DE69427704T2 - Neue (r)-5-carbamoyl-8-fluor-3-n,n-disubstituierte-amino-3,4-dihydro-2h-1-benzopyrane - Google Patents

Neue (r)-5-carbamoyl-8-fluor-3-n,n-disubstituierte-amino-3,4-dihydro-2h-1-benzopyrane

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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen (R)-5-Carbamoyl-8-fluor-3-N,N-disubstituierte-amino- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-Verbindungen in Form der freien Base oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die therapeutisch wirksamen Verbindungen enthalten, und die Verwendung der Wirkstoffe in der Therapie.
  • Es ist Aufgabe der Erfindung, Verbindungen zum therapeutischen Gebrauch, insbesondere Verbindungen mit einer hochselektiven Affinität für eine Untergruppe der 5-Hydroxytryptamin-Rezeptoren, nämlich den 5HT1A- Rezeptor im zentralen Nervensystem (ZNS) von Säugetieren einschließlich des Menschen, die gleichzeitig antagonistische Wirkung aufweisen, bereitzustellen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, Verbindungen mit therapeutischer Wirkung nach oraler Verabreichung bereitzustellen.
    • Stand der Technik
  • Halogenierte 5-subst.-/unsubst.-Carbamoyl-3- (N,N-disubstituierte-amino)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane, die zur therapeutischen Verwendung im zentralen Nervensystem vorgesehen sind, insbesondere solche mit 5HT1A-Rezeptoraffinität, sind bereits in den internationalen Patentanmeldungen WO 91/09853, WO 93/07135 und WO 90/15047 offenbart. Keine dieser Literaturstellen weist auf eine spezifische Gruppe von Verbindungen mit selektiver antagonistischer Wirkung auf den 5HT1A- Rezeptor hin.
    • Hintergrund der Erfindung
  • An verschiedenen Erkrankungen des zentralen Nervensystems wie z. B. Depression, Angstzuständen usw., scheinen Störungen der Neurotransmitter Noradrenalin (NA) und 5-Hydroxytryptamin (5-HT), wobei die letztgenannte Verbindung auch als Serotonin bekannt ist, beteiligt zu sein. Man nimmt an, daß die am häufigsten zur Behandlung von Depression verwendeten Arzneimittel wirken, indem sie die Neurotransmission von einem oder beiden dieser physiologischen Agonisten verbessern. Es scheint, daß eine verbesserte 5-HT-Neurotransmission primär die depressive Stimmung und die Angstzustände beeinflußt, während eine verbesserte Noradrenalin- Neurotransmission die in depressiven Patienten auftretenden Retardierungssymptome beeinflußt. Die Erfindung betrifft Verbindungen, die auf die 5-HT-Neurotransmission wirken.
  • Man nimmt an, daß Serotonin- bzw. 5-HT-Aktivität bei vielen verschiedenen Arten von psychiatrischen Erkrankungen eine Rolle spielt. So nimmt man beispielsweise an, daß eine erhöhte 5-HT-Aktivität mit Angstzuständen assoziiert ist, während eine verminderte 5-HT- Freisetzung mit Depression in Verbindung gebracht wurde. Serotonin wurde darüber hinaus bei solch verschiedenen Zuständen wie Eßstörungen, gastrointestinalen Erkrankungen, der kardiovaskulären Regulation und dem Sexualverhalten impliziert.
    • Die 5-HT-Rezeptoren
  • Es ist möglich, daß die verschiedenen Wirkungen von Serotonin auf die Tatsache zurückzuführen sind, daß serotonerge Neuronen die Sezernierung verschiedener Hormone, z. B. Kortisol, Prolaktin, β-Endorphin, Vasopressin und anderen, stimulieren. Die Sezernierung aller dieser anderen Hormone scheint auf spezifischer Basis durch mehrere verschiedene 5-HT-(Serotonin-)Rezeptorsubtypen reguliert zu werden. Mit Hilfe von mölekularbiologischen Verfahren ist es bislang gelungen, diese Rezeptoren in 5-HT&sub1;, 5-HT&sub2;, 5-HT&sub3;, 5-HT&sub4;, 5-HT&sub5;, 5-HT&sub6; und 5-HT&sub7; zu unterteilen, wobei der 5-HT&sub1;-Rezeptor weiter in die 5-HT1A-, 5-HT1B-, 5-HT1D-, 5-HT1E- und 5-HT1F-Subtypen unterteilt wird. Die einzelnen nicht möglich, aus dem Wirkungsprofil eines Mittels am 5-HT1A-inhibitorischen Autorezeptor sein Profil als Agonist, partieller Agonist bzw. Antagonist am postsynaptischen 5-HT1A-Rezeptor vorherzusagen. Somit können vorgegebene 5-HT1A-selektive Verbindungen jeweils an jedem dieser Rezeptoren verschiedene Wirkungsprofile zeigen. Der D&sub2;-Antagonist Buspiron beispielsweise wirkt auch als Agonist am 5-HT1A-Autorezeptor und als schwacher partieller Agonist bzw. Antagonist am postsynaptischen 5-HT1A-Rezeptor. Andere Verbindungen wie z. B. das substituierte Aminotetralin 8-Hydroxy-2- (dipropylamino)tetralin ("8-OH-DPAT"), das als Standard für die 5-HT1A-agonistische Wirkung angesehen wird, ist sowohl am inhibitorischen Autorezeptor als auch am postsynaptischen Rezeptor ein voller Agonist.
  • Das Rezeptorwirkungsprofil ist daher selbst innerhalb einer spezifischen Subrezeptorgruppe wie 5-HT1A nicht vorherzusagen und kann zu verschiedenen pharmakologischen Profilen führen.
  • Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen zur Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von durch 5-Hydroxytryptamin vermittelten Erkrankungen des zentralen Nervensystems wie beispielsweise Depression, Angstzuständen, Zwangsneurosen (obsessive-compulsive disorder, OCD), Anorexie, Bulimie, seniler Demenz, Migräne, Schlaganfall, Alzheimer-Krankheit, kognitive Erkrankungen, Bluthochdruck, Magen-Darm-Erkrankungen, thermoregulatorischen und sexuellen Störungen, Schmerzen und zur Behandlung von Störungen des Herzkreislaufsystems bereitzustellen.
    • Kurze Darstellung der Erfindung
  • Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, die eine selektive Affinität für den 5-HT1A-Rezeptor aufweisen und gleichzeitig antagonistisch wirken, und darüber hinaus eine gute Bioverfügbarkeit haben.
  • kann unter Verwendung von Brom mit oder ohne Katalysator erfolgen. Es ist möglich, andere Bromierungsmittel einzusetzen, beispielsweise HOBr und N-Bromamide (insbesondere N-Bromsuccinimid). Lösungsmittel, die sich für die Bromierung eignen, sind Essigsäure, Dioxan und chlorierte Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid. Vor der Fluorierung muß das primäre Amin vollständig durch R&sub1; und durch R&sub2; wie oben angegeben alkyliert oder durch eine geeignete Gruppe, die später wieder entfernt werden kann, z. B. Dibenzyl, geschützt sein. Die Einführung der Alkylgruppen am Stickstoff kann durch reduktive Aminierung des entsprechenden Aldehyds oder Ketons unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, z. B. NaCNBH&sub3;, oder katalytisch mit H&sub2; und einem geeigneten, Palladium, Platin oder Nickel enthaltenden Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Methanol oder Ethanol, erfolgen. Die Alkylgruppen können auch durch Alkylierung mit einem entsprechenden Alkylhalogenid, z. B. Cl, Br oder I, oder mit einem aktivierten Alkohol, z. B. Alkyl-mesylat oder -tosylat in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid (DMF), Aceton oder Acetonitril, mit einer geeigneten Base, z. B. K&sub2;CO&sub3;, eingeführt werden. Die Fluorierung kann dann durch Lithiierung der Bromverbindung mit einem Alkyllithiumreagens, z. B. n-Butyllithium, und anschließende Umsetzung mit einem geeigneten Fluorierungsmittel, vorzugsweise einem N-Fluor-N-alkyl-/arylsulfonsäureamid, z. B. N-Fluorbenzolsulfonsäureamid, erfolgen. Als Lösungsmittel für diese Reaktion eignen sich wasserfreie Alkylether, z. B. Tetrahydrofuran (THF) oder Diethylether, oder aprotische Lösungsmittel, z. B. Hexan oder Benzol. Der Temperaturbereich kann von -100ºC bis Raumtemperatur, jedoch vorzugsweise von -78ºC bis -20ºC, variieren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus der Verbindung (R)-3-Amino-8-fluor-5-methoxy-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran (wie oben beschrieben) und anschließende Anwendung bekannter Methoden wie reduktive Aminierung, N-Alkylierung, Demethylierung und Umwandlung in die Abgangsgruppe Y zum Erhalt der Verbindung IV dargestellt werden.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können auf eine der folgenden Weisen dargestellt werden:
  • i, Direkte Umwandlung einer Verbindung der Formel IV
  • in welcher Y für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Trifluormethansulfonat (OSO&sub2;CF&sub3;), Halogenid, z. B. Cl, Br oder I, steht, durch einen katalytischen Kreislauf unter Verwendung eines nullwertigen Übergangsmetalls (M) wie z. B. Pd oder Ni, welches in situ gebildet werden kann und oxidativ an die Aryl-Y-Bindung addiert. Durch Behandlung mit Kohlenstoffmonoxid und anschließende Aminierung mit dem entsprechenden Amin (Ammoniak oder Methylamin) erhält man eine Verbindung der Formel I, die anschließend gewünschtenfalls in ein Salz umgewandelt wird.
  • ii, Alternativ dazu wandelt man eine Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel V
  • in welcher Z für Cl, Br, OH oder ORp steht, wobei Rp für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, in einem katalytischen Kreislauf unter Einsatz eines nullwertigen Übergangsmetalls, das dazu in der Lage ist, sich oxidativ an Aryl-Y-Bindungen, z. B. die Aryl-OSO&sub2;CF&sub3;-Bindungen, zu addieren, um. Der Aryl-CO-Metall-Y-Komplex wird durch Behandlung mit Kohlenstoffmonoxid (CO) gebildet.
  • Weitere Reagentien sind ein Alkohol wie Methanol oder Ethanol, ein tertiäres Amin wie beispielsweise ein Trialkylamin, z. B. Triethylamin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Aceton, Acetonitril usw. Die Reaktion wird normalerweise bei einer Temperatur zwischen +40 und +120ºC und bei einem Druck zwischen 100 bis 500 kPa durchgeführt (ii). Daran schließen sich gegebenenfalls Hydrolyse und Behandlung mit einem Thionylhalogenid, z. B. Thionylchlorid, an, wodurch man das entsprechende Säurehalogenidderivat erhält.
  • Die Aminierung von Verbindungen der Formel V (iib) mit dem entsprechenden Amin (Ammoniak oder Methylamin) in einem Lösungsmittel, z. B. Toluol, Methylenchlorid, Benzol oder Wasser, bei Rückflußtemperatur oder 0-100ºC ergibt eine Verbindung der Formel I.
    • Pharmazeutische Formulierungen
  • Erfindungsgemäß erfolgt die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Regel oral, rektal oder durch Injektion in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, die den Wirkstoff entweder als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Säureadditionssalzes, z. B. des Hydrochlorids, Hydrobromids, Lactats, Acetats, Phosphats, Sulfats, Sulfamats, Citrats, Tartrats, Oxalats und dergleichen, in einer pharmazeutisch unbedenklichen Dosierungsform enthalten. Bei der Dosierungsform kann es sich um eine feste, halbfeste oder flüssige Zubereitung handeln. Die Wirkstoffmenge beträgt in der Regel zwischen 0,1 und 99 Gew.-% der Zubereitung, insbesondere zwischen 0,5 und 20 Gew.-% für Injektionszubereitungen und zwischen 0,2 und 50 Gew.-% für Zubereitungen zur oralen Verabreichung.
  • Zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung in Form von Dosierungseinheiten für die orale Verabreichung enthalten, kann man die gewählte Verbindung mit einem festen Träger, z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten, einem Bindemittel wie z. B. Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, und einem Gleitmittel wie z. B. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyethylenglykol, Wachsen, Paraffin und dergleichen, vermischen und dann zu Tabletten verpressen. Für Dragees kann man die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überziehen, die z. B. Gummi arabicum, Gelatine, Kalk, Titandioxid und dergleichen enthalten kann. Alternativ dazu kann man die Tabletten mit einem in einem leichtflüchtigen organischen Lösungsmittel oder Gemisch organischer Lösungsmittel gelösten dem Fachmann bekannten Polymer überziehen. Zur leichteren Unterscheidung von Tabletten mit unterschiedlichen Wirkstoffen oder unterschiedlichen Wirkstoffmengen kann man diesen Überzügen Farbstoffe zusetzen.
  • Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln kann man den Wirkstoff z. B. mit einem Pflanzenöl oder Polyethylenglykol mischen. Hartgelatinekapseln können Wirkstoffgranulat enthalten, wobei man entweder die oben genannten Träger für Tabletten z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivate oder Gelatine verwendet. Hartgelatinekapseln können auch mit Flüssigkeiten oder Halbfeststoffen des Arzneistoffs gefüllt werden.
  • Bei Dosierungseinheiten zur rektalen Verabreichung kann es sich um Lösungen oder Suspensionen handeln, sie können aber auch in Form von Zäpfchen, die den Wirkstoff als Mischung zusammen mit einer Neutralfettbasis enthalten, oder Gelatinerektalkapseln, die den Wirkstoff als Mischung zusammen mit Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten, hergestellt werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können in Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, beispielsweise als Lösungen, die etwa 0,2 bis etwa 20 Gew.- % des hier beschriebenen Wirkstoffs enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch aus Ethanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol besteht. Derartige flüssige Zubereitungen können gegebenenfalls Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel oder andere dem Fachmann bekannte Hilfsstoffe enthalten.
  • Lösungen zur parenteralen Verabreichung durch Injektion können in einer wäßrigen Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes des Wirkstoffs, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisatoren und/oder Puffersubstanzen enthalten und können zweckmäßig in verschiedenen Dosiseinheitsampullen bereitgestellt werden.
  • Geeignete tägliche Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der therapeutischen Behandlung von Menschen betragen für die orale Verabreichung 0,01- 100 mg/kg Körpergewicht und für die parenterale Verabreichung 0,001-100 mg/kg Körpergewicht.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Ausführungsbeispiele erläutert.
    • Darstellung von Ausgangsmaterialien Darstellung 1 (R) -3-Amino-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran a) (R)-3-Amino-8-brom-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran
  • (R) -3-Amino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (25 g, 0,14 mol) und wasserfreies Natriumacetat (34 g, 0,42 mol) wurden in Essigsäure (500 ml) gelöst. In Essigsäure (500 ml) gelöstes Brom (23,4 g, 0,15 mol) wurde bei Raumtemperatur zugetropft. Die Zugabe von Brom dauerte ungefähr 7 Tage. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Natriumhydroxid (25%)/Diethylether gelöst (exotherme Reaktion, die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt). Die Phasen wurden getrennt und die alkalische wäßrige Phase wurde dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, wodurch man 35,5 g eines öligen Rückstands erhielt. Das Öl wurde in Diethylether gelöst und die Lösung wurde mit einem Eisbad gekühlt (0ºC). In Diethylether gelöstes HCl wurde zugetropft, bis die Suspension sauer war (mit pH- Papier kontrolliert). Die Kristalle wurden abfiltriert und dann aus Methanol umkristallisiert, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 70% (28,5 g) erhielt. Schmp.: 281-282ºC. Das HCl-Salz wurde zwischen Diethylether und 2 M NH&sub3; (wäßrig) verteilt, und man erhielt die freie Base durch Extrahieren der alkalischen wäßrigen Phase mit Diethylether.
  • (α)²¹D = +40º (c = 0,1, HCl-Salz in MeOH). GC-MS (70 eV) M + 1 = 259 (53%).
    • b) (R)-8-Brom-3-(N,N-dibenzylamino)-5-methoxy-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R) -3-Amino-8-brom-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran (11,5 g, 44 mmol) wurde in 400 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst, und die Reaktionsmischung wurde mit Benzylbromid (13 ml, 110 mmol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (gemahlen) (16 g, 116 mmol) und einer katalytischen Menge KI versetzt und dann 48 h lang auf 85ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand würde in einer 2 M Lösung von NH&sub3; aufgenommen und dann zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden mit Kochsalzlösung behandelt, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man das Rohprodukt erhielt. Durch Kieselgelchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;) erhielt man 15 g (78% Ausbeute) der Titelverbindung als ein klares Öl, [α]²¹D = -15,5º (c = 0,1, CHCl&sub3;). GC-MS (70 eV) M = 437 (15%).
    • c) (R)-3-(N,N-Dibenzylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-8-Brom-3-(N,N-dibenzylamino)-5-methoxy-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran (4,35 g, 9,9 mmol) wurde in 45 ml wasserfreiem THF gelöst und auf -78ºC gekühlt. Die Mischung wurde tropfenweise mit einer 1,6 M Lösung von n-BuLi (6,8 ml, 10,9 mmol) versetzt und 1 h lang bei -78ºC gerührt. Lm Verlauf von 45 min wurde N-Fluor- benzolsulfonsäureimid (3,8 g, 11,9 mmol), gelöst in 30 ml wasserfreiem THF, zugetropft, und die Mischung wurde 1 h lang bei -78ºC gerührt. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von 3 ml gesättigter NH&sub4;Cl gestoppt, und dann wurden 9 ml einer 2 g NH&sub2;OHxHCl und 8 g Na&sub2;CO&sub3; in 100 ml H&sub2;O enthaltenden Lösung zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Eine 2 M NH&sub3;-Lösung wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde zweimal mit Ether extrahiert, mit Kochsalzlösung behandelt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man das Rohprodukt erhielt. Die (gewünschte) 8-Fluor-Verbindung wurde durch eine grobe chromatographische Reinigung (Laufmittel: 25% CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan) von der 8-Wasserstoff- Verbindung (15%) abgetrennt, wodurch man 1,78 g erhielt. Das Rohprodukt wurde nochmals über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: 3% Aceton/Hexan), wodurch man 1,50 g (40% Ausbeute) der Titelverbindung als ein klares Öl erhielt.
  • [α]²¹D = -112,1º (c = 0,1, CHCl&sub3;). GC-MS (70 eV) M = 377 (37%).
    • d) (R)-3-Axnino-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran
  • (R)-3-(N,N-Dibenzylamino)-8-fluor-5-methoxy- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (13,0 g, 34,4 mmol) wurde in 265 ml Methanol und 115 ml THF gelöst. Hierzu wurden 10% Pd/C (4 g) und Ammoniumformiat (51,5 g, 0,817 mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 h lang auf 50ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde in einer 2 M Lösung von NaOH aufgenommen und dann zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherauszüge wurden mit Kochsalzlösung behandelt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man 6,2 g (91% Ausbeute) der Titelverbindung als ein klares Öl erhielt.
  • [α]21D = -15,3º (c = 1, CHCl&sub3;). GC-MS (70 eV) M = 197 (51%)
    • Darstellung 2 (R)-8-Fluor-3-(N-isopropyl-N-propylamino)-5- trifluormethylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran a) (R)-8-Brom-3-(N-isopropylamino)-5-methoxy-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-3-(N-Isopropylamino)-5-methoxy-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran (4,02 g, 18,2 mmol) und wasserfreies Natriumacetat wurden in Essigsäure (80 ml) gelöst. Die gerührte Mischung wurde im Verlauf von 1,5 h tropfenweise mit in Essigsäure (40 ml) gelöstem Brom (0,93 ml, 18,2 mmol) versetzt.
  • Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in einer 2 M NaOH-Lösung aufgenommen und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherauszüge wurden mit Kochsalzlösung behandelt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man das Rohprodukt erhielt. Das Hydrochloridsalz wurde durch Lösen der reinen Base in Diethylether und Zugabe eines Überschusses an etherischer HCl-Lösung, was einen weißen Feststoff ergab, dargestellt. Das Salz wurde zweimal aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert, wodurch man 3,8 g (62% Ausbeute) erhielt. Schmp.: 257- 258ºC.
  • [α]²¹D = -97,7º (c = 0,1, CHCl&sub3;). Aus dem Hydrochloridsalz wurde die freie Base dargestellt, wodurch man ein Öl erhielt. GC-MS (70 eV) M = 301 (100%).
    • b) (R)-8-Brom-3-(N-isopropyl-N-propylamino)-5-methoxy- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-8-Brom-3-(N-isopropylamino)-5-methoxy-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran (3,8 g, 11,3 mmol) wurde in wasserfreiem Methanol (80 ml) gelöst, und diese Lösung wurde mit Propanal (8,1 ml, 0,113 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt (Eisbad) und dann mit Natriumcyanoborhydrid (1,3 g, 20,3 mmol) versetzt, der pH-Wert wurde auf 5 eingestellt und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand in einer 1 M Lösung von Na&sub2;O&sub3; aufgenommen und dann zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden mit Kochsalzlösung behandelt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man das Rohprodukt erhielt. Durch Kieselgelchromatographie (Laufmittel: 7% Essigsäureethylester/Hexan) erhielt man 3,75 g (97% Ausbeute) der Titelverbindung als ein klares Öl.
  • [α]²¹D = -82,5º (c = 0,1, CHCl&sub3;). GC-MS (70 eV) M = 343 (29%).
  • Das Hydrochloridsalz wurde durch Lösen der Base in Diethylether und Zusetzen eines Überschusses an etherischer HCl-Lösung dargestellt. Das Salz wurde aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert, wodurch man einen weißen Feststoff erhielt. Schmp.: 177-179ºC.
    • c)(R)-8-Fluor-3-(N-isopropyl-N-propylamino)-5-methoxy- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-8-Brom-3-(N-isopropyl-N-propylamino)-5- methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (2,3 g, 6,72 mmol) wurde in wasserfreiem THF (25 ml) gelöst und auf -78ºC gekühlt. Die Mischung wurde tropfenweise mit einer 1,6 M n-BuLi-Lösung (4,83 ml, 7,73 mmol) versetzt und 1 h lang bei -78ºC gerührt. Im Verlauf von 20-30 min wurde in wasserfreiem THF (15 ml) gelöstes N-Fluorbenzolsulfonsäureimid (2,55 g, 8,06 mmol) zugetropft, und die Mischung wurde 4 h lang bei -78ºC gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 1 ml einer gesättigten wäßrigen NH&sub4;Cl-Lösung gestoppt, und anschließend gab man 3 ml einer aus 2 g NH&sub2;OHxHCl und 8 g Na&sub2;CO&sub3; in 100 ml H&sub2;O bestehenden Lösung zu und ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen. Eine 2 M NH&sub3;-Lösung wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde zweimal mit Diethylether extrahiert, mit Kochsalzlösung behandelt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man das Rohprodukt erhielt. Durch Kieselgelchromatographie (Laufmittel: Chloroform) erhielt man 1,0 g (53% Ausbeute) der Titelverbindung als ein klares Öl.
  • [α]²¹D = -89,2º (c = 0,1, CHCl&sub3;). GC-MS (70 eV) M = 281 (32%).
  • Das Hydrochloridsalz wurde durch Lösen der reinen Base in Diethylether und Zugabe eines Überschusses an etherischer HCl-Lösung, wodurch man einen weißen Feststoff erhielt (bei 80ºC gesintert), dargestellt.
    • d) (R)-8-Fluor-3-(N-isopropyl-N-propylamino)-5-methoxy- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-8-Fluor-3-(N-isopropyl-N-propylamino)-5- methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-hydrochlorid (1,03 g, 3,24 mmol) wurde in wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) gelöst und auf -40ºC gekühlt. Die Lösung wurde tropfenweise mit in wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) gelöstem BBr&sub3; (0,77 ml, 8,1 mmol) versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt, und nach 3 h bei Raumtemperatur war die Umsetzung beendet. Die Reaktionsmischung wurde in ein Lösung aus Eis/2 M NH&sub3; gegossen und dann zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden mit Kochsalzlösung behandelt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man das Rohprodukt erhielt. Durch Kieselgelchromatographie (Laufmittel: 20% Essigsäureethylester/Hexan) erhielt man 0,84 g (97% Ausbeute) der Titelverbindung als ein klares Öl.
  • [α]²¹D = -94,2º (c = 0,1, CHCl&sub3;). GC-MS (70 eV) M = 267 (26%).
  • Das Hydrochloridsalz wurde durch Lösen der reinen Base in Diethylether und Zusatz eines Überschusses an etherischer HCl-Lösung dargestellt. Das Salz wurde aus CHCl&sub3;/Diethylether/Essigsäureethylester umkristallisiert, wodurch man einen weißen Feststoff erhielt. Schmp.: 220-222ºC.
    • e) (R)-8-Fluor-3-(N-isopropyl-N-propylamino)-5-trifluormethylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-8-Fluor-3-(N-isopropyl-N-propylamino)-5- hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (0,71 g, 2,66 mmol) und Collidin (0,49 ml, 3,72 mmol) wurden in wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; (25 ml) gelöst und auf -40ºC gekühlt. Die Mischung wurde tropfenweise mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,54 ml, 3,2 mmol) versetzt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und nachdem eine Temperatur von 0ºC erreicht worden war, war die Reaktion beendet. Die Reaktionsmischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und mit gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;- Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man das Rohprodukt erhielt. Durch Kieselgelchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;) erhielt man 0,82 g (77% Ausbeute) der Titelverbindung als ein klares Öl.
  • [c]²¹D = -85,5º (c = 0,1, CHCl&sub3;). GC-MS (70 eV) M = 399 (6%).
    • Beispiel 1 (R)-3-(N-Cyclopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-N- methylcarbamoyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran a) (R)-3-N-Cyclopentylamino-8-fluor-5-methoxy-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-3-Amino-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran (1,5 g, 7,6 mmol), Essigsäure (0,45 g, 7,6 mmol) und Cyclopentanon (2,5 g, 3 mmol) wurden in 30 ml Methanol gelöst. Unter Rühren wurde innerhalb von wenigen Minuten Natriumcyanoborhydrid (0,8 g, 13 mmol) portionsweise zugegeben. Die Mischung wurde weitere 2 Stunden lang gerührt. Eine GC-Probe zeigte 100% eines neuen Produkts. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und Wasser, 2 M NE&sub3; und EtOAc wurden zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Phase wurde mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, wodurch man 1,3 g (64% Ausbeute) eines farblosen Öls erhielt. GC/MS mit dem Molekülpeak 265 bestätigte die Titelverbindung.
    • b) (R)-3-(N-Cyclopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5- methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-3-N-Cyclopentylamino)-8-fluor-5-methoxy- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (1,3 g, 5 mmol), Essigsäure (0,3 g, 5 mmol) und Propionaldehyd (1,5 g, 25 mmol) wurden in 30 ml Methanol gelöst. Unter Rühren wurde im Lauf von einigen Minuten Natriumcyanoborhydrid (0,8 g, 13 mmol) portionsweise zugegeben, und die Mischung wurde weiter gerührt. Nach 3 Stunden zeigte eine GC- Probe 100% eines neuen Produkts. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und Wasser, 2 M NH&sub3; und EtOAc wurden zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser neutral gewaschen. Die Phase wurde mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, wodurch man 1 g (65% Ausbeute) eines farblosen Öls erhielt. GC/MS mit dem Molekülpeak 307 bestätigte die Titelverbindung.
    • c) (R)-3-(N-Cyclopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5- hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-3-(N-Cyclopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor- 5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (1 g, 5 mmol) wurde in 25 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Durch Zugabe eines Überschusses an etherischer HCl wurde das HCl-Salz gebildet. Man stellte eine Lösung von BBr&sub3; (4 g, 15 mmol) in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; her und gab diese Lösung unter Rühren (Eisbad) tropfenweise im Verlauf von 10 Minuten zu. Die Reaktionsmischung wurde unter ständigem Rühren 6 Stunden lang auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, in Eiswasser gegossen und durch Zusatz von Ammoniak alkalisch gestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, wodurch man ein dunkelbraunes Öl erhielt. Durch Chromatographie (SiO&sub2;, Diisopropylether und Hexan 1 + 1) erhielt man 1,1 g eines farblosen Öls. Aus der Base und etherischer HCl wurde das HCl-Salz dargestellt und aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch man 0,85 g erhielt (52% Ausbeute). Schmp.: 220-221ºC.
    • d) (R)-3-(N-Cyclopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5- trifluormethylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-3-(N-Cyclopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor- 5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (0,7 g, 3 mmol) wurde in 25 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und mit Triethylamin (0,3 g, 3 mmol) versetzt. Im Verlauf von 10 min (-20ºC) wurde der Mischung eine Lösung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1 g, 4 mmol) in 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; zugetropft. Es wurde 1 Stunde lang weiter gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, deren pH-Wert durch Zugabe von Ammoniak auf 8 eingestellt und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, wodurch man ein braunes Öl erhielt. Durch Chromatographie (SiO&sub2;, CH&sub2;Cl&sub2; + Hexan, 1 + 3) erhielt man 0,5 g (44% Ausbeute) eines farblosen Öls. GC/MS mit dem Molekülpeak 425 bestätigte die Titelverbindung.
    • e) (R)-3-(N-Cyclopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5-N- methylcarbamoyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-3-(N-Cyclopenty1-N-n-propylamino)-8-fluor- 5-trifluormethylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (0,5 g, 1 mmol) wurde in 15 ml 1,4-Dioxan gelöst. Palladium(II)-acetat (10 mg), 1,3-Bis(diphenyl- phosphino)propan (20 mg) und Methylamin (0,15 g, 5 mmol) wurden zugesetzt und die Mischung wurde über Nacht bei 70ºC unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre gerührt. Durch Eindampfen und Chromatographie (SiO&sub2;, Diethylether + Hexan 1 + 3) erhielt man das Endprodukt als farbloses Öl. Durch Darstellen des HCl-Salzes erhielt man 0,24 g (65% Ausbeute) weißer Kristalle. Schmp. 108ºC.
    • Beispiel 2 (R)-8-Fluor-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5- carbamoyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran a) (R)-8-Fluor-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran-5-carbonsäuremethylester
  • In einem 50-ml-Dreihalsrundkolben wurden (R)-8- Fluor-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5-trifluormethansulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (2,4 g, 6,0 mmol), Triethylamin (1,3 g, 12, 9 mmol), 1,3-Bis (diphenylphosphino)propan (95 mg, katalytische Menge), Palladium(II)-acetat (48 mg, katalytische Menge) und DMF/MeOH (30 ml, 3 : 1) gemischt. Der Kolben wurde evakuiert und dann mit CO beaufschlagt (dies wurde zweimal wiederholt). Die Reaktionsmischung wurde 7,5 Stunden lang bei 70ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde in Diethylether/ges. NaHCO&sub3; gelöst. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde einmal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man das Rohprodukt erhielt, das durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;, Hexan/EtOAc, 9 : 1) gereinigt wurde, wodurch man 1,3 g der Titelverbindung (71% Ausbeute) erhielt.
    • b) (R)-8-Fluor-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)-5- carbamoyl-3,9-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-8-Fluor-3-(N-isopropyl-N-n-propylamino)- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carbonsäuremethylester (1,3 g, 4,2 mmol) und KOH (0,52 g, 8,4 mmol) wurden in Methanol (6 ml) gemischt und 2,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und durch Zugabe von 2 M HCl angesäuert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in SOCl&sub2; (30 ml) gelöst und 2,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und das Lösungsmittel wurde abermals im Vakuum abgezogen (dies wurde dreimal wiederholt, um überschüssiges SOCl&sub2; zu entfernen). Der Rückstand wurde dann in Diethylether (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf -30ºC gekühlt, und dann wurde gasförmiges NH&sub3; durch die Lösung perlen gelassen. Nach Zugabe von Wasser wurden die Phasen getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, wodurch man das Rohprodukt erhielt, das durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;, EtOAc/Hexan, 1 : 1) gereinigt wurde, wodurch man 1,0 g der Titelverbindung (Ausbeute 80%) erhielt. Durch Umkristallisieren aus EtOAc/Hexan erhielt man Kristalle mit einem Schmp. von 139-140ºC.
    • Beispiel 3 (R)-8-(N-tert.-Butyl-N-n-propylamino)-5-carbamoyl-8- fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran a) (R)-8-Fluor-5-methoxy-3-[N-(4-methoxybenzyliden)- amino]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-3-Amino-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran (7,85 g, 39,8 mmol), 4-Methoxybenzaldehyd (5,42 g, 39,8 mmol), wasserfreies Kaliumcarbonat (10,1 g) und absolutes EtOH (200 ml) wurden über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde mit Ether (500 ml) versetzt. Nach 15-minütigem Rühren wurde das Salz abfiltriert und die Lösung im Vakuum konzentriert, wodurch man einen weißlichen Feststoff (12,4 g) erhielt. Durch Umkristallisieren aus i-Pr&sub2;O/Hexan erhielt man 10,8 g (86% Ausbeute) der Titelverbindung als farblose Nadeln. Schmp.: 96,8 = 97,3ºC.
  • [α]²¹D = +20,1º (c = 1, CHCl&sub3;). GC-MS (70 eV) M = 315 (58%).
    • b) (R)-8-Fluor-3-hydroxylamino-5-methoxy-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran
  • Eine gerührte und gekühlte (+ 4ºC) Lösung von (R)-8-Fluor-5-methoxy-3-[N-(4-methoxybenzyliden)amino]- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (10,8 g, 34 mmol) und Methylenchlorid (65 ml) wurde portionsweise mit 3- Chlorperoxybenzoesäure (85%; 7,6 g, 37,6 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ausgefallene 3-Chlorbenzoesäure wurde abfiltriert, und das klare gelbe Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der ölige Rückstand wurde in einer Lösung von Hydroxylamin-hydrochlorid (2,83 g, 40,8 mmol) und wasserfreiem Methanol (60 ml) aufgenommen, und die so erhaltene Lösung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein dickflüssiges orangefarbenes Öl. Das Öl wurde mit Wasser versetzt, der pH-Wert wurde mit gesättigter wäßriger Na&sub2;CO&sub3; auf 8- 9 eingestellt und die Mischung wurde mit Ether (3 · 150 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf Kieselgel flash-chromatographiert, wobei EtOAc (15 bis 50%) in Hexan als Laufmittel verwendet wurde. Das so erhaltene unreine Produkt wurde ein zweites Mal mit EtOH/CHCl&sub3; (1 : 99) als Laufmittel auf Kieselgel flash-chromatographiert, wodurch man 6,45 g (89% Ausbeute) der Titelverbindung als einen farblosen kristallinen Feststoff erhielt. Schmp. 111-113ºC.
  • [α]²¹D = +66,4º (c = 1,3, CHCl&sub3;). GC-MS (70 eV) M = 213 (56%).
    • c) (R)-3-tert.-Butylamino-8-flnor-5-methoxy-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-8-Fluor-3-hydroxylamino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (6,30 g, 29,6 mmol), wasserfreies Natriumsulfat (20 g) und Aceton (500 ml) wurden 4 Tage lang unter Stickstoff auf Rückfluß erhitzt, bis durch DC eine vollständige Umsetzung festgestellt wurde. Das Salz wurde abfiltriert, das Filtrat wurde mit Ether (300 ml) versetzt und die Lösung, die noch fein suspendiertes Salz enthielt, wurde durch einen gesinterten Glasfilter (Grad 4) filtriert. Das klare Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Trockenes (3 Å Molekularsieb) Benzol (50 ml) wurde zugegeben, und die so erhaltene Lösung wurde im Vakuum konzentriert (zuletzt an einer Pumpe). Der glasartige Rückstand wurde in trockenem (3 Å Molekularsieb) Benzol (150 ml) unter Stickstoff gelöst, und die Lösung wurde mit einem Eisbad (+4ºC) gekühlt. Die gerührte Lösung wurde mit einer Zugabegeschwindigkeit, bei der die Innentemperatur unter +5ºC blieb (die Reaktion ist exotherm), mit MeMgBr in Et&sub2;O (3,0 M; 32,0 ml, 96 mmol) versetzt. Nach Ende der Zugabe (30 min) wurde die Lösung 0,5 h lang bei +4ºC gerührt. Das Kühlbad wurde entfernt, und 15 min später wurde die Lösung auf gesättigte NaHCO&sub3; und Eis (insgesamt 300 ml) gegossen. Die Mischung wurde mehrfach mit Ether (3 · 150 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum konzentriert. Durch Flash-Chromatographie an Kieselgel [Laufmittel: EtOAc (2 und 10%) in. CHCl&sub3;] erhielt man 2,9 g des tert.-Butylhydroxylaminoderivats. Diese Verbindung wurde unter Stickstoff in CS&sub2; (100 ml) gelöst, und die Lösung wurde 4,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man ein orangefarbenes Öl erhielt. Nach Zugabe von Aceton (ca. 50 ml) wurde die Lösung kurz (15 min) bei Raumtemperatur gerührt (um elementaren Schwefel auszufällen) und dann filtriert und konzentriert, wodurch man ein Öl erhielt. Durch Flash-Chromatographie an Kieselgel [Laufmittel: EtOAc (10 bis 25%) in Hexan] erhielt man 2,34 g (31% Gesamtausbeute) der Titelverbindung als ein gelbes Öl.
  • [α]²¹D = -82,8º (c = 1, CHCl&sub3;). GC-MS (70 eV) M = 253 (53%).
    • d) (R)-3-(N-tert.-Butyl-N-n-propylaxnino)-8-fluor-5- methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-3-tert.-Butylamino-8-fluor-5-methoxy-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran (2,20 g, 8,7 mmol), Allylbromid (7,5 ml, 87 mmol), fein gemahlenes wasserfreies Kaliumcarbonat (6,0 g, 43 mmol) und trockenes DMF (6,0 ml) wurden unter Stickstoff bei 65ºC gerührt. Nach 70 h zeigte die GC-Analyse eine teilweise Umwandlung des Ausgangsmaterials (67% Produkt gegenüber 30% Ausgangsmaterial). Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion unterbrochen. Das Salz wurde abgesaugt und mit kleinen Mengen DMF gewaschen, und das klare Filtrat wurde konzentriert. Das so erhaltene Öl wurde zwischen gesättigter wäßriger Na&sub2;CO&sub3; und Diethylether (4 · 70 ml) verteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum konzentriert. Durch Flash-Chromatographie an Kieselgel [Laufmittel: Aceton (2 und 15%) in Hexan] erhielt man 0,80 g Ausgangsmaterial und 1,47 g (87% Ausbeute basierend auf wiedergewonnenem Ausgangsmaterial) des allylierten Produkts als ein farbloses Öl.
  • [α]²¹D = -77,6º (c = 0,8, CHCl&sub3;). GC-MS (70 eV) M = 293 (40%).
  • Das allylierte Produkt (1,30 g) wurde mit DMF (50 ml) und 5% Rh-auf-Aluminiumoxid (0,090 g) gemischt und bei Normaldruck und Raumtemperatur (22ºC) hydriert. Nach 5 h war die Umsetzung nach GC und DC beendet. Der Katalysator wurde über Celite abfiltriert, der Filterkuchen wurde mit kleinen Mengen DMF gewaschen und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Durch Flash- Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel [Laufmittel: EtOAc (0 und 3%) in CH&sub2;Cl&sub2;] erhielt man 1,27 g (97% Ausbeute) der gesättigten Verbindung. GC-MS (70 eV) M = 295 (28%). [α]²¹D (Base) = -83,4º (c = 0,9, CHCl&sub3;)
  • Die Base wurde in trockenem Diethylether gelöst, die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und die gerührte Lösung wurde mit einem Überschuß an etherischer HCl versetzt. Das Salz wurde abfiltriert, mit trockenem Diethylether gewaschen und im Vakuum bei 50ºC getrocknet, wodurch man 1,39 g (98% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhielt. Schmp. 175-176ºC.
    • e) (R)-3-(N-tert.-Butyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5- hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-3-(N-tert.-Butyl-N-n-propylamino)-8-fluor- 5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-hydrochlorid (1,3 g, 3,9 mmol) in trockenem Methylenchlorid (40 ml) wurde unter Stickstoff in einem Bad mit Trockeneis und EtOH auf -50ºC gekühlt. Diese gerührte Lösung wurde tropfenweise (im Verlauf von 1 min) mit Bortribromid (0,75 ml, 7,8 mmol) versetzt. Fünf Minuten nach Ende der Zugabe von Bortribromid wurde das Trockeneisbad gegen ein Eisbad (+4ºC) getauscht. Die Lösung wurde bei der gleichen Temperatur 4 h lang gerührt und dann auf Eis (100 g) gegossen und mit festem NaHCO&sub3; bis zu einem pH-Wert von 8-9 versetzt. Nachdem das Eis geschmolzen war, wurde die Mischung mit Ether (4 · 75 ml) extrahiert. Die Etherextrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch man 1,1 g (96% Ausbeute) der Titelverbindung als ein hellgelbes Öl erhielt.
  • [α]²¹D = -91,7º (c = 1,0; CHCl&sub3;). GC-MS (70 eV) M = 281 (6%).
    • f) (R)-3-(N-tert.-Butyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5- trifluormethylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-3-(N-tert.-Butyl-N-n-propylamino)-8-fluor- 5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (1,0 g, 3,6 mmol) und 2,4,6-Collidin (0,52 ml, 3,9 mmol) wurden in wasserfreiem Methylenchlorid (40 ml) gelöst und auf -30ºC gekühlt. Im Verlauf von 20 min wurde in Wasserfreiem Methylenchlorid (10 ml) gelöstes Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,66 ml, 3,9 mmol) zugetropft. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei die Umsetzung bei Erreichen einer Temperatur von 0ºC beendet war. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigter wäßriger NaHCO&sub3; (50 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde nochmals mit Ether (2 · 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch man das Rohprodukt erhielt. Durch Flash-Chromatographie an Kieselgel [Laufmittel: EtOAc-Hexan (3 : 97)] erhielt man 1,40 g (95% Ausbeute) der Titelverbindung als ein farbloses Öl.
  • [α]²¹D = -73,7º (c = 1,1; CHCl&sub2;). GC-MS (70 eV) M = 413 (1%).
    • g) (R)-3-(N-tert.-Butyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran-5-carbonsäuremethylester
  • (R)-3-(N-tert.-Butyl-N-n-propylamino)-8-fluor- 5-trifluormethylsulfonyloxy-3, 4-dihydro-2H-1-benzopyran (1,4 g, 3,3 mol) und Triethylamin (1,0 ml, 7,4 mol) wurden in einer Lösung von DMF/MeOH (6 : 2; 30 ml) gelöst und dann entgast, wobei anschließend Kohlenmonoxid beaufschlagt wurde (4x). Bei einem leichten Kohlenmonoxid-Überdruck wurden Palladium(II)-acetat (0,030 g) und 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan. (0,060 g) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde entgast und nochmals mit Kohlenmonoxid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter der Kohlenmonoxidatmosphäre mit kräftigem Rühren 12 h lang auf 70ºC (Ölbadtemperatur) erhitzt. GC zeigte eine unvollständige Reaktion (68% Produkt gegenüber 21% Ausgangsmaterial), die Lösung wurde gekühlt und dann durch Celite filtriert. Weiteres Palladium(II)-acetat (0,030 g) und 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (0,060 g) wurden zugegeben, und die Reaktion wurde wie oben beschrieben wieder aufgenommen, Nach weiteren 3 h zeigte die GC eine leichte Verbesserung des Verhältnisses (77% gegenüber 12%), und die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen. Am folgenden Tag würde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das verbliebene rotbraune Öl wurde in gesättigter wäßriger NaHCO&sub3; aufgenommen und dann mit EtOAc (3 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch man den rohen Ester erhielt. Durch Flash-Chromatographie an Kieselgel [Laufmittel: EtOAc (15 und 30%) in Hexan] erhielt man 0,178 g Ausgangsmaterial und 0,842 g (89% Ausbeute basierend auf wiedergewonnenem Ausgangsmaterial) der Titelverbindung als ein klares Öl.
  • [α]²¹D = -121,1º (c = 0,9; CHCl&sub3;). GC-MS (70 eV) M = 323 (14%).
    • h) (R)-3-(N-tert.-Butyl-N-n-propylamino)-5-carbamoyl-8- fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-3-(N-tert.-Butyl-N-n-propylamino)-8-fluor- -3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carbonsäüremethylester (0,84 g, 2,6 mmol), Methanol (10 ml) und 1,7 M wäßrige NaOH (3,0 ml, 5,2 mmol) wurden 3 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die klare Lösung wurde abgekühlt, das Methanol wurde abgezogen und der wäßrige Rückstand wurde zweimal mit Ether-Hexan (1 : 1) gewaschen und dann mit 2 M HCl (pH ≤ 2) angesäuert. Das Wasser wurde im Vakuum abgedampft und das verbliebene Salz wurde 2 h lang bei 50ºC im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mit trockenem Methylenchlorid (20 ml) und Thionylchlorid (3,0 ml, 41 mmol) versetzt und die Mischung wurde unter Stickstoff 11 h lang auf Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft und mehr trockenes Methylenchlorid wurde zugegeben und abgedampft. Dies wurde einmal wiederholt. Das rohe Säurechlorid wurde in trockenem Methylenchlorid (50 ml) gelöst (suspendiert) und zu gerührtem konzentriertem wäßrigem Ammoniak (40 ml), das mit einem Eisbad gekühlt wurde, gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (100 ml) und Ether (50 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und konzentriert, wodurch man das rohe Amid erhielt. Durch Flash-Chromatographie an Kieselgel [Laufmittel: EtOAc-Hexan (4 : 5)] erhielt man 0,73 g (91% Ausbeute) (R)-3-(N-tert.-Butyl-Npropylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5- carbonsäureamid als einen Feststoff. Schmp.: 70-75ºC.
  • [α]²¹D = -132,4º (c = 1,0, CHCl&sub3;). GC-MS (70 eV) M = 308 (3%).
  • Die Base wurde in trockenem Ether gelöst, die Lösung wurde auf einem Trockeneisbad gekühlt (-20ºC), und ein Überschuß an etherischer HCl wurde zu der gerührten Lösung gegeben. Das Salz wurde abfiltriert, mit trockenem Ether gewaschen und im Vakuum bei 50ºC getrocknet, wodurch man 0,78 g (96% Ausbeute) des Hydrochloridsalzes als weiße Kristalle erhielt. Schmp.: 120ºC sintert.
    • Beispiel 4 (R)-5-Carbamoyl-3-(N,N-dicyclobutylamino)-8-fluor-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran a) (R)-3-(N-Cyclobutylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran und (R)-3-(N-Dicyclobutylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-3-Amino-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran (1,67 g, 8,47 mmol) wurde in wasserfreiem Methanol (20 ml) gelöst und mit Cyclobutanon (5,0 g, 71,3 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt (Eisbad) und dann mit Natriumcyanoborhydrid (0,96 g, 15,3 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen. Nach 24 h wurde der pH- Wert mit Essigsäure auf 4-5 eingestellt, und die Reaktionsmischung wurde einen weiteren Tag lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde mit einer 2 M Lösung von NH&sub3; aufgenommen und dann dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man das Rohprodukt erhielt. Durch Kieselgelchromatographie (Laufmittel: 15% Essigsäureethylester/Hexan für das dialkylierte Produkt und anschließend Essigsäureethylester für das monoalkylierte Produkt) erhielt man 1,01 g (48% Ausbeute) der monoalkylierten Titelverbindung als ein klares Öl [GC-MS (70 eV) M = 251 (6%)] und 0,71 g (27% Ausbeute) der dialkylierten Titelverbindung als ein klares Öl.
  • [α]²¹D = -101,0º (c = 0,1, CHCl&sub3;). GC-MS (70 eV) M = 305 (3%).
    • b) (R)-8-Fluor-3-(N,N-dicyclobutylaznino)-5-hydroxy-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-8-Fluor-3-(N,N-dicyclobutylamino)-5- methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-hydrochlorid (0,77 g, 2,26 mmol) wurde in wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) gelöst und auf -40ºC gekühlt. Die Lösung wurde tropfenweise mit in wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) gelöstem BBr&sub3; (0,54 ml, 5,7 mmol) versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt, und nach 2 h bei Raumtemperatur war die Umsetzung beendet. Die Reaktionsmischung wurde in eine Lösung aus Eis/2 M NH&sub3; gegossen, und die Mischung wurde zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man das Rohprodukt erhielt.
  • Durch Kieselgelchromatographie (Laufmittel: 50% Essigsäureethylester/Hexan) erhielt man 0,58 g (89% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff. Schmp. 170-172ºC:
  • [α]²¹D = -114,4 (c = 0,1, CHCl&sub3;). GC-MS (70 eV) M = 291 (2%)
    • c) (R)-3-(N,N-Dicyclobutylamino)-8-fluor-5- trifluormethylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-8-(N,N-Dicyclobutylamino)-8-fluor-5- hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (0,59 g, 2,02 mmol) und Collidin (0,37 ml, 2,8 mmol) wurden in wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) gelöst und auf -40ºC gekühlt. Die Mischung wurde tropfenweise mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,41 ml, 2,4 mmol) versetzt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen; wobei die Reaktion beendet war, nachdem eine Temperatur von 0ºC erreicht worden war. Die Reaktionsmischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und mit gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man das Rohprodukt erhielt. Durch Kieselgelchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;) erhielt man 0,84 g (99% Ausbeute) der Titelverbindung als ein klares Öl.
  • [α]²¹D = -90,9º (c = 0,1, CHCl&sub3;). GC-MS (70 eV) M = 423 (3%).
    • d) (R)-3-(N,N-Dicyclobutylamino)-8-fluor-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran-5-carbonsäuremethylester
  • (R)-3-(N,N-Dicyclobutylamino)-8-fluor-5- trifluormethylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (0,82 g, 1,94 mmol) wurde in einer Lösung von DMF/Methanol (6 : 2), 15 ml) gelöst und dann entgast und mit Kohlenmonoxid beaufschlagt (3x). Bei einem leichten Kohlenmonoxid-Überdruck wurden Palladium(II)-acetat (14 mg), 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (25 mg) und Triethylamin (0,60 ml, 4,3 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde entgast und nochmals mit Kohlenmonoxid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter kräftigem Rühren 5,5 h lang unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre auf 70ºC erhitzt.
  • Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in einer 2 M Lösung von NH&sub3; aufgenommen und dann zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, wodurch man das Rohprodukt erhielt. Durch Kieselgelchromatographie (Laufmittel: 12,5% Essigsäureethylester/Hexan) erhielt man 501 mg (78% Ausbeute) der Titelverbindung als ein klares Öl.
  • [α]²¹D = -138,2º (c = 0,1; CHCl&sub3;). GC-MS (70 eV) M = 333 (4%).
    • e) (R)-5-Carbamoyl-3-(N,N-dicyclobutylamino)-8-fluor- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-3-(N,N-Dicyclobutylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carbonsäuremethylester (490 mg, 1,47 mmol) wurde 3,5 h lang mit einer 6 M Lösung von HCl (20 ml) unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, im Vakuum zur Trockne eingedampft und mit wasserfreiem Toluol versetzt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen (x4)
  • Der weiße Feststoff wurde mit Thionylchlorid (15 ml) versetzt, und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand wurde mit wasserfreiem Toluol versetzt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen.
  • Das Säurechlorid wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) gelöst und zu einer gekühlten Lösung (Eisbad) von konzentriertem NH&sub3; (20 ml) getropft. Die Reaktionsmischung wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde nochmals mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert (x3). Die vereinigten CH&sub2;Cl&sub2;-Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man das Rohprodukt erhielt. Durch Kieselgelchromatographie (Laufmittel: Essigsäureethylester) erhielt man 430 mg (92% Ausbeute) eines weißen Feststoffs. Schmp. 141,2- 142,2ºC.
  • [α]²¹D = -151,5º (c = 0,1; CHCl&sub3;). GC-MS (70 eV) M = 318 (3%).
  • Das Hydrochloridsalz wurde durch Lösen der reinen Base in Ether und Zusatz eines Überschusses an etherischer HCl-Lösung dargestellt. Das Salz wurde mit Diethylether gewaschen, wodurch man einen weißen Feststoff erhielt. Schmp.: 120ºC sintert.
    • Beispiel 5 (R)-5-Carbamoyl-3-(N-cyclobutyl-N-n-ropylamino)-8- fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran a) (R)-3-(N-Cyclobutyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5- methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-3-(N-Cyclobutylamino)-8-fluor-5-methoxy- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (1,01 g, 4,02 mmol) wurde in wasserfreiem Methanol (20 ml) gelöst, und, diese Lösung wurde mit n-Propionaldehyd (3,0 ml, 40,2 mmol) versetzt. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung gekühlt (Eisbad), dann wurde Natriumcyanoborhydrid (0,46 g, 7,24 mmol) zugesetzt, der pH-Wert mit Essigsäure auf 4- 5 eingestellt und die Reaktionsmischung über das Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde mit einer 2 M NH&sub3;-Lösung aufgenommen und dann dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, wodurch man das Rohprodukt erhielt. Durch Kieselgelchromatographie (Laufmittel: 11% Essigsäureethylester/Hexan) erhielt man 0,95 g (80% Ausbeute) der Titelverbindung als ein klares Öl.
  • [α]²¹D = -95,4º (c = 0,1; CHCl&sub3;). GC-MS (70 eV) M = 293 (1%).
    • b) (R)-3-(N-Cyclobutyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5- hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-3-(N-Cyclobutyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5- methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-hydrochlorid (1,0 g, 3,03 mmol) wurde in wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; (25 ml) gelöst und auf -90ºC gekühlt. Die Lösung wurde tropfenWeise mit in wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; (4 ml) gelöstem BBr&sub3; (0,72 ml, 7,6 mmol) versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt, und nach 2 h bei Raumtemperatur war die Reaktion beendet. Die Reaktionsmischung wurde auf eine Eis/2 M NH&sub3;-Lösung gegossen, die CH&sub2;Cl&sub2;-Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde noch zweimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten CH&sub2;Ol&sub2;-Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, wodurch man das Rohprodukt erhielt.
  • Kieselgelchromatographie (Laufmittel: 25% Essigsäureethylester/Hexan und anschließend 50% Essigsäureethylester/Hexan) ergab 0,83 g (98% Ausbeute) der Titelverbindung als ein Gummi.
  • [α]²¹D = -80,5º (c = 0,1, CHCl&sub3;). GC-MS (70 eV) M = 279 (0, 2%).
    • c) (R)-3-(N-Cyclobutyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5- trifluormethylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-3-(N-Cyclobutyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5- hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (0,80 g, 2,86 mmol) und Collidin (0,53 ml, 4,0 mmol) wurden in wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) gelöst und auf -40ºC gekühlt. Die Mischung wurde tropfenweise mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,60 ml, 3,6 mmol) versetzt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und nachdem eine Temperatur von 0ºC erreicht worden war, war die Reaktion beendet. Die Reaktionsmischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO&sub3;- Lösung gewaschen, die wäßrige Phase wurde zweimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und die vereinigten CH&sub2;Cl&sub2;-Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man das Rohprodukt erhielt.
  • Durch Kieselgelchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;) erhielt man 1,01 g (86% Ausbeute) der Titelverbindung als ein klares Öl.
  • [α]²¹D = -78,6º (c = 0,1, CHCl&sub3;). GC-MS (70 eV) M = 411 (1%).
    • d) (R)-3-(N-Cyclobutyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran-5-carbonsäuremethylester
  • (R)-3-(N-Cyclobutyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5- trifluormethylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (1,00 g, 2,43 mmol) wurde in einer Lösung von DMF/Methanol (6 : 2,20 ml) gelöst und dann entgast und anschließend mit Kohlenmonoxid beaufschlagt (x3). Bei einem leichten Kohlenmonoxid-Überdruck wurden Palladium(II)-acetat (18 mg), 1,3-Bis(diphenylphosphino)- propan (25 mg) und Triethylamin (0,75 ml, 5,3 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde entgast und nochmals mit Kohlenmonoxid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 6 h lang unter kräftigem Rühren unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre auf 70ºC erhitzt.
  • Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mit einer 2 M NH&sub3;-Lösung aufgenommen und dann zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, wodurch man das Rohprodukt erhielt. Durch Kieselgelchromatographie (Laufmittel: 15% Essigsäureethylester/Hexan) erhielt man 0,73 mg (94% Ausbeute) der Titelverbindung als ein klares Öl.
  • [α]²¹D = -130,1º (c = 0,1, CHCl&sub3;); GC-MS (70 eV) M = 321 (2%).
    • e) (R)-5-Carbamoyl-3-(N-cyclobutyl-N-n-propylamino)-8- fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-3-(N-Cyclobutyl-N-n-propylamino)-8-fluor- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carbonsäuremethylester (0,71 mg, 2,21 mmol) wurde 3,5 h lang mit einer 6 M HCl-Lösung (30 ml) unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, im Vakuum zur Trockne eingedampft und mit wasserfreiem Toluol versetzt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen (x4).
  • Der weiße Feststoff wurde mit Thionylchlorid (20 ml) versetzt, und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde im Vakuum abgezogen, die Mischung wurde mit wasserfreiem Toluol versetzt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen.
  • Das Säurechlorid wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) gelöst und tropfenweise zu einer gekühlten Lösung (Eisbad) von konzentriertem NH&sub3; (30 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 40 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase nochmals mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert (x3). Die vereinigten CH&sub2;Cl&sub2;-Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man das Rohprodukt erhielt. Durch Kieselgelchromatographie (Laufmittel: Essigsäureethylester) erhielt man 622 mg (92% Ausbeute) eines weißen, halbkristallinen Feststoffs. Ein Teil davon wurde aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert, wodurch man einen federartigen weißen Feststoff erhielt. Schmp. 107-109ºC.
  • [α]²¹D = -133,0º (c = 0,1; CHCl&sub3;). GC-MS (70 eV) M = 306 (0,5%).
    • Beispiel 6 (R)-5-Carbamoyl-3-(N-cyclobutyl-N-isopropylamino)-8- fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzoyran a) (R)-8-Fluor-3-(N-isopropylamino)-5-methoxy-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-3-Amino-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran (1,62 g, 8,21 mmol) wurde in wasserfreiem Methanol (20 ml) gelöst, und diese Mischung wurde mit Aceton (6,0 ml, 82,1 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt (Eisbad) und dann mit Natriumcyanoborhydrid (0,92 g, 14,8 mmol) versetzt, der pH- Wert wurde mit Essigsäure auf 4-5 eingestellt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde mit einer 2 M NH&sub3;-Lösung aufgenommen und dann dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, wodurch man das Rohprodukt erhielt, das so in die nächste Reaktion eingesetzt wurde. GC-MS (70 eV) M = 239 (81%).
    • b) (R)-3-(N-Cyclobutyl-N-isopropylamino)-8-fluor-5- methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-8-Fluor-3-(N-isopropylamino)-5-methoxy-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran (1,96 g, 8,19 mmol) wurde in wasserfreiem Methanol (20 ml) gelöst, und diese Mischung wurde mit Cyclobutanon (6,1 ml, 81,9 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt (Eisbad) und dann mit Natriumcyanoborhydrid (2,0 g, 16,4 mmol) versetzt, der pH-Wert wurde mit Essigsäure auf 4-5 eingestellt, 3-Å-Molekularsiebe wurden zugegeben und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 h wurde der pH-Wert abermals auf 4-5 eingestellt, und die Reaktionsmischung wurde weitere 3 Tage lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit einer 2 M NH&sub3;-Lösung aufgenommen und dann dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, wodurch man das Rohprodukt erhielt. Durch Kieselgelchromatographie (Laufmittel: 10% Essigsäureethylester/Hexan) erhielt man 1,60 g (77% Ausbeute) der Titelverbindung als ein klares Öl.
  • [α]²¹D = -95,1º (c = 0,1; CHCl&sub3;). GC-MS (70 eV) M = 293 (3%).
    • c) (R)-3-(N-Cyclobutyl-N-isopropylamino)-8-fluor-5- hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-3-(N-Cyclobutyl-N-isopropylamino)-8-fluor- 5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-hydrochlorid (1,76 g, 5,34 mmol) wurde in wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; (45 ml) gelöst und auf -40ºC gekühlt. Die Lösung wurde tropfenweise mit in wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; (7 ml) gelöstem BBr&sub3; (1,3 ml, 13,4 mmol) versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt, und nach 2 h bei Raumtemperatur war die Reaktion beendet. Die Reaktionsmischung wurde auf eine Eis/2 M NH&sub3;-Lösung gegossen, die CH&sub2;Cl&sub2;-Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde noch zweimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten CH&sub2;Cl&sub2;-Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, wodurch man das Rohprodukt erhielt.
  • Durch Kieselgelchromatographie (Laufmittel: 30% Essigsäureethylester/Hexan) erhielt man 1,46 g (98% Ausbeute) der Titelverbindung als ein Gummi.
  • [α]²¹D = -95,7º (c = 0,1, CHCl&sub3;). GC-MS (70 eV) M = 279 (0,7%).
  • Das Hydrochloridsalz wurde durch Lösen der reinen Base in Ether und Zusatz eines Überschusses an etherischer HCl-Lösung dargestellt. Das Salz wurde mit Diethylether gewaschen, wodurch man einen weißen Feststoff erhielt. Schmp.: 120ºC sintert.
    • d) (R)-3-(N-Cyclobutyl-N-isopropylamino)-8-fluor-5- trifluormethylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-3-(N-Cyclobutyl-N-isopropylamino)-8-fluor- 5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (1,36 4,87 mmol) und Collidin (0,90 ml, 6,8 mmol) wurden in wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) gelöst und auf -40ºC gekühlt. Die Mischung wurde tropfenweise mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,05 ml, 6,1 mmol) versetzt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und nachdem eine Temperatur von 0ºC erreicht worden war, war die Reaktion beendet. Die Reaktionsmischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO&sub3;- Lösung gewaschen, die wäßrige Phase wurde noch zweimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und die vereinigten CH&sub2;Ol&sub2;-Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man das Rohprodukt erhielt. Durch Kieselgelchromatographie (Laufmittel: 70% Hexan/CH&sub2;Cl&sub2;) erhielt man 1,67 g (83% Ausbeute) der Titelverbindung als ein leicht gelbes Öl.
  • [α]²¹D = -86,8º (c = 0,1, CHCl&sub3;). GC-MS (70 eV) M = 411 (0,3%).
    • e) (R)-3-(N-Cyclobutyl-N-isopropylaxnino)-8-fluor-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran-5-carbonsäuremethylester
  • (R)-3-(N-Cyclobutyl-N-isopropylamino)-8-fluor- 5-trifluormethylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (1,65 g, 4,01 mmol) wurde in einer Lösung von DMF/Methanol (6 : 2; 30 ml) gelöst und dann entgast und anschließend mit Kohlenmonoxid beaufschlagt (x3). Bei einem leichten Kohlenmonoxid-Überdruck wurden Palladium(II)-acetat (30 mg) und 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (55 mg) und Triethylamin (1,25 ml, 8,8 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde entgast und nochmals mit Kohlenmonoxid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre 6 h lang unter kräftigem Rühren auf 70ºC erhitzt.
  • Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mit einer 2 M NH&sub3;-Lösung aufgenommen und dann zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, wodurch man das Rohprodukt erhielt. Durch Kieselgelchromatographie (Laufmittel: 8% Essigsäureethylester/Hexan) erhielt man 1,18 mg (92% Ausbeute) der Titelverbindung als ein klares Öl.
  • [α]²¹D = -139,1º (c = 0,1; CHCl&sub3;). GC-MS (70 eV) M = 321 (3%).
    • f) (R)-5-Carbamoyl-3-(N-cyclobutyl-N-isopropylamino)-8- fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-3-(N-Cyclobutyl-N-isopropylamino)-8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carbonsäuremethylester (1,16 mg, 3,61 mmol) wurde 3,5 h lang mit einer 6 M HCl-Lösung (30 ml) unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, im Vakuum zur Trockne eingedampft und mit wasserfreiem Toluol versetzt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen (x4).
  • Das weiße Gummi wurde mit Thionylchlorid (35 ml) versetzt, und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde im Vakuum abgezogen, die Mischung wurde mit wasserfreiem Toluol versetzt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen.
  • Das Säurechlorid wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) gelöst und tropfenweise zu einer gekühlten Lösung (Eisbad) von konzentriertem NH&sub3; (50 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 40 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde nochmals mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert (x3). Die vereinigten CH&sub2;Cl&sub2;-Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man das Rohprodukt erhielt. Durch Kieselgelchromatographie (Laufmittel: Essigsäureethylester) erhielt man 1,06 g (95% Ausbeute) eines weißen Schaums. Der Schaum wurde unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan kristallisiert, wodurch man einen weißen Feststoff erhielt. Schmp.: 127,8-128,4ºC.
  • [α]²¹D = -143,0º (c = 0,1; CHCl&sub3;). GC-MS (70 eV) M = 306 (0,3%).
  • Das Hydrochloridsalz wurde durch Lösen der reinen Base in Ether und Zusatz eines Überschusses an etherischer HCl-Lösung dargestellt. Das Salz wurde mit Diethylether gewaschen, wodurch man einen weißen Feststoff erhielt. Schmp.: 120ºC sintert.
    • Beispiel 7 (R)-5-Carbamoyl-3-(N-cyclopentyl-N-n-propylamino)-8- fluor-3,9-dihydro-2H-1-benzopyran a) (R)-3-(N-Cyclopentylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran
  • NaCNBH&sub3; (2,5 g, 40 mmol) wurde bei Raumtemperatur portionsweise zu einer Lösung von (R)-3-Amino-8- fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (2,5 g, 12 mmol), Cyclopentanon (3,3 g, 36 mmol) und HOAc (0,7 g, 12 mmol) in Methanol (25 ml) gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wodurch man die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhielt. GC/MS (70 eV) M = 265 (30%).
    • b) (R)-3-(N-Cyclopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5- methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • Eine Lösung von (R)-3-(N-Cyclopentylamino)-8- fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran in Methanol (25 ml) wurde mit Propanal (2 g, 36 mmol) und NaCNBH&sub3; (2 g, 40 mmol) versetzt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt, wodurch man die gewünschte Verbindung in 97%iger Ausbeute gemäß GC erhielt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand extraktiv aufgearbeitet, wodurch man 3,7 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhielt. GC/MS (70 eV) M = 307 (40%).
    • c) (R)-3-(N-Cyclopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5- hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • Das HCl-Salz von (R)-3-(N-Cyclopentyl-N-n- propylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran wurde durch Zugabe eines Überschusses an etherischer HCl zu einer etherischen Lösung der Base dargestellt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 48%iger wäßriger HBr (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde 1,5 h lang bei 120ºC gerührt. Die Lösung wurde durch vorsichtige Zugabe von konz. Ammoniak neutralisiert. Durch extraktive Aufarbeitung erhielt man ein braunes Öl, das durch einen Kieselgelstopfen filtriert wurde (Laufmittel: Essigsäureethylester). Die Titelverbindung wurde als leicht gelbes Öl (3,7 g) isoliert. GC/MS (70 eV) M = 293 (40%).
    • d) (R)-3-(N-Cyclopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5- trifluormethylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-3-(N-Cyclopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor- 5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran wurde in Diethylether (100 ml) gelöst. Nach Zugabe von Triethylamin (3 g, 30 mmol) wurde die Mischung auf -20ºC gekühlt. In Diethylether (20 ml) gelöstes Trifluormethansulfonsäureanhydrid (4,2 g, 15 mmol) wurde zugetropft (5 min). Nach 30-minütigem Rühren wurde die dunkelbraune Mischung in Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Durch Flash- Chromatographie (Laufmittel: Essigsäureethylester) erhielt man 3,7 g der Titelverbindung als ein gelbes Öl in einer Ausbeute von 69%. GC/MS (70 eV) M = 425 (10%).
    • e) (R)-3-(N-Cyclopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran-5-carbonsäuremethylester
  • (R)-3-(N-Cyclopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor- 5-trifluormethylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (3,7 g, 8,7 mmol), DMF (50 ml), Triethylamin (2,5 g, 25 mmol), Methanol (4 g, 130 mmol), Palladium (II)- acetat (100 mg, 0,45 mmol) und 1,3- Bis(diphenylphosphino)propan (200 mg, 0,48 mmol) wurden in einen Rundkolben gegeben. Die Lösung wurde 4 h lang bei 75ºC in einer Kohlenmonoxidatmosphäre gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Flash- Chromatographie des Rohprodukts wurden 2,5 g (86% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl isoliert. GC/MS (70 eV) M = 335 (20%).
    • f) (R)-5-Carbamoyl-3-(N-cyclopentyl-N-n-propylamino)-8- fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R) -3-(N-Cyclopentyl-N-n-propylamino)-8-fluor- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carbonsäüremethylester (1, 4 g, 4 mmol) wurde hydrolysiert (6 M HCl, 2 h unter Rückfluß), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Die rohe Säure wurde mit SOCl&sub2; behandelt (Raumtemperatur, 5 min), wodurch man das Säurechlorid erhielt, das nach Entfernen von überschüssigem SOCl&sub2; im Vakuum zu konz. Ammoniak gegeben wurde, wodurch man das Amid erhielt. Das Rohprodukt wurde isoliert und durch Flash-Chromatographie gereinigt. Durch Zugabe eines Überschusses an etherischer HCl zur etherischen Lösung der reinen Base wurde das HCl-Salz dargestellt, wodurch man die Titelverbindung (0,5 g, Ausbeute 35%) als weiße Kristalle erhielt. Schmp.: 85ºC Zers.
  • [α]²¹D (Base) = -91º (c = 0,2; CH&sub2;Cl&sub2;). GC-MS (70 eV) M = 320 (25%)
    • Beispiel 8 (R)-5-Carbamoyl-3-(N-cyclohexyl-N-n-propylamino)-8- fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran a) (R)-3-(N-Cyclohexylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran
  • Eine Lösung von (R)-3-Amino-8-fluor-5-methoxy- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran. (0,45 g, 2,2 mmol), Cyclohexanon (0,7 g, 7,2 mmol) und HOAc (0,14 g, 2,3 mmol) in Methanol (25 ml) wurde bei Raumtemperatur portionsweise mit NaCNBH&sub3; (0,5 g, 8 mmol) versetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wodurch man die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhielt. GC/MS (70 eV) M = 279 (30%).
    • b) (R)-3-(N-Cyclohexyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5- methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • Propanal (1,3 g, 23 mmol) und NaCNBH&sub3; (0,15 g, 2,3 mmol) wurden zu einer Lösung von (R)-3-(N-Cyclohexylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran in Methanol (25 ml) gegeben. Die Lösung wurde über Nacht gerührt, wodurch man die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 97% gemäß GC erhielt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand durch Extraktion aufgearbeitet, wodurch man 0,7 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhielt. GC/MS (70 eV) M = 321 (40%)
    • c) (R)-3-(N-Cyclohexyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5- hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • Das HCl-Salz von (R)-3-(N-Cyclohexyl-N-n- propylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran wurde durch Zugabe eines Überschusses an etherischer HCl zu einer etherischen Lösung der Base gegeben. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 48%iger wäßriger HBr (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde 1,5 h lang bei 120ºC gerührt. Die Lösung wurde durch vorsichtige Zugabe von konz. Ammoniak neutralisiert. Durch extraktive Aufarbeitung erhielt man ein braunes öl, das durch einen Kieselgelstopfen filtriert wurde (Laufmittel: Essigsäureethylester). Die Titelverbindung wurde als leicht gelbes Öl (0,6 g) isoliert. GC/MS (70 eV) M = 307 (40%).
    • d) (R)-3-(N-Cyclohexyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5- trifluormethylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-3-(N-Cyclohexyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5- hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran wurde in Diethylether (30. ml) gelöst und mit Triethylamin (0,8 g, 8 mmol) versetzt, und die Mischung wurde auf -20ºC gekühlt. Dazu wurde in Diethylether (10 ml) gelöstes Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,8 g, 2,8 mmol) getropft (5 min). Nach 30-minütigem Rühren wurde die dunkelbraune Mischung in Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Durch Flash- Chromatographie (Laufmittel: EtOAc/Hexan 1 + 1) erhielt man 0,8 g der Titelverbindung als gelbes Öl. GC/MS (70 eV) M = 439 (20%).
    • e) (R)-3-(N-Cyclohexyl-N-n-propylamino)-8-fluor-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran-5-carbonsäuremethylester
  • (R)-3-(N-Cyclohexyl-N-n-propylamino)-8-fluor-5- trifluormethylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (0,8 g, 1,8 mmol) (4), DMF (30 ml), Triethylamin (0,5 g, 5 mmol), Methanol (0,8 g, 13 mmol), Palladium (II) -acetat (30 mg, 0,14 mmol) und 1, 3- Bis(diphenylphosphino)propan (60 mg, 0,14 mmol) wurden in einen Rundkolben gegeben. Die Lösung wurde 4 h lang bei 75ºC in einer Kohlenmonoxidatmosphäre gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Flash- Chromatographie des Rohprodukts wurden 0,6 g (76% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl isoliert. GC/MS (70 eV) M = 349 (30%).
    • f) (R)-5-Carbamoyl-3-(N-cyclohexyl-N-n-propylamino)-8- fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (R) -3-(N-Cyclohexyl-N-n-propylamino)-8-fluor- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carbonsäuremethylester
  • (5) (0,6 g, 1,7 mmol) wurde einer alkalischen Hydrolyse (2% KOH in EtOH, 2 h unter Rückfluß) unterworfen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und die rohe Säure wurde mit SOCl&sub2; behandelt (Raumtemperatur, 5 min), wodurch man das Säurechlorid erhielt, dem nach Abziehen von überschüssigem SOCl&sub2; im Vakuum zur Bildung des Amids konz. Ammoniak zugegeben wurde. Das Rohprodukt wurde isoliert und durch Flash-Chromatographie gereinigt. Das HCl-Salz wurde durch Zugabe eines Überschusses an etherischer HCl zu einer etherischen Lösung der reinen Base dargestellt, wodurch man die Titelverbindung (86 mg, Ausbeute 14%) als weiße Kristalle erhielt. Schmp.: 75ºC Zers.
  • [α]²&sup0;D (Base) = -73º (c = 0,2; CH&sub2;Cl&sub2;). GC-MS (70 eV) M = 334 (35%).
    • Beispiel 9 (R)-5-Carbamoyl-3-(N-cyclopentyl-N-cyclobutylamino)-8- fluor-3,9-dihydro-2H-1-benzopyran a) (R)-3-(N-Cyclopentylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran
  • NaCNBH&sub3; (0,7 g, 10 mmol) wurde bei Raumtemperatur portionsweise zu einer Lösung von (R)-3-Amino-8- fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (0,7 g, 3,4 mmol), Cyclopentanon (0,7 g, 8,3 mmol) und HOAc (0,2 g, 3,5 mmol) in Methanol (25 ml) gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 0,9 g (100% Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl erhielt. Die Reinheit gemäß GC betrug 99,6%. GC/MS (70 eV) M = 265 (30%).
    • b) (R)-3-(N-Cyclopentyl-N-cyclobutylamino)-8-fluor-5- methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • NaCNBH&sub3; (1 g, 16 mmol) wurde bei Raumtemperatur portionsweise zu einer Lösung von (R)-3-(N-Cyclopentylamino)-8-fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (0,9 g, 3,4 mmol), HOAc (0,22 g, 3,6 mmol) und. Cyclobutanon (2 g, 30 mmol) in Methanol (25 ml) gegeben. Nach 4tägigem Rühren zeigte GC 37% Produkt. Der pH-Wert wurde auf 5 eingestellt (HOAc), und weiteres (1 g, 15 mmol) Cyclobutanon wurde zugegeben. Die Mischung wurde weitere 6 Tage lang gerührt, wonach GC 64% Umwandlung zeigte. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Extraktion aufgearbeitet. Durch Flash-Chromatographie (EtOAc/Petrolether, 1 + 1) erhielt man 0,53 g (53% Ausbeute) der Titelverbindung als ein farbloses Öl. GC/MS (70 eV) M = 319 (3%).
    • c) (R)-3-(N-Cyclopentyl-N-cyclobutylamino)-8-fluor-5- hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-3-(N-Cyclopentyl-N-cyclobutylamino)-8- fluor-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (0,53 g, 1,6 mmol) wurde in 47%iger HBr (15 ml) gelöst und 1,5 h lang bei 120ºC gerührt. Die Lösung wurde durch Zugabe von Eis gekühlt und mit 14 M Ammoniak alkalisch gestellt. Durch extraktive Aufarbeitung erhielt man 0,5 g der Titelverbindung als ein leicht braunes Öl. Das IR enthielt eine typische OH-Bande bei 3654 cm&supmin;¹.
    • d) (R)-3-(N-Cyclopentyl-N-cyclobutylamino)-8-fluor-5- trifluormethylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-3-(N-Cyclopentyl-N-cyclobutylamino)-8- fluor-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran wurde in einer Mischung aus Diethylether und Methylenchlorid (90 + 10, 20 ml) gelöst und mit Triethylamin (0,7 g, 7 mmol) versetzt, und die Mischung wurde auf -20ºC gekühlt.
  • Dazu wurde in Diethylether (10 ml) gelöstes Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,85 g, 3 mmol) getropft (5 min). Nach 30-minütigem Rühren wurde die dunkelbraune Mischung in Wasser gegossen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Hexan gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Durch Filtrieren durch Celite und Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 0,67 g der Titelverbindung als ein farbloses Öl. GC/MS (70 eV) M = 437 (1%).
    • e) (R)-3-(N-Cyclopentyl-N-cyclobutylamino)-8-fluor-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran-5-carbonsäuremethylester
  • (R)-3-(N-Cyclopentyl-N-cyclobutylamino)-8- fluor-5-trifluormethylsulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran (0,67 g, 1,5 mmol) (4), DMF (20. ml), Triethylamin (0,6 g, 6 mmol), Methanol (0,8 g, 12,7 mmol), Palladium(II)-acetat (22 mg, 0,1 mmol) und 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (44 mg, 0,1 mmol) wurden in einen Rundkolben gegeben. Die Lösung wurde 4 h lang bei 75ºC in einer Kohlenmonoxidatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Diethylether gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 380 mg der Titelverbindung als ein farbloses Öl. GC/MS (70 eV) M = 347 (3%).
    • f) (R)-5-Carbamoyl-3-(N-cyclopentyl-N-cyclobutylamino)- 8-fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
  • (R)-3-(N-Cyclopentyl-N-cyclobutylamino)-8- fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carbonsäuremethylester (1,9 g, 4 mmol) wurde hydrolysiert (6 M HCl, 2 h unter Rückfluß), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Das rohe Aminosäure-hydrochlorid wurde nach Lufttrocknung bei Raumtemperatur über Nacht mit SOCl&sub2; behandelt (5 min bei Raumtemperatur), wodurch man das Säurechlorid erhielt, das nach Abdampfen von überschüssigem SOCl&sub2; im Vakuum in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und mit konz.
  • Ammoniak versetzt wurde, wodurch man das Amid erhielt. Das Rohprodukt wurde isoliert und durch Flash-Chromatogtaphie gereinigt, wodurch man 220 mg eines farblosen Öls erhielt, das beim Stehenlassen kristallisierte. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Diethylether und Hexan erhielt man weiße Kristalle der Titelverbindung. Ausbeute: 110 mg. Schmp.: 138-140ºC.
  • [α]²&sup0;D = -146º (c = 0,2, CH&sub2;Cl&sub2;).
    • Pharmakologie Pharmakologische Behandlung von Depressionen beim Menschen
  • Es gibt Belege dafür, daß bei depressiven Patienten die Neurotransmission im zentralen Nervensystem (ZNS) gestört sein könnte. An diesen Störungen scheinen die Neurotransmitter Noradrenalin (NA) und 5-Hydroxytryptamin (5-HT) beteiligt zu sein. Man nimmt an, daß die am häufigsten zur Behandlung von Depression verwendeten Arzneimittel durch eine Verbesserung der Neurotransmission von einem oder beiden dieser physiologischen Agonisten wirken. Die zur Verfügung stehenden Daten legen nahe, daß eine verbesserte 5-HT-Neurotransmission einen positiven Einfluß vorwiegend auf eine depressive Stimmung und Angstzustände hat, während eine Verbesserung der Noradrenalin-Neurotransmission vor allem die bei depressiven Patienten auftretenden Retardierungssymptome bessern. In den letzten Jahren wurden vielfach Anstrengungen zur Entwicklung von neuen Arzneimitteln mit hoher Selektivität für die Verbesserung der 5-HT-Neurotransmission im ZNS unternommen.
  • Der bei den heutzutage zur Therapie mentaler Depression im allgemeinen verwendeten Arzneimitteln dominierende Wirkungsmechanismus ist die Hemmung der Wiederaufnahme der von den Nervenendungen im ZNS freigesetzten endogenen Neurotransmitter (NA und/oder 5-HT), wodurch die Konzentration dieser Transmitter im synaptischen Spalt erhöht und infolgedessen eine adäquate Neurotransmission wiederhergestellt wird.
  • Ein davon grundlegend verschiedener Weg zur Verbesserung der Neurotransmission in den zentralen 5-HT-Neuronen wäre die Verwendung eines direkten 5-HT- Rezeptorantagonisten. Um Nebenwirkungen zu minimieren, wäre in diesem Fall eine hohe Selektivität für diese Art von Rezeptoren wünschenswert.
  • Das Rezeptoraktivitätsprofil ist selbst innerhalb einer spezifischen Rezeptoruntergruppe wie 5-HT1A nicht vorherzusagen und kann zu verschiedenen pharmakologischen Profilen führen. So können beispielsweise zwei in ihrer chemischen Struktur scheinbar eng verwandte Verbindungen als Agonisten am 5-HT1A-Autorezeptor wirken, während am postsynaptischen 5-HT1A-Rezeptor die eine Verbindung als Agonist und die andere als Antagonist wirken könnte. Eine Verbindung, die sowohl an prä- als auch postsynaptischen 5-HT1A-Rezeptoren als Antagonist wirkt, ist definitionsgemäß ein Antagonist. Jede dieser Verbindungen hätte ein anderes pharmakologisches Profil und würde sich daher zur Behandlung verschiedener medizinischer Zustände eignen. Die Unterschiede in den Rezeptoraktivitätsprofilen und den daraus herrührenden pharmakologischen Profilen sind für die getesteten Verbindungen in der Analyse der unten aufgeführten Daten dargelegt.
    • (i) 5-HT1A-Rezeptorbindungsassay
  • Zur Abschätzung der Affinität für den 5-HT1A- Rezeptor wurde der unten beschriebene Assay unter Verwendung von Rattenhirn durchgeführt und die in Tabelle 1 aufgeführten Ki-Werte gemessen.
    • Gewebezubereitung:
  • Aus Sprague-Dawley-Ratten wurden Hirnrinde und Hippocampus entnommen und in 15 ml eiskaltem 50 mM Tris-HCl-Puffer, pH-Wert 7,5, mit 4,0 mM CaCl&sub2; und 5,7 mM Ascorbinsäure ("Puffer A") zehn Sekunden lang mit einem Ultra-Turrax (Janke & Kunkel) homogenisiert.
  • Nach 12,5 minütiger Zentrifugation bei 17 000 U/min (39 800 · g in einer Beckman-Zentrifuge mit einem gekühlten JA-17-Rotor (Beckman, Palo Alto, CA, USA)) wurden die Pellets in Puffer A resuspendiert und nochmals homogenisiert und zentrifugiert. Die Pellets wurden jeweils in 5 ml eiskalter 0,32 M Saccharose suspendiert und 5 Sekunden lang homogenisiert. Die homogenisierten Proben wurden gefroren bei -70ºC gelagert. Zur Verwendung wurden sie mit Puffer A auf 8 mg Gewege/ml verdünnt und 10 Sekunden lang homogenisiert. Die Gewebehomogenisate wurden zehn Minuten lang bei 37ºC inkubiert, dann mit 10 um Pargylin versetzt und weitere 10 Minuten lang inkubiert.
  • Der Bindungsassay wurde gemäß dem von Peroutka, in J. Neurochem. 47, 529-540, (1986) beschriebenen Assay, von dem eine Kopie äls Anhang 2 angefügt ist, durchgeführt. Bei diesem Assay wird im wesentlichen die Fähigkeit eines gegebenen Competitor-Moleküls zur Hemmung der Bindung von ³H-8-OH-DPAT an 5-HT1A-Rezeptoren gemessen. Die Inkubationsmischung (2 ml) enthielt ³H-8-OH-DPAT (0,25 bis 8 nM), die gewünschte Konzentration der Test-(Competitor-)Verbindung und 5 mg/ml Gewebehomogenisat in 50 mM Tris-HCl-Puffer mit einem pH-Wert von 7,5, der 4,0 mM CaCl&sub2; und 5,7 mM Ascorbinsäure enthielt. Es wurden sechs verschiedene Konzentrationen von ³H-8-OH-DPAT analysiert. Die Bindungsexperimente wurden durch Zugabe von Gewebehomogenisat gestartet, wobei anschließend zehn Minuten lang bei 37ºC inkubiert wurde. An einem Brandel-Zellsammler (Gaithersburg, MD, USA) wurden die Inkubationsmischungen durch Whatman-GF/B-Glasfilter filtriert. Die Filter wurden zweimal mit 5 ml eiskaltem 50 mM Tris-HCl-Puffer mit einem pH-Wert von 7,5 gewaschen und mit 5 ml Ultima GoldTM (Packard) in einem Beckman LS 3801-Szintillationszähler gezählt. Unspezifische Bindung wurde durch Zugabe von 10 um 5-HT zur Reaktionsmischung gemessen. Die Bindungsdaten wurden durch eine nichtlineare Computeranalyse nach der Methode kleinster Quadrate (Munson und Rodbard, Anal. Biochem. 107, 220- 239, (1980)) aufgearbeitet.
  • Die Daten sind als Ki-Werte (nM) aufgeführt, die mit Korrekturen für die Konzentration des Liganden und seiner Affinitätskonstante KD aus den IC&sub5;&sub0;-Werten berechnet wurden. Bei dem IC&sub5;&sub0;-Wert handelt es sich um die Konzentration des Competitor-/Inhibitormoleküls, die zur Bindung und effektiven Blockade der Hälfte der Rezeptormoleküle ausreichend ist. Der Ki-Wert für eine gegebene Testverbindung wurde jeweils durch zweifache Durchführung des Bindungsassays bei 10 verschiedenen Konzentrationen erhalten.
    • Tabelle 1 Beispiele Ki-Wert (nM)
  • 1 1,76
  • 2 5,45
  • 3 1,07
  • 4 < 0,3
  • 5 1,17
  • 6 1,75
  • 7 1,5
  • 8 2,53
  • 9 1,52
  • Tabelle 1 zeigt, daß die als Beispiele angegebenen beanspruchten Verbindungen eine hohe Bindungsaffinität für 5-HT1A-Rezeptoren aufweisen.
    • (ii) Blockade der 5-HT-Synthese
  • Die Syntheserate von 5-Hydroxytryptamin (5-HT: Serotonin) und Dopamin/Noradrenalin (DA/NA) wird als Akkumulation von 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) bzw. (DOPA) 3,4-Dihydroxyphenylalanin, (5-HTP) innerhalb von 30 min nach der Inhibierung der aromatischen L- Aminosäure-Decarboxylase durch m-Hydroxybenzylhydrazin 2HCl (100 mg/kg i.p.), von Sigma, gemessen. Die Testverbindung wird 30 min von der Zugabe von m-Hydroxybenzylhydrazin 2HCl verabreicht. Die zu untersuchenden Hirnregionen werden schnell entnommen, auf Trockeneis gefroren und bis zum Assay bei -70ºC gelagert.
  • DOPA, 5-HTP und deren Stoffwechselprodukte werden mit Perchlorsäure, die einen internen Standard (Isoprenalin) enthält, aus dem Hirngewebe extrahiert. Der aus dem Hirnhomogenisat erhaltene Überstand wird in ein aus einer Vorsäule und einer analytischen Säule bestehendes Flüssigchromatographiesystem injiziert. Die Catechol- Und Indolamine werden durch Coulometrische Oxidation nachgewiesen.
    • Antagonist an präsynaptischen 5-HT1A--Rezeptoren
  • Die minimale effektive Dosis (MED) zur Blockade von 8-OH-DPAT-induzierter Absenkung der 5-HT-Syntheserate (subkutan (SC)/oral (PO) an Ratten verabreicht).
    • Tabelle 2 Beispiele SC/PO (mg/kg)
  • 1 3/-
  • 2 3/-
  • 3 1/3
  • 4 1/10
  • 5 1/10
  • 6 1/10
  • 7 3/-
  • 8 -
  • 9 1/10
  • Tabelle 2 zeigt die minimale effektive Dosis bei subkutaner Verabreichung, die erforderlich ist, um eine signifikante Wirkung zu erhalten, im Vergleich zur minimalen effektiven Dosis, die bei oraler Verabreichung zum Hervorrufen einer signifikanten Wirkung erforderlich ist. Das Verhältnis zeigt, daß die als Beispiele angegebenen beanspruchten Verbindungen auch nach oraler Verabreichung wirksame Antagonisten an präsynaptischen 5-HT1A-Rezeptoren sind.
    • (iii) Blockieren der 8-OH-DPAT-induzierten Temperatur (Antagonist)
  • Für jeden Test werden dreißig Ratten mit einem Gewicht von ungefähr 250 g, die in 6 Käfigen mit jeweils 5 Ratten untergebracht waren, verwendet. Die Ratten haben freien Zugang zu Futter und Wasser. Vor dem Beginn der Tests werden sie numeriert und wenigstens 1 Stunde lang nicht gestört. Vor Verabreichung der Verbindung wird die Körpertemperatur der jeweiligen Ratte mit einem YSI 2100 Telethermometer gemessen. Die Thermometersonde wird 10 cm in das Rektum eingeführt und dort 30 Sekunden lang belassen. Dann wird das Arzneimittel entweder subkutan oder oral verabreicht. In jedem Experiment werden Vehikel und 4 Arzneimitteldosen getestet. In jedem Käfig erfährt jeweils eine Ratte eine der Behandlungen. Die Behandlungsreihenfolge erfolgt turnusgemäß, da durch Unruhe im Käfig die Aktivität der Ratten und somit ihre Körpertemperatur erhöht wird. Dreißig Minuten nach Verabreichung des Arzneimittels wird abermals die Körpertemperatur der Ratten gemessen. Dies wird 60, 90 und 120 Minuten nach Verabreichung des Arzneimittels wiederholt. Die so erhaltenen Körpertemperaturdaten werden einer Varianzanalyse unterworfen. Eine signifikante Gruppe-Zeit-Wechselwirkung wird als Hinweis auf die Arzneimittelwirkung angenommen. Die minimale effektive Dosis erhält man, indem man die Durchschnittstemperatur jeder der mit Arzneimittel behandelten Gruppen zu jedem Zeitpunkt unter Anwendung von Dunnetts t-Test mit einem Signifikanzniveau von p < 0,02 mit der der Vehikelgruppe vergleicht. Ein Hinweis auf die Bioverfügbarkeit läßt sich durch Berechnung des Verhältnisses der minimalen effektiven Dosen nach oraler und subkutaner Verabreichung erhalten.
    • Antagonist an postsynaptischen 5-HT1A-Rezeptoren
  • Die minimale effektive Dosis (MED) zur Blockade von 8-OH-DPAT-induzierter Temperaturabsenkung (subkutan (SC)/oral (PO) an Ratten verabreicht).
    • Tabelle 3 Beispiele SC/PO (mg/kg)
  • 1 1/3
  • 2 1/10
  • 3 0,01/1
  • 9 0,03/1
  • 5 -
  • 6 0,03/3
  • 7 0,1/-1
  • 8 -
  • 9 -
  • Tabelle 3 zeigt die minimale effektive Dosis bei subkutaner Verabreichung, die erforderlich ist, um eine signifikante Wirkung zu erhalten, im Vergleich zur minimalen effektiven Dosis, die bei oraler Verabreichung zum Hervorrufen einer signifikanten Wirkung erforderlich ist. Das Verhältnis zeigt, daß die als Beispiele angegebenen beanspruchten Verbindungen auch nach oraler Verabreichung wirksame Antagonisten an postsynaptischen 5-HT1A-Rezeptoren sind.
  • Als Schlußfolgerung aus den in den Tabellen aufgeführten Daten ergibt sich, daß die beanspruchten Verbindungen 5-HT1A-Rezeptorantagonisten sind, da sie Affinität für die 5-HT1A-Rezeptoren zeigen und sowohl an präsynaptischen als auch an postsynaptischen 5-HT1A- Rezeptoren als Antagonisten wirken. Weiterhin deutet die Tatsache, daß die gewünschte Wirkung sowohl nach subkutaner als auch nach oraler Verabreichung erzielt wird, stark auf eine gute Bioverfügbarkeit hin.

Claims (23)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel
in welcher
R&sub1; für n-Propyl oder Cyclobutyl steht;
R&sub2; für Isopropyl, tert.-Butyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht;
R&sub3; für Wasserstoff steht;
R&sub4; für Wasserstoff oder Methyl steht;
als (R)-Enantiomer in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R&sub4; für Wasserstoff steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um (R)-3-(N-tert.-Butyl-N-n-propylamino)-5-carbamoyl-8- fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon handelt.
4. Verbindung nach Anspruch 3 in Form der freien Base.
5. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um (R)-5-Carbamoyl-3-(N,N-dicyclobutylamino)-8-fluor-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon handelt.
6. Verbindung nach Anspruch 4 in Form der freien Base.
7. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um (R)-5-Carbamoyl-3-(N-cyclobutyl-N-n-propylamino)-8- fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon handelt.
8. Verbindung nach Anspruch 7 in Form der freien Base.
9. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um (R)-5-Carbamoyl-3-(N-cyclobutyl-N-isopropylamino)-8- fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon handelt.
10. Verbindung nach Anspruch 9 in Form der freien Base.
11. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um (R)-5-Carbamoyl-3-(N-cyclopentyl-N-n-propylamino)-8- fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon handelt.
12. Verbindung nach Anspruch 11 in Form der freien Base.
13. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um (R)-5-Carbamoyl-3-(N-cyclopentyl-N-cyclobutylamino)-8- fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon handelt.
14. Verbindung nach Anspruch 13 in Form der freien Base.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff die Verbindung nach einem der Ansprüche 1-14 zusammen mit einem Verdünnungsmittel, einem Hilfsstoff oder einem inerten Träger.
16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-14 zur Verwendung in der Therapie.
17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-14 zur Verwendung als 5-HT1A-Antagonist.
18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-14 zur Verwendung in der Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, insbesondere von durch 5-Hydroxytryptamin vermittelten Erkrankungen.
19. Verbindung nach Anspruch 18 zur Verwendung in der Behandlung von Depression, Angstzuständen, Anorexie, Bulimie, seniler Demenz, Migräne, Zwangsneurosen, Schlaganfällen, Alzheimer-Krankheit, Bluthochdruck, Magen-Darm-Erkrankungen, thermoregulatorischen und sexuellen Störungen, Schmerzen oder Störungen des Herzkreislaufsystems.
20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-14 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, insbesondere von durch 5-Hydroxytryptamin vermittelten Erkrankungen.
21. Verwendung nach Anspruch 20 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depression, Angstzuständen, Anorexie, Bulimie, seniler Demenz, Migräne, Zwangsneurosen, Schlaganfällen, Alzheimer- Krankheit, Bluthochdruck, Magen-Darm-Erkrankungen, thermoregulatorischen und sexuellen Störungen, Schmerzen oder Störungen des Herzkreislaufsystems.
22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-14, bei dem man
i) eine Verbindung der Formel IV
in welcher Y für eine Abgangsgruppe wie z. B. OSO&sub2;CF&sub3; oder Halogenid steht, direkt in einem katalytischen Kreislauf unter Verwendung eines nullwertigen Übergangsmetalls wie z. B. Pd oder Ni und Behandlung mit Kohlenmonoxid sowie anschließender Aminierung umsetzt,
ii) eine Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel V
in welcher Z für Cl, Br, OH oder ORp steht, wobei Rp für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, in einem katalytischen Kreislauf unter Verwendung eines nullwertigen Übergangsmetalls wie z. B. Pd oder Ni und Behandlung mit Kohlenmonoxid umwandelt und anschließend eine Verbindung der Formel V aminiert, wodurch man eine Verbindung der Formel I erhält, die gegebenenfalls in ein Salz umgewandelt wird.
23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei die Aminierung unter Verwendung von Ammoniak oder Methylamin, Ethylamin oder Isopropylamin durchgeführt wird.
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