FI62089C - Foerfarande foer framstaellning av pao det perifera blodomloppet verkande 7-(n-(3-fenoxi-2-hydroxipropyl)-n-amino)-1,3-dialkyl-xantinderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av pao det perifera blodomloppet verkande 7-(n-(3-fenoxi-2-hydroxipropyl)-n-amino)-1,3-dialkyl-xantinderivat Download PDF

Info

Publication number
FI62089C
FI62089C FI753543A FI753543A FI62089C FI 62089 C FI62089 C FI 62089C FI 753543 A FI753543 A FI 753543A FI 753543 A FI753543 A FI 753543A FI 62089 C FI62089 C FI 62089C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
ethyl
hydroxy
formula
propyl
benzyloxyphenoxy
Prior art date
Application number
FI753543A
Other languages
English (en)
Other versions
FI62089B (fi
FI753543A7 (fi
Inventor
Wilhelm Konz
Richard Reichl
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of FI753543A7 publication Critical patent/FI753543A7/fi
Publication of FI62089B publication Critical patent/FI62089B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI62089C publication Critical patent/FI62089C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

U.-ftTTl ΓβΊ n KUULUTUSJULKAISU ^onQn JSSTa ^ (11) UTLÄGGN I NGSSKRI FT 620 8 9 c (45) Patentti sylinnetty 10 11 1932 ,Ar£2fj Patent meddelat ' y / (51) Kr.lk?/I(K.CI.3 C 07 D 4-73/06 ' 7535^3 SUO H I — FI N L AN D (11) (22) H»k#ml*ptlrl — An*öknlng»dig (23) Alkupllvt —Glklghtttdtg 16.12.75 (41) Tullut lulklMkai — Bllvlt offuntllg 22.06.76
Patentti· ]a rekisteriKellltu· (44) Nlhtivlkslptnon |« kuuL|ulk»i*un pvm. — 30.07.82
Patent- och registerstyrelsen AnaOkan utlagd och utl.skriften publlcand (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prlorltet 21.12 .jh
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2h60929.8 (71) C.H. Boehringer Sohn, D-6507 Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasa-valta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Wilhelm Konz, Ingelheim/Rhein, Richard Reichi, Ingelheim/Rhein,
Saksan Liittotasavalta-FSrbundsrepubliken Tyskland(DE) (7^) Leitzinger Oy (‘jh) Menetelmä perifeeriseen verenkiertoon vaikuttavien 7-/R~(3_fenoksi--2-hydroksipropyyli)-N-amino/-l,3-dialkyyli-ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av pa det perifera blodomloppet verkande 7~ZN~(3_fenoxi-2-hydroxipropylJ-N-aminp/'l,3--dialkyl-xantinderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä perifeeriseen verenkiertoon vaikuttavien 7-[N-(3-fenoksi2-hydroksipropyyli)-N-aminoJ-1,3-dialky^li-ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleiskaava I
OH
CH2—CH-CH2“0—\ ff 0 Q — n \—' (I)
—N
N
1^ jossa R ja R-^ tarkoittaa metyyli- tai etyyliryhmää, Q on etyleeni-, trimetyleeni- tai metvylietyleeni-, X on n-heksyyli- tai bentsyyliryhmä, ja R on metyyli-, etyyli-, butyyli-, fenyyli-, p-tolyyli- tai 3-(o-bentsyylioksi.fenoksi) - 2-hydroksi-l-propyyliryhmä , sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
2 62089
Keksinnön mukaan kaavan I mukainen yhdiste voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on 0 Q— NH-0 R'-rVii
-N
0 |
R
jossa Q on edellä määritelty ja D on vetyatomi, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, fenyyli-, p-tolyyli, 3-(o-bentsyylioksi)-fenoksi-2-hydroksi-l-propyyli saatetaan reagoimaan yhdisten kanssa, jonka kaava on ch2_CH_ch2_°_/^ ox ,m) jossa X on edellä määritelty, tai
Menetelmässä kuumennetaan reaktio komponentteja, mahdollisesti lisäämällä inerttiä liuotinta, kuten bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä, mesityleeniä tai dioksaania, lämpötilassa noin 160-??.0°C tai refluk-sointilämpötilassa. Reaktioaika on noin 15 minuutista muutamaan tuntiin ja riippuu kulloinkin käytetyistä lähtöyhdisteistä. Reaktiose-okseen, joka on jäähdytetty noin 60-R0°C:een, lisätään sopivaa liuotinta, parhaiten alempaa alkoholia ja liuoksen pH säädetään arvoon noin 1 lisäämällä happoa. Tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen saadaan lopputuotetta yleensä erinomaisella saannolla.
Kaavan I mukaista yhdistettä voidaan myös valmistaa siten, että saatetaan yhdiste, jonka kaava on 0 Q —Hai r _(iv) ’ jCu
0 I
R
62089 3 jossa R^, R ja Q on edellä määritelty ja Hai tarkoittaa halogeeni-atomia, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on HN — CH2 CH - CH2- 0-(v)
B OH
OX
jossa B ja X on edellä määritelty.
Reaktio tapahtuu liuottamalla reaktiokomponentit sopivaan liuottimeen, kuten dioksaani/veteen, dimetyyliformamidi/veteen tai alkoholiin ja kuumentamalla refluksoiden, kunnes reaktio on tapahtunut loppuun. Myös tässä tapauksessa reaktioseos jatkokäsitellään tavalliseen tapaan.
Näin saadut yleiskaavan I mukaiset lopputuotteet voidaan muuntaa tavalliseen tapaan happoadditiosuoloikseen. Tässä reaktiossa tulevat kysymykseen sellaiset hapot, jotka muodostavat fysiologisesti vaarattomia suoloja, esimerkiksi halogeenivetyhapot, typpihappo, rikkihappo, o-fosforihappo, oksaalihappo, sitruunahappo, viinihappo, tolueenisul-fonihappo, meripihkahappo, nikotiinihappo, sykloheksyyliamiinisulfoni-happo jne.
Yleiskaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla dialkyyliksantiini reagoimaan vastaavan kloorialkanolin kanssa, vaihtamalla hydroksiryhmä kloorlatomiin tionyvlikloridin avulla ja sen jälkeen saattamalla kloorialkyyliksantiini reagoimaan vastaavasti substituoidun amiinin kanssa.
Uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden happoadditiosuolat vaikuttavat perifeeriseen verenkiertoon mikrokiertoalueella, erityisesti ne tehostavat verenkiertoa aivoissa. Ne ovat selvästi parempia sekä vaikutuksen voimakkuuden että vaikutukset kestoajan suhteen kuin tunnetut kaupalliset preparaatit, esimerkiksi 7-£2-hydroksi-3-(N-2-hydroksietyyli-N-metyyliamino)-propyylij-l,3-dimetyyliksantiini-pyridiini-3-karboksylaatti.
' 62089 ‘ 4 t ‘ Farmakologiset vertailutulokset
Seuraavassa on annettu koetulokset joissa verrataan keksinnön mukaan i valmistettujen yhdisteiden ja vertailuyhdisteen verenkiertoa paranta via ominaisuuksia, selvittämällä yhdisteiden kudosvahinkoja parantavat vaikutukset.
Menetelmät;
Koe-eläiminä on käytetty rottia, joiden paino oli 400-450 q. Kudos-vahingot aiheutettiin ruiskuttamalla 0,2 ml 5 %:sta tiopentaaliliu-osta (5-etyyli-5-metyyli-butyyli-2-tiobarbituuri hapanta natriumia) koe-eläirnen vatsaseinämään. Barbituraatti annosteltiin 30 sekuntia kestävän infuusion muodossa sähköisellä infuusiopumpulla. Ruiskutus aiheutti enemmän tai vähemmän voimakkaan takajalkojen häiriön, jonka voimakkuusaste arvioitiin päivittäin viikon aikana seuraavan asteikon mukaisesti:
Vahingoittumisaste 1 = pieni vahingoittuminen
Vahingoittumisaste 2 = voimakkaampi vahingoittuminen (halvaus) Vahingoittumisaste 3 = voimakas vahingoittuminen (alkava kuolio) Vahingoittumisaste 4 = erittäin voimakas vahingoittuminen (laaja kuolio).
Koe-eläinryhmä käsitti R eläintä.
Tarkkailuaikana annettiin jokaiselle koe-eläimelle erikseen ja kokonaiselle ryhmälle keskimääräinen vahingoittumisaste. Keskimääräisen vahingoittumisasteen ero käsitellyn ja käsittelemättömän rvhmän välillä on annettu absoluuttisina arvoina ja prosentteina.
Tutkimus koevhdisteiden vaikutuksesta vahinkoihin suoritettiin seuraavasti: a) Optimaalinen vahingon vaimennus:
Koeyhdistettä (100 mg/kg) annettiin 60 minuutin aikana ennen vähin- ! 5 62089 gon aiheuttamista oraalisesti vatsasondin avulla. Keskimääräisen va-hingoittumisasteen ero käsitellyn ja käsittelemättömän ryhmän välillä on annettu taulukossa I prosentteina, joka samalla on kokeiltavan yhdisteen terapeuttisen vaikutuksen mitta.
TAULUKKO I
Yhdiste Vahingon vai- _______mennus %:na_ 7-£2-[N-£3-(o-n-heksyylioksifenoksi)- 2- hydroksi-1-propyyliJ-N-metyyliaminoJ-etyyliJ- 1,3-dietyyliksantiini-oksalaatti 47 7- £2- £N- £3- (o- bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksi-1-propyyliJ-N-(p-tolyyli)-aminoJ-etyyli]-l,3- dimetyyliksantiini-hydrokloridi_^0_
Ksantinolinikotinaatti 250 mg/kg 27
Taulukossa annetuista tuloksista voidaan todeta, että tiopentaali-vahinko vähenee puolella käytettäessä keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä. Sitävastoin vertailuyhdiste, eli tunnettu ksantinolinikotinaatti sai vasta huomattavasti suuremmalla annoksella (250 mg/kg) erittäin heikon vaikutuksen aikaiseksi.
b) Vaikutuksen kesto:
Kokeissa käytettiin yhdistettä 7-£2-£N-£3-(o-bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksi-l-propyyliJ-N-metyyliaminoJ-etyyliJ-l,3-dietyyliksantii-ni-hydrokloridia (annos 50 mg/kg) ja tunnettua vertailuyhdistettä (annos 1000 mg/kg) ja kokeen tarkoituksena oli selvittää yhdisteiden kestoaika. Taulukossa II on annettu saadut tulokset, jotka esittvät keskimääräisiä vahinkoasteita.
6 62089
TAULUKKO II
Annos ennen Ero Vahingoit- vahingoittu- Kontrolli Käsittely kontrolliin tumisen mistä____vaimennus 7-12-|N-13-(o-bentsyylioksi fenoksi)-2-hydroksi-l-propyyliJ-N-metyyliamino]-etyyli]-l> 3-dietyyliksantiini-hydrokloridi, Sn mg/kg 1 tunti 17,1 + 1,49 F,3 + 1,34 - R,R Rl 2 tunti 13,1 ± 0,57 7,4 + 1,36 - 5,7 44 3 tunti 14,9 ± 0,87 9,3 ± 1,04 - 5,6 38 4 tunti 13,7 + 0,31 10,3 ± 0,99 - 3,4 25 5 tunti 13,1 ± 1,15 9,6 + 1,10 - 3,5 ?7 6 tunti_13,6 + 0,76 10,5 + 1,17_3JL_23_
Ksantinolinikotinaatti , 1000 mq/kq_______ 1 tunti 13,7 + 1,11 7,4 ± 0,61 - 6,3 45 2 tunti 14,5 + 1,00 10,1 + 1,47 - 4,4 30 3 tunti 15,1 + 0,71 12,8 ± 0,59_- 2,3_15_ c) Terapeuttinen vaikutus;
Yhdisteelle 7-£2-[N-[3- (o-bentsyylioksifenoksi) ^-hydorksi-l-pro-pyyliJ-N-metyyliaminoJ-etyyli]-!, 3-dietyyliksantiini-hydrokloridi määrättiin terapeuttinen vaikutus seuraavasti:
Yhdisteen optimaalinen annos ruiskutettiin häntäsuoneen vahingon aiheutamisen jälkeen. Kuten edellisissä kokeissa on myöskin tässä annettu keskimääräisen vahingoittumisasteen ero käsittelemättömien ja käsiteltyjen ryhmien välillä, joka ero samalla muodostaa kokeilu-yhdisteen terapeuttisen vaikutuksen mukaan. Saadut tulokset on annettu taulukossa III.
TAULUKKO III
7 62089
Annos ennen Ero Vahinqoit- vahingoittu- Kontrolli Käsittely kontrolliin tumisen mistä_vaimennus 7-£2- £N-£3- (o-bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksi-l-propyyliJ-N-metvy-liaminol-etyyli]-!,3-dietyyliksantiini-hydrokloridi, 12,5 mg/kg i.v. heti 17,9 ± 1,36 10,1 ± 0,34 - 7,8 44 15 min 14,6 ± 2,08 8,8 ± 1,41 - 5,8 40 30 min 13,4 ± 0,80 9,3 ± 0,99 - 4,1 31 60 min_13,4 ± 0,64 9,8 ± 1,06 - 3,6_27_
Ksantinolinikotinaatti, 25 mg/kg i.v._ heti 16,7 ± 1,74 12,2 ± 1,35 - 4,5 27 10 min 13,7 ± 1,59 9,4 ± 1,46 - 4,3 31 20 min_13,4 ± 1,56 11,4 + 1,39 - 2,0_15_
Keksinnön mukaan valmistetulla yhdisteellä saatiin heti tiopentaali-annostuksen jälkeen tapahtuvalla ruiskutuksella sekä 15 minuuttia sen jälkeen tapahtuvalla ruiskutuksella paras vaimennus. Sitävastoin ver-tailuyhdisteellä saatiin ainoastaan lievä vaikutus kaksi kertaa suuremmalla annostukselle.
Lisäksi yhdisteitä on kokeiltu erityiskokeissa, joiden tarkoitus on selvittää yhdisteiden vaikutus aivoverenkiertoon, jolloin koementel-mänä on käytetty K. Golenhofen et ai, "Durchblutungsmessung mit Warmeleitelementen" Thieme Verlag Stuttgart, 1963. Tällä menetelmällä saatiin esimerkin 1 mukaiselle tuotteelle annostuksesta riippuva aivoverenkierron lisäys. Kun koe-eläiminä käytettiin kissoja ja koeainetta annettiin 30 mg/kg koe-eläin saatiin 50 %:in verenkierron lisäys.
Tämäm lisäksi voitiin aivokuoressa todeta paikallisen happipaineen annostuksesta riippuva lisäys.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin.
Esimerkki 1 8 62089 7-£2-£N-£3-(o-bentsyylioksi fenoksi)-2-hydroksi-l-propyyli]-N-metyy-liamino]-etyyli]-1,3-dietyyliksantiini-hydrokloridi__
Sekoitetaan hyvin 113 g 1,3-dietyyli-7- (β-metyyliaminoetyyli)-ksan-tiinia (sp. 101-104°C) ja 114,8 g l-epoksipropyyli-2-bentsyyli-oksifenyylieetteriä ja pidetään 30 minuuttia lämpötilassa 180-190°C. Kirkkaan, kellanruskean sulan annetaan jäähtyä 80°C:een ja liuotetaan se alkoholiin. Alkoholiliuos säädetään pH-arvoon 1 alkoholipitoisella suolahapolla, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja laimennetaan pienellä määrällä absoluuttista eetteriä. Saatuja kiteitä seisotetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen ne erotetaan imulla ja pestään etanoli/eetterillä 3:lö Saanto: 190,6 g = 77,7 % teoreettisesta; sp. 85-90°C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla.
7-£2-[N,N-bis-£3-(o-bentsoyylioksi fenoksi)-2-hydroksi-l-propyylij-amino]-etyyli]-l,3-1-dimetyyliksantiini; Sp. 132-13R°C.
7-£2-£N-£3-(o-bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksi-l-propyyli]-N-fenyyliamino]-etyyli]-1,3-dimetyyli ksantiini-hydrokloridi;
Sp. 102°C.
7-£2-£N-£3-(o-bentsyylioksi fenoksi)-2-hydroksi-l-propyyliJ-N-(p-tolyyli)-amino}-etyylij-l,3-dimetyyliksantiini-hydrokloridi;
Sp. 176-179°C.
Esimerkki 2 7-£2-£N-£3-(o-bentsyylioksi fenoksi)-2-hydroksi-1-propyyli]-N-metyyliamino]-etyyli]~\t3-dimetyyli ksanti ini-hydroklor idi-monohydraatti_ 23 g 1,3-dimetyyli-7- (β-bromi etyyli)-ksantiinia, 17,3 g £3-o- 62 0 8 9 bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksipropyyli]-N-metyyliamiinia ja 6,7 q natriumbikarbonaattia liuotettiin 150 ml:aan dioksaania ja 50 mitään vettä ja keitettiin paluujäähdytintä käyttäen 9 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumilla ja jäännös liuotettiin 400 mitään 2 n suolahappoa. Liuoksen annettiin seistä 2 päivää huoneen lämpötilassa ja erottuneet kiteet erotettiin imemällä, pestiin vedellä ja kiteet uudelleen kiteytettiin 150 mljsta etanolia.
Saatiin 25,4 g (77,2 % teoreettisesta) otsikossa mainittua yhdistettä, sen sp. oli 106-111°C.
Esimerkki 3 7-£3-[N-£3-(o-bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksi-l-propyyli]~N-metyyliamino]-l-propyyli|-l,3-dimetyyliksantiini-hydrokloridi 15,1 g 1,3-dimetyyli-7- -bromipropyyli)-ksantiinia, 11,5 g N- £3- (o-bentsyylioksifenoksi)-?-hydroksi-propyyli]-N-metyyliamiinia ja 4,2 g natriumbikarbonaattia sekoitettiin paluujäähdytintä käyttäen seoksessa, jossa oli 100 ml dioksaania ja 30 ml vettä 15 tuntia. Jäännös kuivattiin tyhjiin vakuumilla, liuotettiin 500 ml:aan 2 n suolahappoa ja ravisteltiin kloroformilla. Seos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja klroformifaasi väkevöitiin vakuumissa, ja jäännös liuotettiin 500 ml:aan vettä ja liuoksen pH säädettiin arvoon yli 100 natronlipeällä. Liuosta ravisteltiin kloroformilla ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja kloroformi haihdutettiin vakuumilla. Emäksen muuttaminen hydrokloridiksi suoritettiin siten, että jäännös liuotettiin 1000 ml 2 n suolahappoa ja ravisteltiin useamman kerran kloroformilla. Kloroformifaasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja kloroformia haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etanoliin ja alkoholipitoisella suolahapolla liuoksen pH säädettiin arvoon 1-2. Saatiin otsikossa mainittua yhdistettä 8,7 g (40 % teoreettisesta) ja sen Sp. oli 150-153°C.
Esimerkki 4 62089 ίο 7-£3-£Ν-[3-(o-bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksi-l-propyyliJ-N-n-butyyliaminoj-l-propyylil-l,3-dimetyyliksantiini-tartraattia 15,1 g l,3-dimetyyli-7-ty-bromipropyyli)-ksantiinia, 11,6 g N-£3-(o-bentsyylioksif enoksi )-2-hydroksi-propyyliJ-N-n-butyyli-ami ini a ja 4,2 g natriumbikarbonaattia sekä 70 ml dioksaania ja 30 ml vettä sekoitettiin 15 tunita paluujäähdytintä käyttäen joka reaktioseos haihdutettiin kuiviin tyhjiöllä. Jäännös liuotettiin seoksella, joka sisälsi 6,25 g viinihappoa ja 150 ml kuumaa etanolia ja suola saos-tettiin lisäämällä 2,4 1 eetteriä. Sakka erotettiin imemällä, pestiin eetterillä ja liuotettiin 2 lölla vettä. Yön yli kiteytynyt aines erotettiin imemällä ja kiteytettiin uudelleen metanli-vedellä, suhde 4:1, jolloin saatiin 15,5 g (63,4 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä, sen Sp. oli 109-112°C ja hydrokloridin Sp. 147-153°C.
Esimerkki 5 7-£2-£N-£3-(o-bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksi-l-propyylij-N-n-butyyliaminoj-etyylil-l,3-1-dimetyyliksantiini-hydrokloridi_ 23 g l,3-dimetyyli-7-(^-bromietyyli)-ksantiinia, 11,6 g N-£3-(o-bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksi-propyyliJ-N-n-butyyli-amiinia ja 6,7 g natriumkarbonaattia sekä 150 ml dioksaania ja 50 ml vettä sekoitettiin 9 tuntia paluujäähdytintä käyttäen. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja digeroitiin 1 1:11a 2 n suolahappoa ja kiteet erotettiin imemällä. Pestiin vedellä ja uudelleen kiteytettiin 600 ml:sta alkoholia. Saatiin 12,6 g (63 % teoreettisesta) otsikko-yhdistettä, jonka Sp. oli 180-184°C.
7-£2-£N-[3-(o-bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksi-l-propyyliJ-N-n-butyyliaminoj-etyylij-l,3-dimetyyliksanti ini-hydrokloridi;
Sp. 176-180°C.
7-£2-£N-£3-(o-bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksi-l-propyyliJ-N-etyyliaminoj-etyyli]-1,3-dimetyyliksantiini-hydrokloridi;
Sp. 166-169°C.
11 62089 7-£2-£N,N-bis— £3-(o-bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksi-l-propyyliJ-N-aminoJ-etyyliJ-1,3-dietyyliksantiini-hydrokloridi; Sp. S0°C.
7-£2-£N-£3-(o-bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksi-1-propyyliJ-N-etyyliamino]-etyyli]-l,3-dietyyliksantiini-hydrokloridi;
Sp. 115-116°C.
7-£2-£N-£3-(o-n-heksyylioksifenoksi)-2-hydroksi-l-propyyli]-N-etyyliamino]-etyyli]-l,3-dimetyyliksantiini-hydrokloridi;
Sp. 149-151°C.
7-£2-£N-£3-(o-n-heksyylioksifenoksi)-2-hydroksi-l-propyyli]-N-metyyliamino]-etyyli]-l,3-dimetyyliksantiini-oksalaatti; 118-122°C.
7-£3-£N-£3-(o-bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksi-l-propyyli]-N-n-butyyliamino]-l-propyyli]-l,3-dimetyyliksantiini-tartraatti;
Sp. 91°C.
7-£3-£N-£3-(o-bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksi-l-propyyli]-N-metyyliamino]-1-propyyliJ-l,3-dimetyyliksantiini-hydrokloridi;
Sp. 150-153°C.
7-£2-£N-£3-(o-bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksi-l-propyyli]-N-metyyliamino]-etyyli]-l,3-dimetyyliksantiini-hydrokloridi;
Sp. 156-158°C.

Claims (6)

  1. 62089 12 Menetelmä perifeeriseen verenkiertoon vaikuttavien 7-[N-(3-fenoksi- 2- hydroksipropyyli)-N-aminoj-l,3-dialkyyli-ksanti inijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleiskaava I OH ch2-ch -ch2 -o—( \
  2. 0 Q—n' ] ' (I) v i i \
  3. 0 I R jossa R ja tarkoittaa metyyli- tai etyyliryhmää, Q on etyleeni-, trimetyleeni- tai metyylietyleeniryhmä, X on n-heksyyli- tai bentsyyliryhmä, ja B on metyyli-, etyyli-, butyyli-, fenyyli-, p-tolyyli- tai 3- (o-bentsyylioksi fenoksi)-2-hydroksi-1-propyyli ryhmä, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on Q -NH -D 0 R N/Lnv (11) jjm
  4. 0 I R jossa Q on edellä määritelty ja D on vetyatomi, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, fenyyli-, p-tolyyli- tai 3-(o-bentsyvli-oksifenoksi)-2-hydroksi-l-propyyliryhmä , saatetaan reagoimaan yhdisten kanssa, jonka kaava on 13 6 2 0 8 9 CM2- CH — CH2”0—\ vQ/ (HD ox jossa X on edellä määritelty, tai b) saatetaan yhdiste, jonka kaava on
  5. 0 Q“Hal "“jio
  6. 0 I R jossa R^, R ja Q on edellä määritelty ja Fal tarkoittaa halogeeni-atomia, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on HN— CH2-CH-CH2-0—\~y m Q OH / ox jossa B ja X on edellä määritelty. 14 62089 Förfarande för framställning av pS det perifera blodomloppet verkande 7-£N-(3-fenoxi-2-hydroxipropyl)-N-aminoJ-1,3-dialkyl-xantinderivat med den allmänna formeln I OH CHj—CH CHj—0- O Q-n I V 1 I \ Sx "m p där R och R^ avser en metyl- eller etylgrupp, Q är en etylen-, trimetylen- eller metyletylengrupp, X är en n-hexyl- eller bensylgrupp, och B är en metyl-, etyl-, butyl-, fenyl-, p-tolyl- eller 3-(o-bensyloxifenoxi)-2-hydroxi-l-propylgrupp, samt deras syraadditionssalter, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln Q—NH-D R där Q är ovan definierad och D är väte, en 1-3 kolatomer innehAllande alkylgrupp, fenyl-, p-tolyl- eller 3-(o-bensyloxifenoxi)-2-hydroxi- 1-propylgrupp, omsätts med en förening med formeln
FI753543A 1974-12-21 1975-12-16 Foerfarande foer framstaellning av pao det perifera blodomloppet verkande 7-(n-(3-fenoxi-2-hydroxipropyl)-n-amino)-1,3-dialkyl-xantinderivat FI62089C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19742460929 DE2460929A1 (de) 1974-12-21 1974-12-21 Neue xanthinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
DE2460929 1974-12-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI753543A7 FI753543A7 (fi) 1976-06-22
FI62089B FI62089B (fi) 1982-07-30
FI62089C true FI62089C (fi) 1982-11-10

Family

ID=5934312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI753543A FI62089C (fi) 1974-12-21 1975-12-16 Foerfarande foer framstaellning av pao det perifera blodomloppet verkande 7-(n-(3-fenoxi-2-hydroxipropyl)-n-amino)-1,3-dialkyl-xantinderivat

Country Status (31)

Country Link
US (1) US3998953A (fi)
JP (1) JPS5188995A (fi)
AT (1) AT341540B (fi)
AU (1) AU501889B2 (fi)
BE (1) BE836898A (fi)
BG (1) BG25518A3 (fi)
CA (1) CA1036159A (fi)
CH (1) CH628346A5 (fi)
CS (1) CS191289B2 (fi)
DD (1) DD124984A5 (fi)
DE (1) DE2460929A1 (fi)
DK (1) DK137677C (fi)
ES (2) ES443738A1 (fi)
FI (1) FI62089C (fi)
FR (1) FR2294706A1 (fi)
GB (1) GB1517710A (fi)
GR (1) GR59204B (fi)
HU (1) HU174673B (fi)
IE (1) IE43208B1 (fi)
IL (1) IL48697A (fi)
LU (1) LU73972A1 (fi)
NL (1) NL7514837A (fi)
NO (1) NO144928C (fi)
NZ (1) NZ179599A (fi)
PH (1) PH11810A (fi)
PL (1) PL99165B1 (fi)
RO (1) RO68381A (fi)
SE (1) SE420493B (fi)
SU (1) SU603340A3 (fi)
YU (1) YU39004B (fi)
ZA (1) ZA757865B (fi)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4337254A (en) * 1977-08-23 1982-06-29 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical compositions
DE3113880A1 (de) * 1981-04-07 1982-10-21 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von coffein
IT1174773B (it) * 1983-07-29 1987-07-01 Medosan Ind Biochimi Attivita' antiaggregante piastrinica e broncolitica della 7-(1-metil-5-p-metilbenzoilpirrol-2-acetamidoetil)teofillina
US5446046A (en) * 1993-10-28 1995-08-29 University Of Florida Research Foundation A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics
US5736528A (en) * 1993-10-28 1998-04-07 University Of Florida Research Foundation, Inc. N6 -(epoxynorborn-2-yl) adenosines as A1 adenosine receptor agonists
US5620676A (en) * 1994-03-08 1997-04-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Biologically active ATP analogs
US5789416B1 (en) * 1996-08-27 1999-10-05 Cv Therapeutics Inc N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives
WO1999031101A1 (en) * 1997-12-17 1999-06-24 University Of South Florida Adenosine receptor antagonists with improved bioactivity
US6576619B2 (en) 1999-05-24 2003-06-10 Cv Therapeutics, Inc. Orally active A1 adenosine receptor agonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1230663A (fi) * 1968-12-10 1971-05-05
US3728346A (en) * 1971-07-16 1973-04-17 Degussa Hydroxyphenylhydroxyalkylaminoalkyltheophyllines
JPS5132638B2 (fi) * 1972-07-13 1976-09-14

Also Published As

Publication number Publication date
ES443738A1 (es) 1977-04-16
CH628346A5 (de) 1982-02-26
RO68381A (ro) 1982-02-26
PH11810A (en) 1978-07-10
PL99165B1 (pl) 1978-06-30
FR2294706B1 (fi) 1978-12-01
NO754317L (fi) 1976-06-22
NZ179599A (en) 1978-03-06
HU174673B (hu) 1980-03-28
JPS5188995A (fi) 1976-08-04
BE836898A (fr) 1976-06-21
FI62089B (fi) 1982-07-30
ZA757865B (en) 1977-08-31
DD124984A5 (fi) 1977-03-23
SE7514477L (sv) 1976-06-22
IL48697A (en) 1979-07-25
DE2460929A1 (de) 1976-06-24
ES451457A1 (es) 1977-10-01
YU323475A (en) 1982-08-31
DK137677B (da) 1978-04-17
DK571875A (da) 1976-06-22
AU8754775A (en) 1977-06-23
CA1036159A (en) 1978-08-08
US3998953A (en) 1976-12-21
NL7514837A (nl) 1976-06-23
GB1517710A (en) 1978-07-12
DE2460929C2 (fi) 1987-12-17
IE43208B1 (en) 1981-01-14
FI753543A7 (fi) 1976-06-22
DK137677C (da) 1978-09-25
BG25518A3 (bg) 1978-10-10
IL48697A0 (en) 1976-02-29
CS191289B2 (en) 1979-06-29
SU603340A3 (ru) 1978-04-15
AT341540B (de) 1978-02-10
LU73972A1 (fi) 1977-02-15
SE420493B (sv) 1981-10-12
IE43208L (en) 1976-06-21
NO144928C (no) 1981-12-09
AU501889B2 (en) 1979-07-05
YU39004B (en) 1983-12-31
NO144928B (no) 1981-08-31
FR2294706A1 (fr) 1976-07-16
ATA904575A (de) 1977-06-15
GR59204B (en) 1977-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6294517B1 (en) Compositions and kits comprising alpha-adrenergic receptor antagonists and nitric oxide donors and methods of use
SU1375127A3 (ru) Способ получени производных 1,2-диаминоциклобутен-3,4-диона или их хлоргидратов
FI62089C (fi) Foerfarande foer framstaellning av pao det perifera blodomloppet verkande 7-(n-(3-fenoxi-2-hydroxipropyl)-n-amino)-1,3-dialkyl-xantinderivat
EP0186252A2 (en) Use of thiophene compounds for the manufacture of a medicament against tumours
JPS6322082A (ja) １―（ヒドロキシスチリル）―５ｈ―２，３―ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造方法、並びに前記誘導体を含む薬剤
SK81894A3 (en) Adenosine derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing them
FR2483929A1 (fr) Nouvelles adenosines n6-substituees utiles comme medicaments antihypertenseurs, compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant, et leur procede de preparation
US4182757A (en) Novel nitrosourea compounds and process for preparing the same
US4857536A (en) Antihistaminic benzimidazole derivatives
DE3853958T2 (de) Substituierte Pyridin-Verbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
NL8301269A (nl) Werkwijze ter bereiding van nieuwe furanderivaten.
JPS58116477A (ja) 抗高血圧剤としてのパ−ヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オンおよびパ−ヒドロ−１，４−チアゾシン−５−オン誘導体
SU791241A3 (ru) Способ получени производных 4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4,5-с пиридина
FI77028C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 4-(1-imidatzolylmetyl)kanelsyrahydroklorid- monohydrat.
CN115286626A (zh) 作为外周nmda受体拮抗剂的新型地佐环平衍生物
KR850001880B1 (ko) 트란스-4-[n-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴)아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실산 및 이의 유도체의 제조방법
FI85481C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2,3 -dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h) -pyridinon.
SK278141B6 (en) Enolether amide 1,1-dioxo-6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n- -(2-pyridyl)-2h-thieno(2,3-e)1,2-thiazine-3-carboxylic acid, method of its production and pharmaceutical agent
FI81802B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamt 2-(3-metoxi-5-metyltio- eller 5-metylsulfinyl-2-tienyl-1h-imidazo(4,5-c)pyridin.
KR940001777B1 (ko) N-메톡시페닐에틸-n'-이미다졸릴페닐아미딘 유도체 및 그의 제조방법
SU1373323A3 (ru) Способ получени 2-амино-9-(2-оксиэтоксиметил)-9Н-пурина (его варианты)
KR830002843B1 (ko) 알킬-케토헥소 피라노사이드 유도체의 제조방법
EP0106816A2 (en) Alkanolaminoxy derivatives of 3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-3-one, their production process, and their pharmaceutical use
EP0119500B1 (en) Novel isoprenylic acid amide derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU1797489C (ru) Способ лечени респираторных болезней тел т

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN