SK280527B6 - Deriváty benzopyránov, spôsob ich prípravy, farmac - Google Patents

Deriváty benzopyránov, spôsob ich prípravy, farmac Download PDF

Info

Publication number
SK280527B6
SK280527B6 SK436-96A SK43696A SK280527B6 SK 280527 B6 SK280527 B6 SK 280527B6 SK 43696 A SK43696 A SK 43696A SK 280527 B6 SK280527 B6 SK 280527B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
benzopyran
dihydro
fluoro
mmol
free base
Prior art date
Application number
SK436-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK43696A3 (en
Inventor
John L. Evenden
Eva M. Hammarberg
Hans S. Hansson
Sven E. Hellberg
Lars G. Johansson
Johan R. M. Lundkvist
Svante B. Ross
Daniel D. Sohn
Seth O. Thorberg
Original Assignee
Astra Aktiebolag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Aktiebolag filed Critical Astra Aktiebolag
Publication of SK43696A3 publication Critical patent/SK43696A3/sk
Publication of SK280527B6 publication Critical patent/SK280527B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka zlúčenín, (R)-5-karbamoyl-8-fluór-3-N,N-disubstituovaných amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyránov vo forme voľnej bázy alebo ich farmaceutický prijateľných solí, spôsobu ich prípravy, farmaceutických prípravkov, obsahujúcich tieto terapeuticky aktívne zlúčeniny a použitie uvedených aktívnych zlúčenín v terapii.
Objektom predloženého vynálezu je poskytnúť zlúčeniny na terapeutické použitie, najmä zlúčeniny, majúce vysoko selektívnu afinitu na podskupinu 5-hydroxy-tiyptamínových receptorov, totiž 5HT]^-receptor v centrálnom nervovom systéme (CNS) cicavcov, zahrnujúcich ľudí, a kde tieto zlúčeniny súčasne majú antaginistickú aktivitu.
Objektom vynálezu je tiež poskytnúť zlúčeniny s terapeutickým účinkom po orálnom podaní.
Doterajší stav techniky
Halogenované-5-subst./nesubst.karbamoyl-3-(N,N-disubstituované amino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrány zamýšľané na terapeutické použitie v centrálnom nervovom systéme, najmä majúce 5HTjA-receptorovú afinitu, boli už opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 91/09853.
Rôzne poruchy centrálneho nervového systému, ako je depresia, úzkosť atď. sa zdajú byť ako zahrnujúce poruchu neurotransmiterov noradrenalínu (NA) a 5-hydroxytryptamínu (5-HT), posledný uvedený je tiež známy ako serotonín. O liečivách najčastejšie používaných na liečenie depresie sa predpokladá, že spôsobujú zlepšenie neurotransmisie jedného alebo oboch týchto fyziologických agonistov. Zdá sa, že zvýšenie 5-HT transmisie primáme ovplyvňuje depresnú náladu a úzkosť, zatiaľ čo zvýšenie noradrenalínovej neurotransmisie ovplyvňuje retardačné symptómy, objavujúce sa u deprivovaných pacientov. Vynález zahŕňa zlúčeniny, ktoré majú vplyv na 5-HT neurotransmisiu.
Predpokladá sa, že serotonínová alebo 5-HT aktivita jc zahrnutá v mnohých rôznych typoch psychiatrických porúch. Napríklad sa predpokladá, že zvýšenie 5-HT ativity je spojené s úzkosťou, zatiaľ čo pokles 5-HT uvoľňovania bol spojený s depresiou. Serotonín bol ďalej zistený v takých nežiaducich stavoch, ako sú poruchy príjmu potravy, gastrointestinálne poruchy, kardiovaskulárne regulácie a sexuálne správanie.
5-HT receptory
Rôzne účinky serotonínu môžu byť spojované so skutočnosťou, že serotónne neuróny stimulujú sekréciu niektorých hormónov, napríklad kortisolu, prolaktínu, B-endorflnu, vazopresínu a iných. Sekrécia každého z týchto rôznych hormónov sa javí byť regulovaná na špecifických základoch niekoľkých rôznych 5-HT (serotonín) receptorovými subtypmi. Pomocou techník molekulárnej biológie boli v súčasnosti tieto receptory klasifikované ako 5-HTj, 5-HT2, 5-HT-j, 5-HT4, 5-HT5,'5-HT6 a 5-ΗΓγ, s 5-HT] receptorom ďalej deleným na subfypy 5-HT]A, 5-HT] g. 5-HTjp, 5-HT]g a 5-HT]p. Každý receptorový subtyp je zahrnutý v inej serotonínovej funkcii a má odlišné vlastnosti.
5-HT j A-subtypové receptory
Ak 5-IIT,A ide o subtypové receptory, boli tieto re ceptory tiež ďalej diferenciované v závislosti od ich neuronálnej lokácie, čo vedie k rôznym spôsobom pôsobenia a fyziologickým funkciám. Napríklad 5-ΗΤ]Λ inhibičný autoreceptor je lokalizovaný na bunkových telesách 5-HT neurónov. Ak sa 5-HT alebo 5-HTjA agonista aktivuje ako inhibičný autoreceptor, je spúšťacia rýchlosť 5-HT neuróna potlačená. Pretože neurón nespúšťa, je uvoľnenie 5-HT do synapsie tiež znížené. V tomto prípade pôsobí 5-ΗΤ,Α agonista ako umelá transmiterová substancia napodobňovaním účinku 5-HT s výsledkom zníženia uvoľnenia 5-HT z neurónov centrálneho nervového systému. 5-HT]A agonista na inhibičnom autoreceptore tak pôsobí ako anxiolytické alebo anxietické liečivo.
Použitie 5-HT blokujúceho činidla na autoreceptor bude tiež umožňovať neurónu zvýšenie jeho spúšťania, vedúce ku zvýšenému uvoľňovaniu 5-HT pri konečných synapsiách. 5-HT]A antagonista by mal tak zlepšovať 5-HT neurotransmisiu a produkovať antidepresantný účinok, čo ho robí vhodným ako liečivo na depresiu.
Existuje tiež iná lokalizácia 5-HT,A subtypových receptorov. Tieto postsynaptické 5-HT receptory sú umiestené po smere iných neurónov v synaptickej oblasti. Na rozdiel od inhibičných autoreceptorov, aktivácia postsynaptických 5-HT] A receptorov vedie ku stimulácii veľmi charakteristického behaviorálneho syndrómu zvierat, 5-HT syndrómu. Agonistický, parciálne agonistický, antagonistický profd činidla na 5-HTjA postsynaptickom receptore nemôže byť predpovedaný z profilu jeho aktivity na 5-1IT]A inhibičnom autoreceptore. Akákoľvek 5-IIT]Asdektívna zlúčenina tak môže mať rôzne profily aktivity na každom z. týchto receptorov. Napríklad D2 antagonista Buspirone tiež pôsobí ako agonista na 5-HT | A autoreceptc re a pôsobí ako slabý parciálny agonista alebo antagon sta na 5-HT , A postsynaptickom receptore. Iné zlúčeniny, ako je substituovaný aminotetralín 8-hydroxy-2-(dipropylarainoj-tetralín (8-OH-DPAT), ktorý je pokladaný za štandard pre 5-HT]A agonistickú aktivitu, je úplným agomstom tak na inhibičnom autoreceptore, ako na postsynaptickom receptore.
Profil receptorovej aktivity i špecifickej subreceptorovej skupiny, ako je 5-HT] A je tak nepredvídateľný a môže preto viesť k rôznym farmakologickým profilom.
Objektom predloženého vynálezu je poskytnutie zlúčenín na terapeutické použitie, najmä na liečenie 5-hydroxytryptamínom sprostredkovaných porúch v centrálnom nervovom systéme, ako je napríklad depresia, úzkosť, obsesívno-kompulzívna porucha (OCD), anorexia, bulímia, senilná demencia, migréna, mŕtvica, Alzheimerova choroba, kognitívne poruchy, hypertenzia, gastrointestinálne poruchy, poruchy termoregulačné a sexuálne, bolesť a na liečenie porúch v kardiovaskulárnom systéme.
Podstata vynálezu
Objektom predloženého vynálezu je poskytnúť deriváty benzopyránov, ktoré majú selektívnu 5-HT]A receptorovú afinitu a súčasne sú antagonistami a majú dobrú biovyužiteľnosť.
S prekvapením bolo zistené, že (R)-enantiomér zlúčenín všeobecného vzorca (I)
kde
R* je n-propyl alebo cyklobutyl,
R^ je izopropyl, terc-butyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl, je vodík,
R^ je vodík alebo metyl, vo forme voľnej bázy alebo ich farmaceauticky prijateľných solí, má vysokú afinitu ku špecifickej podskupine 5-HTj^ receptora v CNS a pôsobí ako antagonisti na 5-HT] ^ receptor a má dostatočnú biovyužiteľnosť po orálnom podaní.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tie, ktoré majú atóm dusíka karbamoylovej skupiny nesubstituovaný alebo monosubstituovaný metylovou skupinou. 8-Fluórsubstituent v kombinácii s nesubstitúciou alebo substitúciou malou skupinou, ako je CHj na karbamoylovej skupine, je veľmi dôležitý pri prechode z aktivity parciálneho agonistu na aktivitu antagonistu.
Ďalej sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu tie, ktoré majú aspoň jednu rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu, majúcu 3 až 6 atómov uhlíka v uhlíkatej skupine na 3-aminoskupine, iba jeden zo substituentov tak môže byť normálna propylová skupina. Rozvetvenie alebo cyklizácia alkylovej skupiny na aminoskupine sa javí byť podstatné na získanie dostatočnej biodostupnosti.
Ďalej bolo zistené, že vysoká afinita pre 5-HT|^ receptor v CNS v kombinácii s antagonistickou aktivitou je striktne stereošpecifická k (R)-enantioméru zlúčenín podľa vynálezu.
Príklady zlúčenín podľa vynálezu sú:
(R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-metylkarbamoy 1-3,4-dihy dro-2H-1 -benzopyrán (R)-8-fluór-3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5karbamoyl-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (R)-5 -karbamoy 1-3 -(N-terc.buty l-N-n-propylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (R)-5-karbamoyl-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-propylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-izopropylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (R)-5 -karbamoyl-3 -(N-cyklopentyl-N-cykl obutylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú vo forme (R)-enantioméra a vo forme voľnej bázy alebo ich farmaceutický prijateľných solí. Na borbu netoxických farmaceauticky prijateľných adičných solí zlúčenín podľa tohto vynálezu s kyselinami môžu byť použité tak organické, ako anorganické kyseliny. Príklady kyselín sú kyselina sírová, dusičná, fosforečná, šťavelová, chlorovodíková, mravčia, bromovodíková, citrónová, octová, mliečna, vínna, dibenzoylvínna, diacetylvínna, pamoová, etándisulfónová, jantárová, propiónová, glykolová, jablčná, glukónová, fenyloctová, 4-aminobenzoová, antranilová, salicylová, 4-aminosalicylová, 4-hydroxybenzoová, 3,4-dihydroxybenzoová,
3,5-dihydroxybenzoová, 3-hydroxy-2-naftoová, nikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, sulfanilová, naftalénsulfónová, askorbová, cyklohexylsulfámová, fumárová, maleínová a benzoová. Tieto soli sa ľahko pripravia metódami známymi v odbore.
Spôsoby prípravy
Príprava (R)-3-amino-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyránu (zlúčenina II) je popísaná vo WO93/07135. Preferovaná metóda na zavedenie fluóru je bromácia aromatického kruhu, selektívne v polohe 8. Bromácia môže byť uskutočnená použitím brómu s katalyzátorom alebo bez katalyzátora, môžu byť použité iné bromačné činidlá, napríklad HOBr a N-bromamidy (najmä N-brómsukcinimid). Vhodné rozpúšťadlá na bromáciu sú kyselina octová, dioxán a chlórované rozpúšťadlá, napr. metylénchlorid.
Pred fluoráciou musí byť primárny amín plne alkylovaný R* a R^, ako je uvedené alebo chránený vhodnou skupinou, ktorá môže byť odstránená neskoršie, napr. dibenzyl. Zavedenie alkylových skupín na dusík môže byť uskutočnené redukčnou amináciou z vhodného aldehydu alebo ketónu použitím vhodného redukčného činidla, napr. NaCNBHj alebo katalytický pomocou H2 a vhodného katalyzátora, obsahujúceho paládium, platinu alebo nikel vo vhodnom rozpúšťadle, napr. v tetrahydrofuráne (TIIF), dioxáne, metanole alebo etanole. Zavedenie alkylových skupín môže byť tiež uskutočnené alkyláciou vhodným alkylhalogenidom, napr. Cl, Br alebo I alebo aktivovaným alkoholom, napr. alkyl-mezylátom alebo -tozylátom vo vhodnom rozpúšťadle napr. dimetylformamide (DMF), acetóne alebo acetonitrile vhodnou bázou, napr. Κ2^θ3· Fluorácia potom môže byť dosiahnutá litiaciou brómzlúčeniny alkyllítiovým činidlom, napr. n-butyllítiom a nasledujúcou reakciou s vhodným fluoračným činidlom, výhodne N-fluór-N-alkyl-/arylsulfónamidom, napr. N-fluórbenzénsulfónimidom. Rozpúšťadlom na túto reakciu môžu byť bezvodé alkylétery, napr. tetrahydrofúrán (THF) alebo dietylétcr, alebo protickc rozpúšťadlá, napr. hexán alebo benzén. Teplotný rozsah sa môže meniť od -100°C do teploty miestnosti, výhodne ale je -78°C až -20°C.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť prípravné zo zlú čeniny (R)-3-amino-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyránu (ako je opísané) metódami známymi ako redukčné aminácia, N-alkylácia, demetylácia a konverzia odštiepiteľnej skupiny Y za získania zlúčeniny vzorca (IV).
Zlúčenina vzorca (I) podľa vynálezu môže byť pripravená nasledovne:
kde Y je odštiepiteľnú skupina, ako je trifluórmetánsulfonát (OSO2CF3), halogén, napr. Cl, Br alebo I, katalytickým cyklom použitím prechodového kovu (M) v nulovej valencii, ako je Pd alebo Ni, ktorý môže byť generovaný in situ a prechádza oxidačnou adíciou na aryl-Y-väzbu. Spracovanie s oxidom uhoľnatým nasledované amináciou vhodným amínom (amoniak alebo metylamín) poskytne zlúčeniny vzorca (I), ktoré sa ak je to žiaduce prevedú na soľ.
ii) Alternatívne sa zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) prevádzajú na zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
kde Z je Cl, Br, OH alebo ORP, kde RP je Cj-Cgalkyl, katalytickým cyklom s použitím prechodového kovu s nulovou valenciou, so schopnosťou prechádzať oxidačnou adíciou na aryl-Y-väzby napr. aryl-OSC^CF-j väzby. Komplex aryl-CO-kov-Y sa tvorí spracovaním s oxidom uhoľnatým (CO).
Ďalšími činidlami sú alkohol, ako je metanol, etanol, terciúrny amín ako je trietylamín, napr. trietylamín v inertnom organickom rozpúšťadle, výhodne polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoxid (DMSO), dioxán, tetrahydrofúrán (THF), acetón, acetonitril atď. Reakcie sa normálne uskutočňujú pri teplote v rozsahu od + 40 do + 120°C pri tlaku v rozsahu od 100 do 500 kPa (ii). Prípadne nasleduje hydrolýza a spracovanie s tionylhalogenidom, napr. tionylchloridom, a získajú sa zodpovedajúce halogénderiváty kyseliny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sa aminujú ii^) vhodným amínom (amoniak alebo metylamín) v rozpúšťadle napr. v toluéne, v metylénchloride, v benzéne, vo vode pri teplote refluxu v rozsahu od 0 do 199 °C za získania zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Farmaceutické prípravky
Podľa predloženého vynálezu bude zlúčenina podľa vynálezu normálne podávaná orálne, rektálne alebo injekčné, vo forme farmaceutických prípravkov, obsahujúcich aktívnu zložku buď ako voľnú bázu alebo farmaceutický prijateľnú netoxickú adičnú soľ s kyselinou, napr. hydrochlorid, hydrobromid, laktát, acetát, fosfát, sulfát, sulfamát, ciirát, vínan, oxalát a podobne vo farmaceutický prijateľnej dávkovej forme. Dávkovou formou môže byť pevný, polopevný alebo kvapalný prípravok. Zvyčajne bude aktívnu substanciu tvoriť v rozsahu od 0,1 do 99 % hmotnosti prípravku, výhodnejšie od 0,5 do 20 % hmotnosti na prípravkov zamýšľaných na injekčné podanie a medzi 2,2 a 50 % hmotnostnými na prípravky vhodné na orálne podanie.
Na výrobu farmaceutických prípravkov, obsahujúcich zlúčeninu podľa vynálezu vo forme dávkových jednotiek na orálne aplikácie môže byť vybraná zlúčenina zmiešaná s pevnou prísadou, napr. laktózou, sacharózou, sorbitolom, mannitolom, škrobmi, ako je zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektín, s derivátmi celulózy, spojivami ako je želatína alebo polyvinylpyrolidón a lubrikantami ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, polyetylénglykol, vosky parafín a podobne a potom zlisovaná do tabliet. Ak sé vyžadované potiahnuté tablety, môžu byť jadrá pripravené ako je popísané vyššie, potiahnuté koncentrovaným cukrovým roztokom, ktorý môže obsahovať, napr. arabskú gumu, želatínu, mastenec, oxid titaničitý a podobne. Alternatívne môže byť tableta potiahnutá polymérom známym odborníkom v odbore, rozpusteným v ľahko prchavom organickom rozpúšťadle alebo zmesi organických rozpúšťadiel. K týmto poťahom môžu byť pridané farbivá kvôli ľahkému rozlíšeniu medzi tabletami, obsahujúcimi rôzne aktívne substancie alebo rôzne množstvá aktívnej zlúčeniny.
Na prípravu mäkkých želatínových kapsúl môže byť aktívna substancia zmiešaná napr. s rastlinným olejom alebo polyetylénglykolom. Tvrdé želatínové kapsuly môžu obsahovať granuly aktívnej substancie s použitím buď uvedených prísad na tablety napr. laktózy, sacharózy, sorbitolu, mannitolu, škrobu (napr. zemiakový škrob, kukutičný škrob alebo amylopektín), celulózových derivátov alebo želatíny. Do tvrdých želatínových kapsúl môžu byť plnené tiež kvapalné alebo polopevné liečivá.
Dávkové jednotky na rektálne aplikácie môžu byť roztoky alebo suspenzie alebo môžu byť pripravené formou čapíkov, obsahujúcich aktívnu substanciu v zmesi s neutrálnou tukovou bázou, alebo želatínové rektálne kapsuly, obsahujúce aktívnu substanciu v zmesi s rastlinným olejom alebo parafinickým olejom. Kvapalné prípravky na orálnu aplikáciu môžu byť vo forme sirupov alebo suspenzií, napríklad roztokov, obsahujúcich od približne 0,2 % do približne 20 % hmotnostných aktívnej substancie tu opísanej, zvyšok tvorí cukor a zmes etanolu, vody, glycerínu a propvlénglykolu. Prípadne môžu takéto prípravky obsahovať farbiace činidlá, ochuťovacie činidlá, sacharín karboxymenlcelulózu ako zahusťovacie činidlo alebo iné prísady známe odborníkom v odbore.
Roztoky na parenterálne podanie injekciou môžu byť pripravené vo vodnom roztoku vo vode rozpustné farmaceuiicky prijateľné soli aktívnej substancie, výhodne v kon centrácii približne od 0,5 % do 10 % hmotnostných. Tieto roztoky môžu tiež obsahovať stabilizačné činidlá a/alebo pufrovacie činidlá a môžu výhodne byť poskytnuté v ampuliach s rôznymi dávkovými jednotkami.
Vhodné denné dávky zlúčeniny podľa vynálezu v terapeutickom ošetrovaní ľudí sú približne od 0,01 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti pri perorálnom podaní a od 0,001 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podaní.
Vynález bude ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava východiskových látok Príprava 1 (R)-3-Amino-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán
a) (R)-3-Amino-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (R)-3-Amino-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán (25g, 0,14mol) a bezvodý octan sodný (34g, 0,42mol) sa rozpustí v kyseline octovej (500 ml). Pri teplote miestnosti sa prikvapká bróm (23,4g, 0,15mol) rozpustený v kyseline octovej (500 ml). V pridávaní brómu sa pokračuje asi 7 dní. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v hydroxide sodnom (25 %)/dietyléter (exotermná reakcia, zmes sa chladí v ľadovom kúpeli). Vrstvy sa oddelia a alkalická vodná fáza sa extrahuje trikrát dietyléterom. Spojené éterové vrstvy sa sušia (l^SC^) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa 35,5g olejovitého zvyšku. Olej sa rozpustí v dietyléteri a roztok sa ochladí ľadovým kúpeľom (0 °C). Prikvapká sa HC1 rozpustený v dietyléteri až do okyslenia suspenzie (kontrolované pH papierikom). Kryštály sa odfiltrujú a potom sa rekryštalujú z metanolu a získa sa titulná zlúčenina v 70 % výťažku (28,5g). T.t. 281 až 282 °C. HC1 soľ sa rozdelí medzi dietyléter a 2M NHj (vod.) a voľná báza sa získa extrakciami alkalickej vodnej fázy dietyléterom. [a]21p = +40°C (c=0,l, HC1 soľ v MeOH). GC-MS (70eV) M+l = 259 (53 %).
b) (R)-8-Bróm-3-(N,N-dibenzylamino)-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (R)-3-Amino-8-bróm-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (11,5 g, 44 mmol) sa rozpustí v 400 ml bezvodého acetonitrilu a k reakčnej zmesi sa pridá benzylbromid (13 ml, 110 mmol), bezvodý uhličitan draselný (mletý) (16 g, 116 mmol) a katalytické množstvo KI a potom sa zahrieva na 85°C 48 h. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa vyberie do 2M roztoku NHj a potom sa extrahuje dvakrát éterom. Spojené éterové podiely sa spracujú so soľankou, sušia (MgSO^), filtrujú a odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získa surový zvyšok. Chromatografiou na silikagéli (elúcia CHjCGp sa získa 15 g (78 % výťažok) titulnej zlúčeniny ako číreho oleja. [α]2*^=-15,5° (c=0,l, CHClj). GC-MS (70 eV) M=437 (15 %).
c) (R)-3-(N,N-Dibezylamino)-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (R)-8-Bróm-3-(N,N-dibenzylamino)-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán (4,3 5g, 9,9 mmol) sa rozpustí v ml bezvodého THF a ochladí sa na -78°C. K tejto zmesi sa prikvapká 1,6M roztok n-BuLi (6,8 ml, 10,9 mmol) a mieša sa pri -78°C 1 h. Pri -78°C sa behom 1 hodiny za miešania prikvapká N-fluórbenzénsulfónimid (3,8 g, 11,9 mmol) rozpustený v 30 ml bezvodého THF v priebehu 45 minút. Reakcia sa ukončí prídavkom 3 ml nasýteného NH4CI a potom 9 ml roztoku, obsahujúceho 2g NH2OHXHCI a 8g Na2CC>3 v 100 ml H2O a reakačná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Pridá sa 2M roztok NHj a reakčná zmes sa dvakrát extrahuje éterom, spracuje sa so soľankou, suší (isk^SOjp, filtruje a odparením vo vákuu sa získa surový produkt.
Čistenie 8-fluór- (požadovaná) od 8-vodík (15) zlúčeniny sa uskutoční chromatografiou (eluent 25 %
CH2C12/hexán) a získa sa l,78g látky. Surový produkt sa rechromatografuje na oxide kremičitom (eluent 3 % acetón/hexán) a získa sa l,50g (40 % výťažok) titulnej zlúčeniny ako číreho oleja. [a]21D= -112,1° (c=0,l, CHCI3). GC-MS (70 ekv) M=377 (37 %).
d) (R)-(3-Amino)-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán (R)-3-(N,N-Dibenzylamino)-8-fluór-5-mctoxy-3,4dihydro-2H-l-benzopyrán (13,0g, 34,4 mmol) sa rozpustí v 265 ml metanolu a 115 ml THF. Pridá sa 10 % Pd/C (4 g) a mravčan amónny (51,5g, 0,817 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na 50°C 2,5 h. Reakčná zmes sa sfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa vyberie do 2M roztoku NaOH a extrahuje sa dvakrát éterom. Spojené éterové podiely sa spracujú so soľankou, sušia sa (Na2SO4), filtrujú a odparením rozpúšťadla sa získa 6,2g (91 % výťažok) titulnej zlúčeniny ako číreho oleja, [aj^lp=-15,3° (c=l, CHCI3). GC-MS (70 eV) M=197 (51 %).
Príprava 2 (RJ-S-Fluór-S-fN-izopropyl-N-propylaminoJ-S-trifluórmetylsulfonyloxy-3,4-dihy dro-2H-1 -benzopyrán
a) (R)-8-Bróm-3-(N-izopropylamino)-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l -benzopyrán (R)-3-(N-Izopropylamino)-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán (4,02g, 18,2 mmol) a bezvodý octan sodný sa rozpustí v kyseline octovej (80 ml). K miešanej zmesi sa v priebehu 1,5 hodiny prikvapká bróm (0,93 ml, 18,2 mmol) rozpustený v kyseline octovej (40 ml).
Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, vyberie sa do 2M NaOH roztoku a extrahuje sa dvakrát dietyléterom. Spojené éterové podiely sa spracujú so soľankou, sušia (Na2SO4), filtrujú a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa surový zvyšok. Hydrochloridová soľ sa pripraví rozpustením čistej bázy v dietyléteri a prídavkom zvyšku éterického HC1 roztoku. Získa sa biela pevná látka. Soľ sa rekryštaľuje dvakrát z ctanolu/dietvléteru a získa sa 3,8 g (62 % výťažok). T.t. 257 až 8°C. [ct]21 D=-97,7° (c=0,l CHCI3). Voľná báza sa vyrobí z hydrochloridovej soli, získa sa olej. GC-MS (70 eV) M=301 (100 %).
b) (R)-8-Bróm-3-(N-izopropyl-N-propylamino)-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (R)-8-Bróm-3 -(N-izopropylamino)-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán (3,8g, 11,3 mmol) sa rozpusti v bezvodom metanole (80 ml) a pridá sa propanal (8,1 ml,
0,113 mol). Reakčná zmes sa ochladí (ľadový kúpeľ), potom sa pridá kyanborohydrid (1,3 g, 20,3 mmol), pH sa upraví na 5 a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc.
Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa vyberie do IM roztoku NajCOg a potom sa extrahuje sa dvakrát dietyléterom. Spojené éterové podiely sa spracujú so soľankou, sušia (NajSC^), filtrujú a odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získa surový zvyšok. Chromatografíou na oxide kremičitom (eluent 7 % etylacetát/hexán) sa získa 3,75 g (97 % výťažok) titulnej zlúčeniny ako číreho oleja.
[a]2 ^=-82,5° (c=0,l CHCI3). GC-MS (70 mV) M=343 (29 %).
