DD202012A5 - Verfahren zur herstellung von 9-amino-1-hydroxyoctahydrobezo (c) chinolinen und ihren derivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 9-Amino-1-hydroxyoctahydrobenzo(o)chinolinen mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere analgetischen und antiemetischen Eigenschaften. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von verbesserten analgetischen Mitteln fuer die Steuerung starken Schmerzes mit breitem Wirkungsspektrum und einem Minimum an Nebenwirkungen. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel I, hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R Wasserstoff, COR tief 7 oder SO tief 2 R tief 8; R tief 7 Wasserstoff, Alkyl (C tief 1 bis 5) Alkenyl, Alkinyl (C tief 2 bis 6), Trifluormethyl u.a.; R tief 8 Alkyl (C tief 1 bis 5); R tief 1 Wasserstoff, Benzyl, Benzoyl, Alkanoyl u.a.; R tief 4 Wasserstoff und Alkyl (C tief 1 bis 6); R tief 5 Wasserstoff, Methyl und Aethyl; R tief 6 Wasserstoff, -(CH tief 2) tief y -Carbalkoxy (C tief 1 bis 4 in der Alkoxygruppe), Carbobenzyloxy, Formyl, Alkanoyl (C tief 2 bis 5), Alkyl (C tief 1 bis 6) u.a.; Z Alkylen (C tief 1 bis 9) u.a.; W Wasserstoff, Methyl, Pyridyl, Piperidyl u.a.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf bestimmte neue Benzo/c/-chinoline und insbesondere auf bestimmte 9-Amino-i-hydroxyoctahydrobenzo/c/chinoline und deren Derivate, insbesondere bestimmte Amid-Derivate der 9-Aminogruppe und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, die als ZNS-Mittel, insbesondere als Analgetika und Antiemetika für Säugetiere, den Menschen eingeschlossen, brauchbar sind, sowie auf ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel.

Eine annehmbare Alternativnomenklatur für die hier beschrie benen Verbindungen der Formel (I) beruht auf dem Ersatz der Stammbezeichnung "Benzo/c/chinolin" durch "Phenanthridin". So wird dl-trans-5,6,6a,7,8,9,10,1Oa-Octahydro-1-acetoxy-9ß-' acetamido-Sß-methyl-S- (5-phenyl-2-pentyloxy)benzo/c/chinolin dl-trans-5,6,6a,7,8,9,10,10a-

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Octahydror1-acetoxy-gß-acetamido-eß-methyl-S-(5-phenyl-2-pentyloxy)phenanthridin.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen und Ziel der Erfindung

Obgleich derzeit eine Reihe analgetischer Mittel verfügbar sind, geht die Suche nach neuen und verbesserten Mitteln weiter, was auf das Fehlen eines für die Steuerung breit angelegten Schmerzes brauchbaren und von einem Minimum an Nebenwirkungen begleiteten Mittel hindeutet. Das am allgemeinsten verwendete Mittel, Aspirin, ist für die Steuerung starken Schmerzes ohne praktischen Wert und zeigt bekanntlich verschiedene unerwünschte Nebenwirkungen. Andere, stärkere Analgetika, wie d-Propoxyphen, Codein und Morphin,besitzen Suchtneigung. Die Notwendigkeit für verbesserte und starke Analgetika ist daher augenscheinlich.

Die BE-PS 854 655 beschreibt Verbindungen der Formeln

und

OR₁

und die entsprechenden 9-Hydroxyverbindungen, worin R., R., R_, R,., Z und W wie hier definiert sind. Die Ketone

der Formel (II) und die entsprechenden 9-Hydroxyverbindungen sollen als ZNS-Mittel brauchbar sein, insbesondere als Analgetika und Beruhigungsmittel, als Hypotensiva,

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Diuretika und als Mittel zur Behandlung von Glaukom. Die j USSN 52 324 (vom 26. 6. 1979) offenbart Verbindungen der • Formel (II) und entsprechende 1,9-Dihydroxy-octahydrobenzo-/c/chinoline als antiemetische Mittel.

Die analgetischen Eigenschaften von 9-Nor-9ß-hydroxyhexa- - hydrocannabino.l und anderer Cannabinoidstrukturen, wie von Δ-8-Τetrahydrocannabinol (Δ-8-THC) und des primären StoffWechselprodukts, 11-Hydroxy-A-8-THC, wurden von Wilson und May, Absts. Papers,'Am. Chem. Soc., 168. . Treffen, MEDI 11 (1974), J. Med. Chem. ΧΊ_, 475-476 (1974), und J. Med. Chem. JH5, 700-703 (1975).beschrieben.

Eine Reihe strukturmäßig verwandter Dibenzo/b,d7pyrane mit 9-Substituenten, wie Alkyl, Hydroxy und Oxo, sind sind in den US-Patentschriften 3 507 885, .3 636 058, 3 649 650, 3 856 821, 3 928 598, 3 944 673, 3 953 603 und 4 143 139 offenbart. Von besonderem Interesse ist dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on, ein antiemetisches, angstlösendes Mittel mit analgetischen Eigenschaften bei Tieren, jetzt allgemein als Nabilon bezeichnet.

Die US-Patentschrift- 4 152 450 offenbart bestimmte 3-* Alkyl-1-hydroxytetrahydro- und -hexahydrodibenzo/b,d7 pyrane mit einer Amino- oder Amidogruppe in 9-Stellung, die als Analgetika, Antidepressiva, angstlösende Mittel und Hypotensiva brauchbar sind.

Die US-PS 3 878 219 offenbart 5H-/i7Benzopyrano/3',4-äJ-pyridine, die als Analgetika brauchbar sind, und die US-PS 3 888 946 offenbart eine entsprechende Klasse

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von Verbindungen, in denen der C-Ring fünfgliedrig statt sechsgliedrig ist.

Bergel et al., J. Chem. Soc. 286 (1943), untersuchte den Ersatz der Penty!gruppe in 3-Stellung von 7,8,9,1O-Tetrahydro-3-pentyl-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo-/b, d/pyran-1 -öl durch Alkoxygruppen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen und fand, daß diese Verbindungen bei 10 bis 20 mg/kg wenig oder keine Haschischaktivität hatten.

In einer jüngeren Studie berichten Loev et al., J. Med. Chem. J_6' 1200-1206 (1973) über einen Vergleich von 7,8,9, 10-Tetrahydro-3-substituierten-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo °/b,d/-pyran-1-olen, in denen der 3-Substituent -OCH(CH₃) C₅H₁₁, -CH₂CH(CH₃)C₅H₁₁ oder -CH(CH₃)C₅H₁₁ ist. Die eine Ätherseitenkette enthaltende Verbindung war 50% weniger im zentralen Nervensystem als die entsprechende Verbindung, in der die. Alkylseitenkette am aromatischen Ring direkt statt über ein dazwischenliegendes Sauerstoffatom hängt, uiid fünfmal so aktiv wie die Verbindung, bei der. Sauerstoff durch Me€hylen ersetzt ist.

Hoops et al., J. Org. Chem. _3_3/ 2995-2.996 (1968) beschreiben die Herstellung des 5-Azaanalogons des A-6a(10a)-Tetrahydrocannabinols, hier als 7,8,9,1O-Tetrahydro-1-hydroxy-5,6,6,9-Tetramethyl-3-n-pentylphenanthridin bezeichnet, berichten aber nicht über eine Verwendbarkeit der Verbindung. Beil berichtet in "Psychomimetic Drugs", Verlag Efron, Raven Press, New York, 1970, S. 336, die Verbindung war "vollständig inert in der Tier-Pharmakologie" .-

Hardman et al., Proc. West. Pharmacol. Soc. 14 , ~14-20 (1971) berichten von einer gewissen pharmakologischen -

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Aktivität für 7,8,9,1O-Tetrahydro-1-hydroxy-6,6, 9-trime- ' thyl-3-n-pentylphenanthridin, ein 5-Aza-A-6a(1Oa)-tetrahydrocannabinol .

Mechoulam und Edery beobachten in "Marijuana", Verlag Mechoulam, Academic Press, New York, 1973, S. 127, daß wesentliche Strukturveränderungen im Tetrahydrocannabino.l-Molekül zu steilem Abfall der analgetischen Aktivität zu führen scheinen.

Paton gibt in Annual Review of Pharmacology j_5, 192 (1975) Verallgemeinerungen zu Struktur/Wirkungs-Beziehungen unter den Cannbinoiden. Die Gegenwart der gem.-Dimethyl-Gruppe im Pyranring ist für die Cannabinoidaktivität kritisch, und der Ersatz von N für O in dem Pyranring beseitigt die Aktivität.

Die US-PS 4 087 545 offenbart die antiemetischen und der Seekrankheit entgegenwirkenden Eigenschaften von 1-Hydroxy-3-alkyl-6,6a,7,8,1 0,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b, dJpyran-9-onen.

Sallan et al., N. E. J. Med. 293, 795 (1975) berichteten, daß oral verabreichtes Δ-9-Tetrahydrocannabinol antiemetische Eigenschaften bei Patienten, die eine Krebs-Chemotherapie erhielten, hatten.

Δ-9-Tetrahydrocannabinol fehlt, wie Shannon et al. (Life Sciences _2_3, 49-54, 1978) berichteten, antiemetische Wirksamkeit beirnApomorphin-induzierten Erbrechen beim Hund. Borison et al., N. England J. of Med. 298, 1480 (1978) berichten über die Verwendung nicht-anästhesierter Katzen als Tiermodell zur Bestimmung der antiemetischen Wirkung von Verbindungen, insbesondere in Verbindung

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mit dem durch Krebs-Chemotherapiewirkstoffe induzierten Erbrechen. Sie fanden, daß die Vorbehandlung nichtanästhesierter Katzen mit i-Hydroxy-3-(1', 1'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,63,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d7pyran-9(8H)-on (Nabilon) ausgeprägten Schutz gegen Erbrechen als solches nach Injektion antineoplastischer Wirkstoffe zeigte.

Darlegung des Wesens sowie Merkmale der Erfindung Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Benzo/*c7chinoline, nämlich !S-Amino-i-hydroxyoctahydro-öH-benzo/cychinoline und bestimmte Amide der Formel (I) wirksame ZNS-Mittel sind, die als Beruhigungsmittel, krampflösende Mittel, Diuretika, Antidurchfallmittel, Antitussiva und Mittel zur Behandlung von Glaukom bei Säugetieren brauchbar sind, besonders wirksam sind sie bei Säugetieren, den Menschen eingeschlossen, als Analgetika und als Mittel zur Behandlung und Vorbeugung des Erbrechens und der Seekrankheit, insbesondere der durch antineoplastische Wirkstoffe induzierten Erscheinungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die nicht-betäubend und frei von Suchtgefahr sind, haben die Formel

OR,

und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, worin R Wasserstoff, COR_ oder SO-Rg ist, wobei R₇ ein Vertreter aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5

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Kohlenstoffatomen, Alkenyl und Alkinyl, jeweils mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Benzyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl und RgC_fiH. ist, wobei R_ ein Vertreter

aus der Gruppe H, NH₉, F, Cl, Br, CH, und OCH, ist, R₅₃

c. ο ο ο

Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder RqCj-H. ist, R- unter Wasserstoff, Benzyl, Benzoyl, Alkanoyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und -CO-(CH₉) -NR₉R, ausgewählt ist, worin ρ 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, jeder Rest R₉ und R, einzeln unter Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis· 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, R₉ und R, zusammen mit dem Stickstoff, an dem sie hängen, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring aus der Gruppe Piperidino, Pyrrolo, Pyrrolidino, Morpholino und N-alkylpiperazino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bilden,

R. unter Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und -(CH₉) -C-H₁- ausgewählt ist, worin ζ eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,

R₅ unter Wasserstoff, Methyl und Äthyl ausgewählt ist R_fi unter Wasserstoff, -(CH₉) -carbalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, worin y 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, Carbobenzyloxy, Formyl, Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -(CH₉) -C^-H₁-, worin χ eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und -CO(CH₉) _₁-C_ßH_c. ausgewählt ist/ Z unter

a) Alkylen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen,

b) -CaIk₁) -X-(alk₉) -,worin jedes (alk₁) und (alk₉) Alkylen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, mit der

Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome in (alk-) + (alk₉) nicht größer als 9 ist, wobei jedes m und η 0 oder 1/ X unter 0, S, SO und SO₉ ausgewählt ist, und W unter Wasserstoff, Methyl, Pyridyl, Piperidyl, —(Tj)—W-,

worin W. unter Wasserstoff, Fluor und Chlor ausge-

— fi —

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^(CH2»a

wählt ist, und -CH CH-W₃, worin Wjunter H

(CH₉)

und xz!/ 1 / wobei a eine ganze Zahl von 1 bis 5 und b 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, ausgewählt ist, mit der Maßgabe, daß die Summe von a und b nicht größer als 5 ist.

Zur Erfindung gehören auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I. Repräsentativ für solche Salze sind Mineralsäuresalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, organische Säuresalze, wie das Zitrat, Acetat, Sulfosalicylat, Tartrat, Glykolat, Malonat, Maleat, Fumarat, Malat, 2-Hydroxy-3-naphthoat, Pamoat, Salicylat, Stearat, Phthalat, Succinat, Glukonat, Mandelat, Laktat und Methansulfonat.

Verbindungen der obigen Formel I enthalten asymmetrische Zentren in 9-, 6a- und 1Oa-Stellung. Weitere Asymmetriezentren können im Substituenten in 3-Stellung (-Z-W), im Substituenten in 5-Stellung (R_fi), in 6-Stellung und im Substituenten in 6-Stellung sein. Diastereomere mit der 9ß-Konfiguration sind im allgemeinen begünstigt gegenüber den 9a-Isomeren aufgrund der (quantitativ) größeren biologischen Aktivität. Aus dem gleichen Grunde sind die trans (6a, 1Oa)Diastereomeren der Verbindungen der Formel I im allgemeinen begünstigt gegenüber den eis (6a,1Oa)-Diastereomeren. Unter den Enantiomeren einer gegebenen Verbindung wird allgemein eine gegenüber der anderen und dem Racemat aufgrund ihrer größeren Aktivität begünstigt sein. Das begünstigte Enantiomer wird nach hier beschriebenen Arbeitsweisen bestimmt. Beispielsweise ist das d-Enantiomer von 5,6,6a-ß-7,8,9,10,1Oa-a-Octahydro-1-acetoxy-9ß-amino-5,6"ß^dimethyl-3-(5-phenyl-

j c\ Ctd * LkUk il M. [l

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2-pentyloxy)benzo/c7chinolin gegenüber dem 1-Enantiomer und dem Racemat aufgrund seiner -größeren analgetischen Aktivität begünstigt.

Unter den 3-(ZW)-Diastereomeren ist im allgemeinen eines gegenüber dem anderen begünstigt. Beispielsweise sind

. . H

Verbindunaen der Formel (I), worin ZW OC-(CH^) _C,H_

ί" Z J O D

gegenüber den entsprechenden Verbindungen, in denen CH_ T ³

ZW -Q-C-(CH-)3CgH₅ aufgrund ihrer größeren analgetischen

Aktivität begünstigt.

Der Einfachheit halber wird die obige Formel als die Racemate der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Diastereomeren-Gemische, die reinen Enantiomeren und deren Diastereomere umfassend angesehen. Die Brauchbarkeit der racemischen Gemische, der Diastereomeren-Gemische sowie der reinen Enantiomeren und Diastereomeren wird durch die später beschriebenen biologischen Auswertungen ermittelt.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, bei denen R Wasserstoff, COR- oder SO₀R₀ ist,

I Zo

wobei R_ Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder CF₃ ist, Rg wie oben definiert ist, R₁ Wasserstoff oder Alkanoyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff oder Methyl und jeder der Reste R und R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, Z Alkylen oder

-(alk„) -X-(alk„) - und W Wasserstoff oder Phenyl ist. 1 m ζ η

Ein bevorzugter Wert für X ist 0.

Wenn Z -(alk-) -X-CaIk-) - ist, ist eine bevorzugte Bedeutung -O-(alk„) -,. und besonders bevorzugte Bedeutungen

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für ZW sind -OCH(CH₃)(CH₂J₄CH₃oder -OCH(CH₃)(CH₂J₃C₆H₅. Wenn Z Älkylen ist, sind bevorzugte Bedeutungen für ZW -C(CH₃)2(CH₂J₅CH₃ oder -CH(CH₃)(CH₂J₃C₆H₅.

Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel (I), bei denen R CH₃CO, CF₃CO oder CH₃SO₃,

R₁ CH₃ CO,

R₄ Methyl, R₅ Wasserstoff, R,- Wasserstoff oder Methyl,

/10

Z OC(CH₀)., , worin einer der Reste R₁₀ und R Wasser-

%-n 4 -J \^KJ Il

11

stoff und der andere Methyl ist, und W Phenyl ist. Am meisten bevorzugt unter diesen ist das einzelne Enantiomer der absoluten Konfiguration /3(1R), 6S, 6aR, 9R, 1OaR/ der Formel (I), worin R und R. CH₃CO sind, R₄ Methyl, R₅ Wasserstoff, R_g Methyl, R_1Q Wasserstoff und R₁₁ Methyl ist.

Wie oben erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders brauchbar als Analgetika und als Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit oder Seekrankheit zur Verwendung bei Säugetieren, den Menschen eingeschlossen. Die Erfindung liefert ferner ein Verfahren zum Erzeugen von Analgesie oder Unempfindlichkeit in Säugetieren und zum Verhindern und Behandeln von Übelkeit in einem hierfür empfänglichen Säugetier, in jedem Falle durch orale oder parenterale Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ihres pharmazeutisch annehmbaren Salzes.

Auch werden Arzneimittel zur Verwendung als Analgetika sowie mit Eignung zur Verwendung bei der Verhütung und

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Behandlung von Übelkeit oder Seekrankheit geschaffen, die eine wirksame Menge an erfindungsgemäßer Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.

Die Verbindungen der Formel (I), in denen R Wasserstoff XSt₇ sind auch als Zwischenstufen zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen brauchbar, in denen R COR_ oder S0„R_o ist, wobei R- und R₀ wie oben definiert sind.

Zo /O

Ferner führt die Erfindung zu 6ß-R.-substituierten Oximen der Formel

HT

Z* «W

: (IV Al ,

worin (R₁)¹ Wasserstoff, Benzyl, Bezoyl oder Alkanoyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Z" wie Z oben ist, mit der Ausnahme, daß X auf Sauerstoff beschränkt ist, und R., R, und W wie zuvor definiert sind, brauchbar als Zwischenstufen zur Bereitstellung von Verbindungen der Formel (I) mit einem ß-R.-Substituenten, einem ß-NHR-Substituenten und einer trans- (6a,1Oa)-Ringstruktur.

Die Verbindungen der Formel (I) werden im allgemeinen aus den entsprechenden 9-Oxo-Verbindungen der Formel (II) durch reduktive Aminierung über die a-9-Aminoverbindung (1,R=H) hergestellt, die weiter zum gewünschten Amid, wie nachfolgend wiedergegeben, umgesetzt wird:

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NH

(ID

RX'

NUR.

OR₁

OR,

Die Reagentien der Formel RX¹ sind gewöhnliche, auf dem Fachgebiet für die Umwandlung von Aminen in Amide be-

' a

kannte Reagentien. Bevorzugte RX¹ sind R„COR , (R_CO)„0 v: 7 7 2.

und R_nSO_nR , wobei R^a OH, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlen-

8 stoffatomen_r Cl oder Br, R^D

R_n wie oben definiert sind.

, Cl oder Br, und R_

und

Die Umwandlung der 9-Oxo-Verbindungen (II) in die entsprechenden 9-Amino-Verbindungen der Formel (I, R=H) kann nach irgendeiner der bekannten reduktiven Aminierungen für die Überführung von Ketonen in primäre Amine erfolgen. Vgl. z. B. "Organic Reactions", _4, 174 (1948),

um

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ibid. _f5., 301 (1949), Migrdichian, "Organic Synthesis", Reinhold Publ. Co., New York, 1957, Band 1, S. 472, und Borch et al., J. Am. Chem. Soc.', 93.' 2897 (1971). Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von Ammoniak oder einem Säureadditionssalz von diesem und einem Reduktionsmittel. Bevorzugte Reduktionsmittel sind z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie z. B. Nickel, Palladium, Platin, Rhodium oder Ruthenium, eines Metallhydrids, z. B. Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid, und Ameisensäure. Ein besonders bevorzugtes Reduktionsmittel ist Wasserstoff in Gegenwart von Palladium, und zwar aufgrund der Leistungsfähigkeit und Wirtschaftlichkeit.

Bei einer typischen Umsetzung wird z. B. ein schwefelfreies 9-Keton der Formel (II) als Ausgangsverbindung, insbesondere ein solches, bei dem die 1-Hydroxygruppe als Ester oder Benzyläther geschützt ist, mit einem molaren Überschuß an Wasserstoff und Ammoniumchlorid in Gegenwart von 5% Pd/C-Katalysator in einer Menge des etwa 0,5-2-fachen des Gewichts des Ketons (II) und in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Methanol, umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt bei atmosphärischem Druck und Umgebungstemperatur, bis die Reaktion praktisch beendet ist, gewöhnlich innerhalb von etwa 8 bis 48 Stunden. Das gewünschte Amin wird nach Standardmethoden, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, gewonnen.

Das auf diese Weise erhaltene Produkt ist ein Gemisch von 9a-Amino-und 9β-Amino-Isomeren der Formel (1,R=H), die der 9-Oxo-Ausgangsverbindung (II) in sonstigen Struktürmerkmalen entsprechen, mit Ausnahme solcher

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FaIIe₇ wie der Fachmann erkennen wird, bei denen die Bedeutungen für R₁, R^, R_fi und ZW in der Verbindung (II) eine oder mehrere Benzyl- oder Carbobenzyloxygruppen umfassen, wobei solche Gruppen der Abspaltung unterliegen, wenn das eingesetzte Reduktionsmittel Wasserstoff und ein Edelmetallkatalysator ist. Während dieses Gemisch von 9-Aminoisomeren vor dem Einführen des Amidorestes R zur Verbindung der Formel (I) aufgetrennt werden kann, ist es gewöhnlich bevorzugt, das Gemisch der Diastereomeren (I, R=H), mit RX¹, wie oben definiert, zu dem entsprechenden Gemisch von diastereomeren Amiden der Formel (I) umzusetzen und letzteres Gemisch aufzutrennen.

Die Auftrennung der '. ν 9α-Amino- und 9ß-Amino-Diastereomeren der Formel (I) gelingt nach irgendeiner der auf dem Fachgebiet zur Durchführung solcher Trennungen bekannten Methoden, z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder chromatographisch. Wird die letztere Methode angewandt, wird vorzugsweise Säulenchromatographie an Kieselgel angewandt, wobei mit Lösungsmitteln wie z. B. Äthyläther, Isopropyläther, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Cyclohexan, Äthylacetat, Methylenchlorid, Chloroform oder deren Gemischen eluiert wird.

Die Umsetzung von 9a-Amino-, 9ß-Amino-Verbindungen (I, R=H) oder ihrer Gemische zu den entsprechenden Amiden der Formel (I) erfolgt nach einer Reihe bekannter Methoden. Beispielsweise werden bei einer solchen Methode Ester der Formel R_COR^a, wobei R^a Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R_ wie zuvor definiert ist, eingesetzt. Das Amin (I, R=H) wird mit wenigstens einer äquimolaren Menge Ester R-COR , vorzugsweise einem großen

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molaren Überschuß, z.B. einer "Lösungsmittelmenge, zusammengebracht. Für die Umsetzung kann auch eine Base, wie Alkalimetallalkoholat der Formel MOR^a, wobei M Natrium oder Kalium ist, oder ein Metallhydrid, wie z. B. Natriumhydrid, Calciumhydrid oder Kaliumhydrid, eingesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel (I), bei denen R R_CO ist, wobei R_ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, werden vorzugsweise durch Acylieren des entsprechenden Amins (I, R=H) mit einem Säurehalogenid der Formel R-COR , wobei R^a Cl oder Br ist, oder mit einem Säureanhydrid, (R-CO)yO nach auf dem Fachgebiet bekannten Methoden hergestellt. Bei einer typischen Acylierung z. B. wird die 9-Aminoverbindung mit wenigstens einer äquivalenten Menge, vorzugsweise einem molaren Überschuß, des geeigneten Säurehalogenids oder Säureanhydrids in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und vorzugsweise in Gegenwart einer äquivalenten Menge eines Säureakzeptors zusammengebracht. Die Umsetzung kann erfolgreich über einen weiten Temperaturbereich erfolgen, doch sind Temperaturen im Bereich von etwa -30 bis 50° C und insbesondere von -20 bis 3o° C bevorzugt. Beispiele für inerte Lösungsmittel, die sich für diese Umsetzung eignen, sind Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan, Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Hexan und dergleichen. Beispiele für geeignete Säureakzeptoren, die eingesetzt werden können, sind tert.-Amine, wie Triäthylamin, Pyridin, 4-Dimethylaininopyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin und N-Äthylpiperidin, und anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Kaliumacetat und Natriumbicarbonat.

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Das Produkt wird nach gut bekannten Methoden isoliert, z. B. durch Verteilen zwischen Wasser und mit Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel, durch geeignetes Waschen der organischen Phase und Verdampfen des Lösungsmittels. Das erhaltene Produkt ist häufig von geeigneter Reinheit, wird aber, wenn gewünscht, nach Standardmethoden weiter gereinigt, z. B. durch Kristallisieren oder säulenchromatographisch. Die letzteren beiden Methoden, alleine oder in Kombination, können auch zum Trennen von Gemischen der Diastereomeren der gewünschten Produkte eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Sulfonamide der Formel (I), bei denen R R_ftSO„ ist, werden ähnlich aus der geeigneten Säure oder dem Säurehalogenid der Formel R_pS0₉R , wobei Rg und R wie zuvor definiert sind, hergestellt. Die bevorzugten Reagentien sind die Säurehalogenide der letzteren Formel, worin R Cl oder Br ist. Die SuIfon-.ylierung mit den bevorzugten Säurehalogeniden und 9-Aminoverbindung (I, R=H) wird durchgeführt und das Produkt isoliert, wie oben für Acylhalogenide und Anhydride beschrieben.

Eine bevorzugte Methode zur Herstellung der 9-Amino-Vorstufen der Amide der Formel (I) für solche FaIIe₇ wo entweder der 3-Substituent (ZW) ein schwefelhaltiger Rest ist oder das Ausgangsmaterial der Formel (II) eine erwünschte Gruppe enthält/ die der katalytischen Reduktion zugänglich ist, wie eine Benzyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe, umfaßt die Verwendung von Natriumcyanoborhydrid in Gegenwart von Ammoniak oder einem Ammoniumsalz für die reduktive Amminierung der 9-Oxoverbindung (II). Im allgemeinen werden äguimolare

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Mengen des-Ausgangsmaterials der Formel (II) und von Natriumcyanoborhydrid in Gegenwart eines molaren Überschusses eines Ammoniumsalzes, z. B. von Ammoniumacetat oder Ammoniumchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Methanol, Äthanol oder Tetrahydrofuran, zusammengebracht und das anfallende Gemisch bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gehalten, bis die Reaktion praktisch beendet ist.

Eine andere bevorzugte Methode zur reduktiven Amminierung schwefelhaltiger Ausgangsmaterialien (II) oder solcher, die eine Benzyl- oder Benzyloxocarbonylgruppe enthalten, die man im Produkt der Formel (I) beibehalten will, wendet Ameisensäure in Gegenwart von Ammoniumformiat oder Formamid an, die gut bekannte Leukart-Reaktion. Vgl. z. B. Organic Reactions 5, 301, (1949). Typischerweise wird das Ausgangsketon (II) in Gegenwart eines Überschusses Ameisensäure und Formamid auf Rückflußtemperatur des Gemischs erwärmt, während das bei der Umsetzung gebildete Wasser entfernt wird, bis die Umsetzung praktisch beendet ist. Das Gemisch wird dann gekühlt und nach auf dem Fachgebiet gut bekannten Methoden' isoliert.

Eine weitere bevorzugte Arbeitsweise-zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), bei denen R- Wasserstoff ist, umfaßt die Umsetzung eines Enons der Formel (III, R₅=H) mit Hydroxylamin, die Reduktion des Zwischenstufen-Oxims (IV) und die anschließende Acylierung oder Sulfonylierung, wie nachfolgend wiedergegeben:

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OR_n

NOH

Eine besonders bevorzugte Abwandlung der obigen Arbeitsweise wird angewandt, um Verbindungen der Formel (I) zu schaffen, bei denen Z Alkylen oder - (alk..) -0- (alk₂) -, wie oben definiert, ist, mit einem ß-R.-Substituenten, einem ß-NHR-S.ubstituenten und einer trans(6a,1Oa)-Ringstruktur mit einem hohen Grad an Stereoselektivität. Dabei wird die., entsprechende Verbindung der Formel' (III) , worin R₄ ein ß-Substituent und R₅ Wasserstoff ist, in alkoholischem Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Äthanol, mit etwa 0,5 bis 2 Gewichtsteilen Pd/C in einer Wasserstoff atmosphäre zur ea^Oa-t.rans-g-ß-Amino-Zwischenstufenverbindung (IA,R=H) reduziert und das Amid- (IA) durch Acylieren oder Sul'fonylieren, wie oben beschrieben, umgewandelt.

OR,

- 232067 7

Bei einer typischen Ausführungsform der bevorzugten Abwandlung dieses Verfahrens wird die geeignete Verbindung der Formel (III) , in trockenem Pyridin gelöst/ mit einer äquimolaren Menge Hydroxylamin oder einem Säureadditionssalz hiervon, z. b. Hydroxylamin-Hydrochlorid, zusammengebracht. Das Gemisch wird bei oder etwa bei Raumtemperatur gerührt, bis die Oximbildung praktisch abgeschlossen ist. DasOxim (IV) wird dann nach Standardmethoden isoliert und in alkoholischem Lösungsmittel aufgenommen, z. B. in Methanol oder Äthanol, und in Gegenwart des etwa 0,5-2-fachen seines Gewichts an Pd/C-Katalysator hydriert. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur und Drücken im Bereich von Atmosphärendruck bis zu 3,5 bar "(50 psi) aus Gründen der Sparsamkeit und Leistungsfähigkeit. Der Katalysator wird dann entfernt und das Filtrat eingedampft, um die entsprechende 9-ß-Aminoverbindung (IA₇R=H) zu ergeben. Diese wird dann mit dem geeigneten Reagens RX¹ zu der gewünschten Verbindung der Formel (IA) umgesetzt, wie oben für die Verbindungen der Formel (I) beschrieben.

Die Ausgangsmaterialien der Formeln (II) und (III) werden nach in der BE-PS 854 655 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Ein geeignetes Verfahren beginnt mit geeignet substituierten Anilinen, z. B. 3-Hydroxy5-(Z-W-substituierten)anilinen (V) oder deren Derivaten, wobei die 3-Hydroxygruppe durch eine Gruppe (Y..) geschützt ist, die zur Rückbildung der Hydroxygruppe leicht abspaltbar ist, z. B. Methyl, Äthyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, wobei der Substituent z. B. Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen (Cl, Br, F, J) und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. Wenn Z-(alk.) -X-(alk_o) - ist, so ist Y₁

im Ζό. ι

bevorzugt Benzyl oder eine substituierte Benzylgruppe, da sie dann ohne "Schaden für die Gruppe Z abgespalten

---232067 7

werden, kann.

Das geschützte Anilinderivat (V) wird dann in eine Verbindung der Formel (VI) nach nachfolgend beschriebener, ' bekannter Methodik umgewandelt.

Eine abgekürzte Reaktionsfolge (Reaktionsschema A) zur Herstellung repräsentativer Verbindungen der Formel VIIIA-C, mit einem 3-(geschützt-Hydroxy)-5-(Z-W-substituierten)Anilin (V) beginnend, worin -Z-W OCH_ ist, findet sich nachfolgend:

ZSlObV

Reaktionsschema A

CH₃O

0 Il

OCH.

R₄-C-CH₂COOH'

NH,

HDAc

CH₃O

COOR

(.VL /

R₄R₅C=CH-COOR oif

R.r-COCH-COOR

NaCNBH-

OCH.

COOR^

R₄ (R₅

232067 7

R° in dem obigen Reaktionsschema steht für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (R₅ ist zu Zwecken der Veranschaulichung in dem Gesamtreaktionsschema als Wasserstoff dargestellt, kann jedoch in der Folge V-*- VI oder V-* VIIIB Wasserstoff/ Methyl oder Äthyl sein).

Der 5-S.ubstituent der Verbindungen der Formel (V) kann die in Verbindungen der Formeln (II) oder (III) gewünschte Gruppe -Z-W. oder eine in diese leicht umwandelbare Gruppe sein. Wenn der Rest Z der Gruppe -Z-W - (alk.) -X-(alk„) -

^cc '. 1 m 2 η

ist, worin X O oder S ist und m und η jeweils 0 sind, ist der 5-Substituent, wenn W Wasserstoff ist, -XH (d. h. OH oder SH) oder eine geschützte XH-Gruppe der Formel -X-Y₁, worin Y₁ wie oben definiert ist- Wenn natürlich -Z-W

-(alk..) -X-(alk„) -W ist, worin m 1₇ η 0 und W Wasserstoff Tm 2 η

ist, wird der 5-Substituent -(alk^ -X-H. Die -XH-Gruppe wird vorteilhafterweise in der nachfolgend beschriebenen Weise geschützt.

Die geeignet 3-(geschützt-Hydroxy)-5-substituierten Aniline werden mit einem Alkyl-ß-ketoester in Gegenwart von Essigsäure in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, bei Temperaturen von etwa 50° C bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels unter Bedingungen, die zum Entfernen des als Nebenprodukt gebildeten Wassers führen, zu dem entsprechenden ß- [3-geschützt-Hydroxy)-5-substituierten anilino]-ß-(R₄)-acrylat (VI) umgesetzt.

Das Alkyl-ß-anilino-ß-(R₄)-acrylat (VI) wird dann zu dem entsprechenden Alkyl-3-I(3-geschützt-Hydroxy)-5-substituierten anilino]-3-(R.)-propionat (VII) reduziert, beispielsweise durch Natriumborhydrid/Essigsäure oder durch katalytische Hydrierung (heterogen oder homogen).

232 0 67 7

Wenn natürlich die Schutzgruppe oder -gruppen Benzyl oder substituiertes Benzyl ist bzw. sind, führt die katalytische Hydrierung zu ihrer Abspaltung. Deshalb sind Methyl- oder Äthylgruppen als Schutzgruppen für die 3-und/oder 5-Hydroxygruppen der Reaktionskomponenten der Formel (V) bevorzugt.

Andererseits können Verbindungen der Formel (VII) direkt aus Verbindungen der Formel (V) durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (V) mit einem Alkyl-3,3-R.R,--acrylat in Essigsäure bei Temperaturen im Bereich von 0° C bis Rückflußtemperatur hergestellt werden.

Alternativ können Verbindungen der Formel (VIIIB) direkt durch Kondensieren äguimolarer Mengen von (V) mit der geeignet substituierten Acrylsäure (R₁₁R₁-C=CH-COOH) in Pyridin-Hydrochlorid bei 150 bis 200° C hergestellt werden.

Außerdem ergibt, wenn die Gruppen R., R- beide Alkyl sind, die Behandlung von (V) und dem Alkyl-R.,R^-acrylat in einem inerten Lösungsmittel, z.. B. Tetrahydrofuran, mit Quecksilber-(II) äcetat und die anschließende .Reduktion mit Natriumborhydrid die Verbindung (VII).

Direkte Umwandlung von Verbindungen der Formel (V) in Verbindungen der Formel (VII) erfolgt auch bequem durch Behandeln eines 3 _t 5-(zweifach geschützt-Hydroxy)Anilin-Hydrochlorids mit einem Überschuß eines Alkylacetoacetats, z. B. Äthylacetoacetat, in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid in einem Lösungsmittel, wie Methanol.

Das Alkyl-3-anilino-3-(R.)-propionat (VII) wird dann mit Hilfe eines geeigneten Cyclisierungsmittels, wie Polyphosphorsäure (PPA), Bromwasserstoff/Essigsäure,

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Schwefelsäure sowie andere, dem Fachmann bekannte, zu dem entsprechenden 2-(R₄)-Chinolin-4-on (VI-A oder -B) cyclisiert.

Die Ätherschutzgruppen an den 3-( und 5-)Hydroxygruppen können beim Cyclisieren durch die Verwendung 48%iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure als Cyclisierungsmittel und Abspaltungsmittel abgespalten werden. Wenn Z jedoch -IaIk₁) -X-falk«) - ist, müssen Cyclisierungsmittel, wie Polyphosphorsäure oder Trifluoressigsäure, verwendet werden, um eine Spaltung der Äther- oder Thioätherbindung zu vermeiden. Stattdessen kann die Schutzgruppe (oder -gruppen) nach der Cyclisierungsreaktion abgespalten werden. Wenn die Schutzgruppen Benzyl- oder substituierte Benzylgruppen sind, können sie durch katalytische Hydrogenolyse mit Palladium oder Platin auf Kohle oder durch Solvolyse mit Trifluoressigsäure abgespalten werden. Natürlich wird, wenn die Gruppe -Z-W Schwefel enthält/ eher die saure Debenzylierung als die katalytische Debenzylierung angewandt.

Wenn die Gruppe R, nicht bereits in den Verbindungen der Formel (VIII-A-C) vorhanden ist, kann sie in diese Verbindungen durch Reaktion mit dem geeigneten Cl-R_fi oder Br-R,- nach bekannten Arbeitsweisen eingeführt werden. Wenn natürlich eine Acyl-, ζ. B. eine Acetylgruppe R- in den

Produkten der Formeln (I) - (III) vorliegen soll, werden solche Gruppen im allgemeinen an der Stelle in der Reaktionsfolge (Reaktionsschema B) nach der Bildung der Verbindungen der Formel (II) oder (III) eingeführt, worin

R_ Wasserstoff ist, z. B. durch Acylieren mit dem geb

eigneten Acylhalogenid nach bekannten Arbeitsweisen.

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Verbindungen der Formel (VIII) und natürlich der Formel (VIII-A-C) werden durch die nachfolgend veranschaulichte Folge (Reaktionsschema B) in repräsentative Verbindungen der Formeln (II) und (III) umgewandelt (Ri- und R=H in

3 D

der veranschaulichenden Darstellung).

Reaktionsschema B

W-Z

OH

Naff

KOH

CH₃OH

CUD

Li/NH-

Zr-W

ZrW

CH₃-CO-CH=CH₂ Base, CH₃OH

0 OH

Z-W

CHO

CX).

1+ l_r3-Bisformyl-Derivat (.X-A]

σι ι

1+ eis -Osoiner] λ r »m

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Die Chinoline der Formel (VIII) werden in Hydroxymethylenderivate der Formel (IX) durch Umsetzen mit Äthylformiat und Natriumhydrid umgewandelt. Das so hergestellte bisformylierte Derivat wird mit Methylvinylketon behandelt, um ein Gemisch des entsprechenden mono-N-formylierten Michael-Adukts (X) und 1,3-bis-formylierten Michael-Adukts zu ergeben. Die beiden Produkte werden bequem säulen chromatographisch an Kieselgel getrennt.

Die Aldolkondensation der mono-N-Formyl-Verbindung der Formel (X) liefert das Enon (III).

Das Enon (III) wird durch die Birch-Reduktion zu einer Verbindung der Formel (II) umgewandelt. Die Birch-Reduktion wird vorgezogen, da sie stereoselektiv ist/ was zur Bildung des gewünschten trans-Ketons der Formel (II) als Hauptprodukt führt.

Die Hydroxyketone der Formeln(II) .und (III) (Verbindungen, in denen R₁ Wasserstoff ist) scheinen ziemlich oxidationsunbeständig zu sein, wie sich aus der Farbbildung beim Stehen ergibt. Sie können durch Acylieren, insbesondere durch Acetylieren der 1-Hydroxylgruppe (OR.) mit Essigsäureanhydrid in Pyridin und durch Bilden von Säureadditionssalzen, z. B. den Hydrochloriden, stabilisiert werden.

Die 1-Acyloxy-D.erivate der Formel I (R₁ ist Acyl) werden durch Abspalten der Acetylgruppe nach Standardmethoden in die entsprechenden Hydroxyderivate (R₁=H) umgewandelt.

Die 3-Hydroxy-5-(Z-W-s.ubstituierten) Aniline (XV) werden aus den entsprechenden 5-(Z-W-substituierten)Resorcinen nach der Bucherer-Reaktion hergestellt, nach der das ge-

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eignete 5-(Z-W-substituierte)Resorcin mit wässrigem Ammoniumsulfit oder -bisulfit umgesetzt wird. Die Umsetzung erfolgt in einem Autoklaven bei erhöhten Temperaturen, z. B. von etwa 150 bis etwa 230° C. Das Anilinprodukt wird durch Ansäuern des gekühlten Reaktionsgemischs und Extrahieren des sauren Gemischs beispielsweise mit Äthylacetat isoliert. Die saure Lösung wird neutralisiert und mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Chloroform, zur Gewinnung des Anilinprodukts extrahiert. Andererseits wird das Anilinprodukt durch Extrahieren des gekühlten Reaktionsgemischs mit einem geeigneten Lösungsmittel und anschließende Säulenchromatographie des Rohprodukts isoliert.

Die 5-(Z-W-substituierten)Resdrcine, soweit nicht bekannt, werden aus 3,5-Dihydroxybenzoesäure hergestellt. Die Arbeitsweise umfaßt das Verestern' von 3,5-Dihydroxybenzoesäure, in der die Hydroxygruppen geschützt sind (z. B. als Methyl-, Äthyl- oder Benzylather), oder aber durch Amidieren der 3,5-[Di(geschützt hydroxy)]benzoesäure.

Die Reaktionsfolge insgesamt ist abgekürzt nachfolgend veranschaulicht (Reaktionsschema C):

Reaktionsschema C

im. \J \J f t

OH

HO ^^ COOK"

OH. I

HO-^C^/^ z-w

OciVI

Qiiiil

(XVL

- 3Ö -

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Das Ausgangsmaterial, 3,5-Dihydroxybenzoesäure (XI)/ wird in eine Verbindung der Formel (XII) umgewandelt, worin Y₂ eine Alkoxygruppe, aus Gründen leichter Herstellung erwünschtermaßen Methoxy oder Äthoxy, oder eine Aminogruppe bedeutet und Y₁ eine Hydroxyschutzgruppe ist, und zwar nach in der Literatur beschriebenen Methoden.

Das zweifach geschützte Benzoesäurederivat (XII) wird dann in eine Verbindung der Formel (XIV) nach bekannter Technik umgewandelt. Bei einer Arbeitsweise wird (XII) zu der entsprechenden Säure (Y„ = OH) oder zu deren Lithiumsalz hydrolysiert und mit dem geeigneten Alkyllithium zu einem Alkyl-disubstituierten Phenylketon- (Y„ = Alkyl) umgsetzt. Wenn Methyllithium verwendet wird, wird das anfallende Acetophenonderivat mit einem Grignard-Reagens (W-Z'-MgBr) behandelt. Das Zwischenstufen-Addukt wird zum entsprechenden Alkohol hydrolysiert, der dann zum Ersatz der Hydroxylgruppe durch Wasserstoff hydrogenolysiert wird. Diese Arbeitsweise ist besonders brauchbar für Verbindungen, in denen Z Alkylen ist.

Die Äthergruppen werden durch geeignete Maßnahmen deblockiert: durch Behandeln mit Pyridin-Hydrochlorid (Y..=Methyl) oder durch katalytische Hydrogenolyse (Y₁ = Benzyl) oder durch Behandeln mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Saure Debenzylierung wird natürlich angewandt, wenn die Gruppe -Z-W Schwefel enthält.

Eine weitere Methode zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (XII) in solche der Formel (XIV) umfaßt die Umsetzung eines Ketons der Formel (XII, Y₂ = Alkyl) mit dem geeigneten Triphenylphosphoniumbromid-Derivat [(C₆H[JoP^--Z-W]Br" in Gegenwart einer Base (z. B. Natrium-

232 0 67 7

hydrid). Die Umsetzung verläuft über ein Alken, das dann zum entsprechenden Alkan (Z-W) katalytisch hydriert und unter Schutzgruppenabspaltung in die Dihydroxyverbindung (XIV) überführt wird. Natürlich ist, wenn

-Z- (alk.) -X-(alk_) ist, X O, und wenn Y₁ Benzyl ist, ι m 2. η 1

führt die katalytische Hydrierung auch zur Spaltung der Benzyläther.

Andererseits kann die Umwandlung von Verbindungen der Struktur (XII) in solche der Struktur (XIV) nach der Reaktionsfolge (XII) — (XIII) — (XIV) erfolgen. In dieser Reaktionsfolge wird das zweifach geschützte Benzamid (XII, Y=NH₂) in das Keton (XIII, Z'=Z mit einer CH₃-Gruppe weniger) durch Umsetzung mit dem geeigneten Grignard-Reagens (BrMg-Z¹-W) und dann durch Umsetzung mit Methyl- oder Athylmagnesiumhalogenid in das entsprechende Carbinol umgewandelt. Die Dehydratisierung des Carbinols, z. B. mit p-Toluolsulfonsäure, liefert das entsprechende Alken, das dann (mit Pd/C) katalytisch zum Alkan (XIV) hydriert wird. Die Äthergruppen werden wie oben beschrieben abgespalten (inHydroxylgruppen umgewandelt)

Wenn Z Alkylen ist, ist Y ' erwünschtermaßen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl. Die Funktion der Gruppe Y₁ ist die des Schutzes der Hydroxylgruppen bei den folgenden· Reaktionen. Es ist eher die Fähigkeit zur Ausübung einer speziellen Funktion, d. h. des Schutzes der Hydroxylgruppen, als die Struktur, die von Bedeutung ist. Die Auswahl und Festlegung geeigneter Schutzgruppen kann vom Fachmann leicht und rasch vorgenommen werden.

Die Herstellung von ZW-s.ubstituierten Resorzinolen (XIV) ist im einzelnen in der US-PS 4 143 139 offenbart.

*-. # h η £\ ff. Λ

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Eignung und Wirksamkeit einer Gruppe als Hydroxylschutzgruppe werden durch die Anwendung einer solchen Gruppe in den oben dargestellten Reaktionsfolgen bestimmt. Es sollte daher eine Gruppe sein, die leicht abspaltbar ist, um die Hydroxylgruppen wieder herstellen zu können. Die Methylgruppe ist als schützende Alkylgruppe bevorzugt, da sie durch Behandeln mit Pyridin-Hydrochlorid leicht abspaltbar ist. Die Benzylgruppe wird, wenn sie als Schutzgruppe eingesetzt wird, durch katalytische Hydrogenolyse oder Säurehydrolyse abgespalten.

Wenn Z - (alk.,) -X-(alk„) - ist, ist Y. vorzugsweise eine im 2 η 1

Benzyl- oder substituierte Benzylgruppe, da sie dann ohne Schaden für die Z-Gruppe abgespalten werden kann.

Die Verbindungen der Formel (XV) können andererseits aus 3-Amino-5-hydroxybenzoesäuren nach der Arbeitsweise des folgenden Reaktionsschemas D hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (XVA), in denen--Z-W-Alkylen-W

oder -(alkJ-X'-ialk^) -W ist, worin (alk.), (alk-) _f W ι 2 η Ί Z

und η wie oben definiert sind und X¹ O oder S ist, werden nach der folgenden Reaktionsfolge (Reaktionsschema D) erhalten:

O L U O / /

Reaktionsschema D (Ac = AcetylL

?*1

OY₁

CC,H J ,P=CHC0OC_oH_c α a 3 2 5

AcNH" '— "C-R*-¹¹ CR" = H, alkyl)..

XE

^2s

R'

COOC₂H₅

OY₁

AcNH

ι f

C^N/Tosyl^x chlorid PBr.

OY,

OY,

(O

CH_n^OTs

ι R'

OY,

lO.

R¹· ^l

Säijre

w·

AcNH

H₂Pd-C

.H-

(O.

AcNH

OY₁

ι

: * AcNH

2^ CH₂^P

. Br

R V »-C- CCH₂ Tr-W

OY.

AcNHT

' '(.XV-Al

Z V

R¹

23 2 0 8 7

Die erste Stufe in der obigen Folge (die Wittig-Reaktion) bietet durch Wahl geeigneter Reaktionskomponenten die Möglichkeit, Verbindungen mit geraden oder verzweigten Alkylengruppen herzustellen. Die Aminogruppe wird durch Acetylieren nach Standardarbeitsweisen geschützt. In der gegebenen Darstellung erlaubt die Bedeutung von R" als Methyl oder Äthyl die Bildung einer Verbindung mit Alkylsubstitution an dem der Phenylgruppe benachbarten Kohlenstoffatom. Substitution einer Methyl- oder Äthylgruppe an anderen Stellen, z. B. an den ß-Kohlenstoffatomen der Alkylengruppe, erfolgt durch Wahl des geeigneten Carboalkoxyalkylidentriphenylphosphorans, z. B. (CgHL)₃P=C(R¹¹)-COOC₂H₅. Der so gebildete ungesättigte Ester wird durch Umsetzen mit Lithiumaluminiumhydrid zum entsprechenden gesättigten Alkohol reduziert. Die Gegenwart einer kleinen Menge Aluminiumchlorid beschleunigt zuweilen diese Reaktion. Andererseits wird, wenn Y. eine andere Bedeutung als Benzyl (ζ. B. Methyl) hat, der Alkohol durch katalytische Reduktion des ungesättigten Esters mit Pd/C und anschließendes Behandeln des gesättigten Esters mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt. Die Umwandlung des Alkohols in das entsprechende Tosylat oder Mesylat und die anschließende Alkylierung des Tosylats oder Mesylats mit einem Alkalimetallsalz der geeigneten HX^!-(alk₂) -W-Reaktionskomponente und schließlich das Abspalten der Schutzgruppen (Y₁) liefert die gewünschte Verbindung (XVA) . Wenn X' Schwefel ist, ist die Schutzgruppe Y^ Methyl.

Bei einer Variante der obigen Folge wird der Alkohol, statt ihn in ein Tosylat oder Mesylat zu überführen, bromiert. Phosphortribromid ist ein bequemes Bromierungsmittel. Das Bromderivat wird dann mit dem geeigneten HX'-(.alk₂) -W in Gegenwart einer geeigneten Base umge- .

20 67

setzt (Williamson-Reaktion).

Die Bromverbindungen dienen auch als wertvolle Zwischenstufen zur Kettenverlängerung des Alkylenrestes in der obigen Reaktionsfolge, um zu Verbindungen zu führen, in denen Z -Alkylen-W ist. Bei dem Verfahren wird das Bromderivat mit Triphenylphosphin behandelt, um das entsprechende Triphenylphosphoniumbromid zu erhalten. Die Umsetzung des Triphenylphosphoniumbromids mit dem geeigneten Aldehyd oder Keton in Gegenwart einer Base, wie von Natriumhydrid oder n-Butyllithium, liefert ein ungesättigtes Derivat, das dann zu der entsprechenden gesättigten Verbindung katalytisch hydriert wird.

Bei dieser Variante hängt die Bedeutung der Schutzgruppe (Y.) von der speziell befolgten Reaktionsfolge ab. Wenn der vertikalen Reaktionsfolge rechts gefolgt wird, ist aufgrund der katalytischen Hydrierstufe Benzyl die bevorzugte Schutzgruppe. Methyl ist die bevorzugte Schutzgruppe, wenn der linken vertikalen Folge gefolgt wird, da sie üblicherweise durch Behandeln mit Säure, wie hier beschrieben, abgespalten wird.

Verbindungen der Formel (I) oder (II), in denen -Z-W

-(alk.) -X-(alk_o)· -W und X -SO-oder -SO₀- ist, werden ι m 2 η l

durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen, in denen X -S- ist, erhalten. Wasserstoffperoxid ist ein bequemes Mittel zur Oxidation der Thioäther in Sulfoxide. Die Oxidation der Thioäther zu entsprechenden Sulfonen erfolgt bequemerweise mit Hilfe einer Persäure, wie Perbenzoesäure, Perphthalsäure oder m-C.hlorperbenzoe-. säure. Diese letztere Persäure ist besonders brauchbar, da das Nebenprodukt m-Chlorbenzoesäure leicht entfernbar ist.

32067

Ester von Verbindungen der Formeln (I) bis (III), in denen R. Alkanoyl oder -CO-(CH₂") -NR₃R ist, werden leicht durch Umsetzen der Verbindungen der Formeln (I) bis (III), worin R₁ Wasserstoff ist, mit der geeigneten Alkansäure oder der Säure der Formel HOOC-(CH₀) -NR„R_

2 p 2 3

in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, hergestellt. Andererseits werden sie durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I).- (III) mit dem geeigneten Alkansäurechlorid oder -anhydrid, z. B. Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, hergestellt.

Die Anwesenheit einer basischen Gruppe im Esterrest (OR₁) in den erfindungsgemäßen Verbindungen erlaubt die Bildung von Säureadditionssalzen mit der basischen Gruppe. Wenn die hier beschriebenen basischen Ester durch Kondensation des geeigneten Aminosäure-Hydrochlorids (oder eines anderen Säureadditionssalzes) mit der geeigneten Verbindung der Formel (I) in Gegenwart eines Kondensationsmittels hergestellt werden, ergibt sich das Hydrochlorid des basischen Esters. Sorgfältige Neutralisation liefert die freie Base. Diese kann dann nach bekannten Arbeitsweisen in andere Säureadditionssalze überführt werden.

Säureadditionssalze können natürlich, wie der Fachmann weiß, mit dem Stickstoff des Benzo [c] chinolinsysteins gebildet werden. Solche Salze werden nach Standardarbeitsweisen hergestellt. Die basischen Esterderivate können natürlich Mono- oder Disäure-Additionssalze· aufgrund ihrer zweibasigen Funktionalität bilden.

Die analgetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Tests bestimmt, die thermisch nocizeptive Stimuli, wie den Mausschwanzschlag, oder

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chemisch nocizeptive Stimuli, wie die Messung der Fähigkeit einer Verbindung zur Unterdrückung des durch Phenylbenzochinon als Reizmittel induzierten Sich-windens bei Mäusen angewandt werden. Diese sowie weitere Tests sind nachfolgend beschrieben.

Tests mit durch Wärme schädigenden Stimuli

a) Heizplatten-Analgesietest bei der Maus

Die angewandte Methode wird nach Woolfe und MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther. 8_0, 300-307 (1944) modifiziert. Die Pfoten von Mäusen erhalten auf einer 3,18 mm (1/8 Zoll) dicken Aluminiumplatte einen gesteuerten Wärmestimulus. Unter den Boden der Aluminiumplatte ist eine 250 W-IR-Reflektorlampe gebracht. Ein mit Thermistoren an der Plattenoberfläche verbundener Wärmeregler programmiert die Wärmelampe so, daß eine konstante Temperatur von 57° C aufrechterhalten wird. Jede Maus wird in einen Glaszylinder (von 16,51 cm bzw. 6,5 Zoll Durchmesser) gesetzt, damit sie auf der Heizplatte bleibt, und die Zeitmessung beginnt, wenn die Tierpfoten die Platte berühren. Nach 0,5 und 2 Stunden seit Behandlung mit der Testverbindung wird die Maus auf die ersten "Ausschlag"-Bewegungen eines oder beider Hinterpfoten oder bis zum Vergehen von 10s ohne solche Bewegungen beobachtet. Morphin hat einen MMW_5Q-Wert von 4-5,6 mg/kg (s.c).

b) Schwanzschlag-Analgesietest bei der Maus

Der Schwanzschlagtest bei Mäusen wird nach D'Amour und Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72!, 74-7.9 (1941) modifiziert, bei dem dem Schwanz gesteuerte Wärme hoher Intensität zugeführt wird. Jede Maus wird in einen sich eng anpassenden Metallzylinder gebracht, wobei der Schwanz

λ r um innn^nnpo r, Λ

232 0 67 7

herausragt. Dieser Zylinder wird so angeordnet/ daß der Schwanz flach über einer versteckten Wärmelampe liegt. Bei Testbeginn wird eine Aluminiumplatte über der Lampe weggezogen, was den Lichtstrahl durch den Schlitz gelangen und sich auf das Schwanzende fokussieren läßt. Gleichzeitig wird ein Zeitnehmer in Gang gesetzt. Die Latenz eines plötzlichen SchwanzSchlags wird festgestellt. Unbehandelte Maus reagieren gewöhnlich innerhalb 3 bis 4 s nach dem Bestrahlen mit der Lampe. Der Endzeitpunkt beträgt zum Schutz 10 s. . Jede Maus wird 0,5 und 2 Std. nach der Behandlung mit Morphin und der Testverbindung getestet. Morphin hat einen MMW₁. «-Wert von 3,2-5,6 mg/kg (s. c. ) .

c) Schwanzeintauchtest

Die Methode ist eine Abwandlung des von Benbasset et al. Arch. int. Pharmacodyn. 122, 434 (1959) entwickelten Behälterverfahrens. Männliche Albinomäuse (19 - 21 g) des Stammes Charles River CD-1 werden gewogen und zur Identifizierung markiert. Fünf Tiere werden normalerweise in jeder Wirkstoffbehandlungsgruppe verwendet, wobei jedes Tier als eigene Kontrolle dient. Für allgemeine Testzwecke werden neue Testmittel zuerst in einer Dosis von 56 mg/kg intraperitoneal oder subkutan verabreicht, und zwar in einem Volumen von 10 ml/kg. Vorausgehende Wirkstoffbehandlung und nach 0,5 und 2 Std. nach dem Wirkstoff wird jedes Tier in den Zylinder gebracht. Jeder Zylinder ist mit Löchern versehen, um eine geeignete Belüftung zu ermögichen, und mit einem runden Nylonstopfen verschlossen, durch den der Tierschwanz herausragt. Der Zylinder wird aufrecht gehalten und der Schwanz vollständig in ein Wasserbad konstanter Temperatur (56° C) gehalten. Der Endpunkt für jeden Versuch ist ein Energie-

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stoß oder ein Zucken des Schwanzes, gekoppelt mit einer motorischen Reaktion. In manchen Fällen kann der Endpunkt weniger heftig nach dem Wirkstoff sein. Um unangemessene Gewebeschädigung zu vermeiden, wird der Versuch beendet und der Schwanz innerhalb 10s aus dem Wasserbad genommen. Die Reaktionslatenz wird in Sekunden zu den jeweils nächsten 0,5 s aufgezeichnet. Ein Träger zur Kontrolle und ein Standard bekannter Stärke werden gleichzeitig mit den Testanwärtern getestet. Wenn die Aktivität eines Testmittels nach dem 2-S.tunden-Testzeitpunkt nicht zu Grundwerten zurückgekehrt ist, werden Reaktionslatenzen nach 4 und 6 Std. bestimmt. Eine abschließende Messung erfolgt nach 24 Std., wenn am Ende des Testtags noch Aktivität beobachtet wird.

Test mit chemisch schadenden Stimuli Unterdrückung des durch Phenylbenzochinon als Reizmittel induzierten Sich-windens

Gruppen von 5 Carworth Farms CF-1-Mäusen werden subkutan oder oral mit Salzlösung, Morphin, Codein oder der Testverbindung vorbehandelt. 20 min (bei subkutaner Behandlung) oder 50 min (oral behandelt) später wird jede Gruppe durch intraperitoneale Injektion von Phenylbenzochinon, einem bekannten Reizmittel, das Unterleibskontraktionen hervorruft', behandelt. Die Mäuse werden 5 min auf das Auftreten oder Fehlen des Sicn-krümmens beobachtet, 5 min nach der Injektion des reizenden Mittels beginnend. MMW,-_n-Werte der Wirkstoffvorbehandlungen beim Unterdrükken des Sich-windens werden festgestellt.

um

- 232067 7

Tests mit durch Druck schadenden Stimuli Einfluß auf die Schwanzdruck-Arbeitsweise nach Haffner

Eine Abwandlung der Arbeitsweise von Haffner, Experimentelle Prüfung schmerzstillender Mittel, Deutsche Med. Wchschr. , 5_5, 731-732 (1929) wird herangezogen, um die Wirkungen der Testverbindung auf das aggressive Angreifen, ausgelöst durch einen Druckreiz des Schwanzes, festzustellen. Männliche Albinoratten (50-60 g) des Charles River (Sprague-Dawley) CD-Stammes werden verwendet. Vor der Wirkstoffbehandlung und dann wieder nach 0,5, 1, 2 und 3 Std. seit Behandlung wird eine 6,35 cm Johns Hopkins-"bulldog"-Klammer um die Rattenschwanzwurzel geklammert. Der Endpunkt eines jeden Versuchs ist eindeutiges Angriffs- und Beißverhalten gegenüber dem angreifenden Reiz, wobei die Angriffslatenz in s wiedergegeben ist. Die Klammer wird innerhalb 30 s entfernt, wenn ein Angriff nicht eingetreten ist, und die Reaktionslatenz wird als 30 s aufgezeichnet. Morphin ist bei 17,8 mg/kg (i.p.) aktiv.

/ . Tests mit elektrischen Schadreizen Der "Zusammenzuck-Sprung"-Test

Eine Abwandlung des Zusammenzuck-Sprung-Tests von Tenen, Psychopharmacologia V2, 278-285 (1968) wird zur Bestimmung von Schmerzschwellwerten herangezogen. Männliche Albinoratten (175-200 g) des Charles River (Sprague-Dawley) -CD-Stamms werden verwendet. Vor der Wirkstoffverabreichung werden die Pfoten einer jeden Ratte in eine 20% Glycerin/Salzlösung eingetaucht. Die Tiere werden dann in eine Kammer gebracht und erhalten dann eine Reihe von 1s-S.chocks an den Pfoten mit zunehmender Intensität in 3 0s-Abständen. Diese Intensitäten sind 0,26, 0,39,

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0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 und 3,04 inA. Jedes Tierverhalten wird nach dem Auftreten (a) des Zusammenzuckens, (b) des Quietschens und (c) des Springens oder rascher Vorwärtsbewegung bei Schockbeginn beurteilt. Unmittelbar vor und nach 0,5, 2, 4 und 24 Std. seit Wirkstoffbehandlung wird jede Ratte einer einzelnen ansteigenden Serie der Schockintensitäten ausgesetzt.

Die Ergebnisse der obigen Tests sind als Prozent der maximal möglichen Wirkung (% MMW) aufgezeichnet. Der Prozentsatz MMW einer jeden Gruppe wird statistisch verglichen mit dem Prozentsatz MMW der Standard- und der Kontrollwerte vor Wirkstoffverabreichung. Der Prozentsatz MMW wird wie folgt berechnet:

Testzeit - Kontrollzeit χ 100 Abschlußzeit - Kontrollzeit

In der folgenden Tabelle ist die analgetische Aktivität für repräsentative trans-5,6,6a,7₇8,9,10,1Oa-Octahydroi-acetoxy-S-amido-S-(5-phenly-2-pentyloxy)bezo[c]chino-. line gemäß der Erfindung beim durch Phenylbenzochinon induzierten Test des Sich-windens als MMW,-«-Wert be- . richtet, die Dosis, bei der die Hälfte der maximal möglichen analgetisehen Wirkung bei einem gegebenen Test beobachtet wird.

NHR OCOCH.

fia

C(

-ο-

Verbindung^ , des Beispiels

-NHR¹-PBCh-induzierte Sich-winden , R₆ R₁₀ R₁₁ MMW₅₀ (mg/kg)- .

1OA

11

NHCOCH₀

NHSO₂CH₃

NHCOCF.

h:

NHCOCCH₂V₃CH₃ H

CH-

CH.

CH.

CH-

NHCOCH

NHCOCH

NHCOCH

NHCOCH.

H CH3	CH H	4,	42
H CH3	CH- H	77% 56	25
H CH3	CH- H	80% 56	bei
H "· CH3	CH- H J	35,	bei mg./kg
H CH3	CH H .	2,	5
H CH3	CH- H *	o,	67
CH3	H	a,	1
H CH3	CH^ H		01
H	CH-,	0032

^= racemisches Gemisch * d-Enantiomer, AT₀ ⁺ 154,88°

a 50/50-Gemisch der Seitenketten-Diastereomeren in 3-Stellung

b i gibt ß-Konfiguration an = gibtcC-Konfiguration an £ gibt ein Gemisch der obigen an

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Wie oben erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders brauchbar als antiemetische und der Übelkeit oder Seekrankheit entgegenwirkende Mittel bei Säugetieren. Sie sind besonders brauchbar bei der Verhütung des Erbrechens und der Übelkeit, die durch antineoplastische Mittel induziert werden.

Die antiemetischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) werden bei nicht-anästhesierten, uneingeschränkten Katzen nach der in Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med. 160, 437-440 (1979) beschriebenen Arbeitsweise bestimmt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aktive Analgetika, Antiemetika oder Mittel gegen Übelkeit bei oraler und parenteraler Verabreichung und werden bequemerweise in Form eines Mittels für eine oder beide dieser Verwendungen verabreicht. Solche Mittel umfassen einen pharmazeutischen Träger, ausgewählt auf der Grundlage des gewählten Verabreichungsweges und pharmazeutischer Standardpraxis. Beispielsweise können sie in Form von Tablet-, ten, Pillen, Pulvern oder Granulat verabreicht werden, die bzw. das "Exzipientien, wie Stärke, Milch, Zucker, bestimmte Arten Ton usw. enthält. Sie können in Kapseln, im Gemisch mit denselben oder gleichwertigen Exzipientien verabreicht werden. Sie können auch in Form oraler Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren verabreicht werden, die Geschmacks- oder Aromastoffe und Farbstoffe enthalten können. Für die orale Verabreichung der erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel eignen sich für die meisten Anwendungen Tabletten oder Kapseln mit etwa 0,01 bis etwa 100 mg. Suspensionen und Lösungen dieser Wirkstoffe, insbesondere solcher, bei denen R.

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Hydroxy ist, werden im allgemeinen unmittelbar vor der Verwendung hergestellt, um Probleme mit der Stabilität des Wirkstoffs (z. B. Oxidation) oder mit Suspensionen oder Lösungen (z. B. Ausfällung) des Wirkstoffs bei Lagerung zu vermeiden. Dafür geeignete Mittel sind im allgemeinen trockene Feststoffmittel, die für die Injektionsverabreichung rekonstituiert werden.

Der Arzt wird die Dosierung bestimmen, die sich für den einzelnen Patienten am besten eignet, und sie wird mit dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten sowie mit dem Verabreichungswege variieren. Im allgemeinen jedoch kann die analgetische Anfangsdosierung sowie die Anfangsdosierung zur Vermeidung oder Behandlung von Übelkeit oder Seekrankheit bei Erwachsenen im Bereich von 0,01-500 mg pro Tag in einer einzigen Dosis oder unterteilten Dosen liegen. In vielen Fällen ist es nicht nötig, über 100 mg täglich hinauszugehen. Die bevorzugte orale Dosierung liegt im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 300 mg/Tag, der bevorzugte Bereich ist etwa 0,10 bis etwa 50 mg/Tag. Die bevorzugte parenterale Dosis ist etwa 0,01 bis etwa 100 mg/Tag, der bevorzugte Bereich etwa 0,01 bis etwa 20 mg/Tag.

Beispiel 1

dl-i-Acetoxy-5,6,6a-ß, 7-tetrahydro-6-ß-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin-9(8H)oxim

Zu einer Lösung von 10,0 g (0,023 M.ol) dl-i-Acetoxy-5,6,6aß,7-tetrahydro-6-ß-methyl-3(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c] chinolin-9(8H) on (Schmp. 136-1.40° C, hergestellt nach der Methode der belgischen Patentschrift 854 655), in 25 ml trockenem Pyridin unter Stickstoffatmosphäre gelöst,

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wurden 2,3 6 g (0,034 mol) Hydroxylamin-Hydrochlorid in einer Portion zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 500 ml Äthylacetat verdünnt und 5 min mit 250 ml 10 Gew.-/Vol.-%ger Salzsäure gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und drei weitere Male mit 10%iger Salzsäure gewaschen. Orangefarbene Feststoffe fielen bei jeder Wäsche aus und wurden vor der nachfolgenden Wäsche abfiltriert. Die vereinigten orangefarbenen Feststoffe wurden 10 min in 75 ml Methylenchlorid gerührt. Die Feststoffe wurden filtriert und im Vakuum über Phosphorpentoxid zu 7,8 g (75% Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp. 182-185° C, getrocknet. Massenspektrum, m/e: (M⁺), IR (KBr), um: 2,94 (OH), 6,13 (COO), 6,4 (C=N), '8,0(-O) .

Beispiel 2

dl-9-ß-Acetamido-1-acetoxy-5-6,6a-ß,7,8,9,10,1Oa-aoctahydro-6-ß-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c] chinolin-Hydrochlorid

dl-1-Acetoxy-5,6,6a-ß,7tetrahydro-6-ß-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin-9(8H)-oxim, 3,2 g (0,007 Mol) wurde mit 1,5 g 5% Pd/C-Katalysator und 100 ml Methanol in einer Druckflasche zusammengebracht und bei 3,5 bar (50 psi) 3 Std. hydriert. Der Katalysator wurde durch Diatomeenerde filtriert, wobei gut mit Methanol gewaschen wurde. Die vereinigten Methanolfiltrate wurden im Vakuum zu einem Schaum eingeengt, der durch Auflösen in 200 ml Methylenchlorid und Zugabe zuerst von 3,03 g (0,03 Mol =3 Äquiv.)Triäthylamin, dann von 3,66 g (0,03 Mol) 4-Dimethylaminopyridin, sofort acetyliert wurde. Nachdem das Reaktionsgemisch in einem Eis/Wasser-Bad auf 0⁰C gekühlt worden war, wurden 3,06 g (0,03 Mol) Essigsäure-

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anhydrid unter Stickstoff zugetropft. Nach 30minütigem Rühren bei 0° C wurde das Reaktionsgemisch mit 4 χ 50 ml 10 Gew.-/Vol.-%iger Salzsäure, 2 χ 50 ml Wasser, 1 χ 50 ml Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum zu einem schwach braunen Schaum (2,7 g) eingeengt, der an 50 Gewichtsteilen Kieselgel chromatographiert wurde, wozu mit Äthylacetat/Toluol (1:1 auf Volumenbasis) eluiert wurde. Ähnliche Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das restliche öl wurde in Diäthyläther aufgenommen und mit trockenem Chlorwasserstoff unter Stickstoffatmosphäre angesäuert. Die anfallenden Feststoffe wurden filtriert und im Vakuum getrocknet, um 0,91 g (25% insgesamt für 2 Stufen) der Titelverbindung, Schmp. 188-190° C zu ergeben; Massenspektrum, m/e = 478 (M⁺), IR (KBr), μπκ 5,6 (CH CO) , 5,96 (CH₃CONH); ¹H-NMR (CDCl₃) ppm (6): 2,06 (-NHCOCH₃), 2,5 (CH₃CO).

Wenn die obige Arbeitsweise wiederholt wird, aber 6,5 g Pd/C-Katalysator eingesetzt werden und die Hydrierung bei Atmosphärendruck erfolgt, sind die Ergebnisse im wesentlichen unverändert.

Beispiel 3

dl-9-ß-Methylsulfonylamino-i-acetoxy-5 ,6, 6a-ß, 7,8,9,10,1 Oaa-octahydro-6-ß-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]

chinolin

S- (5-phenyl-

2-pentyloxy)benzo[c]chinolin-9(8H)-oxim, 0,8 g (0,0018 Mol) wurde mit 0,4 g 5% Pd/C-Katalysator in 40 ml Methanol vereinigt und das Gemisch bei 3,5 bar (50 psi) zwei

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Stunden hydriert; Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um die 6a,1Oa-trans-9-ß-Aminoverbindung als schwach gelbbraunen Schaum zu erhalten. Der Schaum wurde in 30 ml Methylenchlorid gelöst, 0,21 g (0,0021 Mol) Triäthylamin und 0,256 g (0,0021 Mol) 4-Dimethylaminopyridin wurden zugesetzt, das Gemisch auf 0° C gekühlt und 0,24 g (0.0021 Mol) Methansulfonylchlorid über 3 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0⁰C unter Stickstoff 1 Std. gerührt und in jeweils 50 ml Wasser und Methylenchlorid gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit 20 ml Methylenchlorid extra- hiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 4 χ 20 ml 1 0 (Gew. )-%iger Salzsäure, 40 ml Wasser, 40 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 20 ml Wasser und 20 ml Salzlösung gewaschen. Die gewaschenen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um 0,520 g (56,2%) Rohprodukt zu ergeben, das säulenchromatographisch an 20 g Kieselgel gereinigt wurde, wobei mit 3:1 (Volumen) Äthylacetat/Cyclohexan eluiert wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, um 300 mg (58% Gewinnung, 32% Ausbeute) gereinigte Titelverbindung als Schaum zu erhalten. Massenspektrum, m/e: M⁺ 514. Das ¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte, daß der Wasserstoff in 9-S.tellung ein Signal bei 4,78 6 (m,iH), was ein α-Wasserstoffatom anzeigt, ergab. Somit war die 9-Methylsulfonylaminogruppe in ß-Stellung.

Beispiel 4

Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 2 und 3,aber unter Ersatz des Essigsäureanhydrids oder Methansulfonylchlorids durch Benzoesäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, Valeriansäureanhydrid oder p-Toluolsulfonylchlorid,

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wurden die folgenden Verbindungen erhalten.

A. dl-9-ß-Benzamido-i-acetoxy-5,6,6a-ß,7,8,9,10,1Oa-aoctahydro-6-ß-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]-chinolin-Hydrochlorid. Massenspektrum, (m/e): M 540, 518, 497.

Analyse ber. für C₃₄H₄₀O₄N₂HCl:

C 70,75, H 7,16, N 4,85 gef.: C 71,29, H 7,04, N 4,91.

B. dl-9-ß-Trifluoracetylamino-1-acetoxy-5,6,6a-ß-7,8,9,10,10a-a-octahydro-6-ß-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzole]chinolin. ¹H-NMR(CDCl₃) ppm (δ):. 1,02-3,15(m), 4,3(s), 4,7(s), 5,12-6,16 (m), IR (KBr), μΐη: 3,0, 3,43, 5,65, 5,85, 8,3-8,67 (breit), 12,5, 13,4-13,8, 14,35.

Analyse ber. für ^C29H-35°4^N2^F3^:

C 65,40, H 6,62, N 5,26 gef. C 64,20, H 6,67, N 4,82.

C. dl-9-ß-Valeroylamino-1-acetoxy-5,6,6a-ß-7,8,9,10,1 Oaa-octahydro-6-ß-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]-chinolin. ¹H-NMR (CDCl₃) ppm (δ): 0,928-3,12 (m), 4,3 (m, 1 H), 4,66 (m, 9-axial-H), 5,94 (m, 2 H), 6,83 (s, 2 H, aromatisch). Massenspektrum (m/e): M 520.

D. dl-9-ß-(4-methylphenylsulfonyl)amino-1-acetoxy-5,6,6aß,7,8,9,10,1Oa-a-octahydro-e-ß-methyl-S-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin, gelbbraune Kristalle (20 % Ausbeute) .

Ebenso wird das geeignete Ausgangsmaterial der Formel (III) in das entsprechende Oxim der Formel (IV) unten nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 umgewandelt und das Oxim reduziert und nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 acyliert oder nach der Arbeitsweise des Beispiels 3 reduziert und'sulfonyliert, um die folgenden Verbindungen der Formel (I) zu liefern:

OR,

NOH

C₅H₁₁CO ^-C₃H₇CO

CH₃CO C₄-H₁-CO

Q U

CH₃CH₂CO

^C2^H5

=CHCO ,CH=CHCO

_(CH₀)„CH=CHC0 -¹³CH

CH₃CO

— 5 CH₃

η r-C₄H_g. H

_{22 3}CH₂CH=C(CH₃)CO = CCO

H CH₃CO

_{24 3}CΞ CCH₂CO

C₄-H₁-CO

Q

CH

H H H H H H H H II H II

H H H H H H H

CH, H H H

OR₁

ZW

OCH(CH₃) ₂₃₆₅ OCH(CH₃)(CH₂J₃CgH₅

_{3 2365} T-OCH(CH₃) (CH₂J₄CH₃ T-OCH(CH₃) (CH₂J₃C₅H₅

(CH₂J₃C₆H₅

rOCH(CH₃)(CH₂J₃C₆H₅ -0(CH₂J₃C₆H₅ ,-C(CH₃J₂C₆H₅ -0(CH₂J₂CgH₅ K)CH(CH₃)

ZW

CF₃CO

C₆H₅CO ,

C₆H₅CII₂CO

2-furoyl

3-thenoyl

4-pyridyl-CO

4-NH₀C^H₇₁CO 2 6 4

3-FC,H.CO 6 4.

2-C1C.-HX0 6 4

4-BrC^H.CO 6 4

2-CH₀CcH-CO J b 4

4-CH-OC₄-H^CO J ο 4

CH₃SO₂ CH₃CH₂SO₂ CH, (CH,)-SO, (CH J_nCH (CH₃J₃CCH₂SO₂ CgH₅SO₂ 4-NH₂C₆H₄SO₂ 4-BrC_cH.S0_o

Q 4 Δ

4-ClC₆H₄SO₂

4-FC₆H₄SO₂ 4-CH₃C₆H₄SO₂

3-CH₀OC₄-H-SO,

j b 4 t

CH₃CO

CgH₅CO

CH₃CO

CH₃CO

CH₃CO

CH₃CO

CH₃CO

CcH₁-CO*

CH-.CO

CH₃CO

CH₃CO

CH₃CO

CH₃CH₂CO

CH₃CO

CH₃CO

CH3CO

C₁-H₁-CO

CH₃CO CH₃CO CH₃CO CH₃CO CH₃CO CH₃CO

H-C₃H₇ Cf-H₁-CH.-.

DD Δ

^C6^H5 . H

HnCgH₁₃

CH₃

C₂H₅

CH₃

CH₃

^C2^H5 H „

C₂H₅

CH₃

C₂H₅

CH₃

^C2^H5 . H

C₂H₅ CH^

H H

CH₃(CH₂J₅ CH₃CH₂ (CH₃J₂CH

H H H H H H H H H H H

CH. ¹H H H CH.

-OCH(CH₃J (CH₂J₄CH₃ -OCH(CH₃)(CH₂J₃CgH₅

"^CH3 -CH₂CH₃

1- (CH₂ J 3CH₃

-(CH₂J₈CH₃

^C(CH₃J₂(CH₂J₅CH₃

-OCH₃

-(CH₂J₃OC₆H₅

J₃O(4-FC₆H₄ J

J-O-cyclohexyl t-(CH₀ J -.O-cyclobutyl -(CH₂J₃OCH₃

-(CH₂) ₃O(CH₂J.₂ (4-ClCgH₄) -(CH₂) ₃Oo[4-(4-FCgH₄ JCgH₁₀

- (CH₂)₃0(CH₂)₂ (4-ClC₆H₄ J -(CH₂J₃O(CH₂J₂C₆H₅

- CCH₂) ₄0- (3-piperrdyl)

τ-(CH₂ J₄O (CH₂ J₅-(4-pyridyl J -CH(CH₃ J (CH₂ J ₃0 (CH₂) ₂CgH₅ -CH(CH₃) (CH₂O₃O (CH₂ J₂CH₃, .(CH₂J₃OC₆H₅ -(CH₂J₃OCH₂(4-PCgH₄) (CH₂)

ZW

3-furoyl

2-thenoyl

CH₃CO

CH₃CH₂CO CH₃(CH₂)₃C0 2-pyridyl

3-pyridyl

3-NH_oC.-H.C0 2 6 4

4-FC_rH.C0 6 4

4-ClC,H.C0 6 4

2-BrC₄-H-SO-3-CH~C.-H.S0.,

J D H Δ

2-CH₃OC₆H₄SO₂

2-FC.H.SO-6 4 2

CH₃(CH₂J₄SO₂

CH.

CH3CO CH3CH2CO	CgH5(CH2J3 H
CH3(CH2J3CO	(CH3J2CHCH2
HCO	(CH3J2CH
CH3CO * CH3(CH2I2CQ ·	C6H5CH2 H
(CH3J2CHCQ CH3CO	H H
CH3CO	CH3
CH3CO	CH3
CH3CO	CH3
CH3CQ	CH3

CH.

H

H '

Il

CHO' COOCH₃ CH₂CQOC₂H₅ (CH₉)„COQ-n-C.H_Q COO-I-C₃H₇

CH₃CO CH₃CH₂CO CH₃(CH₂J₃CO

C₆H₅CO C₆H₅CH₂CQ CgH₅(CH₂J₂CO C₆H₅(CH₂J₃CQ

H CHO

OH

CH₂OCH₃

(CH₂J₄C₃H₅

CH(CH₃)

CH(.CH₃)CH₂-4-PC₆H₄ CH(CH₃J (CH₂)₂-4-ClCgH₄

(CH₂)₃^2-pyridyl

(CH₂J₄1-4 t-pyr idyl CH(CH₃)(CH₂)₂-4-piperidyl

CH₂CH₃

₉ CH(C₂H₅)(CH₂)₂O-2-(4-C₆H₅)-

^C7^H14

Wenn Oxime der Formel (IV), worin R₁ oder R_g Benzyl sind, Rg Carbobenzyloxy ist, mit Wasserstoff und Pd/C nach den obigen Methoden reduziert werden, werden die entsprechenden Verbindungen der Formel (I) erhalten, worin R^ und R_g Wasserstoff sind. Ähnlich werden Oxime (IV), in denen ZW Benzyloxy ist, in Verbindungen (I) umgewandelt, in denen ZW OH ist.

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Beispiel 5

Gemische von Diastereomeren von 9-Amino-1-acetoxy-5,6,6a-3,7,8,9,10,1Oa-a-octahydro-ö-ß-methyl-S-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo [c] chinolin

Zu 25 ml Methanol wurden 30 0 mg dl-trans-i-Acetoxy-5,6,6a-(3,7,10,10a-a-hexahydro-6-ß-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzole]chinolin-9-(8H) on,300 mg 5 % Pd/C und 480 mg Ammoniumchlorid gegeben. Das Gemisch wurde bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur 18h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und die Filtrate im Vakuum zu einem farblosen kristallinen Rückstand eingeengt. Dieser wurde mit 10' ml Methylenchlorid gerührt, zum Entfernen von Ammoniumchlorid filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit 20 ml Äthyläther verrieben, filtriert und das Produkt bei 56?C (0,5 mm) 24 h getrocknet. Ausbeute 26 2 mg (7,3 %) , Schmp. 194-195,5°C. Massenspektrum (m/e) : M⁺ 436, IR (KBr), μια: 2,80, 2,90, 2,97, 3,43, 5,64, 5,70, 6,13, 6,57, 7,25, 8,20 (breit), 8,87, 9,65, 12*,05 (breit).

Analyse ber. für C₂₇H₃₆N₂O₃-HCl: C 68,50, H 7,89, N 5,93 gef.: C 67,93, H 7,87, N 5,97.

Beispiel 6

Diastereomerengemisch von 9-Methylsulfonylamino-i-acetoxy-5,6",6a-ß,7,8,9,10,1Oa-a-octahydro-e-ß-methyl-S-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin

Zu 10 ml Methylenchlorid wurden 218 mg (0,5 mMol) Diastereomerengemisch von 9-Amino-1-acetoxy-5,6,6a-ß,7,8,9,10,10a-aoctahydro-6-ß-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin

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und 0,083 ml (0,6 itiMol) Triäthylamin gegeben. Die Lösung wurde auf -20⁰C gekühlt und eine Lösung von 57,3 mg (0,5 mMol) Methansulfonylchlorid in 5 ml Methylenchlorid über 8 min zugetropft. Das Gemisch konnte sich über 30 min auf 0⁰C erwärmen, wurde auf 20 ml Eis/Wasser und 20 ml Methylenchlorid gegossen und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit dem gleichen Lösungsmittel extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (20 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (20 ml), Wasser (10 ml), Salzlösung (10 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen des getrockneten Extrakts lieferte einen Rückstand, der an 10 g Kieselgel chromatographiert wurde, wobei mit 1:3 A'thyläther/Cyclohexan eluiert wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um einen rosafarbenen Schaum zu ergeben, der in 10 ml Äther aufgenommen und filtriert wurde. Eindampfen des Filtrats lieferte 205 mg (79,8 %) des gewünschten Produkts. Massenspektrum (m/e): 514 M⁺, 472, 433, 324, 230, 216, 204, 91; IR (KBr), μΐη: 2,95, 3,00, 3,08, 3,46, 5,60, 5,75, 6,17, 6,35, 6,88, 7,30, 7,55, 8,25, 8,75, 9,70.

Analyse ber. für C₂₈H₃₃N₂O₅: C 65,35, H 7,44, N 5,44 gef.: C 65,24, H 7,37, N 5,32.

Beispiel 7

Diastereomerengemisch.9-Acetamido-1-acetoxy-5,6,6a-ß-7,8,9,10,10aa-octahydro-6-ß-methyl-3~(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]-chinolin

Das Diastereomerengemisch von 9-Amino-1-acetoxy-5,6, 6a-ß,7,8,9, 10,1 Oa-oc-octahydro-e-ß-methyl-S- (5-phenyl-2-pentyloxy) benzo [c] -

chinolin, 33 6 mg, (0,77 mMol), wurde in 10 ml Methylenchlorid gelöst, und 0,804 ml (10 mMol) Pyridin wurden zugesetzt. Die Lösung wurde auf -20 C gekühlt, und eine Lösung von 0,075 ml (0,77 mMol) Essigsäureanhydrid in 5 ml Methylenchlorid wurde über 5 min zugetropft. Das Gemisch konnte sich auf 5°C erwärmen, wurde in ein Gemisch aus Eis/Wasser und Methylenchlorid (jeweils 20 ml) gegossen und das Produkt isoliert, wie in Beispiel 6 beschrieben, um 315 mg amorphes Material (86 %) zu liefern. Massenspektrum (m/e): 478 M , 433, 376, 290, 230, 215, 176, 91; IR (KBr) μπι: 2,96, 3,43, 3,51, 5,64, 5,72, 6,04, 6,15, 7,28, 8,20 (breit), 8,63.

Analyse her. für C₂₉H₃₈N₂O₄: C 72,77, H 8,00, N 5,85 gef.: C 72,58, H 7,95, N 5,71.

Beispiel 8

dl-9-a-Acetamido-1-acetoxy-5,6,6a-ß,7,8,9,10,1Oa-a-octahydro-6-ß-methyl-3-(5~phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin und das 9-ß-Acetylamino-Diastereomer

Die Arbeitsweise des Beispiels 7 wurde im Maßstab von 3,4 mMol wiederholt, um 1,577 g Diastereomerengemisch zu liefern. Das Rohgemisch wurde in Äthyläther digeriert, filtriert und das unlösliche Material mit Äther gewaschen und bei Raumtemperatur, 0,05 mm für 20 h, getrocknet, um 964 mg des 9-a-Acetamid.o-Isomeren zu liefern, Schmp. 154-155°C. Massenspektrum (m/e): 478 M⁺, 377, 360, 290, 230, 91, 3JR (KBr), um: 2,94, 3,00, 3,42, 5,72, 6,00, 6,14, 6,24, 6,52, 7,27, 8,08, 8,12, 8,64.

Analyse ber. für C₂₉H₃₈N₂O₄: C 72,77, H 8,00, N 5,85. gef.: C 72,70, H 7,87, N 5,85.

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Eindampfen der Mutterlauge erab einen weißen Schaum, der als Gemisch der 9-a-Acetamidc— und 9-ß-Acetamido-Diastereomeren identifiziert wurde. Dies wurde säulenchromatographisch an 75 g Kieselgel mit 9:1 (Volumen) Äthyläther/Äthylacetat gereinigt. Die das weniger polare 9-ß-Acetylamino-Isomere enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und getrocknet, um 58 mg Produkt zu ergeben, das als freie Base des in Beispiel 2 erhaltenen Produkts identifiziert wurde, bestimmt durch das H-NMR-Spektrum in CDCl-,, Massenspektrum' und IR Spektrum (KBr).

Analyse ber. für ^C ₂9^H38^N2°4^{: C 72}'⁷⁷' ^{H 8}/°°/ ^{N 5}'⁸⁵ gef.: C 72,35, H 8,15, N 5,88.

