DE69005625T2

DE69005625T2 - Substituierte 3-amino-chromane.

Info

Publication number: DE69005625T2
Application number: DE90907783T
Authority: DE
Inventors: Bengt Andersson; Per Carlsson; Anders Hallberg; Kjell Svensson; Hakan Wikstrom
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1989-04-27
Filing date: 1990-03-28
Publication date: 1994-05-11
Anticipated expiration: 2010-03-29
Also published as: CA2047236A1; AU5555290A; AU627027B2; DE69005625D1; JPH04504721A; WO1990012795A1; EP0470176B1; ATE99303T1; DK0470176T3; CA2047236C; EP0470176A1

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte 3-Aminochromane.

Hintergrund der Erfindung

Befunde von niedergeschlagenen bzw. depressiven Patienten zeigen, daß die Neurotransmission im Zentralnervensystem (ZNS) gestört sein kann. In diese Störungen sind die Neurotransmitter Noradrenalin (NA) und 5-Hydroxytryptamin (5-HT) einbezogen. Die bei der Behandlung von Depressionen am häufigsten verwendeten Arzneimittel wirken vermutlich dahingehend, daß sie die Neurotransmission eines oder beider dieser physiologischen Mittel verbessern. Der Wirkmechanismus für zur Behandlung mentaler Depression verwendeten üblichen Arzneimittel wird im allgemeinen als indirekt angesehen. Vermutlich blockieren die Arzneimittel die Wiederaufnahme der von den Nervenenden im ZNS freigesetzten Neurotransmitter, NA und/oder 5- HT, was zu einer Erhöhung der Konzentration dieser Transmitter in der synaptischen Spalte und einer Wiederherstellung einer angemessenen Neurotransmission führt. So wirkt beispielsweise das klinisch dokumentierte Antidepressivum Zimelidine [Dimethyl-amino-1-(4-bromphenyl)-1- (pyridyl)propen] als ein solcher Wiederaufnahmeinhibitor mit hoher Selektivität für 5-HT-Neuronen.
Verfügbare Daten lassen vermuten, daß eine Verstärkung der 5-HT-Neurotransmission vornehmlich eine niedergeschlagene Stimmung und Ängste, eine Verstärkung der Noradrenalinneurotransmission die bei depressiven Patienten auftretenden Hemmungssymptome verbessern. In den vergangenen Jahren wurden zahlreiche Versuche unternommen, neue Arzneimittel mit hoher Selektivität hinsichtlich einer Verbesserung der 5-HT-Neurotransmission im ZNS zu entwickeln.
Ein grundsätzlich anderer Weg zur Verbesserung der Neurotransmission in den Zentralen-5-HT-Neuronen bestünde in der Verwendung eines direkt auf die 5-HT-Rezeptoren und insbesondere den 5-HT1A-Rezeptor wirkenden 5-HT-Rezeptorantagonisten. Zur weitestgehenden Ausschaltung unerwünschter Nebenwirkungen wäre (allerdings) eine hohe Selektivität für diese Art Rezeptor erforderlich.
Klinisch haben 5-HT-1A-Antagonisten auch angstlösende Eigenschaften gezeigt. Das Arzneimittel Buspirone ist der derzeit einzige auf dem Markt befindliche 5-HT-1A- Antagonist mit angstlösender Aktivität. Diese Verbindung wirkt gegen Dopaminrezeptoren in gleicher Dosis wie sie 5-HT1A-Rezeptoren stimuliert. Diese Dopaminantagonisteneigenschaften vermindern jedoch die klinische Brauchbarkeit dieser Verbindungen, da eine langdauernde Behandlung mit Dopaminantagonisten zu einer tardierenden motorischen Fehlfunktion (Dyskinesie) führen kann.
Die Suche nach neuen ZNS-aktiven Verbindungen hat sich auf das Auffinden von Verbindungen mit selektiven 5- HT1A-Rezeptorantagonistenwirkungen ohne nachteilige Beeinflussung zentraler Dopaminrezeptoren konzentriert.
In den vergangenen Jahren hat eine große Menge pharmakologischer, biochemischer und elektrophysikalischer Befunde eine erhebliche Stütze für das Vorhandensein einer speziellen Population von in dem dopaminergen Neuron selbst lokalisierten und zur D&sub2;-Rezeptorunterklasse von Dopaminrezeptoren gehörenden zentralen selbstregulierenden Dopaminrezeptoren geliefert. Diese Rezeptoren bilden einen Teil eines hämostatischen Mechanismus, der den Nervenimpulsstrom und die Transmittersynthese moduliert und die von den Nervenenden freigegebene Dopaminmenge regulieren.
Auf die zentrale Dopamintransmission einwirkende Arzneimittel eignen sich in klinischer Hinsicht zur Behandlung der verschiedensten Zentralnervensystemstörungen, wie Parkinsonismus und Schizophrenie. Bei Parkinsonismus läßt sich beispielsweise die negro-neostriatale Hypofunktion durch eine Erhöhung in der postsynaptischen Dopaminrezeptorstimulierung wieder herstellen. Bei Schizophrenie erreicht man eine Normalisierung der Störung durch Herbeiführung einer Abnahme der postsynaptischen Dopaminrezeptorstimulierung. Klassische antipsychotische Mittel blockieren direkt den postsynaptischen Dopaminrezeptor. Dieselbe Wirkung läßt sich durch Hemmung intraneuronaler präsynaptischer Vorgänge, die für eine Aufrechterhaltung einer angemessenen Neurotransmission, eines angemessenen Transportmechanismus und einer angemessenen Transmittersynthese von wesentlicher Bedeutung sind, erreichen.
Direkte Dopaminrezeptorantagonisten, wie Apomorphin, vermögen die Dopaminautorezeptoren sowie die postsynaptischen Dopaminrezeptoren zu aktivieren. Die Autorezeptorstimulierungswirkung scheint zu überwiegen, wenn Apomorphin in niedrigen Dosen verabreicht wird. Bei höheren Dosen wird die Schwächung der Dopamintransmission durch eine verstärkte postsynaptische Rezeptorstimulierung überwogen. Die bei Menschen erzielbaren antipsychotischen und antidyskinetischen Wirkungen niedriger Apomorphindosen beruhen vermutlich auf den Autorezeptor-Stimulator- Eigenschaften dieses Dopaminrezeptorantagonisten. Diese Erkenntnismenge weist daurauf hin, daß Dopaminrezeptorstimulantien mit hoher Selektivität für zentrale Nervendopaminautorezeptoren zur Behandlung psychischer Störung geeignet sein dürften.

Informationen bezüglich des Standes der Technik

Aus der Ciba-Geigy Patentanmeldung EP 222 996 und die Astra PCT-Anmeldung PCT/SE87/00607 beschreiben 3- Amino-substituierte Chromane mit pharmazeutischer Aktivität.
Die WO-A-8804654 beschreibt 5-Hydroxy-3-aminochromane ohne Cykloalkylgruppensubstitution der Aminogruppe oder Halogensubstitution in 8-Stellung.
Sarda und Mitarbeiter CA 85-153, 938 (1976); CA 86- 5270y (1977); CA 82-31208w (1975) und CA 92-52486g (1980) beschreiben die verschiedensten halogensubstituierten Chromanstrukturen, wobei sich der Halogensubstituent nicht in 8-Stellung befindet. Weiterhin werden auch verschiedene hydroxysubstituierte Chromane beschrieben.
Die EP-A-0280269 beschreibt 5- bis 8-O-substituierte Chromane als ZNS-Rezeptormodulatoren.

Zusammenfassung der Erfindung

Einer neuen Verbindung gemäß der Erfindung kommt die Formel I (vergl. später) zu. In der Formel bedeuten:
R&sub1;, H, C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl;
R&sub2; C&sub1;&submin;&sub8; Alkyl, -(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;-R&sub4;, -CH&sub2;-(C&sub3;&submin;&sub8; Cycloalkyl) oder -CH&sub2;-CH&sub2;Z(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub3;CH&sub3; mit R&sub4; gleich Phenyl, durch 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Cl, F, Br, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy und C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl substituiertes Phenyl, 2-Thiophenyl oder 3-Thiophenyl und Z gleich -O- oder -S-;
R&sub3; H, C&sub1;&submin;&sub3; Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub3; Alkylsulfinyl, C&sub1;&submin;&sub3; A1kylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub8; Alkoxy, C&sub3;&submin;&sub8; Alkenyloxy, -OCH&sub2;-(C&sub3;&submin;&sub8; Cycloalkyl) oder OH, wobei gilt, daß im Falle, daß R&sub3; für OH oder Alkoxy steht, entweder R&sub1; Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl bedeutet oder R&sub2; -CH&sub2;-(C&sub3;&submin;&sub8; Cycloalkyl) darstellt und
X F, Cl, Br, CF&sub3;, -NR&sub5;R&sub6;, -NR&sub7;COR&sub8;, -NR&sub9;COOR&sub1;&sub0; oder -NR&sub1;&sub1;CONR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3; mit R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9;, R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; jeweils gleich H oder C&sub1;&submin;&sub5; Alkyl oder NR&sub5;R&sub6; gleich Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, N-Methylpiperazinyl, Morpholinyl oder Thiomorpholinyl und R&sub1;&sub0; gleich C&sub1;&submin;&sub5; A1kyl oder -(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub2;-phenyl.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein pharmazeutisches akzeptables Salz der betreffenden Verbindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen selektive pharmakologische Eigenschaften und eignen sich zur Behandlung von Zentralnervensystemstörungen einschließlich Depressionssymptomen, Angstsymptomen, Panikanfällen, Obsessiv-Compulsiven-Störungen, Altersdemenz, emotionalen auf Demenzzustände zurückzuführende Störungen und Störungen der Sexualfunktionen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich ferner zur Milderung eines aggressiven Verhaltens, von deliriösen Verwirrungszuständen und Impotenz.
Vorzugsweise steht X für F, Cl, Br oder NH&sub2; in 8- Stellung, insbesondere steht es für 8-Br. R&sub3; steht vorzugsweise für H oder C&sub1;&submin;&sub8; Alkoxy. R&sub4; steht vorzugsweise für Methoxy.
R&sub1; und R&sub2; bedeuten jeweils zweckmäßigerweise C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, vorzugsweise N-Propyl. Andererseits steht R&sub2; für - CH&sub2;-Cycloalkyl(C&sub3;&submin;&sub8;). Besonders bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I sind solche, worin R&sub1; für Alkyl(C&sub1;&submin;&sub3;), R&sub2; für Cyclopropylmethyl und X&sub1; für Halogen stehen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zum therapeutischen Gebrauch, insbesondere Verbindungen mit therapeutischer Aktivität im Zentralnervensystem aufzufinden. Eine weitere Aufgabe besteht darin, Verbindungen aufzufinden, die bei Säugetieren einschließlich Menschen den 5-HT1A-Rezeptor beeinflussen. Weiterhin lag der Erfindung die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit Wirkung auf die als D&sub2;-Rezeptor bekannte Unterklasse von Dopamin- Rezeptoren bereitzustellen.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf zwei Wegen identifiziert, nämlich durch die Beschreibung ihres Namens und unter Bezugnahme auf in den Formelschemata enthaltene markierte Strukturen.
Der Klammerausdruck (Cn-Cm) bedeutet hier und im folgenden, daß eine Verbindung (C&sub1;&submin;&sub8;) Verbindungen mit 1- 8 Kohlenstoffatomen und deren isomere Formen umfaßt. Die verschiedenen Kohlenstoffeinheiten werden wie folgt definiert: Alkyl bezieht sich auf eine aliphatische Kohlenwasserstofkette und umfaßt verzweigte oder unverzweigte Formen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, n-Heptyl, iso-Heptyl und n-Octyl. Alkoxy steht für ein Alkyl, welches an den Rest des Moleküls über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Es umfaßt verzweigte oder unverzweigte Formen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo- Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy, n-Heptoxy, iso-Heptoxy und n-Octoxy. Alkenyloxy bezieht sich auf aliphatische ungesättigte Kohlenwasserstoffe mit einer Doppelbindung, die am Rest des Moleküls über ein Sauerstoff gebunden sind. Hierzu gehören sowohl verzweigte als auch unverzweigte Formen wie 1-Propenyloxy, 2-Propenyloxy, 1-Butenyloxy, 2- Butenyloxy, 3-Butenyloxy, 2-Methyl-1-Butenyloxy, 1-Pentenyloxy, 2-Pentenyloxy, 3-Pentenyloxy, 4-Pentenyloxy, 1- Methyl-4-pentenyloxy, 3-Methyl-1-pentenyloxy, 3-Methyl-2- pentenyloxy, 1-Hexenyloxy, 2-Hexenyloxy, 3-Hexenyloxy, 4- Hexenyloxy, 1-Methyl-4-hexenyloxy, 3-Methyl-1-hexenyloxy, 3-Methyl-2-hexenyloxy, 1-Heptenyloxy, 2-Heptenyloxy, 3- Heptenyloxy, 4-Heptenyloxy, 1-Methyl-4-heptenyloxy, 3-Methyl-1-heptenyloxy, 3-Methyl-2-heptenyloxy, 1-Octenyloxy, 2-Octenyloxy oder 3-Octenyloxy.
Cycloalkyl steht für einen gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoff, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Die Gruppe SalkylC&sub1;-C&sub3; steht für Methylthio, Ethylthio oder Propylthio Substituentengruppen.
Für den Fachmann dürfte es selbstverständlich sein, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen chirale Zentren aufweisen können. Die Verbindungen der Formel I enthalten asymetrische Kohlenstoffatome in der aliphatischen Ringeinheit einschließlich der Ringkohlenstoffatome neben dem Stickstoffatom. Die therapeutischen Eigenschaften der Verbindungen können je nach der Stereochemie einer speziellen Verbindung stärker oder schwächer ausgeprägt sein. Die vorliegende Erfindung schließt auch sämtliche Enantiomeren oder Diasteriomerenformen der Verbindungen der Formel I entweder in reiner Form oder als Enantiomeren- oder Diasteriomerengemisch ein. Reine Enantiomeren sowie enantiomere oder diasteriomere Mischungen liegen innerhalb des Umfangs der Erfindung.
Der X-Substiuent von Formel I ist zwischen den Kohlenstoffatomen 7 und 8 dargestellt. Dies bedeutet, daß er - sofern nicht anders angegeben - irgendeine dieser Stellungen substituieren kann. Vorzugsweise befindet sich X am Kohlenstoffatom in 8-Stellung.
Der R&sub3;-Substituent von Formel I ist zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7 dargestellt. Dies bedeutet, daß er sich an einem der Kohlenstoffatome 5, 6 oder 7 befinden kann. Das bevorzugt substituierte Kohlenstoffatom ist dasjenige mit der Zahl 6. Selbstverständlich ist die Stellung 7 nicht verfügbar, wenn diese durch "X" substituiert ist.
Zur Bildung nicht-toxischer pharmazeutisch akzeptabler Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich sowohl organische als auch anorganische Säuren. Beispiele für solche Säuren sind Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Chlorwasserstoff-, Zitronen-, Essig-, Milch-, Wein-, Pamoe-, Ethandisulfon-, Sulfam-, Bernstein-, Cyclohexylsulfam-, Fumar-, Malein- und Benzoesäure. Diese Salze erhält man ohne Schwierigkeiten in üblicher bekannter Weise.
Ein reines Enantiomeres einer Verbindung der Formel I läßt sich durch Umwandeln des sekundären Amins eines geeigneten Endprodukts der Formel I oder eines Zwischenprodukts hierzu entsprechend Reaktionsschema I oder - wie im Formelschema dargestellt - in das (-)-O-Methylmandelsäureamid, anschließende chromatographische Trennung der beiden Diasteriomeren und Spaltung durch nachgeschaltete Umsetzung mit Kalium-tert.-butoxid in Tetrahydrofuran mit Spuren von Wasser und Methyllitium herstellen. Im Falle einer unvollständigen Reaktion kann das N-Formylzwischenprodukt durch Zusatz von Methyllitium zu einer etherischen Lösung des Formanzids, anschließendes Abstoppen mit Wasser und Etherextraktion zur Bildung des sekundären Amins gespalten werden. Das sekundäre Amin läßt sich nach den bereits beschriebenen Verfahren in das tertiäre Amin überführen.
In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in Form pharmazeutischer Zubereitungen mit dem aktiven Bestandteil entweder in Form einer freien Base oder als pharmazeutisch akzeptables, nicht-toxisches Säureadditionssalz, z.B. als Hydrochlorid-, Lactat-, Acetat- oder Sulfamatsalz, in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger verabreicht. Der Einsatz und die Verabreichung an einen in der Klinik zu behandelnden Patienten sind dem Fachmann ohne weiteres geläufig.
Bei der therapeutischen Behandlung beträgt die geeignete tägliche Dose der erfindungsgemäßen Verbindungen 1 bis 2000 mg, vorzugsweise 50 bis 500 mg bei oraler Verabreichung und 0,1 bis 100, vorzugsweise 0,5 bis 50 mg bei parenteraler Verabreichung. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise unterteilt und in unterteilter Dosis 1 bis 4 x täglich verabreicht. Die Dosiermengen basieren auf einem Patienten eines Gewichts von etwa 70 kg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit R&sub2; gleich Cycloalkylmethyl besitzen ferner eine starke orale und langanhaltende Wirkung. Beide Merkmale sind für eine wirksame klinische Behandlung von Vorteil.
Die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlungen von Zentralnervensystemstörungen ergibt sich aus der Verhaltensaktivität und biochemischen Aktivität von mit Reserpin vorbehandelten Ratten.
Eine Erschöpfung von ZNS-Monoaminvorrat mit Reserpin führt zu einem "neuroleptischen Syndrom", das durch Hypomotilität, Catalepsie, Muskelstarre, bucklige Haltung sowie eine Reihe anderer zentraler und peripherer Anzeichen einer Monoaminerschöpfung gekennzeichnet ist. Das vollständige oder Teile dieses Syndrom(s) läßt sich durch Verabreichen von DA- oder 5-HT-Rezeptoren direkt oder indirekt stimulierenden Arzneimitteln umkehren.
Eine Stimulierung der DA-Rezeptoren mit beispielsweise Apomorphin führt sowohl zu einer Fortbewegung als auch einem stereotypen Verhalten, wie Schnuppern, Nagen und Hüpfen. Andererseits führt eine Stimulierung der 5- HT-Rezeptoren mit beispielsweise 5-Hydroxytryptophan (5- HTP) in Kombination mit MAO-Inhibitoren zu einem deutlich anderen Verhalten. Die Tiere liegen flach auf dem Käfigboden und zeigen Vorwärtsbewegungen mit tippelnden ausgestreckten Vorderpfoten, "Klavier spielen" und auswärtsgestreckten Hinterpfoten, gelegentlich mit etwas Zittern im Vorderkörper und mit Staub-Schwanz, d.h. steifer Schwanzerektion.
Die zu untersuchenden Verbindungen werden biochemisch auf ihre zentrale DA- und 5-HT-Rezeptor (prä- und/oder postsynaptische) Stimulationsaktivität hin getestet. Das Konzept dieser biochemischen Screeningmethode ist, daß ein DA- und 5-HT-Rezeptorantagonist den Rezeptor stimuliert und durch regulatorische feedback-Systeme einen Abfall in der Thyrosin- bzw. Tryptophanhydroxylierungsaktivität sowie eine anschließende Verminderung der Synthesemenge von DA und 5-HT in dem präsynaptischen Neuron bewirkt. Die Dopa- und 5-HTP-Bildung (bestimmt nach einer in-vivo-Hemmung der aromatischen L-Aminosäuredecarboxylase mit NSD 1015 (3-Hydroxybenzylhydrazinhydrochlorid)) dient als indirektes Maß für die DA- bzw. 5-HT- Synthesemenge (vergl. H. Wikstrom und Mitarbeiter in "J. Med. Chem." 27, 1030 (1984)).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf verschiedene Weise hergestellt. Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R&sub3; Wasserstoff, R&sub1; Wasserstoff, Ethyl oder Propyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl und R&sub2; -CH&sub2;cycloalkylC&sub3;&submin;&sub8;, AlkylC&sub2;&submin;&sub8;, -(CH&sub2;)q-R&sub4; oder -CH&sub2;CH&sub2;O(CH&sub2;)rCH&sub3; bedeuten, werden durch Rückflußbehandlung eines Äquivalenz eines Salicylaldehyds der Formel C-1 (vergl. Reaktionsschema 1) mit 1,5 Äquivalenten 2-Nitroethanol in Amylacetat in Gegenwart von 1,5 Äquivalenten Di-N-propylaminhydrochlorid und anschließende 12stündige azeotrope Destillation in einer Dean-Stark- Vorrichtung zur Bildung des 3-Nitrochromens der Formel C- 3 hergestellt. Das 3-Nitrochromen wird mit Cyanoborhydrid oder Zink und HCl zu dem 3-Aminochroman C-4 reduziert. Das 3-Aminochroman C-4 läßt sich mit einem geeigneten Säurehalogenid, beispielsweise Säurechlorid, der Formel RyCOhalogenid mit Ry gleich AlkylC&sub1;&submin;&sub7;, -(CH&sub2;)tR&sub4; mit t = 1 oder 2, CycloalkylC&sub3;&submin;&sub8; oder -CH&sub2;O(CH&sub2;)mCH&sub3; mit R&sub5; und m in der Bedeutung entsprechend Formel I zu den Chromanamiden der Formel C-5 acylieren. Das Aminochroman der Formel C-4 läßt sich auch mit Methyljodid behandeln, wobei die Verbindung der Formel C-6 mit R&sub1;&sub4; gleich Wasserstoff und R&sub1;&sub5; gleich Methyl oder mit Formaldehyd in Wasser in Gegenwart von NaBH&sub3;CN und einigen Tropfen Eisessig bei einem PH-Wert von 5 zu den entsprechenden dimethylierten Verbindungen behandeln. Die Verbindungen der Formeln C-5 und C-6 lassen sich in die entsprechenden Verbindungen der Formeln C-7 und C-8 mit R gleich F, Cl, CF&sub3;, NR&sub5;R&sub6;, NR&sub7;C(=O)R&sub8;, NR&sub9;C(=O)OR&sub1;&sub0; oder NR&sub1;&sub1;C(=O)NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3; überführen. Dies geschieht wie folgt:
(1) Die Verbindungen C-5 und C-6 können 4 h lang unter Argon mit Natriumtrifluoracetat und Kupferjodid in DMPU bei 160ºC behandelt werden, wobei C-7 und C-8 Verbindungen mit R gleich CF&sub3; erhalten werden.
(2) Die Verbindungen C-5 und C-6 können mit N-Butyllitium in THF oder Ether unter Verwendung eines Kohlendioxid/Eis-Gemischs (man läßt die Reaktion bei -78ºC beginnen), Abbrechen der Umsetzung bei 0ºC und anschließendes sich Erwärmen lassen des Reaktionsgemischs auf Raumtemperatur behandelt werden, wobei die Verbindungen C-7 und C- 8 mit R gleich Litium erhalten werden.
(3) Die litiierten Verbindungen können mit Oxylamin zu dem entsprechenden Amin, d.h. zu Verbindungen C-7 und C-8 mit R gleich NH&sub2; umgesetzt werden.
(4) Die C-7 und C-8-Verbindungen mit R gleich NH&sub2; lassen sich in üblicher bekannter Weise mit Diazoniumhexafluorphospat zu den entsprechenden C-7 und C-8-Verbindungen mit R gleich Fluor diazotieren.
(5) Die C-7 und C-8-Verbindungen mit R gleich NH&sub2; können auch nach der bekannten Sandmeyer-Reaktion in die entsprechenden Verbindungen mit R gleich Cl überführt werden. Darüber hinaus können die C-7 und C-8-Verbindungen wie folgt auch in die entsprechenden Verbindungen mit R gleich NR&sub5;R&sub6;, NR&sub7;C(=O)R&sub8;, NR&sub9;C(=O)OR&sub1;&sub0; oder NR&sub1;&sub1;C(=O)NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3; überführt werden. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel C-5 mit R gleich NR&sub5;R&sub6; wird die entsprechende aminsubstituierte Verbindung mit einem geeigneten Alkylhalogenid alkyliert. C-5-Verbindungen mit R gleich NHC(=O)R&sub8; erhält man durch acylieren der entsprechenden aminsubstituierten Verbindung mit einer Verbindung der Formel R&sub8;COCl in Methylenchlorid in Gegenwart von Triethylamin. Andererseits könnte man auch eine gemischtes Säureanhydrid verwenden. Verbindungen der Formel C-5 mit R gleich NHC(=O)OR&sub1;&sub0; lassen sich aus den entsprechenden aminsubstituierten Verbindungen durch Behandeln mit Phosgen oder 1,1'-Carbonyldiimidazol unter Bildung des entsprechenden Carbamoylchlorids und anschließende Behandlung desselben mit einem Alkohol oder Phenol der Formel R&sub1;&sub0;-OH zur Bildung des gewünschten Carbamats herstellen. Die Verbindungen C-5 mit R&sub6; gleich NHC(=O)NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3; erhält man aus den entsprechenden aminsubstituierten Verbindungen durch Behandeln mit einem geeigneten Carbamoylchlorid der Formel R&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3;NCOCl in Gegenwart von Triethylamin oder durch Behandeln des zuvor beschriebenen Carbamoylchlorids mit einem geeigneten Amin der Formel R&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3;NH in Gegenwart von Triethylamin. Die entsprechenden Verbindungen mit R&sub7;, R&sub9; oder R&sub1;&sub1; gleich Alkyl erhält man durch Alkylieren mit einem geeigneten Alkylhalogenid.
Die Verbindungen C-6 und die Verbindungen C-8 mit R in der zuvor angegebenen Definition (mit Ausnahme von Litium) stellen Endprodukte der Erfindung dar.
Die Verbindungen der Formel C-7 mit R ungleich Litium und die Verbindungen C-5 lassen sich in erfindungsgemäße Endprodukte, z.B. Verbindungen der Formel C-9 mit R&sub1;&sub6; gleich AlkylC&sub2;&submin;&sub8;, (CH&sub2;)qR&sub4;, -CH&sub2;cycloalkylC&sub3;&submin;&sub8;), oder CH&sub2;CH&sub3;O(CH&sub2;)rCH&sub3; durch Mischhydridreduktion unter Verwendung von beispielsweise Litiumaluminiumhydrid in Ether oder Tetrahydrofuran, Natriumborhydrid in Essigsäure oder Trifluoressigsäure, Diboran in Tetrahydrofuran oder QBH&sub4; (Q bedeutet das Tetrabutylammoniumion) in einem Gemisch aus Dichlormethan und Dichlorethan umwandeln. Das Reagenz QBH&sub4; wird dann besonders bevorzugt, wenn die Amidverbindung am aromatischen Ring mit Halogen und insbesondere Brom substituiert ist. Die Verbindungen C-9 können auch zur Herstellung anderer erfindungsgemäßer Verbindungen, z.B. solcher der Formel C-11 mit R&sub1;&sub6; in der zuvor angegebenen Definition und R&sub1;&sub7; gleich AlkylC&sub2;&submin;&sub3;, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl, durch Behandeln der C-9-Verbindungen mit einem geeigneten Säurehalogenid der Formel RXCO-Halogenid mit RX gleich Methyl, Ethyl, Cyclobutylmethyl oder Cyclopropylmethyl, unter Bildung des C&sub1;&sub0;-Amidzwischenprodukts und anschließende Mischhydridreduktion (in der beschriebenen Weise) des letzteren zur Bildung der C-11-Verbindungen benutzt werden.
Zur Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen mit R&sub3; gleich -S-alkylC&sub1;&submin;&sub3; werden geeignete Verbindungen C-7 und C-8 mit R gleich Litium (vergl. oben) mit einem geeigneten Alkyldisulfid der Formel AlkylC&sub1;&submin;&sub3;SSalkylC&sub1;&submin;&sub3; unter Bildung von Verbindungen der Formeln C-12 bzw. C-13 (vergl. Formelschema) mit Ry, R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; in der zuvor angegebenen Definition behandelt. Die Verbindungen der Formeln C-12 und C-13 lassen sich in entsprechender Weise, wie zuvor für die Verbindungen der Formel C-5, C-6, C-7, C-8, C-9 und C-10 beschrieben, behandeln, wobei Verbindungen der Formel C-14, worin X die Bedeutung entsprechend Formel I besitzt, R&sub1;&sub8; für H, AlkylC&sub1;&submin;&sub3;, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl steht und R&sub1;&sub9; AlkylC&sub1;&submin;&sub8;, -(CH&sub2;)q-R&sub4;, -CH&sub2;cycloalkylC&sub3;&submin;&sub8; oder -CH&sub2;CH&sub2;O(CH&sub2;)mCH&sub3; mit g, m und R&sub4; in der Bedeutung gemäß Formel I darstellt, erhalten werden. Die Sulfon- und Sulfoxidderivate, d.h. die Verbindungen der Formel I mit R&sub3; gleich -S(O)alkylC&sub1;&submin;&sub3; oder -S(=O)2alkylC&sub1;&submin;&sub3; erhält man aus den AlkylC&sub1;&submin;&sub3;thio- Verbindungen durch Oxidation mit m-Chlorperbenzoesäure nach üblichen bekannten Maßnahmen.
Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R&sub3; für OH steht, lassen sich aus den Verbindungen C-7 und C-8 mit R gleich Litium durch Abschrecken der litiierten Verbindung in Nitrobenzol unter Bildung der Verbindungen der Formel C-15 und C-16 herstellen. Die Verbindungen C- 15 und C-16 werden dann mit in Methylenchlorid gelöstem Br&sub2; unter Bildung der Verbindungen der Formeln C-17 und C-18 behandelt. Nach geeignetem Schutz der OH-Gruppe in den Verbindungen der Formeln C-17 und C18 lassen sich diese Verbindungen in entsprechender Weise, wie zuvor für die Verbindungen der Formeln C-5, C-6, C-7, C-8, C-9 und C-10 beschrieben, behandeln. Nach Entfernung der Hydroxyschutzgruppe erhält man Verbindungen der Formel C-19 mit X in der bei Formel I angegebenen Bedeutung und R&sub1;&sub8; und R&sub1;&sub9; in der bei Formel C-14 angegebenen Bedeutung. Die Verbindungen C-19 lassen sich in die Verbindungen der Formel I mit R&sub3; gleich AlkoxyC&sub1;&submin;&sub8;, AlkenyloxyC&sub3;&submin;&sub8; oder - OCH&sub2;cycloalkylC&sub3;&submin;&sub8; durch Behandeln mit einem Alkylhalogenid oder -tosylat RbX mit Rb gleich AlkylC&sub1;&submin;&sub8;, AlkenylC&sub3;&submin; &sub8; oder -CH&sub2; CycloalkylC&sub3;&submin;&sub8; und X oder dem Halogenid gleich Cl, Br, I oder TsO in einem organischen Lösungsmittel wie Acetonitril oder Aceton, und in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid, umgewandelt werden.
Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen mit R&sub2; gleich -CH&sub2;CH&sub2;S(CH&sub2;)rCH&sub3; lassen sich durch Umsetzen eines Ketons der Formel C-20 mit einem Alkylthiaalkylamin der Formel H&sub2;NCH&sub2;CH&sub2;S(CH&sub2;)rCH&sub3; mit r = 0 bis 3 in Gegenwart von NaBH&sub3;CN unter Bildung von Verbindungen der Formel C- 21 und Behandeln letzterer mit einem geeigneten Acylhalogenid unter Bildung von Verbindungen der Formel I mit R&sub1; gleich AlkylC&sub1;&submin;&sub3;, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl herstellen. Die verschiedenen Substituenten X und R&sub3; am aromatischen Ring der Verbindungen der Formel I lassen sich wie zuvor allgemein beschrieben herstellen. So könnte beispielsweise eine Verbindung C-21 in die entsprechende hydroxysubstituierte Verbindung überführt werden. Diese könnte dann zur Bildung der verschiedensten Alkoxy-, Alkenyloxy- und Cycloalkylmethoxyderivate alkyliert werden. In ähnlicher Weise lassen sich auch andere Endprodukte durch Umwandeln der aromatischen Substituenten in der zuvor allgemein beschriebenen Form herstellen.
Die folgenden detaillierten Beispiele beschreiben die Herstellung der verschiedenen Verbindungen und/oder die Durchführung der verschiedenen Maßnahmen gemäß der Erfindung und dienen lediglich zur Veranschaulichung, sollen aber die vorhergehende Erläuterung in keiner auch nur irgendwie gearteten Weise beschränken. Den Fachleuten dürften geeignete Abänderungen der Maßnahmen sowohl bezüglich der Reaktionsteilnehmer als auch der Reaktionsbedingungen und -techniken ohne weiteres geläufig sein.

Beispiel 1

Herstellung des Zwischenprodukts 6-Brom-3-(di-n-propylamino) chroman

Die freie Base von 3-(di-n-propylamino)chroman (60 mg, 0,026 mmol) wurde mit HCl-gesättigtem Ethanol in das Hydrochlorid überführt. Der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels angefallene Verdampfungsrückstand und überschüssige HCl wurden in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und mit 4 Äquivalenten von in CH&sub2;Cl&sub2; gelöstem Br&sub2; versetzt. Die Umsetzung war nach 2 Stunden beendet, worauf Wasser zugegeben wurde. Das Produkt fand sich in der organischen Schicht, die mit 10% Na&sub2;CO&sub3; basisch gemacht wurde. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Hierbei erhielt man ein Öl, das mit HCl gesättigtem Ethanol in das Hydrochlorid umgewandelt wurde. Aus EtOAc-Hexan wurden Kristalle (30 mg) eines Fp. von 120ºC gewonnen. GC/MS zeigte M&spplus;/M+2 m/e=310.95(10%)/312.95(10%) und das Basispeakpaar bei m/e=282.00(100%/284.00(97%).

Beispiel 2

Herstellung des Zwischenprodukts 8-Brom-3-chromanol

Tl&sub2;O&sub3; (2,38 g, 5,2 mmol) wurde bei Raumtemperatur in ein Gemisch aus H&sub2;SO&sub4; (6,9 ml) und Wasser (6,1 ml) eingetragen. Nach 30minütigem Verrühren wurde das Gemisch in o-Allyloxy-brom-benzol (1,9 g, 8,92 mmol) eingetragen, worauf Wasser (37 ml) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde unter Argon bei 60ºC verrührt. Nach Extraktion des Produkts mit CH&sub2;Cl&sub2; wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wobei 1,34 g eines rohen Öls erhalten wurden. Dieses wurde chromatographiert (SiO&sub2; und Ether als Eluiermittel). Die mindestens 85% reines Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, wobei 310 mg eines Öls erhalten wurden. GC/MS zeigte M&spplus;/M+2 bei m/e=282.00(100%)/230.00(88%).

Beispiel 3

Herstellung des Zwischenprodukts 8-Brom-3-chromanon

Das 8-Brom-3-chromanol wurde in kleinen Anteilen (400 mg, 1,7 mmol) oxydiert, um bessere Gesamtausbeuten zu erhalten. Trockenes Pyridin (1,1 ml) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (60 ml) eingetragen. Die Lösung wurde über P&sub2;O&sub5; getrocknet und mit CrO&sub3; (0,69 g, 6,9 mmol) und Molekularsieben versetzt. Nach 15 min wurde das Chromanol zusammen mit Essigsäureanhydrid (0,66 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 10 min lang verrührt und dann durch eine SiO&sub2; (10 g) enthaltende Säule gesaugt. Eluiert wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;. Das gesammelte Eluat wurde eingedampft. Nach jedem Eindampfschritt (2-3x) wurde Toluol zugegeben, wobei (letztlich) reines 8-Brom-3-chromanon (200 mg) erhalten wurde. GC/MS zeigte M&spplus;/M+2 bei m/e=226.25 (89%)/228.25(82%).

Beispiel 4

8-Brom-3-(di-n-propylamino) chroman

8-Brom-3-chromanol (80%) entsprechend GC, 0, 8x0, 69 g, 0,8x3,0=2,4 mmol) wurde in trockenem Benzol gelöst, worauf Di-n-propylamin (2 ml) und p-Toluolsulfonsäure (60 mg) zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde unter N&sub2; auf Rückfluß gehalten. Die Wasserabtrennung erfolgte in einer Dean-Stark-Vorrichtung. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wurde in Methanol (50 ml) gelöst. Nach Zugabe von NaBH&sub3;CN (2,0 g) wurde das Gemisch über Nacht gerührt. Nach Zugabe von Wasser (50 ml) und 15% NaOH (5 ml) wurde das Produkt in CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter vermindertem Druck von den Lösungsmitteln befreit. Hierbei blieben 700 mg Rohprodukt übrig. Dieses wurde unter Verwendung von Petroether/Ether (9/1) als Eluiermittel chromatographiert (SiO&sub2;, 100g). Die reines Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Der ölige Verdampfungsrückstand wurde mit HCl gesättigtem Ethanol in das Hydrochlorid überführt. Aus EtOAc/Ether erhielt man Kristalle (248 mg) eines Fp. von 135ºC. GC/MS zeigte M&spplus;/M+2 bei m/e=311.05(7,7%)/313.05 (8.7%) und das Basispeakpaar bei m/e=281.95(98%)/283.95 (100%).

Beispiel 5

Herstellung des Zwischenprodukts 5-Methoxy-3-chromanol und 7-Methoxy-3-chromanol

Ein Gemisch aus H&sub2;SO&sub4; (50 ml) und Wasser (58 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Tl&sub2;O&sub3; (20,4 g, 44,7 mmol) versetzt. Nach 30minütigem Rühren wurde das Gemisch mit einer weiteren Menge Wasser (350 ml) versetzt. Die Temperatur wurde auf 60ºC erhöht, worauf in üblicher bekannter Weise synthetisiertes 3-Allyloxyanisol (14,6 g, 90,0 mmol) zugegeben wurde. Dann wurde das Gemisch 16 h lang verrührt.
Ein weiterer Teil Tl&sub2;O&sub3; (10,2 g, 22,3 mmol) wurde 30 min lang bei 20ºC in H&sub2;SO&sub4; (25 ml) verrührt, worauf Wasser (30 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 12 h bei 60ºC verrührt wurde. Das Gemisch wurde nach dem Abkühlen mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von Ether als Eluiermittel chromatographiert (SiO&sub2;). Zuerst wurde - ermittelt durch GC- Analysen - das 7-Methoxyisomere als reines Produkt isoliert.
Die angereichertes 5-Methoxyisomeres enthaltenden Fraktionen wurden unter Verwendung von Leichtpetroleum/Ether (1/1) als Eluiermittel weiter chromatographiert (SiO&sub2;), wobei reine 5- und 7-Methoxyisomere erhalten wurden. Die Ausbeuten an diesen Isomeren betrugen 1,16 g (8%) und 3,19 g (22%). Analytische Proben dieser Isomeren erhielt man nach dem Umkristallisieren in Leichtpetroleum/Ether.
Das 5-Methoxyisomere konnte andererseits auch aus 8- Brom-5-methoxy-3-chromanol (400 mg, 1,54 mmol) durch katalytische Hydrierung (Pd/C) über Nacht in Ethanol mit 5N NaOH-Lösung in 90%iger Ausbeute synthetisiert werden.
Analyseergebnisse für 5-Methoxy-3-chromanol: FP: 96- 98. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2.1-2.4 (s,breit,1H) , 2.7-2.8 (d,d,1H), 2.8-2.9 (d,d,1H), 3.8 (s,3H); 4.0-4.1 (s,breit,2H), 4.2-4.3 (m,1H), 6.4 (d,1H), 6.5 (d,1H), 7.0-7.1 (t,1H). ¹³C NMR δ 28.40, 55.44, 62.98, 69.30, 102.53, 108.58, 109.31, 127.26, 154.60, 158.49. GC/MS (HP-5970A) m/e=180 (93)M&spplus;, 136 (100), 106 (44), 137 (23), 108 (22).
Analyseergebnisse für 7-Methoxy-3-chromanol: Fp: 62- 64ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.95-2.0 (s,breit,1H), 2.65-2.75 (d,d,1H), 2.25-3.10 (d,d,1H), 3.7 (s,3H), 4.0-4.1 (m,2H), 4.15-4.25 (m,1H), 6.4 (d,1H), 6.5 (d,d,1H), 6.95 (d,1H). ¹³C NMR δ 32.94, 51.31, 63.40, 69.75, 101.52., 108.10, 111.23, 130.86, 154.49, 159.34. GC/MS (HP-5970A) m/e=180 (78) M&spplus;, 136 (100), 137 (79), 108 (61), 78 (28).

Beispiel 6

Herstellung des Zwischenprodukts 3-Allyloxy-4-bromanisol

Eine Lösung von 4-Brom-3-hydroxyanisol (14,49, 59,3 mmol), das in üblicher bekannter Weise hergestellt worden war, in CH&sub3;CN (200 ml) wurde mit trockenem Kaliumcarbonat (20 g) und Allylbromid (8,0 ml, 92,4 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und eingedampft. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wurde in Ether gelöst und mit Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man 16,0 g (93%) 3-Allyloxy-4- bromanisol in Form eines Öls. GC/MS (HP-5970A) m/e=244 (40) M&spplus; und M&spplus; -1 bei m/e=242 (40), 163 (100), 149 (97), 135 (62).

Beispiel 7

Herstellung des Zwischenprodukts 8-Brom-5-methoxy-3-chromanol

Ein Gemisch aus H&sub2;SO&sub4; (6,9 ml) und Wasser (6,1 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Tl&sub2;O&sub3; (2,38 g, 5,22 mmol) versetzt. Nach 30minütigem Verrühren wurde das Gemisch mit Wasser (37 ml) versetzt. Nach Erhöhen der Temperatur auf 60ºC wurde 3-Allyloxy-4-bromanisol (2,16 g, 8,89 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 4,5 h bei 60ºC verrührt. Ein weiterer Teil Tl&sub2;O&sub3; (1,0 g, 2,19 mmol) wurde 30 min bei 20ºC in H&sub2;SO&sub4; (2,6 ml) verrührt, worauf H&sub2;O (3 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 17 h bei 60ºC verrührt wurde. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Nach dem Chromatographieren (SiO&sub2;) unter Verwendung von Ether als Eluiermittel wurden 552 mg (24%) 8-Brom-5-methoxy-3-chromanol isoliert. Eine analytische Probe des Produkts erhielt man beim Umkristallisieren in Leichtpetroleum/Ether. Fp: 115-117ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2.0-2.1 (s,breit,1H), 2.7.-2.8 (d,d,1H), 2.9-3.0 (d,d,1H), 4.1 (s,3H), 4.8-5.0 (m,3H), 6.4 (d,1H), 7.3 (d,1H). ¹³C NMR δ 28.65, 55.64, 62.64, 70.08, 101.85, 103.79, 110.34, 130.49, 150.75, 157.70. GC/MS (HP-5970A) m/e=260 (99) M+1, 258 (100) M-1, 216 (93), 214 (91), 185 (50).

Beispiel 8

Herstellung des Zwischenprodukts 8-Brom-5-methoxy-3-chromanon

Eine Lösung aus trockenem Pyridin und CH&sub2;Cl&sub2; (120 ml, über P&sub2;O&sub5; getrocknet) wurde mit CrO&sub3; (435 mg, 4,35 mmol) versetzt. Nach 15minütigem Verrühren des Gemischs wurde 8-Brom-5-methoxy-3-chromanol (293 mg, 1,13 mmol), gelöst in 10 ml trockenen CH&sub2;Cl&sub2;, zugegeben. Unmittelbar anschließend wurde die Lösung mit Essigsäureanhydrid (0,41 ml, 4,35 mmol) versetzt. Nach 10minütigem Verrühren wurde das Gemisch durch eine kurze Silicasäule (13 g SiO&sub2;) unter Vakuum durchgesaugt. Die Säule wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man 237 mg (81%) Produkt. Eine analytische Probe erhielt man beim Umkristallisieren aus Leichtpetroleum/Ether. Fp: 97-100ºC. ¹H NMR (CHCl&sub3;) δ 3.55 (s,2H), 3.80 (s,H), 4.45 (s,2H), 6.5 (d,1H), 7.4 (d,1H). GC/MS (HP-5970A) m/e=258 (64) M+1, 256 (57) M-1, 134 (100), 50 (11), 76 (11).

Beispiel 9

Herstellung des Zwischenprodukts 5-Methoxy-3-chromanon

Durch Oxidation von 5-Methoxy-3-chromanol (2,5 mmol) in analoger Weise zu der bereits geschilderten Synthese von 8-Brom-5-methoxy-3-chromanon erhielt man in 62%iger Ausbeute 5-Methoxy-3-chromanon. GC/MS (HP-5970A) m/e=178 (100) M&spplus;, 177 (83), 135 (20), 43 (22), 91 (18).

Beispiel 10

Herstellung des Zwischenprodukts 8-Brom-3-(di-n-propylamino)-5-methoxychroman

Eine Lösung von 8-Brom-5-methoxy-3-chromanon (550 mg, 2,14 mmol) in Benzol (40 ml) wurde mit Di-n-propylamin (1,8 ml, 13,2 mmol) und p-Toluolsulfonsäure, Monohydrat (41 mg, 0,32 mmol) versetzt. Die Lösung wurde unter Stickstoffatmosphäre 5 h lang unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde eine Lösung von in Methanol (50 ml) gelöstem Natriumcyanoborhydrid (2,0 g, 32 mmol) zugegeben, worauf das Ganze über Nacht verrührt wurde. Dann wurden Wasser (50 ml) und eine 5%ige NaOH-Lösung (5 ml) zugegeben. Die Lösung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrochnet (Na&sub2;SO&sub4;). Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der erhaltene Verdampfungsrückstand unter Verwendung von Leichtpetroleum/Ether (3/1) als Eluiermittel chromatographiert (SiO&sub2;), wobei 550 mg (75%) Öl erhalten wurden. Das Amin wurde mit HCl-gesättigtem Ethanol in sein Hydrochlorid überführt. Beim Eindampfen und Umkristallisieren (Ethanol/Ether) erhielt man das Produkt in kristalliner Form.
Fp : 180-182ºC. ¹H NMRA (CDCl&sub3;) 0.6-0.9 (t,6H), 1.1- 1.6 (m,4H), 2.5-3.3 (m,8H), 3.75 (s,3H), 4.2-4.5 (m,1H), 6.25-6.35 (d,1H), 7.2-7.4 (d,1H). GC/MS (HP-5970A) m/e=343 (10) M+1, 341 (10) M-1, 312 (100), 314 (91), 241 (80).
Elementaranalyse (C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub5;BrNO&sub2;Cl) berechnet: C=50,7; H=6,7; N=3,7; gefunden C=50,2; H=6,6; N=3,5.

Beispiel 11

Herstellung des Zwischenprodukts 3-(Di-n-propylamino)-5- methoxy-chroman

Eine Lösung von 8-Brom-5-methoxy-3-chromanon (125 mg, 0, 49 mmol) in Benzol (20 ml) wurde mit Di-n-propylamin (0,5 ml, 3,7 mmol) und p-Toluolsulfonsäure, Monohydrat (10 mg, 0,08 mmol) versetzt. Die Lösung wurde unter N&sub2;-Atmosphäre mittels einer Dean-Stark-Vorrichtung 5 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in einen Parr-Kolben gegossen. Nach Zugabe von absolutem Ethanol (50 ml) wurde der pH-Wert mit 2M NaOH-Lösung auf 11 eingestellt. Das Produkt wurde über Nacht mit Pd/C als Katalysator hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel verdampft. Der hierbei angefallene ölige Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und mit 5% wäßrigem Na&sub2;CO&sub3; gewaschen. Nach Trennung der Phasen wurde die organische Schicht getrocknet (Na&sub2;CO&sub3;), wobei 99 mg (77%) Produkt in Form eines Öls erhalten wurden. Dessen physikalische Daten entsprachen einem nach Alternativ-Verfahren hergestellten authentischen Material.

Beispiel 12

Herstellung des Zwischenprodukts 5-Methoxy-8-methylthio- 3-(di-n-propylamino)chroman

Eine Lösung von 8-Brom-5-methoxy-3-(di-n-propylamino)chroman (174 mg, 0,51 mmol) in trockenem Ether wurde mit 1,6 M-n-BuLi in Hexan (0,6 ml, 0,96 mmol) bei 0ºC unter trockener Ar-Atmosphäre 30 min lang behandelt. Nach Zugabe von trockenem destilliertem Methyldisulfid (0,2 ml, 2,3 mmol) wurde das Gemisch 2 h lang bei 0ºC verrührt und danach sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach Zugabe von Wasser wurden die Phasen getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, abgetrennt und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der hierbei angefallene ölige Rückstand wurde unter Verwendung von Leichtpetroleum/Ether (3/1) als Eluiermittel chromatographiert (SiO&sub2;), wobei 105 mg (67%) Reaktionsprodukt in Form eines Öls erhalten wurden. Das Amin wurde mit HCl-gesättigtem Ethanol in sein Hydrochlorid überführt. Nach dem Verdampfen und umkristallisieren aus Leichtpetroleum/Ether erhielt man das Produkt in kristalliner Form.
Fp: 138-140ºC ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0.7-1.1 (t,6H) 1.2- 1.7 (m,4H), 2.4 (s,3H), 2.4g-3.40 (m,8H), 3.9 (s,3H), 4.4-4.6 (m,1H) 6.45-6.55 (d,1H), 7.15-7.30 (d,1H). GC/MS (HP-5970A) m/e=309 (41) M&spplus;, 209 (100) , 280 (99) , 162 (26), 281 (19).
Elementaranalyse (C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub8;NO&sub2;SCl) berechnet: C=59,0, N=8,2, H=4,1; gefunden C=58,5, N=8,3, H=4,0.

Beispiel 13

Herstellung des Zwischenprodukts 5-Methoxy-3-(N-methylthioethyl-N-propionylamino)chroman

Eine Lösung des geeigneten Amins (400 mg, 2,27 mmol) und Essigsäure (400 mg, 6,99 mmol) in absolutem Ethanol (10 ml) wurde mit 5-Methoxy-3-chromanon (250 mg, 1,40 mmol) und danach mit 2-Methylthioethylamin (0,6 ml, 6,41 mmol) versetzt. Die Lösung wurde mit einem 4 Å Molekularsieb 1 h 15 min lang verrührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Methanol (25 ml) und Natriumcyanoborhydrid (1,5 g, 23,6 mmol), gelöst in Methanol (10 ml) versetzt. Nach 30 minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (50 ml) versetzt, worauf der pH-Wert mit 5%iger wäßriger NaOH auf 11 eingestellt wurde. Das Gemisch wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Nach Trennung der Phasen wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde sofort mit Propionylchlorid (0,5 ml, 5,72 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) mit Triethylamin (1 ml, 7,2 mmol) propionyliert. Nach 30minütigem Verrühren wurde das Reaktionsgemisch mit wäßriger Natriumcarbonatlösung, 1N HCl und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungmittel wurde verdampft, worauf das erhaltene Rohprodukt unter Verwendung von Leichtpetroleum/Ether (1/1) als Eluiermittel chromatographiert (SiO&sub2;) wurde. Hierbei wurden 276 mg (64%) Produkt in Form eines Öls erhalten. GC/MS (HP- 5970A) m/e=310 (0.2) M&spplus;, 162 (100), 161 (54), 163 (50), 192 (22).
Hochauflösendes MS mit FAB-Ionisierung zeigte M&spplus; bei m/e 311.141 + 10 ppm. (Berechnet: 311.157).
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1.1-1.3 (t,3H), 1.90-3.05 (m,9H), 3.30- 3.65 (m,2H), 3.85 (s,3H), 4.05-4.40 (t,breit,2H), 4.5-4.8 (s,breit,1H), 6.4-6.7 (d,d,2H), 7.05-7.3 (t,1H).

Beispiel 14

Herstellung des Zwischenprodukts 5-Methoxy-3-(N-methylthioethyl-N-n-propylamino)chroman

Eine Lösung von 5-Methoxy-3-(N-methylthioethyl-N- propionylamino)-chroman (207 mg, 0,70 mmol) in trockenem Ether (10 ml) wurde mit Eis gekühlt, worauf LiAlH&sub4; (250 mg, 6,59 mmol) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 40 min lang bei 0ºC verrührt. Beim üblichen Aufarbeiten erhielt man 195 mg (99%) des Amins in Form eines Öls. GC/MS (HP- 5970A) bei m/e=295 (0.1) M&spplus;, 163 (100), 234 (98), 235 (15), 164 (10).
Hochauflösendes MS mit FAB-Ionisation zeigte M&spplus; bei m/e=296,165 ± 10 ppm. (Berechnet: 296,168).
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0.80-0.95 (t,3H), 1.40-1.55 (m,2H), 2.10 (s,3H), 2.45-3.20 (m,8H), 3.70-3.90 (m,2H), 3.90 (s,3H), 4.2-4.3 (m,1H), 6.40-6.55 (d,d,2H), 7.0-7.1 (t,IH).

Beispiel 15

Herstellung des Zwischenprodukts 5-Hydroxy-3-(N-methylthioethyl-N-n-propylamino)chroman

Eine Lösung von 5-Hydroxy-3-(N-methylthioethyl-N-n- propylamino)chroman (166 mg, 0,56 mmol) in 48%iger wäßriger HBr wurde 30 min lang unter Stickstoff auf 120ºC erwärmt. Nach dem Abdampfen der Bromwasserstoffsäure wurde der Verdampfungsrückstand mehrere Male mit absolutem Ethanol eingedampft. Nach Zugabe von Wasser und Einstellen des pH-Wert mit 10%iger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung auf 11 wurde die wäßrige Lösung mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von Leichtpetroleum/Ether (3/1) als Eluiermittel chromatographiert (SiO&sub2;), wobei 85 mg (54%) 5-Hydroxy-3-(N-methylthioethyl-N-n-propylamino)chroman in Form eines Öls erhalten wurden. Das Amin wurde HCl-gesättigtem Ethanol in sein Hydrochlorid überführt. Beim Eindampfen und Umkristallisieren erhielt man das Produkt in kristalliner Form.
Fp: 125-130ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0.85-1.0 (t,3H), 1.4-1.8 (m,2H), 2.1 (s,3H), 2.45-3.15 (m,9H), 3.8-4.1 (m,breit,2H), 4.25-4.35 (m,1H), 6.2-6.5 (d,2H), 6.9-7.0 (t,1H).
Hochauflösendes MS zeigt M&spplus; bei m/e=281, 144 ± 10 ppm (9). (Berechnet: 281 (145), 234 (100), 220 (89), 121 (31), 221 (15).

Beispiel 16

Herstellung von 8-Brom-3-(N-methylcyclopropyl-N-n-propylamino)chroman

Handelsüblicher 3-Bromsalicylaldehyd (0,5 g, 2,5 mmol), Di-n-butylammoniumchlorid (0,2 g, 1,2 mmol) und 2- Nitroethanol (0,36 g, 4,0 mmol) wurden mittels einer Dean-Stark-Vorrichtung unter Stickstoffatmosphäre 8 h lang in i-Pentylacetat auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt in Dichlormethan (15 ml) gelöst, worauf Cyanoborhydrid (0,5 g, 8,1 mmol) in Methanol (15 ml) zugegeben wurde. Nach 30minütigem Verrühren des Gemischs bei Raumtemperatur wurde Wasser zugegeben, worauf das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die Phasen wurden getrennt, worauf die organische Schicht getrocknet (MgSO&sub4;) wurde. Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man 400 mg (63%) 8-Brom-3-nitrochroman als Öl.
8-Brom-3-nitrochroman (400 mg, 1,55 mmol) wurde in Eisessig (30 ml) gelöst, worauf Zinkstaub (2 g) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 15 min lang auf 100ºC erwärmt. Der Zinkstaub wurde abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen. Das Lösungsmittel wurde verdampft, worauf das restliche Öl mit verdünnter Salzsäure/Dichlormethan extrahiert wurde. Nach durchgeführter Phasentrennung wurde der pH-Wert der wäßrigen Schicht mit 2N NaOH auf 11 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Nach Durchführung der Phasentrennung wurde die organische Schicht getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man 214 mg (61%) 8-Brom-3-aminochroman.
Ein Gemisch aus 8-Brom-3-aminochroman (200 mg, 0,9 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (25 ml) und 10%iger wäßriger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung (25 ml) wurde mit Propionylchlorid (400 mg, 2,2 mmol) versetzt, worauf das Gemisch 2 h lang verrührt wurde. Nach Durchführung der Phasentrennung wurde die organische Schicht getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde verdampft, worauf das Rohamid mit Tetrabutylammoniumborhydrid (400 mg, 1,6 mmol) in einem siedendem (1/1)-Gemisch (50 ml) aus Dichlormethan und 1,2-Dichlorethan über Nacht reduziert wurde. Die Lösung wurde mit Wasser extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Hierbei erhielt man 140 mg (58%) 8-Brom-3-(n-propylamino)chroman.
Ein Gemisch aus 8-Brom-3-(n-propylamino)chroman (120 mg, 0,5 mmol) in Dichlormethan (20 ml) und 5%iger wäßriger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung (20 ml) wurde mit Cyclopropancarbonylchlorid (300 mg, 3,5 mmol) versetzt. Nach 2stündigem Verrühren des Gemischs wurden die Phasen getrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde verdampft, worauf das Rohamid mit Tetrabutylammoniumborhydrid (500 mg, 2,0 mmol) in einem siedendem (1/1)-Gemisch (50 ml) aus Dichlormethan und 1,2-Dichlorethan 24 h lang reduziert wurde. Nach Zugabe von Chlorwasserstoffsäure (1M, 10 ml) wurden die Phasen 1 h lang bei Raumtemperatur verrührt. Nach Einstellen des pH- Werts mit 2M wäßriger NaOH auf 11 wurden die Phasen getrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), worauf das Lösungsmittel abgedamft wurde. Hierbei erhielt man ein Öl, das unter Verwendung von Leichtpetroleum/Ether (3/1) als Eluiermittel chromatographiert (SiO&sub2;) wurde. Die reines Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt, wobei 100 mg (61%) 8-Brom-3-(n-methylcyclopropyl-N-n-propylamino)chroman erhalten wurden. GC/MS zeigte M&spplus;/M+2 bei m/e=323(11%)/325(10%) und das Basispeakpaar m/e=294(110%)/296(98%).

Beispiel 17

Herstellung von 6-Methylthio-3-(di-n-propylamino)chroman

Eine Lösung von 6-Brom-3-(di-n-propylamino)chroman (300 mg) in trockenem Ether wurde 30 min lang unter trockener Ar-Atmosphäre bei 0ºC mit 1,6M n-BuLi in Hexan (2,0 ml, 1,44 mmol) behandelt. Nach Zugabe von trockenem destilliertem Dimethyldisulfid (0,5 ml, 5,8 mmol) wurde das Gemisch 2 h lang bei 0ºC verrührt. Über Nacht durfte sich dann das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Zugabe von Wasser wurden die Phasen getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, abgetrennt und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Beim Verdampfen des Lösungsmittels wurde ein Öl erhalten. Dieses wurde unter Verwendung Petrolether/Ether (9/1) als Eluiermittel chromatographiert (SiO&sub2;), wobei 57 mg 6-Methylthio-3-(di-n-propylamino)chroman in Form eines Öls erhalten wurden. Das Amin wurde mit HCl-gesättigtem Ethanol in sein Hydrochlorid überführt.

Beispiel 18

Herstellung von Carbamoyl-Chromanen

Eine Lösung von 6-Brom-3-(di-n-propylamino)chroman (900 mg) in trockenem Ether wurde 2 h lang unter trockener Ar-Atmosphäre bei 0ºC mit 1,6 M n-BuLi in Hexan (0,9 ml, 1,44 mmol) behandelt. (Das Fortschreiten der Litiierung wurde durch Abschrecken kleiner Proben des Reaktionsgemischs mit Dimethylformamid und Durchführen einer GC-Ananlyse des gebildeten Produktgemischs überwacht). Das Reaktionsgemisch wurde in eine CO&sub2;-gesättigte Lösung (-78ºC) in trockenem Ether, die durch Zusatz von CO&sub2;(s) (20 g) zu trockenem Ether (50 ml) zubereitet worden war, gegossen. Das Gemisch wurde über Nach stehengelassen, damit es Raumtemperatur annehmen konnte. Danach wurde Wasser zugegeben. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck verdampft. Das Restgemisch, 3-(Di-n-propylamino)chroman-6-carbonsäure, wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
Das Rohprodukt der vorhergehenden Reaktionsstufe wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (25 ml) und SOCl&sub2; (5 ml) behandelt und 2 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Entfernen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurde das 3-(Di-n- propylamino)chroman-6-carbonsäurechlorid ohne weitere Reinigung bei der folgenden Synthese eingesetzt.
Eine Fraktion des erhaltenen rohen Säurechlorids (entsprechend 100 mg reines Produkt) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) gelöst, worauf 10%ige Na&sub2;CO&sub3;-Lösung (10 ml) und anschließend Benzylamin (1 ml) zugegeben wurden. Das Aufarbeiten erfolgte durch Extraktion mit 10% HCl, basisch machen (10% NaOH) und CH&sub2;Cl&sub2;-Extraktion, wobei 150 mg eines Öls erhalten wurden. Dieses wurde chromatographiert (SiO&sub2;) und mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH, (45/1) eluiert, wobei 20 mg 3-(Di-n-propylamino)-6-(benzyl)carbamoylchroman erhalten wurden.
Eine Fraktion des zuvor hergestellten rohen Säurechlorids (entsprechend 100 mg reines Produkt) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) gelöst, worauf zunächst 10% Na&sub2;CO&sub3;-Lösung (10 ml) und danach Di-n-propylamin (3 ml) zugegeben wurden. Das Aufarbeiten erfolgt durch Extraktion mit 10% HCl, basisch machen (20% NaOH) und CH&sub2;Cl&sub2;-Extraktion, wobei 150 mg eines Öls erhalten wurden. Dieses wurde chromatographiert (SiO&sub2;) und mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (9/1) eluiert, wobei 15 mg 3-(Di-n-propylamino)-6-(di-n-propyl)carbamoylchroman erhalten wurden.
Eine Fraktion des zuvor hergestellten rohen Säurechlorids (entsprechend 100 mg reines Produkt) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) gelöst, worauf zunächst 10% Na&sub2;CO&sub3;-Lösung (20 ml) und danach gesättigtes wäßriges NH&sub3; (3 ml) zugegeben wurden. Das Aufarbeiten erfolgt durch Extraktion mit 10% HCl, basisch machen (10% NaOH) und CH&sub2;Cl&sub2;-Extraktion, wobei 100 mg eines Öls erhalten wurden. Dieses wurde chromatographiert (SiO&sub2;) und mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (1/1) eluiert, wobei 12 mg 3-(Di-n-propylamino)-6-carbamoylchroman erhalten wurden.

Beispiel 19

Herstellung von 6-Formamido-3-(di-n-propylamino)chroman und 6-Hydroxymethyl-3-(di-n-propylamino)chroman

Eine Lösung von 6-Brom-3-(di-n-propylamino)chroman (190 mg) in trockenem Ether wurde unter trockener Ar-Atmosphäre 30 min lang bei 0ºC mit 1,6M n-BuLi in Hexan (2,0 ml, 1,44 mmol) behandelt. Nach Zugabe von trockenem Dimethylformamid (1,5 ml) wurde das Gemisch 2 h lang bei 0ºC verrührt. Danach durfte das Gemisch über Nacht Raumtemperatur annehmen. Nach Zugabe von Wasser wurden die Phasen getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrennt und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde verdampft und das restliche Öl wurde unter Verwendung von Petrolether/Ether (3/1) als Eluiermittel chromatographiert (SiO&sub2;), wobei 23 mg des Formamids und 21 mg des Hydroxymethylanalogen als Öl erhalten wurden. Formelschema Reaktionsschema

Claims

1. Verbindung der Formel:

worin bedeuten:

R&sub1; H, C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclobutyl- methyl;

R&sub2; C&sub1;&submin;&sub8; Alkyl, -(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;-R&sub4;, -CH&sub2;-(C&sub3;&submin;&sub8; Cycloalkyl) oder -CH&sub2;CH&sub2;Z(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub3;CH&sub3; mit R&sub4; gleich Phenyl, durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Cl, F, Br, C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy und C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl substituiertem Phenyl, 2-Thiophenyl oder 3-Thiophenyl und Z gleich -O- oder -S-;

R&sub3; H, C&sub1;&submin;&sub3; Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub3; Alkylsulfinyl, C&sub1;&submin;&sub3; Alkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub8; Alkoxy, C&sub3;&submin;&sub8; Alkenyloxy, -OCH&sub2;-(C&sub3;&submin;&sub8; Cycloalkyl) oder OH, wobei gilt, daß im Falle, daß R&sub3; für OH oder Alkoxy steht, entweder R&sub1; für Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl steht oder R&sub2; -CH&sub2;-(C&sub3;&submin;&sub8; Cycloalkyl) darstellt und

X F, Cl, Br, CF&sub3;, -NR&sub5;R&sub6;, -NR&sub7;COR&sub8;, -NR&sub9;COOR&sub1;&sub0; oder -NH&sub1;&sub1;CONR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3; mit R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9;, R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; jeweils gleich H oder C&sub1;&submin;&sub5; Alkyl oder NR&sub5;R&sub6; gleich Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, N-Methylpiperazinyl, Morpholinyl oder Thiomorpholinyl und R&sub1;&sub0; gleich C&sub1;&submin;&sub5; Alkyl oder -(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub2;-Phenyl oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X für F, Cl, Br oder NH&sub2; am Kohlenstoff in 8-Stellung steht.

3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei X für Br steht.

4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R&sub3; für H oder C&sub1;&submin;&sub8; Alkoxy steht.

5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R&sub4; für Methoxy steht.

6. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R&sub1; und R&sub2; jeweils für C&sub1;&submin;&sub3; Alkyl stehen.

7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei R&sub1; und R&sub2; jeweils für n-Propyl stehen.

8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 8-Brom-3-(dipropylamino)-chroman, 8-Brom-3-(N-cyclopropylmethyl-N-propylamino)-chroman, 6-Methylthio-3-(dipropylamino)-chroman, 3-Dipropylamino-6-(benzylcarbamoyl)-chroman, 3-Dipropylamino-6-(dipropylcarbamoyl)-chroman, 3-Dipropylamino-6-carbamoylchroman oder 6-Formamido-3-(dipropylamino)-chroman.

9. 6-Hydroxymethyl-3-(dipropylamino)-chroman.

10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems.