FI62089B - Foerfarande foer framstaellning av pao det perifera blodomloppet verkande 7-(n-(3-fenoxi-2-hydroxipropyl)-n-amino)-1,3-dialkyl-xantinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av pao det perifera blodomloppet verkande 7-(n-(3-fenoxi-2-hydroxipropyl)-n-amino)-1,3-dialkyl-xantinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI62089B FI62089B FI753543A FI753543A FI62089B FI 62089 B FI62089 B FI 62089B FI 753543 A FI753543 A FI 753543A FI 753543 A FI753543 A FI 753543A FI 62089 B FI62089 B FI 62089B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ethyl
- hydroxy
- propyl
- formula
- benzyloxyphenoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
Description
U.-ftTTl ΓβΊ n KUULUTUSJULKAISU ^onQn JSSTa ^ (11) UTLÄGGN I NGSSKRI FT 620 8 9 c (45) Patentti sylinnetty 10 11 1932 ,Ar£2fj Patent meddelat ' y / (51) Kr.lk?/I(K.CI.3 C 07 D 4-73/06 ' 7535^3 SUO H I — FI N L AN D (11) (22) H»k#ml*ptlrl — An*öknlng»dig (23) Alkupllvt —Glklghtttdtg 16.12.75 (41) Tullut lulklMkai — Bllvlt offuntllg 22.06.76
Patentti· ]a rekisteriKellltu· (44) Nlhtivlkslptnon |« kuuL|ulk»i*un pvm. — 30.07.82
Patent- och registerstyrelsen AnaOkan utlagd och utl.skriften publlcand (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prlorltet 21.12 .jh
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2h60929.8 (71) C.H. Boehringer Sohn, D-6507 Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasa-valta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Wilhelm Konz, Ingelheim/Rhein, Richard Reichi, Ingelheim/Rhein,
Saksan Liittotasavalta-FSrbundsrepubliken Tyskland(DE) (7^) Leitzinger Oy (‘jh) Menetelmä perifeeriseen verenkiertoon vaikuttavien 7-/R~(3_fenoksi--2-hydroksipropyyli)-N-amino/-l,3-dialkyyli-ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av pa det perifera blodomloppet verkande 7~ZN~(3_fenoxi-2-hydroxipropylJ-N-aminp/'l,3--dialkyl-xantinderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä perifeeriseen verenkiertoon vaikuttavien 7-[N-(3-fenoksi2-hydroksipropyyli)-N-aminoJ-1,3-dialky^li-ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleiskaava I
OH
CH2—CH-CH2“0—\ ff 0 Q — n \—' (I)
N
1^ jossa R ja R-^ tarkoittaa metyyli- tai etyyliryhmää, Q on etyleeni-, trimetyleeni- tai metvylietyleeni-, X on n-heksyyli- tai bentsyyliryhmä, ja R on metyyli-, etyyli-, butyyli-, fenyyli-, p-tolyyli- tai 3-(o-bentsyylioksi.fenoksi) - 2-hydroksi-l-propyyliryhmä , sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
2
Keksinnön mukaan kaavan I mukainen yhdiste voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on
0 Q-NH-D
62089
-N
0 |
R
jossa Q on edellä määritelty ja D on vetyatomi, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, fenyyli-, p-tolyyli, 3-(o-bentsyylioksi)-fenoksi-2-hydroksi-l-propyyli saatetaan reagoimaan yhdisten kanssa, jonka kaava on
ch^ch-ch2-0“O
ox (III> jossa X on edellä määritelty, tai
Menetelmässä kuumennetaan reaktio komponentteja, mahdollisesti lisäämällä inerttiä liuotinta, kuten bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä, mesityleeniä tai dioksaania, lämpötilassa noin 160-??.0°C tai refluk-sointilämpötilassa. Reaktioaika on noin 15 minuutista muutamaan tuntiin ja riippuu kulloinkin käytetyistä lähtöyhdisteistä. Reaktiose-okseen, joka on jäähdytetty noin 60-R0°C:een, lisätään sopivaa liuotinta, parhaiten alempaa alkoholia ja liuoksen pH säädetään arvoon noin 1 lisäämällä happoa. Tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen saadaan lopputuotetta yleensä erinomaisella saannolla.
Kaavan I mukaista yhdistettä voidaan myös valmistaa siten, että saatetaan yhdiste, jonka kaava on 0 Q —Hai r _(iv) ’ jCu o' i
R
62089 3 jossa R^, R ja Q on edellä määritelty ja Hai tarkoittaa halogeeni-atomia, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on HN — CH2 CH - CH2- 0-(v)
B OH
OX
jossa B ja X on edellä määritelty.
Reaktio tapahtuu liuottamalla reaktiokomponentit sopivaan liuottimeen, kuten dioksaani/veteen, dimetyyliformamidi/veteen tai alkoholiin ja kuumentamalla refluksoiden, kunnes reaktio on tapahtunut loppuun. Myös tässä tapauksessa reaktioseos jatkokäsitellään tavalliseen tapaan.
Näin saadut yleiskaavan I mukaiset lopputuotteet voidaan muuntaa tavalliseen tapaan happoadditiosuoloikseen. Tässä reaktiossa tulevat kysymykseen sellaiset hapot, jotka muodostavat fysiologisesti vaarattomia suoloja, esimerkiksi halogeenivetyhapot, typpihappo, rikkihappo, o-fosforihappo, oksaalihappo, sitruunahappo, viinihappo, tolueenisul-fonihappo, meripihkahappo, nikotiinihappo, sykloheksyyliamiinisulfoni-happo jne.
Yleiskaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla dialkyyliksantiini reagoimaan vastaavan kloorialkanolin kanssa, vaihtamalla hydroksiryhmä kloorlatomiin tionyvlikloridin avulla ja sen jälkeen saattamalla kloorialkyyliksantiini reagoimaan vastaavasti substituoidun amiinin kanssa.
Uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden happoadditiosuolat vaikuttavat perifeeriseen verenkiertoon mikrokiertoalueella, erityisesti ne tehostavat verenkiertoa aivoissa. Ne ovat selvästi parempia sekä vaikutuksen voimakkuuden että vaikutukset kestoajan suhteen kuin tunnetut kaupalliset preparaatit, esimerkiksi 7-£2-hydroksi-3-(N-2-hydroksietyyli-N-metyyliamino)-propyylij-l,3-dimetyyliksantiini-pyridiini-3-karboksylaatti.
' 62089 ; 4 f i Farmakologiset vertailutulokset
Seuraavassa on annettu koetulokset joissa verrataan keksinnön mukaan i valmistettujen yhdisteiden ja vertailuyhdisteen verenkiertoa parantavia ominaisuuksia, selvittämällä yhdisteiden kudosvahinkoja parantavat vaikutukset.
Menetelmät;
Koe-eläiminä on käytetty rottia, joiden paino oli 400-450 q. Kudos-vahingot aiheutettiin ruiskuttamalla 0,2 ml 5 %:sta tiopentaaliliu-osta (5-etyyli-5-metyyli-butyyli-2-tiobarbituuri hapanta natriumia) koe-eläirnen vatsaseinämään. Barbituraatti annosteltiin 30 sekuntia kestävän infuusion muodossa sähköisellä infuusiopumpulla. Ruiskutus aiheutti enemmän tai vähemmän voimakkaan takajalkojen häiriön, jonka voimakkuusaste arvioitiin päivittäin viikon aikana seuraavan asteikon mukaisesti:
Vahingoittumisaste 1 = pieni vahingoittuminen
Vahingoittumisaste 2 = voimakkaampi vahingoittuminen (halvaus) Vahingoittumisaste 3 = voimakas vahingoittuminen (alkava kuolio) Vahingoittumisaste 4 = erittäin voimakas vahingoittuminen (laaja kuolio).
Koe-eläinryhmä käsitti R eläintä.
Tarkkailuaikana annettiin jokaiselle koe-eläimelle erikseen ja kokonaiselle ryhmälle keskimääräinen vahingoittumisaste. Keskimääräisen vahingoittumisasteen ero käsitellyn ja käsittelemättömän rvhmän välillä on annettu absoluuttisina arvoina ja prosentteina.
Tutkimus koevhdisteiden vaikutuksesta vahinkoihin suoritettiin seuraavasti: a) Optimaalinen vahingon vaimennus:
Koeyhdistettä (100 mg/kg) annettiin 60 minuutin aikana ennen vähin- ! 5 62089 gon aiheuttamista oraalisesti vatsasondin avulla. Keskimääräisen va-hingoittumisasteen ero käsitellyn ja käsittelemättömän ryhmän välillä on annettu taulukossa I prosentteina, joka samalla on kokeiltavan yhdisteen terapeuttisen vaikutuksen mitta.
TAULUKKO I
Yhdiste Vahingon vai- _______mennus %:na_ 7-£2-[N-£3-(o-n-heksyylioksifenoksi)- 2- hydroksi-1-propyyliJ-N-metyyliaminoJ-etyyliJ- 1,3-dietyyliksantiini-oksalaatti 47 7- £2- £N- £3- (o- bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksi-1-propyyliJ-N-(p-tolyyli)-aminoJ-etyyli]-l,3- dimetyyliksantiini-hydrokloridi_^0_
Ksantinolinikotinaatti 250 mg/kg 27
Taulukossa annetuista tuloksista voidaan todeta, että tiopentaali-vahinko vähenee puolella käytettäessä keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä. Sitävastoin vertailuyhdiste, eli tunnettu ksantinolinikotinaatti sai vasta huomattavasti suuremmalla annoksella (250 mg/kg) erittäin heikon vaikutuksen aikaiseksi.
b) Vaikutuksen kesto:
Kokeissa käytettiin yhdistettä 7-£2-£N-£3-(o-bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksi-l-propyyliJ-N-metyyliaminoJ-etyyliJ-l,3-dietyyliksantii-ni-hydrokloridia (annos 50 mg/kg) ja tunnettua vertailuyhdistettä (annos 1000 mg/kg) ja kokeen tarkoituksena oli selvittää yhdisteiden kestoaika. Taulukossa II on annettu saadut tulokset, jotka esittvät keskimääräisiä vahinkoasteita.
6 62089
TAULUKKO II
Annos ennen Ero Vahingoit- vahingoittu- Kontrolli Käsittely kontrolliin tumisen mistä____vaimennus 7-12-|N-13-(o-bentsyylioksi fenoksi)-2-hydroksi-l-propyyliJ-N-metyyliamino]-etyyli]-l> 3-dietyyliksantiini-hydrokloridi, Sn mg/kg 1 tunti 17,1 + 1,49 F,3 + 1,34 - R,R Rl 2 tunti 13,1 ± 0,57 7,4 + 1,36 - 5,7 44 3 tunti 14,9 ± 0,87 9,3 ± 1,04 - 5,6 38 4 tunti 13,7 + 0,31 10,3 ± 0,99 - 3,4 25 5 tunti 13,1 ± 1,15 9,6 + 1,10 - 3,5 ?7 6 tunti_13,6 + 0,76 10,5 + 1,17_3JL_23_
Ksantinolinikotinaatti , 1000 mq/kq_______ 1 tunti 13,7 + 1,11 7,4 ± 0,61 - 6,3 45 2 tunti 14,5 + 1,00 10,1 + 1,47 - 4,4 30 3 tunti 15,1 + 0,71 12,8 ± 0,59_- 2,3_15_ c) Terapeuttinen vaikutus;
Yhdisteelle 7-£2-[N-[3- (o-bentsyylioksifenoksi) ^-hydorksi-l-pro-pyyliJ-N-metyyliaminoJ-etyyli]-!, 3-dietyyliksantiini-hydrokloridi määrättiin terapeuttinen vaikutus seuraavasti:
Yhdisteen optimaalinen annos ruiskutettiin häntäsuoneen vahingon aiheutamisen jälkeen. Kuten edellisissä kokeissa on myöskin tässä annettu keskimääräisen vahingoittumisasteen ero käsittelemättömien ja käsiteltyjen ryhmien välillä, joka ero samalla muodostaa kokeilu-yhdisteen terapeuttisen vaikutuksen mukaan. Saadut tulokset on annettu taulukossa III.
TAULUKKO III
7 62089
Annos ennen Ero Vahinqoit- vahingoittu- Kontrolli Käsittely kontrolliin tumisen mistä_vaimennus 7-£2- £N-£3- (o-bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksi-l-propyyliJ-N-metvy-liaminol-etyyli]-!,3-dietyyliksantiini-hydrokloridi, 12,5 mg/kg i.v. heti 17,9 ± 1,36 10,1 ± 0,34 - 7,8 44 15 min 14,6 ± 2,08 8,8 ± 1,41 - 5,8 40 30 min 13,4 ± 0,80 9,3 ± 0,99 - 4,1 31 60 min_13,4 ± 0,64 9,8 ± 1,06 - 3,6_27_
Ksantinolinikotinaatti, 25 mg/kg i.v._ heti 16,7 ± 1,74 12,2 ± 1,35 - 4,5 27 10 min 13,7 ± 1,59 9,4 ± 1,46 - 4,3 31 20 min_13,4 ± 1,56 11,4 + 1,39 - 2,0_15_
Keksinnön mukaan valmistetulla yhdisteellä saatiin heti tiopentaali-annostuksen jälkeen tapahtuvalla ruiskutuksella sekä 15 minuuttia sen jälkeen tapahtuvalla ruiskutuksella paras vaimennus. Sitävastoin ver-tailuyhdisteellä saatiin ainoastaan lievä vaikutus kaksi kertaa suuremmalla annostukselle.
Lisäksi yhdisteitä on kokeiltu erityiskokeissa, joiden tarkoitus on selvittää yhdisteiden vaikutus aivoverenkiertoon, jolloin koementel-mänä on käytetty K. Golenhofen et ai, "Durchblutungsmessung mit Warmeleitelementen" Thieme Verlag Stuttgart, 1963. Tällä menetelmällä saatiin esimerkin 1 mukaiselle tuotteelle annostuksesta riippuva aivoverenkierron lisäys. Kun koe-eläiminä käytettiin kissoja ja koeainetta annettiin 30 mg/kg koe-eläin saatiin 50 %:in verenkierron lisäys.
Tämäm lisäksi voitiin aivokuoressa todeta paikallisen happipaineen annostuksesta riippuva lisäys.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin.
Esimerkki 1 8 62089 7-£2-£N-£3-(o-bentsyylioksi fenoksi)-2-hydroksi-l-propyyli]-N-metyy-liamino]-etyyli]-1,3-dietyyliksantiini-hydrokloridi__
Sekoitetaan hyvin 113 g 1,3-dietyyli-7- (β-metyyliaminoetyyli)-ksan-tiinia (sp. 101-104°C) ja 114,8 g l-epoksipropyyli-2-bentsyyli-oksifenyylieetteriä ja pidetään 30 minuuttia lämpötilassa 180-190°C. Kirkkaan, kellanruskean sulan annetaan jäähtyä 80°C:een ja liuotetaan se alkoholiin. Alkoholiliuos säädetään pH-arvoon 1 alkoholipitoisella suolahapolla, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja laimennetaan pienellä määrällä absoluuttista eetteriä. Saatuja kiteitä seisotetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen ne erotetaan imulla ja pestään etanoli/eetterillä 3:lö Saanto: 190,6 g = 77,7 % teoreettisesta; sp. 85-90°C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla.
7-£2-[N,N-bis-£3-(o-bentsoyylioksi fenoksi)-2-hydroksi-l-propyylij-amino]-etyyli]-l,3-1-dimetyyliksantiini; Sp. 132-13R°C.
7-£2-£N-£3-(o-bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksi-l-propyyli]-N-fenyyliamino]-etyyli]-1,3-dimetyyli ksantiini-hydrokloridi;
Sp. 102°C.
7-£2-£N-£3-(o-bentsyylioksi fenoksi)-2-hydroksi-l-propyyliJ-N-(p-tolyyli)-amino}-etyylij-l,3-dimetyyliksantiini-hydrokloridi;
Sp. 176-179°C.
Esimerkki 2 7-£2-£N-£3-(o-bentsyylioksi fenoksi)-2-hydroksi-1-propyyli]-N-metyyliamino]-etyyli]~\t3-dimetyyli ksanti ini-hydroklor idi-monohydraatti_ 23 g 1,3-dimetyyli-7- (β-bromi etyyli)-ksantiinia, 17,3 g £3-o- 62 0 8 9 bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksipropyyli]-N-metyyliamiinia ja 6,7 q natriumbikarbonaattia liuotettiin 150 ml:aan dioksaania ja 50 mitään vettä ja keitettiin paluujäähdytintä käyttäen 9 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumilla ja jäännös liuotettiin 400 mitään 2 n suolahappoa. Liuoksen annettiin seistä 2 päivää huoneen lämpötilassa ja erottuneet kiteet erotettiin imemällä, pestiin vedellä ja kiteet uudelleen kiteytettiin 150 mljsta etanolia.
Saatiin 25,4 g (77,2 % teoreettisesta) otsikossa mainittua yhdistettä, sen sp. oli 106-111°C.
