SU858566A3 - Способ получени четвертичных производных ксантинилалкилнортропина - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к cnocofty получени  новых производных ксантинилалкилнортропина общей формулы HjC-CH-CHj N®R СНО-СО-СН / 1 «.jC - СН-СМ, где т - теофиллинил-7-остаток или теоброминил-1-остаток Алк - линейна  или разветвленна  алкиленова  группа с 2-5 атомами углерода; R - метильна  группа; А - эквивалент аниона физиоло гически приемлемой одиоили многоосновной кислоты которые обладают хорошим бронхоспазмолитическим дей ствием и отличаютс  длительным действием. В литературе широко известно, что амины, их производные, гетероциклы с азотом в качестве гетероатома легко образуют четвертичные соли путем взаимодействи  соответствующих аминов , гетероциклов с галоидным алкилом l.. Цель изобретени  - разработка на основе известного метода способа получени  иовых соединений, обладгиощих хорошим :бронхоспазмолитическим действием , отличаисвдимс  длительным действием . Поставлеинай цель достигаетс  описываемьм способом, который заключаетс  в том, что соединение формулы ввод т во взаимодействие с соединением формуты Н-С -СН-СН, сно-со-сн M,iC -tH-CHa причем либо 2 означает группу Т-Алк И Z означает группу К,либо Z означает группу R и Z означает грУП-« пу Т-Алк, и у означает атом галогена , остаток арилс льфокислоты ArSOjiO или остаток , и в полу чеииых соединени х, при известных услови х, аииои А путем взаимодействи  с производным кислоты превращают в другой из указанных анионов.

Способ осуществл етс  в растворителе или суспендирующем средстве, как кетоны (ацетон, метилэтилкетон), спирты, например, низшие алифатические спирты, как метанол, этанол, пропанол, органические нитро-соединени , как нитрометан, нитрюбензол, или в других средствах, как диоксан, ацетонитрил и т.д. при SO-ISO C,предпочтительно 30-80°С. В качестве атомов галогенов принимают хлор, бром или иод, в особенности бром или иод. Врем  реакции в способе может мен тьс  от нескольких часов до нескольких недель. Часто удобнее получать свежим соединение формулы II. В особенности это имеет значение в случае, если галоген формулы 11-означает атом иода. В таких случа х соединение формулы I I можно, например,без предшествующего изолировани  непосредственно примен ть в реакционной жидкости, в которой оно получаетс . При применении соединений формулы II где Т. означает остаток R, рекомендуетс  работать в закрытой системе, если соединени  формулы II очень низко кип т.

В случае соединений формулы II, где У означает остаток А)О2.О, Аг оз начает ароматический остаток, как например, при известных услови х замещенный одним или несколькими алкильными остатками (предпочтительно метильными остатками) фенильный или нафтильный остаток. Примерами  вл ютс  алкиловые эфиры п-толуолсульфокислоты .

Соединени  данного изобретени  получаютс  в виде рацематов, стереоизомерных или оптически активных формах. Например, образующиес  смеси диастереомеров можно раздел ть путем кристаллизации.

Пример 1. N- 3-Teoфиллинил- (7) -пропил -атропинийиодид .

91,3 г атропина и 164,0 г 7-(3-иодпропил )-теофиллина раствор ют в литре ацетонитрила. Этот раствор нагревают в течение 70 ч при , после охлаждени  примерно до 40 С отсасывают , промывают ацетоном и высушивают при 60°С, Получают 182,2 г иодида. Т.пл. 249-25О с.

Это соединение получают также если 7-(3-хлорпропил)-теофиллин (192,5 г) кип тить с йодистым натрием (112,4 г) в течение 7 ч в 4,2 л метилэхилкетона, фильтруют и таким образом полученную смесь, непосредственно после добавки атропина,нагревают следующие 70 ч при 60 С.

Промежуточно полученный 7-(3-иодпропил )-теофиллин сначала выдел ют из реакционной смеси и затем ввод т во взаимодействие, как указано выше . Дл  этого фильтрат после промывки гор чим метилэтилкетоном концентрируют до маленького объема. При охлаждении выкристаллизовываетс  7-(3 .-иодпропил)-теофиллин, который отсасывают и сушат в вакууме.

135-138С. выход 237 г.

Пример 2. Н- 3-Теофиллинил- (7)-пропилJ-атропинийхлорид.

Хлористое серебро, свежеосажденное из 60 г нитрата серебра сол ной кислотой, суспендируют в 350 мл дистиллированной воды и при 50-6о С при

хорошем перемешивании в течение

часа внос т 150 г N- 3-тeGфиллинил- (7)-пpoпил -атропинийиодида. Перемешивают следующий час без нагревани , фильтруют и выпаривают в вакууме . Остаток смешивают с этанолом, 5 который затем отгон ют дл  удалени  остатков воды. Теперь туда добавл ют 750 мл ацетона и кип т т два часа с обратным холодильником. Отсасывают N-fЗ-тeoфиллинил-(7)-пропил 0 -атропинийхлорид и сушат при 60°С. Выход 121,7 г. ТПА 220-221С. П р и м-е р 3. N- 4-Теофиллинил- (7)-бутил -атропинийбромид.

Раствор 2,89 г атропина и 4,7 г 5 7-(4-бромбутил)-теофйлли.на 40 мл ацетонитрила кип т т с обратным холодильником в течение восьми дней. После охлаждени  отсасывают, промывают ацетоном и остаток на фильтре два раза перекристаллизуют из этанола.

213-21 С.

Выход 2,4 г. Т

пл

tir

Пример 4. N- 3-Теоброминил- (1)-пропил1-атропинийиодид.

Раствор из 2,9 г атропина и 5,2 г 1-(3-иодпропил)-теобромина в 40 мл ацетонитрила нагревают 70 ч при . Отсасывают еще теплым, перемешивают с хлороформом, затем перекристаллизуют из воды и, наконец из влажного метанола. 0 Выход 2,5 г. Т п/ 246-248С.

Пример 5. N- З-Теофиллинил- (7)-2-оксипропил -атропинийиодид.

Раствор из 2,9 г атропина и 5,3 г 7-(2-окси-З-иодпропил)-теофиллина в j 40 мл ацетонитрила нагревают 120 ч при . После охлаждени  отсасывают , остаток на фильтре смешивают с хлороформом и затем перекристаллизуют из влажного метанола. Q Выход 2,8 г. Т.„д 243-245 С.

Пример 6. L-N- з-Теофиллинил- (7)-пропил 3-гиосциаминийиодид.

91,3 г L-гиосциамина и 164,0 г 7-(3-иодпропил)-теофиллина раствор ют в литре ацетонитрила. Нагревают 5 этот раствор Е течение 70 ч при , после охлаладени  примерно до 40с отсасывают, промывают ацетоном и сушат при . Перекристаллизовывают из смеси метанол и небольшого количества воды.

выход 77,5. Т.ПА 254-255с.

Пример 7. N- З-Теофиллинил- (7)-2-метилпропил -атропинийиодид.

Claims (1)

1. Раствор из 2,9 г атропина и 5,4 г 5 7-(З-иод-2-метилпропил) -теофиллина в 40 мл ацетонитрила нагревают в течение 70 ч при . Отсасывают еще теплым, перемешивают с хлороформом, затем перекристаллнзуют из влажного метанола. Выход 2,1 г. Т-пд 241-24З С. Пример 8. N-C2-Teoбpoминил- ( 1 ) -этил 3-атропинийиодид . Раствор из 2,9 г атропина и 5,0 г 1-(2-иодэтил)-теобромина в 40 мл аце тонитрила нагревают в течение 70 ч при 63°с. Отсасывают еще теплым,смешивают с хлороформом, зйтем перекрис таллизуют из влажного этанола. Выход 2,4 г. Т,рд 185-188С. Пример 9. N- Э-Теофиллинил- (7)-пропилЗ-атропинийнитрат. 273 г М- 3-Теофиллинил-(7)-пропилЗ-атропинийхлорида раствор ют в литре дистиллированной воды и к этом раствору при 50-бО С добавл ют раствор 84 г нитрата серебра и 0,5 л воды . Перемешивают еще час при 50 С, фильтруют, выпаривают в вакууме, сстаток кип т т с этанолом, охлаадают и отсасывают чистый нитрат. Выход 246 г. Т.„р 238-239С. Пример 10. L-N- 3-Теофиллинил- (7)-пропил1-гиосциаминийхлорил. Свежеосажденное из 60 г нитрата серебра сол ной кислотой хлористое серебро суспендируют в 350 мл дистил лированной воды при хорошем перемешивании и при 50-60 С внос т 150 г L-N- з-теофиллинил-(7)-пропилЗ-гиосциаминийиодида в течение часа. Перемешивают следующий час беэ нагреваНИН , фильтруют и выпаривают в вакууме досуха. Затем кип т т при перемешивании с ацетоном (20 мин) и потом отсасывают L-N- 3-теофиллинил-(7)-пропил3-гиосциамииийхлорид и сушат при 60°С. Выход 120 г. Т-пл 226-228®С. Ы(2% в Н,0) -14,3°. Пример 11. N-Ез-Теофиллйнил - (7) -пропилЗ-атропиний-11-толуолсульфонат . 9,5 г И-Толуолсульфокислоты раст вор ют в 50 мл дистиллированной воды и при перемешивании в этот раствор, добавл ют 6,88 г карбоната серебра. Нагревают при перемешивании вплоть до полного растворени . При охлаждеНИИ выкристаллизовываетс  h-толуолсульфонат серебра, который отсасывают и высушивают. Выход 10,2 г соли серебра. 3,25 г таким образом полученной соли серебра раствор ют в 75 мл воды и добавл ют к раствору 6,38 г N-СЗ-теофиллинил- (7)-пропил -атропинийхлорида в 25-30 мм воды. Отфильтровы вают от ссалившегос  хлористого серебра , фильтрат вьшаривают в вакууме,ос ;таток кип т т с метилэтилкетоном и посл охлаждени  отсасывают. После вьгсушнвани  при 35С получают 6,4 г указанного (1 -толуолсульфоната. Т.пл -120 С. Пример 12. 1-М- 3-Теофиллинил- (7} -пропил -гиосцис1Минийнитрат. 237 г L-N-Сз-теофиллинил-(7)-пропил 3-гиосциаминийиодида раствор ют в литре дистиллированной воды и к этому раствору при 50-60°С добавл ют раствор 84 г нитрата серебра в 0,5 л воды. Перемешивают еще час при 50С, фильтруют и сгущают раствор. При охлаждении затем выкристаллизовываетс  нитрат г который многократно кип т т с метанолом. 242-244 0. Выход 230 г. 11 (2% в Н,0) - 14,8°. Пример 13. N- 4-Теофиллинил- (7)-бутил}-атропинийбромид. Раствор, состо щий из 1,45 г атропина и 2,35 г 7-(4-бромбутил)-теофиллина в 30 мл бензилового спирта, нагревают в течение 15 ч при . Непосредственно после этого растворитель отгон ют в вакууме и остаток трижды перекристаллизовывают из этанола . Выход 0,8 г. Т. пл 212-215 С. Пример 14. N- З-Теофиллинил- (7)-пропил 3-атропинийбромид. 47 г N- З-теофиллинил-(7)-пропилЗ-норатропина подвергают взаимодействию в автоклаве с 3 мл метилбромида в 20 мл метилэтилкетона при 150о.Через 8 ч реакционную смесь охлаждают и дистиллируют в вакууме. Раствор остатка внос т в этанол и подают на колонку , наполненную силикагелем, и хроматографируют смесью, состо щей из 85 ч, хлороформа, 15ч, метанола и 1 ч. концентрированного раствора .аммиака. Из средних фракций можно получить целевой продукт путем испарени  и очистки небольшим количеством ацето- . на. Т.„ 228- 229С. Выход 1,4 г. Пример 15. Ы- з-Теофиллинил- (7)-пропил3-атропинийиодид. 9,1 г атропина и 16,4 г 7-(3-иодпропил )-теофиллина раствор ют в 100 мл ацетонитрила. Этот раствор оставл ют сто ть в течение 14 дней при , после этого отсасывают, промывают ацетоном и высушивают при . Выход 13,5 г. Т-пл 249-25ос. Соединени , полученные описываемым способом, обладают фармакологической активностью. Испытание продолжительности после действи  введени  спре  (испытание проводили по методике Крнцетта и Реслера на наркотизированных, искусственно дышащих собаках). Животные все 10 мин получали спазмоген (ацетилхолин) внутривенно, в результате чего были достигнуты спазмы бронхов, которые были замерены . После достижени  стадии steadystate (это обозначает, что животные реагируют на равномерные дозы ацетил холина при посто нном спазме бронхов flO% среднего значени ) животньм вводили испытуемое вещество мокрораспыленной ингал цией. Испытуемое вещество примен ли в виде раствора с определенным процентным содержанием испытуемого вещества. Через 5 мин ингал ционного: введени  испытуемого вещества проводили дальнейшее внутривенное введение ацетилхолина через интервалы 10 мин. В качестве исходного значени  ; спазма бронхов перед спрей-введением испытуемого вещества брали 100% (это спазм бронхов соответствует 0% бронхоспазмолиэу ). Спазмы бронхов после введени  спре  высчитывали в 0%исходного значени . Разница в процентах исходного значени  дает процентное значение, бронхоспазмолиза. Расчет продолжительности действи  При расчете продолжительности дей . стви  вводили эквивалентные дозы веществ , которые подлежат сравнению. Эквивалентный эффект обозначает,Что вводитс  така - же доза, котора  вызывает указанный максимальный бронхо спазмолиз (например, 80%). Дл  расчета продолжительности дей стви  определ ли значение бронхоспаэ молиза через 5,15, 25, 35, 55 и 65 мин после введени  спре  и откладывали на миллиметровке. Поверхность ниже кривой (размеркость в мм2 или в ) определ етс  либо планометрически, либо инт.еградией (интеграл поверхности). Чем больше интеграл поверхности, тем лучше .эффективность испытуемого вещества после замеренного времени, т.е. тем больше продолжительность действи . Если интеграл поверхности стандартного вещества (атропинсульфат) равен 100%, то интеграл поверхности. Например, дл  вещества согласно примеру 2-159%, а согласно примеру 12167% . Пpeдлaгae ыe соединени  обладают значительно большей продолжительностью действи , чем известный атркэпинсульфат . Формула изобретени  Способ получени  четвертичных производных ксантинилалкилнортропина общей формулы I HjC-CH-CM T-Aev4-j ®R Смо-со-сн: H,f-Ш-СНа где Т - теофиллинил-7-остаток или теоброминил-1-остато1с; Алк - линейна  или разветвленна  алкенилова  группа С 2-5 атомами углерода/ R - метильна  группа,. А - Вг-, N0, Н-СН СбНдЗОзН отличающийс  тем, что соединение формулы И Z - ввод т во взаимодействие с соединением форг мулы III М,С-СН-СН4 -О, N-1 СНОСОн с-сй-сиа сн,ри; причем либо Z означает группу т-Алк и Z означает группу R, либо Z означает группу R и Z означает группы Т-Алк, и У означает атЪм галогена и в полученных соединени х при необходимости анион А перевод т в другой соответствукхаий аниои путем обработки кислотой, содержащей отличный анион, или с солью такой кислоты . Источники инфо{ 1ации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Каррер П. Курс органической химии. 1960, с. 167-169,с.1016.