CH628346A5 - Verfahren zur herstellung neuer xanthinderivate. - Google Patents
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Description
628346
PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Xanthinderivate der Formel I
FL Ni
(I),
worin R und Ri Methyl oder Äthyl; und Rz einen der Reste
-q-n:
\
B
OH
-Q-N-CH,
,-ÌH-CHo-O \
(CH~)
2'n 0
OH
I
CHo-CH-CHo-0
/CH2
N
/
O
\
CHo-CH-CHo-0 2 , 2
OH
CH,
oder
3
628346
'0 I
CH
wobei
A einen 3-Phenoxy-2-hydroxypropylrest, wobei der Phenyl- 35 rest in o-Stellung durch n-Hexyloxy oder Benzyloxy substituiert . y ist;
B eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohienstoffatomen, die Phe-nyl- oder p-Methylphenylgruppe oder A;
Q eine Äthylen-, Propylen- oder Isopropylengruppe ; und 40
n eine der Zahlen von 2 bis 6 darstellen, worin bedeuten, sowie von deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II 45
-CH,
~9
(III),
U eine der Gruppen CH„-CH-
oder HN-CH^-ÇH-, Y OH
Q-T
(II),
wobei Y Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt; und so X eine Benzyl- oder n-Hexylgruppe bedeuten, umsetzt und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.
55
worin T für ein Halogenatom oder den Rest -NH-D, wobei D Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Phenyl- oder p-Tolylgruppe, eine Aminoalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine (l,3-Dimethylxanthin-7-yl)-äthylaminoalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette bedeutet, steht, mit einer Verbindung der Formel III
In der DE-PS 1 102 750 ist die Verbindung go 7-[2-Hydroxy-3-(N-2-hydroxyäthyl-N-methylamino)-propyl]-l,3-dimethyl-xanthin-pyridin-3-carboxylat und deren Herstellung beschrieben.
Gegenstand der Erfindung ist nunmehr das im Patentanspruch definierte Verfahren.
65 Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Reaktionskomponenten zweckmässigerweise, gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen oder Dioxan, auf eine Tempe-
628346 4
ratur von 160 bis 220 °C bzw. auf Rückflusstemperatur erhitzt. bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden Die Reaktionszeit beträgt etwa 15 Minuten bis einige Stunden können.
und ist abhängig von den jeweils eingesetzten Ausgangsverbin- Die einen oder mehrere Wirkstoffe enthaltenden Kapseln düngen. Nach Abkühlen auf 60 bis 80 °C wird dem Reaktionsge- können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkmisch ein geeignetes Lösungsmittel, vorzugsweise ein niederer 5 stoffe mit inerten Trägern wie Milchzucker oder Sorbit mischt Alkohol, zugegeben und die Lösung durch Zugabe einer Säure und in Gelatinekapseln einkapselt.
auf einen pH-Wert von 1 gebracht. Nach der üblichen Aufarbei- Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter tung erhält man die Endprodukte im allgemeinen in ausgezeich- Zusatz von Konservierungsmitteln, wie Parahydroxybenzoa-neten Ausbeuten. ten oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen oder Äthylendiaminte-
Die Umsetzung eines 7-Halogenalkylxanthins der Formel II io traessigsäure, hergestellt und in Injektionsflaschen oder mit einer Verbindung der Formel III, worin U eine HN-Y-CH2- Ampullen abgefüllt.
CH-OH-Gruppe bedeutet, erfolgt zweckmässigerweise durch Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung
Lösen der Reaktionskomponenten in einem geeigneten der Erfindung.
Lösungsmittel, wie Dioxan/Wasser, Dimethylformamid/Wasser oder einem Alkohol, und Erhitzen unter Rückfluss bis zur Been- 15 Beispiel 1
digung der Reaktion. Auch hier wird das Reaktionsgemisch in 7-12-[N-[3-{o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l -propyl]-N-methyl-üblicher Weise aufgearbeitet. amino]-äthyl)-l,3-diäthylxanthin-hydrochlorid
113 g l,3-Diäthyl-7-(ß-methyIaminoäthyl)-xanthin (Fp.
Die so erhaltenen Endprodukte der Formel I können in übli- 101-104 °C) werden mit 114,8 g l-Epoxypropyl-2-benzyIoxy-cher Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Für 20 phenyläther gut gemischt und 30 Minuten auf einer Tempera-diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physio- tur zwischen 180 und 190 °C gehalten. Man lässt die klare gelblogisch unbedenkliche Sal?° liefern, z. B. Halogenwasserstoff- braune Schmelze auf 80 °C abkühlen und löst sie in Alkohol, säuren, Salpetersäure, Schwefelsaure, o-Phosphorsäure, Oxal- Die alkoholische Lösung wird mit alkoholischer Salzsäure auf säure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Propionsäure, pH 1 gebracht, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit wenig Buttersäure, Essigsäure, Methan- oder Toluolsulfonsäure, Bern- 25 absolutem Äther verdünnt Die erhaltenen Kristalle werden steinsäure, Nicotinsäure und Cyclohexylaminsulfonsäure. nach dreistündigem Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind zum Teil und mit Äthanol/Äther 3:1 gewaschen.
ebenfalls neu. Ausbeute: 190,6 g = 77,7 % d. Th.; Fp. 85 bis 90 °C.
Ausgangsverbindungen der Formel II, worin T einer Analog den angeführten Herstellungsmethoden wurden fol-
Gruppe -N H-D entspricht, durch Umsetzung des Dialkylxan- 30 gende Verbindungen synthetisiert:
thins mit einem entsprechenden Chloralkanol, Austausch der 7-(2-[N,N-Bis-[3-(o-benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-
Hydroxygruppe gegen ein Chloratom mittels Thionylchlorid amino]-äthyll-l ,3-dimethylxanthin ; Fp. 132 bis 138 °C. und anschliessender Umsetzung des Chloralkylxanthins mit 7-{2-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-N-
einem entsprechend substituierten Amin, hergestellt werden. phenyl-amino]-äthyl}-l,3-dimethylxanthin-hydrochlorid; Fp.
Die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureaddi- 35 102 °C.
tionssalze bewirken eine Verbesserung der peripheren Durch- 7-12-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy>2-hydroxy-l-propyl]-N-(p-
blutung im mikrozirkulären Areal, insbesondere eine Verbesse- tolyl)-amino]-äthyl}-l,3-dimethylxanthin-hydrochlorid; Fp. 176 rung der Hirndurchblutung. Sie sind hierbei den bekannten bis 179 °C.
Handelspräparaten, z. B. dem 7-[2-Hydroxy-3-(N-2-hydroxy- 7-12-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-N-n-
äthyl-N-methylamino)-propyl]-l,3-dimethylxanthinpyridin-3- 40 butylamino}-äthyl)l,3-dimethylxanthin-hydrochlorid; Fp. 176 bis carboxylat sowohl bezüglich der Wirkungstärke als auch der 180 °C.
Wirkungsdauer deutlich überlegen. 7-12-[N-[3-{o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-N-
Die Einzeldosis für die Anwendung der Verbindungen der äthy!amino}-äthyll-l,3-dimethylxanthin-hydrochlorid; Fp. 166 Formel I beträgt bei oraler Anwendung 10-500, vorzugsweise bis 169 °C.
50-200 mg, die Tagesdosis dementsprechend 30-1500, Vorzugs- 45 7-(2-£N,N-Bis-[3-(o-benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-weise 150-600 mg. Für Injektionen wird eine Dosierung von amino]-äthyl}-l,3-diäthylxanthin-hydrochlorid; Fp. 60 °C. 5-200, vorzugsweise 10-100 mg/Dosis vorgeschlagen. 7-{2-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-N-
Für die therapeutische Anwendung können die Mittel in äthylamino]-äthyll-l,3-diäthylxanthin-hydrochlorid; Fp. 115 bis den üblichen galenischen Anwendungsformen zum Einsatz 116 °C.
gelangen. Geeignete Zubereitungsformen sind beispielsweise 50 7-12-[N-[3-(o-n-HexyIoxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-N-Tabletten, Dragees, Kapseln oder Injektionslösungen. äthyl-amino]-äthyll-l,3-diäthylxanthin-dihydrochlorid; Fp. 149
Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder bis 151 °C.
der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise iner- 7-{2-[N-[3-(o-n-Hexyloxyphenoxy>2-hydroxy-l-propyl]N-ten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calcium- methyI-amino>äthyIl-l,3-diäthyIxanthin-oxalat; Fp. 118 bis phosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke 55 122 °C.
oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, 7-13-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-N-n-
Schmiermitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mit- butyl-amino]-l-propyll-l,3-dimethylxanthin-tartrat; Fp. 91 °C teln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxypolymethy- (Zers.).
len, Carboxymethylzellulose, Zelluloseacetatphthalat oder 7-(3-[N-[3-(0-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-N-
Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch 60 methyl-amino]-l-propyll-l,3-dimethylxanthin-hydrochlorid; Fp. aus mehreren Schichten bestehen. 150 bis 153 °C.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von ana- 7-l2-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-N-log den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in methyl-amino>äthyll-l ,3-dimethylxanthin-hydrochlorid; Fp. 156 Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kolli- bis 158 °C.
don oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxyd oder 65 7-12-[N-{3-{o-Benzyloxypheno'S(y)-2-hydroxy-1 -propyl]-N-[2-Zucker hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes [N',N'-bis-[3-(o-benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyI]-oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann auch die amino]-äthyl]-amino]-äthyl)-l,3-dimethylxanthin-dihydrochlo-Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben rid ; Fp. 75 bis 79 °C.
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7-l2-[N-[3-(o-BenzyIoxyphenoxy)-2-hydroxy-l -propyl]-N-[3- Chloroform ausgeschüttelt, die Lösung über Magnesiumsulfat [N',N'-bis:[3-(o-benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-amino]- getrocknet und das Chloroform im Vakuum verdampft. Zur -l-propyl]-amino]-äthyll-l,3-dimethylxanthin-dihydrochlorid; Umwandlung der Base in das Hydrochlorid wird der Rück-Fp. 105 bis 110 °C. stand in 1000 ml 2n Salzsäure gelöst und mehrmals mit Chloro-
7-12-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l -propyl]-N-[6- 5 form ausgeschüttelt. Die Chloroformauszüge werden über [N\N'-bis-[3-(o-benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]- Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform verdampft.
amino]-6-n-hexyl]-amino]-i-propyl}-l ,3-dimethylxanthin-dihy- Der verbleibende Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit drochlorid; Fp. 60 bis 65 °C. alkoholischer Salzsäure auf einen pH-Wert zwischen 1 und 2
1,6-Bis-IN,N ' -< 1,3-dimethylxanthin-7-yl-äthyl)-N,N ' -[3-(o-ben- gebracht. zyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl])-hexamethylendiamintri- io Man erhält die Titelverbindung in einer Ausbeute von 8,7 g hydrobromid; Fp. 125 bis 130 °C. = 40%d.Th.vom Fp. 150 bis 153 °C.
1,3-Bis-IN,N ' -( 1,3-dimethylxanthin-7-yl-äthyl)-N,N ' -[3-(o-ben-zyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propylJ-propylendiamin-dihy- Beispiel 4
drochlorid; Fp. 127 bis 130 °C. 7-13-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-N-n-butyl-
i5 amino]-l-propyll-l,3-dimethylxanthin-tartrat Beispiel 2 15,1 g 1,3-Dimethyl-7-(Y-brompropyl)-xanthin werden mit
7-(2-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-N-methyl- 11,6 g N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-N-n-butyl-amino]-äthyl)-l ,3-dimethylxanthien-hydrochlorid-monohydrat amin und 4,2 g Natriumbicarbonat in 70 ml Dioxan und 30 ml
23 g 1,3-Dimethyl-7-(ß-bromäthyl)-xanthin, 17,3 g N-[3-(o- Wasser 15 Stunden unter Rückfluss gerührt und das Reaktions-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxypropyI]-N-methyl-amin und 6,7 g 20 gemisch im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand Natriumbicarbonat werden in 150 ml Dioxan und 50 ml Wasser wird mit 6,25 g Weinsäure in 150 ml heissem Äthanol gelöst und gelöst und 9 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktions- das Salz durch Zugabe von 2,4 Liter Äther ausgefällt. Der gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Niederschlag wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und in 2 Rückstand mit 400 ml 2n Salzsäure versetzt. Nach 3tägigem Liter Wasser gelöst. Die über Nacht auskristallisierte Substanz Stehen bei Raumtemperatur von den ausgeschiedenen Kristal- 25 wird abgesaugt und aus Methanol/Wasser im Verhältnis 4:1 len abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und die Kristalle aus umkristallisiert.
160 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält 25,4 g = 77,2% Man erhält 15,5 g = 63,4% d. Th. der Titelverbindung vom d. Th. der Titelverbindung vom Fp. 106 bis 111 °C. Fp. 109 bis 112 °C.
Fp. des Hydrochlorids: 147 bis 153 °C.
Beispiel 3 30
7-f[N-[3-{o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l -propyl]-N-methyl- Beispiel 5
amino]-l-propyll-l,3-dimethylxanthin-hydrochlorid 7-12-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-N-n-butyl-
15,1 g 1,3-Dimethyl-7-(Y-brompropyl)-xanthin, 11,5 g N-[3-(o- aminoj-äthyli-l ,3-dimethylxanthin-hydrochlorid Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-N-methylamin und 4,2 g 23 g 1,3-Dimethyl-7 -(ß-bromäthyl)-xanthin, 11,6 N-[3-(o-Ben-Natriumbicarbonat werden in einem Gemisch aus 100 ml Dio- 35 zyloxy phenoxy)-2-hydroxy-propyl]-N-n-butyl-amin und 6,7 g xan und 30 ml Wasser 15 Stunden unter Rückfluss gerührt. Der Natriumbicarbonat werden in einem Gemisch aus 150 ml Dio-Rückstand wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, in 500 xan und 50 ml Wasser 9 Stunden unter Rückfluss gerührt, ml 2n Salzsäure aufgenommen und mit Chloroform ausgeschüt- Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, telt. Nach dem Trochnen über Magnesiumsulfat wird die mit 1 Liter 2n Salzsäure digiriert und die Kristalle abgesaugt,
Chloroformphase im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 500 40 mit etwas Wasser gewaschen und aus 600 ml Alkohol umkri-ml Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von Natron- stallisiert. Man erhält die Titelverbindung in einer Ausbeute lauge auf einen pH-Wert >10 eingestellt. Sodann wird mit von 12,6 g = 63% d. Th. vom Fp. 180 bis 184 °C.
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