Hydrochloridová soľ sa pripraví rozpustením bázy v dietyléteri a prikvapkaním zvyšku éterického HC1 roztoku. Soľ sa rekryštalizuje z etanolu/dietyléteru a získa sa biela pevná látka. T.t. 177 až 9°C.
c) (R)-8-Fluór-3-(N-izopropyl-N-propylamino)-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (R)-8-Bróm-3-(N-izopropyl-N-propylamino)-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán (2,3g, 6,72 mmol) sa rozpustí v bezvodom THF (25 ml) a ochladí sa na -78 °C. Prikvapká 1,6 M roztok n-BuLi (4,83 ml, 7,73 mmol) a mieša sa pri -78°C 1 h. V priebehu 20 až 30 minút sa prikvapká N-fluórbenzénsulfonimid (2,55g, 8,06 mmol) rozpustený v bezvodom THF (15 ml) a mieša sa pri -78°C 4 h. Reakcia sa ukončí prídavkom 1 ml nasýteného vodného roztoku NH4CI a potom 3 ml roztoku, obsahujúceho 2 g NH2OHXHCI a 8g l^COj v 100 ml HjO a reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Pridá sa 2M roztok NH3 a reakčná zmes sa extrahuje dvakrát dietyléterom, spracuje sa soľankou, suší (N^SO^, filtruje a odparením vo vákuu sa získa surový produkt. Chromatografíou na 0xide kremičitom (eluent: chloroform) sa získa 1,0g (53 % výťažok) titulnej zlúčeniny ako číreho oleja, [ct]2 ^=-89,2° (c=0,1, CHCI3). GC-MS (70eV) M=281 (32 %).
Hydrochloridová soľ sa vyrobí rozpustením čistej bázy v dietyléteri a prikvapkaním zvyšku éterického roztoku HC1. Získa sa biela pevná látka (sintruje pri 80°C).
d) (R)-8-Fluór-3-(N-izopropyl-N-propylamino)-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (R)-8-Fluór-3-(N-izopropyl-N-propylamino)-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-hydrochlorid (1,03 g, 3,24 mmol) sa rozpustí v bezvodom CH2CI2 (30 ml) a ochladí sa na -40°C. K roztoku sa prikvapká BBrj (0,77 ml, 8,1 mmol), rozpustený v bezvodom CH2CI2 (5 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a po 3 hodinách bola reakcia pri teplote miestnosti kompletná. Reakčná zmes sa naleje na ľad/2M NH3 roztok a zmes sa extrahuje dvakrát dietyléterom. Spojené éterové podiely sa spracujú so soľankou, sušia (Na2SO4), filtrujú a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa surový zvyšok. Chromatografíou na oxide kremičitom (eluent 20 % etylacetát/hexány sa získa 0,84g (97 % výťažok) titulnej zlúčeniny ako číreho oleja, [a]2 ^=-94,20 (c=0,1, CHCI3). GC-MS (70 eV) M=267 (26 %).
Hydrochloridová soľ sa vyrobí rozpustením čistej bázy v dietyléteri a prikvapkaním zvyšku éterického HC1 roztoku. Soľ sa rekryštaluje z CHClj/dietyléteru/etylacetá-tu a získa sa biela pevná látka. T.t. 220 až 222 °C.
e) (R)-8-Fluór-3-(N-izopropyl-N-propylamino)-5-trifluórmetylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán (R)-8-Fluór-3-(N-izopropyl-N-propylamino)-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán (0,71g, 2,66 mmol) a kolidín (0,49 ml, 3,72 mmol) sa rozpustí v bezvodom CH2CI2 (25 ml) a ochladí sa na -40°C. Prikvapká sa anhydrid kyseliny trifluórmetynsulfónovej a zmes sa nechá ohriať na teplotu okolia a po dosiahnutí 0°C prebehne reakcia. Reakčná zmes sa zriedi CH2CI2 a premyje sa nasýteným vodným roztokom NalICOg, súši (MgSC>4), filtruje a odparením vo vákuu sa získa surový zvyšok. Chromatografiou na oxide kremičitom (eluent CH2CI2) sa získa 0.82g (77 % výťažok) titulnej zlúčeniny ako číreho oleja. [c]2*D=-85,5° (c=0,1, CHCI3). GC-MS (70 eV) M=399 (6 %).
Príklad 1 (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-N-metylkarbamoyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán
a) (R)-3 -N-Cyklopentylamino-8-fluór-5-metoxy-3,4-d ihydro-2H-1 -benzopyrán (R)-3-Amino-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (l,5g, 7,6 mmol), kyselina octová (0,45g, 7,6 mmol) a cyklopentanón (2,5g, 3 mmol) sa rozpustí v 30 ml metanolu. Za miešania sa po častiach pridá nátriumkyanoborohydrid (0,8 g, 13 mmol) v priebehu niekoľkých málo minút. V miešaní sa pokračuje 2 hodiny. GC vzorka ukaznje 100 % nového produktu. Rozpúšťadlo sa odparí a pridá sa voda, 2M NH3 a EtOAc. Organická vrstva sa oddelí a premyje vodou. Vrstva sa suší pomocou (Na2SO4) a odparením sa získa 1,3 g (64 % výťažok) bezfarebného oleja. GC/MS s molekulárnym pieskom 265 potvrdzuje titulnú zlúčeninu.
b) (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-nietoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (R)-3-N-Cyklopentylamino-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán (1,3 g, 5 mmol) kyselina octová (0,3 g, 5 mmol) a propionaldehyd (1,5 g, 25 mmol) sa rozpustí v 30 ml metanolu. Za miešania sa po častiach v priebehu niekoľkých minút pridá nátriumkyanoborohydrid (0 8 g, 13 mmol) a v miešaní sa pokračuje. Po 3 hodinách GC vzorka vykazuje 100 % nového produktu. Rozpúšťadlo sa odparí a pridá sa voda, 2 molárne NH3 a EtOAc. Organická vrstva sa oddelí a premyje do neutrality vodou. Vrstva sa suší pomocou Na2SO4 a odparením sa získa 1 g (65 % výťažok) bezfarebného oleja. GC/MS s molekulovým píkom 307 potvrdzuje titulnú zlúčeninu.
c) (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-hvdroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán (1 g, 5 mmol) sa rozpustí v 25 ml CH2CI2. Na tvorbu HC1 soli sa pridá zvyšok éterického HC1. Pripraví sa roztok BBr3 (4g 15 mmol) v 10 ml CH2CI2 a prikvapká sa v priebehu 10 minút za miešania (ľadový kúpeľ). Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti v priebehu pokračujúceho miešania počas 6 hodín a zmes sa naleje do ľadovej vody a zalkalizuje prídavkom amoniaku. Organická vrstva sa oddelí, suší pomocou Na2SO4 a odparením sa získa tmavo hnedý olej. Chromatografíou (S1O2, diizopropyléter a hexán 1+1) sa získa 1,1 g bezfarebného oleja. HC1 soľ sa pripraví z bázy a
SK 280527 Β6 éterického HCl a «kryštalizáciou z acetonitrilu sa získa 0,85g (52 % výťažok). T.t. 220 až 221°C.
d) (R)-3 -(N-Cyklopenty l-N-n-propylamino)-8-fluór-5-trifluórmetylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán (0,7 g, 3 mmol) sa rozpustí v 25 ml CHjCty a pridá sa trietylamín (0,3 g, 3 mmol). Roztok anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej (lg 4 mmol) v 5 ml CH2CI2 a prikvapká sa v priebehu 10 minút (-20°C). V miešaní sa pokračuje 1 hodinu. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody a pH sa upraví na 8 pridaním amoniaku a extrahuje sa éterom. Organická vrstva sa oddelí, suší pomocou Na2SO4 a odparením sa získa tmavo hnedý olej. Chromatografiou (S1O2, CH2CI2 + hexán, 1+3) sa získa 0,5g (44 % výťažok) bezfarebného oleja. GC/MS s molekulárnym píkom 425 potvrdzuje titulnú zlúčeninu.
e) (R)-3 -(N-Cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-mety lkarbamoyl-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-trifluórmetylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-l -benzopyrán (0,5 g, 1 mmol) sa rozpustí v 15 ml 1,4-dioxánu. Pridá sa octan paládnatý (20 mg) a metylamín (0,15 g, 5 mmol) a zmes sa mieša v atmosfére oxidu uhoľnatého cez noc pri 70 °C. Odparením a chromatografiou (S1O2, dietyléter+hexán 1+3) sa získa titulná zlúčenina ako bezfarebný olej. Pripraví sa HCl soľ za získania 0,24g (66 %) bielych kryštálov. T.t. 108°C.
Príklad 2 (R)-8-Fluór-3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-karbamoyl-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán
a) Metyl-(R)-8-fluór-3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-5-karboxylát (R)-8-Fluór-3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-trifluórmetánsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (2,4 g, 6,0 mmol), trietylamín (1,3 g, 12,9 mmol), 1,3-bis(difenylfosfino)propán (95mg, katalytické množstvo), octan paládnatý (48 mg, katalytické množstvo) a DMF/MeOH (30 ml, 3 : 1) sa zmieša v 50 ml trojhrdlovej banke s guľatým dnom. Banka sa evakuuje a zavedie sa CO (opakuje sa dvakrát). Reakčná zmes sa mieša pri 70 °C 7,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v dietyléleri/nas.Nal ICO-j. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje raz éterom. Spojené éterové vrstvy sa sušia (MgSOjp a odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získa surový produkt, ktorý sa čistí lýchlou chromatografiou (S1O2, hexán/EtOAc 9 : 1) a získa sa 1,3g titulnej zlúčeniny (71 % výťažok).
b) (R)-8-Fluór-3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-5-karbamoyl-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán
Metyl-(R)-8-fluór-3-(N-izopropyl-N-n-propylamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxylát (1,3 g, 4,2 mmol) a KOH (0,52 g, 8,4 mmol) sa zmieša v metanole (6 ml) a refluxuje 2,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí vo vode a okyslí sa pridaním 2M HCl. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v SOCfy (30 ml) a refluxuje 2,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v CH2CI2 a rozpúš ťadlo sa odstráni opäť vo vákuu (opakuje sa trikrát na odstránenie zvyšku SOCI2). Zvyšok sa potom rozpustí v dietyléteri (50 ml). Roztok sa ochladí na -30 °C pred prebublávaním NH3 (plynný). Pridá sa voda, vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje éterom. Spojené éterové vrstvy sa sušia (K2CO3) a odstránením rozpúšťadla sa získa surový produkt, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (SiO2, EtOAc/hexán, 1 : 1) a získa sa titulná zlúčenina (výťažok 80 %). Rekryštalizáciou z EtOAc/hexán sa získajú kryštály s t. t. 139 až 140 °C.
Príklad 3 (R)-3-(N-terc-Butyl-N-n-propylamino)-5-karbamoyl-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán
a) (R)-8-fluór-3-[N-(4-metoxybenzylidén)-amino]-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (R)-3-Amino)-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán (7,85 g, 39,8 mmol), 4-metoxybenzaldehyd (5,42 g, 39,8 mmol), bezvodý uhličitan draselný (10,1 g) a absolútny EtOH (200 ml) sa mieša počas noci pri teplote refluxu. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a pridá sa éter (500 ml). Po 15 minútach miešania sa soľ odfiltruje a roztok sa zahusti vo vákuu. Získa sa tak špinavo biela pevná látka (12,4 g). Rekryštalizáciou z i-PrgO-hexánu sa získa 10,8g (86 % výťažok) titulnej zlúčeniny ako bezfarebných ihlíc. T.t. 96,8 až 97,3°C. [a]21 D=+20,l° (c=l, CIICI3). GC-MS (70eV)M=315 (58 %).
b) (R)-8-Fluór-3-hydroxylamino-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán
Kyselina 3-chlórperbenzoová (85 %, 7,6g 37,6 mmol) sa pridá po častiach k miešanému a chladenému roztoku (+4°C) (R)-8-fluór-3-[N-(4-metoxybenzylidén)-amino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán (10,8 g, 34 mmol) a melylénchlorid (65 ml). Zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Vyzrážaná kyselina 3-chlórbenzoová sa odfiltruje a číry žltý filtrát sa zahustí vo vákuu. Olejovitý zvyšok sa vyberie do roztoku hydroxylamínhydrochloridu (2,83 g, 40,8 mmol) a bezvodého metanolu (60 ml) a výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti 2 h. Odparením rozpúšťadla sa získa hustý oranžový olej. K oleju sa pridá voda, pH sa upraví na 8-9 nasýteným vodným NajCOj a zmes sa premyje éterom (3 x 150 ml). Organické fázy sa spoja, premyjú soľankou, sušia (Na2SO4), filtrujú a zahustia sa vo vákuu. Surový produkt sa rýchlo chromatografuje na oxide kremičitom pomocou EtOAc (15 až 50 %) v hexáne ako elučnom činidle. Výsledný nečistý produkt sa druhýkrát rýchle chromatografuje na oxide kremičitom pomocou EtOH-CHC^ (1:99) ako elučné činidlo a získa sa 6,45 g (89 % výťažok) titulnej zlúčeniny ako bezfarebnej pevnej látky. T.t. 111 až 113°C. [a]21 D=+66,4° (c=l,3, CHCI3). GC-MS (70 eV) M=213 (56 %).
c) (R)-3-terc-Butylamino-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán (R)-8-Fluór-3-hydroxylamino-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán (6,30 g, 29,6 mmol), bezvodý síran sodný (20 g) a acetón (500 ml) sa refluxujú pod dusíkom 4 dni až TLC indikuje kompletnú reakciu. Soľ sa odfiltruje, k filtrátu sa pridá éter (300 ml) a roztok, ešte obsahujúci jemne suspendovanú soľ, sa filtruje cez sintrovaný sklený filter (stupeň 4). Číry filtrát sa zahustí vo vákuu. Pridá sa suchý (sitá 3A) benzén (50 ml) a výsledný roztok sa zahustí vo vákuu (nakoniec na pumpe). Sklenený zvyšok sa rozpustí v suchom (sitá 3A) benzéne (150 ml) pod dusíkom a roztok sa ochladí na ľadovom kúpeli (+4 °C). K miešanému roztoku sa pridáva MeMgBr v Et2O (3.0 M, 32,0 ml, 96 mmol) takou rýchlosťou, že sa vnútorná teplota udržiava pod +5 °C (reakcia je exotermná). Po ukončení pridávania (30 min.) sa roztok mieša pri +4°C 0,5h. Chladiaci kúpeľ sa odstráni a o 5 minút neskoršie sa roztok naleje do nasýteného NaHCOj a ľadu (300 ml celkom). Zmes sa opakovane premyje éterom (3 x 150 ml). Organické fázy sa spoja, premyjú sa soľankou, sušia (Na2SO4), odfiltrujú a zahustia vo vákuu. Rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom (eluent EtOAc (2 a 10 %) v CHCI3) sa získa 2,9 g terc-butyl-hydroxylamínového derivátu. Tento sa rozpustí v CS2 (100 ml) pod dusíkom a roztok sa mieša pri teplote miestnosti 4,5 h. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa oranžový olej. Pridá sa acetón (asi 50 ml) a roztok sa krátko mieša (15 min) pri teplote miestnosti (na vyzrážanie elementárnej síry), potom sa filtruje a zahustením sa získa olej. Rýchla chromatografia na oxide kremičitom (eluent: EtOAc (10 až 25 %) v hexáne) poskytne 2,34g (31 % celkový výťažok) titulnej zlúčeniny ako žltého oleja. -82,8° (c=l, CHCI3).
GC-MS (70 eV) M=253 (53 %).
d) (R)-3 -(N-terc-Butyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (R)-3-terc-Butylamino-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán (2,20 g, 8,7 mmol), allylbromid (7,5 ml, 87 mmol) jemne mletý bezvodý uhličitan draselný (6,0 g, 43 mmol) a suchý DMF (6,0 ml) sa mieša pod dusíkom pri 65 °C. Po 70h GC-analýza indikuje parciálnu konverziu východiskového materiálu (67 % produkt vs. 30 % východiskový materiál). V tomto štádiu sa reakcia preruší. Soľ sa odsaje, premyje sa malými podielmi DMF a číry filtrát sa zahustí. Takto získaný olej sa rozdelí medzi nasýtený vodný Na2COj a dietyléter (4 x 70 ml). Organické fázy sa spoja, premyjú soľankou, sušia (MgSO^, filtrujú a zahustia sa vo vákuu. Rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom(eluent: acetón (2 a 15 %) v hexáne) sa získa 0,80g východiskovej látky a 1,47 g (87 % výťažok vztiahnuté na získaný východiskový materiál) allylovaného produktu ako bezfarebného oleja. [a]21 n=-77,6° (c=0,8, CHCÚ). GC-MS (70 eV) M=293 (40 %).
Allylovaný produkt (1,30 g) sa zmieša s DMF (50 ml) a 5 % Rh na oxide hlinitom (0,090 g) a hydrogenuje sa pri tlaku a teplote okolia (21 °C). Po 5h je reakcia podľa GC a TLC kompletná. Katalyzátor sa odfiltruje na Celíte, stípček sa premyje malými podielmi DMF a filtrát sa zahustí vo vákuu. Rýchlou chromatografiou surového produktu na 0xide kremičitom /eluent: EtOAc (0 a 30 %) v CH2CI2/ sa získa 1,27 g (97 % výťažok) nasýtenej zlúčeniny. GC-MS (70cV) M=295 (28 %). [a]21 D (báza) = -83,4° (c=0,9, CHCI3).
Báza sa rozpustí v suchom dietyléteri, roztok sa ochladí na ľadovom kúpeli a k miešanému roztoku sa pridá zvyšok éterického HC1. Soľ sa odfiltruje, premyje sa suchým dietyléterom a sušením vo vákuu pri 50°C sa získa l,39g (98 % výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov. T.t. 175 až 176°C.
e) (R)-3-(N-terc-Butyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-
-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (R)-3-(N-terc-Butyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-hydrochlorid (1,3 g, 3,9 mmol) v suchom metylénhchloride (40 ml) pod dusíkom sa ochladí na kúpeli suchý ľad-EtOH na -50 °C. Prikvapká sa bromid boritý (0,75 ml, 7,8 mmol) (v priebehu 1 min.), k uvedenému miešanému roztoku. Päť minút po pridaní bromidu boritého sa zamení kúpeľ zo suchého ľadu za ľadový kúpeľ (+4 °C). Po 4 hodinách miešania pri tej istej teplote sa roztok naleje na ľad (100 g) a pridá sa pevný NaHCOj nu upravenie pH na 8-9. Po roztopení ľadu sa zmes extrahuje éterom (4 x 75 ml). Exterové extrakty sa spoja, premyjú soľankou, sušia (Na2SC>4), filtrujú a zahustením vo vákuu sa získa l,lg (96 % výťažok) titulnej zlúčeniny ako svetložltého oleja. [a]21 D= -91,7° (c=l,0, CHCI3). GC-MS (70eV) M=281 (6 %).
f) (R)-3-(N-terc-Butyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-trifluórmetylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (R)-3-(N-terc-Butyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán (1,0g, 3,6 mmol) a 2,4,6-kolidín (0,52 ml, 3,9 mmol) sa rozpustí v bezvodom metylénchloride (40 ml) a ochladí sa na -30°C. V priebehu 20 minút sa prikvapká anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (0,66 ml, 3,9 mmol) rozpustený v bezvodom metylénchloride (10 ml). Roztok sa nechá ohriať na teplotu 0kolia a po dosiahnutí 0 °C reakcia prebehne. Reakčná zmes sa zriedi metylénchloridom a premyje nasýteným vodným NaHCOj (50 ml). Vodná fáza sa reextrahuje éterom (2 x 40 ml). Spojené organické fázy sa sušia (MgSC^), odfiltrujú a zahustením vo vákuu sa získa surový zvyšok. Rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom (eluent: EtOAc-hexán (3 : 97)) sa získa 1,40 g (95 % výťažok) titulnej zlúčeniny ako bezfarebného oleja, [a]2 ^=-73,7° (c-1,1, CIICI3). GC-MS (70eV) M=413 (1 %).
g) Metyl-(R)-3-(N-terc-Butyl-N-n-propylamino)-8-fluór-3.4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-5-karboxy lát (R)-3-(N-terc-Butyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-trifluórmetylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (1.4 g, 3,3 mmol) a trietylamin (1,0 ml, 7,4 mmol) sa rozpustí v roztoku DMF/MeOH (6 : 2, 30 ml) a potom sa odplyní zavedením oxidu uhoľnatého (4x). Za slabého pretlaku sa pridá octan paládnatý (0,030 g) a 1,3-bis(difenylfosfino)propán (0,060 g) a reakčná zmes sa odplyní a opäť sa zavedie oxid uhoľnatý. Reakčná zmes sa zahrieva na 70 °C (teplota olejového kúpeľa) pod atmosférou oxidu uhoľnatého za intenzívneho miešania počas 12 h. GC indikuje neúplnú reakciu (68 % produkt vs. 21 % východiskový materiál), roztok sa ochladí a potom filtruje cez celit. Pridá sa ďalší octan paládnatý (0,030 g) a 1,3-bis(difenylfosfino)propán (0,060 g) a reakcia sa uskutoční ako je uvedené. Po ďalších 3 h GC indikuje mierne zlepšenie pomeru (77 % vs. 12 %) a reakčná zmes sa nechá vychladnúť. Ďalší deň sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Zvyšný červenohnedý olej sa vyberie do nasýteného vodného NaHCO3 a potom sa extrahuje EtOAc (5 x 50 ml). Spojené organické fáze sa premyjú soľankou, sušia (MgSO4), filtrujú a zahustením vo vákuu sa získa surový ester. Rýchla chromatografia na oxide kremičitom (eluent: EtOAc (15 a 30 %) v hexáne) poskytne 0,178g východiskového materiálu a 0,842g (89 % výťažok vztiahnuté na získaný východiskový materiál) titulnej zlúčeniny ako číreho oleja.
[α]2| ο= -121,1° (c=0,9, CHCI3). GC-MS (70eV) M=323 (14 %).
h) (R)-3-(N-terc-Butyl-N-n-propylamino)-5-karbanoyl-8-íluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán
Metyl-(R)-3-(N-terc-Butyl-N-n-propylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxylát (0,84 g, 2,6 mmol), metanol (10 ml) a 1,7M vodný NaOH (3,0, 5,2 mmol) sa refluxuje 3 h. Číry' roztok sa ochladí, metanol sa odstráni, vodný zvyšok sa premyje dvakrát 2M HC1 (pH <_2). Voda sa odparí vo vákuu a zvyšná soľ sa suší vo vákuu pri 50 °C 2h. Pridá sa suchý metylénchlorid (20 ml) a tionylchlorid (3,0 ml, 41 mmol), zmes sa refluxuje pod dusíkom 11 h. Tekuté látky sa odparia, pridá sa ďalší suchý metylénchlorid a odparí sa. Toto sa ešte raz opakuje. Surový chlorid kyseliny sa rozpustí, (suspenduje) v suchom metylénchloride (50 ml) a prikvapká sa k miešanému vodnému roztoku amoniaku (40 ml) ochladenému na ľadovom kúpeli. Zmes sa nechá ohriať na teplotu okolia, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa premyje metylénchloridom (100 ml) a éterom (50 ml). Organické podiely sa spoja, sušia (MgSO4), filtrujú a zahustia na surový amid. Rýchlou chromatografiou na oxide kremičitom (eluent: EtOAchexán (4 : 5)) sa získa 0,73g (91 % výťažok) (R)-3-(N-terc-Buty 1-N-n-propy lamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-5-karbamid ako pevná látka. T.t. 70 až 75°C. [a]21 D= -132,4° (c=l,0, CHCI3). GC-MS (70eV) M=308 (3 %).
Báza sa rozpustí v suchom éteri, roztok sa ochladí na kúpeli zo suchého ľadu (-20 °C) a zvyšok éterického HC1 sa pridá k miešanému roztoku. Soľ sa odfiltruje, premyje sa suchým éterom a sušením vo vákuu pri 50 °C sa získa 0,78 g (96 % výťažok) hydrochloridovej soli ako bielych kryštálov. T.t. 120°C sintrujc.
Príklad 4 (R)-5-Karbamoyl-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l -benzopyrán
a) (R)-3-(N-Cyklobutylamino)-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán a (R)-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán (R)-3-Anuno)-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán (l,67g, 8,47 mmol) sa rozpustí v bezvodom metanole (20 ml) a pridá sa cyklobutanón (5,0 g, 71,3 mmol). Reakčná zmes sa ochladí (ľadový kúpeľ), potom sa pridá kyanoborohydrid sodný (0,96 g, 15,3 mmol) a reakcia sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po 24 h sa pH upraví na 4-5 kyselinou octovou a v miešaní sa pokračuje daľší deň. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšky sa vyberú do 2M roztoku NHj a potom extrahujú trikrát dietyléterom. Spojené éterové podiely sa sušia (Is^SO^), odfiltrujú a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu na získanie surového zvyšku. Chromatografiou na oxide kremičitom (eluent: 15 % etylacetátu/hexán na dialkylovaný produkt a potom etylacetát na monoalkylovaný produkt) sa získa 1,01g (48 % výťažok) monoalkylovanej titulnej zlúčeniny ako číreho oleja /GC-MS (70eV) M= 251 (6 %)/ a 0,71g (27 % výťažok) dialkylovanej titulnej zlúčeniny ako číreho oleja. [a]2l D=-101,0° (c=0,l, CHCI3). GC-MS (70 eV) M=305 (3 %)·
b) (R)-8-Fluór-3-(N-dicyklobutylamino)-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (R)-8-Fluór-3-(N,N-dicyklobutylamino)-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-hydrochlorid (0,77 g, 2,26 mmol) sa rozpustí v bezvodom CIfyCfy (20 ml) a ochladí na -40°C. K roztoku sa prikvapká BBrj (0,54 ml, 5,7 mmol) rozpustený v CH2C12 (3 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a po 2 h pri teplote miestnosti je reakcia kompletná. Reakčná zmes sa naleje na ľad/2M NH3 roztok a zmes sa extrahuje dvakrát dietyléterom. Spojené éterové podiely sa sušia (MgSO^p, filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu na získanie surového zvyšku. Chromatografia na oxide kremičitom (eluent: 50 % etylacetáťhexán) poskytne 0,58 g (89 % výťažok) titulnej zlúčeniny ako bielej pevnej látky. T.T. 170-172°C.
[a]2I D=-114,4° (c=0,l, CHCI3). GC-MS (70 eV) M=291 (2%).
c) (R)-3-(N,N-Dicyklobutylamino)-8-fluór-5-trifluórmetylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán (R)-3-(N,N-Dicyklobutylamino)-8-fluór-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán (0,59g, 2,02 mmol) a kolidín (0,37 ml 2,8 mmol) sa rozpustí v bezvodom CH2CI2 a ochladí na -40°C. Prikvapká sa anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (0,41 ml, 2,4 mmol) a nechá sa zmes ohriať na teplotu miestnosti a po prechode na 0°C je reakcia ukončená. Reakčná zmes sa zriedi CH2CI2 a premyje sa nasýteným vodným NaHCO3 roztokom, suší sa (MgSCfy). filtruje a odparením vo vákuu sa získa surový zvyšok. Chromatografiou na oxide kremičitom (eluent: CH2C12) sa získa 0,84g (99 % výťažok) titulnej zlúčeniny ako číreho oleja.
[a]2l D=-90,0° (c=0,l, CIICI3). GC-MS (70 eV) M=423 (3 %).
d) Metyl-(R)-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-5-karboxylát (R)-3-(N,N-Dicyklobutylamino)-8-fluór-5-trifluórmetylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán (0,82 g, 1,94 mmol) sa rozpustí v roztoku DMF/metanol (6 : 2) 15 ml) a potom sa odplyní prívodom oxidu uhoľnatého (3x). Za mierneho pretlaku oxidu uhoľnatého sa pridá octan paládnatý (14 mg), l,3-bis(difenylfosfino)propán (25 mg) a trietylamín (0,60 ml, 4,3 mmol) a reakčná zmes sa odplyní a opäť spracuje s oxidom uhoľnatým. Reakčná zmes sa zahrieva na 70°C pod atmosférou oxidu uhoľnatého za intenzívneho miešania počas 5,5 h.
Reakčná zmes sa nechá vychladnúť a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa vyberie do 2M roztoku NHj a potom sa extrahuje dvakrát dietyléterom. Spojené éterové podiely sa sušia (MgSCfy), filtrujú a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa surový zvyšok. Chromatografiou na oxide kremičitom (eluent 12,5 % etylacetát/hexán) sa získa 501mg (78 % výťažok) titulnej zlúčeniny ako číreho oleja. [a]2l D=-138,2° (o=0,l, CHCI3). GC-MS (70 eV) M=333 (4%).
e) (R)-5-Karbamoyl-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán
Metyl-(R)-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8-fluór-3,49
-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxylát (490mg, 1,47 mmol) sa refluxuje so 6M roztokom HC1 (20 ml) 3,5 h. Roztok sa ochladí, zahustí dosucha vo vákuu a pridá sa bezvodý toluén a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu (4x).
K bielej pevnej látke sa pridá tionylchlorid (15 ml) a roztok sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Zvyšok tionylchloridu sa odstráni vo vákuu, pridá sa bezvodý toluén a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu.
Chlorid kyseliny sa rozpustí v CH2CI2 (20 ml) a prikvapká sa k ochladenému roztoku (ľadový kúpeľ) koncentrovaného NHj (20 ml). Reakcia sa mieša pri teplote miestnosti 30min. CH2CI2 fázy sa oddelia a vodná časť sa reextrahuje CH2CI2 (3x). Spojené CH2CI2 podiely sa sušia (MgSO^p, filtrujú a odparia sa vo vákuu na surový zvyšok. Chromatografiou na oxide kremičitom (eluent: etylacetát) sa získa 430mg (92 % výťažok) bielej pevnej látky. T.t. 141,2 až 142,2°C.
[«]21D=-151’5° (c=0,l; CHClj). GC-MS (70 eV) M=318 (3 %).
Hydrochloridová soľ sa vyrobí rozpustením čistej bázy v éteri a prikvapaním éterického HC1 roztoku. Soľ sa premyje dietyléterom a získa sa biela pevná látka. T.t. 120°C, sintruje.
Príklad 5 (R)-5-Karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán
a) (R)-3-(N-Cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (R)-3-Cyklobulylamino-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán (1,01 g, 4,02 mmol) sa rozpustí v bezvodom metanole (120 ml) a k roztoku sa pridá npropionaldehyd (3,0 ml, 40,2 mmol). Po 1 h sa reakčná zmes ochladí (ľadový kúpeľ), potom sa pridá kyanoborohydrid sodný (0,46g, 7,24 mmol), pH sa upraví na 4-5 kyselinou octovou a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez víkend. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa vyberie do 2M roztoku NH3 a potom sa extrahuje trikrát dietyléterom. Spojené éterové podiely sa sušia (M2SO4), filtrujú a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa surový zvyšok. Chromatografia na oxide kremičitom (eluent: 11 % etylacetát/hexán) sa získa 0,95 g (80 % výťažok) titulnej zlúčeniny ako číreho oleja.
[a]21 D=-95,4° (c=0,l, CHC13). GC-MS (70 eV) M=293 (1 %)·
b) (R)-3-(N-Cyklobutyl-N-n-propylammo)-8-fluór-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (R)-3-(N-Cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-hydrochlorid (1,0 g, 3,03 mmol) sa rozpustí v bezvodom CH2CI2 (25 ml) a ochladí sa na -40 °C. K roztoku sa prikvapká BBr3 (0,72 ml, 7,6 mmol), rozpustený v bezvodom CH2CI2 (4 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a po 2 h pri teplote miestnosti bola reakcia kompletná. Reakčná zmes sa naleje na roztok ľad/2M NHj a oddelí sa CH2CI2 podiel, vodná vrstva sa reextrahuje, dvakrát, pomocou CH2CI2. Spojené CH2CI2 podiely sa sušia (MgSOq.), filtrujú a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu za získania surového zvyšku. Chromatografia na oxide kremičitom (eluent: 50 % etylacetát/hexán) poskytne
0.83g (98 % výťažok) titulnej zlúčeniny ako gumy. [(i]21D=-8°,50 (c=0,1, CHC13). GC-MS (70 eV) M=279 (0,2 %).
c· (R)-3-(N-Cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-triflaórmetylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán (R)-3-(N-Cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán (0,80g, 2,86 mmol) a kolidín (0,53 ml, 4,0 mmol) sa rozpustí v bezvodom CH2CI2 (30 ml) a ochladí na -40 °C. Prikvapká sa anhydrid kyseliny trifluórmctánsulfónovcj (0,60 ml, 3,6 mmol) a nechá sa ohriať na teplotu okolia a po prechode na 0C bola reakcia hotová. Reakčná zmes sa zriedi CH2CI2 a premyje sa nasýteným vodným NaHCO3 roztokom, vodný podiel sa znovu extrahuje dvakrát CH2CI2, spojené CH2CI2 podiely sa sušia (MgSOq), filtrujú a odparením vo vákuu sa získa surový zvyšok. Chromatografiou na oxide kremičitom (eluent: CH2CI2) sa získa 1,0lg (86 % výťažok) titulnej zlúčeniny ako číreho oleja.
[o]21 d=-78,6°C (c=0,l; CHC13). GC-MS (70 eV) M=411 (1 %)
d) Metyl-(R)-3-(N-cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluór-3.4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxylát (R)-3-(N-Cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-trifluórmety lsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (1.00 g, 2,43 mmol) sa rozpustí v roztoku DMF/metanol (6:2, 20 ml) a potom sa odplyní prívodom oxidu uhoľnatého (3x). Za mierneho pretlaku oxidu uhoľnatého sa pridá octan paládnatý (18 mg), l,3-bis(difenylfosfino)propán (25 mg) a trietylamín (0,75 ml, 5,3 mmol) a reakčná zmes sa odplyní a podrobí sa opäť pôsobeniu oxidu uhoľnatého. Reakčná zmes sa zahrieva na 70 °C pod atmosférou oxidu uhoľnatého za intenzívneho miešania počas 6 h.
Reakčná zmes sa nechá vychladnúť a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšky sa vyberú do 2M roztoku NH3 a potom sa extrahuje dvakrát dietyléterom. Spojené éterové podiely sa sušia (MgSOq), filtrujú a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Získa sa surový zvyšok. Chromatografiou na oxide kremičitom (eluent: 15 % etylacetát/hexán) sa získa 0,^3mg (94 % výťažok) titulnej zlúčeniny ako číreho oleja. [aí21 D=-130,l° (c=0,l, CHC13). GC-MS (70 eV)M = 321 (2 %).
e) (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán
Metyl-(R)-3-(N-cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluór3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxylát (0,71g, 2,21 mmol) sa refluxuje so 6M roztokom HC1 (30 ml) 3,5 h. Roztok sa ochladí, zahustí dosucha vo vákuu a pridá sa bezvodý toluén a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu (4x).
K tejto bielej pevnej látke sa pridá tionylchlorid (20 ml) a roztok sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Zvyšok tio nylchloridu sa odstáni vo vákuu, pridá sa bezvodý toluén a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu.
Chlorid kyseliny sa rozpustí v CH2CI2 (30 ml) a prikvapká k studenému roztoku (ľadový kúpeľ) koncentrovaného NH3 (30 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 40 min. CH2CI2 fáza sa oddelí a vodný podiel sa reextrahuje pomocou CligClg (3x). Spojené CH2CI2 podiely sa sušia (MgSOq), filtrujú a odparia vo vákuu. Získa sa surový zvyšok. Chromatografiou na oxide kremičitom (eluent: etylacetát) sa získa 622mg (92 % výťažok) bielej pevnej látky. Časť sa «kryštalizuje z etylacetátu / hexánu na získanie perovitej bielej pevnej látky.T.t. 107 až 109°C. [a]21 D=-133,0° (c=0,l, CHC13). GC-MS (70 eV) M = 306 (0,5 %).
Príklad 6 (R)-5-Karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-izopropylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán
a) (R)-8-Fluór-3-(N-izopropylamino)-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (R)-3-Amino-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán (l,62g, 8,21 mmol) sa rozpustí v bezvodom metanole (20 ml) a pridá sa acetón (6,0 ml, 82,1 mmol).
Reakčná zmes ochladí (ľadový kúpeľ), potom sa pridá kyanoborohydrid sodný (0,92g, 14,8 mmol), pH sa upraví na 4-5 kyselinou octovou a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa vyberie do 2M roztoku NHj a potom sa extrahuje trikrát dietyléterom. Spojené éterové podiely sa sušia (MgSOq), filtrujú a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, získa sa surový zvyšok, ktorý sa sám osebe použije na ďalšiu reakciu. GC-MS (70 eV) M=293 (1 %).
b) (R)-3-(N-Cyklobutyl-N-izopropylamino)-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (R)-8-Fluór-3-(N-izopropylamino)-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán (l,96g, 8,19 mmol) sa rozpustí v bezvodom metanole (20 ml) a pridá sa cyklobutanón (6,1 ml, 81,9 mmol). Reakčná zmes sa ochladí (ľadový kúpeľ), potom sa pridá kyanoborohydrid (2,0g, 16,4 mmol), pH sa upraví na 4-5 kyselinou octovou, pridá sa molekulové sito 3A a reakcia sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Po 24 h sa pH upraví opäť na 4-5 a reakcia sa mieša ďalšie 3 dni. Reakčná zmes sa sfiltruje, rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšky sa vyberú do 2M roztoku NH3 a potom sa extrahujú trikrát dietyléterom. Spojené éterové podiely sa sušia (MgSO/j). filtrujú a odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získa surový’ zvyšok. Chromatografiou na oxide kremičitom (eluent: 10 % etylacetát/hexán) sa získa l,60g (77 % výťažok) titulnej zlúčeniny ako číreho oleja.
[a]21 D=-95,5° (c=0,l, CHC13). GC-MS (70 eV) M=293 (3 %)
c) (R)-3-(N-Cyklobutyl-N-izopropylamino)-8-fluór-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (R)-3-(N-Cyklobutyl-N-izopropylamino)-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-hydrochlorid (1,76 g, 5,34 mmol) sa rozpusti v bezvodom CH2CI2 (45 ml) a ochladí sa na -40 °C. K roztoku sa prikvapká BBr3 (1,3 ml, 13,4 mmol) rozpustený v bezvodom CH2CI2 (7 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a po 2 h pri teplote miestnosti je reakcia kompletná. Reakčná zmes sa naleje na ľad/2M NH3 roztok a oddelí sa 0¾¾ podiel, vodná vrstva sa znovu extrahuje dvakrát CH2CI2. Spojené CH2CI2 podiely sa sušia (MgSOq) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, získa sa surový zvyšok. Chromatografiou na oxide kremičitom (eluent: 30 % etylacetát/hexán) sa získa 1,46 g (98 % výťažok) titulnej zlúčeniny ako gumy.
[a]2l D=-95,7° (c=0,l, CHC13). GC-MS (70 eV) M=279 (0,7 %).
Hydrochloridová soľ sa vyrobí rozpustením čistej bázy v éteri a prikvapkaním zvyšku éterického HC1 roztoku. Soľ sa premyje dietyléterom a získa sa biela pevná látka. T.t., 120°C, sintruje.
d) (R)-3-(N-Cyklobutyl-N-izopropylamino)-8-fluór-5-trifluórmetoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (R)-3-(N-Cyklobutyl-N-izopropylamino)-8-fluór-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l -benzopyrán (1,36 g, 4,87 mmol) a kolidín (0,90 ml, 6,8 mmol) sa rozpustí v bezvodom CH2CI2 50 ml) a ochladí sa na -40°C. Prikvapká sa anhydrid kyseliny trifluóroctovej (1,05 ml, 6,1 mmol) a nechá sa ohriať na teplotu miestnosti a po dosiahnutí 0°C prebehne reakcia. Reakčná zmes sa zriedi CH2CI2 a premyje sa nasýteným vodným roztokom NaHCO3, vodná fáza sa znovu extrahuje dvakrát CH2CI2, spojené CH2CI2 podiely sa sušia (MgSOq), filtrujú a odparením vo vákuu sa získa surový zvyšok. Chromatografiou na oxide kremičitom (eluent: 70 % hexán/C^C^) sa získa 1,67 g (83 % výťažok) titulnej zlúčeniny ako slabo žltého oleja. [a]21 D=-86,8° (c=0,l, CHC13). GC-MS (70 cV) M=411 (0,3 %).
e) Metyl-(R)-3-(N-cyklobutyl-N-izopropylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-karboxy lát (R)-3-(N-Cyklobutyl-N-izopropylamino)-8-fluór-5-trifluórmety lsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (1,65 g, 4,01 mmol) sa rozpustí v roztoku DMF/metanol (6:2, 30 ml) a potom sa odplyní a potom sa zavedie oxid ohoľnatý (3x). Za mierneho pretlaku oxidu uhoľnatého sa pridá octan paládnatý (30mg), l,3-bis(difenylfosfinojpropán (55 mg) a trietylamín (1,25 ml, 8,8 mmol) a reakčná zmes sa odplyní a opäť sa podrobí pôsobenie oxidu uhoľnatého. Reakčná zmes sa zahrieva na 70 °C pod atmosférou oxidu uhoľnatého za intenzívneho miešania počas 6 h.
Reakčná zmes sa nechá vychladnúť a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa vyberie do 2M roztoku NH3 a potom sa extrahuje dvakrát dietyléterom. Spojené éterové podiely sa sušia (MgSOq), filtrujú a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa surový zvyšok. Chromatografiou na oxide kremičitom (eluent: 8 % etylacetát/hexán) sa získa 1,18g (92 % výťažok) titulnej zlúčeniny ako číreho oleja. [<:tl2'D=-139,1° (c=0,l, CHC13). GC-MS (70 eV) M=421 (3 %).
f) (R)-5-Karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-izopropylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán
Mety l-(R)-3 -(N-cyklobutyl-N-izopropylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxylát (l,16mg, 3,61 mmol) sa refluxuje so 6M roztokom HC1 (30 ml) 3,5 h. Roztok sa ochladí, zahustí dosucha vo vákuu a pridá sa bezvodý toluén a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu (4x).
K bielej gume sa pridá tionylchlorid (35 ml) a roztok sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Zvyšok tionylchloridu sa odstráni vo vákuu, pridá sa bezvodý toluén a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu.
Chlorid kyseliny sa rozpustí v CH2CI2 (50 ml) a prikvapká sa k ochladenému roztoku (ľadový kúpeľ) koncentrovaného NH3 (50 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 40 min. CH2CI2 fázy sa oddelia a vodný podiel sa znovu extrahuje pomocou CH2CI2 (3x). Spojené CH2CI2 podiely sa sušia MgSOq, filtrujú a odparením vo vákuu sa získa surový zvyšok. Chromatografiou na oxide kremičitom (eluent: etylacetát) sa získa 1.06 g (95 % výťažok) bielej peny. Pena sa kryštalizuje s použitím CH2Cl2/hexánu a získa sa biela pevná látka. T.t.: 127.8 -128,4°C.
[a]21 D=-143,0° (c=0,l, CHC13). GC-MS (70 eV) M=306 (0,3 %).
Hydrochloridová soľ sa vyrobí rozpustením čistej bázy v éteri a prikvapkaním zvyšku éterického HC1 roztoku. Soľ sa premyje dietyléterom a získa sa biela pevná látka T.t. 120°C, sintruje.
Príklad 7 (R)-5-Karbamoyl-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán
a) (R)-3-(N-Cyklopentylamino)-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán
K roztoku (R)-3-amino-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyránu (2,5g, 12 mmol), cyklopentanónu (3,3g, 36 mmol) a HOAc (0,7 g, 12 mmol) v metanole (25 ml) sa po častiach pri teplote miestnosti pridá NaCNBH3 (2,5g, 40 mmol). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a získa sa kvantitatívny výťažok titulnej zlúčeniny. GC/MS (70eV) M =265 (30 %).
b) (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán
K roztoku (R)-3-(N-cyklopentylamino)-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyránu v metanole (25 ml) sa pridá propanal (2 g, 36 mmol) a NaCNBHj (2 g, 40 mmol). Roztok sa mieša cez noc a získa sa požadovaná zlúčenina v 97 % výťažku podľa GC. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa spracuje extrakciou, získa sa 3,7g titulnej zlúčeniny ako bezfarebného oleja. GC/MS (70 eV) M= 307 (40 %).
c) (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán
HC1 soľ (R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-tluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyránu sa pripraví pridaním zvyšku éterického HC1 k éterickému roztoku bázy. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 48 % vodnom HBr (50 ml). Roztok sa mieša pri 120°C 1,5 h. Roztok sa opatrne neutralizuje pridaním koncentrovaného amoniaku. Extrakciou sa získa hnedý olej, ktorý sa filtruje cez stlpček oxidu kremičitého (etylacetát ako eluent). Titulná zlúčenina sa izoluje (3,7g) ako slabo žltý olej. GC/MS (70 e V) M= 293 (40 %).
d) (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-trifluórmety lsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán sa rozpustí v dietyléteru (100 ml) pridá sa trietylamín (3 g, 30 mmol) a zmes sa ochladí na -20 °C. Prikvapká sa (5 min.) anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (4,2 g, 15 mmol) rozpustený v dietyléteri (20 ml). Po 30 min. miešania sa tmavohnedá zmes naleje do vody. Organická vrstva sa oddelí. Rýchlou chromatografiou (etylacetát ako eluent) sa získa 3,7g titulnej zlúčeniny ako žltého oleja v 69 % výťažku. GC/MS (70 eV) M= 425 (10 %).
e) Metyl-(R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-5-karboxylát (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-trifluórmetylsusfonyloxy-3,4-dihydro-2H-l -benzopyrán (3< g, 8,7 mmol, DMF (50 ml) trietylamín (2,5 g, 25 mmol), metanol (4 g, 130 mmol) octan paládnatý (100 mg, 0,45 mmol) a l,3-bis(difenylfosfino)propan (200 mg, 0,48 mmol) sa umiestni do banky s okrúhlym dnom. Roztok sa mieša pri 75 °C v atmosfére oxidu uhoľnatého 4 hodiny. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu a spracovaní rýchlou chromatografiou sa izoluje 2,5g (86 % výťažok) titulnej zlúčeniny ako bezfarebného oleja.
GC/MS (70 eV) M= 335 (20 %).
f) (R)-5-Karbamoyl-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8- fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán
Metyl-(R)-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxylát (1,4 g, 4 mmol) sa hydrolyzuje (6M HC1, reflux 2h) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Surová kyselina sa spracuje s SOCI2 (teplota miestnosti 5 min.) za vzniku chloridu kyseliny, ktorý sa po odstránení zvyšku SOC12 vo vákuu pridá ku kone, amoniaku za vzniku amidu. Surový produkt sa izoluje a čísi í sa rýchlou chromatografiou. HC1 soľ sa pripraví pridal kom zvyšku éterického HC1 k éterickému roztoku čistej bázy a získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,5 g, výťažok 35 %) ako biele kryštály. T.t. 85°C. rozkl. [a]2p(bázy)= = -91° (c=0,2, CH2C12). GC/MS (70 eV) M=320 (25 %).
Príklad 8 (R)-5-Karbamoyl-3-(N-cyklohexyl-N-n-propylamino)-8fluór-3,4-ihydro-2H-1 -benzopyrán
a) (R)-3-(N-Cyklohexylamino)-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán
K roztoku (R)-amino-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyránu (0,45 g, 2,2 mmol), cyklohexanón (0,7 g, 7,2 mmol) a HOAc (0,14 g, 2,3 mmol) v metanole (25 ml) sa po častiach pri teplote miestnosti pridá NaCEBH3 (0,5g 8 mmol). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a získa sa kvantitatívny výťažok titulnej zlúčeriny. GC/MS (70 eV) M =279 (30 %).
b) (R)-3-(N-Cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán
K roztoku (R)-3-(N-cyklohexylamino)-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyránu v metanole (25 ml) sa pridá propanal (1,3 g, 23 mmol) a NaCNBHg (0,15 g, 2,3 mmol). Roztok sa mieša cez noc a získa sa požadovaná zlúčenina v 97 % výťažku podľa GC. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa spracuje extrakciou, získa sa 0,7 g titulnej zlúčeniny ako bezfarebného oleja. GC/MS (70 eV)M=321 (40%).
c) (R)-3-(N-Cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-hy droxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán
HC1 soľ (R)-3-(N-cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyránu sa pripraví pridaním nadbytku éterické HC1 do éterického roztoku bá
SK 280527 Β6 zy. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 48 % vodnom HBr (20 ml). Roztok sa mieša pri 120°C 1,5 h. Roztok sa opatrne neutralizuje pridaním koncentrovaného amoniaku. Extrakciou sa získa hnedý olej, ktorý sa filtruje cez stípček oxidu kremičitého (etylacetát ako eluent). Titulná zlúčenina sa izoluje (0,6g) ako slabo žltý’ olej. GC/MS (70 eV) M= 307 (40 %).
d) (R)-3-(N-Cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-trifluórmetyIsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (R)-3-(N-Cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán sa rozpustí v dietyléteru (30 ml) a pridá sa trietylamín (0,8 g, 8 mmol) a zmes sa ochladí na -20°C. Prikvapká sa (5 min.) anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (0,8 g, 2,8 mmol) rozpustený v dietyléteri (10 ml). Po 30 min. miešania sa tmavohnedá zmes naleje do vody. Organická vrstva sa oddelí Rýchlou chromatografiou (EtOAc/hexán 1+1 ako eluent) sa získa 0,8 g titulnej zlúčeniny ako žltého oleja. GC/MS (70 eV) M= 439 (20 %).
e) Mctyl-(R)-3-(N-Cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxylát (R)-3-(N-Cyklohexyl-N-n-propylamino)-8-fluór-5-trifluórmetylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán (0,8 g, 1,8 mmol, (4) DMF (30 ml) trietylamín (0,5 g, 5 mmol), metanol (0,8 g, 13 mmol) octan paladnatý (30 mg, 0,14 mmol) a l,3-bis(difenylfosfino)propán (60 mg, 0,14 mmol) sa umiestni do banky s okrúhlym dnom. Roztok sa mieša pri 75 °C v atmosfére oxidu uhoľnatého 4 hodiny. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu a spracovaní rýchlou chromatografiou sa izoluje 0,6 g (76 % výťažok) titulnej zlúčeniny ako bezfarebného oleja. GC/MS (70 eV) M= 349 (30 %).
f) (R)-5-Karbamoyl-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán
Metyl-(R)-3-(N-cyklohcxyl-N-n-propylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxylát (5) (0,6 g, 1,7 mmol) sa podrobí alkalickej hydrolýze (2 % KOH v EtOH, reflux 2h). Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a surová kyselina sa spracuje s SOC12 (teplota miestnosti 5 min.) za vzniku chloridu kyseliny, ktorý sa po odstránení zvyšku SOClj vo vákuu pridá kone, amoniak za vzniku amidu. Surový produkt sa izoluje a čistí sa rýchlou chromatografiou. HC1 soľ sa pripraví prídavkom zvyšku éterického HC1 k éterickému roztoku čistej bázy za získania titulnej zlúčeniny (86mg, výťažok 14 %) ako biele kryštály. T.t. 75“C. rozkl. [a]21 D=-73° (c=0,2, CH2C12). GC/MS (70 eV) M=334 (35 %).
Príklad 9 (R)-5-Karbamoyl-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán
a) (R)-3-(N-Cyklopentylamino)-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán
K roztoku 3-amino-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyránu (0,7 g, 3,4 mmol), cyklopentanónu (0,7 g, 8,3 mmol) a HOAc (0,2 g, 3,5 mmol) v metanole (25 ml) sa pridá NaCNBHj (0,7 g 10 mmol) po častiach pri teplote miestnosti. Roztok sa mieša ccz noc pri teplote miestnosti.
Metanol sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v EtOAc a premyje sa vodou. Organická vrstva sa suší Na2SO4 a odparením rozpúšťadla sa získa 0,9g (100 % výťažok) titulnej zlúčeniny ako bezfarebného oleja. GC udáva 99,6 % čistotu. GC/MS (70 eV) M =265 (30 %).
b) (R)-3-(N-Cyklohexyl-N-cyklobutylamino)-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihvdro-2H-l -benzopyrán
K roztoku (R)-3-(N-cyklopentylamino)-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihvdro-2H-l-benzopyránu (0,9 g, 3,4 mmol), HOAc (0,22 g 3,6 mmol) a cyklobutanónu (2 g, 30 mmol) v metanole (25 ml) sa po častiach pri teplote miestnosti pridá NaCNBHg (1 g, 16 mmol). Po miešaní počas štyroch dní uvádza GC 37 % produktu. pH sa upraví na 5 (HOAc) a pridá sa ďalší (lg, 15 mmol) cyklobutanón. Po ďalších 6 dňoch miešania je podľa GC konverzie 64 %. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa spracuje extrakciou. Rýchlou chromatografiou (EtOAc/p-éter, 1+1) sa získa 0,53 g (53 % výťažok) titulnej zlúčeniny ako bezfarebného oleja. GC/MS (70 eV) M= 319 (3 %).
c) (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluór-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluór-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán (0,53 g 1,6 mmol) sa rozpustí v 47 % HBr (15 ml) a mieša sa pri 120°C 1,5 hodiny. Roztok sa ochladí pridaním ľadu a alkalizuje sa 14M amoniakom. Extrakciou sa získa 0,5 g titulnej zlúčeniny ako slabo hnedého oleja. IR obsahuje OH-pruh pri 3654 cm'1.
d) (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluór-5-trifluórmety lsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluór-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán sa rozpustí v zmesi dietyléteru a metylénchloridu (90+10, 20 ml) a pridá sa trietylamín (0,7 g, 7 mmol) a zmes sa ochladí na -20 °C. ’rikvapká sa (5 min.) anhydrid kyseliny trifluórmetánsulónovej (0,85 g, 3 mmol), rozpustený v dietyléteri (10 ml). Po 30 min. miešaní sa tmavohnedá zmes naleje do vody. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpusti v hexáne a spracuje s aktívnym uhlím. Filtráciou cez celit a odparením rozpúšťadla sa získa 0,67 g titulnej zlúčeniny ako bezfaíebného oleja. GC/MS (70 eV) M= 437 (1 %).
1) Metyl-(R)-3-(N-Cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxylát (R)-3-(N-Cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluór-5-trifluórmetylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán (0,67 g, 1,5 mmol), (4), DMF (20 ml) trietylamín (0,6 g, 6 mmol), metanol (0,8 g, 12,7 mmol) octan paladnatý (22 mg, 0,1 mmol) a l,3-bis(difenylfosfino)propán (44 mg, 0,1 mmol) sa umiestni do banky s okrúhlym dnom. Roztok s i mieša pri 75 °C v atmosfére oxidu uhoľnatého 4 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v dietyléteri a spracuje s aktívnym uhlím. Odparením rozpúšťadla sa získa 380 mg titulnej zlúčeniny ako bezfarebného oleja. GC/MS (70 eV) M= 347 (3 %).
f) (R)-5-Karbamoyl-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamina)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán
Metyl-(R)-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8
SK 280527 Β6
-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-5-karboxylát (1,4 g, 4 mmol) sa hydrolyzuje (6M HCI, reflux 2 h) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Po sušení na vzduchu pri teplote miestnosti cez noc sa surový hydrochlorid aminokyseliny spracuje s SOC12 (teplota miestnosti, 5 min.) za vzniku chloridu kyseliny, ktorý po odstránení zvyšku SOCI2 vo vákuu sa rozpustí v CH2C12 a pridá sa koncentrovaný amoniak a vznikne amid. Surový produkt sa izoluje a čistí rýchlou chromatografiou a získa sa 220 mg bezfarebného oleja, ktorý kryštaluje státím. Rekryštalizáciou so zmesou dietyléteru a hexánu sa získajú biele kryštály titulnej zlúčeniny. Výťažok 110 mg. T.t. 138 až 140°C. [u|“'p=-146° (c=0,2, CH2C12).
Farmakológia
Farmakologická liečba depresie ľudí
Je zrejmé, že pri deprimovaných pacientoch môže byť porušená neurotransmisia v centrálnom nervovom systéme. O týchto poruchách sa predpokladá, že zahŕňajú neurotransmitery noradrenalín a(NA) a 5-hydroxytryptamín (5-HT). Liečivá najčastejšie používané pri liečbe depresie sú považované za pôsobiace zlepšenie neurotransmisie buď jedného alebo oboch týchto fyziologických agonistov. Dostupné dáta potvrdzujú, že zvýšenie 5-HT neurotransmisie primárne bude zlepšovať depresnú náladu a úzkosť, zatiaľ čo zvýšenie noradrenalínovej neurotransmisie bude skôr zlepšovať retardačné symptómy, objavujúce sa u deprimovaných pacientov. V posledných rokov bola vynaložené veľké úsilie na vývoj nových liečiv s vysokou selektivitou na zlepšenie 5-HT neurotransmisie v CNS.
Dominantný mechanizmus pôsobenia v súčasnosti používaných liečiv v terapii mentálnej depresie je blokovanie znovu prijímania endogénnych neurotransmiterov (NA a/alebo 5-HT) uvoľnených z nervových teminálov v CNS, čim sa zvýši koncentrácia týchto transmiterov v synaptickej štrbine a tým sa obnoví adekvátna neurotransmisia.
Zásadne odlišným spôsobom na zlepšenie neurotransmisie v centrálnych 5-HT neurónoch by mohlo byť použitie priameho 5-HT-receptoru antagonistu. Na minimalizáciu vedľajších účinkov by mala byť preferovaná vysoká selektivita na tento typ receptorov.
Profil receptorovej aktivity i v špecifickej subreceptorovej skupine, ako je 5-HT|^ , je neprepovedateľný a môžu vznikať rôzne farmakologické profily. Napríklad dve zlúčeniny, ktoré sa javia byť veľmi príbuzné v chemickej štruktúre, môžu pôsobiť ako agonisty na 5-HTj^ autoreceptora, zatiaľ čo jedna z týchto zlúčenín môže pôsobiť ako agonista a druhá ako antagonista na 5-HT|^ postsynaptickom receptore. Zlúčenina, ktorá pôsobí ako antagonista tak na pre-, ako postsynaptických 5-HTj^ receptoroch je definovaná ako antagonista. Každá z týchto zlúčenín by mala mať odlišný farmakologický profil a mala by byť použiteľná pri liečbe rôznych medicínskych stavov. Rozdiely v profiloch receptorovej aktivity na testované zlúčeniny sú uvedené v analýze údajov.
i) 5-HT j a receptor väzbová skúška
Tkanivový prípravok:
Cerebrálny cortex a hippocampus potkanov SpragueDawley boli vybraté a homogenizované v 15 ml ľadovo studeného 50 mM Tris-HCl pufra, pH 7,5, obsahujúceho 4,0mM CaCl2 a 5,7mM kyseliny askorbovej (pufor A'j pomocou zariadenia Ultra-Turrax (Janke a Kunkel, Staufen, Nemecko) desať sekúnd. Po odstreďovaní po 12,5 min. pri
17000 ot/min. (39800 x g v Beckmanovej odstredivke s chladeným JA-17 rotorom (Beckman, Palo Alto, CA, USA) boli pelety resuspendované v pufri A a bola opakovaná homogenizácia a odstreďovanie. Každá peleta bola suspendovaná v 5 ml ľadovo studenej 0,32M sacharózy a homogenizovaná 5 s. Homogenizované vzorky boli udržiavané zmrazené pri -70°C. Pri použití boli zriedené pufrom A na 8mg tkanivo/ ml a homogenizované 10 s. Tkanivové homogenáty boli inkubované 10 min. pri teplote 37°C a potom boli doplnené 10 pm pargylínu a 10 min znovu inkubované. Nasledujúca väzobná skúška bola uskutočnená podľa Peroutka, J. Neurochem. 47, 529-540 (1986), kópia je pripojená ako vzor 2. V podstate táto skúška meria schopnosť danej kompetitorovej molekuly inhibovať väzbu 3] [-8-OII-DPAT k 5-HTj^ receptorom. Inkubačná zmes (2 ml), obsahuje 3H-8-OH-DPAT (0,25 a 8 nM), požadovaná koncentrácia testovanej zlúčeniny (kompetitor) a 5 mg/ ml tkanivového homogenátu v 50 mM TRis-Cl pufra, pH 7,5, obsahujúcom 4,0 mM CaCl2 a 5,7 mM kyseliny askorbovej. Bolo analyzovaných šesť rôznych koncentrácií 3h-8OH-DPAT. Väzbové pokusy boli naštartované pridaním tkanivového homogenátu s nasledujúcou desaťminútovou inkubáciou pri 37°C. Inkubačné zmesi boli filtrované cez sklenené filtre Whatman GF/B pomocou zariadenia Brandel Celí Harvest (Gaithersburg, MD, USA). Filtre boli premyté dvakrát 5 ml ľadovo studeného 50 mM Tris-HCl pufra, pH 7,5, a spočítané s 5 ml Ultima Gold™ (Packard) v scintilačnom čítači Beckman LS 3801. Nešpecifická väzba bola meraná prídavkom lOpm 5-HT k reakčnej zmesi Väzbové hodnoty boli spracované nelineárnou štvorcovou počítačovou analýzou Munson a Rodbard, Anál. Bioebem. 107, 220-239 (1980).
Dáta sú uvedené ako Kj hodnoty (nM), ktoré sú vypočítané z ICjq hodnôt s korekciami uskutočnenými na koncentrácii ligandov a jeho afínitnú konštantu Κθ. ICjq hodnota je koncentrácia kompetítor/inhibítor molekuly, ktorá je dostačujúca k väzbe a účinnému blokovaniu poloviny receptorových molekúl. Každá K; hodnota pre danú testovaní zlúčeninu bola získaná uskutočnením väzbovej skúšky dxojmo pri 10 rôznych koncentráciách.
Tabuľka 1
Príklad Kj-hodnota(nM)
11,76
25,45
31,07
4<0,3
51,17
61,75
71,5
82,53
91,52
Tabuľka 1 ukazuje, že uvedené príklady nárokovaných zlúčenín majú vysokú väzbovú afinitu k 5-THja- receptorom.
ii) Blokáda 5-HT syntézy
Rýchlosť syntézy 5-hydroxytryptamínu (5-HT: serotonín) a dopamín/noredralínu (DA/NA) je meraná ako akumulácia 5-hydroxytryptofanu (5-HTP) a (DOPA) 3,4-dihydroxyfenylalanínu, (5-HTP) počas 30 minút po inhibícii aromatická L-amino-kyselina dekarboxyläzy m-hydroxybenzylhydrazínom 2HC1 (100 mg/kg i.p.); dostup ný od Sigma. Skúšaná substancia sa podáva 30 minút pred M-hydroxybenzylhydrazin-2HCl. Oblasti mozgu, ktoré sú skúmané sa rýchlo vyberú, zmrazia v suchom ľade a uchovávajú pri -70 °C do uskutočnenia pokusu.
DOPA, 5-HTP a ich metabolity sa extrahujú z mozgového tkaniva kyselinou chloristou, obsahujúcou vnútorný štandard (izoprenalín). Supematant z mozgových homogenátov sa injektuje do kvapalinového chromatografického systému, obsahujúceho predkolónu a analytickú kolónu. Katechol- a indolamíny sa detegujú coulometrickou oxidáciou.
Antagonista na presynaptických 5-HJjA receptoroch
Minimálna účinná dávka (MED) na blokádu 8-OH-DPAT indukujúca zníženie rýchlosti syntézy 5-HT (podanej potkanom subkutánne (SC/orálne (PO)).
Tabuľka 2
Príklad SC/PO (mg/kg)
13/-
231-
31/3
41/10
51/10
61/10
73/-
91/10
Tabuľka 2 ukazuje minimálnu účinnú dávku po subkutálnom podaní na získanie významného efektu vzhľadom na minimálnu účinnú dávku vyžadovanú na získanie významného účinku po orálnom podaní. Pomer indikuje, že nárokované ako príklady uvedené zlúčeniny, sú účinnými antagonistmi na presynaptických 5-HTj^-receptoroch tiež po orálnom podaní.
iii) Blok 8-OH-DPAT vyvolaný teplotou (antagonista)
V každom teste bolo použitých 30 krýs s hmotnosťou približne 250g, umiestených v 6 klietkach po 5 krýs. Pred začiatkom testu boli očíslované a ponechané aspoň 1 hodinu v pokoji. Pred podaním zlúčeniny sa meria telesná teplota každej krysy s použitím YSI 2100 tclc-teplomera. Teplomerová sonda sa zasunie 10 cm do rekta a ponechá na mieste tridsať sekúnd. Liečivo sa potom podá buď subkutánne alebo orálne. V každom pokuse bolo testované vehikulum a 4 dávky liečiva. Jedna krysa v každej klietke dostala každé ošetrenie. Účel ošetrenia je striedavý pretože zmätok v klietkach zvyšuje aktivitu krýs a tým ich telesnú teplotu. Tridsať minút po podaní liečiva bola opäť meraná telesná teplota krýs. Postup sa opakuje po 60, 90 a 120 minútach po podaní liečiva. Výsledné hodnoty telesnej teploty sa podrobia analýze premennej. Významná skupina v časovej interakcii sa považuje za indikáciu účinku liečiva. Na získanie minimálnej účinnej dávky liečiva je priemerná teplota , pre každú zo skupín ošetrených liečivom sa porovnávajú s touto hodnotou pre skupinu s vehikulom v každom časovom bode s použitím Dunnetovho t-testu s hladinou významnosti <0,02 . Indikácia biovyužiteľnosti môže byť získaná výpočtom pomeru medzi minimálnymi účinnými dávkami po orálnom a subkutánnom podaní.
Antagonista na postsynaptických 5-ΤΕ|Λ receptoroch
Minimálna účinná dávka (MED) na blokádu 8-OH
DPAT indukujúca teplotné zníženie (podané krysám subkutánne (SC)/orálne (PO)).
Tabuľka 3
Príklady SC/PO (mg/kg)
1/3
1/10
0,01/1
0,03/1
0,03/3
0,1/1
Tabuľka 3 ukazuje minimálnu účinnú dávku po subkutálnom podaní na získanie významného účinku vzhľadom na miminálnu účinnú dávku, ktorá je vyžadovaná na získanie signifikantného účinku po orálnom podaní. Pomer indikuje, že nárokované ako príklady uvádzané zlúčeniny sú účinnými antagonistami na postsynaptických 5-HT receptoroch tiež po orálnom podaní.
Závery z dát uvedených v tabuľkách ukazujú, že nárokované zlúčeniny sú 5-HTj^-receptor antagonisty, pretože majú afinitu k 5-IIT|A receptorom a pôsobia ako antagonisty tak na presynaptických, ako postsynaptických 5-HTia receptoroch. Ďalej požadovaný účinok získaný po subkutánnom i po orálnom podaní silne podporuje biovyužiteľnosť

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty benzopyránov všeobecného vzorca (I) kde
    R1 je n-propyl alebo cyklobutyl,
    R2 je izopropyl, terc-butyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl,
    R3 je vodík, je vodík alebo metyl, ako (R)-enantiomér vo forme voľnej bázy alebo svojich farmaceutický prijateľných solí.
  2. 2. Derivát podľa nároku 1, kde R^ je vodík.
  3. 3. Derivát podľa nároku 1, ktorým je (R)-3-(N-tercbutyl-N-n-propylamino)-5-karbamoyl-8-fluór-3,4-dihydro-2Η-1-benzopyrán vo forme voľnej bázy alebo svojich farmaceutický prijateľných solí.
  4. 4. Derivát podľa nároku 3 vo forme voľnej bázy.
  5. 5. Derivát podľa nároku 1, ktorým je (R)-5-karbamoyl-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán vo forme voľnej bázy alebo svojich farmaceutický prijateľných solí.
  6. 6. Derivát podľa nároku 5 vo forme voľnej bázy.
  7. 7. Derivát podľa nároku 1, ktorým je (R)-5-karbamoyl
    SK 280527 Β6
    -3-(N-cyklobutyl-N-n-propylamino)-8-fluór-3.4-dihydr<)-2H-1-benzopyrán vo forme voľnej bázy alebo svojich farmaceutický prijateľných solí.
  8. 8. Derivát podľa nároku 7 vo forme voľnej bázy.
  9. 9. Derivát podľa nároku 1, ktorým jc (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklobutyl-N-izopropylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán vo forme voľnej bázy alebo svojich farmaceutický prijateľných solí.
  10. 10. Derivát podľa nároku 9 vo forme voľnej bázy.
  11. 11. Derivát podľa nároku 1, ktorým je (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklopentyl-N-n-propylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán vo forme voľnej bázy alebo svojich farmaceutický prijateľných solí.
  12. 12. Derivát podľa nároku 11 vo forme voľnej bázy.
  13. 13. Derivát podľa nároku 1, ktorým je (R)-5-karbamoyl-3-(N-cyklopentyl-N-cyklobutylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán vo forme voľnej bázy alebo svojich farmaceutický prijateľných solí.
  14. 14. Derivát podľa nároku 13 vo forme voľnej bázy.
  15. 15. Spôsob prípravy derivátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 14, vyznačujúci sa tým, že sa uskutočňuje
    i. priamym prevedením zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
    21. Derivát podľa nároku 20 na použitie na liečenie depresie, úzkosti, anorexie, bulímie, senilnej demencie, migrény, obsesívno-kompulzívnej poruchy, mŕtvice, Alzheimerovej choroby, hypertenzie, gastrointestinálnych porúch, termoregulátorových a sexuálnych porúch, bolesti alebo porúch v kardiovaskulárnom systéme.
    22. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 na výrobu liečiva na liečenie porúch v centrálnom nervovom systéme, najmä 5-hydroxytryptamínom sprostredkovaných porúch.
    23. Použitie podľa nároku 22 na výrobu liečiva na liečenie depresie, úzkosti, anorexie, bulímie, senilnej demencie, migrény, obsesívno-kompulzívnej poruchy, mŕtvice, Alzheimerovej choroby, hypertenzie, gastrointestinálnych porúch, termoregulátorových a sexuálnych porúch, bolesti alebo porúch v kardiovaskulárnom systéme.
    Koniec dokumentu
    F kde Y je odštiepiteľná skupina, ako je OSO2CF3 alebo halogén katalytickým cyklom s použitím prechodného kovu v nulovej valencii, ako je Pd alebo Ni a spracovaním s oxidom uhoľnatým s nasledujúcou amináciou, ii. prevedením zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) na zlúčeninu všeobecného vzorca (V) kde Z je Cl, Br, OH alebo ORP, kde Rp je Cj-Cgalkyl, katalytickým cyklom s použitím prechodného kovu s nulovou valenciou, ako je Pd alebo Ni a spracovaním s oxidom uhoľnatým a následnou amináciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V), za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá sa, ak je to žiaduce, prevedie na soľ.
  16. 16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa t ý m , že sa aminácia uskutočňuje s použitím amoniaku, metylamínu, etylamínu alebo izopropylaminu.
  17. 17. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že ako aktívnu zložku obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 v spojení s riedilom, prísadou alebo inertným nosičom.
  18. 18. Derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 na použitie v terapii.
  19. 19. Derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 na použitie ako 5-HT | antagonistu.
  20. 20. Derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 na použitie na liečenie porúch centrálneho nervového systému, najmä 5-hydroxytryptaminom sprostredkovaných porúch.
SK436-96A 1993-10-28 1994-10-26 Deriváty benzopyránov, spôsob ich prípravy, farmac SK280527B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/144,671 US5420151A (en) 1989-12-22 1993-10-28 Chroman derivatives
PCT/SE1994/001010 WO1995011891A1 (en) 1993-10-28 1994-10-26 Novel (r)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-n,n-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2h-1-benzopyranes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK43696A3 SK43696A3 (en) 1996-10-02
SK280527B6 true SK280527B6 (sk) 2000-03-13

Family

ID=22509617

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK436-96A SK280527B6 (sk) 1993-10-28 1994-10-26 Deriváty benzopyránov, spôsob ich prípravy, farmac

Country Status (36)

Country Link
US (9) US5420151A (sk)
EP (1) EP0725779B1 (sk)
JP (1) JP3089276B2 (sk)
CN (1) CN1062269C (sk)
AT (1) ATE203019T1 (sk)
AU (1) AU687115B2 (sk)
BR (1) BR9407910A (sk)
CA (1) CA2173257C (sk)
CZ (1) CZ284371B6 (sk)
DE (1) DE69427704T2 (sk)
DK (1) DK0725779T3 (sk)
EE (1) EE03253B1 (sk)
ES (1) ES2160640T3 (sk)
FI (1) FI961809A (sk)
GR (1) GR3036816T3 (sk)
HK (1) HK1002898A1 (sk)
HR (1) HRP940890B1 (sk)
HU (1) HUT75060A (sk)
IL (1) IL111365A (sk)
IS (1) IS1904B (sk)
LV (1) LV12811B (sk)
MY (1) MY111616A (sk)
NO (1) NO314146B1 (sk)
NZ (1) NZ275176A (sk)
PL (1) PL178840B1 (sk)
PT (1) PT725779E (sk)
RU (1) RU2142951C1 (sk)
SA (1) SA94150317B1 (sk)
SG (1) SG52320A1 (sk)
SI (1) SI0725779T1 (sk)
SK (1) SK280527B6 (sk)
TW (1) TW399049B (sk)
UA (1) UA44717C2 (sk)
WO (1) WO1995011891A1 (sk)
YU (1) YU49048B (sk)
ZA (1) ZA948353B (sk)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5616610A (en) * 1989-12-22 1997-04-01 Astra Aktiebolag (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
DE69218813T2 (de) * 1991-02-08 1997-08-14 Lilly Co Eli Ringsubstituierte 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline
EP0677519A4 (en) * 1993-11-10 1996-04-03 Japan Tobacco Inc CHROMAN DERIVATIVE AND THERAPEUTIC USE THEREOF.
SE9501567D0 (sv) * 1995-04-27 1995-04-27 Astra Ab A new combination
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
SE9701438D0 (sv) * 1997-04-17 1997-04-17 Astra Ab A new process
SE510305C2 (sv) 1997-05-30 1999-05-10 Astra Ab Nytt salt
US7799337B2 (en) 1997-07-21 2010-09-21 Levin Bruce H Method for directed intranasal administration of a composition
SE9703378D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
SE9703377D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
US5962488A (en) * 1998-04-08 1999-10-05 Roberts Laboratories, Inc. Stable pharmaceutical formulations for treating internal bowel syndrome containing isoxazole derivatives
US6310066B1 (en) 1998-04-29 2001-10-30 American Home Products Corp. Antipsychotic indolyl derivatives
US6204274B1 (en) 1998-04-29 2001-03-20 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
US6066637A (en) * 1998-06-19 2000-05-23 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
CN100509794C (zh) 2001-01-16 2009-07-08 阿斯特拉曾尼卡有限公司 治疗性杂环化合物
US7032572B2 (en) * 2002-06-04 2006-04-25 Ford Global Technologies, Llc Method for controlling an engine to obtain rapid catalyst heating
SE0301796D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use II
SE0301795D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use I
US20050032873A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Wyeth 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives
US20060205807A1 (en) * 2005-02-16 2006-09-14 Wyeth Amino-chroman compounds and methods for preparing same
WO2007095586A2 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Neuronal pain pathway modulators
ES2483718T3 (es) * 2006-12-12 2014-08-07 Bial-Portela & Ca, S.A. Proceso catalítico para hidrogenación asimétrica
US8473062B2 (en) * 2008-05-01 2013-06-25 Autonomic Technologies, Inc. Method and device for the treatment of headache
US8412336B2 (en) 2008-12-29 2013-04-02 Autonomic Technologies, Inc. Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system
US9320908B2 (en) * 2009-01-15 2016-04-26 Autonomic Technologies, Inc. Approval per use implanted neurostimulator
US8494641B2 (en) 2009-04-22 2013-07-23 Autonomic Technologies, Inc. Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism
US20100185249A1 (en) * 2009-01-22 2010-07-22 Wingeier Brett M Method and Devices for Adrenal Stimulation
CN116514761A (zh) 2016-07-29 2023-08-01 赛诺维信制药公司 化合物、组合物及其用途
MX2019000982A (es) * 2016-07-29 2019-07-04 Sunovion Pharmaceuticals Inc Compuestos y composiciones y usos de los mismos.
CA2972203C (en) 2017-06-29 2018-07-17 Exxonmobil Upstream Research Company Chasing solvent for enhanced recovery processes
CA2974712C (en) 2017-07-27 2018-09-25 Imperial Oil Resources Limited Enhanced methods for recovering viscous hydrocarbons from a subterranean formation as a follow-up to thermal recovery processes
EA202090414A1 (ru) 2017-08-02 2020-05-28 Суновион Фармасьютикалз Инк. Соединения и их применение
CA2978157C (en) 2017-08-31 2018-10-16 Exxonmobil Upstream Research Company Thermal recovery methods for recovering viscous hydrocarbons from a subterranean formation
CA2983541C (en) 2017-10-24 2019-01-22 Exxonmobil Upstream Research Company Systems and methods for dynamic liquid level monitoring and control
MX2021010880A (es) 2019-03-14 2022-01-18 Sunovion Pharmaceuticals Inc Sales de un compuesto de isocromanilo y formas cristalinas, procesos de preparacion, usos terapeuticos y composiciones farmaceuticas de las mismas.
US12007369B2 (en) * 2021-04-01 2024-06-11 Saudi Arabian Oil Company Residual corrosion inhibitor monitoring

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE795874A (fr) * 1972-02-25 1973-08-23 Glaxo Lab Ltd Procede de preparation d'esters optiquement actifs d'alpha-amino-acides
JPS60152425A (ja) * 1984-01-20 1985-08-10 Oyo Seikagaku Kenkyusho:Kk ラセミ体の新規な光学分割法
US4683223A (en) * 1985-09-09 1987-07-28 Warner-Lambert Company N6 -Benzopyrano-and benzothiopyrano adenosines and methods of use
GR862239B (en) * 1985-09-03 1986-12-31 Ciba Geigy Ag 3-amino-dihydro-(1)-benzopyrans and benzothiopyrans
FR2593504B1 (fr) * 1986-01-30 1988-12-09 Ile De France Nouveaux derives de dihydrobenzofuranne - et de chromane - carboxamides, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme neuroleptiques
US4801605A (en) * 1986-08-29 1989-01-31 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
US4971982A (en) * 1987-07-06 1990-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Benzopyran derivatives
US5214156A (en) * 1988-03-25 1993-05-25 The Upjohn Company Therapeutically useful tetralin derivatives
US5021432A (en) * 1988-04-26 1991-06-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzopyran compound and its pharmaceutical use
US5026707A (en) * 1988-05-23 1991-06-25 Eli Lilly And Company Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
CA1335591C (en) * 1988-05-23 1995-05-16 James Arthur Nixon Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
FR2639349B1 (fr) * 1988-11-23 1991-02-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du chromane actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US5225596A (en) * 1989-01-09 1993-07-06 The Upjohn Company Halo substituted aminotetralins
IL93464A (en) * 1989-02-27 1996-10-16 Lilly Co Eli 2-Amino-1,2,3,4-Tetrahydronaplanin and 3 aminochromes with a transformed ring, a process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5306830A (en) * 1989-04-27 1994-04-26 The Upjohn Company Substituted 3-amino chromans
AU654653B2 (en) * 1989-05-31 1994-11-17 Pharmacia & Upjohn Company Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
DE3942418A1 (de) * 1989-12-21 1991-06-27 Guenther Strecker Gestellstab
SE8904361D0 (sv) * 1989-12-22 1989-12-22 Astra Ab New chroman and thiochroman derivatives
DK0471515T3 (da) * 1990-08-15 1997-07-21 Lilly Co Eli Ringsubstituerede 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronphtalener, 3-aminochromaner og 3-aminothiochromaner
HRP920935A2 (en) * 1991-10-08 1995-08-31 Astra Ab New therapeutically active compound

Also Published As

Publication number Publication date
IS4226A (is) 1995-04-29
JPH09504287A (ja) 1997-04-28
SG52320A1 (en) 1998-09-28
HRP940890A2 (en) 1996-12-31
PL178840B1 (pl) 2000-06-30
DE69427704T2 (de) 2002-05-02
BR9407910A (pt) 1996-11-26
US5639784A (en) 1997-06-17
WO1995011891A1 (en) 1995-05-04
FI961809A (fi) 1996-05-20
HU9601103D0 (en) 1996-06-28
US5639772A (en) 1997-06-17
IL111365A0 (en) 1994-12-29
CZ284371B6 (cs) 1998-11-11
SK43696A3 (en) 1996-10-02
DK0725779T3 (da) 2001-10-29
US5420151A (en) 1995-05-30
FI961809A0 (fi) 1996-04-26
MY111616A (en) 2000-09-27
NO314146B1 (no) 2003-02-03
CN1136811A (zh) 1996-11-27
US5500425A (en) 1996-03-19
NO961687L (no) 1996-06-03
LV12811A (en) 2002-04-20
US5650524A (en) 1997-07-22
IL111365A (en) 2000-12-06
RU2142951C1 (ru) 1999-12-20
DE69427704D1 (de) 2001-08-16
US5656657A (en) 1997-08-12
ES2160640T3 (es) 2001-11-16
ZA948353B (en) 1995-05-02
UA44717C2 (uk) 2002-03-15
HRP940890B1 (en) 2001-12-31
PT725779E (pt) 2001-12-28
IS1904B (is) 2003-11-20
GR3036816T3 (en) 2002-01-31
AU687115B2 (en) 1998-02-19
PL314086A1 (en) 1996-08-19
NZ275176A (en) 1997-11-24
US5641807A (en) 1997-06-24
EP0725779A1 (en) 1996-08-14
US5646309A (en) 1997-07-08
SA94150317B1 (ar) 2005-10-15
US5656658A (en) 1997-08-12
TW399049B (en) 2000-07-21
CZ111496A3 (en) 1996-09-11
NO961687D0 (no) 1996-04-26
CN1062269C (zh) 2001-02-21
LV12811B (en) 2002-08-20
ATE203019T1 (de) 2001-07-15
EP0725779B1 (en) 2001-07-11
EE03253B1 (et) 2000-02-15
JP3089276B2 (ja) 2000-09-18
CA2173257C (en) 2005-12-06
YU62294A (sh) 1997-07-31
AU8069794A (en) 1995-05-22
HK1002898A1 (en) 1998-09-25
HUT75060A (en) 1997-03-28
CA2173257A1 (en) 1995-05-04
YU49048B (sh) 2003-07-07
SI0725779T1 (sk) 2001-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280527B6 (sk) Deriváty benzopyránov, spôsob ich prípravy, farmac
EP0822813B1 (en) A combination of a 5-ht uptake inhibitor with a selective 5-ht 1a antagonist
US5616610A (en) (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
AP338A (en) A carbamoylchroman compound as selective 5-hydroxytryptamine.
KR100393505B1 (ko) 신규(r)-5-카르바모일-8-플루오로-3-n,n-이치환-아미노-3,4-디히드로-2h-1-벤조피란
AU696356C (en) A combination of a 5-HT uptake inhibitor with a selective 5-HT1A antagonist
JP2003507323A (ja) １，４−ジアザシクロヘプタン化合物、その製造方法およびその薬剤としての使用