Esimerkki 3 7-£3-[N-£3-(o-bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksi-l-propyyli]~N-metyyliamino]-l-propyyli|-l,3-dimetyyliksantiini-hydrokloridi 15,1 g 1,3-dimetyyli-7- -bromipropyyli)-ksantiinia, 11,5 g N- £3- (o-bentsyylioksifenoksi)-?-hydroksi-propyyli]-N-metyyliamiinia ja 4,2 g natriumbikarbonaattia sekoitettiin paluujäähdytintä käyttäen seoksessa, jossa oli 100 ml dioksaania ja 30 ml vettä 15 tuntia. Jäännös kuivattiin tyhjiin vakuumilla, liuotettiin 500 ml:aan 2 n suolahappoa ja ravisteltiin kloroformilla. Seos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja klroformifaasi väkevöitiin vakuumissa, ja jäännös liuotettiin 500 ml:aan vettä ja liuoksen pH säädettiin arvoon yli 100 natronlipeällä. Liuosta ravisteltiin kloroformilla ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja kloroformi haihdutettiin vakuumilla. Emäksen muuttaminen hydrokloridiksi suoritettiin siten, että jäännös liuotettiin 1000 ml 2 n suolahappoa ja ravisteltiin useamman kerran kloroformilla. Kloroformifaasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja kloroformia haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etanoliin ja alkoholipitoisella suolahapolla liuoksen pH säädettiin arvoon 1-2. Saatiin otsikossa mainittua yhdistettä 8,7 g (40 % teoreettisesta) ja sen Sp. oli 150-153°C.
Esimerkki 4 62089 ίο 7-£3-£Ν-[3-(o-bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksi-l-propyyliJ-N-n-butyyliaminoj-l-propyylil-l,3-dimetyyliksantiini-tartraattia 15,1 g l,3-dimetyyli-7-ty-bromipropyyli)-ksantiinia, 11,6 g N-£3-(o-bentsyylioksif enoksi )-2-hydroksi-propyyliJ-N-n-butyyli-ami ini a ja 4,2 g natriumbikarbonaattia sekä 70 ml dioksaania ja 30 ml vettä sekoitettiin 15 tunita paluujäähdytintä käyttäen joka reaktioseos haihdutettiin kuiviin tyhjiöllä. Jäännös liuotettiin seoksella, joka sisälsi 6,25 g viinihappoa ja 150 ml kuumaa etanolia ja suola saos-tettiin lisäämällä 2,4 1 eetteriä. Sakka erotettiin imemällä, pestiin eetterillä ja liuotettiin 2 lölla vettä. Yön yli kiteytynyt aines erotettiin imemällä ja kiteytettiin uudelleen metanli-vedellä, suhde 4:1, jolloin saatiin 15,5 g (63,4 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä, sen Sp. oli 109-112°C ja hydrokloridin Sp. 147-153°C.
Esimerkki 5 7-£2-£N-£3-(o-bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksi-l-propyylij-N-n-butyyliaminoj-etyylil-l,3-1-dimetyyliksantiini-hydrokloridi_ 23 g l,3-dimetyyli-7-(^-bromietyyli)-ksantiinia, 11,6 g N-£3-(o-bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksi-propyyliJ-N-n-butyyli-amiinia ja 6,7 g natriumkarbonaattia sekä 150 ml dioksaania ja 50 ml vettä sekoitettiin 9 tuntia paluujäähdytintä käyttäen. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja digeroitiin 1 1:11a 2 n suolahappoa ja kiteet erotettiin imemällä. Pestiin vedellä ja uudelleen kiteytettiin 600 ml:sta alkoholia. Saatiin 12,6 g (63 % teoreettisesta) otsikko-yhdistettä, jonka Sp. oli 180-184°C.
7-£2-£N-[3-(o-bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksi-l-propyyliJ-N-n-butyyliaminoj-etyylij-l,3-dimetyyliksanti ini-hydrokloridi;
Sp. 176-180°C.
7-£2-£N-£3-(o-bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksi-l-propyyliJ-N-etyyliaminoj-etyyli]-1,3-dimetyyliksantiini-hydrokloridi;
Sp. 166-169°C.
11 62089 7-£2-£N,N-bis— £3-(o-bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksi-l-propyyliJ-N-aminoJ-etyyliJ-1,3-dietyyliksantiini-hydrokloridi; Sp. S0°C.
7-£2-£N-£3-(o-bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksi-1-propyyliJ-N-etyyliamino]-etyyli]-l,3-dietyyliksantiini-hydrokloridi;
Sp. 115-116°C.
7-£2-£N-£3-(o-n-heksyylioksifenoksi)-2-hydroksi-l-propyyli]-N-etyyliamino]-etyyli]-l,3-dimetyyliksantiini-hydrokloridi;
Sp. 149-151°C.
7-£2-£N-£3-(o-n-heksyylioksifenoksi)-2-hydroksi-l-propyyli]-N-metyyliamino]-etyyli]-l,3-dimetyyliksantiini-oksalaatti; 118-122°C.
7-£3-£N-£3-(o-bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksi-l-propyyli]-N-n-butyyliamino]-l-propyyli]-l,3-dimetyyliksantiini-tartraatti;
Sp. 91°C.
7-£3-£N-£3-(o-bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksi-l-propyyli]-N-metyyliamino]-1-propyyliJ-l,3-dimetyyliksantiini-hydrokloridi;
Sp. 150-153°C.
7-£2-£N-£3-(o-bentsyylioksifenoksi)-2-hydroksi-l-propyyli]-N-metyyliamino]-etyyli]-l,3-dimetyyliksantiini-hydrokloridi;
Sp. 156-158°C.
Claims (6)
- 62089 12 Menetelmä perifeeriseen verenkiertoon vaikuttavien 7-[N-(3-fenoksi- 2- hydroksipropyyli)-N-aminoj-l,3-dialkyyli-ksanti inijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleiskaava I OH ch2-ch -ch2 -o—( y
- 0 Q—f/ ] ' (I) v i i \ ox
- 0 I R jossa R ja tarkoittaa metyyli- tai etyyliryhmää, Q on etyleeni-, trimetyleeni- tai metyylietyleeniryhmä, X on n-heksyyli- tai bentsyyliryhmä, ja B on metyyli-, etyyli-, butyyli-, fenyyli-, p-tolyyli- tai 3- (o-bentsyylioksi fenoksi)-2-hydroksi-1-propyyli ryhmä, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on Q -NH -D 0 R N/Lnv (11) JJUI
- 0 I R jossa Q on edellä määritelty ja D on vetyatomi, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, fenyyli-, p-tolyyli- tai 3-(o-bentsyvli-oksifenoksi)-2-hydroksi-l-propyyliryhmä , saatetaan reagoimaan yhdisten kanssa, jonka kaava on 13 6 2 0 8 9 CM2- CH — CH2”0—\ vQ/ (HD ox jossa X on edellä määritelty, tai b) saatetaan yhdiste, jonka kaava on
- 0 Q“Hal '/jQ
- 0 I R jossa R^, R ja Q on edellä määritelty ja Fal tarkoittaa halogeeni-atomia, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on HN — CH2-CH-CH2-0—\~y m Q OH / ox jossa B ja X on edellä määritelty. 62089 14 Förfarande för framställning av pS det perifera blodomloppet verkande 7-£N-(3-fenoxi-2-hydroxipropyl)-N-aminoJ-1,3-dialkyl-xantinderivat med den allmänna formeln I OH ch2-ch-ch2-0- O Q-N | v JS i \ L p där R och R^ avser en metyl- eller etylgrupp, Q är en etylen-, trimetylen- eller metyletylengrupp, X är en n-hexyl- eller bensylgrupp, och B är en metyl-, etyl-, butyl-, fenyl-, p-tolyl- eller 3-(o-bensyloxifenoxi)-2-hydroxi-l-propylgrupp, samt deras syraadditionssalter, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln Q—NH-D R där Q är ovan definierad och D är väte, en 1-3 kolatomer innehAllande alkylgrupp, fenyl-, p-tolyl- eller 3-(o-bensyloxifenoxi)-2-hydroxi-1-propylgrupp, omsätts med en förening med formeln
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19742460929 DE2460929A1 (de) | 1974-12-21 | 1974-12-21 | Neue xanthinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung |
| DE2460929 | 1974-12-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI753543A FI753543A (fi) | 1976-06-22 |
| FI62089B true FI62089B (fi) | 1982-07-30 |
| FI62089C FI62089C (fi) | 1982-11-10 |
Family
ID=5934312
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI753543A FI62089C (fi) | 1974-12-21 | 1975-12-16 | Foerfarande foer framstaellning av pao det perifera blodomloppet verkande 7-(n-(3-fenoxi-2-hydroxipropyl)-n-amino)-1,3-dialkyl-xantinderivat |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3998953A (fi) |
| JP (1) | JPS5188995A (fi) |
| AT (1) | AT341540B (fi) |
| AU (1) | AU501889B2 (fi) |
| BE (1) | BE836898A (fi) |
| BG (1) | BG25518A3 (fi) |
| CA (1) | CA1036159A (fi) |
| CH (1) | CH628346A5 (fi) |
| CS (1) | CS191289B2 (fi) |
| DD (1) | DD124984A5 (fi) |
| DE (1) | DE2460929A1 (fi) |
| DK (1) | DK137677C (fi) |
| ES (2) | ES443738A1 (fi) |
| FI (1) | FI62089C (fi) |
| FR (1) | FR2294706A1 (fi) |
| GB (1) | GB1517710A (fi) |
| GR (1) | GR59204B (fi) |
| HU (1) | HU174673B (fi) |
| IE (1) | IE43208B1 (fi) |
| IL (1) | IL48697A (fi) |
| LU (1) | LU73972A1 (fi) |
| NL (1) | NL7514837A (fi) |
| NO (1) | NO144928C (fi) |
| NZ (1) | NZ179599A (fi) |
| PH (1) | PH11810A (fi) |
| PL (1) | PL99165B1 (fi) |
| RO (1) | RO68381A (fi) |
| SE (1) | SE420493B (fi) |
| SU (1) | SU603340A3 (fi) |
| YU (1) | YU39004B (fi) |
| ZA (1) | ZA757865B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4337254A (en) * | 1977-08-23 | 1982-06-29 | Burroughs Wellcome Co. | Pharmaceutical compositions |
| DE3113880A1 (de) * | 1981-04-07 | 1982-10-21 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von coffein |
| IT1174773B (it) * | 1983-07-29 | 1987-07-01 | Medosan Ind Biochimi | Attivita' antiaggregante piastrinica e broncolitica della 7-(1-metil-5-p-metilbenzoilpirrol-2-acetamidoetil)teofillina |
| US5736528A (en) * | 1993-10-28 | 1998-04-07 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | N6 -(epoxynorborn-2-yl) adenosines as A1 adenosine receptor agonists |
| US5446046A (en) * | 1993-10-28 | 1995-08-29 | University Of Florida Research Foundation | A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics |
| US5620676A (en) * | 1994-03-08 | 1997-04-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Biologically active ATP analogs |
| US5789416B1 (en) * | 1996-08-27 | 1999-10-05 | Cv Therapeutics Inc | N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives |
| WO1999031101A1 (en) * | 1997-12-17 | 1999-06-24 | University Of South Florida | Adenosine receptor antagonists with improved bioactivity |
| US6576619B2 (en) | 1999-05-24 | 2003-06-10 | Cv Therapeutics, Inc. | Orally active A1 adenosine receptor agonists |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1230663A (fi) * | 1968-12-10 | 1971-05-05 | ||
| US3728346A (en) * | 1971-07-16 | 1973-04-17 | Degussa | Hydroxyphenylhydroxyalkylaminoalkyltheophyllines |
| JPS5132638B2 (fi) * | 1972-07-13 | 1976-09-14 |
-
1974
- 1974-12-21 DE DE19742460929 patent/DE2460929A1/de active Granted
-
1975
- 1975-11-28 AT AT904575A patent/AT341540B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-09 LU LU73972A patent/LU73972A1/xx unknown
- 1975-12-11 SU SU752197999A patent/SU603340A3/ru active
- 1975-12-12 DD DD190116A patent/DD124984A5/xx unknown
- 1975-12-15 AU AU87547/75A patent/AU501889B2/en not_active Expired
- 1975-12-16 DK DK571875A patent/DK137677C/da active
- 1975-12-16 FI FI753543A patent/FI62089C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-12-17 US US05/641,550 patent/US3998953A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-12-17 GR GR49628A patent/GR59204B/el unknown
- 1975-12-18 YU YU03234/75A patent/YU39004B/xx unknown
- 1975-12-18 CS CS758669A patent/CS191289B2/cs unknown
- 1975-12-18 CH CH1643275A patent/CH628346A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-18 RO RO7584245A patent/RO68381A/ro unknown
- 1975-12-19 FR FR7539174A patent/FR2294706A1/fr active Granted
- 1975-12-19 PH PH17894A patent/PH11810A/en unknown
- 1975-12-19 NL NL7514837A patent/NL7514837A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-12-19 BG BG7500032887A patent/BG25518A3/xx unknown
- 1975-12-19 SE SE7514477A patent/SE420493B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-19 HU HU75BO1590A patent/HU174673B/hu unknown
- 1975-12-19 GB GB52168/75A patent/GB1517710A/en not_active Expired
- 1975-12-19 CA CA242,131A patent/CA1036159A/en not_active Expired
- 1975-12-19 IL IL48697A patent/IL48697A/xx unknown
- 1975-12-19 ZA ZA757865A patent/ZA757865B/xx unknown
- 1975-12-19 IE IE2787/75A patent/IE43208B1/en unknown
- 1975-12-19 NZ NZ179599A patent/NZ179599A/xx unknown
- 1975-12-19 BE BE162965A patent/BE836898A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-19 JP JP50151721A patent/JPS5188995A/ja active Pending
- 1975-12-19 NO NO754317A patent/NO144928C/no unknown
- 1975-12-20 PL PL1975185740A patent/PL99165B1/pl unknown
- 1975-12-20 ES ES443738A patent/ES443738A1/es not_active Expired
-
1976
- 1976-09-11 ES ES451457A patent/ES451457A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1375127A3 (ru) | Способ получени производных 1,2-диаминоциклобутен-3,4-диона или их хлоргидратов | |
| FI62089B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pao det perifera blodomloppet verkande 7-(n-(3-fenoxi-2-hydroxipropyl)-n-amino)-1,3-dialkyl-xantinderivat | |
| RU1830063C (ru) | Способ получени замещенных 1-(1Н-имидазол-4-ил)-алкилбензамидов или их солей присоединени с кислотами нетоксичными и фармацевтически приемлемыми | |
| EP0186252A2 (en) | Use of thiophene compounds for the manufacture of a medicament against tumours | |
| SU1657057A3 (ru) | Способ получени имидазолпроизводных или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами | |
| US3940387A (en) | Yohimbine derivatives, process for their preparation and their applications | |
| SU1563594A3 (ru) | Способ получени производных алкилендиамина | |
| FI85142B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ergolinestrar. | |
| US4367239A (en) | Nitrosourea derivatives, pharmaceutical compositions thereof and method of preparation | |
| FR2525221A1 (fr) | Derives du furanne et sels d'addition de ces derives, leurs procedes de preparation et leurs applications en therapeutique | |
| SU791241A3 (ru) | Способ получени производных 4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4,5-с пиридина | |
| FI77028C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 4-(1-imidatzolylmetyl)kanelsyrahydroklorid- monohydrat. | |
| NO883263L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater. | |
| KR850001880B1 (ko) | 트란스-4-[n-(3', 4'-메틸렌디옥시벤질리덴)아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실산 및 이의 유도체의 제조방법 | |
| SU858566A3 (ru) | Способ получени четвертичных производных ксантинилалкилнортропина | |
| SU1421259A3 (ru) | Способ получени производных 2-(2-тиенил)-имидазо/4,5- @ /пиридина или их фармацевтически пригодных аддитивных солей с кислотами | |
| EP0180500A1 (fr) | Dérivés de thiéno et furo - [2,3-c]pyrroles, procédés de préparation et médicaments les contenant | |
| KR830002843B1 (ko) | 알킬-케토헥소 피라노사이드 유도체의 제조방법 | |
| EP0106816A2 (en) | Alkanolaminoxy derivatives of 3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-3-one, their production process, and their pharmaceutical use | |
| SU1373323A3 (ru) | Способ получени 2-амино-9-(2-оксиэтоксиметил)-9Н-пурина (его варианты) | |
| KR880001815B1 (ko) | 신규의 1-에틸-3-카복시-4-옥소-6,7-메틸렌디옥시-1,4-디하이드로퀴놀린의 2-하이드록시에틸-트리메틸암모늄염의 제조방법 | |
| RU2015964C1 (ru) | Способ получения замещенных производных амина | |
| RU782313C (ru) | Хлоргидрат N-(2-адамантил)-N-фторанилина, обладающий иммуностимулирующей активностью и повышающий физическую работоспособность | |
| RU1797489C (ru) | Способ лечени респираторных болезней тел т | |
| CA1142183A (en) | Nitrosourea derivatives, pharmaceutical compositions thereof and method of preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN |