SU1731052A3 - Способ получени фенотиазиновых соединений, или их сложных низших алкиловых эфиров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Способ получени фенотиазиновых соединений, или их сложных низших алкиловых эфиров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Download PDF

Info

Publication number
SU1731052A3
SU1731052A3 SU843829883A SU3829883A SU1731052A3 SU 1731052 A3 SU1731052 A3 SU 1731052A3 SU 843829883 A SU843829883 A SU 843829883A SU 3829883 A SU3829883 A SU 3829883A SU 1731052 A3 SU1731052 A3 SU 1731052A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
doses
compounds
effects
compound
group
Prior art date
Application number
SU843829883A
Other languages
English (en)
Inventor
Джордж Кокер Джеффри
Вилльям Эддисон Финдлей Джон
Джефферсон Лейтон Гарри
Original Assignee
Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (Фирма) filed Critical Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1731052A3 publication Critical patent/SU1731052A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/28—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom with other substituents attached to the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6544—Six-membered rings
    • C07F9/6547—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к гетероциклическим соединени м, в частности к получению фенотиазиновых соединений .рбщей ф-лы - .S. R,COOH, где Е -С -С -алкиленова  группа; R2 и ЬЦ- одинаковые - С С алкил, А-С -Са-алкиленова  группа, или их сложных низших алкиловых эфиров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые про вл ют антигистаминовую активность. Цель - разработка способа получени  указанных соединений Получение ведут из соответствующего производного фенотиазина, содержащего в качестве заместител  группу R,COOR4, где R,, указано; R - низший алкил, и алкили- рующего агента общей ф-лы C1A-N(R2)(R3), где A, RЈ и R указаны , при 80°С в среде органического растворител  в присутствии основани  с последующей при необходимости де- этерификацией сложноэфирной группы и выделением целевых соединений в виде свободного основани  или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли 2 табл„ (Л

Description

F.rN-R2
Изобретение относитс  к способам получени  новых биологически активных фенотиазиновых соединений общей формулы
R,COOH,
где RJ - -Сз-алкиленова  группа; - одинаковые и представл ют собой С,С алкил; А - С,-Сэ-алкиленова  группа, или их сложных низших алкиловых эфи- ров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
Соединени  формулы I про вл ют ан тигистаминовую активность   могут
найти применение в медицинской практике .
Целью изобретени   вл етс  разработка способа получени  новых фено- тиазиновых соединений, не оказавших побочного седативного воздействи  на центральную нервную систему,,
Пример 1 о 2-110-/2-Диметил- аминопропил/ 2-фенотиазинил/-2 метйл- пропионова  кислота (соединение Р),
а) 2-/4-Бромфенил/-2-метилпропио- нова  кислота (соединение ех-13а)„
Сложньй этиловый эфир 2-/4-бромфе- нил/ 2-метилпропионовой кислоты (54,1 г) кип т т с обратным холодильником в растворе 50 мл этанола и 40 г гидрата окиси натри  в 400 мл воды в течение 5 ч. Эту смесь охлаждают До комнатной температуры, промывают пен- таном, а затем подкисл ют концентрированной сол ной кислотой (100 мл)„ Соединение ех-13а выпадает в осадок в виде белого порошка с температурой плавлени  121 - 124°С данные ЯМР- спектрограммы которого согласовывалис с указанной структурой.
б). 2-/4-Бром-3-нитрофенил/-2-ме- тилпропионова  кислота (соединение ёх-13в)
К смеси концентрированной азотной кислоты (20 мл) и серной кислоты (20 мл) при перемешивании в виде 6т- дельных порций в течение 20 мин Добавл ют соединение ех-13а„ При этом
температуру реакционной смеси поддерживают 50 - 55°С вод ным охлаждением Затем эту смесь выдерживают при 85°С в течение 10 мин, после чего выливают в лед и разбавл ют водой Образовав- шийс  твердый продукт отфильтровывают , промывают водой, раствор ют в небольшом избытке 2н гидрата окиси натри , а затем повторно осаждают До-
бавлением избытка сол ной кислоты.
Твердый продукт высушивают и трижды перекристаллизовывают из бензола, В результате соединение ех-13в получают в виде твердого продукта с температурой плавлений 167 - 171°С, данные ЯМР-спектрограммы которого согласуютс  с указанной структурой,
в) Этйлл2-/4-бр6м 3 1нитрофенил/ 2 метилпропионат (соединение ).
Соединение ех-13в суспендируют в растворе 400 мл этанола, 25 мл три- этилортоформиата и 2 мл концентрированной серной кислоты, выдерживают пр температуре кипени  с обратным холо-
5
0
5
0
5
Q
5
дильником в течение 3 ч„ Растворитель выпаривают и остаток раствор ют в Ди- этиловом эфире, после чего последовательно промывают водой, 0,5%-ным раствором гидрата окиси натри  и на- сыщейным раствором хлористого натри , Диэтиловый эфир высушивают и выпаривают , в результате чего получают соединение ёх-13с, которое плавитс  при температуре, несколько превышающей комнатную
Данные ЯМР-спектрограммы согласуютс  с указанной структурой, его используют, без предварительной очистки .
г)Этил-и2 метил-2-/Знитро-4-фенил- тиофенил/-пропионат (соединение ех- 13d).
Данное соединение получают путем взаимодействи  соединени  ех-13с с тиофенолом в среде этанола в присутствии биокарбоната натри  в токе азота при кип чении с обратным холодильником в течение 5,5 г. Полученную реакционную смесь выливают в 900 мл охлаждаемого льдом 5%-ного раствора гидрата окиси натри  и подвергают экстракционной обработке 3 порци ми по 100 мл диэтилового эфира Диэтиловый эфир промывают 5%-ным гидратом окиси натри , а затем высушивают над сульфатом магни  и выпаривают.
Соединение ех-1Зс подучают с количественным выходом в виде очень в зкого желтого маслоподобного материала , который невозможно перевести в твердое состо ние. Тонкослойный хрома- тографический анализ показывает прак- тически полную гомогенность, а данные ЯМР-спектрограммы согласуютс  с указанной структурой, вследствие чего его используют в дальнейшем без предварительной очистки,
д)Этйл-2-метил-2-/2-фенотиазинил/- пропионат (соединение ех-13е)„
Соединение ех-13е получают путем . циклизации соединени  ёх-13d под действием триэтилфосфата в среде 200 мл сухого деоксигенированного н- пропилбензола при кип чении с обратным холодильником в токе азота в течение 4ч, Летучие компоненты удал ют с помощью водоструйного насоса при 80°С, полученный маслоподобный продукт очищают по кажущейс  гомогенности (тонкослойна  хроматографическа  обработка на двуокиси кремни  с алюи- рованием смесью гексана с этилацетатом в соотношении 10:1) хроматогра- фическим путем в flash-колонке. Соединение не кристаллизуетс , но данные его ЯМР-спектрограммы согласуютс  с указанной структурой, поэтому его используют в дальнейшем без предварительной очистки„
е)Этил ь2-/10 /2 диметиламинопро- пил/-2-фенотиазинил/-2-метилпропио- нат (соединение ex-13f или соединение О).
4,1 г соединени  и 1,52 г трет-бутоксида кали  совмещают в 30 мл сухого деоксигенированного Толуола и перемешивают в течение 10 мин в токе азота„ Затем добавл ют 1,7 г 2-хлор- 1-диметиламинопропана., Реакционную смесь выдерживают при 80°С в течение 1 ч Далее дополнительно Добавл ют 1,5 г трет-бутоксида кали  и 1,7 г 2-хлбр-1-диметиламинопропана и перемешивание с одновременным подогревом продолжают в течение 2 ч0 Реакционную смесь разбавл ют 50 мл толуола и промывают водой и насыщенным раствором хлористого натри „ Затем амины экстрагируют разбавленной сол ной кислотой, экстракт промывают один раз толуолом, подщелачивают (лакмус, концентрированный гидрат окиси аммо- ,ни ) и экстрагируют хлороформом Выпаривание хлороформа позвол ет получить маслоподобный продукт обработка на двуокиси Этот маслоподобньй продукт раздел ют хроматографической обработкой в ffash-колонке с двуокисью кремни , алюиру  смес ми этилацетата с этанолом с постепенным изменением соотношени  12:1, 8:1, 5:1„
Полученное свободное основание представл ет собой маслоподобный продукт , из которого получают кристаллическую малеатную соль, которую пере- кристаллизовывают обработкой смесью этилацетата с гексаном Кислый малеат гидрат соединени  ex-13f имеет температуру плавлени  107 - 1Ю°Со Данные анализа на СНП, ЯМР- и маесспектрометрических анализов согласуютс  с указанной структурой,
ж)2-/10(2-Диметиламинопропил)-2 фенотиазинил/ 2 метилпропионова  кислота (соединение Р)
Свободное основание соединени  ex-13f (0,8 г) суспендируют в смеси, состо щей из пропиленгликол  (4 мл) ; и гидрата окиси натри  (10 мл), нагревают при кип чении в течение 72 ч и
0
5
0
5
фильтруют. Фильтрат упаривают досуха, подкисл ют 1,00 н.сол ной кислотой (9,5 мл), повторно упаривают досуха„ Остаток разбавл ют 2-пропанолом, фильтруют дл  удалени  хлористого натри  и фильтрат упаривают до получени  в зкого осадка Полученный осадок перемешивают с простым эфиром (100 мл) до его отверждени , после чего преципитат отфильтровывают перекристал- лизовывают из смеси МеоН/EtoAC с выходом соединени  Р в виде гидрохлори- да (0,414 г), . 192 - 196°С (раз- лож,,) „
Вычислено: С 61,98; Н 6,69; N 6,88.
CZfHz6N2OtS-HCl
Найдено: С 61,73; Н 7,62; N 6,83, Единственньй значительный ион в масс-спектре при химической ионизации относитс  к М/е 371 (исходный элемент +1)„
1Н ЯМР-анализ (DMSOdg) : 1,27 (д.ЗН); 1,49 (с.бН); 2,75 (с.6Н); 3,40 - 3,80 (дд.1Н); 4,57 (дд.1Н); 6,93 - 7,30 (мо7Н)„
П р и м е р 2 2-/10-/3 Диметил- аминопропил-/2 фенотиазинил/ 2-четил- 0 пропионова  кислота (соединение (f), а) Этил-и2-/ 10-3-диметиламинопро- пил/-2-фенотиазинил/-2-метилпропионат (соединение ех-14а)
Соединение ех-13е (2,9 г) раствор ют в 30 мл сухого диметилформамида, после чего обрабатывают 1,13 г трет- бутоксина кали  и 0,20 г Zil, Реакционную смесь в токе азота нагревают до 80°С и добавл ют в нее 1,2 г све  жеполученного из его гидрохлоридной соли 3-диметил-аминопропилхлорида„ После выдержки при 80 С в течение 30 мин добавл ют дополнительно 0,24 г бутоксида кали 
- По истечении 30 мин реакционную смесь выливают в воду и подвергают экстракционной Обработке дихлормета- ном. После выпаривани  дихлорметана получают 4,3 г в зкого маслоподобного 0 продукта, который подвергают flaeh- хроматографической обработке на двуокиси кремни , элюиру  смесью дихлop- метана с метанолом в соотношении 96:4 В результате в виде маслообразного , продукта получают 2,8 г соединени  ех-14а, которое казалось гомогенным при тонкослойном хроматографическом анализе, а его ЯМР-спектрограмма согласовалась с указанной структурой
5
б) (3-Диметиламинопропилр:2; - фенотиазинил/-и2-метилпропионова  кислота (соединение Q)„
Соединение (2,1 г) суспендируют в диоксане (10,0 мл) и 1,00 н NaOH (20 мл), нагревают при кип чении в течение 24 ч и фильтруют с последующим упариванием фильтрата досуха. Остаток раствор ют в воде (60 мл), промывают простым эфиром, нейтрализуют 1,00 н НС1 (20 мл) и отфильтровывают Прибавление избытка концентрированной НС1 к фильтрату приводит к осаждению белого твердого вещества, после перекристаллизации которого из MeoH/EtpAC получают соединение Q в виде гидро- хлорида моногидрата (0,40 г), ТоПЛ« 128°С (разлож0, т0пл„ не восстанавливаетс , поскольку она в значительной степени зависит от скорости нагрева),
Вычислено: С 59,35; Н 6,88; N 6,59
C2 H26N2.°ZS HC1 HZO
Найдежэ: С 59,43; Н 6,93; N 6,57„ Спектр IнЯМР(DMSQ-dg): 1,41 (с,
6Н):, 2,10 (к„2Н); 2,67 (с,6Н); 3,15,
(т„2Н); 6,91 - 7,40 (м„ 7Н).
П р и м е р 3„ Антигистаминовое
действие (in vitro)0
Из неповрежденной подвздошной 66- ласти морской свинки (порода Хартли, самец весом 250 - 400 г) удал ют продольную мышцу и помещают ее в ванну дл  органов с нат жением 300 мг. По истечении 1 ч равновесного состо ни  определ ют кумул тивные кривые кбн- центрации реакции на гистамин. После промывки ткани подвергают инкубиройа- нию в течение 1 ч совместно с испытываемым соединением, а затем определ ют повторные кривые концентрации - реакции на гистамино Смещени  вправо относительно кривой концентрации (реакции агониста, полученной с помощью 4$ антагонистов), используют дл  пострбе- ни  графиков Шилда„ Уменьшение значени  log (dr-1) на log (В), где dt - эквивактивна  реакци  в присутствии и
35
40
Кровь помещают в ампулы, содержащие этилендиамин тетрауксусную кислоту , центрифугируют, удал ют плазму замораживают мозг обезглавленных свиней , помещают в ампулы и замораживают „ Промежуток времени между отбором образцов тканей и их анализом на вы ление соединени  Р не превышает неделио Концентрацию соединени  в плазме и образцах мозговой ткани (го- могенизированной в 10 мл воды) определ ли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии следующим образом .
Довод т показатель рН 1 мл плазмы до 2,0 и экстрагируют ее 6 мл этил- ацетата После встр хивани  выпаривают 0,7 мл до получени  сухого материала и повторно раствор ют остаток в 50 мкл метанола.
Образец гомогенизата мозга объемом 2 мл экстрагируют так же, как описано выше. После выпаривани  этил- ацетата до получени  сухого материала остаток раствор ют в метаноле и ввод т в аппарат дл  проведени  высокоэффективной жидкостной хроматографии Вариан1/, снабженный колонкой дл  обращенной фазы C,g. Через колонку со скоростью 1,2 мл/мин прокачива-
отсутствии антагониста, (В) - пол рна  50 ш тРехкомп°нентный сольвентный сОстав , включающий 30% полиизоцианурата В$, 40% CH-jCl и 30% МеОН (fl 254, AFU S 0,04).
концентраци  антагониста, позволило рассчитать величину рАл, т„е. (отрицательный логарифм концентрации антагониста , который смещает кривую 2Х контрольной реакции на концентрацию гистамина вправо„
Значени  рА дл  полученных соединений в сравнении с прометазином следующие:
РА2 8,8
8,7 8,9
5
5
0
$
5
0
П р и м е р 4 о Изучение распределени  в мозговой ткани и плазме сбе- динени  Ро
Группе, состо щей из 5 самцов гви- нейских свиней весом 350 - 400 г, орально ввод т соединение Р в количестве 1,5 мг/кг за один раз. Образцы цельной крови из полой вены (3 мл) усыпленных с помощью хлороформа свиней отбирают перед вводом препарата и спуст  1,2,.3,4,5,8,12,24 ч после его введени 
Кровь помещают в ампулы, содержащие этилендиамин тетрауксусную кислоту , центрифугируют, удал ют плазму, замораживают мозг обезглавленных свиней , помещают в ампулы и замораживают „ Промежуток времени между отбором образцов тканей и их анализом на вы ление соединени  Р не превышает неделио Концентрацию соединени  в плазме и образцах мозговой ткани (го- могенизированной в 10 мл воды) определ ли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии следующим образом .
Довод т показатель рН 1 мл плазмы до 2,0 и экстрагируют ее 6 мл этил- ацетата После встр хивани  выпаривают 0,7 мл до получени  сухого материала и повторно раствор ют остаток в 50 мкл метанола.
Образец гомогенизата мозга объемом 2 мл экстрагируют так же, как описано выше. После выпаривани  этил- ацетата до получени  сухого материала остаток раствор ют в метаноле и ввод т в аппарат дл  проведени  высокоэффективной жидкостной хроматографии Вариан1/, снабженный колонкой дл  обращенной фазы C,g. Через колонку со скоростью 1,2 мл/мин прокачива-
ш тРехкомп°нентный сольвентный сОс
тав, включающий 30% полиизоцианурата В$, 40% CH-jCl и 30% МеОН (fl 254, AFU S 0,04).
Результаты представлены в табл.К ПримерЗо Фармакологическое воздействие соединени  Р и хлорпро- мазина„
а) Группам, состо щим из 4-х самцов крыс Спрейга-Доли орально вводили
соединение Р в дозах 250 мг/кг и 500 мг/кг.
б) Группам, состо щим из 4-х самцов крыс Спрейга Доли орально вводили хлорпромазин в дозах 3,10 и 30 мг/кг„ Наблюдавшиес  фармакологические  влени  описаны в табло 20
Как видно из представленных данных по фармакологическим испытани м, полученные соединени  проникают в мозг в ограниченных пределах и не про вл ют видимого воздействи  на центральную Нервную систему после орального или внутривенного введени , в то врем  как известные антигистаминные препараты (прометазин или хлорпромазин) обладают нежелательным побочным се- дативным действием вследствие их быстрого проникновени  в мозг Данные приведенные в табл«2, подтверждают тот факт, что даже при введении высоких доз (500 мг/кг) нежелательных  влений не наблюдалось, в то врем  как введение относительно низких доз хлор- промазина сопровождалось значительными фармацевтическими эффектами„

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  фенотиазиновых соединений общей формулы
    ,s
    RjCOOH,
    R,N Rp
    .. -.... .у.
    JQ ( 25 1052Ю
    где R - С -Сз-алкиленова  группа; ,- одинаковые и представл ют
    собой С{-С4 алкил, А - Cf-Cj-алкиленова  группаs или их сложных низших алкиловых эфи ров, или их фармацевтически приемле мых кислотно-аддитивных солей, обличающийс  тем, что соедине- jg ние общей формулы
    JQ ( 25
    15
    R1COOK4
    где RJ имеет указанные значени ;
    R4 низший алкил,
    подвергают взаимодействию с алкили- рующим агентом общей формулы
    ClA-NC
    R
    зо
    где A, R . и R,, имеют указанные значени , при температуре 80°С в среде органического растворител  в присутствии основани  с последующей при необходимости деэтерификацией сложноэфирной группы и выделением целевых соединений в виде свободного основани  или
    в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли„
    Таблица 1
    11
    Центральные эффёк Видимых эффектов тыне наблюдалось
    при дозах до 500 мг/кг
    Автономные эффекты Видимых эффектов
    не наблюдалось при дозах до 500 мг/кг
    ци 
    Видимых эффектов не наблюдалось при дозах до 500 иг/кг
    Видимых симптомов не отмечено при дозах 250 - 500 мг/кг
    1731052
    12 Таблица2
    Эффекты отмечены при дозах 3,10 и 30 мг/кг
    Эффекты отмечены при дозах 10 мг/кг
    Эффекты отмечены при дозах 10 и 30 мг/кг
    Снижение тонуса мышц при дозе 30 мг/кг, цианоз при дозе 30 мг/кг
SU843829883A 1984-05-31 1984-12-27 Способ получени фенотиазиновых соединений, или их сложных низших алкиловых эфиров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей SU1731052A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848413915A GB8413915D0 (en) 1984-05-31 1984-05-31 Phenothiazine compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1731052A3 true SU1731052A3 (ru) 1992-04-30

Family

ID=10561750

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843829883A SU1731052A3 (ru) 1984-05-31 1984-12-27 Способ получени фенотиазиновых соединений, или их сложных низших алкиловых эфиров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4705854A (ru)
EP (1) EP0163551B1 (ru)
JP (1) JPS6144884A (ru)
DE (1) DE3586468D1 (ru)
GB (1) GB8413915D0 (ru)
SU (1) SU1731052A3 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5024774A (en) * 1987-06-09 1991-06-18 The Lubrizol Corporation Nitrogen containing anti-oxidant compositions
US5034796A (en) * 1989-06-07 1991-07-23 Ixys Corporation Simplified current sensing structure for MOS power devices
US5547952A (en) * 1993-12-09 1996-08-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 3-oxo-1,4-benzothiazine derivatives
US6333322B1 (en) 1996-03-13 2001-12-25 Eisai Co., Ltd. Nitrogen-containing tricyclic compounds and drugs containing the same
CA2385721C (en) * 1999-10-11 2009-04-07 University College Dublin Electrochromic device
AU2004200554B2 (en) * 1999-10-11 2005-05-19 University College Dublin Electroactive Compounds
JP4669587B1 (ja) * 2010-03-30 2011-04-13 オリオン電機株式会社 筐体を備えた電子機器

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2956996A (en) * 1960-10-18 Alkylated phenotfflazenecarboxamede
US2530451A (en) * 1950-11-21 Phenothiazines
US2789978A (en) * 1954-07-15 1957-04-23 Rath Stephen Dimethylaminopropyl-dipyridothiazane
NL96990C (ru) * 1956-01-10
FR1344593A (fr) * 1961-11-25 1963-11-29 Boehringer & Soehne Gmbh Procédé pour la préparation de nouveaux dérivés de l'alcoxy-pipéridine et de leurs sels
US3112310A (en) * 1962-01-15 1963-11-26 Searle & Co 10-alkylaminoalkylphenothiazine-2-carboxamides
US3987042A (en) * 1969-03-03 1976-10-19 Claude Gueremy Phenothiazine derivative
JPS55111483A (en) * 1979-02-22 1980-08-28 Eisai Co Ltd Novel phenothiazine derivative and psychotropic drug comprising it
FR2509307A1 (fr) * 1981-07-10 1983-01-14 Pharmindustrie (aza-1 bicyclo-(2,2,2) octyl-3)-10 10h phenothiazine-sulfonamide-2, ses derives, procede pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US4425337A (en) * 1981-12-30 1984-01-10 Merck & Co., Inc. Adjuvants for rectal delivery of drug
IE56998B1 (en) * 1982-12-02 1992-03-11 Wellcome Found Phenothiazine derivatives
GB2132194A (en) * 1982-12-02 1984-07-04 Wellcome Found Phenothiazines
US4634699A (en) * 1983-11-30 1987-01-06 Burroughs Wellcome Co. Branched chain phenothiazine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент US № 3709879, кло 544-41, 1975„ - Патент US № 2530451, кп. 260-243, 1951. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP0163551B1 (en) 1992-08-12
DE3586468D1 (de) 1992-09-17
JPS6144884A (ja) 1986-03-04
US4705854A (en) 1987-11-10
EP0163551A1 (en) 1985-12-04
GB8413915D0 (en) 1984-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2110519C1 (ru) Правовращающий изомер 6-(5-хлор-2-пиридил)-(4-метил-1-пиперазинил)-5-карбонилокси-7-оксо-6,7-дигидро-5н-пирроло-(3,4-b)пиразина и его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US5420155A (en) Tetramic acid derivatives
CA2012628C (fr) Nouveaux derives fluoro-4 benzoiques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CS214800B2 (en) Method of preparation of substituted 4-hydroxypyrrolidine-2-ons
JP3948026B2 (ja) 脳細胞保護剤
CZ280769B6 (cs) Derivát N-acyl-2,2-benzodiazepinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JPS63201196A (ja) アデノシン５’−カルボキサミド誘導体及びその製造方法
EA001551B1 (ru) Бензонафтиридины в качестве бронхиальных терапевтических средств
SU1217254A3 (ru) Способ получени производных 9-амино-1-оксиоктагидробензо( @ )хинолина или их фармацевтически приемлемых солей
SU1731052A3 (ru) Способ получени фенотиазиновых соединений, или их сложных низших алкиловых эфиров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
US20070179172A1 (en) Positive modulators of nicotinic acetylcholine receptors
FR2534921A1 (fr) Composes amino heterocycliques et procedes pour leur preparation
US4598084A (en) Optically active derivatives of N-arylated oxazolidine-2-one, the process for preparing same and their application in therapeutics
FI62089C (fi) Foerfarande foer framstaellning av pao det perifera blodomloppet verkande 7-(n-(3-fenoxi-2-hydroxipropyl)-n-amino)-1,3-dialkyl-xantinderivat
DK145263B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazothiaziner eller farmaceutisk acceptable salte deraf
AU729733B2 (en) Compounds analogous to thalidomide from the class comprising piperidine-2,6-diones
CS269989B2 (en) Method of 3-(4-cyano-4-phenylalkyl)tetrahydroisoquinoline derivatives production
JPH085862B2 (ja) 新規なアコニチン系化合物およびそれらを有効成分とする鎮痛・抗炎症剤
US5580877A (en) Pyrazolo-quinoline derivatives for treating cerebral ischemia
JPH085863B2 (ja) １４−アニソイルアコニンおよびそれを有効成分とする新規な鎮痛・抗炎症剤
CS208164B2 (en) Method of making the d-2-halogene-6-methyl-8-kyan/carboxamido/methylergolines
PT87426B (pt) Processo para a preparacao de derivados de imidazol
EP0136198A1 (fr) Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques
CH620912A5 (ru)
FI78091B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av saosom dopaminoagonister anvaendbara pyrimido/4,5-g/kinolinderivat.