SU1217254A3

SU1217254A3 - Способ получени производных 9-амино-1-оксиоктагидробензо( @ )хинолина или их фармацевтически приемлемых солей

Info

Publication number: SU1217254A3
Application number: SU813317052A
Authority: SU
Inventors: Росс Джонсон Майкл
Original assignee: Пфайзер Инк (Фирма)
Priority date: 1980-07-28
Filing date: 1981-07-22
Publication date: 1986-03-07
Also published as: IE51426B1; CA1178274A; HU185133B; YU185181A; EP0045171A2; IL63423A0; PT73440A; PL133928B1; PL232331A1; EG15535A; IE811686L; NZ197856A; EP0045171B1; ZA815128B; ATE11775T1; IN158867B; GR75283B; NO812557L; FI812338L; NO854454L

Abstract

1, Способ получени производных 9-амино-1-оксиоктагидробензо(с)- хинолина общей формулы HRi 9Яг ZW где R( i Rj- водород. . - алкил, трифторметил или фенил, а R - метил илип-толил; R г - водород, бензил или низший С,- С - алканоил R - метил, R - водород, ZW - 2-пентилоксифенил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийс тем, что соединение общей формулы 9Яг ZW. где пунктирна лини обозначает возможное наличие двойной св зи, R - водород или метил, и ZW имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с гидроксиламином или его аддитивной солью кислоты с образованием промежуточного оксима общей формулы TS ОН в (Л ZW где . , R и ZW имеют указанные значени , с последующей гидрогенизацией оксима указанной формулы в присутствии палладиевого катализатора при необходимости полученный продукт аци- лируют, сульфонируют или в случае, когда Ry .водород, подвергают Ы-метилированию,и продукт вьвдел ют в виде рацемата, или отдельных изомеров , или в виде фармацевтически приемлемой соли. 2. Способ по П.1, о т л и ч а ю- щ и и с тем, что палладиевый катализатор используют в количестве 0,5-2 ч на массу исходного fc СП 4

Description

иа в присутствии спирта в качестве растворител .

3. Способ по п.1р отличающийс тем, что гидрогенизацию провод т при комнатной температуре и при давлении 3,5 кр/см ,

Изобретение относитс к новым бензо(с)хинолинам, конкретнее к некоторым 9-амино-1-оксиоктагидро- бензо(с)хинолинам и их производным, в особенности, к некоторым амидным производным 9-аминогруппы, а также к их фармацевтически приемлемым кислым аддуктам, которые могут быть использованы в качестве средств воздействи на центральную нервную систему, в особенности, в качестве анальгетиков и противорвотных средств, предназначенных дл употреблени их млекопитающими, включа человека.

Цель изобретени - синтез новых соединений5 обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. DL-1-Ацетокси- -5 5 6,6а-р-7-тетрагидро-6-р-метил- -3(5-фенил-2-пентилокси)-бен- зо(с)хинолин-9(8Н)-оксим.

В раствор 10,0 г (0,023 моль) DL-1-ацетокси 5,6,6а-Я-7-тетрагид- ро-6-р-метил-З-(5-фенил-2-пентил- окси)-бензо(с)хинолин-9(8Н)-она (с т.пл. 136-140 С), 25 мл сухого пиридина в токе азота в виде одной порции добавл ют 2,36 г (0,034 моль гидроксиламиногидрохлорида. Приготовленный таким образом раствор перемешивают Щ)К комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавл ют 500 мл этилаце тата и перемешивают в течение 5 мин совместно с 250 мл 10%-ной (вес/ /объем) сол ной кислоты. Органическую фазу отдел ют и промывают еще тризвды 10%-ной сол ной.кислотой. При каждой промьшке выпадает в осадок оранжевый твердый продукт, поэтому перед каждой следующей промывкой жидкость фильтруют. Объединенную массу оранжевого твердого проп , 1 тем , -Л , о т л и- что смесь диастереомеров подвергают разделению дробной кристаллизацией или хроматографией .

дукта перемешивают в течение 10 мин в 75 мл метиленхлорида. Затем твердый продукт отфильтровывают н высушивают в вакууме над п ти- окисью фосфора с получением 7,8 г

(75%-ный выход) целевого соединени примера с т.пл. 182-185 с. Масс-спектрограмма (т/е): 448 (М ) ; ИК-спектрограмма (бромид кали ) 2,94 мкм (гидроксил), 6,13 мкм

(карбоксил), 6,4 мкм (цианогруппа), 8,0 мкм (-0-).

Пример 2. ПЬ-9- В-Ацетамидо- -1-ацетокси-5,6,,8,9,10,10д- о --октагидро-6-р-метил-3- (5-феннл-2-пентилокси )-бензо-(с)хинолингид- рохлорид.

3,2 г вг-1-ацетокси-5,6,6а-/3-7- тетрагидро-6-/3-метил-3- (5-фенил- -2-пентилокси)-бензо(с)хинолин-9 (8Н)-оксима (0,007 моль) совмещают с 1,5 г 5%-ного паллади на угле в качестве катализатора и в течение 3 ч в эту смесь в 100 мл метанола в автоклаве под давлением 3,5 кг/см ввод т водород дл гидрогенизации . Катализатор отдел ют фильтрованием через диатомовую землю , а затем тщательно промьшают метанолом. Объединенные метанольные

фильтраты выпаривают в вакууме с получением пеноподобного материала, которьй немедленно подвергают ацети- лированию растворением в 200 мл метиленхлорида и добавлением вначале 3,03 г (0,03 моль 3 экв) три- этиламина, а затем 3,66 г (0,03 моль) 4-деметиламинопиридина. После этого реакционную смесь охлаждают до О С в бане из смеси воды со льдом,

и в токе азота в нее по капл м добавл ют 3,06 г (0,03 моль) уксусного ангидрида. После перемешивани при О С в течение 30 мин реакционную ,

31

смесь промывают 4 порци ми по 50 мл 10%-ной (вес/объем) сол ной кисло- Tbij 2 порци ми по 50 мл воды и .50-миллилитровой порцией рассола и высушивают над безводным сульфатом магни . Растворитель выпаривают в вакууме с получением светло-коричневого пеноподобного продукта (2,7 г), который подвергают хрома- тографической обработке с использованием 50 вес.ч. си икагел , элюиру смесью этилацетата с толуолом в объемном соотношении 1:1.Аналогичные фракции объедин ют и растворитель удал ют в вакууме. Остаточный маслоподобный продукт раствор ют в диэтиловом эфире и подкисл ют сухим хлористым водородом в азотной атмосфере . Образовавшийс твердый продукт отфильтровывают и высушивают в вакууме с получением 0,91 г (25%-ный общий выход за две стадии) целевого соединени примера с т.пл. 188-190 С. Масс-спектрограмма (т/е): 478 (), ИК-спектрограмма (бромид кали ): 5,6 мкм (оксиметил),, 5,9,6 мкм (); H-HMP(CDCl5) p.p.m.(8):2,06(-МНСОСНз), 2,5( При повторении описанной процедуры , но с использованием 6,5 г катализатора паллади на угле и проведением гидрогенизации под атмосферным давлением получают практиче - ки те же результаты.

Пример 3. ВЬ-9-| -Метилсуль- фониламидо-1-ацетокси-5,6,6а-й-7,8, 9,10,1 Оа-Ы-октагидро-6-/5-метил-3- -(5-фенил-2-пентилокси) бензо(с)хи- нолин.

0,8 г DL-1-ацетокси-5,6,SQ-Гi-7- -тeтpaгидpo-6-p-мeтил-3-(5-фeнил- -2-пентилокси) бензо(с)хинолин-9(8Н) -оксима (0,0018 моль) совмещают с 0,4 г 5%-ного паллади на угле в качестве катализатора в 40 мл метанола , и смесь подвергают гидрогенизаци при избыточном давлении 3,5 кг/см в течение 2 ч. Катализатор далее удал ют фильтрованием и растворитель выпаривают в вакууме с получением 6а,lOq- TpqHC-9-р-аминосоединени в виде светло-рыжевато-коричневого пеноподобного продукта. Последний раствор ют в 30 мл метиленхлорида, после чего в раствор добавл ют 0,21 (0,0021 мл) триэтиламина и 0,256 г (0,0021 моль) 4-диметш1аминопириди- на, и смесь охлаждают до О С с последующим добавлением в нее по капл м

2544:

в течение 3 мин 0,24 г (0,0021 моль) метансульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при О С в токе азота в течение 1 ч, и выливают в смесь по 50 мл воды и метиленхлорида . Водный слой подвергают экстракционной обработке 20 мл метиленхлорида , и объединенные органические слои промывают 4 порци ми по 20 мл

Q 10%-ной (по весу) сол ной кислоты, 40 мл воды, 40 мл насьпценно го раствора бикарбоната натри , 20 мл воды и 20 мл рассола. Промытые экстракты высушивают над безводным сульфатом

5 магни , и растворитель выпаривают в с получением 0,520 г (56,2%-ный выход) сырого продукта , который очищают хроматографической обработкой в колонке с использоQ ванием 20 г силикагел , элюиру смесью этилацетата с циклогексаном в объемном соотношении 3:1. Фракции, содержащие целевой продукт, объедин ют и выпаривают из них раствори5 тель в вакууме с получением 300 мг (58%-на степень рекуперации, 32%-ный выход) очищенного целевого соединени примера в форме пеноподобного продукта. Масс-спектрограмма (т/е) : 514 (М ). Н-ЯМР-спект- рограмма (CDCE) показала, что водородный атом находитс в положении 9, чему соответствует пик при 4,78-S (m, 1Н), указывающий на «. -водородный атом. Таким образом, 9-ме тилсульфониламиногруппа находитс в -положении.

Пример 4. При повторении процедур примеров 2 и 3, но с использованием вместо уксусного ангид рида или метансульфонилхлорида бензойного ангидрида, ангидрида три- фторуксусной кислоты, ангидрида валерь новой кислоты или И -толуол- сульфонилхлорида получают следующие соединени :

А. ВЪ-9-р-Бензамидо-1-ацетокси- -5,6,6ct-|i-7,8, 9,10,10а-|)г.-октагид- ро-6-р-метил-З-(5-фенил-2-пентил- окси) бензо(с)хинолингидрохлорида.

0 Масс-спектрограмма (т/е):540,518, 497 (М-).

Найдено,%: С 71,29; Н 7,04; N 4,91.

С,Н4о04«г-НСЕ.

5Вычислено,%: С 70,75, Н 7,16-;

N 4,85.

Б. ВЪ-9-р-Трифторацетш1амино-1- ацетокси-5,6,6а-р-7,8,9,10,lOa-ttf0

5

октагидро-6-| -метил-3-(5-фенил-2- пентилокси)-бензо(с)хинолик. Н-ЯМР- спектрограмма (CDCP) p.P«ni. (S): 1,02-3,15 (m), 4,3 (s), 4,7 (s), 5,72-6,76 (m), ИК-спектрограмма (бромид кали ) : 3,0, 3,43, 5,65, ,85, 8,3-8,67 мкм (широка полоса), 12,5,, 13,4-13,8, 14,35 мкм.

Найдено,%: С 64,20 Н 6,67j ю 4,82,

,C2,H,,0,N,F,.

Вычислено,%: С 65,40; Н 6,62; N 5,,26.

C.ВЬ-9-р-Валероиламино-1-ацеток- 15 си-5,6,,8,8,10,10с|-«:-окта- гидро-б- -метил-З-(5-фенил-2-пен- тилокси) бензо(с)хинолин. Н-ЯМР- -спектрограмма (CDCB-), р.p.m. (8);

:0,928-3, 12(m), 4,3 (m,, 1Н), 4,66 20 (m, 9-аксиальный Н)5,94 (т, 2Н),. 6,83 (s, 2Н-ароматические). Масс- спектрограмма (т/е): 520 (М),

D.ВЬ-9- -(4-Метилфенилсульфонил )-амино-1-ацетокси-5,6,6а-и -7, 25 8,9,10, IOa-56-октагидро-б-метил-З- -(5-фенил-2-пентиокси) бензо(с)хи- нолин, рыжевато-коричнево-желтые кристаллы (20%-ный выход),

Пример 5. Смесь диастерео- зо изомеров 9-амино-1 -ацетой:си-5,65,64- , 9, ТО., 10а-с -октагидро-6-| -ме- тил-3-(5-фенил 2-пентилокси)-бен зо(с)хинолина.

К 25 мл метанола добавл ют 300 мг DL-траке-1-ацетокси-5,6,бд- -В-7,10,10с|-(1-гексагидро-6-/ -ме- тил-3-(5-фенил-2-пентилокси) бензо (с)-хинолин-9-(8Н)-она, 300 мг 5%-ного паллади на угле и 480 мг д аммонийхлорида. Эту смесь подвергают гидрогенизации при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 18 ч. Катализатор удал ют фильтрованием, фильтрат выпаривают в вакууме, в результате чего получают бесцветный кристаллический остаток. Этот остаток перемешивают с 10 мл метиленхлорида, смесь фильтруют с удалением хлористого аммони и фильтрат выпаривают досуха. Остаток растирают в порошок в.20 мл диэтило- вого эфира, фильтруют и продукт высушивают досуха при 56°С (при остаточном давлении 0,5 мм рт.ст„) в течение 24 ч. Таким образом получают 262 мг продукта (выход 87,3%) с т.пл. 194-195,5 С. Масс-спектрограм- ма (т/е): 436 (), ИК-спектрограм35

45

50

55

ма (бромид ка.пи ) : 2,80, 2,90, 2,97, 3,43, 5,64, 5,70, 6,13, 6,57, 7,25, 8,20 мкм (широка полоса), 8,87, 9,65, 12,05 мкм (широка полоса).

Найдено,%: С 67,93; Н 7,87; N 5,97. ,,N,0,.HCe.

Вычислено,%: С 68,50j Н 7,89 N 5,93.

Пример 6, Смешанные диасте- реомеры 9-метилсульфониламино-1- -ацетокси-5,6, 6а-р-7,8,9,10,1 Oq-ot- -октагидро-6- -метил-З-(5-фенил-2- -пентилокси) бензол(с)хинолина.

1

В 1 О мл метиленхлорида добавл ют 218 мг (0,5 моль) смешанных диасте- реомеров 9-амино-1-ацетокси-5,6,6q- -р-7,8,9,10,10а-с;.-октагидро-6-/3-ме- тил-3-(5-фенил-2-пентилокси) бен- зо(с)хинолина и 0,083 мл (0,6 моль): триэтиламина. Раствор охлаждают до -20 С и по капл м в него в течение 8 мин добавл ют раствор 57,3 мг (0,5 моль) метансульфонилхлорида в 5 мл метиленхлорида. Далее смесь нагревают до О С в течение 30 мин, выливают в 20 мл смеси воды со льдом и 20 мл метиленхлорида, в результате чего происходит разделение слоев. Водный слой подвергают экстракционной обработке тем же растворителем, и объединенные органические слои промывают 20 мл воды, насьщенным раствором бикарбоната натри (20 мл),10 мл воды, 10 мл рассола и высушивают над безводным сульфатом магни . В результате , выпаривани высушенного экстракта получают остаток, который подвергают хроматографической обработке на 10 г силикагел , элюиру смесью ди- этилового эфира с циклогексаном в соотношении 1:3. Содержащие продукт фракции объедин ют, растворитель выпаривают в вакууме с получением розового пеноподобного продукта, который раствор ют в 10 мл диэтилового эфира и фильтруют. В результате выпаривани фильтрата получают 205 мг (выход 79,8%) целевого продукта. Масс-спектрограмма (т/е): 514 (М), 472,, 433, 324, 230, 216, 204, 91, Ж-спектрограмма (бромид кали ): 2,95, 3,00, 3,08, 3,46, 5,60, 5,75, 6,17, 6,35, 6,88, 7,30, 7,55, 8,25, 8,75, 9,70 мкм.

Найдено,%: С 65,24; Н 7,37, N 5,32.

.

Вычислено,%: С 65,35 Н 7,44, N 5,44.

Пример 7. Смешанные диасте реомеры 9-ацетамидо-1-ацетокси-5, 6,6а-р-7,8,9,10, IOa-ui-октагидро- -6-В-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси) бензо(с)хинолина.

336 мг смешанных диастереомеров 9-амино-1-ацетокси-5,6,6а-бета- -7,8,9,10,10с1-о(.-октагидро-6-/3-ме- тил-3-(5-феннл-2-пентилокси) бен- зо-(с)хинолина (0,77 моль) раствор ют в 10 мл метиленхлорида и добавл ют 0,804 мл (10 моль) пиридина . Этот раствор охлаждают до -20 С и по капл м в него в течение 5 мин добавл ют 0,075 мл (0,77 моль) уксусного ангидрида в 5 мл метилен- хлорида. Далее смеси позвол ют нагретьс до 5 С, выливают в смесь воды со льдом (по 20 мл каждого компонента ), и продукт выдел ют, как и в примере 6, в результате чего получают 315 мг аморфного материала (выход 86%).