Beispiel 9

dl-g-a-Acetamido-i-acetoxy-S,6, 6a-ß,7,8,9,10,1Oa-aoctahydro-5,6-ß-dimethyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]-chinolin-Hydrochlorid

Zu einem Gemisch von 47 5 mg 5 % Pd/C und 10 ml Methanol, mit Stickstoff gespült, wurde eine Lösung von 475 mg (0,99 mMol) dl-9-a-Acetamido-1-acetoxy-5,6,6a-ß,7,8,9,10,10a-a-6-ßmethyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin in 10 ml Methanol, 7,5 ml 37%igen Formaldehyds und 0,5 ml Essigsäure gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Atmosphärentemperatur und -druck hydriert. Die theoretische Wasserstoffmenge (22 ml) wurde in 2 0 min aufgenommen und das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat in ein Gemisch aus- 100 ml Wasser und 50 ml Methylenchlorid gegossen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit jeweils 50 ml Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen des getrockneten Extrakts lieferte ein farbloses öl, das chromatographisch an 60 g Kieselgel gereinigt wurde, wobei mit 1:1 (Volumen) Toluol/Äthyläther eluiert wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt

und zu einem farblosen öl eingeengt, das in 20 ml Äther gelöst und filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit einer Äthylacetatlösung von Chlorwasserstoff behandelt, bis das Gemisch gegenüber Lackmuspapier sauer war. Das ausgefallene Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt und bei 24 C (0,05 mm) 2 Tage getrocknet, Schmp. 115-116°C, Ausbeute 361 mg (75,7 %), Massenspektrum (m/e): 492 M⁺, 478, 391, 375, 286, 244, 230, 190; IR (KBr), μπι: 2,95, 3,45, 4,20

(breit), 5,65, 6,00, 6,14, 6,52, 7,30, 8,35. Analyse ber. für C₃₀H₄₀N₂O₄-HCl: C 68,08, H 7,81, N 5,30 gef.: C 65,97, H 7,88, N 5,28.

Beispiel 10

Diastereomeres dl-trans-9-ß-Acetamido-i-acetoxy-5,6,6a,ß, 7,8,9,10,1Oa-a-octahydro-5,6-ß-dimethyl-3-(1-ß-methyl-4-phenylbutoxy)benzo[c]chinolin-Hydrochlorid und sein Gemisch mit dem -3-(1-a-methyl-4-phenylbutoxy)-Diastereomeren.

Ein Gemisch aus 741 mg dl-trans-9-ß-Acetamido-1-acetoxy-5,6,6a-ß, 7,8,9,10,1Oa-ct-octahydro-e-ß-methyl-S-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin, 25 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran/ 7,5 ml 37 %igem Formaldehyd, 550 mg 5 % Pd/C und 0,55 ml Essigsäure wurde bei 2,8 bar (40 psi) 1 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde mit 4 χ 150 ml Natriumbicarbonatlösung, 2 χ 150 ml Wasser, 200 ml Salzlösung gewaschen, (über MgSO,) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um 800 mg farblosen Schaum zu erhalten, der ein Gemisch racemischer Diastereomerer von 9-ß-Acetamido-1-acetoxy-5,6,6a-ß,7,8,9,10,1Oa-a-octahydro-5,6-ß-dimethyl-3-(1-methyl-4-phenylbutoxy)benzo[c]chinolin enthielt. Dies wurde an einer Kieselgelsäure (40 g) chromatographiert, wozu zunächst mit 1:1 (Volumen) Äthyläther/Toluol eluiert wurde,

15 ml-Fraktionen wurden aufgefangen. Nach 170 Fraktionen wurde ein Gemisch aus Äthylacetat/Toluol (1:1 Volumen) eingesetzt. Insgesamt wurden 350 Fraktionen aufgefangen.

A. Die Fraktionen 171-300 wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt, um 445 mg farbloses Öl zu erhalten. Zusatz von Äthyläther zum Öl lieferte 175 mg der freien Base des 3-(1-ß-Methyl-4-phenylbutoxy)-Diastereomeren, Schmp. 120-121⁰C. Die freie Base wurde in 20 ml Äthylacetat gelöst und mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Ätherzusatz führte zum Ausfallen des Hydrochlorids, 190 mg, Schmp. 105-120°C. Laut H-NMR-Spektrum war dies das (racemische) -3-{1-ß-itiethyl-4-phenylbutoxy) -Diastereomere.

Analyse ber. für C₃₀H₄₀O₄N₂-HCl: C 68,11, H 7,81, N 5,30 gef.: C 67,52, H 8,01, N 5,26.

B. Die ätherische Mutterlauge der obigen Aufarbeitung wurde zur Trockne eingeengt, um 300 mg Öl zu liefern. Dieses wurde in (50 ml) Äther gelöst und die Lösung mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt, um 240 mg Hydrochlorid des [3-(1-a-Methyl- und -1-ß-Methyl-4-phenylbutoxy)]-Diastereomerengemischs der Titelverbindung zu ergeben, Schmp. 105-120°C.

H-NMR-Spektroskopie zeigte, daß es ein 50:50-Gemisch der beiden racemischen Diastereomeren war.

Analyse ber. für C₃₀H₄₀O₄N₂-HCl: C 68,11, H 7,81, N 5,30 gef.: C 67,50, H 7,58, N 5,24.

Die Struktur beider isolierter Stoffe wurde massenspektroskopisch bestätigt.

- 58 Beispiel 11

232067

[3(1R),6S,6aR,9R,10aR] -9-Acetamido-1-acetoxy-5,6,63,7,8,9, 10,1Oa-octahydro-ö-methyl-S-(1-methyl-4-phenylbutoxy)benzo-

[c]chinolin-Hydrochlorid.

NHCOCIT₃

OCOCH₃

A. (-)[3(1R),6S,6aR]-1-Hydroxy-5,6,6a,7-tetrahydro-6-methyl-3-(1-methyl-4-phenylbutoxy)benzo[c]chinolin-9-(8H)on,

[α]ρ⁵ - 396,37 (c = 1 , Methanol), 0,776 g(1,98 mMol) wurde in 3 ml Pyridin gelöst,und 0,206 g (2,97 mMol) Hydroxylamin-Hydrochlorid wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, in 50 ml Äthylacetat gegossen und die anfallende Lösung mit 0,5 η Salzsäure (6 χ 30 ml), Salzlösung (30 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, um das entsprechende Oxim zu erhalten, das unmittelbar in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

B. Das so erhaltene Oxim wurde in 25 ml Methanol gelöst. 0,3 g 5 % Pd/C wurden zugesetzt und das Gemisch bei 3,5 bar

(50 psi) über Nacht hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das FiItrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 15 ml Methylenchlorid gelöst, 0,464 g (4,55 mMol) Triäthylamin wurden zugesetzt und die Lösung wurde auf 0⁰C gekühlt. 0,555 g (4,55 mMol) 4-Dimethylaminopyridin und 0,46 g (4,55 mMol) Essigsäureanhydrid wurden zugesetzt,und das erhaltene Gemisch wurde bei 0 C unter Stickstoff 1 h gerührt. Das Gemisch wurde

-"-232067

in 50 ml Methylenchlorid gegossen, mit 0,5 η Salzsäure (5 χ 20 ml), Wasser (20 ml), Salzlösung (20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand auf eine Kieselgelsäure (50 g, 0>63-0,2 μΐη) gebracht und mit 97:3 (Volumina) Äthyläther/Methanol eluiert. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Chlorwasserstoff wurde durch das Konzentrat geleitet, um 89 mg des Festprodukts auszufällen. Schmp. 138-142°C.

Analyse ber. für ^C29^H3ö^N2°4^:

C 67,62, H 7,63, N 5,44 gef. C 68,05, H 7,55, N 5,45.

Beispiel 12

{ + ) [3 (1R) ,6S,6aR,9R,1OaR]-9-Acetamido-1-acetoxy-5,6,6a,7,8,9, 10,1Oa-octahydro-5,6-dimethyl-3-(1-methyl-4-phenylbutoxy)-benzo[c]chinolin

NHCOCH₃

OCOCH₃

Hydrieren eines Gemischs aus 0,71 g (1,48 mMol) [3(1R),6S, 6aR,9R,10aR]-9-Acetamido-1-acetoxy-5,6,6a,7,8,9,10,10aoctahydro-6-methyl-3-(1-methyl-4-phenylbutoxy)-benzo[c]-chinolin, 0,71 g 5 % Pd/C, 12,0 g 37%igem Formaldehyd und 0,7 ml Essigsäure nach der Arbeitsweise des Beispiels lieferte 750 mg Rohöl. Dieses wurde säulenchromatographisch an 35 g 0,04-0,063 μΐη Kieselgel gereinigt, wozu mit Äthyl-

32067 7

äther eluiert wurde, der 2 Volumenprozent Methanol enthielt. Die Produktfraktionen lieferten 0,27 g (37 %) der gewünschten N-Methy!verbindung als farblosen Feststoff, Schmp. 120-122⁰C, Massenspektrum (m/e) 492 M⁺, 304, 230; IR (KBr), (im: 3,02, 3,41, 5,71, 6,15, 8,17, 13,41, 14,36. [a]^⁵ + 154,88 (c=0,1, Methanol).

Analyse ber. für ^C3o^H4O^N2°4^:

C 73,14, H 8,18, N 5,69 gef.: C 72,67, H 8,00, N 5,58.

Beispiel 13

dl-trans-9-Formamido-i-hydroxy-3-(2-heptyloxy)-5,6,6a, 7,8,9,10,1 Oa-octahydrobenzo[c]chinolin

A. dl-i-Acetoxy-3-(2-heptyloxy-)-5,6,6a-ß,7,10,10a-ahexahydrobenzo[c]chinolin-9-(8H) on, Schmp. 65,5-68 C (hergestellt nach der Methode der belgischen Patentschrift 854 655), 3,73 g (0,01 Mol) und 1,0 g (0,014 Mol) Hydroxylamin-Hydrochlorid werden in 70 ml Äthanol und 10 ml Wasser gelöst. Das Gemisch wird gerührt, während 3,8 ml 5 η Natronlauge in einer Portion zugesetzt werden. Das erhaltene Gemisch wird 30 min auf Rückfluß erwärmt, gekühlt, auf Eis gegossen und mit Äthyläther extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, um dl-trans-1-Hydroxy-3-(2-heptyloxy)-5,6,6a,7,10,1Oa-hexahydrobenzo[c]-chinolin-9(8H)oxim zu ergeben.

B. Eine Lösung von 1,94 g (5 mMol) dl-trans-1-Hydroxy-

3-(2-heptyloxy)-5,6,6a,7,10,1Oa-hexahydrobenzo[c]chinolin-9(8H)oxim in 100 ml Äthanol und 25 ml wasserfreiem Ammoniak, die 1 g Raney-Nickel enthält, wird bei 100⁰C und 50 at Druck 4 h hydriert. Das erhaltene Gemisch wird auf Raumtemperatur

232 0 67 7

gekühlt, filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ameisensäure-äthylester (75 ml) gelöst und die Lösung über Nacht auf Rückfl.uß erwärmt. Das Gemisch wird izur Trockne eingeengt, um das gewünschte Produkt als Diastereomeren-Gemisch zu erhalten, das gewünschtenfalls säulenchromatographisch an Kieselgel aufgetrennt wird.

Andererseits wird das entsprechende 9-Acetamido-1-hydroxybenzo[c]chinolin erhalten, wenn der nach Hydrierung erhaltene Rückstand mit Essigsäureanhydrid nach der Arbeitsweise des Beispiels 7 acetyliert wird. Wenn ein molarer Überschuß an Essigsäureanhydrid eingesetzt wird, wird das entsprechende 9-Äcetamido-1-acetoxybenzo[c]chinolin erhalten.

Beispiel 14

dl-9-Amino-1-hydroxy-ö-benzyl-ö-methyl-S-(8-phenyl-4-thiaoctyl)-5,6,6a,7/8,9,10,1Oa-octahydrobenzo[c]chinolin

Ein* Gemisch aus 5,53 g (0,01 Mol) dl-1-Acetoxy-6-benzyl-6-methyl-3-(8-phenyl-4-thiaoctyl)-5,6,6a,7,10,10a-hexyhydrobenzo[c]chinolin-9(8H) on, 5 ml Formamid und 10 ml Ameisensäure wird unter Stickstoff auf Rückfluß erwärmt, während Wasser bei seiner Bildung im Verlauf der Umsetzung entfernt wird. Weitere Ameisensäure wird nach Bedarf zugesetzt, um die Abscheidung von Ammoniumcarbonat im Kühler zu steuern. Wenn die Reaktionstemperatur 195°C erreicht, wird das Gemisch gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird zur Trockne eingeengt, 5 ml konz. Salzsäure werden zugesetzt und das Gemisch 3 h zum Sieden erhitzt, gekühlt, mit Äthyläther gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert,und die Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, um die Titelverbindung als Isomerengemisch zu erhalten.

Beispiel 15

- 232067 7

dl-9-Amino-1-hydroxy-6-methyl-3-(3-methyl-2-octylthio)-5/6,6a,7,8,9,1O,1Oa-octahydrobenzo[c]chinolin

Zu 10 ml trockenem Methanol werden 1,51 g (3,1 mMol) dl-1-Hydroxy-6-methyl-3-(3-methyl-2-octylthio)-5,6,6a,7,10, 10a-hexahydrobenzo[c]chinolin-9(8H) on, 2,39 g (31 mMol) Ammoniumacetat und 0,272 g (4,34 mMol) Natriumcyanoborhydrid gegeben und das erhaltene Gemisch 2 Tage auf Rückfluß erwärmt. Das anfallende Gemisch wird mit Salzsäure auf pH 2 angesäuert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Äthyläther gewaschen, die wässrige Phase auf pH 12 mit Natronlauge eingestellt und mit Äthyläther extrahiert. Die Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, um die Titelverbindung als Diastereomerengemisch zu ergeben, das, wenn gewünscht, durch fraktioniertes Kristallisieren und anschließende Säulenchromatographie an Kieselgel aufgetrennt werden kann.

Wenn die 1-Hydroxy-9-keto-Ausgangsverbindung durch eine äquimolare Menge der entsprechenden 1-Butyryloxy-9-keto-Verbindung bei der obigen-Arbeitsweise ersetzt und nach der Rückflußzeit das Reaktionsgemisch auf ein kleines Volumen eingeengt wird, werden 200 ml Äthyläther zugesetzt, das anfallende Gemisch mit Eiswasser und kalter Salzlösung gewaschen, der Ätherextrakt (über MgSO-) getrocknet und zur Trockne eingeengt, erhalten wird dl-9-Amino-1-butyryloxy-6-methyl-3-(3-methyl-2-octylthio)-5,6,6a,7,8,9,10,1Oaoctahydrobenzo [c] chinolin. Es wird säul.enchromatographisch an Kieselgel gereinigt.

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Beispiel 16

Die 9-Amino-Verbindungen der Beispiele 14 und 15 werden nach den Arbeitsweisen der Beispiele 6 und 7 acyliert oder sulfonyliert, um die entsprechenden 9-Acylamino- oder 9-Sulfonylamino-Verbindungen zu ergeben, wobei die folgenden Reaktionskomponenten anstelle von Essigsäureanhydrid oder Methansulfonylchlorid verwendet werden.

HCl

CH₃CH=CHCOCl

CH₃(CH₂I₄COBr 3-BrCgH₄COBx

CH₂=CHCOCl 2-CH_C,H^COCl

^A -5 D. 4

CH₀=CHCCH₀J .COCl 2 -2'4

CH= CCOCl

CH₃C Ξ CCH₂COCl CH₃CH₂SO₂Cl

CH= C ("CH₂J. ₄COC1 ^CH3 (CH₂I₃SO₂Cl

,0 CH₃CCH₂JL₄SO₂Cl

2-NH₀C^H, SO₀Br HBr £. ο 4 2

0" ^CGC1 2-ClCgH₄SO₂Cl

4-BrCgH₄SO₂Cl

— COCl

1£MRL1982*9B6841

Beispiel 17

Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 5 bis 16 werden die folgenden Verbindungen der Formel (I) ebenso hergestellt, wobei geeignete Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, ausgehend von der entsprechenden Verbindung der Formel (II) durch reduktive Aminierung und anschließende Acylierung oder Sulfonylierunq.

OR₁

In den Verbindungen der Formel (I), wie nachfolgend in der Tabelle aufgeführt, ist Z

(a) Alkylen oder

(b) -(alk..) -X-(alk₉) -, mit den obigen Definitionen, (CH₉) ^S entspricht

I III ^- XX £ J

-(alk.J-X-, -S(CH₀),. entspricht -X-(alk₉).

(1,R₆=H)

CH3CO	CH3CO	H	H	CH(CH3) (CH2L3
CH3CH2CO	CH3CH2CO	C2H5	H	CH(CH3)(CH2)3
CH3(CH2)4CO	CH3CO	H	H	(CH2J2CH(C2H5)
CH3CH = CHCO	C6H5CO	C2H5.	H	(CH2J4

^C6^H5 C₆H₅

^C6^H5 ^C6^H5

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H-C₄H₉SO₂ SeC-C₄H₉SO₂

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1.-C₄H₉SO

-*"^C5^H11 CgH₅SO₂

3-NH₂C₆H₄SO₂ 4-FC₆H₄SO₂

4-ClC,H.S0_o 6 4 2

3-BrC₆H₄SO₂

4-CH₃C₆H₄SO₂

2-CH₀OC₄-H-SO₀

J D 4 / C₆H₅SO₂

CH₃SO₂ CH₃SO₂ CH₃SO₃ CH₃SO₂ C₆H₅SO₂

CH₃CO CH₃CO

HCO

CH₃CO

HCO

CH₃CO

CH₃CO

CH₃CO

C₆H₅CO

C₆H₅CO

CH₃CO

CH₃CO

CH₃CO

CH₃CO

C₆H₅CH₂

C,-H_CCH_O

(CH₃J₂NCO (C₄Hg)₂NCH₂CO

J₂N(CH₃J₄CO

^CH3 C₂H₅

CH₃

C₂H₅

CH₃

^CH3 H

CH₃ C₂H₅

II CH₃

C₂H₅ CH₃

^C2^H5

CH

(CH₂J₃-O-CH(CH₃I

(CH₂I₃-O-CH(CH₃ICCH₂I

-CH CCH₃J

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(CH₂) ₃t CH(CH₃) ₂₂

(CH₂ )₄ .-Or(CH₂1 CH(CH₃). (CH₂ ).₃-CH(C₂H₅)(CH₂1₂« CH (C₂H₅ 1 (CH₂ J₂-O-CH (CH₃ J

CH(C₂H₅)(CH₂J₂O(CH₂J₂CH(CH₃I CH(C₂H₅) (.CH₂J₂rO-.

(CH₂J₃-SrCH₂

(CH₂)

CH(CH₃) (CH₂)'.₂rSr CHCCH₃J CCH₂) ₂-Sr

^C6^H11 C₄H₇

4-ClC₆H₄ 4-piperidyl

^C6^H5 CH₃

CH₃

4-pyridyl

2-(4-FC₆H₅)C₅H₈

^C6^H5

4-piperidyl

^C7^H13

4-FC₆H₄

C₅H₉

CH₃

4-piperidyl

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Beispiel 18

Die folgenden Verbindungen der Formel (I) werden auch nach den Methoden des Beispiels 17 hergestellt, ausgehend von den geeignet 5-substituierten. Verbindungen der Formel (II).

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CH	3	SO2 .	3	CO
CH	3	CO	3	CO
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CH	3	CO	n-C	4H9CO
2-Furoyl	n-C	5H11CO
CF
CF
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CH3CO	H	H	0(CH2J3CH3
CH3CO	H	Ii	OCH(CH3J2
C4-HcCO Q J	C2H5	H	OCH2C6H5
CH3CO	H	H	0(.CH2J2C6H5
CH3CO	C2H5	H	O(CH2)3T-3-pyr;bdyl
IQr-C4H9CO	CH3	H	S (CH2)2CH3
CH3CO	CH3	H	SCH(CH-.) (CH^1) .CH-, j "24 J
CH3CO	CH3	H	SCH(CH0) (CH0) -,C-H J 2 J Q
CH3CO	CH3	H	4-piper idylthio
CH3CO	H	H	SC(CH J2(CH2J5CH3

CH₃ C₂H₅ CH₂C₆H₅ CH₂COOCH₃

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CH₃ CH₂C₆H₅

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CH₃SO₂

n-C₄H₉CO η-C₄HgCO

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X CH3CO	CH3	CH3	(CH2J4OC6H5	CcH1-CH0OCO ob 2
CH3CO	H	H	(CH2J4C3H5	C6H5CH2OCO
CH3CO	H	H	3-pyridyloxy	COOCH3
CH3CO	C^H1-CH0 ob 2	H	0(CH2J9C6H5	(CH2J4CO2-Ii-C4H9
CH3CO	. H	H	SC7H14	(CH2J2CH(CH3J2
CH3CO	CH3	H	4-(C6H5)C6H10S-	CH(CH3J2
CH3CO	CH3	H	OCH(CHn) (CHnJ0CcH1- J 2 j 0 D	CHO
CH3CO	CH3	H	OCH(CH0) (CHn) .CH0 3 2 4 3	CH3
CH3CO		CH3	OCH(CH3)(CH2J4CH3	CH3
CH3CO	H-C5H11	CH3	OCH(CH3)(CH2J4CH3	CH3
CH3CO	C2H5	H	C(CH3J2(CH2J5CH3	CH3
CH3CO	CH3	CH3	C(CH3J2(CH2J5CH3	CH3
CH3CO (C	TT \ /"»Tjf t C1XX \ n_ J oon I i_n~ J -, J 2 2 J	CH3	C(CH3J2(CH2J5CH3	CH3
CH3CO	n°c4H9	H	CH(CH3J (CII2J3C6H5	CH3
Hr-C5H11CO	E-C3H7	CH3	CH(CH3) (CH2J3CgH5	CH3
I1-C3H7CO	Hr-O5H11	H	CH(CH3) (CH2J3C6H5	CH3

" " "~ . . c

: C

Für solche Verbindungen, bei denen R_g Formyl, Alkanoyl, Carbobenzyloxy oder CgH₅(CH₂J_x ist, wobei X 1-4 ist, und solche Verbindungen, für die ZW Schwefel enthält, werden die Methoden der Beispiele 14 oder 15 zur Herstellung der 9-Amino-Zwischenstufen angewandt.

Beispiel 19

dl-trans-5,6,6a,7 ,8,9,10,1 Oa~Octahydro--1-acetoxy--9-acetylamino-5,6,6-trimethyl-3-(cyclohexylmethylthio)-benzo[c]-chinolin

Zu einer gerührten Lösung von 474 mg (1,0 mMol) dl-trans-5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydro-1-acetoxy-9-actylamino-6,6-dimethyl-3-(cyclohexylmethylthio)benzo[c]chinolin in 5 ml Acetonitril, auf 15 C gekühlt, werden 0,5 ml wässrigen Formaldehyds, dann 100 mg Natriumcyanoborhydrid gegeben. Essigsäure wird zugesetzt, um einen neutralen pH-Wert aufrechtzuerhalten, bis die Umsetzung gemäß Dünnschichtchromatographie des Gemischs beendet ist. Eiswasser und Äthyläther werden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, die Ätherschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wieder mit "Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden getrocknet und zur Trockne eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.

Die in den Beispielen 6, 7, 8, 11, 13, 16 und 17 hergestellten Verbindungen werden ebenso in die entsprechenden 5-Methyl-Derivate der folgenden Formel umgewandelt.

NHR

OR₁

ZW

- 77 Beispiel 20

dl-trans-5,6,6a,7,8,9,10,1Oa-Octahydro-1-acetoxy-9-3-acetamido-S-benzoyl-ö-ß-methyl-S-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]chinolin

Zu einer gerührten Lösung von dl-trans-5,6,6a,7,8,9,10,1Oa-Octahydro-1 -acetoxy^-ß-acetamido-e-ß-rnethyl-S-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin (0,96 g, 2 mMol) in 3 ml Pyridin werden 0,42 g (3 mMol) Benzoylchlorid in 5 ml Chloroform gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Rückfluß wird das Gemisch gekühlt, auf Eis gegossen und mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser, Natriumbicarbonat gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und zur Trockne eingeengt, um das gewünschte Produkt zu liefern, das, wenn gewünscht, durch Kristallisieren gereinigt werden kann.

Wenn das Benzoylchlorid durch eine äquimolare Menge Acetylchlorid, Propionylchlorid, Isobutyrylchlorid, Valerylchlorid, 2-Phenylacetylbromid oder 4-Phenylbutyrylchlorid ersetzt wird, werden die entsprechenden Verbindungen erhalten, in denen R₆ CH₃CO, CH₃CH₂CO, (CH₃J₂CHCO, CH₃(CH₂J₃CO, C₆H₅CH₂CO bzw. C₆H₅(CH₂J₃CO ist.

Ebenso werden die obigen Verbindungen, für die Rg Wasserstoff ist, in die entsprechenden Benzoyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, 2-Phenylacetyl-, 3-Phenylpropionyl- und 4-Phenylbutyryl-Derivate durch Umsetzen mit dem geeigneten Acylchlorid oder Acylbromid hergestellt. Die Verwendung von Carbobenzyloxychlorid liefert die entsprechenden Verbindungen, in denen R₆ COOCH₂CgH₅ ist.

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Beispiel 21

[3(1R),6S,6aR,9R,1OaR]-9-Acetamido-i-hydroxy-5,6,6a,7,8.9,10,1Oaoctahydro-5/6-dimethyl-3-(1-methyl-4-phenylbutoxy)benzo-[c]chinolin

Eine Lösung von 165 mg (+)[3(1R),6S,6aR,9R,1OaR]-trans-9-acetamido-1-acetoxy-5, 6,6a,7,8,9,10,1Oa-octahydro-5, 6-β-dimethyl-3-{1-a-methyl-4-phenylbutoxy)benzoic]chinolin (hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben) und 46 ml Kalium- ( carbonat in 35 ml Methanol wird bei Raumtemperatur 1 h ge-' rührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure neutralisiert, im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand in Äthyläther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfen des Äthers liefert die gewünschte 1-Hydroxy-Verbindung.

Ebenso werden die Verbindungen der Formel (I), worin R. Alkanoyl oder Benzoyl ist, oben hergestellt, zu den entsprechenden Verbindungen der nachfolgenden Formel hydrolysiert, worin R, R,, R^, R_ß, Z und W wie in den früheren Beispielen definiert sind.

NHR

OH

-"- 2 3 2 0 6 7 7

Beispiel 22

[3(1R),6S,6aR,9R,1OaR]-9-Acetamido-5,6,6a,7,8,9,10,1Oaoctahydro-5,6-dimethyl-1-(4-N-piperidylbutyryloxy)-3-(1-methyl-4-phenylbutoxy)benzo[c]chinolin-Hydrochlorid [(I), NHR=B-NHCOCH₃, R₁ =0^ _QN (CH₂) ₃C0

H R₄=^-CH₃, R₅=H, R₆=CH₃, ZW=O-C-(CH₂J₃C₆H₅]

Zu einer Lösung von [3(1R),6S,6aR,9R,1OaR]-9-Acetamido-ihydroxy-5,6,6a,7,8,9,10,1Oa-octahydro-5,6-dimethyl-3-(1-methyl-4-phenyl-butoxy)benzo[c]chinolin, 1,14 g (2,5 mMol) in 20 ml Methylenchlorid von 25°C werden 0,52 g (2,5 mMol) 4-N-Piperidylbuttersäure-Hydrochlorid und 0,573 g (2,78 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 25°C 6 h gerührt, über Nacht auf 0 C gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand mit Äthyläther verrieben, um das gewünschte Hydrochlorid zu liefern.

Andererseits wird das obige Filtrat mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Äther gewaschen, dann mit Kalilauge alkalisch gemacht. Extraktion der wässrigen Phase liefert die freie Base der Titelverbindung.

Behandeln dieser freien Base mit überschüssigem Chlorwasserstoff in Äther liefert das Dihydrochlorid.

Beispiel 23

dl-trans-5,6,6a,7,8,9,10,1Oa-Octahydro-ö-ß-methyl-g-methylsulfonylamino-1-(4-morpholinbutyryloxy)3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin

[(I), R=CH₃SO₂, R₁ = 0^N-(CH₂ )₄CO, R₄=P-CH₃, R₅=H, Rg=H, ZW=OCH(CH₃)(CH₂)

32067

Zu einer Lösung von 708 mg (1,5 mMol) dl-trans-9-methylsulfonylamino-1-hydroxy-5,6,6a,7,8,9,10,1Oa-octahydro-6-ß-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin in 40 ml trockenem Methylenchlorid werden 315 mg (1,5 mMol) 4^-Morpholinobuttersäure-Hydrochlorid gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Hierzu werden 12,5 ml 0,1-molare Dicyclohexylcarbodiimid-Lösung in Methylenchlorid getropft und das anfallende Gemisch 24 h gerührt. Dann wird auf 0 C gekühlt, filtriert, das Filtrat mit 0,1 η Salzsäure extrahiert, die wässrige Phase mit Äther gewaschen, dann mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden (über MgSO.) getrocknet und zur Trockne eingeengt, um die Titelverbindung zu liefern. Das Produkt wird, wenn gewünscht, chromatographisch an Kieselgel gereinigt.

Wiederholung dieser Arbeitsweise, aber unter Verwendung der geeigneten 1-Hydroxy-Verbindung aus Beispiel 21 und der geeigneten Alkansäure oder Säure der Formel R₀R->N (CH₀) p-COOH-HCl liefert die folgenden Verbindungen:

NHR

OR₁

und ρ wie zuvor definiert sind, R,, R_n.,

Z und W wie in den Beispielen 17 bis 20 definiert sind und R₁ wie nachfolgend definiert ist.

COCH₂C

₂CH₃

CONF₂

_224ä2 C0CH₂-piper±dino COCH₂-pyrrolo CO (CH₂ J 2-morpholine» CO CCH₂l₂~N~Butylp±pera2ino CO CCH₂1₃-pyrrolidino CO-piperid±no CO-morpholino CP-pyrrolo CO-N- (jnathyl Lpipexazino

COCH CCF₃ LCCH₂ !^piperidino

Basische Ester wurden' als ihre Hydrochloride erhalten. Sorgfältiges Neutralisieren mit Natronlauge liefert die freien Basenester.

-»- 232067 7

Beispiel 24

dl-9-Acetamido -i-acetoxy-ö-methyl-S-(3-methyl-2-octylsulfinyl)-5,6,6a,7,8 ,9 ,10,10a-octahydrobenzo[c)chinolin-[(I), R=R₁=CH₃CO₇ R₄=CH₃, R₅=R₅=H, ZW=S(O)C₉H₁₉].

Äquimolare Mengen m-Chlorperbenzoesäure und dl-9-Acetamido-1-acetoxy-6-methyl-3-(3-methyl-2-octylthio)5,6,6a,7,8,9, 10, 1Oa-octahydrobenzo[c]chinolin werden zu einem Gemisch aus Chloroform und Essigsäure (2:1 Volumina) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.

Ebenso werden die Thioäther der Beispiele 14-19 zu den entsprechenden SuIfoxiden oxidiert.

Beispiel 25

dl-g-Acetamido-i-acetoxy-e-methyl-S-(3-methyl-2-octylsulfonyl)-5,6,6a,7,8,9,10,1Oa-octahydrobenzo[c]chinolin [(I) wie im obigen Beispiel, aber ZW=SO₂C₉H ].

Die Arbeitsweise des Beispiels 24 wird wiederholt, aber

unter Verwendung von 2 Äquivalenten m-Chlorperbenzoesäure

als Oxidationsmittel pro Mol Thioäther, um zum Titel-SuIfon zu führen.

Ähnlich werden die Thioäther der Beispiele 14-19 zu den entsprechenden SuIfony!derivaten oxidiert.

-«- 2320 67 7

Beispiel 26

Allgemeine Hydrochlorid-Säureadditionssalzbildung

In eine ätherische Lösung der freien Base des geeigneten Benzo[c]chinolins der Formel (I) wird ein molarer Überschuß an wasserfreiem Chlorwasserstoff geleitet/ und der anfallende Niederschlag wird abgetrennt und aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol/Äther, umkristallisiert.

Ähnlich werden die freien Basen der Formel (I) in ihr entsprechendes Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Acetat_T Butyrat, Citrat, Malonat, Maleat, Fumarat, Malat, Glykolat, Gluconat, Lactat, Salicylat, SuIfosalicylat, Succinat, Pamoat und Tartrat überführt.

'Beispiel 27

100 mg dl-trans-5,6,6a,3,7,8,9,10,1Oa-a-Octahydro-1-acetoxy-9-acetamido-5-methyl-6-ß-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin werden innig gemischt und mit 900 mg Stärke vermählen. Das Gemisch wird dann in teleskopartig ineinander schiebbare Gelatinekapseln so eingefüllt, daß jede Kapsel 10 mg des Wirkstoffs und 90 mg Stärke enthält.

Beispiel 28

Eine Tablettengrundlage wird durch Mischen der folgenden Bestandteile hergestellt:

Saccharose 80,3 Teile

- Tapiocastärke " 13,2 Teile

Magnesiumstearat 6,5 Teile.

32067

Genügend d(+)-trans-1-Acetoxy-SJ-ß-acetamido-S,6,6a-ß_r 7,8,9,10,1 Oa-a-octahydro-5,6-ß-dimethyl-3-(1-α-methyl-4-phenylbutoxy)benzo[cjchinolin wird in diese Grundlage eingemischt, um Tabletten mit 0,1, 0,5, 1, 5, 10 und 25 mg Wirkstoff zur Verfügung zu stellen.

Beispiel 29

Suspensionen von dl-trans-5 ,6 ,6a-0 ,7 ,8 , 9 ,1 0 ,10a-ct-Octahydro-1-acetoxy-9-a-acetamido-5,6-ß-dimethyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin werden durch Zugabe ausreichen-r der Mengen Wirkstoff zu 0,5 % Methylcellulose hergestellt, um Suspensionen mit-0,05, 0,1, 0,5, 1, 5 und 10 mg Wirkstoff pro ml zur Verfügung zu stellen.

Herstellung A

Äthyl-dl-3-(3,5-dimethoxyanilino)butyrat

Zu"einer Lösung von 3,5-Dimethoxyanilin-Hydrochlorid (370 g, 1,45 Mol), Methanol (4,5 1) von Reagensqualität und Äthylacetoacetat (286,3 g, 2,64 Mol) in einem 12 1-Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit mechanischem Rührer und Rückflußkühler, wird Natriumcyanoborhydrid (54 g, 0,73 Mol) in einer Portion gegeben. Nach dem Abklingen des Rückflusses (10 min) wird das Gemisch auf einem Dampfbad weitere 2 0 min erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit weiterem Natriumcyanoborhydrid (5,4 g, 0,07 Mol) und Äthylacetoacetat (28,6 g, 0,26 Mol) versetzt und das Gemisch 30 min rückflußgekocht.. Dieses letztere Vorgehen wird noch einmal wiederholt.

Das Reaktionsgemisch wird in Portionen isoliert, indem ca. 500 ml auf 1 1 Eis/Wasser/500 ml-Methylenchlorid gegossen, die Schichten getrennt und die wässrige Phase mit weiterem Methylenchlorid (100 ml) rückgewaschen wird (dieses Verfahren

wird mit 5 00 ml-Portionen wiederholt, bis das gesamte Reaktionsgemisch aufgearbeitet ist).

Die Methylenchloridschichten werden vereinigt und {über MgSO₄) getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und zu einem gelben Öl eingeengt.

Das überschüssige Äthylacetoacetat wird destilliert (bei 130⁰C Ölbadtemperatur und 1-5 mm Druck), was das rohe Äthyl-3-(3,5-dimethoxyanilino)butyrat hinterläßt (ein bernsteinfarbenes viskoses öl, 376 g, 72 % Ausbeute), das ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.

Es hat folgende Spektraldaten:

¹H-NMR (60 MHz) (CDCl₃) ppm (6): 5,82-6,0 (m, 3 H, aromatisch), 4,20 (g, 2 H, Ester-Methylen), 3,80-4,00 (m, 2 H, -NH und -N-CH-CH₃), 3,78 (s, 6 H, -OCH₃), 2,40-2,55 (m, 2 H, -CH₂COOEt)., 1,78 (d, 3 H, Methyl) und 1,29 (t, 3 H, Methyl).

Herstellung B

dl-Äthyl-3-(3,5-dimethoxyanilino)hexanoat

Nach der Arbeitsweise der Herstellung A liefert die Kondensation von 3,5-Dimethoxyanilin-Hydrochlorid und Äthylbutyrylacetat Äthyl-dl-3-(3,5-dimethoxyanilino)hexanoat. Es wird durch Zugabe von Chlorwasserstoff zu einer Methylenchloridlösung in das Hydrochlorid überführt, Schmp. 127-129,5 C. Umkristallisieren aus Cyclohexan/Benzol (5:1) liefert die Analysenprobe, Schmp. 126-128,5°C.

232067 7

Analyse her. für C₁₆H₂₅O₄N

C 57,91 , H 7,90, N 4,22 % gef.: C "57,89, H 7,74, N 4,40%.

m/.e: 295 (m⁺)

¹H-NMR (60 MHz) (CDCl₃) ppm (δ): 10,76-11,48 (b, variabel, 2 H, NH₂+), 6,77 (d, J= 2 Hz, 2 H, meta-H's), 6,49, 6,45 (d von d, J = 2 Hz, 1 H, meta-H), 4,08 (q, 2 H, OCH₂), 3,77 (s, 6 H, [OCH₃]₂)_f ca. 3,5-4,8 (m, 1 H, CH-N), 2,90 (t, 2 H, CH₂-C=O), ca. 1,4-2,2 (m, 4 H, [CH₂I₂), 1,21 (t, 3 H, 0-C-CH₃), 0,84 (t, 3 H, -C-CH₃).

Herstellung C

dl-Äthyl-3-[3,4-dimethoxy-N-äthoxycarbonyl)anilino] butyrat.

Methode A-

Chlorameisensäureäthylester (71,4 ml, 0,75 Mol) werden über 45 min zu einem Gemisch von Äthyl-3-(3,5-dimethoxyanilino)butyrat (159,8 g, 0,598 Mol), Methylenchlorid (100 ml) und Pyridin (100 ml, 1,24 Mol) bei 0°C unter Stickstof f atmosphäre getropft. Das Gemisch wird 40 min nach Zugabe des Chlorameisensäureäthylester gerührt und dann in ein Gemisch aus Chloroform (750 ml) und Eis/Wasser (500 ml) gegossen. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, nacheinander mit 10%iger Salzsäure (3 χ 500 ml), gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (1 χ 300 ml) und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (1 χ 400 ml) gewaschen und dann (über MgSO^) getrocknet. Dann wird es mit Aktivkohle entfärbt und unter vermindertem Druck zu einem öl (215 g) eingeengt. Das Produkt wird verwendet, wie es ist.

Methode B

Unter einer positiven Stickstoffatmosphäre wird ein Gemisch aus Äthyl-3-(3,5-dimethoxyanilino )butyrat (376 g, 1,4 Mol), Methylenchlorid (1,4 1) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (388,8 g, 2,81 Mol) gerührt und in einem Eisbad auf 0-5°C gekühlt. Chlorameisensäureäthylester (153 g, 1,41 Mol) wird in einer Portion zugegeben. Das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur über 1 h erwärmen, Chlorameisensäureäthylester (153 g, 1,41 Mol) wird noch einmal zugesetzt und das Gemisch auf einem Dampfbad 1 h rückflußgekocht. Dann kann es sich auf Raumtemperatur abkühlen, und das Kaliumcarbonat wird abfiltriert. Das rot gefärbte Filtrat wird nacheinander mit Wasser (2 χ 1000 ml), Salzlösung (1 χ 500 ml) gewaschen,(über MgSO^) getrocknet und dann entfärbt und unter vermindertem Druck zu 43 9 g Rohprodukt eingeengt, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.

¹H-NMR (60 MHz) (CDCl₃) ppm (6): 6,2-6,42 (m, 3 H, aromatisch), 4,65 (Sextett, 1 H, -N-CH-, CH₃), 4,10-4,15 (2 Quadrupletts, 4 H, Ester-Methylene), 3,70 (s, 6 H, -OCH₃), 2,30-2,60 (m, 2 H,.-CH₂COOEt), 1,00-1 ,40 (m, 9 H, 3 Methyl) .

Herstellung D

dl-3-[(3,5-Dimethoxy-N-äthoxy-carbonyl)anilino]buttersäure

Methode A

Äthyl-3-[(3,5-dimethoxy-N-äthoxycarbonyl)anilino]-butyrat (202 g, 0,595 Mol) , wässrige Natronlauge (595 ml, 1 n) und Äthanol (5 95 ml) werden zusammengebracht und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf

232067

ein Volumen von etwa 600 ml unter vermindertem Druck eingeengt, das Konzentrat mit Wasser auf ein Volumen von 1200 ml verdünnt und mit Äthylacetat (3 χ 750 ml) extrahiert, Die wässrige Schicht wird dann mit 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und wieder mit Äthylacetat (3 χ 750 ml) extrahiert. Diese letzteren Extrakte werden vereinigt,'mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO,) getrocknet, filtriert und im Vakuum zum Titelprodukt in Form eines Öls eingeengt (163,5 g, 88,2 %) .

Methode B

Ein 5 1-Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit mechanischem Rührer und Rückflußkühler, wird mit einer Lösung von Äthyl-3-[(3,5-dimethoxy-N-äthoxycarbonyl)-anilino]-butyrat (439 g, 1,41 Mol) in Äthanol (2 1) beschickt. Natriumhydroxid (2 1, 1 n) wird zugesetzt und das Gemisch auf einem Dampfbad 3 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf 5 1 Eiswasser gegossen und in 1 1-Portionen mit Diäthyläther (500 ml/Portion) extrahiert. Die wässrige Schicht wird durch Zugabe von ca. 1 1 Eis gekühlt und dann mit konz. Salzsäure (1,75 ml, 2,1 Mol) angesäuert. In Portionen von 1 1 wird mit Methylenchlorid (25 0 ml/ Portion) extrahiert. Die Methylenchloridschichten werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und zur Trockne eingeengt, um ein viskoses, gelbes Öl zu ergeben. Kristallisieren aus Äther/Cyclohexan (1:2) liefert 224 g (55,3 %) kristallines Produkt, Schmp._- 78-80 C. Dieses Material wird ohne weitere Reinigungen in der folgenden Stufe eingesetzt.

- 89 1

232 0 67 7

H-NMR (60 MHz), (CDCl₃) ppm (δ): 6,24-6,53 (m, 3 H, aromatisch), 4,65 (Sextett, 1 H, -N(COOC₂H₅)CH(CH₃)-CH₂COOC₂H₅), 4,10 (Quadruplett, 2 H, Ester-Methylen), 3,78 (s, 6 H, OCH₃), 2,40-2,60 (m, 2 H, -CH₂COOH), 1,18 (t), 1,28 (d, 6 H, Methyl), 10,8 (bs, variabel, 1 H, COOH). MS (Molekülion) m/e: 311.

Eine Analysenprobe, erhalten durch Umkristallisieren aus Äthylacetat/Hexan (1:5), schmolz bei 89-91°C.

Analyse ber. für C₁₅H₂₁OgN: C 57,86, H 6,80, N 4,50 % gef.: C 58,08, H 6,65, N 4,46 %.

Herstellung E

d- und 1-3[(3,5-Dimethoxy-4-N-äthoxycarbonyl)anilino]-buttersäuren

Ein Gemisch aus dl-3-[ (3,5-Dimethoxy-N-äthoxycarbonoyl)-anilino]buttersäure (136,6 g, 0,44 Mol) und 1-Ephedrin (72,5 g, 0,44 Mol) wird in Methylenchlorid (500 ml) gelöst. Das Methylenchlorid wird dann im Vakuum entfernt, um das 1-Ephedrinsalz der dl-3-[(3,5-Dimethoxy-N-äthoxycarbonyl) -

25 anilino] buttersäure als öl zu ergeben, [cc]_D = -20,0 (c=1,0, CHCl₃). Zugabe von Äther (1500 ml) führt zum Kristallisieren eines weißen Feststoffs, der abfiltriert und getrocknet wird (102 g), Schmp. 114-116OC. Umkristallisieren aus Äthylacetat/Hexan (1:1) liefert 71,1 g (34 %) des 1-Ephedrinsalzes der 1-3-[(3,5-Dimethoxy-N-äthoxycarbonyl)anilino]-buttersäure, Schmp. 126-127°C

Analyse ber. für C₂₅H₃₆O₇N₂: C 63,00, H 7,61, N 5,88 %

gef.: C 62,87, H 7,64, N 5,88 %.

⁵ = -43,5° (C= 1,0, CHCl₃),

-»ο- 232067

Das 1-Ephedrinsalz des 1-Isomeren wird in einem Gemisch aus üthylacetat (1000 ml) und 10%iger Salzsäure (400 ml) 10 min gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 10%iger Salzsäure (2 χ 400 ml) gewaschen, getrocknet und unter.vermindertem Druck zu einem öl eingeengt. Kristallisieren des Öls aus Äthylacetat/Hexan (400 ml, 1:1) liefert 34,6 g 1-3-[(3,5-Dimethoxy-N-äthoxycarbonyl)anilino]-buttersäure, Schmp. 96-97°C.

Analyse ber. für C₁₅H₂₁OgN: C 57,86, H 6,80, N 4,50 % gef.: C 57,90, H 6,66, N 4,45 %.

[a]p⁵ = -25,4° (c=1,0, CHCl₃).

Die beim Umkristallisieren des 1-Ephedrinsalzes des 1-Isomeren zurückbleibende Mutterlauge wird mit Salzsäure behandelt, wie oben beschrieben, um rohes d-3-[ (3,5-Dimethoxy-N-äthoxyr carbonyl)anilino)buttersäure zu ergeben. Behandeln der rohen Säure mit d-Ephedrin liefert nach Umkristallisieren aus Äther das d-Ephedrinsalz des d-Isomeren, Schmp. 124-125°C. Analyse ber. für ^C ₂5^H36°7^N2^{: c 63}'⁰⁰' ^H 7,61, N 5,88 % gef.: C 62,82, H 7,47, N 5,97 %

^LctJD = +44,0° (0=1,0, CHCl₃).

Das d-Ephedrinsalz wird in der gleichen Weise wie oben für die Umwandlung des 1-Ephedrinsalzes in die freie Säure beschrieben, in d-3-[(3,5-Dimethoxy-N-äthoxycarbonyl)-anilino]buttersäure umgewandelt. Schmp. 96-97 C nach Umkristallisieren aus Äthylacetat/Hexan (3:5). Analyse ber. C₁₅H₃₁O₆N: C 57,86, H 6,80, N 4,50 %

gef.: C 57,95, H 6,57, N 4,35 %.

⁵ = +25,3° (.0=1,0, CHCl₃).

-»ι- 2320 67 7

Herstellung F

Methyl-3-(3,5-dimethoxyanilino)propionat

Ein Gemisch von 3,5-Dimethoxyanilin (114,9 g, 0,75 Mol), Methylacrylat (69,73 g, 0,81 Mol) und Eisessig (2 ml) wird 20 h rückflußgekocht. Dann wird das Rückflußkochen unterbrochen und das Reaktionsgemisch eingeengt und dann im Vakuum destilliert, um 106,8 g (73,9 %) des Titelprodukts, Sdp. 174-179°C (0,7 mm) zu ergeben. ¹H-NMR (60 MHz) (CDCl,) ppm (δ): 5,62-5,95 (m, 3 H, aromatisch), 4,1 (variabel, bs, 1 H, -NH), 3,74 (s, 6 H, -OCH₃), 3,68 (s, 3 H, COOCH₃), 3,41 und 2,59 (zwei 2H-Tripletts, -NCH₂CH₂CO₂).

Wiederholung dieser Arbeitsweise, aber unter Verwendung des geeigneten Anilins anstelle von 3,5-Dimethoxyanilin, liefert die folgenden Verbindungen:

COOCH₃

C₂H₅ OC₂H₅

C₇H₇ OC₇H₇

C₇K₇ SCH₃

CH₃ SCH₃

C₂H₅ SCIL,

- »- 232067 7

Herstellung G

Methyl-3-(3,5-dimethoxyanilino)alkanoat

Die Arbeitsweise der Herstellung F wird wiederholt, aber unter Verwendung des geeigneten Esters R-R₅C=CH-COOCH₃ anstelle von Methylacrylat und des geeignet geschützten Anilins, um die folgenden Verbindungen zu ergeben.

Wenn R₅ Wasserstoff ist, werden die gleichen Produkte nach der Arbeitsweise der Herstellung A, aber unter Verwendung von Methylacetoacetat und Methylpropionylacetat anstelle von Äthylacetoacetat und dem geeignet geschützten Anilin

erhalten:

1 1 ^COOCH.,

	[(	H	R4	CH2
	Wr-Z """^	CH3
		C2H5	R4
Yl	Z-W	CH3	R5
CH3	OCH3	CH3	H
CH3	OCH3	C2H5	H
C2H5	OC2H5	C2H5	CH3
CH3	SCH3	C2H5	H
CH3	SCH3	CH3	H
C7H7	SCH3	C2H5	H
C2H5	OC2H5	CH3	CH3
C7H7	OC7H7	CH3	H
C7H7	OC7H7	C2H5	H
C2H5	SCH3	C2H5	CH3
C7H7	SCH3	CH3	H
CH3	OCH3	C2H5
CH3	SCH3	CH3
CH3	OCH3	CH3

CH

CH

CK₃

CH

CH

CH

Zr-W OCH₃ OCH₃ OCK₃ SCH-SCH₃ OC₇H₇ OCK₃

OC₂H₅.

OCK₃

OCH₃

OCK₃

SCK₃

OCK₃

SCH₃

SCK₃

OC₂H₅

SCH₃

OC₇H₇

OC₂H₅

IV-C3	H7	H
n-C4		K
n-Cg	K13	K
Ji-C3	H7	H
IX-C5		CK3
i-C3	H7	H
		CH3
n-Cg	H13	CH3
CK2C		H
CH C		CH „
2	61 5	3
CCH2	*4C6ff5	CH3
CH2C	SH5	CH3
CCH2	*3α6*5	CH3
CCK2	~ ώ O J	C2H5
CK2C	ι Tq~	H
C2H5	I	C2H5
.(CH2		C2H5
CK3		CH3

CH

-"-232067

Herstellung H

dl-Methy1-3-{[3-hydroxy-5-(5~phenyl-2-pentyl)]aniline}-propionat

Ein Gemisch aus 3-Hydroxy-5-(5-phenyl-2-pentyl)-anilin (1,0 g) , Methylacrylat (345 mg) und Essigsäure (0,1 ml) wird über Nacht auf 106-110⁰C erwärmt. Der gekühlte Rückstand wird in 100 ml Äthylacetat gelöst und zweimal mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird dann (über MgSO.) getrocknet und zu einem rohen Rückstand eingeengt, der an 130 g Kieselgel unter Verwendung von Benzol/Äther (2:1) als Elutionsmittel chromatographiert wird. Nach dem Eluieren der weniger polaren Verunreinigungen werden 540 mg (4 0 %) dl-Methyl-3-{[3-hydroxy-5-(5-phenyl-2-pentyl)]anilino}propionat gewonnen. Es hat folgende Spektraldaten:

¹H-NMR (60 MHz) (CDCl₃) ppm (δ): 7,14 (s, 5 H, aromatisch), 5,83-6,13 (m, 3 H, aromatisch), 3,66 (s, 3 H, -COOCH₃), 3,37 (t, 2 H, -NCH₂), 2,16-2,78 (m, '5 H, -CH₂COO und benzylisch), 1,28-1,69 (m, 4 H, -(CH₂J₂-), 1,11 (d, 3 H,

J>-CH₃), 4,4-5,2 und 1,28-2,78 (variabel, 1 H, NH, OH). m/e: 341 (M⁺)

Herstellung I

Methyl-3-[(3,5-Dimethoxy-N-äthoxycarbonyl)anilino]propionat

Chlorameisensäureäthylester (2,0 g, 8,4 mMol) wird über 10 min zu einem Gemisch von Methyl-3-(3,5-dimethoxyanilino)propionat (1,0 ml, 10,5 mMol), Methylenchlorid (5 ml) und Pyridin (5 ml) bei 0⁰C unter Stickstoffatmosphäre getropft. Das Gemisch wird bei 0 C 20 min nach Zugabe des Chlorameisensäureäthylesters und dann bei Raumtemperatur weitere 20 min gerührt und darauf in ein Gemisch aus Methylenchlorid (75 ml)

- 232067 7

und Eiswasser (50 ml) gegossen. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, nacheinander mit 10%iger Salzsäure (2 χ 50 ml), gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (1 χ 30 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (1 χ 40 ml) gewaschen.und (über MgSO₄) getrocknet. Es wird dann mit Aktivkohle entfärbt und unter vermindertem Druck zu einem öl (2,72 g) eingeengt. Das Produkt wird verwendet, wie es ist.

Ähnlich wird dl-Methyl-3-[3-hydroxy-5-(5-phenyl-2-pentyl)-anilino]propionat in dl-Methyl-3-{[3-hydroxy-5-(5-phenyl-2-pentyl)-N-äthoxycarbonyl]anilino}propionat umgewandelt, und die folgenden Verbindungen werden aus Verbindungen der Herstellungen F und G durch Umsetzen mit dem geeigneten Chlorameisensäurealkylester oder anderem Reagens der Formel RgBr, worin Rg eine andere Bedeutung, als Wasserstoff hat, hergestellt:

COOCH₃

*1	Zr^W	R4	COOr-Ji-C4H1	R
CH3	OCH3	H	CH2COOC2K5	K
C2H5	OC2K5	. H	COOCH3	H
C7H7	OC7H7	H	COOC2H5	H
.C7H7	SCH3	H	COO-Il-C3H7	H
CH3	SCH3	H"	(PH2X2COOCH3	H
C2H5	SCH3	H	CH2COOC2H5	H
CH3	OCH3	CH3	COOCH3	H"
CH3	OCH3	C2H5	COOCH3	H
C2ffS	SCH3	CH3	COOC-H,-	H
CH3	SCH3	CH3	CH2COO-U-C4Hq	H
C2H5	OC2H5	C2H5	COOC2H5	H
C7H7	0C2H5	C2H5	COOCH3	H
C7H7	OC7H7	CH3	COOC2H5	H
C7H7	SCH3	C2H5	COOCH3	H
C7H7	OC7H7	C2H5	COOr-I-C3H7	H
C2H5	SCH3	CH3	CCH2I3COOC2H5 .	H
C7H7	' SCH3	CH3	COOC7H7	H .
CH3	OCH3	H	COOC7H-	H
CH3	OCH3	CH3	CH3	H
CH3	OCH3	CH3	C2H5	H
CH3	OCH3	CH3	H-C4H1	H
CH3	OCH3	CH3	1-C3H7	H
C2H5	SCH3	H	CH2C6H5	H
C2H5	OCH3	CH3	CCH2I2C6H5	H
CH3	OC2H5	CH3	CCH2I4C6H5	H
C2H5	OCH3	CH3	CH3	H.
C2H5	SCH3	H	H

1 £ MD7 40 QOt(Ki/? α f.

CH3	OCH3	C2H5
CH3	OCH3	C2H5
CH3	SCH3	C2H5
C2H5	OCH3	ch:3
C2H5	OCH3	CH3

CH.

CH. CH. CH. CH-CH- CH. CH. CH. CH.

OCH-SCH-

SCH, OCH.

och:

OCH-OCH. OCH. OCH. OCH.

CH₃ CH₃ C₂H₅

CH

CH. CH.

IrC₃H. X-C₄H^ l-C^H

232G67 7

Cff

COOC₂H₅ COOCH₃

COOC₂H₅ CE₃

COOC₂H₅ COOCH₂C CCH₃ CH₂COOCH₃

1₄COOCH₃

COOCH₃ coocH*₃ COOCH_n

CH3	-OC7H7	n-C4	H3	6H5	CH3	H5	H5
CH3 '	SCH3	H-C5	H11	6H5	CH2C6	4C5
CH3	OC7H7	CH2C	6H5	βΗ5	CCH2I
C2H5	OC2H5	CCH2	J2C		C2H5	1X
C7H7	SCH3	CCH2	hC		n"C5H	H5
CH3	OCH3	(CH2	J4C	ffH5	COOC2
CH3	OCH3	CH2C	6H5		CH3
CH3	OCH3	CH3			COCH3
CH3	SCH3	CCH2	I2C	CHO	11	5
C7H7	OC7H7	CH3		COC5H	C6H
CH3	OCH3	CH3		COCH0

a r um inoo*üUßti/H

-98- Ιό IUt) / I

Y1	+J	Z-W	R4	CH3	R6	R5
CH3	C7H7	OCH3	H	COCCH2I3C6H5	H
CH3	CH3	SCH3	H	COCH3	H
CH3	CH3	SCH3	n~C3H7	n~C6H13	H
CH	CH3	SCH3	CH2C6H5	n"C4H9,	H
CH3	OCH3	J-C3H7	COOCH3	. H
C2H5	* OC7H7	n"C&H13	COOC2H5	H
OC2H5	CH2C6U5	1-C3H7	CH3
SCH3	CZH2]T3CgH5	COOC7H7	CH3
.OCH3	CH2Cg-H5	COCH2C6H5	CH3
SCH3	CH3	COO-H-C4H1	H
OC2H5	COOC7H7	.CH3

Herstellung J

3-[(3,5-Dimethoxy-N-äthoxycarbonyl)anilino]propionsäure

Methyl-3- [ (3·, 5-dimethoxy-N-äthoxycarbonyl) anilino] propionat (2,72 g, 8,36 mMol), wässrige Natronlauge (8,4 ml, 1 η) und Äthanol (8,4 ml) werden vereinigt und über Nacht unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen eingeengt, mit Wasser (35 ml) verdünnt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 10%iger Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Methylenchlorid (3 χ 50 ml) extrahiert, Die vereinigten Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und zu dem Produkt in Form eines Öls (2,47 g) eingeengt, das verwendet wird, wie es ist. Ebenso werden die übrigen Verbindungen der Herstellung I zu ihren entsprechenden Alkansäuren der folgenden Formel hydrolysiert:

COOH

W-Z

232067 7

Herstellung K

1- Carbäthoxy-5,7-dimethoxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

Ein Gemisch aus 3-[(3,5-Dimethoxy-N-äthoxycärbonyl)-anilino]-propionsäure (1,10 g, 3,7 mMol) und Polyphosphorsäure (4 g) wird 45 min auf 65°C unter Stickstoffatmosphäre erwärmt und dann auf 0 C gekühlt. Es wird in einem Gemisch aus Methylenchlorid/Wasser (200 ml, 1.:1) aufgenommen. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Phase wieder mit Methylenchlorid (2 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (3 χ 100 ml), Salzlösung. (1 χ 100 ml) gewaschen und .dann (über MgSO₄) getrocknet. Einengen des getrockneten Extrakts liefert das Produkt als öl, das aus Benzol kristallisiert. Ausbeute 645 mg, Schmp. 109-111 C.

Analyse ber. für C₁₄H₁₇O₅N: C 60,21, H 6,14, N 5,02 %

gef;i C 60,11, H 6,14, N 4,80 % .

Herstellung L

5,7-Dihydroxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

Ein Gemisch aus Eisessig (60 ml), 48%iger Bromwasserstoffsäure (60 ml) und 1-Carbäthoxy-5,7-dimethoxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (4,0 g, 14,3 mMol) wird über Nacht rückflußgekocht und dann im Vakuum zu einem dunklen öl eingeengt. Das Öl wird in Wasser (50 ml) gelöst und die wässrige Lösung mit 1 η Natronlauge auf pH 6-7 neutralisiert. Eine gesättigte wässrige Salzlösung (50 ml) wird zugegeben und das erhaltene Gemisch mit Äthylacetat (3 χ 150 ml) extrahiert.

232067 7

Die Extrakte werden vereinigt, (über MgSO^) getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem öl eingeengt. Das Öl wird in Benzol/Äthylacetat (1:1) aufgenommen und die Lösung auf eine Kieselgelsäure gebracht. Diese wird mit einem dem Volumen der Säule gleichen Volumen an Benzol und dann mit Benzol/Äthylacetat (250 ml, 4:1) und Benzol/Äthylacetat (250 ml, 1:1) eluiert. Fraktionen (75 ml) werden aufgefangen. Die Fraktionen 4-9 werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird aus Äthanol/Hexan (1:10) kristallisiert. Ausbeute 1,86 g, ( Schmp. 166-169°C. Weiteres Umkristallisieren hebt den Schmelzpunkt auf 171-172,5°C. m/e: 179 (M⁺).

Analyse ber. für C₉H₉O₃N. C 60,33, H 5,06, N 7,82 % gef.: C 60,25, H 4,94, N 7,55 %

Mit der Arbeitsweise der Herstellung K und dieser Arbeitsweise wird 3-{[3-Hydroxy-5-(5-phenyl-2-pentyl)-N-äthoxycarbonyl]anilino}propionsäure in 5-Hydroxy-7-(5-phenyl-2-pentyl)-4-OXO-1,2,3,4-tetrahydrochinolin umgewandelt, und die folgenden Verbindungen werden aus Verbindungen der Herstellung J hergestellt:

-IQl-

232067 7

^χ X-H.

Xr-H

K	C2H5	OH	H
E	H	SH	H
H	CH3	SH	H
H	C2H5	SH	H
CH3	H	OH	H
CH3	CH3	OH	H
C2H5	CH3	OH	H
Xi-C4H3	CH3	OH	H
1-C3H7	H	SH	H
CH2C6H5	CH3	OH	H
(CH2J2C6H5	CH3	OH	H
CCH2I4CgH5	CH3	OH	H
CH3	H	SH	H
CH3	C2H5	OH	H
CH2C6H5	CH3	SH	H
(CH2I3C6H5	C2H5	SH	H
C2H5	H	OH	H
CH3	CH3	SH	H
H	CH3	. OH	CH3
a	C2H5	OH	C2H5
H	CH3	OH.	C2H5
Ti-C6H13	CH3	OH	H
η:	CH3	SH	CH3
η	C2H5	SH	C2H5

rl 0.2-

232067

R6	R4 -.	h:	XnH	K5	H
CH2COOH	C2H5	OH	H
CH2COOE	CH3	OH	H
CH2COOH	H	OH	H
CCH2J2COOH	CH3	SH.	H
(CH2I3COOH	CH3	SH	H
CCH2)T4COOH	n~C3H7	OH	H -
H	n-C4Hg.	OH	H ·
H	H-C6H13	SH	H
H	CH3	OH	CH3 CH3
H H	n-cV"	OH OH	C2H5 CH3
H H	CHnC^-H1. Z O D	OH OH	CH3
H	(CH2I2C6H5	OH	CH3 CH3
H H	CH2ceH5 CH3	OH OH	CH3 C2H5 CH3
H H CH3	CH3.	SH SH OH	CH3
11-C3H7	CH3	OH	CH3
Jl-CgH13	CH2C6H5	OH	CH3 CH3
CH3	CH3 CH3	OH OH	CH3 CH3
CH2C6H5	CCH2I3C6H5 CH3 CH3	OH OH	Ω Ω Ω ta ta ta U) U) UJ
CH2C6H5 . CH2COOH CCH21 2C00H	C2H5	OH OH OH	CH3
CCH2L4COOH	OH

•ι«-. 2320 67 7

R6	R4	C2H5	Xr-H	R5
CH2COOH		oh:	CH3
CH2C6H5	CH3	SH	CH3
CCH2L3C6H5	CH3	SH	CH3
CH3	CH2C6H5	SH	CH3
CH3	n~C4H3.	SH	CH3
S-C3H7	(CH2I2CgH5	SK	C2H5
CH2COOH	CH3	SH"	C2H5
n"C5Hll	CH3 ,	SH.	CH3
CCH2L4COOH '	CCH2I3C6H5	SE	CH3
CH2C6H5	Ö JL J	SH	CH3
H	C2H5 .	SH	CH3
CH2C6H5	C2H5	OH	H
	H	OH .	H
CH2C6H5	CH3	OH	H
(CH2I2COOH	"H	SH	H
(CH2I4COOH	CH2C6H5	OH	H
H	CH3	SH	H
1-C3H7	CH3	SH	CH3
CCH2I3C6H5	SH	CH3

A C MM

- 104 Herstellung M

232067

dl-1-Carbäthoxy-5,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

Eine Lösung von 3-[(3,5-Dimethoxy-N-äthoxycarbonyl)-anilino] buttersäure (4,0 g, 12,8 mMol) in Chloroform (2 ml) wird unter Rühren zu Polyphosphorsäure (5,0 g), auf einem Dampfbad auf 60 C erwärmt, getropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 60-65⁰C gehalten und dann in ein Gemisch aus Eis (100 g) und Äthylacetat (100 ml) gegossen. Die wässrige Schicht wird mit Äthylacetat (2 χ 100 ml) weiter extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (3 χ 100 ml) ,Salzlösung (1 χ 100 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Einengen des getrockneten Extrakts unter vermindertem Druck liefert 2,6 g Rohprodukt.

Die Reinigung erfolgt säulenchromatographisch mit einer Benzollösung des Rohprodukts (2,5 g) an Kieselgel (95 g). Die Säule wird mit einem der Hälfte des Säulenvolumens gleichen Benzolvolumen, dann mit Benzol/Äthylacetat (1:1) eluiert. 4 0 ml-Fraktionen werden aufgefangen. Die Fraktionen 9-18 werden vereinigt und im Vakuum zu 1,55 g Produkt eingeengt, das durch Umkristallisieren aus Petroläther weiter gereinigt wird: 1,3 3 g, Schmp. 92,5-94°C.

Umkristallisieren dieses Produkts aus heißem Äthylacetat/. Hexan (1:1) liefert eine Analysenprobe, Schmp. 94-95°C. Analyse ber. für C₁₅H₁₉O₅N: C 61,42, H 6,53, N 4,78 % gef.: C 61,54, H 6,55, N 4,94 %

m/e: 293 (M⁺) IR (KBr) - 5,85, 5,95 μΐη ( ^>=O) .

232 0 67 7

Herstellung N

dl-5^-Dihydroxy^-methyl^-oxo-i,2,3,4-tetrahydrochinolin

Methode A

Ein Gemisch aus Eisessig (240 ml), 48%iger Bromwasserstoffsäure (240 ml) und 1-Carbäthoxy-5,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (16,0 g, 55 mMol) wird über Nacht rückflußgekocht und dann im Vakuum zu einem dunklen öl eingeengt. Das öl wird in Wasser (200 ml) gelöst und die wässrige Lösung mit .1 η Natronlauge auf pH 6-7 neutralisiert. Eine gesättigte wässrige Salzlösung (200 ml) wird zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wird mit Äthylacetat (3 χ 500 ml) extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, (über MgSO.) getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem dunklen Öl (12,8g) eingeengt. Hexan/Äthylacetat (10:1) wird dem Öl zugesetzt und die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gewonnen (3,8 g), Schmp. 158-165°C. Verreiben der Kristalle in Äthylacetat liefert 1,65 g Produkt, Schmp. 165-168°C.

Weiteres Material scheidet sich aus der Mutterlauge beim Stehen ab (2,9 g), Schmp. 168-170⁰C. Säulenchromatog'raphie des Filtrats an Kieselgel mit Benzol/Äther (1:1) als Lösungsmittel liefert weitere 4,6 g Produkt, Schmp. 167-169°C.

Weitere Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren des Produkts aus Äth Analyse ber. für

Produkts aus Äthylacetat, Schmp. 173-174°C.

C 62,16, H 5,74, N 7,25 % gef.; C.62,00, H 5,83, N 7,14 %.

m/e - 193 (M⁺).

23 2 0 87 7

Methode B

Ein Gemisch von dl-3- [ (3 ,5-Dimethoxy-N-äthoxycarbonyl) anilino]buttersäure (100 g, 0,32 Mol) und 48%iger Bromwasserstoff säure (500 ml)/Eisessig (300 ml) wird auf einem ölbad 2 h auf 110°C erwärmt. Die Ölbadtemperatur wird dann auf 145°C erhöht, und es wird weitere 2 h erwärmt. Während dieser letzten Erwärmungsphase destilliert ein azeotropes Gemisch ab (Sdp. 42-110⁰C, ca. 200-300 ml), und die tiefrote homogene Lösung kann sich auf Raumtemperatur abkühlen. Das Gemisch wird auf Eiswasser (3 L) und Äther (2 1) gegossen, die Schichten werden abgetrennt und die wässrige Lösung mit Äther (2 χ 1000-ml) gewaschen. Die Äther.schichten werden vereinigt und nacheinander mit Wasser (2 χ 1000 ml), Salzlösung (1 χ 500 ml) , gesättigter NaHCO,,-Lösung (4 χ 250 ml) und Salzlösung (1 χ 500 ml) gewaschen und dann (über MgSO,) getrocknet. Entfärben mit Aktivkohle und Verdampfen des Äthers liefert einen gelben Schaum, der aus etwa 300 ml Methylenchlorid kristallisiert wird, um 31,3 g (50,4 %) reines 5,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin zu ergeben. Weiteres Produkt kann aus der Mutterlauge durch Kieselgel-Chromatographie isoliert werden.

1 ' TMS

H-NMR (60 MHz) δ (100 mg, Probe/0,3 ml CDC1₃/O,2 ml,

CD₃SOCD₃) (ppm): 12,40 (s, TH, C₅-OH), 5,72 (d, 2 meta-H), 5,38-5,60 (bs, 1 H, C₇-OH), 3,50-4,00 (m, 1 H, C₂H), 2,38-2,60 (m, 2 H, C₃-H₃), 1,12 (d, 3 H, Methyl).

m/e: 193 (M⁺)

Analyse ber. für C₁₀H₁₁O₃N:

C 62,16, H 5,74, N 7,25 % gef.: C 62,01, H 5,85, N 7,02 %. . .

H,

232067 7

Ähnlich wird Methyl-dl-3-{[3-hydroxy-5-(5-phenyl-2-penty1)] anilinolpropionat in dl~5-Hydroxy-7-(5-phenyl-2-pentyl)-4-OXO-1,2,3,4-tetrahydrochinolin umgewandelt, das säulenchromatographisch an Kieselgel mit Benzol/Äther (5:1) als Elutionsmittel gereinigt wird.

m/e: 309 (M⁺)

¹H-NMR (60 MHz) δ™^_χ (ppm): 12,22 (s, 1 H, 5 OH),

7,14 (s, 5 H, C₆H₅), §,04 (.d, J = 2,5 Hz, 1 H meta-H), 5,87 (d, J = 2,5 Hz, 1 H meta-H), 4,19-4,60 (b, 1 H, NH), 3,48 (t, 2 H, CH₉N), 2,18-2,89 (m, 5 H, ArCH, ArCH₀, CH₂-C=O), 1,38-1,86 (m, 4 H, -[CH₂J₂-), 1,13 (d, 3 H, CH₃),

und Äthyl-dl-3-(3,5-dimethoxyanilino)hexanoat-Hydrochlorid wird in dl-5,7-Dihydroxy-2-propyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin überführt, Schmp. 117-119 C (aus Methylenchlorid),

m/e: 221 (M⁺), 135 (Basen-Peak, M⁺ - Propyl), und 1-3-[(3,5-Dimethoxy-(N-äthoxycarbonyl)anilino]-buttersäure wird in d-5 ,7-Dihydroxy-2-methy.l-4-oxo-1 ,2 , 3 ,4-tetrahydrochinolin, Schmp. 167-168⁰C, überführt. [Ct]^⁵ = +167,8⁰C (c = 1,0, CH₃OH)

m/e: 193 (M⁺)

Analyse ber. für C_1QH -ιΟ,,Ν:

C 62,16, H 5,74, N 7,25 % gef.: C 61,87, H 5,62, N 6,96 %.

und d-3-[3,5—Dimethoxy-(N-äthoxycarbonyl)anilino] buttersäure wird in 1-5,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, Schmp. 166-168 C, überführt, [cc]^⁵ = -168,5° (c=1,0., CH₃OH).

m/e: 193 (M⁺) * '

Analyse ber. für C₁₀H₁₁O₃N:

C 62,16, H 5,74, N 7,25 % gef.:.C 61,82, H 5,83, N 7,22 %.

Herstellung O

Nach den Arbeitsweisen der Herstellungen H bis N werden die nachfolgend zusammengestellten Verbindungen aus geeigneten 3-Hydroxy-5-(Z-W)anilinen und geeigneten Estern der Formel R₄R₅C=CH-COOCH₃, worin jeweils R₄, R₅ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, hergestellt:

OHl

^CH3

^C-2^H5 CH₃

C₂H₅

CH₃

CH₃

CH₃

h:

H.

CH₃

C₂H₅

C₂H₅

CHCCH₃ICCH₂I₃ CHCCH₃ICCH₂I₃ CH(CH₃ICCH₂I₃

CH(CH₃I

CHCCH₃ICCH₂I₃ CCH₂I₃

CCH₂I₄

CCH₂I₂CHCC₂H₅I

CHCC₂H₅). CCH₂I₃

CCCH₃I₂ C(CH₃I₂(CH₂I₃

CCH₂I₆ (PH₂I₈ -

CHCCH₃LCCH₂I₇

CH₂

CHCCH₃ICCH₂I₃ CHCCH₃LCCH₂L₃ CE(CH₃LCH₂

CHCCH₃LCH₂ CHCCH₃ICCH₂L₂

^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^a5 ^C6^H5 ^CS^H5

-0:09-

232067 7

H	H	CH CCH3 L CCH2 12CRXCR3 L	°Λ .
H	CH3	CK0	CGH5
H	H	CCH2L3	C5H9.
CH3	CH3	CHCCH3ICCH2L3	C5H5
H	CH3	CHCCH3LCH2	C5H9.
H	H	V.u. loa« JlUtIy, J λ	C5H9.
H	H"	CHCCH3LCCH2L4	C5H2
H	H	CHTCCH3LCH2	C3H5
ff	H	CHCCh3LCHCCH3L	C6H11
H	C2H5	CH(CH3ICHCCH3):
K	H	/^Tj /V**U T /7"1TJ* V	C6H11
E	CH3	CHCCH3LCCH2L5	C6ffll
H	H	CCH2I4	C3H5
H	H	CCH2I8	C6H11
H	C2H5	CCH2I8	C6H11
H	H	CCH2I3CHCCH3L	C6H11
H	CH3	CHCCH3ICCH2I3	C6H11
H	H	CH (CH31 CCH212CH CCH3).	C6H11
H	CH3	CH CCH-ICH (CH-;) CH-	C6H11
H	H	(Cu- j μ	2-pyridyl
H	H	CCH-I-	4-pyridyl
H-	H	CCH2I4	2-pyridyl
H	CH3	CCH2I4	4-pyridyl
H	C2H5	(CH2I4	3-pyridyl
H	CH3	CH-CHCCH-ICH0 2 3 2	4-pyridyl
H	C2H5	CHCCH3LCCH2I2	3-pyridyl
H	CH3	CH. CCH3 ICH CC2H5ICH2	4^-pyridyl
H	κ	CHICC2H5LCCH2L3	3-pyridyl
H.	H	CH2CHlCC2H5LCH2	3-pyridyl

H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H

H CH₃

CHCCH₃LCCH₂I₂

CH₃ CHCCF₃ICCF₂I.

CF,

CF₃

CH₃

ff

CH₃

CH₃

CH₃

H -

C₂H₅

CH₃

CH₃

^C2^H5 H

CH₃ ^C2^H5

CH₃ CH₃ EC

J(CH₃L

CHCCH₃I CC

CHCCH₃ICCF₂L₂ CFCCF₃ICH₂-O- CCH₂L₂

CH CCH₃ICFCCH₃ L CCF₂ L₅ CF (CH₃ ICH CCH₃ L CCH₂1₅ CH₂ CH₂ CCH₂I₃

(PH₂I₆.

CH CCF₃1

CCH₂I₃

CH(CH₃I CH(CH₃UCH₂I₄ (CH-I-O-

4» J

CCH₂I₃-O-. CCH₂I₃-O-CCH₂1₃-O-

CCH₂L₃-O-(SH₂L₂

CCH₂L₃T-Or-CHCCH₃I

CCH₂ L₃ -o-CH CCH₃ L CCH₂ L₂ (CH₂ L₃ -o-CH CCH₃ L CCH₂ L₂ 4-pxperxdyl 2-piperxdyl 4-pxperxdyl ^C'7^H13 ^C7^H13 ^C6^H5 ^CH3 H

CH₃ CH₃ CH₃ ^CH3 CH₃

^C6^H11 CH₃ ^C6^H5

^C€^H11 C₄H₇ CH₃

4-ClC₅H₄ ^C6^H5 4-pxperidyl

CE₃

-Ill-3 2 0 6

H H H H H

H H H H H H H H H H

H H H H H H H H H H H H

H CH,

cn,

chI

CH₃

C₂H₅

C₂H₅

CH₃

^C2^H5 H

CH₃ H

CH₃

CH₃

C₂H₅

CH₃

C₂H₅

CH₃

CH₃

CH₃

CH,

CH(CH₃). CCH₂ J₂-O-CH (CH₃ J CCH₂ J ₂ -0-CH₂ CH (CH₃ J CCH₂ J 2"Ο- CCH₂ J CH(CH₃ J CCH₂ J ₂-0-CH(CH₃ J CH(CH₃J CCH₂J₂-O-CH₂CH-

CCH_n J . -0-2

(CH₂ J ₄-O-CH CCH₃ J CH₂

(CH₂J₄-O-CCH₂J₅

(CH₂J₄-O-CH₂ CH(CH₃J CCH₂)2-0-CH (CH₃) (CH₂ J 3 -O- CCH₂ J CH (CH₃ J (CH₂ J 3-O- (CH₂ J CH(C₂H₅) CCH₂ J₂-O-(CH₂)₄ CH(C₂H₅) (CH₂J₂-O-CHCCH₃J CH(C,H.J CCH, J,-O-CCH, J,-

CH(CH₃J-O-CH₂ CH(C₂H₅J CCH₂ J2-0-CH (C₂H₅J CCH₂J₂-O-

(CH₂J₃-S-CH₂ CCH₂J₃-S-

(CH₂J₃-S-CCH₂J₄

CH(CH₃)(CH₂J₂-S-CHCCH₃J CCH₂J₂-S-CH (CH₃J. CCH₂) ₂-S- CCH₂ J CH CCH₃1 CCH₂1₂-S- CCH₂1₄ ^C6^H5 CH,

^C7^H13 CH-.

^C6^H5 3-piperidyl

4-pyridyl

⁴~^FC6^H4 2-C4-FC₆H₄)C₅H₈

^C5^H5 CH₃

^C6^H5 4-piperidyl

^C7^H13

C₃H₅

^C6^H5

⁴-^FC6^H4 CgH₉

CH₃

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H	CH3	CH(CH3)CH2-O-CH2	4"FC6H4
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H	C2H5	CH2CHCCH3J-O-CH2	CH3
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C2H5	C2H5	CH(CH3) CCH2J3	C6H5
C2H5	CH3	CHCCH3) CCH2J4	C6H5
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H	CH2CgH5	CCH2J3	C6H5
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CH3	CH3	(PH2L8	C6H5
CH3	CH3	CH(PH3LCCH2L7	C6H5
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CH3	CH3	CHCCH3LCCH2L3	4-FC6H4
CH3	n-C6H13	CH(PH3LCH2	4-FC6H4
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CH3	CH2C6H5	CH(PH3L(PH2L2	C5H9.
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CH3.	CH3	CCH2I3	C6H11
CH3	CH3	CCH2I3	2-pyridyl
CH3	CH2C6H5	CCH2I3	4-pyridyl
CH3	CH3	CCH2I4	4-pyridyl
C2H5	C2H5	CCH2I4	3-pyridyl
CH3	CH3	CH (CH3 LCH (P2H5 LCH2	4-pyridyl
H		CH(P2H5L(PH2L3	3-pyridyl
H.	X-C3H7,	CH(PH3LCCH2L2	4-piperidyl
CH3	CH3	CE(C2E5ICCE2I2	2-piperidyl
CH3.	CH3 *	CH (CH3 L CCH2 L2CH CCH3 L	4-piperidyl
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CH3	C2H5		(CH2J3	-S-CH2	4-FC6H4
CH3	CH3	H5	(CH2J3	— S —	C5H9
CH3	CH2C6		CH(CH3	-S-(CH2J4	C6H5
CH3	CH3		CH(CH, (CH2) I	J (CH2J2-S-	4-piperidyl
CH3	CH3		CH CCH3	) CCH2J2-S-	4-pyridyl
C2H5	CH3		CH(C2H	J CCH2 J2-S-	C6E5
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CH3	CH3		CH(CH3	J(CH2J3-S-	4-pyridyl
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Wenn Z eine Äther- oder Thioäther-Bindung enthält, wird für die Cyclisierung natürlich die Arbeitsweise der Herstellung M angewandt.

32067

Herstellung P

dl-5-Hydroxy-2-methyl—7- (2-heptyioxy) -4-oxo-1 ,2 ,3 ,4-tetrahydrochinolin

Kaliumhydroxid-Pellets (325 mg, 52 mMol) werden zu einer Lösung von dl-5,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinolin (1,0 g, 52 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10ml) gegeben. Das Gemisch wird langsam auf 100 C erwärmt, und die erhaltene Lösung wird mit dl-2-Bromheptan (1,08 g, 60 mMol) auf einmal unter gutem Rühren versetzt. Nach 10 min wird weiteres Kaliumhydroxid (160 mg) zugesetzt, dann weiteres dl-2-Bromheptan (500 mg). Die Zugabe von Kaliumhydroxid und dl-2-Bromheptan wurde noch zweimal wi-ederholt, wobei jedesmal 80 mg Kaliumhydroxid und 250 mg dl-2-Bromheptan verwendet wurden. Das Reaktionsgemisch wird weitere 10 min gerührt und dann gekühlt. Chloroform (50 ml) und wässrige Natronlauge (25 ml, 1 n) werden zugesetzt, das Gemisch 10 min gerührt und die Schichten getrennt. Die Chloroformextraktion wird wiederholt, die Extrakte werden vereinigt, (über MgSO.) getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem dunklen Öl eingeengt. Das Öl wird an Kieselgel (120 g) mit Benzol als Lösungsmittel chromatographiert. Fraktionen von jeweils 3 0 ml werden aufgefangen. Die Fraktionen 12-18 werden vereinigt und unter vermindertem Druck zu einem hellgelben öl (850 mg) eingeengt, das beim Stehen kristallisiert. Das gewünschte Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und aus heißem Hexan umkristallisiert, Schmp. 76-77°C.

Die obige Arbeitsweise wird mit der 20-fachen Menge wiederholt, aber unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (9:1) als chromatographisches Lösungsmittel. Fraktionen von jeweils 750 ml werden aufgefangen. Vereinigen der Fraktionen 2-6 liefert 32 g Öl, das beim Stehen und Kühlen teilweise aus

232067 7

Hexan kristallisiert und 18,2 g Produkt liefert. Weitere 3,2g werden durch Einengen der Mutterlauge und Stehenlassen in der Kälte kristallin erhalten. Gesamtausbeute 21,4 g.

Analyse ber. für C₁₇Hp₁-OoN:

C 70,07, H 8,65, N 4,81 %

gef.: C 69,82, H 8,67, N 4,93

(M ⁺ ) . IR (KBr) : 6,01 μιη (=0)

m/e: 291 (M⁺) .

Ebenso wird 5,7-Dihydroxy-4-oxo-1,2,3 ,4-tetrahydrochinolin in dl-5-Hydroxy-7-(2-heptyloxy)4-OXO-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, ein Öl, umgewandelt.

¹H-NMR (60 MHz) (CDCl₃) ppm (6): 13,3 (s, 1 H, phenolisch), 5,5 und 5,7 (d, 2 H, J = 2 Hz), aromatisch), 4,6 (bs, 1 H, -NH), 4,1-4,6 (m, 1 H, -O-CH-), 3,3 (t, 2 H, J = 7 Hz, -CH₂-), 2,6 (t, 2 H, J = 7 Hz, -CH₃-), 2,0-0,7 (m,

restliche Protonen).

Herstellung Q

Die folgenden Verbindungen werden nach der Arbeitsweise der

Herstellung P, aber unter Verwendung der geeigneten Br-(alk_) -W-Reaktionskomponente und des geeigneten 5,7-Dihydroxy-2-R₄R₅~4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolins oder

5-Hydroxy-7-thiol-2-R₄Rc-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolins .

hergestellt:

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OO^W t- CJ —·' CJ CJ

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S3

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53 S3

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OSOEOOOOOOO

Herstellung R

dl-5-Hydroxy-2-methyl-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

Ein Gemisch aus 5-Phenyl-2-(R,S)pentanol (16,4 g, 100 mMol), Triäthylamin (28 ml, 200 mMol) und trockenem Tetrahydrofuran (80 ml) unter Stickstoffatmosphäre wird in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt. Methansulfonylchlorid (8,5 ml, 110 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wird so zugetropft, daß die Temperatur im wesentlichen konstant bleibt. Das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird dann filtriert, um Triäthylamin-Hydrochlorid zu entfernen. Der Filterkuchen wird mittrockenem Tetra- . hydrofuran gewaschen, und die vereinigten Waschlösungen und das Filtrat unter vermindertem Druck zum Produkt in Form eines Öls eingeengt. Das Öl wird in Chloroform (100 ml) gelöst und die Lösung mit(2 χ 100 ml) Wasser und dann mit (1 χ 20 ml) gesättigter Salzlösung gewaschen. Verdampfen des Lösungsmittels liefert 21,7 g (89,7 %) Ausbeute an dem Mesylat des dl-5-Phenyl-2-pentanols, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.

Ein Gemisch aus dl-5,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (1,0 g, 5,2 mMol), Kaliumcarbonat (14,35 g, 0,104 Mol), Ν,Ν-Dimethylformamid (60 ml) ~ und dl-5-Phenyl-2-pentanol-mesylat (13,68 g, 57 mMol) wird unter Stickstoffatmosphäre in einem Ölbad 1,75 h auf 80-82⁰C erwärmt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur ,gekühlt und dann in (300 ml) Eis/Wasser gegossen. Die wässrige Lösung wird mit (2 χ 50 ml) Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit (3 χ 50 ml) Wasser und (1 χ 50 ml) gesättigter Salzlösung gewaschen. Der Extrakt wird dann (über MgSO₄) getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und zum Produkt eingeengt.

- 126 - / m/e: 339 (M⁺)

Die obige Arbeitsweise wird wiederholt, aber mit 114,8 g (0,594 Mol) dl~5,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 612 ml Ν,Ν-Dimethylformamid, 174,8 g (1,265 Mol) Kaliumcarbonat und 165,5 g (0,638 Mol) dl-5-Phenyl-2-pentanol-mesylat. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und auf (4 1) Eiswasser* gegossen und die wässrige Lösung mit (2x4 1) Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit (4x2 1) Wasser, (1 χ 2 1) Salzlösung gewaschen und (über MgSO₄) getrocknet. Eindampfen liefert 196 g der Titelverbindung. Sie wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.

¹H-NMR (60 MHz) (CDCl₃) ppm (δ): 12,73 (s, 1 H, OH), 7,22 (s, 5 H, aromatisch), 5,80 (d, J = 3 Hz, 1 H, meta-H), 5,58 (d, J = Hz, 1 H, meta-H), 1,25 (d, 6 H, CH₃-CH-N und CH₃-CH-O-), 1,41-4,81 (m, 11 H, übrige Protonen).

Herstellung S

dl-5-Hydroxy-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

Wiederholen der Arbeitsweise der Herstellung R, aber unter Verwendung von 5,7-Dihydroxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin anstelle von 5,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin liefert dl-5-Hydroxy-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin als Öl in 74%iger Ausbeute, m/e: 325 (M⁺) .'

2320 67 7

Analyse ber. für Ο^βΗρ-,ΝΟ.,:

C 73,70, H 7,12, N 4,31 % gef.: C 73,69, H 7,15, N 4,08 %.

¹H-NMR (60 MHz) (CDCl₃) ppm (δ): 12,6 (bs, 1 H, phenolisch), 7,3 (s, 5 H, aromatisch), 5,8 (d, 1 H, aromatisch, J = 2 Hz), 5,6 (d, 1 H, aromatisch, J = 2 Hz), 4,7-4,1 (m, 2 H, NH und 0-CH), 3,5 (t, 2 H, CH₂, J = 7 Hz), 3,1-2,1 (m, 4 H, 2-CH₂-), 2,1-1,5 (m, 4 H, 2-CH₃), 1,3 (d, 3 H, . -CH-CH₃, J = 6 Hz).

Ähnlich wird dl-5,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (27 g, 0,14 Mol) mit 4-Phenylbutylmethansulfonat (35,2 g, 0,154 Mol) zu 41,1 g (90 %) des gewünschten dl-5-Hydroxy-2-methyl-7-(4-phenylbutyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolins, Schmp. 88-90⁰C, alkyliert. Umkristallisieren aus Äthylacetat/Hexan (1:2) ergibt die Analysenprobe, Schmp. 90-91⁰C

Analyse ber. für C₂₀H₃₃O^N:

C 73,82, H 7,12, N 4,30 % gef.: C 73,60, H 7,09, N 4,26 %.

m/e: 325 (M⁺)

¹H-NMR (60 MHz) (CDCl₃) ppm (δ.): 12,58 (s, 1 H, -OH), 7,21 (s, 5 H, C₆H₅), 5,74 (d, J = 2,5 Hz , 1 H, meta-H),

5,5 (d, J = 2,5 Hz, 1 H, meta-H), 4,36 (bs, 1 H, NH), 3,33-4,08 -(m, 3 H, -0-CH₂, -CH-N), 2,29-2,83 (m, 4 H, -CH₃-C=O, C₆H₅-CH₂), 1,51-1,92 (m, 4 H, - [CH₂]₂), 1,23 (d, 3 H, CH₃-).

Ebenso ergibt die Alkylierung von d-5,7-Dihydroxy-4-oxo-1 ,2 ,3 ,4-tetrahydrochinolin mit d-2-Octylmethans.ulfonat d-5-Hydroxy-2-methyl-7-(2-(R)-octyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, Schmp. 64-68°C.

232 0 67

(C= 1,0, CHCl₃),

;" = +ΐΊο,2^ι

und die Alkylierung von dl-5,7-Dihydroxy-2-propyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin mit dl-5-Phenyl-2-pentanolmesylat ergibt dl-5-Hydroxy-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-2-propyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, m/e: 367 (M ).

Herstellung T

Die folgenden Verbindungen werden aus geeigneten Reaktionskomponenten nach den Arbeitsweisen der Herstellungen P und R hergestellt:

0-CaIk₂L-W

H '

H H

CH₃

CH₃

CH₃

C₂H₅

CH₃

C₂H₅

C₂H₅

C₂H₅

CH₃

CH₃

C₂H₅

C₂H₅

CH₃

CH.

CH CCH₃ICH₂CHCCH₃ICH₂CH (CH₃ I w*₃

CH₂CH CCH₃1 ('CH₂1₂CH CCH₃ J CH CCH₃ ICH₂CH(CH₃ ICH CH CCH₃1 (CH₂1 ₂C CCH₃1 CH₂CHCC₂H₅). CH₂CH₂CHCCH₃I

CH(CH₃ICCH₂I₅

₂₃ CCH₂I₃ CHCCH₃ICH₂ CCH₂I₂ CCH₂I₄ CCH₂I₃ CCH₂I₃ CCH₂L₃ CCH₂L₃ CCH₂L₄ CHCCH₃LCCH₂L₂ CHCCH₃LCCH₂L₂ CH₉CCCH-I,-

CHCCH₃LCCH₂L₃

CH

CH

CH CH

^C6^H5 ^C6^H5

^C6^H5 CH₃

2-pyridyl

2-pyridyl

2-pyridyl

2-piperidyl

4-piperidyl;

4-ClC₆H₄ 4.FC₆H₄ 2-pyridyl 3-pyridyl

^C6^H5 4r-pyridyl

R₅ R₄ —_{Λ2 w}

H CH₃ CH(CH₃KCH₂I₂ 4-piperidyl

H ^C2^H5 CHCC₂H₅)(CH₂I₂ 4-piperidyl

H H . CH(CH₃I(CH₂I₂ 4

H CH₃ CH(CH₃)(CH₂J₂ 4-ClCgH₄

H H CH- C_fH_c

Δ OO

H CH- CH₀ 4-FC₁-H. 3 2 6 4

H CH₃ — 4-FCgH₄

H C₂H₅ — ' 4-ClC₆H₄

6 4

H CH-5 —— C-H₁.

HH — C₃H₅

H CH₃ — C₄H₇

H CH₃ — C₆H₁₁

H CH~ —"" C-H-. -

H CH₃ — ^-LC₅H₅)C₃H₄

H CH₃- — 1-(.CgH₅)C₄H₆

H CH₃ — 2-CCgH₅)C₅H₃

Hr¹XI —— A— (C TT \ Γ* W Zd boo i.U

H CH₃ '— 4-pyridyl

H CH₃ — . 4-piperidyl

H CH₃ — 2-(.C₆H₅)C₆H₁₀

HH - 4-CC₆H₅)C₆H₁₀

H CH₃ — 3-(C₆H₅)C₇H₁₂

H CH₃ ~^CH2~ ^CH3

H CH- -CCH-)-- . CH,

H CH- -CCH-I-.- CH,

H CH₃ -CCH₂I₉- CH₃

alle-

H	Hl
H	C2H5
H	CH3
H	CH3
H	CH3
CH,	CH,

^C2^H5 ^C2^H5 H

CH CH CH CH CH

CH₂C₆H₅

^C2^HS ^CH3

n-C₄H_g

CH

-CCH₂I₃.

-CtCH₃J₂CCH₂I₅- -C CCH₃) ₂ CCH₂) ₅- -CH CCH₃) CH CCH₃) (CH₂) -CHCCH₃) (CH₂)

-C(CH₃J₂CCH₂J₆

CHCCH₃) C CHCCH₃) C (CH₃)

CCH₂J₆

CH₂-

-CHCCH₃J

-CH(CH₃)CHCCH₃)

-CCCH₃J₂CCH₂J₆ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ ^C6^H5 ^C6^H5 H

^C6^H5 4-ClC₆H₄ 2-pyridyl

⁴-^FC6^H4 ^C6^H5 CH₃ ^C6^H5 4-FC₆H₄ 4-piperidyl

CH₃ C₅H₉

Herstellung U

2320-67 7

dl-1-Fo:rmyl-5-hydroxy-3-hyaroxymethylen-2-methyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-i,2,3,4-tetrahydrochinolin

Zu (18,2 g, 0,38 Mol) Natriumhydrid, erhalten durch Waschen von 50%igem Natriumhydrid in Mineralöldispersion mit Pentan, wird über 0,5 h eine Lösung von dl-5-Hydroxy-2-methyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (11,1 g, 0,038 Mol) in Ameisensäureäthylester (110 g, 1,48 Mol) getropft. Unter heftiger Wasserstoffentwicklung und Bildung eines gelben Niederschlags tritt exotherme Reaktion ein. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, Äther (750 ml) zugegeben und das erhaltene Gemisch dann auf Rückfluß erhitzt und 3 h gerührt. Dann wird auf 0⁰C gekühlt und mit 1 η Salzsäure (400 ml) neutralisiert. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wässrige Phase mit (2 χ 150 ml) Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, nacheinander mit (2 χ 100 ml) gesättigter Natriumbicarbonatlösung und (1 χ 150 ml) Salzlösung gewaschen und dann (über MgSO.) getrocknet. Konzentrieren des getrockneten Extrakts liefert einen orangefarbenen Schaum (10,8 g) . Weitere 2,3 g werden durch Ansäuern der Natriumbicarbonat-Waschlösungen mit konz. Salzsäure und anschließendes Extrahieren der sauren Lösung mit Äther (2 χ 100 ml) erhalten. Einengen der vereinigten Ätherextrakte nach dem Trocknen liefert 2,3 g Produkt (insgesamt 13,1 g). Das Produkt wird eingesetzt, wie es ist.

¹H-NMR (60 MHz) (CDCl₃) ppm (6): 12,27 (bs, 1 H, ArOH), 8,8-11,9 (m, 1 H, variabel, = COH), 8,73 (s, 1 H, N-CHO), 7,41 (s, 1H, =CH), 6,32 (s, 2 H, aromatisch), 5,52 (q, 1 H, -CH-N), 4,18-4,77 (m, 1 H, -O-CH), 0,6-2,08 (m, 17 H, CH₃-C-C₅H₁₁ und CH₃-C-N).

232067 7

Ebenso wird dl-5-Hydroxy-2-methyl-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-OXO-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in dl-1-Formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylen-2-methyl-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin umgewandelt ,-

¹H-NMR: (60 MHz) (CDCl₃) ppm (δ): 12,22 (bs, 1 H, ArOH), 8,8-11,6 (variabel, 1 H, =COH), 8,64 (s, 1 H, -CHO), 7,21 (bs, Schulter bei 7,30, 6 H, aromatisch und =CH), 6,23 und 6,17 (zwei 1H-Dubletts, J= 2 Hz, meta), 5,42 (bg, 1 H, N-CH), 4,18-4,70 (m, 1 H, -OCH), 2,4-3,0 (m, 2 H, Ar-CH₀), 1,53-2,0 (m, 4 H, -(CH-),-), 1,29 (überlagerte Dubletts, 6 H, CH₃-C-N und CH₃-C-O). dl-5-Hydroxy-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin wird in dl-i-Formyl-S-hydroxy-3-hydroxymethylen-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, ein Öl, überführt.

¹H-NMR (60 MHz) (CDCl₃) ppm (δ): 12,1 (bs, 1 H, phenolisch), 8,8 (s, 1 H, -N-CHO), 8,1 (s, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 6,1 (s, 2 H,. aromatisch), 4,5 (bs, 2 H, -CH₃-), 4,2-4,8 (m, -0-CH₂-), 2,0-0,7 (übrige Protonen).

dl-5-Hydroxy-7-(5-pentyl-2-pentyloxy-)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin wird in dl-1-Formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylen-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin überführt.

¹H-NMR (60 MHz) (CDCl₃) ppm (δ): 12,4 (bs, 1 H, phenolisch), 8,5 (s, 1 H, CHO), 7,2 (m, 6 H, aromatisch und =CH-), 6,2 (m, 2 H, aromatisch), 4,5 (s, 2 H, -CH₃-), 4,4 (m, 1 H, -CH-CH₃), 2,6 (bt, 2 H, -CH₂-), 1,7 (m, 5 H, übrige Protonen), 1,3 (d, 3 H, -CH-CH₃, J = 6 Hz).

32067

und dl-5-Hydroxy-2-methyl-7-(4-phenylbutyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin wird in dl-1-Formyl-S-hydroxy-S-hydroxymethylen^-methyl-?-(4-phenylbutyloxy) -4-OXO-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, Schmp. 132 — 135 C (aus Hexan) überführt. Umkristallisieren aus heißem Methanol liefert die Analysenprobe, Schmp. 131-132°C. Analyse ber. für C₂₃H₂₃O₅N.

C 69,27, H 6 ,08, N 3,67 gef.: C 69,25, H 5,88, N 3,88 %

m/e: 381 (M⁺)

1 OH

H-NMR (60 MHz) (CDCl₃) ppm (δ): 12,4-13,6 (m, H, ="" ),

12,26 (s, 1 H, 5-OH), 8,62 (s, 1 H, -C(=0)-H), ca. 7,18-7,48 (m, 1H, =-"^H) , 7,27 (s, 5 H, C₅H₅), 6,26 (Bs, 2 H, meta-H's), 5,46 (q, 1 H, CH-N), 3,82-4,23 (m, 3 H, -CH₂-), 2,49-2,80 (m, 3 H, ArCH₃), 1,67-2,02 (m,4 H -[CH₂J₂-), 1,27 (d, 3 H, CH₃).

Herstellung V

dl-1-Formyl-5-hydroxy-2-methyl-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-OXO-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

Zu einer Lösung von dl-1-Formyl-S-hydroxymethylen-S-hydroxy-2-methyl-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (229 g, ca. 0,58 Mol) in Methanol (880 ml) unter Stickstoffatmosphäre wird Triäthylamin (27,2 ml) unter Rühren gegeben. Methylvinylketon (97,0 ml) wird dann zugesetzt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

232067

Die Umsetzung ist nun beendet und das Reaktionsgemisch umfaßt die Titelverbindung und dl-1,3-Diformyl-5-hydroxy-2-methyl-7-(5-phenyl-2-pentyloxy-)-4-OXO-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin. Die folgenden Stufen sind für die Umwandlung der' Diformy!.verbindung in die gewünschte Titelverbindung erforderlich.

Das Reaktionsgemisch wird mit Äther (6 1) verdünnt und dann nacheinander mit (4 χ 1700 ml) 1 Öliger Natriumcarbonatlösung, (1x2 1) Salzlösung gewaschen und dann (über MgSO.) getrocknet. Einengen der Lösung liefert 238 g eines rotbraunen Öls. Das öl wird in Methanol (1920 ml) gelöst und die Lösung auf 0 C gekühlt. Kaliumcarbonat (21,2 g) wird zugesetzt, das Gemisch wird 3 h bei OC gerührt und dann mit Essigsäure (18,7 g) behandelt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt und das anfallende Öl mit (2 1) Wasser und (2 1) Äthylacetat (10 min) gerührt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit (1x2 1) Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Äthylacetatlösungen mit (2x2 1) Wasser, (1x2 1) Salzlösung gewaschen und (über MgSO.) getrocknet. Einengen unter vermindertem Druck und Chromatographie des Konzentrats in Kieselgel (1,8 kg) liefert 159 g der Titelverbindung, m/e: 43 7 (M⁺).

¹H-NMR (60 MHz) (CDCl₃) ppm (δ): 12,7 (s, 1 H, OH), 8,78 (bs, 1 H, -CHO), 7,22 (s, 5 H, aromatisch), 6,22 (bs, 2 H, meta-H's), 2,12, 2,07 (s, 3 H, -CH₃-CO-), 1,31 (d, 3 H, -CH₃-C-O-) und 1,57-5,23 (m, 13 HTübrige Protonen.

Ähnliche Behandlung von 35 g (0,09 Mol) dl-1-Formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylen-2-methyl-7-(4-phenyl-butyloxy)-4-OXO-1,2,3,4-tetrahydrochinolin ergibt 22,7 g (60 %) dl-1-Formyl-5-hydroxy-2-methyl-7-(4-phenyl-butyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1/2,3,4-tetrahydrochinolin, Schmp.101-103⁰C.

Die Analysenprobe wird durch Umkristallisieren aus Methanol erhalten, Schmp. 104-105⁰C. Analyse ber. für C₂₅H₂QO₅N:

C 70,90, H 6,90, N 3,31 %. gef.: C 70,77, H 6,81, N 3,46 %.

¹H-NMR (60 MHz) (CDCl₃) ppm (δ): 12,88 (s, 1 H, -OH), 9,08 (bs, 1 H, -CHO), 7,29 (s, 5 H, C₅H₅), 6,25 (bs, 2 H, meta-H's), 4,88-5,43 (m, 1 H, -CHN), 3,86-4,21 (m,

2 H, -CH₂-O-), ca. 2,49-3,02 (m, 7 H, ArCH₂, - (CH₂)₂~C(=0)-,

-CH-Ci=O)), 2,18 [s, 3 H, CH₃-Ci=O)], 1,68-2,03 [m, 4 H,

-(CH₂J₂-], 1,13 (d, 3 H, CH₃); m/e; 423 (M⁺)

und dl-1-Formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylen-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-2-propyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin liefert dl-1-Formyl-S-hydroxy-?-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-0x0-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, das eingesetzt wird, wie es ist.

Beispiel W '

dl-i-Formyl-S-hydroxy^-methyl-?- (2-heptyloxy-) -4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und dl-1,3-Diformyl-5-hydroxy-2-methyl-7-(2-heptyloxy)-4-OXO-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

Zu einer Lösung von dl-5-Hydroxy-3-hydroxymethylen-2-methyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (13,1 g, 37,7 mMol) in (56 ml) Methanol und (5,5.2 mg, 68 mMol) Methylvinylketon wird Triäthylamin (1,3 ml, 9,3 mMol) gegeben. Das Gemisch wird 18 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt und dann mit (550 ml) Äther verdünnt. Die Lösung wird mit (4 χ 60 ml) 10%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung, dann mit (1 χ 100 ml) Salzlösung gewaschen und (über MgSO.) getrocknet. Entfernen des Äthers

- 232057

durch Abdampfen liefert ein dunkles öl (16 g) . Das öl wird in einem Mindestvolumen Benzol gelöst und die Lösung auf eine Kieselgelsäule (500 g) gebracht. Die Säule wird dann mit einem dem Säulenvolumen gleichen Volumen an Benzol eluiert. Das Elutionsmittel wird dann zu 15 % Äther/Benzol gewechselt und 100 ml-Fraktionen werden aufgefangen, wenn das erste Farbband aus der Säule eluiert zu werden beginnt. Die Fraktionen 5-13 werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, um dl-1,3-Diformyl-5-hydroxy-2-methyl-7-(2-heptyloxy)-4-OXO-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin als gelbes Öl (8,7 g.) zu ergeben.

Die Säule wird weiter mit. 15 % Äther/Benzol eluiert. Die Fraktionen 19-37 werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, um dl-1-Formyl-5-hydroxy-2-methyl-7-(2-heptyloxy)-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin als Öl (4,6 g) zu ergeben. Weiteres Monoformyl-Produkt wird wie folgt erhalten:

1 g Diformyl-Produkt wird mit 20 0 mg Kaliumcarbonat in Methanol (25 ml) 2 h bei 0 C gerührt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Äther suspendiert und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Phase mit 10%iger Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und dann (über MgSO₄) getrocknet, filtriert und zu weiterem Monoformyl-Produkt eingeengt.

Das Monoformyl-Derivat hat folgendes NMR-Spektrum:

¹H-NMR (60 MHz) (CDCI3) ppm (δ): 12,73 (s, 1 H, ArOH), 8,87 (s, 1 H₇ N-CHO), 6,12 (s, 2 H aromatisch)., 4,78-5,50 (m, 1 H, N-CH), 4,11-4,72 (m, 1 H, -O-CH), 2,21 (s, 3 H, CH₃-Ci=O)-), 0,63-3,12 (m, 22 H, übrige Protonen).

Ähnlich wurden folgende Verbindungen aus geeigneten Reaktionskomponenten hergestellt:

dl-i-Formyl-S-hydroxy-?-(2-heptyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, ein öl.

¹H-NMR (60 MHz) (CDCl₃) ppm (δ): 12,8 (s, 1 H, phenolisch), 8,7 (s, 1 H, N-CHO), 6,1 (s, 2 H, aromatisch), 4,1-4,6 (m,

I H, -O-CH), 4,1 (d, 2 H, J = 5 Hz, -CH₂-), 2,3-3,0 [m, 3 H, CH₂ und CH-Cf=O)], 2,2 [s, 3 H, -Ci=O)-CH₃], 2,3-0,7 (übrige Protonen).

dl-i-Formyl-S-hydroxy^-methyl-?-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-OXO-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin,

¹H-NMR (60 MHz) (CDCl₃) ppm (δ): 12,68 (s, 1 H, -OH), 8,82 (b, s, 1 H, -C(O)H), 7,20 (b, s, 5 H, C₅H₅), 6,18

(b, s, 2 H, aromatisch), 4,78-5,34 (m, 1 H, -N-CH), 4,18-4,68 (m, 1 H, -0-CH), 2,17 (s, 3 H, -C(O)CH₃), 1,30

(d, 3 H, -0-C-CH₃), 1,12 (d, 3 H, -N-C-CH₃), 1,4-3,1 (m,

II H, übrige H's).

dl-1-Formy1-5-hydroxy-7-(5-phenyl-2-pentyloxy-)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin m/e: 423 (M⁺).

Als Nebenprodukt bei jeder dieser Herstellungen fällt das 1 ,3-Diformyl-Derivat an.

Herstellung X

Nach den Arbeitsweisen der Herstellungen U und W werden die 5-Hydroxy-2-R₄-7-(Z-W)-4-oxo-i,2,3,4-tetrahydrochinoline der Herstellungen 0, Q und T in Verbindungen der nachfolgenden Formel umgewandelt, worin R-, R₅₇ Z und W wie bei den Herstellungen 0, Q und T definiert sind. Wenn Rg des Tetrahydrochinolins Wasserstoff ist, wird es in die Formyl-Gruppe (CHO) überführt.

Z-W

.-¹³⁹- 232067

Herstellung Y

dl-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-hydroxy-6-ß-methy1-3 -(5-phenyi-2-pentyloxy] )benzo[c]chinolin-9 (8H) -on

Eine Lösung von dl-1-Formyl-5-hydroxy-2-methyl-7-(5-phenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (174 g, 0,398 Mol) in 2 η methanolischer KOH (5,9 -1) und Methanol (5,9 1) wird über Nacht unter Rühren und Stickstoff auf Rückfluß erwärmt. Zur gekühlten Lösung wird Essigsäure (708 g) unter Rühren über 15 min getropft. Die anfallende Lösung wird am Rotationsverdampfer (im Wasserstrahlvakuum) zu einem halbfesten Material eingeengt, das filtriert und., zuerst mit Wasser zum Entfernen von Kaliumacetat und dann mit Äthylacetat gewaschen, bis der gesamte schwarze Teer entfernt ist. Ausbeute 68 g (44 %) gelben Feststoffs, Schmp. 188-190⁰C. Umkristallisieren aus heißem Äthylacetat liefert das Reinprodukt, Schmp. 194-195°C

m/e: 391 (M⁺)

Analyse ber. für ^C25^H29°3^N;

C 76,09, H 7,47, N 3,58 % gef.: C 76,43, H 7,48, N 3,58 %.

1 TOC

H-NMR (6 0 MHz) δ (100 mg, gelöst in 0,3 ml CD₃OD und 0,3 ml CD₃S(O)CD₃) (ppm): 7,21 (s, 5 H, aromatisch), 5,80 d CH-N).

5,80 (s, 2 H, meta-H's), 1,20 (d, 6 H, CH₃-CHO und CH₃-

Aus der 'Mutterlauge wird eine kleine Menge des entsprechenden axialen Methyl-Derivats nach Eindampfen erhalten. Es wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit Benzol/ Äther (1:1) als Elutionsmittel gereinigt. Eindampfen des

Z32067

Eluats und Umkristallisieren des Rückstands aus Äther/ Hexan (1:1) liefert analytisch reines Material, Schmp» 225-228°C.

Der R_f-Wert bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit 2,5 % Methanol in Äther als Elutionsmittel und Sichtbarmachung mit Echtblau ist 0,34. Das 6-ß-Methyl-Derivat zeigt einen R^ = 0,41.

m/e: 391 (M⁺)

¹H-NMR (60 MHz) ö™^S (100 mg gelöst in 0,3 ml CD₃OD und 0,3 ml CD₃S(O)CH₃) (ppm): 7,19 (s, 5 H, aromatisch), 5,75 (s, 2 H, meta-H's), 1,21 (d, 3 H, CH₃-CHO-), und 0,95 (d, 3 H, CH₃-CH-N). „

Ähnliche Behandlung von 22 g dl-1-Formyl-5-hydroxy-2-methyl-7-(4-phenylbutyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2-3,4-tetrahydrochinolinen ergibt 17,1 g (87 %) dl-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-hydroxy-6-ß-methyl-3-(4-phenyl-butyloxy)benzo-[c]chinolin-9(8H)-on, Schmp. 222-224OC.

Die Analysenprobe wird durch Umkristallisieren aus Methanol erhalten, Schmp. 224-225°C

Analyse ber. für C^H₅₇O₃N:

C 76,36, H 7,21, N 3,71 % gef.: C 76,03, H 7,08, N 3,68 %.

¹H-NMR (60 MHz) [1:1-Gemisch aus (CD₃J₂SO und CD₃OD]: 1 ,24 (d, 3 H, 6-ß-CH₃)

m/e: 377 (M⁺).

Eindampfen der Mutterlauge ergibt 2,8 g (Schmp· 185-195°C) eines Produkts, das laut NMR ein Gemisch des 6-ß-Methyl-Derivats (ca. 40 %) und von dl-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-hydroxy-6-α-methyl-3-(4-phenyl-butyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on ist.

¹H-NMR (60 MHz) [1:1-Gemisch aus (CD₃)₂SO und CD₃OD]: 1,24 (d, 1,2 H, 6-3-CH₃) und 0,95 (d, 1,8 H, 6-a-CH₅).

Herstellung Z

dl-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-hydroxy-ö-ß-methyl-S-(2-heptyloxy)benzo[c]chinolin-9(8H)-on

Eine Lösung von dl-1-(Formyl-5-hydroxy-2-methyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-3-(3-oxobutyl)-1,2,3, 4-tetrahydrochinolin (4,5 g, 11,5 mMol) in Methanol (150 ml) .wird mit 2 η methanolischer Kaliumhydroxidlösung (150 ml) behandelt. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Stickstoff 20 h rückflußgekocht. * Das dunkelrote Gemisch kann sich'auf Raumtemperatur abkühlen, wird mit Essigsäure neutralisiert und unter verminderten Druck auf etwa 100 ml eingeengt. Das Konzentrat wird mit (400 ml) Wasser verdünnt, und der braunrote Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (6 g). Er wird zuerst in Äther und dann Methanol verrieben, filtriert und getrocknet (1,96 g),Schmp. 223-229°C. Umkristallisieren aus heißem Methanol liefert Kristalle mit einem Schmp. von 235-237°C

Analyse ber. für C₂^H₃₉O-N:

C 73,43, H 8,51; N 4,08 % gef.: C 73,22, H 8,30, N 4,11 %

Weiteres Material wird durch Eindampfen aller Mutterlaugen und durch Chloroformextraktion der wässrigen Lösung, aus der das braunrote Rohprodukt erhalten wird, und durch anschließendes Einengen des Extrakts gewonnen. Die vereinigten, Rückstände werden kieselgelchromatographisch mit Äther als Elutionsmittel gereinigt.

Ebenso werden die folgenden Verbindungen aus geeigneten Reaktionskomponenten hergestellt:

SC α) Η

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ZW	CH3	R*	H	m/e (mf)	(0C) Schmp.	Formel	ber . C, H,	N	gef. C, H,	N
-0(CH2J3C6H5	CH3	H	H	363	246^7	C23H25O3N	Ct-76, Ht- 6, N*- 3T	OQ 93 85	C-76, H- 7, N- 3,	19 14 89
-C (CH-J ρ—Cj-Hc	CH3	H	H	355	261r,2	C23H33°2N	C-77, Hr- 9, N- 3f	7Q 36 94	C-77, H- 9, N- 3,	94 21 99
	H	H	H ♦	349	248^250	C22H23O3N	C-75, H- 6, N- 4,	62 63 01	Ct-75, H- 6, N- 3,	26 66 93
-OCH(CH3J (CH2J3C6H5	H	H .	H	377	170-173	C24H27O3N	C-76, H- 7, N- 3,	36 21 71	C-76, H- 7, N-1 3,	38 21 85
-0-CH (CH3).(CH2 J4CH3	11-C3H7 '	H	H	329	208-2Q9	C2ÜH27°3N	C-72, H- 8, N- 4,	92 26 25	C-72, H- 8, N- 4,	92 31 42
-0-CH(CH3) (CH2J3CgH5	CH3	H	H'	\ Vr—	164-166	C27H33O3N	C-77, H- 7, N- 3,	29 93 34	C-76, H- 7, N- 3,	97 98 41
Or-CH(CH3) (CH2V3CgH5. ^1'	CH3	H	H	391	176-178	C25H29O3N	C-76, H- 7, N- 3,	69 47 58	C-76, H- 7, N- 3,	32 36 33
•0-CH (CH3) (CH2) 3CgH5 ^	H	391	172-174	C25H29O3N	C-76, H- 7, N- 3,	69 47 58	C-76, H- 7, N- 3,	40 39 51

a) ^-Enantiomerj lalpha]^⁵ *= -416,0° (C ° Q, 33, CH₃OH)

b) d-Enantiomer; Ialpha]p⁵ « +412,9^P (C η I₁Q,

a«,

- 144 Herstellung AA

Die Verbindungen der Herstellung X werden nach der Arbeitsweise der Herstellung Z zu Verbindungen der nachfolgend wiedergegebenen Formel, worin.R-, R^, R_ß, Z und W wie in der Herstellung X definiert, umgesetzt.

Herstellung BB

dl-5,6,6a,7,10,1Oa-Hexahydro-1-hydroxy-S-ß-methyl-S-(2-heptyloxy)benzo[c]chinolin-9(8H)-on

Eine Suspension von dl-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-hydroxy-6-ß-methyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]chinolin-9(8H)-on (1,0 g, 2,91 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wird über einen Zugabetrichter zu einer rasch gerührten Lösung von Lithium (0,1 g) in flüssigem Ammoniak (75 ml, über Kaliumhydroxid-Pellets destilliert, getropft. Der Zugabetrichter wird mit Tetrahydrofuran (10 ml) gespült. Das Gemisch wird 10 min gerührt, dann wird festes Ammoniumchlorid zugesetzt, um die blaue Farbe verschwinden zu lassen. Überschüssiges Ammoniak kann abdampfen, und der Rückstand wird in Wasser (100 ml) und Äthylacetat (50 ml) aufgenommen. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Äthylacetat (2 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO^) getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem braunen halbfesten Produkt (1,35 g) eingeengt.

Verreiben des halbfesten Materials in Pentan/Äther (1:1) ergibt einen hellbraunen Feststoff (0,884 g), Schmp. 130— 138°C.

