Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny oraz ich soli addy¬ cyjnych z kwasami.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym R i Ri oznacza grupe metylowa luta ety¬ lowa, R2 oznacza jedna z grup o wzorze 4, 5 lub 6, w których to wzorach Q oznacza grupe etylowa, propylowa lub izopropylowa, A ozinacza grupe 3-fe- noksy-2-hydroksypropylowa, przy czym pierscien fenylowy podstawiony jest w pozycji orto grupa hydroksylowa, metoksylowa, n-heksyloksyiowa lub benzyloksylowa, B oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe fenylowa lub p-metylofeny- lowa lub ma znaczenie takie jak A, i n oznacza liczbe 2—6.Wedlug wynalazku dla wytworzenia zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym Q oznacza grupe etylowa, propylowa lub izopropylowa, zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Q oznacza grupe ety¬ lowa, propylowa lub izopropylowa, T oznacza atom chlorowca lub grupe NH-D, przy czym D oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe fenylowa lub p-tolilowa, grupe aminoalki- lowa o 2—6 atomach wegla lub grupe 7-(l,3-dwu- metyloksantynylo)-etylo-aminoalkilowa o 3—6 ato¬ mach wegla w lancuchu alkilowym, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym X oznacza grupe benzylowa lub n-heksylowa, U oznacza jedna z grup o wzorach 7 lub 8, przy czym Y we wzorze 8 oznacza grupe alkilowa o: atomach wegla.Komponenty reakcji ewentualnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak feenzen, toluen, ksylen, mezytylen lub dioksan ogrzewa sie do temperatury od okolo 160—220QC lub do tempe¬ ratury orosienia. Czas reakcji wynosi okolo 15 minut do 1 godziny i zalezny jest od stosowanych pro¬ duktów wyjsciowych. Po oziebieniu do temperatury okolo 60—80°C do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie odpowiedni rozpuszczalnik, zwlaszcza nizszy alko¬ hol i przez dodanie do roztworu kwasu doprowa¬ dza wartosc pH do 1. Po zwykle stosowanej obróbce otrzymuje sie produkt koncowy na ogól z doskonala wydajnoscia.Otrzymany produkt koncowy o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie ewentualnie w znany sposób w sole addycyjne z kwasami. W tym celu stosuje sie kwasy, które tworza fizjologicznie dopuszczalne sole, np. kwasy chlorowcowodorowe, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas o-fosforowy, kwas szczawio¬ wy, kwas cytrynowy, kwas -winowy, kwas male¬ inowy, kwas propionowy, kwas maslowy, kwas cc'owy, metano- lub toluenosulfotnowy, kwas bur¬ sztynowy, nikotynowy, cykloheksyloaminosulfoho- wy itd.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 jest czesciowo równiez nowy.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 wytwarza sie vprzez reakcje dwualkiloksantyny z odpowiednim chloro- 991653 99 165 4 alkanolem, wymiane grupy hydroksylowej na atom chloru za pomoca chlorku tionylu i nastepnie re¬ akcje chloroalkiloksantyny z odpowiednio podsta¬ wiona amina.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami powoduja polepszenie obwo¬ dowego przeplywu krwi w przestrzeni mikroskret- nej, w szczególnosci polepszenie ukrwienia mózgu.Zwiazki te znacznie przewyzszaja pod wzgledem mocy dzialania jak i trwalosci dzialania znane w handlu preparaty, np. pirydyno-3-karboksylan 7- [2-hydroksy-3- (N-2-hydroksyetylo-N-metyloami- no)-propylo]-l,3-dwumetyloksantyny.Dawka jednostkowa w stosowaniu zwiazków o wzorze ogólnym 1 wynosi doustnie 10—500, zwlasz¬ cza 50—200 mg, dawka dzienna wynosi 5—200, zwlaszcza 10—100 mg/dawke.Wyniki badan farmakologicznych.Nastepujace wyniki otrzymano na podstawie testów. Badano wplyw srodków sprzyjajacych przeplywowi krwi, przez pomiar uszkodzen tkanki na lapach szczurów.Metoda: Jako zwierzeta doswiadczalne sluza samce szczu¬ rów FW 49 o ciezarze 400^450 g. Uszkodzenia tkanki osiaga sie za pomoca wstrzykiwania 0,2 ml % roztworu Thiopentalu (soli sodowej kwasu 5-ety- lo-5-metylobutylo-2-tiobarbiturowego) do art. epi- gastrica. Wprowadzanie ^ barbituranu zachodzi w postaci infuzji trwajacej 30 sekund za pomoca elektrycznej pompy infuzyjnej. W zwiazku z in- jekcja dochodzi do wiecej lub mniej silnie zdecydo¬ wanego uszkodzenia tylnej konczyny. Ocena naste¬ puje codziennie w okresie jednego tygodnia wedlug nastepujacego schematu: stopien uszkodzenia 1 = male uszkodzenie stopien uszkodzenia 2 = silniejsze uszkodzenie (po¬ razenie) stopien uszkodzenia 3 = silne uszkodzenie (zaczy¬ najaca sie martwica) stopien uszkodzenia 4 = bardzo silne uszkodzenie (daleko posunieta mar¬ twica) Grupa doswiadczalna obejmuje 8 zwierzat.Po uplywie okresu obserwacji dla poszczególnego zwierzecia i dla calej grupy oblicza sie posredni stopien uszkodzenia. Róznica miedzy srednim stop¬ niem uszkodzenia miedzy traktowana grupa i nie- traktowana grupa jest wyrazona bezwzglednie w liczbach funkcjonalnych (stopien uszkodzenia 1—4) i stosunkowo w procentach.Wplyw na uszkodzenia badanych substancji ozna¬ czano na podstawie wyzej opisanej metody: a) Optymalne hamowanie uszkodzen: substancje poddawane badaniom (100 mg/kg) wpro¬ wadzono doustnie na 60 minut przed uszkodze¬ niami, za pomoca zglebnika przelykowego, przy czym zabezpieczona byla calkowita resorpcja zolad- kowo-jelitowa.Róznice srednich stopni uszkodzen miedzy trakto¬ wana i nietraktowana grupa wyrazono w procen¬ tach, stanowi to miare terapeutycznego efektu ba¬ danej substancji.Tablica 1 Zwiazek Winian l-{3-[N-[3-(o-benzyloksyfe- noksy) -2-hydroksy-l-propy]o] - N- -metyloamino] - 2-hydroksy-l-pro- pylo}-3,7-dwumetyloksantyny winian l-{3-N-[3-(o-benzyloksyfeno- ksy) -2-hydroksy-l-propylo] - N-n- butyloamino] -2-hydroksy-l-propy- lo}-3,7-dwumetyloksantyny winian l-{3-[N-[3-(o-benzyloksyfe- noksy) -2- hydroksy-1-propylo] -N- -metyloamino] -2- hydroksy-1-pro- | pylo}-3,7-dwuetyloksantyny | chlorowodorek 7-{2-[N-[3-(o-benzylo 1 ksyfenoksy) -2-hydroksy -1- propy- lo] -N-metyloamino]-etylo}-1,3- -dwuetyloksantyny chlorowodorek 7-{-3-[N-[3-(o-hydro- ksyfenoksy) -2- hydroksy -1-propy- lo] -N- etyloamino] -2- hydroksy-1- -propylo}-1,3-dwumetyloksantyny szczawian 7-{2-[N-[3-(o-heksyloksy- fenoksy) - 2-hydroksy -1- propylo]- -N-metyloamino] - etylo}- 1,3-dwu- etyloksaintyny chlorowodorek 7-{2-[3-o-benzyloksy- fenoksy) -2- hydroksy -1- propylo]- -N-(p-tolilo)-amino]-etylo}-1,3- dwumetyloksantyny | nikotynian ksantynolu 250 mg/kg Zahamo¬ wanie uszkodzen w % 61 59 51 51 51 47 1 40 27 Z tablicy tej widocznym jest, ze uszkodzenia spo¬ wodowane przez Thiopental przy podawaniu no¬ wych zwiazków zostaly w polowie zahamowane.Przy stosowaniu nikotynianu ksantynolu jako sub¬ stancji porównawczej mozna bylo dopiero przy znacznie wyzszej dawce (250 mg/kg) osiagnac bar¬ dzo slabyefekt. „^ b) Czas dzialania: Dla chlorowodorku 7-{2-[N-[3-(o-benzyloksyfeno- ksy)-2-hydroksy-l-propylo] -N-metyloamino] -etylo}- -1,3-dwuetyloksantyny ustalono dodatkowo jak dlugo jest aktywny przy podawaniu doustnie opty¬ malnej dawki 50 mg/kg przed powstaniem uszko¬ dzen, w porównaniu do nikotynianu ksantyny (daw¬ ka 1000 mg/kg).W tablicy 2 podane sa dane dotyczace stopnia uszkodzenia u zwierzat kontrolnych i traktowanych, z ich standardowymi ubytkami. 40 45 50 55 60 mt»*65 Tablica 2 i Stosowa¬ nie przed wywola¬ niem uszko¬ dzen 1 1 Kontrolne zwierzeta 2 Traktowa¬ ne zwie¬ rzeta 3 Róz¬ ni-?. w sto¬ lni¬ ku do kon¬ troli 4 Zaha- mo- i wanie ko- dzen Chlorowodorek 7-{2-[N-[3-(o-benzyloksyfenoksy)-2- -hydroksy -1- propylo] -N-metyloamino] -etylo}-l, 3- -d\vuety:,Dk3a-ityriy, 50 mg/kg 1 godzina 2 godziny 3 godziny 4 godziny godzin 6 godzin 17,1±1,49 13,1±0,57 14,9±0,87 13,7±0,31 13,1+1,15 13,9±0,76 8,3±1,34 7;4±1,36 0,3±1,Ó4 ,3±0,99 9,6±1,10 ,5+1,17 —8,3 —P,7 —5,6 —3,4 —3,5 3,1 51 44 38 i 25 27 23 nikotynian ksantynolu, 1000 mg/kg 1 1 godzina 2 godziny 3 godziny 2 13,7±1,H 14,5±1,00 ,1+0,71 3 7,4±0,61 ,1±1,47 12,8±0,59 4 | 5 | —6 3 46 —4,4 ¦ 30 —2,3 ! 15 1 1 c) Aktywnosc terapeutyczna Terapeutyczna aktywnosc chlorowodorku 7-{2-[N- -[3- (o-benzyloksyfenoksy) -2- hydróksy -l-propylo]- -N-metyloamino]-etylo}-l,3-dwuetyloksantyny ozna¬ czono nastepujaco: Optymalna dawke wstrzyknieto dozylnie do zyly ogonowej po powstaniu uszkodzen. Jak w poprzed¬ nim tescie oznaczono tu róznice sredniego stopnia uszkodzen miedzy traktowana i nietraktowana gru¬ pa, stanowiaca miare terapeutycznego efektu bada¬ nych substancji.Podane sa srednie stopnie uszkodzen zwierzat kontrolnych i traktowanych badana substancja, o standardowych ubytkach.Tablica 3 Injekcja substancji po powsta¬ niu usz¬ kodzen 1 Zwierzeta kontrolne 2 Zwierzeta trakto¬ wane 3 Róz¬ nica w sto¬ sun¬ ku do kon¬ troli 4 Zaha- mo- wa- nie usz¬ ko¬ dzen w % 1 Chlorowodorek 7-{2-[N-[3-(o-benzyloksyfenoksy)-2- -hydroksy -1- propylo] -N-metyloamino] -etylo}-l, 3- -dwue*yloksantyny 40 45 55 natych¬ miast ' 1 ' 60' 17,9±1,36 14,6±2,08 ,1±0,34 8,8±1,41 2 j 3 13,4±0,80 13,4±0,64 9,3±0,99 9,8±1,06 -7,8 —5,3 4 -4,1 —3*6 44 40 31 27 nikotynian ksantynolu, 25 mg/kg dozylnie 1 natych- | miast ' ' 2 16,7±1,74 13,7±1,59 13,4±1,56 3 ! 4 12,2+1,35 9,4±1,46 11,4±1,39 -4,5 —4,3 2,0 27 31 65 Najlepsze dzialanie hamujace wystepuje po na¬ tychmiastowym po dawce Thiopentalu wstrzykne- ciu i przy wstrzyknieciu po 15 minutach chlorowo¬ dorku 7-{2-[N-[3-(o-benzyloksyfenoksy) -2-hydroksy- -1- propylo] -N- metyloamino] -etylo}-l, 3-dwuetylo- ksantyny. Przy stosowaniu podwójnej dawki niko- tynianu ksantynolu osiaga sie bardzo mierne zaha¬ mowanie.Przyklad I. Chlorowodorek 7-{2-[N-[3-(o- -benzylofenoksy)-2- hydroksy-1-propylo]-fr-metylo- :i:rinc] -ci ylo}-1,3-dwue! ylcksantyny. 113 g L3-GWuetylo-7-(^-metyloaminbetyloj-ksan- tyny (o temperaturze topnienia: 101—104°C) miesza sie dokladnie z eterem 1 -epoksypropylo-2-benzylo- ksyfenvlowym i utrzymuje sie przez 30 minut w temperaturze 180—19D°C. Przezroczysty zóltobrazo- wy stop oziebia sie do 80°C i rozpuszcza w alkoholu.Alkoholowy roztwór doprowadza sie alkoholowym roztworem kwasu solnego do wartosci pH = 1, oziebia do temperatury pokojowej i rozciencza mala iloscia absolutnego eteru. Otrzymane krysztaly po pozostawieniu przez 3 godziny w temperaturze po¬ kojowej, odciaga sie i przemywa mieszanina etanolu i eteru w stosunku 3:1.Wydajnosc: 190,6 g = 77,7% wydajnosci teoretycz¬ nej, temperatura topnienia: 85—90°C.Analogicznie do wyzej opisanego sposobu otrzy¬ muje sie nastepujce zwiazki: 7-{2-[N,N-bis-[3-(o-benzyloksyfenoksy) -2-hydroksy- -1- propylo]-amino] -etylo}-l, 3-dwumetyloksantyna, o temperaturze topnienia: 132—138°C, chlorowodorek 7-{2-[N-[3-(o-be.nzyloksyfenoksy)-2- -hydroksy -1 -propylo] - N-fenyloamino] -stylo}-l, 3- -dwumetyloksantyny, o temperaturze topnienia: 102°C, chlorowodorek 7-{2-[2-[3-(o-benzyloksyfenoksy)-2- -hydroksy -1- propylo] -N- (p-tolilo) -amino] -etylo}- -1,3-dwumetylcksantyny, o temperaturze topnienia: HO—179°C, chlorowodorek 7-{2-[N-[3-(o-benzoiloksyfenoksy)-2- -hydroksy-1-propylo] -N-n-butyloamino] -etylo}-l,3- -dwumetyloksantyny, o temperaturze topnienia: 176—180°C, chlorowodorek 7-{2-[N-[3-(o-benzoiloksyfenoksy)-2- -hydroksy -1- propylo] -N - etyloamino] - etylo}- 1,3- -dwumetyloksantyny, o temperaturze topnienia: 166—169°C,7 99165 8 chlorowodorek 7-{2-[N,N-bis- [3-(o-benzoiloksyfeno- ksy)-2-hydroksy-l-propylo]-amino]-etylo}-l, 3-dwu- metyloksantyny, o temperaturze topnienia 60°C, chlorowodorek 7-{2-[N-[3-(o-benzoiloksyf'noksy)-2- -hydroksy -1- propylo] - N - etyloamino] -etyio} -1, 3- -dwuetyloksantyny, o temperaturze topnienia: 115—116°C, chlorowodorek 7-{2-[N-[3-(o-hydroksyfenoksy)-2- -hydroksy -1- propylo] -N - etyloamino] - etylo} -1, 3- -dwuetyloksantyny, o temperaturze topnienia 172— —176°C, dwuchlorowodorek 7-{2-[3- (o-heksyloksyfenoksy)- -2-hydroksy-l-propylo] -N-etyloamino] - etylo} -1, 3- -dwuetyloksantyny, o temperaturze topnienia: 149—151°C, szczawian 7-{2-[N-[3-o-heksyloksyfenoksy)-2-1-pro¬ pylo]-N-metyloamino]-etylo}-l,3-dwuetyloksanty ny, o temperaturze topnienia: 118—122°C, winian 7-{3-[N-[3-(o-benzyloksyfenoksy/-2-hydro- ksy -1-propylo] -N-n-butyloamino] -1- propylo}-l, 3- -dwumetyloksantyny, o temperaturze topnienia: 91°C (rozklad), chlorowodorek 7-{3-[N-[3-(o-benzyloksyfenoksy)-2- -hydroksy-1-propylo] -N-metyloamino] -1- propylo}- -1,3-dwumetyloksantyny, o temperaturze topnienia: 150—153°C, chlorowodorek 7-{2-[N-[3-(o-benzyloksyfenoksy)-2- -hydroksy -1- propylo] -N-metyloamino] -etylo} -13- -dwumetyloksantyny, o temperaturze topnienia: 156—158°C, dwuchlorowodorek 7-{2-[N- [3-(o-benzyloksyfeno- ksy) -2- hydroksy-1-propylo] -N- (2-[N,,N'-bis- [3-(o- -benzyloksyfenoksy)-2-hydroksy-l-propyloJ -amino]- -etylo]-amino]-etylo}-1,3-dwumetyloksantyny, o temperaturze topnienia: 75—79°C, dwuchlorowodorek 7-{2-[N-[3-(o-benzyloksyfeno- ksy)-2-hydroksy-l-propylo]-N-[N',N'-bis- [3- (o-ben- zyloksyfenoksy) -2- hydroksy -1-propylo] -amino] -1- -propylo]-etylo}-l,3-dwumetyloksantyny, o tempe¬ raturze topnienia: 105—110°C. dwuchlorowodorek 7-{2-[N-[3-(o-benzyloksyfeno- ksy) -2-hydroksy-l-propylo] -N- [6- [N',N'-bis- [3-(o- -benzyloksyfenoksy)-2-hydroksy-1-propylo]-amino] - -6-n-heksylo] -amino] - izopropylo} -1,3-dwumetylo- ksantyny, o temperaturze topnienia: 60—65°C, trójbromowodorek l,6-bis-{N,N'-(l,3-dwumetylo- ksantyn-7-yloetylo) -N,N'-[3- (o-benzyloksyfenoksy) - -2-hydroksy -1- propylo]} -heksametylenodwuaminy, o temperaturze topnienia: 125—130°C, dwuchlorowodorek l,3-bis-{N,N,-(l,3-dwumetylo- ks2ntyn-7-yloetylo) -N,N'- [3-(o-benzyloksyfenoksy)- -2-hydroksy-l-propylo]}-propylenodwuaminy, o temperaturze topnienia: 127—130°C. -wo, z. 900 (93+20, 4.79 Cena 45 zl PL