Масс-спектрограмма (т/е): 478 (И), 433,376, 290, 230, 215, 176, 91; ИК-спектрограмма (бромид кали ): 2,96, 3,43, 3,51, 5,64, 5,72, 6,04, 6,15, 7,28, 8,20 (широка полоса), 8,63 мкм.

Найдено, %: С 72,58; Н 7,95; N 5,71.

С2,38,0,.

Вычислено,%: С 72,77; Н 8,00, N 5,85.

Пример 8. DL-9-об-Адетами- до-1 -адетокси-5,6, 6а -/Э-7,8,9,10,1 Oq -оС-октагидро-6-/}-метил-3-(5-фенил- -2-пентилокси) бензо(с)хинолин и 9-р-ацетш1аминодиастереомер.

Процедуру примера 7 повтор ют в масштабе 3,4 ммоль с получением 1,577 г смешанных диастереомеров. Сьфую смесь раствор ют в диэтиловом эфире, раствор фильтруют, нерастворимый материал промывают диэтиловым эфиром и высушивают при комнатной температуре и остаточном давлении 0,05 мм рт.ст. в течение 20 ч с полчением 964 мг 9-о(,-ацетамидоизомера с т.пл. 154-155 С. Масс-спектрограмма (т/е), 478 (М), 377, 360, 290, 230, 91J ИК-спектрограмма (бромид кали ): 2,94, 3,00, 3,42, 5,72,

, 6,00, 6,14, 6,24, 6,52, 7,27, 8,08, 8,12, 8,64 мкм.

Найдено,%: С 72,70; Н 7,87; N 5,85.

С„ ll,g N.O, .

Вычислено,%: С 72,77; Н 8,00; N 5,85.

Выпаривание маточного р аствора Q дает белый -пеноподобный продукт, которьй идентифицируют как смесь 9-01:-ацетамидо- и 9-/3-ацетамидодиасте- реомеров. Эту смесь очищают хрома- то графической обработкой Б колонке j на 75 г силикагел , элюиру смесью диэтIiлoвoгo эфира с этилацетатом в объемном соотношении 9:1. Фракции , которые содержат менее пол рный 9-/5-ацетиламиновый изомер, 0 собирают, выпаривают и высушивают с получением 58 мг продукта, который идентифицируют как свободное основание продукта, полученного по примеру 2. Это определ ют по - Н-ЯМР- 5 -спектрограмме в CDCfj, масс-спектро- грамме и ИК-спектрограмме (бромид кали ).

Найдено,%: С 72,35; Н 8,15; N 5,88. 0 2, .

Вычислено,%: С 72,77; Н 8,00-, N 5,85.

Пример 9. ВЬ-9- -Ацетами- до-1-ацетокси-5,6,6а-/3-7,8, 9,10,10S- -Л-октагидро-5,6-|3-диметил-3-(5- -фенил-2-пентилокси)-бензо(с)хино- ЛИНгидрохлорид.

В смесь 475 мг паллади на угле и 10 мл метанола, прочищен- ного продувкой азотом, добавл ют .раствор 475 мг (0,99 ммоль) DL-9- -ацетамидо-1-ацетокси-5,6,6а-р-7,8, 9,10,1 Oq-ct-6-р-метил-З- (5-фенил-2- -пентилокси) бензо(с)хинолина в д 10 мл метанола, 7,5 мл 37%-ного раствора формальдегида и 0,5 мл уксусной кислоты. Образовавшуюс смесь гидрогенизируют при атмосферном давлении и комнатной температуре . Теоретически необходимое количество водорода (22 мл) поглощаетс в течение 20 мин. Затем эту смесь фильтруют и фильтрат выдел ют в смесь 10 мл воды с 50 мл метиленхлорида . Водную фазу отдел ют, подвергают экстракционной обработке 50 мл метиленхлорида, объединенные органические слои промьшают 50 мл раствора бикарбоната натри , 50 мл воды,

0

5

и 50 мл рассола и высушивают над безводным сульфатом магни . В результате выпаривани высушенного экстракта получают бесцветный масло подобный продукт, который подвергаю хроматографической очистке на 60 г силикагел , элюиру смесью толуола с диэтштовым эфиром в объемном соотношении 1I1. Фракции, содержащие продукт, объедин ют и выпаривают с получением бесцветного маслоподоб- ного продукта, который раствор ют в 20 мл диэтилового эфира, и раствор фильтруют. Этот фильтрат обрабатывают раствором в этилацетате хлористого водорода до тех пор, пока лакмусова бумажка не покажет наличие кислой реакции. Выпавший в осадок продукт собирают, фильтрованием и высушивают при 24°С и остаточном давлении 0,05 мм рт.ст. в течение 2 дней его т.пл. 115- 116°С, а выход 361 мг (75,7%). Масс-спектрограмма (т/е); 492 (М), 478, 39Ь 375, 286, 244, 230, 190 ИК-спектрограмма (бромид кали ): 2,95, 3,45, 4,20 мкм (широка полоса), 5,65, 6,00, 6,14, 6,52, 7,30, 8J35 мкмо

Найдено,%: С 65,97; Н . 7,88; N 5,28 .

,,N,jO,,HCe.

Вычислено5%: С 68, Н, 7,81J N 5,30.

Пример 10. Диастереомер- ные DL-транс-9-р-ацетамидо-1-ацеток си-5,6,6а-Я-7,8р 9,10,Юа-к-октагид- ро-5,6-р-диметил-З-(1-р-метил-4- -фенилбутокси) бензо(с)хинолинград- рохлорид и его смесь с 3-(1-о6-ме- тил-4-фенилбутокси)-диастереомером.

Смесь 741 мг DL-транс-9-р-ацетам до-1-ацетокси-5,6,6а-| 1-7,8, 9,10, 10а -о,-октагидро-6-|5-метил-3- (5-фе- нш1 2-пентилокси) бензо(с)хинолина, 25 мл свежеперегнанного тетрагид- рофурана, 7,5 мл 37%-ного раствора формальдегида, 550 мг 5%-ного пал- лади на угле и 0,55 мл уксусной кислоты подвергают гидрогенизации под избыточным давлением 2,81 кг/см в течение 1 ч. Катализатор удал ют фильтрованием и промьшают этилацетатом. Фильт рат промывают 4-м порци ми по 150 мл раствора бикарбоната натри , 2-м порци ми по 150 мл воды, 200 мл рассола, высушивают над сульфатом магни .

и растворитель выпаривают в вакууме с получением 800 мг бесцветного пе- ноподобного продукта, который содержит смесь рацемических диастерео- меров 9-/ -ацетамидо-1-ацетокси- -5,6,6а-|Ч-7,8,9,10, Юа-й-октагидро- -5,6-р-диметш1-3-(1-метил-4-фенил- бутокси) бензо(с)хинолина. Эту

смесь подвергают хроматографической обработке на 40 г силикагел с элюированием вначале смесью диэтилового эфира с толуолом в объемном соотношении 1:1. Отбирают 15-миллилитровые фракции. После сбора 170 фракций используют смесь этилацета- та с толуолом в объемном соотношении 1:1. В общей сложности собирают 350 фракций.

- А. Фракции 171-300 объедин ют

и концентрирзтат досуха в вакууме с получением 445 мг бесцветного маслоподобного продукта. В результате добавлени диэтилового эфира к маслоподобному продукту получают 175 мг свободного основани 3-( -метш1-4-фенилбутокси) диастерео- мера с т.пл. 120-121°С. Свободное

основание раствор ют в 20 мл этил- ацетата и насыщают сухим хлористым водородом. Добавление диэтилового эфира вызывает выпадение в осадок гидрохлоридной соли (190 мг) с т.пл. 105-120°С. По - Н-ЯМР-спектро- rpciMMe определ ют, что этот 3-(1- -/ -метил-4-фенилбутокси)-диастерео- мер (рацемический).

Найдено,%: С 67,52; Н 8,01;

c,H,N,04 Hce.

Вычислено,%: С 68,11$ Н 7,81; N 5,30.

В. Эфирный маточный раствор после завершени описанных операций выпаривают досуха с получением 300 мг маслоподобного продукта. Последний раствор ют в 50 мл диэтилового эфира, и раствор насьпцают сухим хлористым водородом с получением 240 мг гидрохлоридной соли смешанных 3-(1-рС-метил- и -метил-4-фенилбутокси) диастерео- меров целевого соединени примера с т.гш. 105-120 С. Н-ЯМР-спектро- грамма показала, что продукт представл ет собой смесь 50:50 двух рацемических диастер«4омеров.

Найдено,%: С 67,50; Н 7,58; N 5,24с оН о Л Нсе .

Вычислено,%: С 68,11; Н 7,81; N 5,30,

Строение обоих выделенных про- ;; yктoв подтверзвдено масс-спектро- скопическим анализом.

Пример 11. З (1R), 6S, 6aR, 9R, 10о|К1-9-ацетамидо-1-ацеток си-5,6,6а, 7,8,9,10,ЮЯ-октагидро- -6-метил-З-(1-метил-4-фенилбуток- си) бензо(с)хинолингидрохлорид:

NHCOCH3

5 рсосиз

Н

О- ССН зСбНй СНз

A.0,776 г (1,98 ммоль) (-)

, СЗ(1К), 6S, 6аК -1-окси-5,6,6а,7- -тетрагидро-6-метил-3-(1-метил-4- -фенилбутокси)-бензо(с)хинолин-9- -(8Н)-она (W - 396,37 (С 1, метанол) раствор ют в 3 мл пиридина , и в раствор добавл ют 0,206 (2,97 ммоль) гидроксиламиногидро- хлорида. Эту смесь перемешивают пр комнатной температуре в течение ночи, затем вьшивают в 50 мл этил- ацетата и образовавшийс раствор промывают 6-ю порци ми по 30 мл 0,5 Н. сол ной кислоты, 30 мл рассола и высушивают над безводным сульфатом магни . Растворитель выпривают в вакууме с получением соответствующего оксима, который немедленно используют на следующей стадии.

B.Полученный таким образом ок- сим раствор ют в 25 мл метанола, добавл ют в раствор 0,3 г 5%-ного паллади на угле и смесь подвергаю гидрогенизации под избыточным давлением 3,52 кг/см в течение ночи. Катализатор удал ют фильтрованием, и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток раствор ют в 15 мл метилен хлорида, затем в раствор добавл ют 0,464 г (4,55 ммоль) триэтиламина и раствор охлаждают до . После этого добавл ют в раствор 0,555 г (4,55 ммоль) 4-диметил- аминопиридина, 0,46 г (4,55 ммоль) уксусного ангидрида и готовую смес

перемешивают при в токе азота в течение 1 ч. Эту смесь выливают в 50 мл метиленхлорида, промывают 2-м порци ми по 20 мл 0,5н. сол ной кислоты, 20 мл воды, 20 мл рассола и высушивают над безводным сульфатом магни . Высушенный раствор выпаривают в вакууме, ос0 таток помещают в колонку с 50 г силикагел (0,63-0,2 мкм), элюи- руют смесью этилацетата с метанолом в объемном соотношении 97:3. Фракции продукта объедин ют и выпа5 ривают до небольшого остаточного объема в вакууме. Через этот концентрат пропускают хлористьш водород , в результате чего в осадок выпадает 89 мг твердого продукта с

0 т.пл. 138-142°С.

Найдено,%: С 68,05, Н 7,55 N 5,46.

.

Вычислено,%: С 67,62 Н 7,63, 5 N 5,44.

Пример 12. (+) З (1R, 6S, 6qR, 9R, 10аЯ -9-Ацетамидо-1-ацеток- си-5,6,6с(,7,8,9, 10, Юа-октагидро- -5,6-диметил-З-(1-метил-4-фенш1- 0 бутокси) бензо(с)хинолин:

Т НСОСНз

1 ОСОСНз

5

V

0/(СН)зС5Н5

CHfСНз Нз

в результате гидрогенизации смеси 0,71 г (1,48 ммоль) З (1R), 6S,6qR, 9R,10q R -9-ацетамидо-1-ацетокси-5,6, 6а,7,8,9,10,10а-октагидро-6-метил- -3-(1-метил-4-фенилбутокси) бен- зо(с)хинолина, 0,71 г 5%-ного паллади на угле, 12,0 г 37%-ного раствора формальдегида и 0,7 мл уксусной кислоты в соответствии с примером 9 получают 750 мг сьфого маслоподобного продукта. Последний подвергают очистке хроматогра- фической обработкой в колонке на 35 г силикагел (0,04-0,063 мкм) с элюированием диэтиловым эфиром, содержащим 2 об.% метанола. Из фракций, содержащих продукт, выдел ют 0,27 г (37%-ный выход) целевого N-метилового соединени в виде бесцветного твердого продукта с т.пл. 120-122 С. Масс-спектрограмма.

(m/s): 492 (M-) ,, 304 230, ИК-спек рог оам а (бромтэд кали ): 3,02,. 3,4ь 5,71/6,15, 8,17, 13,41, 14,36; k, + 154,88 (с 0,1, метанол).

Найдено,: С 72,67; Н 8,00,, N 5,58 ,

СзоН ).

Вычислено, %: С 73,14; Н ,N 5,69.

Пример 13, DL-Троне--9- Формамид-1-окси-3-(2-гептилокси) 5 5 6J 6а,7 э 8,9,1 О,1Oq-октагидро- бензо(с)хинолин.

А, 3,73 г (0,01 моль) DL-1-б.це- токси-3- (2-1-ептр{локс )-5 , 6, Ь(Э- -В-7.10, 10а-а.-гексагидробензо (с)- гсинол н-9-- (811)-она с т. пл, 65,5- 68°С и 1,0 г (0,014 моль) гидрок- скламиногидрохлорида раствор ют в 70 мл этанола и 10 мл воды. Эту смесь перемешивают, добавив в нее в виде одной порции 3,8 мл 5 н. раствора гидрата окиси натри . Образовавшуюс смесь выдерживают при температуре кипени с обратным холодильником в течение 30 мин после чего охлаждают,-выливают в лед и подвергают экстракционной обработке диэтиловым эфнр1ом. Экстракты промывают водой,, высушивают над беэБОдньм сульфитом магни и вь парнвают досуха с получением DL -транс -1 -окси-З-(2-гептилскси-5, 6,.6о(5 7 310,1 Оа гексагидробензо (с)хи ноли1 -9 (8Н)-оксима,

и. Раствор 1,94 г (5 ммоль) DL- - Транс -1-окси 3-- (2-гептилокси)-5 j6, ба,7 510,1Оа-гексагидродибензо(с)-хи нолин-9(8Н)оксима в 100 мл этанола

и 25 мл безводного аммиака, содержащий 1 г никел : Рене , подвергают гидрогенизации при 100°С и избыточном давлении 50 атм в течение 4ч. Образовавн/уюс смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют дл удалени катализатора и фильтра выпаривают в вакууме. Остаток раствор ют в этилформиате (75 мл) и раствор выдерживают при температуре , кипени с обратным холодильн.иком в течение ночи. Смесь выпаривают досуха с получением целевого продукта в виде смеси диастереоизомеро которые при необходимости раздел ют аутем .хроматографической обработки на силикагеле.

0

5

0

S

По другому варианту соответствую-- дц1Й 9-ацетамидо-1-оксибензо(с)хино- ин получают путем ацетйлировани остатка, полученного в ходе проведени гидрогенизации, уксусным ан- ги;дридом в соответствии с npiMe- ром -7 J,

В случае использовани мол рного избытка уксусного ангидрида получают соответствующий 9-ацетамидо-1- -ацетоксибензо (с)хинолин.

Анальгетические свойства предлагаемых соединений определ ют в ходе испытаний с использованием тепловых болевых раздражителей, вызывающих резкие движени хвоста мыши, или химических болевых раздражителей , в частности, путем измерени способности испытуемого соединени подавл ть у мьпди болевгые корчи, вызываемые используемым в качестве раздражител фенилбензохиноном.

Испь5тани с использованием тепловых болевых раздражителей.

Определение действи анальгетика на мышь с применением гор чей пластины.

Регулируемым тепловым раздражи- тел ем воздействуют на подошву лапы мыши с помощью алюминиевой пластинки ТОЛ1ДИНОЙ 3,175 мм, С нижней стороны зтой алюминиевой пластинки помещают рефлектор 250-ваттной мощности тегшового инфракрасного излучени . Терморегул тор5 соеди- ненг ьш с термисторами на поверхности пластинки, задает ламповому нагревателю такую программу, кото- рак Позвол ет поддерживать посто нную температуру 57°С, Каждую мышь опускают в стекл нньш цилиндр диаметром 165,1 мм. который находитс на гор чей пластинке, причем за нрем начала эксперимента принимаетс момент 5 когда, подошва лапы мьиш коснетс поверхности пластинки . По истечении 0,5 и 2 ч после введени в организм мьши испытуемого соединени провод т набшоде- ми дл : определени начальных резкие: дв1::жений одной или обеих зад- 1их лап мыши, или же по истечении 10-сакундного промежутка времени без таких движений.Дл морфина величина МБЭ j-g составл ет 4-5,6 мг/кг (подкожно).

Определение анальгетического действи по резким двнже{{и м хвоста мыши,

Каждую мышь помещают в металлический цилиндр, снабженный выступом , от одного из концов которого выступает хвост. Этот цилиндр располагают таким образом, чтобы хвост лежал поверх открытого лампового нагревател . В начале испытани алюминиева шторка, наход ща с над лампой, опускаетс , позвол световому потоку проходить через щель и фокусироватьс на конце хвоста мыши . Одновременно включают регул тор времени. Устанавливают латент- ность неожиданного резкого движени хвоста. Г-1ышь, в организм которой не введен анальгетик, обычно реагирует по истечении уже 3-4 с после воздействи на нее света лампы . Дл предотвращени ожогов хвоста мыши эксперимент автоматически прекращаетс после 10-секундной экспозиции. Каждую мьш1ь подвергают экспериментам через 0,5-2 ч после обработки морфином и испытуемым соединением. Дл морфина величина

МВЭ

90

составл ет 3,2-5,6 мг/кг

(подкожно).

Испытание с погруженным в баню хвостом.

Самцов белой мьши (вес 19-21 г) штамма Чарлз Ривер С-1 взвешивают и помечают дл идентификации. В каждой группе дл испытани каждого лекарственного средства обычно используют по 5 животных, использу каждое из животных и в качестве контрол . Новые испытуемые агенты вначале ввод т в организм в дозировке 56 мг/кг либо внутри- брюшинно, либо подкожно, причем така дозировка находитс в объеме 10 мл/кг. В процессе введени в организм лекарственного средства и по истечении как 0,5, так и 2 ч после введени этого лекарственного средства в организм мыши каждое животное помещают в цилиндр В каждом цилиндре предусмотрено наличие отверстий дл поступлени в него необходимого количества воздуха и каждый цилиндр закрыт круглой нейлоновой пробкой, через которую пропущен хвост животного. Цилиндр став т вертикально. Хвост животного полностью погружен при этом в вод ную баню с посто нной температурой 56 с. Кончик хвоста характеризуетс энергетическим

0

5

0

5

0

5

0

рефлексом или подергиванием, которое сочетаетс с двигательной реакций. В некоторых случа х после- лекарственна конечна реакци может быть менее рко выраженной. Дп предотвращени возможности повреждени тканей испытание завершают и хвост удал ют из вод ной бани по истечении 10 с. Латентную реакцию фиксируют в секундах до ближарпиих 0,5 с.

Испытани по определению действи наполнител (носител ) и стандарта известной силы провод т параллельно с отсевом кандидатов. В том случае, если активность испытуемого агента не возвращаетс к величинам основной линии по истечении 2 ч, реакционную латентность определ ют через 4 и 6 ч. Конечное измерение производ т по истечении 24 ч, если активность все еще наблюдаетс в конце дн проведени испытаний .

Испытание с использованием химических болевых раздражителей.

Подавление болевых корчей, вызванных раздражением фенилбензо- хиноном.

Жliвoтныx раздел ют на группы по 5 особей в каждой. Каждой мыше штамма Гаруорт Фармз CF-1 подкожно и перорально ввод т физиологический раствор, морфин, кодеин или испытуемое соединение. По истечении 20 мин (при подкожном введении) или 50 мин (при пероральном введении ) животных каждой группы обрабатывают внутрибрюшинным введением фенилбензохинона - болевого раздражител , который, как известно , вызывает абдоминальное сокращение . Мышь наблюдают в течение 5 мин дл определени наличи или отсутстви болевых корчей через 5 мин после инъекции болевого раздражител . Определ ют величину дл предварительной обработки лекарственным средством при блокировании болевых корчей.

Определение действи болевых раздражителей с применением давлени .

Вли ние на реакцию в ходе проведени процедуры Хаффнера со сжатием хвоста.

В ходе проведени эксперимента используют самцов белой крысы (вес 50-60 г) штамма Чарлз Ривер

(Спретью-Доули) CD. Перед ввегдени- 8м лекарственного средства и через 0„5з 1,2 и 3 ч после его введени на основании хвоста крысы закрепл ют бульдожий 2,5 дюймовый (63,5 мм) зажим Джонса Хопкинса, За конец каж;дого эксперимента принимают четко выраженное атакующее поведение со стремлением укусить, направленное против раздражителей, с латентностью атаки, фиксируемой в секундах. В случае отсутстви атакующих действий через 30 с зажим у,г1,ал ют и за латентность реакции принимают врем в 30 с. Морфин про вл ет активность в дозировке 17J8 мгк/кг (внутрибрюпмнно) .

Испытани с использованием электрических болевых раздражителей.

Испьгтание типа вздрагивание- прыжок .

В ходе проведени такого эксперимента используют самцов белой крысы (вес 175-200 г) штамма Чарлз Ривер (Спретью-Доули) CD. Перед введением лекарственного препарата лапу каждой крысы погружают в раствор глицерина/соли. Далее кжБотных помещают в камеру и подвергают воздействию 1-секундных электрических ударов на об- рабооганную раствором подошву лапы, причем интенсивность этих ударов через 30-секундные интервалы времен возрастает. Значени этой интенсивности составл ют , 05,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13. 2,42,, 2,72 и 3,04 мА. Поведение ивотного оценивают по наличию вздрагивани 5 писка и прыжка, или быстрого движени вперед при получении электрического удара. Единичные серрш электрических ударов возрастающей интенсивности использ ют дл каж,цой крысы непосредственно перед истечением 0,5, 2,4 и 24 ч после обработки животного лекарственным препаратом,

Результаты описанных испытаний фиксируют как максимально возмохс- кую процентную эффективность (МВЭ) Величина МВЭ в процентах дл каждой группы статистически сопоставл етс с процентными величинами МВЭ дл стандарта и предварительного , до введени лекарственного средства, контрольного эксперимента

Значение МВЭ в процентах рассчитывают след1,тоц|;им образом:

врем начала испытани - контрольное врем

МВЭ, %

)С100

10

врем прекращени испытани - контрольное врем

0

5

0

5

В таблице анальгетическа активность типичных транс -5,6,6q,7,8, 9,10,10а-октагидро-1-ацетокси-9-ами- , но-3-(5-фенил-2-пентилокси) бен- зо(с)хинолинов в ходе проведени исп1з1таний с болевыми корчами, вызванными фенилбензохиноном, указана в значени х МВЭ, т.е. в дозиров- 0 ке, когда наблюдаетс половина мак- сим.ально возможного анальгетического эффекта.

Предлагаемые соединени в качестве противорвотных и противотошнотных 5 агентов при введении в организм млекопитающих могут быть использованы дл предотвращени рвоты и тошноты, вызываемой антинеопластическими лекарственными средствами.

Противорвотные свойства соединений формулы I определ ют на неанестезированных кошках, которых содержат не в изолированных услови х, в соответствии с известной методикой .

Предлагаемые соединени вл ютс активными анальгетиками, средствами , подавл ющими рвоту и тошноту, при введении через рот и паренте- рально, их удобно использовать в форме композиции. Такие композиции включают в себ фармацевтический наполнитель (носитель), выбор которого делаетс в зависимости от пути введени в организм и стандартной фармакологической практики. Так, например, их можно в организм в форме таблеток, пилюль, порошков и гранул, содержащи х такие основы дл приготовлени лекарств, как крахмал, молочный сахар, глину некоторых типов и т.п. Их можно вводить в организм также в форме капсул, в смеси с теми же или с эквивалентнь ми основами дл приготовлени лекарств. Их можно также примен ть в форме суспензий, растворов, эмульсий, сиропов и эликсиров дл перорального введени

в организм, которые могут содержать ароматизирующие, вкусовые добавки и окрашивающие агенты. Дл перораль- ного введени в организм примен ютс таблетки или капсулы, содержащие /у 0,01-100 мг активнодействую- щего вещества.

Суспензии и растворы этих лекарственных агентов, в особенности таких , у которых R,, - гидроксильна группа, обычно готов т непосредственно перед использованием дл обеспечени стойкости лекарственного средства (например, к окислению), суспензий или растворов (например, к выпадению осадка) при хранении. Обычно это сухие твердые композиции которые восстанавливают дл введени в организм в виде инъекций.

Дозировку, котора вл етс наиболее приемлемой дл пациента, определ ет врач, причем эта дозировка зависит от возраста, веса и реакций на лекарство данного конкретного

MHRi

ОСОСНз

nViS

)зСбН5 ц,Й9

NHSOgCH,Н

I

ННСОСР„

NHCO(CH2), СН Н

6f а

,

NHCOCH

пациента, а также от пути введени в организм. Обычно начальна аналь- гетическа дозировка, а также на5 чальна дозировка дл предотвращени и устранени чувства тошноты у взрослых может измен тьс в пределах 0,01-500 мг в день в виде единовременной и;ш разделенной дозы. Во мно10 гих случа х отсутствует необходимост в ежедневном приеме активнодействую- щего вещества в количествах свьппе 100 мг. Наиболее благопри тные результаты достигаютс при дозировке

15 в интервале 0,01-300 мг/день,предпочтительнее в интервале 0,10- 50 мг/день, при приеме через рот. Наилучшие парентеральные дозировки .наход тс в пределах 0,0120 100 мг/день, предпочтительнее в интервале 0,01-20 мг/день.

Данные по биологической активности полученных соединений сведены 25 в таблицу.

сн,

Н

СИ, Н

сн

Н

4,25

77% при 56 мг/кг

80% при 56 мг/кг

.

Н СН,

СН, Н

CHj Н

35,5 2,67

рацемическа смесь декстроэнантиомер, Го д + 154,88° ,

q - смесь 50:50 диастереомеров с боковой цепью в положении 3, Ь А -р -конфигураци ;

- (v -конфигураци ,

- смесь указанных конфигураций.

Редактор Н. Егорова

Составитель Г. Жукова

Техред Т.Тупик Корректор И.Myска

1007/62Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5

Филиал ПИП Патент, г. Ужгород, ул. Проектна ,4

Продолжение таблицы

Claims

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 9-АМИНО-1-ОКСИОКТАГИДРОБЕНЗО(С)ХИНОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ.

(57) 1. Способ получения производных 9-амино-1-оксиоктагидробензо(с)хинолина общей формулы где пунктирная линия обозначает возможное наличие двойной связи,

R_? - водород или метил;

R₂~R^ и ZW имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с гидроксиламином или его аддитивной солью кислоты с образованием промежуточного оксима общей формулы

NOH и ZW имеют указанные 'где R^-R значения, с последующей ма указанной формулы в присутствии гидрогенизацией оксиSU <„.1217254 где R₍ - COR^SO^, R₅~ водород, С^-Су - алкил, трифторметил или фенил, a R₆ - метил илип-толил;

R г - водород, бензил или низший С,- С_? - алканоил)

R_? - метил;

R₄ - водород,

ZW - 2-пентилоксифенил, или их ; фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы палладиевого катализатора^при необходимости полученный продукт ацилируют, сульфонируют или в случае, когда R₇ - водород, подвергают Ы-метилированию,и продукт выделяют в виде рацемата, или отдельных изомеров, или в виде фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что палладиевый катализатор используют в количестве 0,5-2 ч на массу исходного ено1217254 на в присутствии спирта в качестве растворителя.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидрогенизацию проводят при комнатной температуре и при давлении 3,5 к|7см² .
4. Способ по π. 1 , отличающийся тем , что смесь 9 - У - и 9 -J5 - диастереомеров подвергают разделению дробной кристаллизацией или хроматографией.