Die obige Arbeitsweise wird wiederholt, aber mit 1,84 g (5,36 mMol) Benzo[c]chinolin-9-on, 0,184 g Lithium, 140 ml flüssigem Ammoniak und 45 ml Tetrahydrofuran. Der nach dem Verdampfen des Ammoniaks zurückbleibende Rückstand (2,1 g) wird in Benzol gelöst und auf eine Chromatographiesäule (3,8 χ 61 cm) mit (250 g) Kieselgel gebracht. Die Säule wird mit einem dem Säulenvolumen gleichen Volumen an entgastem Benzol und dann mit 1700 ml entgastem Benzol/Äther (9:1) eluiert. Fortgesetztes Eluieren (1100 ml) liefert ein brilliant-rotes Eluat, das zu einem hell-purpurfarbenen Feststoff (580 mg) unter vermindertem Druck eingeengt und in Benzol/Äther (1:1) verrieben wird, um 370 mg Feststoff zu liefern (Schmp. 154-156°C). Er wird unter Stickstoff im Dunkeln aufbewahrt. Die isolierten Feststoffe sind Gemische der

eis- und trans-Formen des Titelprodukts.

m/e: 345 (M⁺)

H-NMR (100 MHz) (CDCl₃) ppm (δ): 6,85 und 7,49 (1 H, breit, variabel, OH), 5,67, 5,71, 5,85, 5,93 (d, J = 2 Hz, 2 H insgesamt, aromatische Protonen für das cis/trans-Gemisch), 0,90 (t, 3 H, End-CH,), 1,12-4,43 (m, übrige H).

Herstellung CC

Nach der Arbeitsweise der Herstellung BB werden die Verbindungen der Herstellungen Z und AA in Produkte der Formel

Z-W

umgewandelt, worin R₄, R₅, R_g und W wie in den Herstellungen Z und AA definiert sind. Es entstehen sowohl die cisals auch die trans-Form.

Herstellung DD

Isomere 5,6,6a,7,10,1Oa-Hexahydro-1-acetoxy-6-ß-methyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]chinolin-9(8H)-one

Pyridin (2,2 ml) wird zu einer Suspension von 5,6,6a,7,10, 1Oa-Hexahydro-1-hydroxy-ö-ß-methyl-S-(2-heptyloxy)-benzo[c]chinolin-9(8H)-on (222 mg, 0,642 mMol) in Essigsäureanhydrid (2,2 ml) unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf (50 ml) Eis gegossen. Das sich abscheidende Harz wird mit (3 χ 50 ml) Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden zuerst mit (4 χ 50 ml) Wasser und dann mit (1 χ 60 ml) Salzlösung gewaschen. Der Extrakt wird (über MgSO.) getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem roten öl (2 50 mg) eingeengt.

Das Öl wird in einem Minimum an heißem Äther gelöst und auf eine Kieselgelsäule (45 g), mit Pentan/Äther (3:1) gepackt und eluiert, gebracht. Die Säule wird mit Pentan/Äther (3:1, 200 ml) eluiert. Die Elution wird fortgeführt, und Fraktionen (von 10 ml) werden aufgefangen. Die Fraktionen 22-32 werden vereinigt und zu

(113,5 mg) Schaum eingeengt, der aus Petroläther in Form weißer Kristalle kristallisiert, Schmp. 112-114°C.

Die Fraktionen 33-50 werden vereinigt und zu einem Schaum (89,7 mg) eingeengt, der aus Petroläther in Form weißer Kristalle umkristallisiert wird, Schmp. 78-82°C.

Die Produkte sind die isomeren, monoacetylierten Verbindungen.

Mit Hilfe dieser Arbeitsweise werden die Produkte der Herstellung CC in ihre isomeren 1-Acetoxy-Derivate umgewandelt. So werden Verbindungen der folgenden Formel hergestellt:

Z-W

worin R,, R sind.

Z und W wie in Herstellung CC definiert

Ersatz von Essigsäureanhydrid durch Benzoesäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid oder Valeriansäureanhydrid bei dieser Arbeitsweise liefert die entsprechenden isomeren 1-Benzoyloxy-, 1-Propionyloxy-, 1-Butyryloxy- und 1-Valeryloxy-Derivate.

- 232067

Herstellung EE

dl-trans-5,6,6a,ß,7,10,1Oa-a-Hexahydro-1-acetoxy-5-acetyl-6-ß-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo-[c]chinolin-9(8H)-on

3,49 g (0,008 Mol) dl-trans-5 ,6 , 6a-ß ,7 ,1 0 ,1 Oa-cxhexahydro-i-acetoxy-ö-ß-methyl-S-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin-9(8H)-on werden in 20 ml (alkoholfreiem) Chloroform gelöst, die Lösung wird in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt, dann mit 14 ml Pyridin (über Kaliumhydroxid-Pellets getrocknet), darauf mit 0,95 ml (0,013 Mol) Acetylchlorid versetzt, das in 5 ml Chloroform gelöst ist. Die homogene Lösung wird dann bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 50 ml Eis/Wasser gegossen und zweimal mit Chloroform (je 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 25 ml Wasser, 25 ml Salzlösung gewaschen, über Magnesium sulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Reinigung erfolgt chromatographisch (200 g, Brinkman-Kieselgel, Lösungsmittel Cyclohexan/Äther, 3:1), um 2,20 g (83,8 % Ausbeute) der obigen Titelverbindung zu ergeben.

Analyse ber. für ^C29^H35°5^N:

C 72,90, H 7,39, N 2,80 % gef.: C 72,69, H 7,48, N 2,49 %.

IR (KBr): 2,90 μΐη (m) , 3,38 μΐη (s) , 3,48 μπι (s) , 5,62 μπι (s), 5,78 μΐη (s), 6,00 μπι (s), 6,15 μπι (s), 6,30 μπι (s) .

m/e: 477 (M⁺).

232 0 67 7

1 TM3

HNMR (60 MHz) SqOq₁ : 7,20 (m, 5 H, arom.), 6,53

(d, 1 H,. C_-2), 6,39 ^d,-1 H, C_-4), 4,71-4,08 (m,. 2 H, Methine), 2,29 (s, 3 H, Acetat-Me), 2,02 +2,04 (2s, 3 H, Amid-Me), 1,25 +. 1,23 (2 d, 3 H, C ,Me), 1,12 (d, 3 H, Seitenketten-Me), 3,20-1,36 (variabel, übrige Protonen) .

Ebenso wird dl-cis-5 ,6 , 6a-ß-, 7 ,1 0 ,1 Oa-ß-Hexahydro-1 acetoxy-6-ß-methyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-benzo[c]-chinolin-9(8H)-on in dl-cis-5,6,6a-ß,7,10,1Oaß-Hexahydro-1 -acetoxy-S-acetyl-ö-ß-methyl-S-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo [c]chinolin-9(8H)-on umgewandelt,

Schmp. 125-128°C, Ausbeute 82 %.

Analyse: ber. für C,, „H., ,-Oc-N:

C 72,90, H 7,39, N 2,80 % gef.: C 72,80, H 7,35, N 2,70 %.

1 TM^

HNMR (60 MHz) SjJ^₁ : 7,22 (m, 5 H, arom.), 6,55

(2 d, 2 H, C₂ + C₄),³5,02-4,62 fm, 1 H, C_gMethin), 4,52-4,12.(m, 1 H, Seitenketten-Methin), 2,28 (s, 3 H, Acetat-Me), 2,11 + 2,13 (3 H, Amid-Me), 1,2 6 + 1,28 (3 H, C ,Me), 1,22 (d, 3 H, Seitenketten-Me), 3,42-1,65 (variabel, übrige Protonen).

IR (KBr): 2,95 μΐη (w) , 3,43 μΐη (s), 5,65 um (s), 5,81 um (s) , 6,02 μΐη (s) , 6,T6 [im (s) , 6,32 [im (s) , 6,70 um (s).

m/e: 477 (M⁺).

-»»-. 232067 1

Herstellung FF

dl-5,6, 6a-ß,7,10,1Oa-a-Hexahydro-1-acetoxy-6-ßmethyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]chinolin-9(8H)-on

Die Arbeitsweise der Herstellung BB wird wiederholt, aber mit den doppelten Mengen an Reaktionskomponenten. Das Produkt (2,22 g) wird dann direkt nach der Arbeitsweise der Herstellung DD acetyliert, um 2,35 g acetyliertes Produkt zu ergeben. Das Produkt wird in Pentan/Äther (3:1) zu einem gelbbraunen Feststoff (905 mg) verrieben, der nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 404 mg hellgelbbraune Kristalle ergibt, Schmp. 112-113,5°C.

Die Mutterlaugen, aus denen jeder der obigen Feststoffe abgetrennt wurde, werden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wird in der Mindestmenge Benzol/Äther/Methylenchlorid (1:1:1) gelöst und auf eine (275 g) Kieselgelsäule (gepackt und eluiert mit Petroläther/Äther, 3:1) gebracht. Die Säule w.ird zuerst mit 2 1 Petroläther/Äther (3:1), dann mit 1,5 1 Petroläther/Äther (2:1) und 2 1 Petroläther/Äther (1:1) eluiert. Die Fraktionen 2-11 (je 50 ml) des Eluats aus dem 1:1-Lösungsmittelsystem werden aufgefangen und unter vermindertem Druck zu einem Schaum (496 mg) eingeengt. Kristallisieren aus Petroläther liefert weiße Kristalle, Schmp. 100-113^PC (410 mg). Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser (1:1) .liefert dltrans-5,6,6a-ß,7,10,1Oa-a-hexahydro-1-acetoxy-6-ßmethyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]chinolin-9(8H)-on, Schmp. 111-112°C

m/e 387 (M⁺).

Analyse ber. für C₂₃H₃₃O₄N:

C 71,29, H 8,58, N 3,61 % gef.: C 70,95, Ή 8,64, N 3,58 %.

Die Fraktionen 12-18 und 19-27 (je 50 ml) werden aufgefangen und eingeengt, um 273 mg bzw. 208 mg acetyliertes Produkt zu ergeben. Kristallisieren des Rückstands aus den Fraktionen 19-27 aus Petroläther liefert weiße Kristalle (119 mg),, Schmp. 84-88°C. Umkristallisieren aus Äthylacetat/Hexan (1:10) liefert dl-cis-5,6,6a-3,7,10,1 Oa-ß-Hexahydro-1-acetoxy-3-(2-heptyloxy)-6-ß-methyl-benzo[c]chinolin-9(8H)-on, Schmp. 84-86°C.

Analyse ber. für C-^H-,-,0,N:

C 71,29, H 8,58, N 3,61 % gef.: C 71,05, H 8,48, N 3,56 %

Ähnlich werden aus geeigneten Reaktionskomponenten die folgenden Verbindungen hergestellt:

dl-trans-5,6,6a-ß,7,10,1Oa-a-Hexahydro-1-acetoxy-6-ßmethyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin-9(8H) -

on, Schmp. 80-82°C.

m/e: 435 (M⁺).

Analyse ber. für C₂₇H₃₃O₄N:

C 74,45, H 7,64, N 3,22 % gef.: C 74,43, H 7,73, N 3,28 %.

dl-cis-5,6,6a-ß,7,10,1Oa-ß-Hexahydro-1-acetoxy-6-ßmethyl-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin-9(8H)-on, Schmp. 172-176°C als Hydrochloric aus Aceton/ Äther (1:1) .

232067 7

Analyse ber. für C₂₇H₃₃O₄N-HCl:

C 68,71 , H 7,26, N 2,97 % gef.: C 68,86, H 7,16, N 2,97 %.

dl-trans-5,6,6a-ß,7,10,1Oa-a-Hexahydro-1-acetoxy-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-6-ß-propylbenzo ίc]chinolin-9 (8H)-on, Schmp. 79-80⁰C. m/e: 463 (M⁺)

dl-cis-5,6,6a-ß,7,10,1Oa-ß-Hexahydro-1-acetoxy-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-6-ß-propylbenzo[c]chinolin-9(8H) on; Schmp. 144-146°C als HCl-SaIz. m/e: 463 (M⁺).

d-cis-5/6,6a-3,7,10,1Oa-ß-Hexahydro-1-acetoxy-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-6-ß—methylbenzo[c]chinolin-9(8H)-on; Schmp. 90-94°C, (Zers.) als Hydrochlorid. [a]^⁵ = +22,8⁰C (c = 0,31 , CH₃OH-) m/e: 435 (M⁺) Analyse ber. 'für C₂₇H₃₃O₄N^-HCl:

C 68,71, H 7,26, N 2,97 % gef.: C 69,24, H 7,30, N 3,01 %

d-trans-5,6,6a-ß,7,10,10a-ß-Hexahydro-1-acetoxy-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-6-ß-methylbenzo[c]chinolin-9(8H) on, Schmp. 90-95⁰C (Zers.) als Hydrochlorid. [a]^⁵ = +78,46° (c=0,13, CH₃OH). m/e: 435 (M⁺)

Analyse ber. für C₂₇H₃₃O₄N^-HCl:

C 68,71 , H 7,26, N 2,97 % gef.: C 70,20, H 7,23,. N 3,07 %.

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l-cis-5, 6,6a-ß,7,10,1Oa-ß-Hexahydro-1-acetoxy-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-6-ß-methylbenzo [c]chinolin-9(8H)-on, Schir.p. 90-92⁰C als Hydrochlorid. [a]p⁵ = -20,5° (c= 0,19, CH₃OH) m/e: 435 (M⁺) Analyse ber. für C₂₇H₃₃O₄N-HCl:

C 68,71 , H 7,26, N 2,97 % gef.: C 68,92, H 7,23, N 3,09 %.

l-trans-5,6,6a-ß,7,10,1Oa-β-Hexahydro-1-acetoxy-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)-6-ß-methylbenzo [c]chinolin-9(8H) on, Schmp. 92-96 C als Hydrochlorid [a]p⁵ = -79,0° (c=0,10, CH₃OH)

m/e: 435 (M⁺)

Analyse ber. für C~₇H -.0.N

C 68,71 , Η 7,26, N 2,97 % gef.: C 68,67, H 7,23, N 3,02 %.

Herstellung GG

dl-5,6,6a-ß,7,10,1Oa-Hexahydro-1-acetoxy-3-(2-heptyloxy)benzo[c]chinolin-9(8H)-on

•Eine Lösung von dl-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-hydroxy-3-(2-heptyloxy)benzo[c]chinolin-9(8H)-on (9,0 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wird zu einer rasch ge-, rührten Lösung von (0,1 g) Lithium in (750 ml) flüssigem Ammoniak getropft. Weitere 0,1 g Lithium werden portionsweise während dem Zutropfen zugegeben, um eine blaue Farbe zu erhalten. Das Gemisch wird 10 min gerührt, dann wird die blaue Farbe durch Zugabe überschüssigen Ammoniumchlorids beseitigt. Das überschüssige Ammoniak kann verdampfen und der Rückstand wird in einem Gemisch aus Wasser und A'thylacetat aufgenommen. Die organische

32087

Schicht wird abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und zu 8,45 g Rohprodukt, einem braunen Feststoff, eingeengt.

Das Rohprodukt (8,0 g) wird in Methylenchlorid (48 ml) bei 0 C suspendiert und mit N,N-Dimethyl-4-aminopyridin (3,24 g) und Triäthylamin (3,72 ml) behandelt. Essigsäureanhydrid (2,52 ml) wird dann.dem Gemisch zugegeben, das dann 30 min bei 0 C gerührt wird. Es wird mit Methylenchlorid (300 ml) verdünnt und die Methylenchloridschicht abgetrennt, mit Wasser (3 χ 150 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (1 χ 100 ml), Salzlösung (1 χ 100 ml) gewaschen und (über MgSO.) getrocknet. Verdampfen des Methylenchlorids liefert 13,7 g dunkles Öl, das an Kieselgel (450 g) säulenchromatographiert wird. Die Säule wird nacheinander mit Äther/Hexan (1:1), Äther/ Hexan (2:1) und Äther eluiert. Es werden Fraktionen von je 18 ml aufgefangen. Die Fraktionen 176-224 werden vereinigt und zu einem Öl eingeengt, das aus Hexan kristallisiert wird, um 3,24 g (32 %) Ausbeute an dem trans-Isomeren der Titelverbindung als hellgelbe Kristalle zu e'rgeben, Schmp. 65,5-68 C

m/e: 373 (M⁺)

IR (KBr) 5,82 (Keton-C=0), 5,75 (Ester-C=O), 2,95 (NH) um.

Fraktionen 246-290 werden vereinigt und zu 0,55 g (5 %) rohem cis-Isomerem der Titelverbindung in Form eines Öls eingeengt. Es wird weiter säulenchromatographisch gereinigt, wie oben beschrieben, um das reine cis-Isomere als ein öl zu ergeben.

m/e: 373 (M⁺) IR (CHCl₃): 5,82 (Keton-C=0), 5,67 (Ester-C^O),

2,92 (NH) μπι.

Analyse ber. für C₅₉Ho₁CKN:

C 70,75, H 8,37, N 3,75 % gef.: C 70,90, H 8,54, N 3,79%.

Die Fraktionen 225-245 werden vereinigt und zu 2,69 g (26 %) eines eis- und trans-Isomerengemischs eingeengt, die nach der oben beschriebenen Arbeitsweise getrennt werden.

Die folgenden Verbindungen werden ebenso aus dl-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-hydroxy-3-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]-chinolin-9(8H)-on hergestellt:

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-0-CH(CH-,) (CH,),C,H,. J Δ j D 0	Η-	CH3	—mU	435 -	1Q7-110 {a)	CHOW HCl	C-68,71 H- 7,26 N- 2,96	C-68,92 H- 7,17 N- 2,86
-0-CH(CH3)(CH2)3C6H5		UlH	435	94-lQ2(f>)-	Γ* Vf Γ\ M U Γ* Λ	Cr-68,71 H- 7,26 N- 2,96	G-68,71 H- 7,26 N- 3,12

(a) und (b): Nach allgemeiner Salzbildung in die Hydrochloride umgewandelt. Bei der Dünnschichtchromatographie in Benzol/Äther (1:1) R^ von (a) = 0,74 und Rf von (b) = 0,72.

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-»·- 232067

Herstellung HH

dl-5,β,6a,7-Tetrahydro-1-acetoxy-e-ß-methyl-S-(5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin-9(8H)-on

Zu einer gerührten Lösung von dl-5,6,6a,7-Tetrahydro-1-hydroxy-ö-ß-methyl-S-{5-phenyl-2-pentyloxy)benzo[c]-chinolin-9(8H)-on (4,5 g, 0,0115 Mol) in Pyridin (45 ml) bei Raumtemperatur wird Essigsäureanhydrid (45 ml) gegeben. Die erhaltene Lösung wird 3,5 h gerührt und dann auf Eis/Wasser (250 ml) gegossen und das Gemisch mit Diisopropyläther (2 χ 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser (3 χ 200 ml) gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem gelbbraunen Öl eingeengt, das beim Kratzen der Kolbenwände erstarrt. Verreiben des Feststoffs mit n-Heptan ergibt- 2,0 g des 1-Acetoxy-Derivats (40 % Ausbeute). Es wird durch Umkristallisieren aus heißem Chloroform/ n-Hexan (1:4) zu dem reinen Ester gereinigt, Schmp. 136-140⁰C.

m/e: 433 (M⁺)

¹H -NMR (60 MHz) (CDCl₃) ppm (δ): 7,21 (bs, 5 H, aromatisch), 6,62 (d, J =1,5 Hz, 1 H, C=C-H), 5,97 (d, J = 3 Hz, 1 H, meta-H), 5,86 (d, J = 3 Hz, 1 H, meta-H), 2,27 (s, 3 H, CH₃-Ci=O)), 1,21 (d, J = 7 Hz, 6 H, CH₃-C-N, CH₃-C-O), 1,49-4,51 (m, 14 H, übrige Protonen) . <- >

Die folgenden Tetrahydro-1-acetoxy-3-(ZW-substituierten)-benzo[c]chinolin-9(8H)-one werden aus geeigneten Reaktionskomponenten nach den obigen Arbeitsweisen ebenso hergestellt:

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Herstellung II

dl-trans-5,β,6a-ß-7/10,1Oa-a-Hexahydro-1-acetoxy-

3-(2-heptyloxy)-5-benzoyl-6-ß-methylbenzo[c]-chinolin-

9(8H)-on

Zu einer gerührten Lösung des Produkts der Herstellung FF, dl-trans-5,6,6a-ß,7,10,1Oa-a-Hexahydro-1-acetoxy-6-ßmethyl-3-(2-heptyloxy)benzo[c]chinolin-9(8H)-on (812 mg) in 2,5 ml Pyridin werden 421 mg Benzoylchlorid in 5 ml Chloroform gegeben. Nach 2 h wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung gewaschen., (über MgSO,) getrocknet und filtriert, um nach dem Einengen und Kristallisieren aus Äther/Petroläther dl-trans-5,6, 6a-ß,7,10,1Oa-a-Hexahydro-1 -acetoxy-3-(2-heptyloxy)-5-benzoyl[c]chinolin-9(8H)-on, Schmp. 108-110⁰C, zu ergeben.

m/e: 491 (M⁺)

Wiederholung dieser Arbeitsweise, aber mit einer äquivalenten Menge Acetylchlorid anstelle von Benzoylchlorid und dem geeigneten Benzo[c]chinolin, liefert die folgende Verbindung:

dl-trans-5,6,6a-ß,7,10,1Oa-a-Hexahydro-1-acetoxy-3-(2-heptyloxy)-5-acetyl-6-3~methy!benzo[c]chinolin-9(8H)-on

m/e: 433 (M⁺)

Ebenso werden die übrigen Verbindungen der Herstellung FF und solche der Herstellungen DD und HH in ihre entsprechenden Benzoyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, 2-Phenylacetyl- und 4-Phenylbutyryl-Derivate durch Umsetzen mit dem geeigneten Acylchlorid umgewandelt. Die Verbindungen

320 6 7

sind Tetrahydro- oder Hexahydro-benzo[c]chinoline der Formel

OR₁

worin die gestrichelte Linie eine Bindung oder auch nicht, R., R₅, Z, W und R.. wie in den Herstellungen DD, FF und HH definiert sind und R_g Benzoyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, 2-Phenylacetyl oder 4-Phenylvaleryl ist.

Claims (7)

29. Juni 1981 P.C. (Ph) 6273 Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

NHR

OR,

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon, worin R Wasserstoff, COR_ oder S0_R_o

/ Zo

ist, wobei R_ ein Vertreter aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl und Alkinyl mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Benzyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl und RgCgH. ist, worin R ein Vertreter aus der Gruppe H, NEL, F, Cl, Br, CH und OCH₀ ist, R_Q Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R^C^-H. ist, wobei besonders bevorzugte Bedeutungen für R Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Trifluormethyl sind,

R unter Wasserstoff, Behzyl, Benzoyl, Alkanoyl mit T bis 5 Kohlenstoffatomen und -CO-(CH₉) -NR₀R- ausgewählt ist, worin ρ 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, jeder Rest R₉ und R_ einzeln unter Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist und R und R_ zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, ausgewählt unter Piperidino, Pyrrolo, Pyrrolidino, Morpholino und N-Alkylpiperazino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, bilden, wobei besonders bevorzugte Bedeutungen für R. Wasserstoff und Alkanoyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind, R. unterWasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und -(CH₉) -C_CH ausgewählt ist, worin ζ eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, wobei besonders bevorzugte Bedeutungen für R. Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind,

Rc unter Wasserstoff, Methyl und Äthyl ausgewählt ist, wobei besonders bevorzugte Bedeutungen für R₁- Wasserstoff und Methyl sind,

Rg unter Wasserstoff, -(CH₉) -Carbalkoxy mit 1 bis Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, worin y 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, Carbobenzyloxy, Formyl, Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -(CH₉) -0,.H_n., worin χ eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und -CO(CH₂) ..-CgH₅ ausgewählt ist, wobei besonders bevorzugte Bedeutungen für R, Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind,
Z unter
a) Alkylen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen,

b) -IaIk₁) -X-(alk₉) - ausgewählt ist, worin jeweils (alk-) und (alk₂) Alkylen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlen-

fiflft 1982*996841

32057 7

stoff atome in (alk..) plus (alk„) nicht größer als 9 ist/ wobei jedes m und η 0 oder 1 ist, X unter O, S, SO und SC>2 ausgewählt ist, wobei ein besonders bevorzugter Wert für X O ist, und
W unter Wasserstoff, Methyl, Pyridyl, Piperidyl

W., worin W unter Wasserstoff, Fluor und Chlor

ausgewählt ist, und -CR CIl-*»^ _fworin

W„ unter H und \O/ ^Wr ^aus9^ewählt ist, a eine ganze Zahl von 1 bis 5 und b 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, ausgewählt ist, mit der Maßgabe, daß die Summe von a und b nicht größer als 5 ist, wobei besonders bevorzugte Bedeutungen für W Wasserstoff und Phenyl sind,

dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Verbindung der Formel

(II)

worin R„ , R., R₁., R_r, Z und W wie oben definiert sind,

I 4 D O

mit Ammoniak oder einem Säureadditionssalz von Ammoniak und einem reduzierenden Mittel in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels zu einer Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird, worin R Wasserstoff ist, wobei besonders bevorzugte Reduktionsmittel unter einem . Metallhydrid oder Wasserstoff in Gegenwart eines Edel-

232067

metallkatalysators ausgewählt sind, wobei besonders bevorzugte Metallhydride Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid und Lithiumborhydrid und besonders bevorzugte Edelmetallkatalysatoren Nickel, Palladium, Platin, Rhodium und Rhutenium, insbesondere bevorzugt Palladium, sind, und, wenn eine Verbindung der Formel (I), worin R COR_ oder SO₃Rg gewünscht wird, mit einer Verbindung der Formel R_COR^a oder (R-CO)₉O acyliert oder mit einer Verbindung der Formel R₀SO₀R sulfonvliert wird, wobei

a
R OH, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cl oder Br, R OH, Cl oder Br und R und R wie oben definiert sind,

b) eine Verbindung der Formel (II), wie oben definiert, mit Ameisensäure in Gegenwart von Ammoniumformiat oder Formamid bei Rückflußtemperatur des Gemischs zu einer Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff ist, umgesetzt und, wenn gewünscht, wie oben acyliert oder sulfonvliert wird,

c) eine Verbindung der Formel (II) , wie oben definiert, mit Hydroxylamin oder einem Säureadditionssalz hiervon umgesetzt und dann das Oxim in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels zu.einer Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff ist, katalytisch hydriert wird, wobei.ein besonders bevorzugter Katalysator für diese Hydrierung Nickel ist, und, wenn gewünscht, wie oben acyliert oder sulfonyliert wird, oder

d) ein Enon der Formel

— (III)

232 0 87 7

worin R.,

R., R_g und W wie oben definiert sind, Z

Alkylen oder -(alk.) -0-(alk_o) - wie oben definiert

Tm 2. η

und R₄ ein ß-Substituent ist, mit Hydroxylamin oder einem Säureadditionssalz hiervon in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise Pyridin, zu einer Oxim Zwischenstufe der Formel

NOH

OR,

(IV) ,

umgesetzt und diese Oxim-Zwischenstufe in Gegenwart eines Palladium-Katalysators, vorzugsweise eines Pd/C-Katalysators, hydriert und, wenn gewünscht, wie oben zu einer 6a,1Oa-trans-9-ß-Aminoverbindung der Formel

(IA)

acyliert oder sulfonyliert wird.

2. Verfahren nach Punkt 1, Teilen (a) - (c), bei dem das Produkt der Formel (I) ein Gemisch von 9-a- und 9-ß-Diastereomeren ist und das Gemisch durch fraktioniertes Kristallisieren oder chromatographis.ch aufgetrennt wird.

- *-

232 0 67

₃)₂(CH₂J₅CH₃ oder CH(CH₃)(CH₂

3. Verfahren nach Punkt 1, Teil (d), bei dem das Enon der Formel (III) mit einer äquimolaren Menge Hydroxylamin oder Hydroxylamin-Hydrochlorid in Pyridin bei Raumtemperatur umgesetzt und das isolierte Oxim mit der Hälfte bis zum Zweifachen seines Gewichts an Pd/C-Katalysator in Gegenwärt eines alkoholischen Lösungsmittels, vorzugsweise von Methanol, bei Raumtempera-. tür und bei einem Druck von 1 bis 3f5 bar hydriert wird.

4. Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, bei dem R^ Wasser-

stoff ist und das Produkt der Formel (I) unter N-Methylierungsbedingungen, vorzugsweise unter Einsatz von Formaldehyd und Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators und eines inerten Lösungsmittels, weiter zu einer Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird, wobei R, Methyl ist, ein bevorzugter Edelmetallkatalysator Pd/C und das Lösungsmittel vorzugsweise Methanol ist.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, bei dem

R H, CH₃CO. CF₃CO oder CH₃SO₃.

R₁ CH₃CO,

R₄ Methyl,

R₁. Wasserstoff,

R, Wasserstoff oder Methyl und

ZW -OCH(CH₀)(CH₀)^CH₀, -OCH (CH-) (CH₀)-.C,H_C , -C(CH₃)₂(CH₂J₅CH₃ oder -CH(CH₃)(CH₂)3C₅H₅

6. Verfahren nach Punkt 5, bei dem die Verbindung der Formel (I) der Formel

see

NIIR

OCOCII.

NHR

0COCH

ZW

NHR

OCOCH

ZW

entspricht, worin R und R,. wie oben definiert sind

und ZW

) C,H 2 3 6

110

ist, worin einer der Reste R_1n und und der andere Methyl ist.

Wasserstoff

7. Verfahren nach „Punkt 6, bei dem die Verbindung der Formel (I) ein einzelnes Enantiomer der Formel

NHCOCH

^0C0CH

^(CH2»3^C6^H5

ist, worin R₁ _ Wasserstoff und R.. Methyl ist.·.