) hos pattedyr inkludert menneske og hvilke forbindelser samtidig viser antagonistaktivitet.
Det er også et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe forbindelser med en terapeutisk effekt etter oral administrasjon.
Halogenerte -5-subst./usubst. karbamoyl-3- (N,N-disubstituert-amino)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyraner beregnet for terapeutisk bruk i sentralnervesystemet, som spesielt har 5-HTj a reseptoraffinitet, er allerede beskrevet i den internasjonale patentsøknaden WO 91/09853.
Det viser seg at forskjellige sentralnervesystemsykdom slik som depresjon, angst, osv., innebærer forstyrrelse av neurotransmitterne noradrenalin (NA) og 5-hydorksytryptamin (5-HT), sistnevnte også kjent som serotonin. De legemidler som mest ofte benyttes i behandlingen av depresjon antas å virke gjennom å forbedre neutrotransmisjonen av hver av eller begge disse fysiologiske agonistene. Det synes som om forbedringen av 5-HT-neuotransmisjon hovedsakelig påvirker den deprimerte sinnsstemning og angst, mens forbedringen av noradrenalinneurotransmisjonen påvirker retardasjonssymptomer som oppstår hos deprimerte pasienter. Oppfinnelsen angår forbindelser som har en effekt på 5-HT-neurotransmisjon.
Serotonin, eller 5-HT, -aktivitet antas å være involvert i mange forskjellige typer av psykriatiske sykdommer. Det antas f.eks. at en økning i 5-HT-aktivitet er forbundet med angst, mens en minsking i 5-HT-frigjøring har blitt forbundet med depresjon. Serotonin har i tillegg vært implisert i slike forskjellige tilstander som spiseforstyrrelser, gastrointestinale forstyrrelser, kardiovaskulærregulering og seksuell adferd.
5- HT- reseptorene
De forskjellige effektene til serotonin kan relateres til det faktum at serotonergiske neuroner stimulerer sekresjonen av flere hormoner, f.eks. kortisol, prolaktin, B-endorfin, vasopresin og andre. Sekresjonen av hver av disse andre hormonene viser seg å styres på en spesifikk basis av flere forskjellige 5-HT (serotonin) -reseptorundertyper. Ved hjelp av molekylærbiologiske teknikker har disse reseptorene hittil blitt klassifisert som 5-HTi, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HTg og 5-HT7 hvor 5-HT j -reseptoren er videre delt i 5-HTi a, 5-HT1B, 5-HTid, 5-HT1E, og 5-HT1F undertyper. Hver reseptorundertype er involvert i en forskjellig serotoninfunksjon og har forskjellige egenskaper.
5- HT 1 A- undertvpe- reseptorene
Når det gjelder 5-HTiA."un^ertyPeresePtorene s^ h*1" disse reseptorene også blitt ytterligere differensiert avhengig av deres neuronale lokalisering hvilket resulterer i forskjellige virkningsmåter og fysiologiske funksjoner. Den inhiberende 5-HTj^ autoreseptoren er f.eks. lokalisert presynaptisk på cellelegemer i 5-HT neuroner. Når 5-HT eller en S-HTja agonist aktiverer en slik inhiberende autoreseptor blir 5-HT neuronets utløsningshastighet senket. Siden neuronet ikke utløses blir også frigjøringen av 5-HT i synapsen minsket. I dette tilfellet virker en 5-HTj \ agonist som en kunstig transmitter-substans som etterligner effekten av 5-HT med det resultat at frigjøringen av 5-HT fra sentralnervesystemneuronene minskes. 5-HTj^ agonisten på den inhiberende autoreseptoren virker således som et anxiolytisk eller antiangst-legemiddel.
Bruken av et 5-HT blokkerende middel ved autoreseptoren vil således gjøre at neuronet øker sin utløsning hvilket resulterer i en forøket frigjøring av 5-HT ved terminal-synapsene. En 5-HTi^ antagonist ville således forbedre 5-HT neurotransmisjonen og gi en antidepressiv effekt hvilket gjør den nyttig som et medikament for depresjon.
Det forekommer også andre lokaliseringer av 5-HTi a undertype-reseptorer. Disse postsynaptiske 5-HT \ \ reseptorene er lokalisert nedstrøms på andre neuroner i det synaptiske området. I motsetning til de inhiberende autoreseptorene resulterer aktivering av de postsynaptiske 5-HT 1 a reseptorene i stimulering av et meget karakteristisk adferds-syndrom hos dyr, 5-HT syndromet. Agonist-, den partielle agonist-, antagonistprofilen til et middel på den postsynaptiske 5-HTja reseptoren kan ikke forutsies ut fra dens aktivitetsprofil på den inhiberende 5-HT]\ autoreseptoren. En hver gitt 5-HTia-selektiv forbindelse kan således vise forskjellige aktivitetsprofiler og hver av disse reseptorene. F.eks. virker D2 antagonisten buspiron som en agonist på 5-HT 1 a autoreseptoren og virker som en svak partiellagonist eller antagonist på den postsypnastiske 5-HTia reseptoren. Andre forbindelser slik som den substituerte aminotetralin 8-hydroksy-2- (dipropylamino)-tetralin ("8-OH-DPAT"), som anses som standarden for S-HTj ^ agonistaktivitet, er en fullstendig agonist på både den inhiberende autoreseptoren og på den postsynaptiske reseptoren.
Selv innenfor en spesifikk subreseptorgruppe slik som 5- WT\\ er reseptoraktivitetsprofilen derfor uforutsigbar og kan derfor resultere i forskjellige farmakologiske profiler.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser for terapeutisk bruk, spesielt for behandling av 5-hydroksytryptamin-formidlede forstyrrelser i sentral-nervesystemet, f.eks. depresjon, angst, obsessiv-kompulsiv forstyrrelse (OCD), anoreksi, bulemi, senil dement, migrene, slag, Alzheimers sykdom, kognitive forstyrrelser, hypertensjon, gastrointestinale forstyrrelser, termoregulerende og seksuelle forstyrrelser, smerte og for behandling av forstyrrelser i det kardiovaskulære systemet.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser som har en selektiv 5-HTia reseptoraffinitet og samtidig er en antagonist, samt har en god biotilgjengelighet.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt nye (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituert-amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraner som er kjennetegnet ved at de har den generelle formel (I) som definert i medfølgende krav 1.
Det har således overraskende blitt funnet at (R)-enantiomeren av forbindelsene av formel I
hvor
Ri er n-propyl eller cyklobutyl;
R2 er isopropyl, tertiær butyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl;
R3 er hydrogen
R4 er hydrogen eller metyl;
i form av fri base eller farmasøytisk akseptable salter derav, er i besittelse av en høy affinitet overfor den spesifikke undergruppen av 5-HTi a reseptor i CNS og virker som antagonister på 5-HTj\ reseptoren, samt viser tilstrekkelig biotilgjengelighet etter oral administrasjon.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de som har nitrogenatomet på karbamoylgruppen usubstituert eller mono substituert med en metyl gruppe. 8-fluorsubstituenten i kombinasjon med ikke-substitusjon eller substitusjon med en liten gruppe som CH3 på karbamoylgruppen er meget viktig når man går fra partiell agonist-til antagonistaktivitet.
Foreliggende forbindelser er videre de som har minst en forgrenet eller cyklisk alkyl-gruppe med 3-6 karbonatomer i karbongruppen på 3-aminogruppen, og således kan bare en av substituentene være en normal propyl gruppe. Forgreningen eller ringslutningen av alkylgruppen på aminogruppen synes å være vesentlig for oppnåelse av en tilstrekkelig biotilgjengelighet.
Videre har det blitt funnet at en høy affinitet for 5-HTia reseptoren i CNS i kombinasjon med antagonistaktivitet er strengt stereospesifikk for (R)-enantiomeren til foreliggende forbindelser.
Eksempler på forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er : (R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-metylkarbamoyI-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
(R)-8-fluor-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino) -5- karbamoyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
(R)-5-karbamoyl-3-(N-tert-butyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
(R)-5-karbamoyl-3-(N,N-dicyW 1 -benzopyran
(R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-propylamin^ pyr an
(R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-isopropylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
(R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklopen1yl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-beriZO^ pyran
(R)-5-karbamoyI-3-(N-cykIoheksyl-N-n-propyIarruno)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
(R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er i form av (R)-enantiomeren og i form av fri base eller farmasøytisk akseptabelt salt derav. Både organiske og uorganiske syrer kan anvendes for dannelse av ikke-toksiske farmasøytiske akseptable syreaddisjons-salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Illustrerende syrer er svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, oksalsyre, saltsyre, maursyre, hydrobromsyre, sitronsyre, eddiksyre, melkesyre, vinsyre, dibenzoylvinsyre, diacetylvinsyre, pamoinsyre, etandisulfonsyre, sulfaminsyre, ravsyre, propionsyre, glykolsyre, eplesyre, glykonsyre, pyrodruesyre, fenyl-eddiksyre, 4-aminobenzosyre, antranilsyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, 4-hydroksy-benzosyre, 3,4-dihydroksybenzosyre, 3,5-dihydroksybenzosyre, 3-hydroksy-2-naftoisk-syre, nikotinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, sulfanilsyre, naflalensulfonsyre, askorbinsyre, cykloheksyl-sulfanminsyre, fumarsyre, maleinsyre og benzosyre. Disse saltene lar seg lett fremstille ved metoder som er kjent innen teknikken.
Fremgansmåter for fremstilling
Fremstillingen av (R)-3-ammo-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (forbindelse H) er beskrevet i WO93/07135. Den foretrukne fremgangsmåten for innføring av fluor er ved bromering av den aromatiske ringen, på selektiv måte, i 8-stillingen. Bromering kan foretas ved bruk av brom med eller uten en katalysator. Andre bromeringsmidler kan anvendes, f.eks. HOBr og N-bromamider (spesielt N-bromsuccinimid). Egnede oppløsningsmidler for bromering er eddiksyre, dioksan og klorerte oppløsningsmidler, f.eks. metylen klorid.
Før fluorering må det primære aminet være fullstendig alkylert med R] og med R2 som angitt ovenfor eller beskyttet med en egnet gruppe som kan fjernes senere, f.eks. dibenzyl. Innføring av alkylgruppene på nitrogen kan foretas ved reduktiv aminering fra det passende aldehydet eller ketonet ved anvendelse av et egnet reduksjonsmiddel, f.eks. NaCNBH3 eller katalytisk med H2 og en egnet katalysator inneholdende palladium, platina eller nikkel i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran (THF), dioksan, metanol eller etanol. Innføring av alkylgruppene kan også foretas ved alkylering med det passende alkylhalogenidet, f.eks. Cl, Br eller I, eller med en aktivert alkohol f.eks. alkyl-mesylat eller- tosylat i et egnet oppløsningsmiddel f.eks. dimetylformamid (DMF) aceton eller acetonetril med en egnet base f.eks. K2CO3. Fluorering kan deretter foregå ved litiering av bromforbindelsen med en alkyllitiumreagens f.eks. n-butyllitium og etterfølges av omsetning med et egnet fluoreringsmiddel, fortrinnsvis et N-fluor-N-alkyl-/ arylsulfonamid f.eks. N-fluorbenzensulfonimid. Oppløsningsmiddelet for denne reaksjonen kan være vannfrie alkyletere f.eks. tetrahydrofuran (THF) eller dietyleter, eller ikke-protiske oppløsningsmidler f.eks. heksan eller benzen. Temperaturområdet kan variere fra -100°C til romtempratur, men fortrinnsvis fra -78°C til -20°C.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles fra forbindelsen (R)-3-arnino-8-fluor-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (som beskrevet ovenfor) fulgt av kjente metoder slik som reduktiv aminering, N-alkylering, demetylering og omdannelse til avspaltnings-gruppen Y for oppnåelse av forbindelse IV.
Ifølge oppfinnelsen er det tilveiebragt alternative fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene av formel I, og disse fremgangsmåtene er kjennetegnet ved de trekk som fremgår fra medfølgende krav 22. Disse fremgangsmåtene er beskrevet og illustrert i det nedenstående.
(i) direkte omdannelse av forbindelsene av formel IV hvor Y er en avspaltningsgruppe slik som trifluormetansultbnat (OSO2CF3) halogenid f.eks. Cl, Br eller I, ved en katalytisk syklus ved anvendelse av et overgangsmetall (M) med 0-valens slik som Pd eller Ni, som kan utvikles in situ og gjennomgår en oksydativ addisjon til aryl-Y-bindingen. Behandling med karbonmonoksyd fulgt av aminering med det riktige aminet (ammoniakk eller metylamin) gir forbindelsene av formel I, hvoretter den om ønsket omdannes til et salt. (ii) Forbindelsene av formel IV omdannes alternativt til forbindelsene av formel V
hvor Z er Cl, Br, OH eller ORp, hvor Rp er Ci-Cg alkyl, ved en katalytisk syklus ved bruk av et overgangsmetall med 0-valens, som har evne til å gjennomgå oksydativ addisjon til aryl-Y-bindinger, f.eks. aryl-OS02CF3-bindingene. Aryl-CO-metall-Y-komplekset dannes ved behandling med karbonmonoksyd (CO).
Ytterligere reagenser er en alkohol slik som metanol, etanol, et tertiært amin slik som et trialkylamin f.eks. trieltylamin, i et inert organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et polart aprotisk oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksyd (DMSO), dioksan, tetrahydrofuran (THF), aceton, acetonitril osv.. Reaksjonen utføres normalt ved en temperatur mellom +40 og +120°C og ved et trykk mellom 100 og 500 kPa (ii). Dette etterfølges eventuelt av hydrolyse og behandling med et tionyl halogenid f.eks. tionylklorid, for oppnåelse av det tilsvarende syrehalogenidderivatet.
Forbindelsene av formel V amineres (ii^) med det riktige aminet (ammoniakk eller metylamin) i et oppløsningsmiddel, f.eks. toluen, metylenklorid, benzen, vann, ved tilbakeløpstemperatur eller mellom 0-100°C for oppnåelse av forbindelsene av formel I.
Farmasø<y>tiske preparater
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen vil normalt bli administrert oralt, rektalt eller ved injeksjon, i form av farmasøytiske preparater omfattende den aktive bestanddel enten som en fri base eller et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk syreaddisjonssalt, f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, laktatet, asetatet, fosfatet, sulfatet, sulfamatet, citratet, tartratet, oksalatet og lignende i en farmasøytisk akseptabel doseringsform. Doseringsformen kan være et fast, halvfast eller flytende preparat. Den aktive substansen vil vanligvis utgjøre mellom 0,1 og 99 vekt - % av preparatet, med spesielt mellom 0,5 og 20 vekt - % for preparater beregnet for injeksjon og mellom 0,2 og 50 vekt - % for preparater egnet for oral administrasjon.
For å fremstille farmasøytiske preparater inneholdende foreliggende forbindelse i form av doseringsenheter for oral anvendelse kan den valgte forbindelsen blandes med en fast eksipiens, f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser slik som potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin, cellulosederivater, et bindemiddel slik som gelatin eller polyvinylpyrrolidon, og et smøremiddel slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat, polyetelenglykol, vokser, parafin og lignende, og deretter presses til tabletter. Dersom belagte tabletter er ønsket kan kjernene, fremstilt som beskrevet ovenfor, belegges med en konsentrert sukkeroppløsning som kan inneholde f.eks. gummiarabikum, gelatin, talk, titandioksyd og lignende. Tabletten kan alternativt belegges med en polymer som er kjent for fagmannen på området, oppløst i et lett flyktig organisk oppløsningsmiddel eller blanding av organiske oppløsningsmidler. Fargestoffer kan tilsettes til disse beleggene for lett å kunne skjelne mellom tabletter inneholdende forskjellige aktive substanser eller forskjellige mengder av den aktive forbindelsen.
For fremstilling av myke gelantinkapsler kan den aktive substansen blandes med f.eks. en vegetabilsk olje eller polyetylenglykol. Harde gelatinkapsler kan inneholde granuler av den aktive substansen ved bruk av enten ovennevnte eksipienser for tabletter f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser (f.eks. potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin. Væsker eller halvfaste stoffer av legemidlet kan også fylles i harde gelantinkapsler.
Doseringsenheter for rektal anvendelse kan være oppløsninger eller suspensjoner eller kan fremstilles i form av suppositorier omfattende den aktive substansen i en blanding med en nøytral fettbase, eller rektale gelantinkapsler omfattende den aktive substansen i blanding med vegetabilsk olje eller parafinolje. Flytende preparater for oral anvendelse kan være i form av siruper eller suspensjoner, f.eks. oppløsninger inneholdende fra ca. 0,2 til ca. 20 vekt - % av den aktive substansen som heri beskrevet, idet resten utgjøres av sukker og blanding av etanol, vann, glycerol og propylenglykol. Slike flytende preparater kan eventuelt inneholde fargemidler, smaksstoffer, sakkarin og karboksy-metylcellulose som et fortykningsmiddel eller andre eksipienser som er kjent for fagmannen på området.
Oppløsninger for parenterale anvendelser ved injeksjon kan fremstilles i en vandig oppløsning av et vannoppløselig farmasøytisk akseptabelt salt av den aktive substansen, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra ca. 0,5 til ca. 10 vekt - %. Disse oppløsningene kan også inneholde stabliseirngsmidler og/eller buffermidler og kan hensiktsmessig tilveiebringes i forskjellige doseringsenhetampuller.
Egnede daglige doser av forbindelsen ifølge oppfinnelsen i terapeutisk behandling av mennesker er ca. 0,01-100 mg/kg kroppsvekt ved peroral administrasjon og 0,001-100 mg/kg kroppsvekt ved parenteral administrasjon.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således også et farmasøytisk preparat som er kjennetegnet ved at det som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse ifølge hvilket som helst av de medfølgende krav 1 - 14 i forbindelse med fortynningsmiddel, eksipiens eller inert bærer.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av de medfølgende krav 1-14, for fremstilling av et legemiddel for behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet, spesielt 5-hydroksytryptamin-formidlede forstyrrelser. Det er foretrukket at forbindelsene anvendes for fremstilling av et legemiddel for behandling av depresjon, angst, anoreksi, bulimi, senil dement, migrene, obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, slag, Alzheimer's sykdom, hypertensjon, gastrointestinale forstyrrelser, termoregulerende og seksuelle forstyrrelser, smerte eller forstyrrelser i det kardiovaskulære systemet.
Oppfinnelsen illustreres av følgende arbeidseksempler.
Fremstilling av utgangsmaterialer
Fremstilling 1
( RV3- amino- 8- lfuor- 5- metoksy- 3. 4- dihydro- 2H- l- benzopvran
a) ( R)- 3- amino- 8- brom- 5- metoksv- 3. 4- dihvdro- 2H- l - benzopvran
(R)-3-amino-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (25 g, 0,14 mol) og vannfritt
natruimacetat (34 g, 0,42 mol) ble oppløst i eddiksyre (500 ml). Brom (23,4 g, 0,15 mol), oppløst i eddiksyre (500 ml), ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Tilsetningen av brom fortsatte i ca. 7 dager. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten ble oppløst i natrium hydroksyd (25%)/dietyleter (eksotermreaksjon, blandingen ble avkjølt i et isbad). Lagene ble separert og den akaliske vannfasen ble ekstrahert 3 ganger med dietyleter. De kombinerte eterlagene ble tørket (Na2S04) og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og dette gav 35,5 g av en oljeaktig rest. Oljen ble oppløst i dietyleter og oppløsningen ble avkjølt med et isbad (0°C). HC1, oppløst i dietyleter, ble tilsatt dråpevis inntil suspensjonen ble sur (kontrollert med pH-papir). Krystallene ble filtrert og deretter omkrystallisert fra metanol og dette gav tittelforbindelsen i 70% utbytte (28,5 g). Smp: 281-282X. HCl-saltet ble skilt mellom dietyleter og 2M NH3 (vandig) og den frie basen ble oppnådd ved ekstraksjoner av den alkaliske vannfasen med dietyleter. (a)<21>D=+40° (C=0,1, HC1 salt in MeOH). GC-MS (70eV) M+l= 259 (53%).
b) (R)-8-brom-3-(N,N-dibenzylamino)-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
(R)-3-amino-8-brom-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (11,5 g, 44 mmol) ble oppløst i 400 ml vannfri acetonitril og til reaksjonsblandingen ble det tilsatt benzyl-bromid (13 ml, 100 mmol), vannfritt kaliumkarbonat (malt) (16 g, 116 mmol) og en katalytisk mengde av Kl og deretter ble det foretatt oppvarming til 85°C i 48 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, restene ble opptatt i en 2 M oppløsning av NH3 og deretter ekstrahert 2 ganger med eter. De kombinerte eterporsj onene ble behandlet med saltoppløsning, tørket (MgS04) filtrert, og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum hvilket gav den urene resten. Kromatografi på silisumdioksyd (elueringsmiddel:
CH2CI2) Sav 15 8 (78°/o utbytte) av tittelforbindelsen som en klar olje. (a)<21>D=-15,5° (00,1, CHC13). GC-MS (70eV) M = 437 (15%). C) (R)-3-(N,N-dibenzylamino)-8-fluor-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzo pyran (R)-8-brom-3-(N,N-dibenzylamino)-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (4,35 g, 9,9 mmol) ble oppløst i 45 ml vannfri THF og avkjølt til -78X. Til dette ble det dråpevis tilsatt en 1,6 M n-BuLi oppløsning (6,8 ml, 10,9 mmol) og omrøring ble foretatt ved -78°C i 1 time. N-fluorbenzensulfonamid (3,8 g, 11,9 mmol) oppløst 30 ml vannfri THF ble tilsatt dråpevis i løpet av 45 minutter og omrøring ble foretatt ved -78°C i 1 time. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 3 ml mettet NH4CI fulgt av 9 ml av en oppløsning omfattende 2 g NH2OHxHC1 og 8 g av Na2C03 i 100 ml H2O og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. En 2 M NH3 oppløsning ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ekstrahert 2 ganger med eter, behandlet med saltoppløsning, tørket (Na2S04), filtrert, og inndampet i vakuum hvilket gav det urene produktet.
Rensing av 8-fluor (ønsket) -forbindelsen fra 8-hydrogen (15%) -forbindelsen ble utført ved en råkromatografi (elueringsmiddel: 25% CH2Cl2/heksan) og dette gav 1,78 g. Rådproduktet ble omkromatografert på silisiumdioksyd (elureingsmiddel: 3% aceton/ heksan) hvilket gav 1,50 g (40% utbytte) av tittelforbindelsen som en klar olje. [a] <21>D= -112,1° (00,1, CHC13). GC-MS (70 eV) M=377 (37%).
d) (R)-3-amino-8-fluor-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
(R)-3-(N,N-dibenzylamino)-8-fluor-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran (13.0 g,
34,4 mmol) ble oppløst i 265 ml metanol og 115 ml THF. Til dette ble det tilsatt 10% Pd/C (4 g) og ammoniumformiat (51,5 g, 0,817 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum, restene ble opptatt i en 2 M oppløsning av NaOH og deretter ekstrahert 2 ganger med eter. De kombinerte eterporsjonene ble behandlet med saltoppløsning, tørket (Na2SC*4), filtrert og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og dette gav 6,2 g (91% utbytte) av tittelforbindelsen som en klar olje. [a] <21>d= -15,3° (Ol, CHCI3). GC-MS (70 eV) M=197 (51%).
Fremstilling 2
fR)- 8- fluor- 3- fN- isopropvl- N- propvlaininoV5- trifluormetvlsulfonvloksv- 3. 4-dihydro- 2H- l- benzopvran
a) (R)-8-bromo-3-(N-isopropylamino)-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
(R)-3-(N-isopropylamino)-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (4,02 g, 18,2 mmol) og vannfritt natrium acetat ble oppløst i eddiksyre (80ml). Til den omrørte blandingen ble det dråpevis tilsatt brom (0,93 ml, 18,2 mmol) oppløst i eddiksyre (40 ml) i løpet av 1,5 timer.
Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, opptatt i en 2 M NaOH oppløsning og ekstrahert 2 ganger med dietyleter. De kombinerte eterporsjonene ble behandlet med saltoppløsning, tørket (Na2S04) og filtrert og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og deretter gav den urene resten. Hydrokloridsaltet ble fremstilt ved oppløsning av den rene basen i dietyleter og tilsetning av et overskudd av en eterisk HCl-oppløsning til oppnåelse av hvit fast stoff. Saltet ble omkrystallisert 2 ganger fra etanol/dietyleter og dette gav 3,8 g (62% utbytte). Smp: 257-8°C [a]<21>D = -97,7° (C=0,1), CHCI3). Den frie basen ble fremstilt fra hydrokloridsaltet til oppnåelse av en olje. GC-MS (70 eV) M=301 (100%).
b) (R)-8-brom-3-(N-isopropyl-N-propylamino)-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-lr benzopyran
(R)-8-brom-3-(N-isopropylamino)-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (3,8 g, 11,3 mmol) ble oppløst i vannfri metanol (80 ml) og til dette ble propanal (8,1 ml, 0,113 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt (isbad) og deretter ble natriumcyanoborhydrid (1,3 g, 20,3 mmol) tilsatt, pH-verdien ble justert til 5 og reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur natten over.
Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, restene ble opptatt i en 1 M oppløsning av Na2 CO3 og deretter ekstrahert 2 ganger med dietyleter. De kombinerte eterporsjonene ble behandlet med saltoppløsning, tørket (Na2S04), filtrert og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum hvilket gav den urene resten. Kromatografi på silisiumdioksyd (elueringsmiddel: 7% etyl acetat/heksan) gav 3,75 g, (97% utbytte) av tittelforbindelsen som en klar olje. (a)<21>D = -82,5° (C=0,1), CHC13). GC-MS (70 eV) M=343 (29%). Hydrokloridsaltet ble fremstilt ved oppløsning av basen i dietyleter og drypping av et overskudd av en eterisk HCl-oppløsning. Saltet ble omkrystallisert fra etanol/dietyleter og dette gav et hvit fast stoff. Smp: 177-9°C.
c) (R)-8-fluor-3-(N-isopropyl-N-propylamino)-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
(R)-8-brom-3-(N-isopropyl-N-propylamino)-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (2,3 g, 6,72 mmol) ble oppløst i vannfri THF (25 ml) og avkjølt til -78°C. Til dette ble en 1,6 M n-BuLi-oppløsning (4,83 ml, 7,73 mmol) tilsatt dråpevis og ble omrørt ved - 78°C i 1 time. N-fluorbenzensulfonimid (2,55 g, 8,06 mmol), oppløst i vannfri THF (15 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 20-30 min. og ble omrørt ved -78°C i 4 timer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 1 ml av en mettet vandig NH4Cl-oppløsning fulgt av 3 ml av en oppløsning omfattende 2 g NH2OHXHCI og 8 g av Na2 CO3 i 100 ml H2O og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. En 2 M NH3-oppløsning ble tilsatt og reaksjonsblandingen ekstrahert 2 ganger med dietyleter,
behandlet med saltoppløsning, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum og dette gav råproduktet. Kromatografi på silisiumdioksyd (elueringsmiddel: kloroform) gav 1,0 g (53% utbytte) av tittelforbindelsen som en klar olje. [a]<21>D = -89,2° (C=0,1, CHC13). GC-MS (70 eV) M=281 (32%).
Hydrokloirdsaltet ble fremstilt ved oppløsning av den rene basen i dietyleter og drypping av et overskudd av en eterisk HCl-oppløsning hvilket gav et hvitt fast stoff'
(sintrer ved 80°C).
d) (R)-8-fluor-3-(N-isopropyl-N-propylamino)-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
(R)-8-fluor-3-(N-isopropyl-N-propylamino)-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran hydroklorid (1,03 g, 3,24 mmol) ble oppløst i vannfri CH2CI2 (30 ml) og avkjølt til - 40°C. Til oppløsningen ble BBr3 (0,77 ml, 8,1 mmol), oppløst i vannfri CH2CI2 (5 ml), tilsatt dråpevis. Avkjølingsbadet ble fjernet og etter 3 timer ved romtemperatur var reaksjonen fullført. Reaksjonsblandingen ble helt ut på en is/2 M NH3-oppløsning og blandingen ble ekstrahert 2 ganger med dietyleter. De kombinerte eterporsjonene ble behandlet med saltoppløsning, tørket (Na2S04), filtrert og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og dette gav den urene resten. Kromatografi på silisiumdioksyd (elurings-
middel: 20% etylacetat/heksan) gav 0,84 g (97% utbytte) av tittelforbindelsen som en klar olje. [cc]<21>D = -94,2° (C=0,1, CHC13). GC-MS (70 eV) M=267 (26%). Hydrokloridsaltet ble fremstilt ved oppløsning av den rene basen i dietyleter og drypping av et overskudd av en eterisk HCl-oppløsning. Saltet ble omkrystallisert fra CHCl3/dietyleter/etylacetat og dette gav et hvitt fast stoff. Smp: 220-2°C.
e) (R)-8-fluor-3-(N-isopropyl-N-propylamino)-5-trifluormetylsulfonyloksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
(R)-8-fluor-3-(N-isopropyl-N-propyIamino)-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (0,71 g, 2,66 mmol) og kollidin (0,49 ml, 3,72 mmol) ble oppløst i vannfri CH2CI2 (25 ml) og avkjølt til -40°C. Trifluormetansulfonsyreanhydrid (0,54 ml, 3,2 mmol) ble tilsatt dråpevis og fikk oppvarmes ved omgivelsestemperatur, og etter at en temperatur på 0°C var nådd var reaksjonen ferdig. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2 og vasket med en mettet vandig NaHC03-oppløsning, tørket (MgSC>4), filtrert, og inndampet i vakuum og dette gav en uren rest. Kromatografi på silisiumdioksyd (elueringsmiddel: CH2CI2) gav 0,82 g (77% utbytte) av tittelforbindelsen som en klar olje. [a]<21>D = -85,5° (C=0,1, CHC13). GC-MS (70 eV) M= 399 (6%).
Eksempel 1
( RVS- IN- cyklopentyl- N- n- propvlaminoVS- fluor- S- N- metylkarbamovl^^ dihvdro-2H- l- benzopyran
a) (R)-3-N-cyklopentyl-8-fluor-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
(R)-3-amino-8-fluor-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (1,5 g, 7,6 mmol), eddiksyre (0,45 g, 7,6 mmol) cyklopentanon (2,5 g, 3 mmol) ble oppløst i 30 ml metanol. Natriumcyanoborhydrid (0,8 g, 13 mmol) ble tilsatt under omrøring i porsjoner i løpet av noen minutter. Omrøring ble fortsatt i 2 timer. En GC-prøve viste 100% av et nytt produkt. Oppløsningsmidlet ble inndampet og vann, 2 M NH3 og EtOAc ble tilsatt. Det organiske laget ble separert og vasket med vann. Laget ble tørket med Na2S04 og inndampet og dette gav 1,3 g (64% utbytte) av en fargeløs olje. GC/MS med en molekyltopp på 265 bekreftet tittelforbindelsen.
b) (R)-3-(N-cyklopentyl-N-ii-propylainino)-8-lfuor-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (R)-3-N-cyklopentylamino-8-fl^ (1,3 g, 25 mmol), eddiksyre (0,3 g, 5 mmol) og propionaldehyd (1,5 g, 25 mmol) ble oppløst i 30 ml metanol. Natriumcyanoborhydrid (0,8 g, 13 mmol) ble tilsatt under omrøring i porsjoner i løpet av noen minutter og omrøring ble fortsatt. Etter 3 timer viste en GC-prøve 100% av et nytt produkt. Oppløsningsmidlet ble inndampet og vann, 2 molar NH3 og EtOAc ble tilsatt. Det organiske laget ble separert og vasket nøytralt med vann. Laget ble tørket med Na2S04 og inndampet og dette gav 1 g (65% utbytte) av en fargeløs olje. GC/MS med molekyltopp på 307 bekreftet tittelforbindelsen.
c) (R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-hydroksy-3,4-diliydro-2H-1 -benzopyran
(R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (1 g, 5 mmol) ble oppløst i 25 ml CH2CI2. Et overskudd av eterisk HC1 ble tilsatt for dannelse av HCl-saltet. En oppløsning av BBr3 (4 g, 15 mmol) i 10 ml CH2CI2 ble tilberedt og tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter under omrøring (isbad). Reaksjonsblandingen fikk nå romtemperatur under fortsatt omrøring i 6 timer og blandingen ble helt ut i isvann og gjort alkalisk ved tilsetning av ammoniakk. Det organiske laget ble separert, tørket med Na2S04 og inndampet og dette gav en mørkebrun olje. Kromatografi (Si02, di-isopropyleter og heksan 1+1) gav 1,1 g av en fargeløs olje. HCl-saltet ble fremstilt fra basen og eterisk HC1 og omkrystallisert fra acetonitril og dette gav 0,85 g (52% utbytte). Smp. 220-221°C.
d) (R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-trilfuormetylsulfonyl-oksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
(R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (0,7 g, 3 mmol) ble oppløst i 25 ml CH2CI2 og trietylamin (0,3 g, 3 mmol) ble tilsatt. Oppløsningen av trifluormetansulfonsyreanhydrid (1 g, 4 mmol) i 5 ml CH2CI2
ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 min. (-20°C). Omrøring ble fortsatt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt ut i isvann og pH-verdien ble justert til 8 ved tilsetning av ammoniakk og ekstrahert med eter. Det organiske laget ble separert, tørket med Na2S04 og inndampet og dette gav en brun olje. Kromatografi (Si02, CH2CI2 + heksan, 1+3) gav 0,5 g (44% utbytte) av en fargeløs olje. GC/MS med molekyltopp på 425 bekreftet tittelforbindelsen.
e) 0^)-3KN-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-N-metylkarbamoyl-3,4-dihydro-2H-l -benzopyran
(R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylannno)-8-fluor-5-t^
dihydro-2H-l -benzopyran (0,5 g, 1 mmol) ble oppløst i 15 ml 1,4-dioksan. Palladium H acetat (10 mg), 1,3-bis (difenylfosfino) propan (20 mg), og metylamin (0,15 g, 5 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i karbonmonoksydatmosfæren natten over ved 70°C. Inndampning og kromatografi (SiC>2, dietyleter + heksan 1+3) gav sluttforbindelsen som en fargeløs olje. HCl-saltet ble fremstilt og gav 0,24 g (65% utbytte) hvite krystaller. Smp. 108°C.
Eksempel 2
fR)- 8- fluor- 3-( N- isopropvl- N- n- propylamuio)- 5- karbamoyl- 3. 4- dihvdro- 2H- l-benzopvran
a) Metyl-(R)-8-fluor-3-(N-isopropyl-N-n-propyIamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboksylat
(R)-8-fluor-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-trifluormetylsulfonyloksy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran (2,4 g, 6,0 mmol), trietylamin (1,3 g, 12,9 mmol), 1,3-bis (difenylfosfino) propan (95 mg, katalytisk mengde), palladium (II) acetat (48 mg, katalytisk mengde) og DMF/MeOH (30 ml, 3:1) ble blandet i en 50 ml trehalset, rundbunnet kolbe. Kolben ble evakuert fulgt av inntak av CO (gjentatt 2 ganger). Reaksjons-bladingen ble omrørt ved 70°C i 7,5 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten ble oppløst i dietyleter/mettet NaHC03- Lagene ble separert og vannfasen ekstrahert en gang med eter. De kombinerte eterlagene ble tørket (MgS04) og oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum og dette gav et råprodukt som ble renset ved flash kromatografi (Si02, heksan/EtOAC, 9:1) hvilket gav 1,3 g av tittelforbindelsen (71% utbytte).
b) (R)-8-fluor-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-karbamoyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Metyl-(R)-8-fluor-3-(N-isopropyI-N-n-propylamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboksylat (1,3 g, 4,2 mmol) og KOH (0,52 g, 8,4 mmol) ble blandet i metanol (6 ml) og tilbakeløpskokt i 2,5 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i vann og surgjort ved tilsetning av 2M HC1. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i SOCI2 (30 ml) og tilbakeløpskokt i 2,5 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i CH2CI2 og oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum på nytt (gjentatt 3 ganger for å fjerne overskuddet av SOCI2). Resten ble deretter oppløst i dietyleter (50 ml). Oppløsningen ble avkjølt til -30°C før NH3 (g) ble boblet gjennom oppløsningen. Vann ble tilsatt, lagene ble separert og vannfasen ekstrahert med eter. De kombinerte eterlagene ble tørket (K2CO3) og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og dette gav et råprodukt som ble renset ved flash kromatografi (Si02, EtOAc/heksan, 1:1) hvilket gav 1,0 g av tittelforbindelsen (utbytte 80%). Omkrystallisering fra EtOAc/heksan gav krystaller med Smp: 139-140°C. Eksempel 3 fR)- 3- fN- tert- butyl- N- n- propvlamino')- 5- karbamovl- 8- fluor- 3. 4- dihvdro- 2H- l-benzopyran a) (R)-8-fluor-5-metoksy-3-[N-(4-metoksybenzyliden)-amino]-3,4-dihydro-2H- 1-benzopyran (R)-3-amino-8-fluor-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (7,85 g, 39,8 mmol), 4-metoksybenzaldehyd (5,42 g, 39,8 mmol), vannfritt kaliurnkarbonat (10,1 g) og absolutt EtOH (200 ml) ble omrørt natten over ved tilbakeløpstemperatur. Oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og eter (500 ml) ble tilsatt. Etter omrøring i 15 min. ble saltet frafiltrert og oppløsningen konsentrert i vakuum og dette gav et gråhvitt fast stoff (12,4 g). Omkrystallisering fra i-P^O- heksan gav 10,8 g (86% utbytte) av tittelforbindelsen som fargeløse nåler. Smp: 96.8-97,3°C.
[a]<21>D =f20,l° (C=l; CHC13). GC-MS (70 eV) M= 315 (58%).
b) (R)-8-fluor-3-hydroksylamino-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
3-klorperoksybenzosyre (85%; 7,6 g, 37,6 mmol) ble tilsatt i porsjoner til en omrørt og
avkjølt oppløsning (+ 4°C) av (R)-8-fluor-5-metoksy-3-rN-(4-metoksybenzyliden)-amino]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (10,8 g, 34 mmol) og metylenklorid (65 ml). Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Utfelt 3-klorbenzosyre ble frafiltrert og det klare gule filtratet ble konsentrert i vakuum. Den oljeaktige resten ble opptatt i en oppløsning av hydroksylaminhydroklorid (2,83 g, 40,8 mmol) og vannfri metanol (60 ml) og den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet og dette gav en tykk orangefarget olje. Vann ble tilsatt til oljen pH-verdien ble justert til 8-9 med mettet vandig Na2C03 og blandingen ble vasket med eter (3x150 ml). De organiske fasene ble kombinert, vasket med
saltoppløsning, tørket (Na2SC>4), filtrert og konsentrert i vakuum. Rådproduktet ble flashkromatografert på silisiumdioksyd med EtOAc (15 til 50%) i heksan som elueringsmiddel. Det resulterende urene produktet ble flashkromatografert en gang til på silisiumdioksyd med EtOH- CHCI3 (1:99) som elueringsmiddel og dette gav 6,45 g (89% utbytte) av tittelforbindelsen som et fargeløst krystallinsk fast stoff. Smp: 111-113°C. [ct]<21>D =+66,4° (C=l,3; CHCI3). GC-MS (70 eV) M= 213 (56%).
c) (R)-3-tert-butylamino-8-fluor-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
(R)-8-fluor-3-hydroksylamino-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l -benzopyran (6,30 g, 29,6
mmol), vannfritt natriumsulfat (20 g) og aceton (500 ml) ble tilbakeløpskokt under nitrogen i 4 dager inntil TLC viste en fullstendig reaksjon. Saltet ble frafiltrert, eter (300 ml) ble tilsatt til filtratet og oppløsningen, som fremdeles inneholdt findelt suspendert salt, ble filtrert gjennom et sintret glassfilter (kvalitet 4). Det klare filtratet ble konsentrert i vakuum. Tørr (sikter 3 Å) benzen (50 ml) ble tilsatt og den resulterende oppløsning ble konsentrert i vakuum (tilslutt på pumpen). Den glassaktige resten ble oppløst i tørr (sikter 3 Å) benzen (150 ml) under nitrogen og oppløsningen ble avkjølt på et isbad (+ 4°C). MeMgBr i Et20 (3,0 M; 32,0 ml, 96 mmol) ble tilsatt til den omrørte oppløsningen ovenfor ved en hastighet som holdt den indre temperaturen under + 5°C (reaksjonen er eksoterm). Etter at tilsetningen var fullført (30 min.) ble oppløsningen omrørt ved + 4C i 0,5 timer. Avkjølingsbadet ble fjernet og 15 min. senere ble oppløsningen helt på mettet NaHCC<3 og is (300 ml totalt). Blandingen ble vasket gjentatte ganger med eter (3xl50ml). De organiske fasene ble kombinert, vasket med saltoppløsning, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum. Flashkromatografi på silisiumdioksyd [elueringsmiddel: EtOAc (2 og 10%) i CHCI3] gav 2,9 g av tert-butyl hydroksylaminderivatet. Sistnevnte ble oppløst i CS2 (100 ml) under nitrogen og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og dette gav en orangefarget olje. Aceton (ca. 50 ml) ble tilsatt og oppløsningen ble omrørt i en kort tid (15 min.) ved romtemperatur (for å utfelle dementert svovel), deretter filtrert og konsentrert hvilket gav en olje. Flashkromatografi på silisiumdioksyd [elueringsmiddel: EtOAc (10 til 25%) i heksan] gav 2,34 g (31% totalt utbytte) av tittelforbindelsen som en gul olje.
[a]<2l>D =-82,8° (C=l; CHC13). GC-MS (70 eV) M= 253 (53%).
d) (R)-3-(N-tert-butyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
^-S-tert-butylamino-S-fluor-S-metoksy-SAdihydro^H-l-benzopyran (2,20 g, 8,7 mmol), allyl bromid (7,5 ml, 87 mmol), findelt vannfritt kaliumkarbonat (6,0 g, 43 mmol) og tørr DMF (6,0 ml) ble omrørt under nitrogen ved 65°C. Etter 70 timer viste GC-analyse delvis omdannelse av utgangsmaterialet (67% produkt vs. 30% utgangsmaterialet). Ved dette trinnet ble reaksjonen avbrutt. Saltet ble suget av, vasket med en liten porsjon DMF og det klare filtratet ble konsentrert. Den således oppnådde oljen ble skilt mellom mettet vandig Na2CC*3 og dietyleter (4x70 ml). Det organiske fasene ble kombinert, vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum. Flashkromatografi på silisiumdioksyd [elueringsmiddel: aceton (2 og 15%) i heksan] gav 0,80 g utgangsmateriale og 1,47 g (87% utbytte basert på utvunnet utgangsmateriale) av det allylerte produktet som en fargeløs olje. [a]21j) =-77,6° (C=0,8, CHC13). GC-MS (70 eV) M= 293 (40%).
Det allylerte produktet (1,30 g) ble blandet med DMF (50 ml) og 5% Rh på aluminium-oksyd (0,090 g) og hydrogenert ved omgivelsestrykk og- temperatur (21°C). Etter 5 timer var reaksjonen fullstendig i følge GC og TLC. Katalysatoren ble frafiltrert på celit, puten ble vasket med små porsjoner DMF og filtratet ble konsentrert i vakuum. Flashkromatografi på silisiumdioksyd av råproduktet [elueringsmiddel: EtOAc (0 og 3%) i CH2CI2] gav 1,27 g (97% utbytte) av den mettede forbindelsen. GC-MS (70 eV) M= 295 (28%). [oc]<21>d (base) =-83,4° (C=0,9; CHC13).
Basen ble oppløst i tørr dietyleter, oppløsningen ble avkjølt på et isbad og et overskudd av eterisk HC1 ble tilsatt til den omrørte oppløsningen. Saltet ble frafiltrert, vasket med tørr dietyleter og tørket i vakuum ved 50°C og dette gav 1,39 g (98% utbytte) av tittelforbindelsen som hvite krystaller. Smp: 175-176°C.
e) (R)-3-(N-tert-butyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-bydroksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
(R)-3-(N-tert-butyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran hydroklorid (1,3 g, 3,9 mmol) i tørr metylenklorid (40 ml) under nitrogen ble avkjølt på et tørris-EtOH-bad til -50°C. Bortribromid (0,75 ml, 7,8 mmol) ble tilsatt dråpevis (i løpet av 1. min.) til den omrørte oppløsningen ovenfor. 5 minutter etter tilsetningen av
bortribromid var fullført ble tørrisbadet endret til et isbad (+4°C). Etter omrøring i 4 timer med den samme temperaturen ble oppløsningen helt på is (100 g) og fast NE1HCO3 ble tilsatt for å justere pH-verdien til 8-9. Da isen hadde smeltet ble blandingen ekstrahert med eter (4x75 ml). Eterekstraktene ble kombinert, vasket med saltoppløsning, tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum og dette gav 1,1 g (96% utbytte) av tittelforbindelsen som en blekgul olje.
[<x]<21>D =-°l>7° (01,0, CHCI3). GC-MS (70 eV) M= 281 (6%).
f) (R)-3-(N-tert-butyl-N-n-propylamino)-8-fIuor-5-trifluormetyIsulfonyloksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
(R)-3-(N-tert-butyl-N-n-propylamino)-8-lfuor-5-hydroksy-3,4-dmydro-2H-l-benzopyran (1,0 g, 3,6 mmol) og 2,4,6-kollidin (0,52 ml, 3,9 mmol) ble oppløst i vannfri metylenklorid (40 ml) og avkjølt til -30°C. Trifluoraietansulfonsyreanhydrid (0,66 ml, 3,9 mmol) oppløst i vannfri metylenklorid (10 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 min.. Oppløsningen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og etter at en temperatur på 0 °C var nådd var reaksjonen ferdig. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid og vasket med mettet vandig NaHC03 (50 ml). Den vandige fasen ble reekstrahert med eter (2x40 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket (MgSOij), filtrert og konsentrert i vakuum og dette gav en uren rest. Flashkromatografi på silisiumdioksyd [elueringsmiddel: EtOAc-heksan (3:97)] gav 1,40 g (95% utbytte) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
[a]<21>D =-73,7° (Ol.l; CHC13). GC-MS (70 eV) M= 413 (1%).
g) Met>l-(R)-3-(N-tert-butyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboksylat
(R)-3-(N-tert-butyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-trifluormetylsulfonyloksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (1,4 g, 3,3 mmol) og trietylamin (1,0 ml, 7,4 mmol) ble oppløst i en oppløsning av DNF/MeOH (6:2; 30 ml) og deretter avgasset fulgt av inntak av karbonmonoksyd (4x). Med et lite postivit trykk av karbonmonoksyd ble palladium (H)-acetat (0,030 g) og 1,3-bis (difenylfosfino) propan (0,060 g) tilsatt og reaksjonsblandingen ble avgasset og pånytt utsatt for karbonmonoksyd. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70°C (oljebad temperatur) under karbonmonoksyd atmosfære under sterk omrøring i 12 timer. Idet GC viste en ufullstendig reaksjon (68% produkt vs. 21% utgangsmateriale) ble oppløsningen avkjølt og deretter filtrert gjennom celit. Mer palladium (H)-acetat (0,030 g) og 1,3-bis (difenylfosfino) propan (0,060 g) ble tilsatt og reaksjonen gjenopp-
tatt som beskrevet ovenfor. Etter ytterligere 3 timer viste GC en liten forbedring i forholdet (77% vs. 12%) og reaksjonsblandingen fikk avkjøles. Dagen etter ble oppløs-ningsmidlet fjernet i vakuum. Det gjenværende rødbrune oljen ble opptatt i mettet vandig NaHCC«3 og deretter ekstrahert med EtOAc (3x50 ml). De kombinerte organiske fasene ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert i vakuum til oppnåelse av den urene esteren. Flashkromatografi på silisiumdioksyd [elueringsmiddel: EtOAc (15 and 30%) i heksan] gav 0,178 g utgangsmateriale og 0,842 g (89% utbytte basert på utvunnet utgangsmateriale) av tittelforbindelsen som en klar olje.
[a]<21>D =-121,1° (C=0,9; CHC13). GC-MS (70 eV) M= 323 (14%).
h) (R)-3-(N-tert-buryl-N-n-propylamino)-5-karbamoyl-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Metyl-(R)-3-(N-tert-butyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboksylat (0,84 g, 2,6 mmol), metanol (10 ml) og 1,7 M vandig NaOH (3,0 ml, 5,2 mmol) ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Den klare oppløsningen ble avkjølt, metanolen ble strippet, de vandige restene ble vasket 2 ganger med eterheksan (1:1), deretter sur gjort med 2 M HC1 (pH< 2). Vannet ble inndampet i vakuum og det gjenværende saltet ble tørket i vakuum ved 50°C i 2 timer. Tørr metylenklorid (20 ml) og tienylklorid (3,0 ml, 41 mmol) ble tilsatt og blandingen tilbakeløpskokt under nitrogen i 11 timer. De flyktige stoffene ble inndampet, mer tørr metylenklorid ble tilsatt og inndampet. Dette ble gjentatt en gang til. Det urene syrekloridet ble oppløst (suspendert) i tørt metylenklorid (50 ml) og tilsatt dråpevis til omrørt vandig ammoniakk (40 ml) avkjølt på et isbad. Blandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur, den organiske fasen ble separert og den vandige fasen ble vasket med metylenklorid (100 ml) og eter (50 ml). De organiske porsjonene ble kombinert, tørket (MgS04), filtrert og konsentrert til oppnåelse av de urene amide. Flashkromatografi på silisiumdioksyd [elueringsmiddel: EtOAc-heksan (4:5)]) gav 0,73 g (91% utbytte) av (R)-3-(N-tert-butyl-N-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboksamid som et fast stoff. Smp: 70-75cC.
[oc]21D =-132,4° (01,0; CHC13). GC-MS (70 eV) M= 308 (3%).
Basen ble oppløst i tørr eter, oppløsningen ble avkjølt på et tørrisbad (-20°C) og et overskudd av eterisk HC1 tilsatt til den omrørte oppløsningen. Saltet ble frafiltrert, vasket med tørr eter og tørket i vakuum ved 50°C hvilket gav 0,78 g (96% utbytte) av hydrokloirdsaltet som hvite krystaller. Smp: 120°C sintrer.
Eksempel 4
fRV5- karbamovl- 3- fN, N- diocYklobutylamino>- 8- lfuor- 3. 4- dihvdro- 2H- l- benzo-<py>ran
a) (R)-3-(N-cyklobutylamino)-8-fluor-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran og
(R)-3-(N, N-dicyklobutylamino)-8-fluor-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l -benzopyran
(R)-3-amino-8-lfuor-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (1,67 g, 8,47 mmol) ble oppløst i vannfri metanol (20ml) og til dette ble cyklobutanon (5,0 g, 71,3 mmol) tilsatt. Reaskjonsblandingen ble avkjølt (isbad), deretter ble natriumsyanoborohydrid (0,96 g, 15,3 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur natten over. Etter 24 timer ble pH-verdien justert til 4-5 med eddiksyre og reaksjonsblandingen ble omrørt en dag til. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, restene ble opptatt i en 2 M oppløsning av NH3 og deretter ekstrahert 3 ganger med dietyleter. De kombinerte eterporsjonene ble tørket (Na2S04), filtrert, og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og dette gav den urene resten. Kromatografi på silisiumdioksyd (elueringsmiddel: 15% etyl acetat/heksan for dialkylert produkt fulgt av etylacetat for monoalkylert produkt) gav 1,01 g (48% utbytte) av den monoalkylerte tittelforbindelsen som en klar olje [GC-MS (70 eV) M=251 (6%)], og 0,71 g (27% utbytte) av den dialkylerte tittelforbindelsen som en klar olje.
[a]<21>D =-101,0° (C=0,1; CHCI3). GC-MS (70 eV) M= 305 (3%).
b) (R)-8-fluor-3-(N, N-dicyklobuytlamino)-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l - benzopyran
(^)-8-fluor-3-(N,N-dicyklobutylamino)-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran hydroklorid (0,77 g, 2,26 mmol) ble oppløst i vannfri CH2CI2 (20 ml) og avkjølt til - 40°C. Til oppløsningen ble BBT3 (054 ml, 5,7 mmol), oppløst i vannfri CH2CI2 (3 ml) tilsatt dråpevis. Avkjølingsbadet ble fjernet og etter 2 timer ved romtemperatur var reaksjonen fullstendig. Reaksjonsblandingen ble helt ut på en is/2 M NH3 oppløsning
og blandingen ble ekstrahert 2 ganger med dietyleter. De kombinerte eterporsjonene ble tørket (MgS04), filtrert, og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og dette gav den urene resten. Kromatografi på silisiumdioksyd (elueringsmiddel: 50% etyl acetat/heksan) gav 0,58 g (89% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Smp: 170-2°C.
[cc]<21>D =-114,4° (00,1; CHC13). GC-MS (70 eV) M= 291 (2%).
c) (R)-3-(N, N-dicyklobutylamino)-8-fluor-5-trifluormetyIsulfonyloksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyraii
(R)-3-(N, N-dicyklobutylamino)-8-fluor-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (0,59 g, 2,02 mmol) og collidin (0,37 ml, 2,8 mmol) ble oppløst i vannfri CH2CI2 (40 ml) og avkjølt til -40°C. Trifluormetansulfonsyreanhydrid (0,41 ml, 2,4 mmol) ble tilsatt dråpevis og fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur, og etter at en temperatur på 0°C var nådd var reaksjonen ferdig. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2 og vasket med en mettet vandig NaHCC>3 oppløsning, tørket (MgSC«4), filtrert, og inndampet i vakuum og dette gav den urene resten. Kromatografi på silisiumdioksyd (elueringsmiddel: CH2CI2) gav 0,84 g (99% utbytte) av tittelforbindelsen som en klar olje.
[a]<21>D =-90,9° (00,1; CHC13). GC-MS (70 eV) M= 423 (3%).
Metyl-(R)-3-(N, N-dicyklobutylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboksylat
(R)-3-(N, N-dicyklobutylamino)-8-fluor-5-trifluormetylsulfonyloksy-3,4-dihydro-2H-1 - benzopyran (0,82 g, 1,94 mmol) ble oppløst i en oppløsning avDMF/metanol (6:2,15 ml) og deretter avgasset fulgt av inntak av karbonmonoksyd (x3). Med et lite positivt trykk av karbonmonoksyd ble palladium (H) - acetat (14 mg), 1,3-bis (difenylfosfino) propan (25 mg) og trietylamin (0,60 ml, 4,3 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble avgasset og pånytt utsatt for karbonmonoksyd. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70°C under karbonmonoksyd atmosfære under sterk omrøring i 5,5 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Restene ble opptatt i 2 M oppløsning av NH3 og deretter ekstrahert 2 ganger med dietyleter. De kombinerte eterporsjonene ble tørket (MgS04), filtrert, og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og dette gav den urene resten. Kromatografi på silisiumdioksyd (elueringsmiddel: 12,5% etyl acetat/heksan) gav 501 mg (78% utbytte) av tittelforbindelsen som en klar olje.
[<x]<21>D =-138,2° (00,1; CHCI3). GC-MS (70 eV) M= 333 (4%).
e) (R)-5-karbamoyl-3-(N, N-dicyklobutyIamino)-8-nuor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Metyl-(R)-3-(N, N-dicyklobutylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboksylat (490 mg, 1,47 mmol) ble tilbakeløpskokt med en 6 M oppløsning av HC1 (20 ml) i 3,5 timer. Oppløsningen ble avkjølt, konsentrert til tørrhet i vakuum og vannfritt toluen ble tilsatt og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum (x4).
Til det hvite faste stoffet ble tionylklorid (15 ml) tilsatt og oppløsningen fikk omrøres ved romtemperatur natten over. Overskuddet av tionylklorid ble fjernet i vakuum, vannfritt toluen tilsatt og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum.
Syrekloride ble oppløst i CH2CI2 (20 ml) og tilsatt dråpevis til en avkjølt oppløsning (isbad) av konsentrert NH3 (20 ml). Reaksjonsblandingen fikk omrøres ved rom-temeperatur i 30 min. CH2Cl2-fasen ble separert og den vandige porsjonen ble reekstrahert med CH2CI2 (x3). De kombinerte CH2Cl2-porsjonene ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet i vakuum og dette gav den urene resten. Kromatografi på silisiumdioksyd (elueringsmiddel: etylacetat) gav 430 mg (92% utbytte) av et hvitt fast stoff. Smp: 141,2-142,2°C.
[<x]<21>D =-151,5° (C=0,1; CHC13). GC-MS (70 eV) M= 318 (3%).
Hydrokloridsaltet ble fremstilt ved oppløsning av den rene basen j eter og drypping av et overskudd av en eterisk HC1 oppløsning. Saltet ble vasket med dietyleter og dette gav et hvitt fast stoff. Smp: 120°C, sintrer.
Eksempel 5
fR)- 5- karbamovl- 3-( N- cvklobutvl- N- n- propvlamino)- 8- fluor- 3, 4- dihydro- 2H- l-benzopyran
a) (R)-3-(N-cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-nuor-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
(R)-3-(N-cyklobutylamino)-8-fluor-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (1,01 g, 4,02 mmol) ble oppløst i vannfri metanol (20 ml) og til dette ble n-propionaldehyd (3,0 ml, 40,2 mmol) tilsatt. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen avkjølt (isbad) og deretter ble natriumsyanoborhydrid (0,46 g, 7,24 mmol) tilsatt, pH-verdien ble justert til 4-5 i eddiksyre og reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur over weekenden. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, restene ble opptatt i en 2 M oppløsning av NH3 og deretter ekstrahert 3 ganger med dietyleter. De kombinerte eterporsjonene ble tørket
(MgSC<4), filtrert og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og dette gav den urene resten. Kromatografi på silisiumdioksyd (elueringsmiddel: 11% etyl actetat/heksan) gav 0,95 g (80% utbytte) av tittelforbindelsen som en klar olje.
[a]<21>D ="95,4° (C=0,1; CHC13). GC-MS (70 eV) M= 293 (1%).
b) (R)-3-(N-cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
(R)-3-(N-cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran hydroklorid (1,0 g, 3,03 mmol) ble oppløst i vannfri CH2CI2 (25 ml) og avkjølt i
-40°C. Til oppløsningen ble BBr3 (0,72 ml, 7,6 mmol), oppløst i vannfri CH2CI2 (4
ml), tilsatt dråpevis. Avkjølingsbadet ble fjernet og etter 2 timer ved romtemperatur var reaksjonen fullstendig. Reaksjonsblandingen ble helt ut på en is/2 MNH3-oppløsning og CH2CI2 porsjonen ble separert og det vandige laget reekstrahert 2 ganger med CH2O2. De kombinerte CH2Cl2-porsjonene ble ørket (MgSC«4), filtrert, og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og dette gav den urene resten. Kromatografi på silisiumdioksyd (elueringsmiddel: 25% etyl actetat/heksan fulgt av 50% etyl actetat/ heksan) gav 0,83 g (98% utbytte) av tittelforbindelsen som en gummi.
[a]<21>D =-80,5° (0=0,1; CHC13). GC-MS (70 eV) M= 279 (0,2%).
c) (R)-3-(N-cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-trifluormetyIsulfonyloksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranc)
(R)-3-(N-cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (0,80 g, 2,86 mmol) og kollidin (0,53 ml, 4,0 mmol) ble oppløst i vannfri CH2CI2 (30 ml) og avkjølt til -40°C. Trifluormetansulfonsyreanhydrid (0,60 ml, 3,6 mmol) ble tilsatt dråpevis og fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og etter at temperaturen var nådd 0°C var reaksjonen ferdig. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2 og vasket med en mettet vandig NaHC03-oppløsning, det vandige laget ble reekstrahert 2 ganger med CH2CI2, de kombinerte CH2Cl2-porsjonene ble tørket (MgS04), filtrert, og inndampet i vakuum og dette gav en uren rest. Kromatografi på silisiumdioksyd (elueringsmiddel: CH2CI2) gav 1,01 g (86% utbytte) av tittelforbindelsen som en klar olje.
[<x]<2I>D =-78,6° (0=0,1; CHC13). GC-MS (70 eV) M= 411 (1%).
d) MetyI-(R>3-(N-cykIobutyI-N-n-propyIamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboksylat
(R)-3-(N-cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-M dihydro-2H-l-benzopyran (1,00 g, 2,43 mmol) ble oppløst i en oppløsning av DMF/ metanol (6:2,20 ml) og deretter avgasset fulgt av inntak av karbonmonoksyd (x3). Med et lite positivt trykk av karbonmonoksyd ble palladium (II) - acetat (18 mg), 1,3-bis (difenylfosfino) propan (25 mg) og trietylamin (0,75 ml, 5,3 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble avgasset og pånytt utsatt for karbonmonoksyd. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70°C under karbonmonoksyd atmosfære med sterk omrøring i 6 timer.
Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Restene ble opptatt i 2 M oppløsning av NH3 og deretter ekstrahert 2 ganger med dietyleter. De kombinerte eterporsjonene ble tørket (MgSC<4), filtrert, og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og dette gav den urene resten. Kromatografi på silisiumdioksyd (elueringsmiddel: 15% etyl acetat/heksan) gav 0,73 mg (94% utbytte) av tittelforbindelsen som en klar olje.
[a]<21>D =-130,1° (C=0,1; CHC13). GC-MS (70 eV) M= 321 (2%).
e) (R)-5-karbamoyl-3-(N-cykIobutyI-N-n-propyIamino)-8-lfuor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Metyl-(R)-3-(N-cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboksylat (0,71 mg, 2,21 mmol) ble tilbakeløpskokt med en 6 M oppløsning av HC1 (30 ml) i 3,5 timer. Oppløsningen ble avkjølt, konsentrert til tørrhet i vakuum og vannfri toluen ble tilsatt og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum (x4). Til det hvite faste stoffet ble tionylklorid (20 ml) tilsatt og oppløsningen fikk omrøres ved romtemperatur natten over. Overskuddet av tionylklorid ble fjernet i vakuum, vannfritt toluen ble tilsatt og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Syrekloridet ble oppløst i CH2CI2 (30 ml) og tilsatt dråpevis til en avkjølt oppløsning (isbad) av konsentrert NH3 (30 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 min.. CH2Cl2-fasen ble separert og den vandige porsjonen reekstrahert med CG2CI2 (x3). De kombinerte CH2Cl2-porsjonene ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet i vakuum og dette gav den urene resten. Kromatografi på silisiumdioksyd (elueringsmiddel: etylactetat) gav 622 mg (92% utbytte) av et hvitt halvkrystallinsk fast stoff. En porsjon ble omkrystallisert fra etyl acetat/heksan og dette gav et dunaktig hvitt fast stoff. Smp: 107-9°C.
[a]<21>D =-133,0° (C=0,1; CHC13). GC-MS (70 eV) M= 306 (0,5%).
Eksempel 6
( Tt)- 5- karbamovl- 3-( 1V- cvklobutvl- N- n- isopropvIaimno)- 8- fluor- 3. 4- dihvdro- 2H- l-benzopyran
a) (R)-8-fluor-3-(N-isopropylamino)-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
(R)-3-amino-8-lfuor-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (1,62 g, 8,21 mmol) ble
oppløst i vannfri metanol (20 ml) og til dette ble aceton (6,0 ml, 82,1 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt (isbad), deretter ble natrium cyanoborhydrid (0,92 g, 14,8 mmol) tilsatt, pH-verdien ble justert til 4-5 med eddiksyre og reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur natten over. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, restene ble opptatt i en 2 M oppløsning av NH3 og deretter ekstrahert 3 ganger med dietyleter. De kombinerte eterporsjonene ble tørket (MgS04), filtrert og oppløsnings-midlet fjernet i vakuum og dette gav den urene resten som ble benyttet som sådan i den neste reaksjonen.
GC-MS (70 eV) M= 239 (81%).
b) (R)-3-(N-cyklobutyl-N-isopropylamino)-8-fluor-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
(R)-8-fluor-3-N-isopropylamino)-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (1,96 g, 8,19 mmol) ble oppløst i vannfri metanol (20 ml) og til dette ble cyklobutanon (6,1 ml, 81,9 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt (isbad), deretter ble natriumcyanoborhydrid (2,0 g, 16,4 mmol) tilsatt, pH-verdien ble justert til 4-5 med eddiksyre, 3 Å molekylsikter ble tilsatt og reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur natten over. Etter 24 timer ble pH-verdien pånytt justert til 4-5 og reaksjonsblandingen fikk omrøres i ytterligere 3 dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert, oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, resten ble opptatt i en 2 M oppløsning av NH3 og deretter ekstrahert 3 ganger med dietyleter. De kombinerte eterporsjonene ble tørket (MgS04), filtrert og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og dette gav den urene resten. Kromatografi på silisiumdioksyd (elueringsmiddel: 10% etyl acetat/heksan) gav 1,60 g, (77% utbytte) av tittelforbindelsen som en klar olje.
[a]<21>D =-95,1° (00,1; CHC13). GC-MS (70 eV) M= 293 (3%).
c) (R)0-(N-cyklobutyl-N-isopropylamino)-8~fluor-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
(R)-3-(K-cyklobutyl-N-isopropylamino)-8-fluor-5-metoksy-3,4-dm^ pyran hydroklorid (1,76 g, 5,34 mmol) ble oppløst i vannfri CH2Q2 (45 ml) og avkjølt til -40°C. Til oppløsningen ble BBT3 (1,3 ml, 13,4 mmol), oppløst i vannfri CH2CI2 (7 ml), tilsatt dråpevis. Avkjølingsbadet ble fjernet og etter 2 timer ved romtemperatur var reaksjonen fullstendig. Reaksjonsblandingen ble helt ut på en is/2 m NH3~oppløsning og CH2CI2 porsjonen ble separert og det vandige laget reekstrahert 2 ganger med CH2O2. De kombinerte CH2Cl2-porsjonene ble tørket (MgS04), filtrert, og opp-løsningsmidlet fjernet i vakuum og dette gav den urene resten.
Kromatografi på silisiumdioksyd (elueringsmiddel: 30% etyl actetat/heksan) gav 1,46 g (98% utbytte) av tittelforbindelsen som en gummi. |a]<21>D =-95,7° (C=0,1; CHC13). GC-MS (70 eV) M= 279 (0,7%).
Hydrokloirdsaltet ble fremstilt ved oppløsning av den rene basen i eter og drypping av et overskudd av en eterisk HCl-oppløsning. Saltet ble vasket med dietyleter og dette gav et fast stoff. Smp: 120°C, sintrer.
d) (R)-3-(N-cyklobutyl-N-isopropylamino)-8-fluor-5-trifluormerylsulfonyloksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
(R)-3-(N-cyklobutyl-N-isopropylamino)-8-fluor-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (1,36 g, 4,87 mmol) og kollidin (0,90 ml, 6,8 mmol) ble oppløst i vannfri CH2. CI2 (50 ml) og avkjølt til -40°C. Trifluormetansulfonsyreanhydrid (1,05 ml, 6,1 mmol) ble tilsatt dråpevis og det hele fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur, og etter å ha nådd en temperatur på 0°C var reaksjonen ferdig. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2 og vasket med en mettet vandig NaHCC^-oppløsning, det vandige laget ble reekstrahert 2 ganger med CH2CI2, de kombinerte CH2Cl2-porsjonene ble tørket (MgSC«4), filtrert, og inndampet i vakuum og dette gav en uren rest. Kromatografi på silisiumdioksyd (elueringsmiddel: 70% heksan/CH2Cl2) gav 1,67 g (83% utbytte) av tittelforbindelsen som en svakt gul farget olje.
[cx]21D=-86,8° (00,1; CHC13). GC-MS (70 eV) M= 411 (0,3%).
e) Metyl-(R)-3-(N-cykIobutyl-N-isopropylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboksylat
(R)-3-(N-cyldobutyl-N-isopropylammo)-8-fluor-5-trifluorm dihydro-2H-l-benzopyran (1,65 g, 4,01 mmol) ble oppløst i en oppløsning av DMF/ metanol (6:2,30 ml) og deretter avgasset fulgt av inntak av karbonmonoksyd (x3). Med et lite positivt trykk av karbonmonoksyd ble palladium (II) - acetat (30 mg), 1,3-bis (difenylfosfino) propan (55 mg) og trietylamin (1,25 ml, 8,8 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble avgasset og pånytt utsatt for karbonmonoksyd. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70°C under karbonmonoksyd atmosfære under sterk omrøring i 6 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Restene ble opptatt i en 2 M oppløsning av NH3 og deretter ekstrahert 2 ganger med dietyleter. De kombinerte eterporsjonene ble tørket (MgS04), filtrert og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og dette gav den urene resten. Kromatografi på silisiumdioksyd (elueringsmiddel: 8% etyl acetat/heksan) gav 1,18 mg (92% utbytte) av tittelforbindelsen som en klar olje.
[gc]21d =-139,1° (C=0,1; CHC13). GC-MS (70 eV) M= 321 (3%).
f) (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-isopropylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Metyl-(R)-3-(N-cyklobutyl-N-isopropylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboksylat (1,16 mg, 3,61 mmol) ble tilbakeløpskokt med en 6 M oppløsning av HC1 (30 ml) i 3,5 timer. Oppløsningen ble avkjølt, konsentrert til tørrhet i vakuum og vannfri toluen ble innsatt og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum (x4). Til den hvite gummien ble tionylklorid (35 ml) tilsatt og oppløsningen fikk omrøres ved romtemperatur natten over. Overskuddet av tionylklorid ble fjernet i vakuum, vannfritt toluen tilsatt og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum.
Syrekloridet ble oppløst i CH2CI2 (50 ml) og tilsatt dråpevis til en avkjølt oppløsning (isbad) av konsentrert NH3 (50 ml). Reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 40 mon.. CH2Cl2-fasen ble separert og den vandige porsjonen ble reekstrahert med CH2CI2 (x3). De kombinerte CH2Cl2-porsjonene ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet i vakuum og dette gav den urene resten. Kromatografi på silisiumdioksyd (elueringsmiddel: etylacetat) gav 1,06 g (95% utbytte) av et hvitt skum. Skummet ble krystallisert ved bruk av CH2Cl2/heksan og dette gav et hvitt fast stoff. Smp: 127,8-128,4 °C.
[a]<21>D =-143,0° (C=0,1; CHC13). GC-MS (70 eV) M= 306 (0,3%).
Hydrokloirdsaltet ble fremstilt ved oppløsning av den rene basen i eter og drypping av et overskudd av en eterisk HCl-oppløsning. Saltet ble vasket med dietyleter og dette gav en hvitt fast stoff. Smp: 120°C, sintrer.
Eksempel 7
rR)- 5- karbamovl- 3-( N- cvklopentvl- N- n- propvlaminoV8- fluor- 3. 4- dihydro- 2H- l-benzopyran
a) (R)-3-(N-cyklopentylamino)-8-fluor-5-rnetoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Til en oppløsning av (R)-3-amino-8-fluor-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (2,5 g, 12 mmol), cyklopentanon (3,3 g, 36 mmol) og HOAc (0,7 g, 12 mmol) i metanol (25 ml) ble NaCNBH3 (2,5 g, 40 mmol) tilsatt i porsjoner ved romtemperatur. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over og dette gav et kvantitativt utbytte av tittelforbindelsen.
GC/MS (70 eV) M=265 (30%).
b) (R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran
Til oppløsningen av (R)-3-(N-cyklopentylamino)-8-fluor-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran i metanol (25 ml) ble propanal (2 g, 36 mmol) og NaCNBH3 (2 g, 40 mmol) tilsatt. Oppløsningen ble omrørt natten over og dette gav den ønskede forbindelsen i et utbytte på 97% ifølge GC. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten ble opparbeidet ved ekstraksjon og dette gav 3,7 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
GC/MS (70 eV) M=307 (40%).
c) (R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-S-hydroksy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran
HCl-saltet av (R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran ble fremstilt ved tilsetning av et overskudd av eterisk HC1 til en eterisk oppløsning av basen. Oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og resten oppløst i 48% vandig HBr (50 ml). Oppløsningen ble omrørt ved 120°C i 1,5 timer. Oppløsningen ble nøytralisert ved forsiktig tilsetning av kons. ammoniakk. Opparbeidelse ved ekstraksjon gav en brun olje som ble filtrert gjennom en plugg av silisiumdioksyd (etylacetat som elueringsmiddel). Tittelforbindelsen ble isolert (3,7 g) som en svak gul olje.
GC/MS (70 eV) M=293 (40%).
d) (R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-trifluormetylsulfony-loksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
(R)-3 -(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5 -hydroksy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran ble oppløst i dietyleter (100 ml). Trietylamin (3 g, 30 mmol) ble tilsatt og blandingen ble avkjølt til -20°C. Trifluonnetansulfonsyreanhydrid (4,2 g, 15 mmol), oppløst i dietyleter (20 ml), ble tilsatt dråpevis (5 min.). Etter omrøring i 30 min. ble den mørke brunaktige blandingen helt i vann. Det organiske laget ble separert. Flashkromatografi (etylacetat som elueringsmiddel) gav 3,7 g av tittelforbindelsen som en gul olje i et 69% utbytte. GC/MS (/= eV) M=425 (10%).
e) Metyl-(R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboksylat
(R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-trifluormetyIsulfonyloksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (3,7 g, 8,7 mmol), DMF (50 ml), trietylamin (2,5 g, 25 mmol), metanol (4g, 130 mmol), palladium (H) acetat (100 mg, 0,45 mmol) og-l,3-bis-(difenylfosfino) propan (200 mg, 0,48 mmol) ble anbrakt i en rundbunnet kolbe. Oppløsningen ble omrørt ved 75°C i en atmosfære av karbonmonoksyd i 4 timer. Etter inndamping av oppløsningsmidlet i vakuum og utsettelse av råproduktet for flashkromatografi ble 2,5 g (86% utbytte) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje isolert. GC/MS (70 eV) M=335 (20%).
f) (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-lfuor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Metyl-(R)-3-(N-cyldopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboksylat (1,4 g, 4 mmol) ble hydrolysert (6 M HC1, tilbakeløpskokt i 2 timer) og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Den urene syren ble behandlet med SOCI2 (romtemperatur i 5 min.) for dannelse av syrekloridet som etter fjerning av overskudd SOCI2 i vakuum ble tilsatt kons. ammoniakk for dannelse av amidet. Råproduktet ble isolert og renset ved flashkromatografi. HCl-saltet ble fremstilt ved tilsetning av et overskudd av eterisk HC1 til en eterisk oppløsning av den rene basen hvilket gav tittelforbindelsen (0,5 g, utbytte 35%) som hvite krystaller. Smp: 85°C dkomp..
[cc]22D (base) =-91° (C=0,2; CH2Cl2). GC/MS (70 eV) M= 320 (25%).
Eksempel 8
fRV5- karbamovl- 3-( N- cvkloheksvl- N- n- propvlamino)- 8- flnor- 3, 4- dilivdro- 2H- l-benzopyran
a) (R)-3-(N-cykloheksylamino)-8-fluor-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Til en oppløsning av (R)-3-amino-8-fluor-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (0,45 g, 2,2 mmol), cykloheksanon (0,7 g, 7,2 mmol) og HO Ac (0,14 g, 2,3 mmol) i metanol (25 ml) ble NaCNBH3 (0,5 g, 8 mmol) tilsatt i porsjoner ved romtemperatur. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over og dette gav et kvantitativt utbytte av tittelforbindelsen.
GC/MS (70 eV) M=279 (30%).
b) (R)-3-(N-cykloheksyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-metoksy-3^4-dihydro-2H-1-benzopyran
Til oppløsningen av (R)-3-(N-cykloheksylamino)-8-fluor-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran i metanol (25 ml) ble propanal (1,3 g, 23 mmol) og NaCNBH3 (0,15 g, 2,3 mmol) tilsatt. Oppløsningen ble omrørt natten over og dette gav den ønskede forbindelsen i et 97% utbytte ifølge GC. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten opparbeidet ved ekstraksjon hvilket gav 0,7 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
GC/MS (70 eV) M=321 (40%).
c) (R)-3-(N-cykloheksyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-liydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
HCl-saltet av (R)-3-(N-cykloheksyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran ble fremstilt ved tilsetning av et overskudd av eterisk HC1 i en eterisk oppløsning av basen. Oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og resten oppløst i 48% vandig HBr (20 ml). Oppløsningen ble omrørt ved 120°C i 1,5 timer. Opp-løsningen ble nøytralisert ved forsiktig tilsetning av kons. ammoniakk. Opparbeidelse ved ekstraksjon gav en brun olje som ble filtrert gjennom en plugg av silisiumdioksyd (etylacetat som elueringsmiddel). Tittelforbindelsen ble isolert (0,6 g) som en svak gul olje.
GC/MS (70 eV) M=307 (40%).
d) (R)-3-(N-cykloheksyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-trifluormetylsulfony-loksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
(R)-3-(N-cykloheksyl-N-n-propylamino)-8-lfuor-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran ble oppløst i dietyleter (30 ml) og trietylamin (0,8 g, 8 mmol) ble tilsatt og blandingen ble avkjølt til -20°C. Trifluormetansulfonsyrearjhydrid (0,8 g, 2,8 mmol), oppløst i dietyleter (10 ml), ble tilsatt dråpevis (5 min.). Etter omrøring i 30 min. ble den mørke brunaktige blandingen helt i vann. Det organiske laget ble separert. Flashkromatografi (EtOAc/heksan 1+1 som elueringsmiddel) gav 0,8 g av tittelforbindelsen som en gul olje.
GC/MS (70 eV) M=439 (20%).
e) Metyl-(R)-3-(N-cykloheksyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboksylat
(R)-3-(N-cykloheksyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-trifluormetylsulfonyloksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (0,8 g, 1,8 mmol) (4), DMF (30 ml), trietylamin (0,5 g, 5 mmol), metanol (0,8 g, 13 mmol), palladium (H) acetat (30 mg, 0,14 mmol) og 1,3-bis-(difenylfosfino) propan (60 mg, 014 mmol) ble anbrakt i rundbunnet kolbe. Opp-løsningen ble omrørt ved 75°C i en atmosfære av karbonmonoksyd i 4 timer. Etter inndamping av oppløsningsmidlet i vakuum og utsettelse av råproduktet for flashkromatografi ble 0,6 g (76% utbytte) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje isolert. GC/MS (70 eV) M=349 (30%).
f) (R)-5-karbamoyl-3-(N-cykloheksyl-N-n-propylamino)-8-lfnor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Metyl-(R)-3-(N-cykloheksyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboksylat (5) (0,6 g, 1,7 mmol) ble utsatt for alkalisk hydrolyse (2% KOH i EtOH, tilbakeløpskokt i 2 timer). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og den urene syren ble behandlet med SOCI2 (romtemperatur i 5 min.) for dannelse av syrekloridet som etter fjerning av overskudd SOCI2 i vakuum ble tilsatt kons. ammoniakk for dannelse av amidet. Råproduktet ble isolert og renset ved flashkromatografi. HCl-saltet ble fremstilt ved tilsetning av et overskudd av eterisk HC1 til en eterisk oppløsning av den rene basen og dette gav tittelforbindelsen (86 mg, utbytte 14%) som hvite krystaller. Smp: 75°C d.komp..
[a]<20>D =-73° (C=0,2; CH2C12). GC/MS (70 eV) M= 334 (35%).
Eksempel 9
fRV5- karbamovl- 3-( N- cvklopentvl- N- syklobutylaminoV8- fluor- 3. 4- dihydro- 2H- l-benzopvran
a) (R)-3-(N-cyklopnetylamino)-8-fluor-5-metoksy-3)4-dihydro-2H-l-benzopyran
Til en oppløsning av (R)-3-amino-8-fluor-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (0,7 g, 3,4 mmol), cyklopentanon (0,7 g, 8,3 mmol) og HOAc (0,2 g, 3,5 mmol) i metanol (25 ml) ble NaCNBH3 (0,7 g, 10 mmol) tilsatt i porsjoner ved romtemperatur. Opp-løsningen ble omrørt ved romtemperaturen natten over. Metanolen ble inndampet. Resten ble oppløst i EtOAc og vasket med vann. Det organiske laget ble tørket Na2S04 og oppløsningsmidlet ble inndampet og dette gav 0,9 g (100% utbytte) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje. GC viste 99,6% renhet. GC/MS (70 eV) M=265 (30%).
b) (R)-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluor5-metoksy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Til en oppløsning av (R)-3-(N-cyklopentylamino)-8-fluor-5-metoksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (0,9 g, 3,4 mmol), HOAc (0,22 g, 3,6 mmol) og cyklobutanon (2 g, 30 mmol) i metanol (25 ml), ble NaCNBH3 (1 g, 16 mmol) tilsatt i porsjoner ved romtemperatur. Etter omrøring i 4 dager viste GC 37% produkt. pH-verdien ble justert til 5 (HOAc) og ytterligere (1 g, 15 mmol) cyklobutanon ble tilsatt. Etter omrøring i ytterligere 6 dager viste GC 64% omdannelse. Oppløsningsmidlet ble inndampet og resten opparbeidet ved ekstraksjon. Flashkromatografi (EtOAc/P-eter, 1+1), gav 0,53 g (53% utbytte) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje. GC/MS (70 eV) M=319 (3%).
c) (R)-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-iluor-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
(R)-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluor-5-metolcsy-3,4-dihydro pyran (0,53 g, 1,6 mmol) ble oppløst i 47% HBr (15 ml) og omrørt ved 120°C i 1,5 timer. Oppløsningen ble avkjølt ved tilsetning av is og alkalisert med 14 M ammoniakk. Opparbeidelse ved ekstraksjon gav 0,5 g av tittelforbindelsen som en svak brun olje. IR inneholdt et typisk OH-bånd ved 3654 cnr 1.
d) (R)-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluor-S-trifluormetylsulfony-loksy-3,4-ditaydro-2H-l-benzopyran
(R)-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluor-5-hydroksy-3,4-dihydro-2H-1 - benzopyran ble oppløst i en blanding av dietyleter og metylenklorid (90+10,20 ml) og trietylamin (0,7 g, 7 mmol) ble tilsatt og blandingen ble avkjølt til -20°C. Trifluormetansulfonsyreanhydrid (0,85 g, 3 mmol), oppløst i dietyleter (10 ml), ble tilsatt dråpevis (5 min.). Etter omrøring i 30 min. ble den mørkt brunaktige blandingen helt i vann. Oppløsningsmidlet ble inndampet. Resten ble oppløst i heksan og behandlet med aktivt trekull. Filtrering gjennom celit og inndamping av oppløsningsmidlet gav 0,67 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje. GC/MS (70 eV) M=437 (1%).
e) Meryl-(R)-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-S-karboksylat
(R)-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluor-5-trifluormetylsulfonyloksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (0,67 g, 1,5 mmol) (4), DMF (20 ml), trietylamin (0,6 g, 6 mmol), metanol (0,8 g, 12,7 mmol), palladium (II) acetat (22 mg, 0,1 mmol) og l,3.bis-(difenylfosfino) propan (44 mg, 0,1 mmol) ble anbrakt i en rundbunnet kolbe. Oppløsningen ble omrørt ved 75°C i en atmosfære av karbonmonoksyd i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, resten ble oppløst i dietyleter og behandlet med aktivt tre-kull. Inndamping av oppløsningsmidlet gav 380 mg av tittelforbindelsen som en ufarget olje.
GC/MS (70 eV) M=347 (3%).
f) (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Metyl-(R)-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino^ -5-karboksylat (1,4 g, 4 mmol) ble hydrolysert (6 M HC1, tilbakeløpskokt i 2 timer) og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Etter tørking i luft ved romtemperatur natten over ble det urene aminosyrehydrokloridet behandlet med SOCI2 (romtemperatur i 5 min.) for dannelse av syrekloridet som etter fjerning av overskudd SOCI2 i vakuum ble oppløst i CH2CI2 og tilsatt til kons. ammoniakk for dannelse av amidet. Råproduktet ble isolert og renset ved flashkromatografi og dette gav 220 mg av en ufarget olje som krystallerte ved henstand. Omkrystallisering fra en blanding av dietyleter og heksan gav hvite krystaller av tittelforbindelsen. Utbytte: 110 mg. Smp: 138-140°C.
[a] <2>0D = -i46°(C=0,2,CH2Cl2).
Farmakologi
Farmakologisk behandling av depresjon hos mennesket
Det er godt gjort at neurotransmisjon i sentralnervesystemet (CNS) hos deprimerte pasienter kan være forstyrret. Disse forstyrrelsene synes å involvere neurotransmitterne noradrelin (NA) og 5-hydroksytryptamin (5-HT). De legemidler som mest ofte anvendes i behandlingen av depresjon ansees å virke ved å forbedre neurotransmisjonen til en av eller begge disse fysiologiske agonistene. Tilgjengelige data tyder på at forbedringen i 5-HT-neurotransmisjon hovedsaklig vil forbedre den deprimerte sinnsstemningen og angsten, mens forbedringen i noradrenalinneurotransmisjon derimot vil forbedre retardasjonssymptomene som forekommer hos deprimerte pasienter. I senere år har det blitt gjort mange anstrengelser for å utvikle nye legemidler med høy selektivitet for forbedring av 5-HT-neurotransmisjon i CNS.
Den dominerende virkningsmekanismen for de legemidler som generelt anvendes i dag innen terapien av mental depresjon er ved blokkering av gjenopptaket av de endogene neurotransmitterne (Na of/eller 5-HT) som frigjøres fra nerveterminaler i CNS, og derved øke konsentrasjonen av disse transmitterne i den synaptiske spalten og således gjenopprette en tilstrekkelig neurotransmisjon.
En fundamentalt forskjellig måte å forbedre neurotransmisjonen i de sentrale 5-HT-neuronene på ville være å benytte en direkte 5-HT-resptorantagonist. For å minimalisere bivirkninger ville da en høy selektivitet for denne type av reseptorer være foretrukket.
Reseptoraktivitetsprofilen er selv innenfor en spesifikk underreseptorgruppe slik som 5-HTi a uforutsigbar og kan resultere i forskjellige farmakologiske profiler. F.eks. kan 2 forbindelser som synes å ha en nær beslektet kjemisk struktur virke som agonister på 5-HT-i a autoreseptoren mens en av disse forbindelsene kan virke som en agonist og den andre virke som antagonist på den postsynaptiske 5-HT ja reseptoren. En forbindelse som virker som en antagonist ved både pre-postsynaptiske 5-HTja reseptorer er pr. definisjon en antagonist. Hver av disse forbindelsene ville ha en forskjellig farmakologisk profil og være nyttig i behandlingen av forskjellige medisinske tilstander. Forskjellene i reseptoraktivitetsprofiler og resulterende farmakologiske profiler er angitt for de testede forbindelsene i analysene av de nedenstående data.
(i) 5HTja reseptorbindingsanalyse
For å evaluere affiniteten for 5-HTj a reseptoren ble den nedenfor beskrevne analyse ved anvendelse av rottehjerne benyttet og Kj-verdien ble målt som vist i tabell 1.
Vevpreparering: Cerebral korteks og hippokampus fra Sprague-Dawley rotter ble dissekert og homogenisert i 15 ml iskald 50 mM Tris-HCl buffer, pH 7,5, inneholdende 4,0 mM CaCl2 og 5,7 mM askorbinsyre ("buffer A") med en ultra-trurrax (Janke & Kunkel, Staufen, Tyskland) i 10 sek.. Etter sentrifugering i 12,5 min. ved 17,000 omdr./min. (39,800 x g i en Beckman-sentrifuge med en avkjølt Ja-17 rotor (Beckma, Palo Alto, CA, USA)), ble pelleten resuspendert i buffer A og homogenisering og sentrifugering gjentatt. Hver pellet ble suspendert i 5 ml iskald 0,32 M sukrose og homogenisert i 5 sek.. De homogeniserte prøvene ble holdt frosset ved -70°C. Da de ble benyttet ble de fortynnet med buffer A til 8 mg vev/ml og homogenisert i 10 sek.. Vevhomogenaten ble inkubert i 10 min. ved 37°C og deretter tilført 10 um pargylin fulgt av reinkubasjon i 10 min.
Bindingsanalysen fulgte den som er beskrevet av Peroutka, J. Neurochem. 47,529-540,
(1986), i det en kopi vedlegges som Exhibit 2. Denne analysen måler det vesentlige et gitt konkurerende molekyls evne til å inhibere bindingen av <3>H-8-OH-DPAT til 5-HTi a reseptorer. Inkubasjonsblandingen (2 ml) inneholdt <3>H-8-OH-DPAT (0,25 til 8 nM), den ønskede konsentrasjonen av test (konkurrerende)- forbindelse og 5 mg/ml vevhomogenat i 50 mM tris-HCl buffer, pH 7,5, inneholdende 4,0 mM CaCl2 og 5,7 mM askorbinsyre. 6 forskjellige konsentrasjoner av ^H-8-OH-DPAT ble analysert. Bindingsforsøk ble startet ved tilsetning av vevhomogenat og fulgt av inkubasjon ved 37°C i 10 min. Inkubasjonsblandingene ble filtrert gjennom Whatman GF/B-glassfiltere ved Brandel Cellehøsteapparat (Gaithersburg, MD, USA). Filtrene ble vasket 2 ganger med 5 ml iskald 50 mM tris-HCl buffer, pH 7,5 og tellet med 5 ml Ultima Gold ™
(Packard) i en Beckman LS 3801-sintillasjonsteller. Ikke-spesifikk binding ble målt ved tilsetning av 10 um 5-HT til reaksjonsblandingen. Bindingsdataene ble prosessert ved hjelp av ikke-linjer computer analyse ifølge de minste kvadraters metode (Munson og Rodbard, Anal. Biochem. 107,220-239, (1980).
Data er angitt som Kj verdier (nM) som er beregnet fra IC50 verdien med foretatte korreksjoner for konsentrasjonen av liganden og dens affinitetskonstant Kr> IC50 verdien er konsentrasjonen av konkurrerende/inhiberende molekyl som er tilstrekkelig til å binde og effektivt blokkere halvparten av reseptormolekylene. Hver Kj verdi for en gitt testforbindelse ble oppnådd ved utførelse av bindingsanalysen i duplikat ved 10 forskjellige konsentrasjoner.
Tabell 1 viser at de påberopte eksemplifiserte forbindelsene har høy bindingsaffinitet til 5-HTi A-resept°rene.
(ii) blokkering av 5-HT syntese
Graden av syntese av 5-hydroksytrytamin (5-HT: serotonin) og dopamin/noradrenalin (DA/NA) måles som akkumuleringen av 5- hydroksytryptofan (5-HTP) og (DOPA) 3,4-dihydroksyfenylalanin, (5HTP) hhv. i 30 min. etter inhibering av aromatisk L-amino-syredekarboksylase med m-hydroksbenzylhydrasin 2 HC1 (lOOmg/kg i.p.); innkjøpt fra Sigma. Testsubstansen administreres 30 min. før m-hydroksbenzylhydrasin 2HC1. De områder i hjernen som skal undersøkes blir hurtig dissekert, frosset på tørris og lagret ved -70°C inntil analyse.
DOPA, 5-HTP og deres metabolitter ekstraheres fra hjernevev med perklorsyre, inneholdende en indre standard (Isoprenalin). Supernatanten fra hjernehomogenat injiseres i et væskekromatografisk system omfattende en forkolonne og en analytisk kolonne. Katekol- og indolaminene detekteres ved kolometrisk oksydasjon.
Antagonist ved presvnaptiske 5- HTj a reseptorer
Minimal effektiv dose (MED) for blokkering av 8-OH-DPAT-indusert minsking i 5-HT syntese grad (administrert til rotter subkutant (SC)/oralt (PO).
Tabell 2 viser den minimale effektive dosen etter subkutan administrasjon for oppnåelse av en signifikant effekt i forhold til den minimale effektive dosen som er nødvendig for oppnåelse av en signifikant effekt etter oral administrasjon. Forholdet viser at de påberopte eksemplifiserte forbindelsene er effektive antagonister ved de presvnaptiske 5-HTj A-resePtorene °EP& etter oral administrasjon.
(iii) 8-OH-DPAT-blokkindusert temperatur (antagonist)
I hver test anvendes 30 rotter, med en vekt av ca. 250 g, anbrakt i 6 bur hvert med 5 rotter. Rottene har fri adgang til for og vann. Før teststart blir de nominert og får være uforstyrret i minst 1 time. Før administrasjon av forbindelsen måles kroppstemperaturen til hver rotte ved bruk av et YSI2100 tele-termometer. Termometerproben innføres 10 cm i rektum og får være der i 30 sek.. Legemidlet blir deretter administrert enten subkutant eller oralt. I hvert forsøk testes bærer og 4 doser av legemiddel. En rotte i hvert bur mottar hver behandling. Behandlingsrekkefølgen går på omgang fordi forstyrrelse av buret øker rottenes aktivitet og derved deres kropptemperatur. 30 min. etter legemiddeladministrasjon måles rottenes kroppstemperatur pånytt. Prosedyren gjentas 60,90 og 120 min. etter legemiddeladministrasjon. De resulterende data for kroppstemperatur underkastes variansanalyse. En signifikant interaksjon for en gruppe over tid tas som en indikasjon på legemiddeleffekt. For å oppnå minimum effektiv dose blir middeltemperaturen for hver av de legemiddelbehandlede gruppene sammenlignet med den til bærer gruppen ved hvert tidspunkt ved anvendelse av Dunnetfs t-test med et signifikansnivå på p<0,02. En indikasjon på biotilgjengelighet kan oppnås ved å beregne forholdet mellom minimum effektive doser etter oral og subkutan administrasjon.
Antagonist ved posts<y>naptiske 5- HTj^ reseptorer
Minimal effektiv dose (MED) for blokkering av 8-OH-DPAT-indusert temperaturnedgang (administrert til rotter subkutant (SC)/oralt (PO)).
Tabell 3 viser den minimale effektive dosen etter subkutan administrasjon for oppnåelse av en signifikant effekt i forhold til den minimale effektive dosen som er nødvendig for oppnåelse av en signifikant effekt etter oral administrasjon. Forholdet viser at de påberopte eksemplifiserte forbindelsene er effektive antagonister ved de postsynaptiske 5-HTi^-reseptorene også etter oral administrasjon.
Konklusjonen fra dataene i de ovenfor angitte tabeller viser at de definerte forbindelsene er 5-HTiA-reseptorantagonister fordi de viser affinitet til 5-HTja. reseptorene og virker som antagonister på både de presvnaptiske og postsynaptiske 5-HTj ^ reseptorene. Videre gir den ønskede effekten som oppnås etter subkutan samt etter oral administrasjon sterk støtte for en god biotilgjengelighet.

Claims (22)

1. Forbindelse, karakterisert ved den generelle formel: hvor Rj er n-propyl eller cyklobutyl; R2 er isopropyl, tertiær butyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl; R3 er hydrogen; R4 er hydrogen eller metyl; som (R)-enantiomer i form av fri base eller farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atR4er hydrogen.
3. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av (R)-3-(N-tert-butyl-N-n-propylamino)-5-karbamoyl-8-fluor-3,4,-dihydro-2H-1 -benzopyran i form av fri base eller farmasøytisk akseptable salter derav.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at den er i form av fri base.
5. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av (R)-5-karbamoyl-3-(N,N-dicyklobutylammo)-8-fluor-3,4,-dihydro-2H-l-benzo<p>yran i form av fri base eller farmasøytisk akseptable salter derav.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at den er i form av fri base.
7. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres (R)-5-kaibamoyl-3-(N-cykIobutyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4,-dihydro-2H-l-benzopyran i form av fri base eller farmasøytisk akseptable salter derav.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at den er i form av fri base.
9. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-isopropylamino)-8-fluor-3,4,-dihydro-2H-l-benzopyran i form av fri base eller farmasøytisk akseptable salter derav.
10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at den er i form av fri base.
11. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4,-dihydro-2H-l-benzopyran i form av fri base eller farmasøytisk akseptable salter derav.
12. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at den er i form av fri base.
13. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-lfuor-3,4,-dihydro-2H-l-benzopyran i form av fri base eller farmasøytisk akseptable salter derav.
14. Forbindelse ifølge krav 13, karakterisert ved at den er i form av fri base.
15. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-14 i forbindelse med fortynningsmiddel, eksipiens eller inert bærer.
16. Forbindelse ifølge hvilket som helst kravene 1-14 for bruk i terapi.
17. Forbindelse ifølge i hvilket som helst av kravene 1-14 for bruk som en 5-HTi a antagonist.
18. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-14 forbruk i behandlingen av forstyrrelser i sentralnervesystemet, spesielt 5-hydroksytryptamin formidlede forstyrrelser.
19. Forbindelse ifølge krav 18 for bruk i behandlingen av depresjon, angst, anoreksi, bulimi, senil dement, migrene, obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, slag, Alzheimers sykdom, hypertensjon, gastrointestinale forstyrrelser, termoregulerende og seksuelle forstyrrelser, smerte eller forstyrrelser i det kardiovaskulære systemet.
20. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-14, for fremstilling av et legemiddel for behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet, spesielt 5-hydroksytryptamin- formidlede forstyrrelser.
21. Anvendelse ifølge krav 20, for fremstilling av et legemiddel for behandling av depresjon, angst, anoreksi, bulimi, senil dement, migrene, obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, slag, Alzheimers sykdom, hypertensjon, gastrointestinale forstyrrelser, termoregulerende og seksuelle forstyrrelser, smerte eller forstyrrelser i det kardiovaskulære systemet.
22. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen som definert i krav 1-14, karakterisert ved(i) direkte omdannelse av forbindelsen av formel IV hvor Y er en avspaltningsgruppe slik som OSO2CF3, halogenid, ved en katalytisk syklus ved bruk av et overgangsmetall med valens 0 slik som Pd eller Ni og behandling med karbonmonoksyd fulgt av ammering, (ii) omdannelse av forbindelsen av formel IV til en forbindelse av V hvor Z er Cl, Br, OH eller ORp hvor Rp er C\ - C$ alkyl, med en katalytisk syklus ved bruk av et overgangsmetall med valens 0 slik som Pd eller Ni og behandling med karbonmonoksyd fulgt av aminering av forbindelsen av formel V, for oppnåelse av forbindelsen av formel I, hvoretter den, om ønsket, omdannes til et salt. Fremgangsmåte ifølge krav 22, karakterisert ved at amineringen foretas ved bruk av ammoniakk eller metylamin, etylamin eller isopropyl-amin.
NO19961687A 1993-10-28 1996-04-26 Nye (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituert-amino-3,4- dihydro-2H-1-benzopyraner, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser,deres anvendelse, og fremgangsmåte for deres fremstilling NO314146B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/144,671 US5420151A (en) 1989-12-22 1993-10-28 Chroman derivatives
PCT/SE1994/001010 WO1995011891A1 (en) 1993-10-28 1994-10-26 Novel (r)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-n,n-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2h-1-benzopyranes

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO961687D0 NO961687D0 (no) 1996-04-26
NO961687L NO961687L (no) 1996-06-03
NO314146B1 true NO314146B1 (no) 2003-02-03

Family

ID=22509617

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19961687A NO314146B1 (no) 1993-10-28 1996-04-26 Nye (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituert-amino-3,4- dihydro-2H-1-benzopyraner, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser,deres anvendelse, og fremgangsmåte for deres fremstilling

Country Status (36)

Country Link
US (9) US5420151A (no)
EP (1) EP0725779B1 (no)
JP (1) JP3089276B2 (no)
CN (1) CN1062269C (no)
AT (1) ATE203019T1 (no)
AU (1) AU687115B2 (no)
BR (1) BR9407910A (no)
CA (1) CA2173257C (no)
CZ (1) CZ284371B6 (no)
DE (1) DE69427704T2 (no)
DK (1) DK0725779T3 (no)
EE (1) EE03253B1 (no)
ES (1) ES2160640T3 (no)
FI (1) FI961809A (no)
GR (1) GR3036816T3 (no)
HK (1) HK1002898A1 (no)
HR (1) HRP940890B1 (no)
HU (1) HUT75060A (no)
IL (1) IL111365A (no)
IS (1) IS1904B (no)
LV (1) LV12811B (no)
MY (1) MY111616A (no)
NO (1) NO314146B1 (no)
NZ (1) NZ275176A (no)
PL (1) PL178840B1 (no)
PT (1) PT725779E (no)
RU (1) RU2142951C1 (no)
SA (1) SA94150317B1 (no)
SG (1) SG52320A1 (no)
SI (1) SI0725779T1 (no)
SK (1) SK280527B6 (no)
TW (1) TW399049B (no)
UA (1) UA44717C2 (no)
WO (1) WO1995011891A1 (no)
YU (1) YU49048B (no)
ZA (1) ZA948353B (no)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5616610A (en) * 1989-12-22 1997-04-01 Astra Aktiebolag (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
NZ241495A (en) * 1991-02-08 1994-10-26 Lilly Co Eli 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and 3-aminochromane derivative, preparation and pharmaceutical compositions thereof
WO1995013272A1 (fr) * 1993-11-10 1995-05-18 Japan Tobacco Inc. Derive de chromanne et utilisation therapeutique de ce dernier
SE9501567D0 (sv) 1995-04-27 1995-04-27 Astra Ab A new combination
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
SE9701438D0 (sv) 1997-04-17 1997-04-17 Astra Ab A new process
SE510305C2 (sv) * 1997-05-30 1999-05-10 Astra Ab Nytt salt
US7799337B2 (en) 1997-07-21 2010-09-21 Levin Bruce H Method for directed intranasal administration of a composition
SE9703378D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
SE9703377D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
US5962488A (en) 1998-04-08 1999-10-05 Roberts Laboratories, Inc. Stable pharmaceutical formulations for treating internal bowel syndrome containing isoxazole derivatives
US6204274B1 (en) 1998-04-29 2001-03-20 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
US6310066B1 (en) 1998-04-29 2001-10-30 American Home Products Corp. Antipsychotic indolyl derivatives
US6066637A (en) * 1998-06-19 2000-05-23 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
AU2002217742B2 (en) 2001-01-16 2008-02-21 Astrazeneca Ab Therapeutic heterocyclic compounds
US7032572B2 (en) * 2002-06-04 2006-04-25 Ford Global Technologies, Llc Method for controlling an engine to obtain rapid catalyst heating
SE0301795D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use I
SE0301796D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use II
US20050032873A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Wyeth 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives
US20060205807A1 (en) * 2005-02-16 2006-09-14 Wyeth Amino-chroman compounds and methods for preparing same
US8846742B2 (en) * 2006-02-14 2014-09-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Neuronal pain pathway modulators
RU2009126571A (ru) * 2006-12-12 2011-01-20 Биал-Портела Энд Ка, С.А. (Pt) Каталитический способ асимметричной гидрогенизации
US8473062B2 (en) * 2008-05-01 2013-06-25 Autonomic Technologies, Inc. Method and device for the treatment of headache
US8412336B2 (en) * 2008-12-29 2013-04-02 Autonomic Technologies, Inc. Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system
US9320908B2 (en) * 2009-01-15 2016-04-26 Autonomic Technologies, Inc. Approval per use implanted neurostimulator
US8494641B2 (en) 2009-04-22 2013-07-23 Autonomic Technologies, Inc. Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism
US20100185249A1 (en) * 2009-01-22 2010-07-22 Wingeier Brett M Method and Devices for Adrenal Stimulation
EP3490607A4 (en) 2016-07-29 2020-04-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. COMPOUNDS AND COMPOSITIONS, AND USES THEREOF
CN116514761A (zh) 2016-07-29 2023-08-01 赛诺维信制药公司 化合物、组合物及其用途
CA2972203C (en) 2017-06-29 2018-07-17 Exxonmobil Upstream Research Company Chasing solvent for enhanced recovery processes
CA2974712C (en) 2017-07-27 2018-09-25 Imperial Oil Resources Limited Enhanced methods for recovering viscous hydrocarbons from a subterranean formation as a follow-up to thermal recovery processes
SG11202000669VA (en) 2017-08-02 2020-02-27 Sunovion Pharmaceuticals Inc Isochroman compounds and uses thereof
CA2978157C (en) 2017-08-31 2018-10-16 Exxonmobil Upstream Research Company Thermal recovery methods for recovering viscous hydrocarbons from a subterranean formation
CA2983541C (en) 2017-10-24 2019-01-22 Exxonmobil Upstream Research Company Systems and methods for dynamic liquid level monitoring and control
KR20210139376A (ko) 2019-03-14 2021-11-22 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 이소크로마닐 화합물의 염, 및 이의 결정성 형태, 제조방법, 치료 용도 및 약제학적 조성물
US20220317096A1 (en) * 2021-04-01 2022-10-06 Saudi Arabian Oil Company Residual corrosion inhibitor monitoring

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE795874A (fr) * 1972-02-25 1973-08-23 Glaxo Lab Ltd Procede de preparation d'esters optiquement actifs d'alpha-amino-acides
JPS60152425A (ja) * 1984-01-20 1985-08-10 Oyo Seikagaku Kenkyusho:Kk ラセミ体の新規な光学分割法
US4683223A (en) * 1985-09-09 1987-07-28 Warner-Lambert Company N6 -Benzopyrano-and benzothiopyrano adenosines and methods of use
PH22522A (en) * 1985-09-03 1988-10-17 Ciba Geigy Ag 3-amino-dihydro-1-benzopyrans and benzothiopyrans, their pharmaceutical compositions and method of using said compounds
FR2593504B1 (fr) * 1986-01-30 1988-12-09 Ile De France Nouveaux derives de dihydrobenzofuranne - et de chromane - carboxamides, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme neuroleptiques
US4801605A (en) * 1986-08-29 1989-01-31 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
US4971982A (en) * 1987-07-06 1990-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzopyran derivatives
US5214156A (en) * 1988-03-25 1993-05-25 The Upjohn Company Therapeutically useful tetralin derivatives
US5021432A (en) * 1988-04-26 1991-06-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzopyran compound and its pharmaceutical use
US5026707A (en) * 1988-05-23 1991-06-25 Eli Lilly And Company Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
CA1335591C (en) * 1988-05-23 1995-05-16 James Arthur Nixon Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
FR2639349B1 (fr) * 1988-11-23 1991-02-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du chromane actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US5225596A (en) * 1989-01-09 1993-07-06 The Upjohn Company Halo substituted aminotetralins
IL93464A (en) * 1989-02-27 1996-10-16 Lilly Co Eli 2-Amino-1,2,3,4-Tetrahydronaplanin and 3 aminochromes with a transformed ring, a process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5306830A (en) * 1989-04-27 1994-04-26 The Upjohn Company Substituted 3-amino chromans
RU2086535C1 (ru) * 1989-05-31 1997-08-10 Дзе Апджон Компани Производные 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина
DE3942418A1 (de) * 1989-12-21 1991-06-27 Guenther Strecker Gestellstab
SE8904361D0 (sv) * 1989-12-22 1989-12-22 Astra Ab New chroman and thiochroman derivatives
ATE149480T1 (de) * 1990-08-15 1997-03-15 Lilly Co Eli Ring-substituierte 2-amino-1,2,3,4-tetra- hydronaphthaline, 3-aminochromane und 3- aminothiochromane
HRP920935A2 (en) * 1991-10-08 1995-08-31 Astra Ab New therapeutically active compound

Also Published As

Publication number Publication date
CZ111496A3 (en) 1996-09-11
DE69427704D1 (de) 2001-08-16
PL314086A1 (en) 1996-08-19
SK43696A3 (en) 1996-10-02
US5641807A (en) 1997-06-24
ATE203019T1 (de) 2001-07-15
NZ275176A (en) 1997-11-24
YU49048B (sh) 2003-07-07
CA2173257A1 (en) 1995-05-04
TW399049B (en) 2000-07-21
US5639784A (en) 1997-06-17
AU687115B2 (en) 1998-02-19
WO1995011891A1 (en) 1995-05-04
US5656657A (en) 1997-08-12
HRP940890A2 (en) 1996-12-31
US5500425A (en) 1996-03-19
LV12811B (en) 2002-08-20
CZ284371B6 (cs) 1998-11-11
UA44717C2 (uk) 2002-03-15
IL111365A (en) 2000-12-06
HU9601103D0 (en) 1996-06-28
CN1136811A (zh) 1996-11-27
ZA948353B (en) 1995-05-02
US5646309A (en) 1997-07-08
EP0725779A1 (en) 1996-08-14
AU8069794A (en) 1995-05-22
US5639772A (en) 1997-06-17
SA94150317B1 (ar) 2005-10-15
NO961687L (no) 1996-06-03
IL111365A0 (en) 1994-12-29
FI961809A (fi) 1996-05-20
EE03253B1 (et) 2000-02-15
HK1002898A1 (en) 1998-09-25
DK0725779T3 (da) 2001-10-29
BR9407910A (pt) 1996-11-26
LV12811A (en) 2002-04-20
SI0725779T1 (no) 2001-12-31
DE69427704T2 (de) 2002-05-02
YU62294A (sh) 1997-07-31
NO961687D0 (no) 1996-04-26
US5420151A (en) 1995-05-30
ES2160640T3 (es) 2001-11-16
FI961809A0 (fi) 1996-04-26
CA2173257C (en) 2005-12-06
PT725779E (pt) 2001-12-28
GR3036816T3 (en) 2002-01-31
EP0725779B1 (en) 2001-07-11
HRP940890B1 (en) 2001-12-31
US5656658A (en) 1997-08-12
RU2142951C1 (ru) 1999-12-20
HUT75060A (en) 1997-03-28
CN1062269C (zh) 2001-02-21
PL178840B1 (pl) 2000-06-30
SK280527B6 (sk) 2000-03-13
JP3089276B2 (ja) 2000-09-18
JPH09504287A (ja) 1997-04-28
SG52320A1 (en) 1998-09-28
MY111616A (en) 2000-09-27
US5650524A (en) 1997-07-22
IS1904B (is) 2003-11-20
IS4226A (is) 1995-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO314146B1 (no) Nye (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituert-amino-3,4- dihydro-2H-1-benzopyraner, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser,deres anvendelse, og fremgangsmåte for deres fremstilling
RU2183955C2 (ru) Сочетание ингибитора усвоения 5-нт с селективным 5-нт1a антагонистом
US5616610A (en) (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
AP338A (en) A carbamoylchroman compound as selective 5-hydroxytryptamine.
AU696356C (en) A combination of a 5-HT uptake inhibitor with a selective 5-HT1A antagonist
KR100393505B1 (ko) 신규(r)-5-카르바모일-8-플루오로-3-n,n-이치환-아미노-3,4-디히드로-2h-1-벤조피란