Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania czwartorzedowych soli ksantynyloalkilonortropinio- wych o wzorze 1, w którym T oznacza rodnik 7-teo- filinylowy lub rodnik 1-teobrominyIowy, Alk ozna¬ cza rodnik alkilenowy o 2—10 atomach wegla w lancuchu prostym lub rozgalezionym, ewentualnie podstawionym grupa wodorotlenowa, R oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, a A('~) ozna¬ cza anion lub równowaznik anionu fizjoliogicznie tolerowanego jedno- lub wielowartosciowego kwasu* W sklad rodnika Alk wchodzi zwykle 2—6, ko¬ rzystnie 2—4 atomów wegla. Jezeli rodnik Alk jest podstawiony grupa wodorotlenowa, to znajduje sie ona jedynie przy takim atomie wegla, który jest zwiazany jedynie z atomami wegla i atomami wo¬ doru. Rodnikami Alk podstawionymi grupami wo¬ dorotlenowymi sa przykladowo rodniki -CH2- -CH(OH)-CH- i -CH2-CH(OH)-CH2-CH2-. Korzystny¬ mi rodnikami Alk sa rodniki o trzech atomach wegla /-(CH2)3- i -CH2-CH(CH3)-/. Szczególnie korzystnymi rodnikami R sa metylowy i etylowy. T jest korzyst¬ nie rodnikiem teofilinylowym.Jako aniony A(_) wchodza w rachube aniony fizjologicznie tolerowanych, dopuszczalnych w far¬ macji kwasów, jak siarkowy, azotowy, fosforowy, fluorowodorowy, bromowosorowy, jodowodorowy, nasycone lub nienasycone alifatyczne kwasy karbo¬ ksylowe o 1—20 atomach wegla, kwasy fenylokar- boksylowe, ewentualnie podstawione w pierscieniu rodnikiem metylowym i/lub grupa wodorotlenowa, 1$ 2 kwasy fenyloalkilokarboksylowe, kwasy naftaleno- karboksylowe, alifatyczne i aromatyczne kwasy sulfonowe i kwasy kamforosulfonowe. Korzystnymi solami sa chlorki i azotany.W rachube wchodza przykladowo aniony A(_) nastepujacych kwasów organicznych: alifatycznych kwasów monokarboksylowych o 1—20 atomach wegla, ewentualnie majacych jedno wiazanie po¬ dwójne, szczególnie kwasów o 1—10, a zwlaszcza 1—6 atomach wegla, jak mrówkowy, octowy lub propionowy, alifatycznych kwasów dwukarboksy- lowych, ewentualnie majacych jedno wiazanie po¬ dwójne, o 3—10, a zwlaszcza 3—6 atomach wegla, jak malonowy, fumarowy, maleinowy, bursztynowy, glutarowy lub adypinowy, alifatycznych. kwasów mono- lub dwuhydroksy-monokarboksylowych o 2—6,. a zwlaszcza 2—3 atomach wegla, szczególnie kwasów a-monohydroksykarboksylowych jak mle¬ kowy, glicerynowy lub glikolowy, alifatycznych kwasów mono- lub dwuhydroksy- dwu- i trójkarbo- ksylowych o 3—8, a zwlaszcza 3—6 atomach wegla, jak tartronowy, jablkowy, winowy lub cytrynowy, kwasów ketokarboksylowych o 2—6, a zwlaszcza 2—3 atomach wegla, jak glioksalowy, pirogronowy, acetylooctowy lub mezoksalowy, aromatycznych kwasów karboksylowych, zwlaszcza fenylokarbo- ksylowych lub naftalenokarboksylowych, ewentu¬ alnie podstawionych grupami wodorotlenowymi i/lub rodnikami metylowymi i ewentualnie maja¬ cych miedzy grupa karboksylowa a aromatycznym 991633 rdzeniem rodnik alkilenowy o 1—3 atomach wegla, który ewentualnie zawiera .wiazanie podwójne, przy czym dwa rodniki fenylowe lub naftalenowe moga byc zlaczone ze soba rodnikiem metylenowym, jak benzoesowy, toluilowy, cynamonowy, atropowy, hytratropowy, salicylowy lub hydroksycynamono- wy, alifatycznych kwasów sulfonowych o 1—6, a zwlaszcza 1—3 atomach wegla, jak metanosulfono- wy, aromatycznych kwasów sulfonowych, zwlaszcza benzene- i naftalenosulfonowego, ewentualnie pod¬ stawionych grupami metylowymi, jak toluenosul- fonowy, kwasów kamforosulfonowych i chlorowco- kamforosulfonowych, jak bromokamforosulfonowy. r—Zuriaziri rrirzymYwa n*» sposobem wedlug wyna- • lftzl&i sa^caynoe^fafrmakodynamicznie lub farmako- terapeutycznie. Wskazuja one przede wszystkim ; dzialanie spazmolityczne (przeciwskurczowe), zwla- f szc^cT bfÓTic^ospazitiolityczne. W porównaniu ze zna- tnygu~ s r'c\r\ Ir a nhi, jak atropina i czwartorzedowe zwiazki atropiniowe,. wykazuja znacznie mniejsze niepozadane dzialania uboczne znanych srodków antycholinergicznych, jak hamowanie wydzielania sliny, wzmozone przez pilokarpine i rozszerzanie zrenic.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1 polega na tym, ze zwiazek o wzorze Z'—Y poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 2, przy czym albo Z* oznacza grupe T-Alk a Z oznacza grupe R, albo Z1 oznacza grupe R, a Z oznacza grupe T-Alk i Y oznacza atom chlorowca, rodnik kwasu arylosulfomowego ArSo^O- lub rodnik ROSO2-, R oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla i w otrzymanym zwiazku ewentualnie wy¬ mienia tie anion A<—), dzialajac kwasem o innym anionie A"" lub sola takiego kwasu z metalem, przy czym jako kwasy wchodza w rachube wyzej wy¬ mienione.Sposób wedlug wynalazku prowadzi sie w sro¬ dowisku rozpuszczajacym lub rozpraszajacym, jak ketony (aceton, keton metyloetyIowy), alkohole, przykladowo nizsze alkohole alifatyczne, jak me¬ tanol, etanol lub propanol, organiczne zwiazki nitrowe, jak nitrometan, nitrobenzen lub w innych zwyklych rozpuszczalnikach, jak dioksan, acetonit- ryl itp. w temperaturze 0—150°C, korzystnie 30- —80°C. Jako atomy chlorowców wchodza w rachu¬ be atomy chloru, bromu lub jodu, szczególnie bromu i jodu. Czas reakcji wynosi od kilku godzin do kilku tygodni. Czesto korzystne jest sporzadzenie zwiazku o wzorze Z'—Y bezposrednio przed wpro¬ wadzeniem do reakcji, zwlaszcza wówczas, gdy Hal we wzorze oznacza atom jodu. W takich przypad¬ kach mozna zwiazek bez wyodrebniania poddac dalszej reakcji w roztworze, w którym zostal otrzy¬ many. Przy stosowaniu zwiazku Z*—Y, w którym Zl oznacza rodnik R zaleca sie, jezeli zwiazki te maja niska temperature wrzenia, przeprowadzac reakcje w ukladzie zamknietym.W zwiazkach o wzorze Z*—Y, w którym Y ozna¬ cza rodnik ArSOO-, Ar oznacza rodnik aromatycz¬ ny, jak np. rodnik fenylowy lub naftylowy, ewen¬ tualnie podstawione jednym lub wieksza liczba rod¬ ników alkilowych, korzystnie metylowych. Przy¬ kladem takiego zwiazki^ jest ester alkilowy kwasu p-toluenosulfonowego. 9163 4 Wymiany anionu A(~) w produktach o wzorze l dokonuje sie w srodkach rozpuszczajacych lub roz¬ praszajacych, jak alifatyczne alkohole, woda lub alifatyczne ketony, np. aceton, w temperaturze 0—100°C, dzialajac kwasem **o pozadanym anionie lub cola takiego kwasu z metalem. Jako sole metali wchodza w rachube przykladowo sole srebra, rteci lub metali alkalicznych. Zamiast wolnych kwasów mozna stosowac zywice jonitowe obsadzone odpo- wiednimi anionami. Sposób przygotowania takich zywic jest podany przykladowo w podreczniku Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, tom 1/1, strona 521 i tom II, strona 880.W sposobie wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie na ogól w postaci racematów. Ewen¬ tualne mieszaniny diastereoizomerów mozna roz¬ dzielac zwyklymi sposobami, np. w drodze krysta¬ lizacji. Optycznie czynne produkty otrzymuje sie przez uzycie' optycznie czynnych substratów lub przez rozdzielenie racematu poprzez sole optycznie czynnych kwasów, jak przykladowo winowy, dwu- benzoilowinowy lub^kamforosulfonowy. Szczególnie korzystne wlasciwosci maja przykladowo lewoskret- ne zwiazki wywodzace sie z hioscyjaminy.W zaleznosci od sposobu wytwarzania moga pow¬ stawac w róznych proporcjach zwiazki rózniace sie izomeria na atomie azotu ukladu pierscieniowego tropiny (konfiguracja ekwatorialna lub aksjalna).Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku ^ moga miec postac mieszanin izomerów lub zwiaz¬ ków czystych.Gdy rodnik teofilinyloalkilowy lub teobrominy- loalkilowy jest wprowadzany w drugiej kolejnosci, z reguly uprzywilejowane jest powstawanie postaci ekwatorjalnej, natomiast forma aksjalna przewaza wówczas, gdy jako ostatni jest wprowadzany do ukladu pierscieniowego tropiny rodnik mniejszy (np. metylowy lub etylowy).Stosowane zwiazki wyjsciowe moga byc jezeli nie 40 sa znane, otrzymywane przykladowo nastepujacymi sposobami: Zwiazki o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe T-Alk przez podstawienie zwiazku o wzorze T-Alk-NH2 dwualdehydem bursztynowym i kwa- 45 sem acetonokarboksylowym, sposobem Robinsona- -Schoepfa, opisanym w Arzneimittelforschung 12, 305—309 (1962) do zwiazku o wzorze 3 i estryfikacje tego zwiazku halogenkiem kwasu acylotropowego, zwlaszcza chlorkiem lub bromkiem kwasu acetylo- 50 tropowego, sposobem podanym w Chemische Be- richte 41, strona 723—732 (1908), w temperaturze 50—100°C, ewentualnie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Produktu przejsciowego o wzorze 4 zwykle nie wyodrebnia sie, lecz hydrolizuje rozcienczonym 55 roztworem wodnym kwasu, w temperaturze poni¬ zej 80°C.Zwiazek o wzorze 3 mozna ewentualnie poddac transestryfikacji estrem metylowym kwasu a-formy- lofenylooctowego, a nastepnie grupe formylowa eo zredukowac do grupy tlenometylowej.Stosowane jako substraty zwiazki o wzorze T-Alk-NH2 sa znane. Otrzymuje sie je przykladowo z chlorowcoalkiloksantyn i amoniaku, wedlug opisu patentowego RFN nr 1 011 424. Chloroalkilo- i bro- « moalkiloksantyny otrzymuje sie zwyklym sposobemW163 ze zwiazków wodorotlenowych i SOCL, PBn lub SOBr2 lub przez zadanie potaso- lub sodateofilinylu lub -teobrominylu duzym (2—10 krotnym) nadmia¬ rem dwubromoalkanu lub bromochloroalkanu, w nizszym alkoholu, w podwyzszonej temperaturze (30—150°C). Sposób ten jest opisany w przykladzie I DOS RFN 2 253 075.Zwiazki o wzorze Z^OSOAr mozna otrzymywac przykladowo z alkoholi Z'OH i odpowiednich sulfo- chlorków arylu. Zwiazki jednoalkilowe o wzorze Z'—Y mozna otrzymywac ze znanych zwiazków chlorowych lub bromowych, przez podstawienie NaJ w obojetnym rozpuszczalniku.Przyklad I. Jodek N-/3-(7-teofilinylo)propy- lo/atropiniowy.W 1 litrze acetonitrylu rozpuszcza sie 91,3 g atro¬ piny i 164,0 g 7-(3-jodopropylo)teofiliny. Roztwór utrzymuje sie w ciagu 70 godzin w 60°C, nastepnie oziebia do 40°C, odsacza wytracony produkt i suszy w 60°C. Otrzymuje sie 182,2 g jodku.Zwiazek powyzszy mozna otrzymac równiez ogrzewajac -192,5 g7-(3-chlor^propylb)teofiliny ze 112,4 g jodku sodu w 4,2 litrack ketonu metyloety- lowego, w ciagu. 7 godzin, przesaczajac mieszanine, dodajac do niej bezposrednio atropiny i ogrzewajac ja w ciagu dalszych 70 godzin w 60°C.Mozna równiez przejsciowa 7-(3-jodopropylo)teo- filine wpierw wyodrebnic z roztworu reakcyjnego, a nastepnie podstawic wyzej opisanym sposobem.W tym przypadku przesacz po przemywaniu goracym ketonem metyloetylowym nalezy zatezyc do malej objetosci. Po oziebieniu krystalizuje 7-(3-jodopro- • pylo)teofilina, która odsacza sie i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie 237 g produktu o temperaturze topnienia 135—138°C.Przyklad II. Chlorek N-/3-(7-teofilino)propy- lo/atropiniowy.Swiezo sporzadzony z 60 g azotanu srebra i kwasu solnego chlorek srebra zawiesza sie w 350 ml desty¬ lowanej wody i w 50—60°C, dobrze mieszaj ac wprowadza sie do zawiesiny, w ciagu godziny, 150 g jodku N-/3-(7-teofilinylo)propylo/atropiniowego.Mieszanie kontynuuje sie w ciagu dalszej godziny bez grzania, przesacza mieszanine reakcyjna, a prze¬ sacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc zadaje sie etanolem i odestylowuje, w celu odpedzenia reszty wody. Dodaje sie 750 ml acetonu i w ciagu dwóch godzin utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodniea zwrotna. Chlorek N-/3-(7-teofilinylo) propylo/atropiniowy odsacza sie i suszzy w 60°C.Wydajnosc 121,7 g produktu o temperaturze topnie¬ nia 220—221°C.Przyklad III. Bromek N-/4-(7-teofilinylo)bu- tylo/atropiniowy.Roztwór 2,89 g atropiny i 4,7 g 7-(4-bromobutylo) teofiliny w 40 ml acetonitrylu ogrzewa sie w ciagu 8 dni do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ozie¬ bieniu osad odsacza sie, przemywa acetonem i dwu¬ krotnie przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 2,4 g produktu o temperaturze topnienia 213—215°C.Przyklad IV. Jodek N-/3-(l-teobrominylo) propylo/atropiniowy.Roztwór 2,9 g atropiny i 5,2 g l-(3-jodopropylo) teobrominy w 40 ml acetonitrylu ogrzewa sie w ciagu 70 godzin w 63°C. Produkt odsacza sie na cieplo, miesza w chloroformie, a nastepnie prze¬ krystalizowuje kolejno z wody i wilgotnego meta¬ nolu. Otrzymuje sie 2,5 g produktu o temperaturze topnienia 246—248°C.Przyklad V. Jodek N-/3-(7-teofilinylo)-2-hy- droksypropylo/atropiniowy.Roztwór 2,9 g atropiny i 5,3 g 7-(2-hydroksy-3- jodopropylo)teofiliny w 40 ml acetonitrylu ogrzewa sie w ciagu 120 godzin w 60°C. Po oziebieniu odsa- cza sie produkt, miesza w chloroformie, a nastepnie przekrystalizowuje z wilgotnego metanolu. Otrzy¬ muje sie 2,8 g produktu o temperaturze topnienia 243—245°C. ¦ ¦• - Przyklad VI. Jodek L-N-/3-(7-teofilinylo)pro- pylo/hioscyjamoniowy. 91,3 g L-hioscyjaminy i 164,0 g 7-(3-jodopropylo) teofiliny rozpuszcza sie w 1 litrze acetonitrylu.Roztwór ogrzewa sie w ciagu 70 godzin w 60°C, oziebia do okolo 40°C, odsacza produkt, przemywa go acetonem i suszy w 60°C, po czym przekrystali¬ zowuje z metanolu zawierajacego niewielka ilosc wody. Otrzymuje sie produkt o temperaturze top¬ nienia 254—255°C, z wydajnoscia 77,5%.Przyklad VII. Jodek N-/2-metylo-3-(7-teofi- linylo)propylo/atropiiniowy.Roztwór 2,9 g atropiny i 5,4 g7-(3-jodo-2-metylo- propylo)teofiliny w 40 ml acetonitrylu ogrzewa sie w ciagu 70 godzin w 63°C. Produkt odsacza sie na cieplo, miesza w chloroformie i przekrystalizowuje z wilgotnego etanolu. Otrzymuje sie 2,1 g produktu o temperaturze topnienia. 241—243°C.Przyklad VIII. Jodek N-/2-(l-teobrominylo) ^ etylo/atropink^wy^U, ¦'V"~i .Roztwór 2,9 g atropiny i 5,0 $ l-(2-jodoetylo)teo- brominy w 40 ml acetonitrylu ogrzewa sie w ciagu 70 godzin w 63°C. Produkt odsacza sie na cieplo miesza w chloroformie i przekrystalizowuje z wil¬ gotnego etanolu. Otrzymuje sie 2,4 g produktu o 40 temperaturze topnienia 185—188°C.Przyklad IX. Azotan N-/3-(7-teofilinylo)pro- pylo/atropiniowy, 273 g chlorku N-/3-(7-teofilinylo)propylo/atropinio- wego rozpuszcza sie w 1 litrze destylowanej wody, 45 a do roztworu dodaje w 50—60°C roztwór 84 g azo¬ tanu srebra w 0,5 litra wody. Calosc miesza sie w ciagu dalszej godziny w 50°C, przesacza i odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc gotuje sie z etanolem, oziebia i odsadza czysty azo- 50 tan. Wydajnosc 246 g produktu o temperaturze top¬ nienia 238—239°C.Przyklad X. Chlorek L-N-/3-(7-teofilinylo)pro- pylo/hioscyjamoniowy.Chlorek srebra swiezo wytracony z 60 g azotanu srebra kwasem solnym zawiesza sie w 350 ml desty¬ lowanej wody, a do zawiesiny, utrzymywanej w 50—60°C, dobrze mieszajac wprowadza sie w ciagu godziny 150 g jodku L-N-/3-(7-teofilinylo)propy- 60 lo/hioscyjamoniowego. Calosc miesza sie bez ogrze¬ wania w ciagu dalszej godziny, przesacza i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha. Po¬ zostalosc w ciagu 20 minut gotuje sie, mieszajac, z acetonem, odsacza chlorek L-N-/3-(7-teofilinylo) w propylo/hioscyjamoniowy i suszy w 60°C. Otrzymu-wm je sie 120' g produktu o temperaturze topnienia 226—223°C, [a] ^=—14,3° (2% w H2O).Przyklad XI. p-Toluenosulfonian N-/3-(7-te- ofilinylo)propylo/atTopiniowy. 9,5 g kwasu p-toluenosulfonowego rozpuszcza sie w 50 ml destylowanej wody i mieszajac dodaje do roztworu 6,88 g weglanu srebra. Calosc ogrzewa sie, mieszajac, do calkowitego rozpuszczenia. Po ozie¬ bieniu krystalizuje p-toluenosulfonian srebra który odsacza sie i suszy. Wydajnosc 10,2 g. 3,25 g p-toluenosulfonianu srebra rozpuszcza sie w 75 ml wcrdy i dodaje do roztworu 6,33 g chlorku N-/3-(7-teofilinylo)propylo/atropiriiowego. Wytraco¬ ny chlorek srebra odsacza sie, przeszacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc gotuje z ketonem metyloetylowym i po oziebieniu odsacza.Po wysuszeniu w 35°^ otrzymuje sie 6,4 g tytulo¬ wego p-toluenosulfoniariu o temperaturze topnienia 120°C.Przyklad XII. Azotan L-N-/3-(7-teofilinylo)- propylo/hioscyjambniowy. 2V3 g jodku L-N-/3-(7-teófilinyló)propylo/hioscyja- moniowego rozpuszcza sie w 1 litrze destylowanej wody, a do roztworu dodaje w 5Q—60°£ roztwór 84 g azotanu srebra w 0,5 litra wody. Calosc miesza si^ W ciagu dalszej godziny w 50°C, przesacza i za- itf; ^ teza roztwór. Po oziebieniu krystalizuje azotan, który kilkakrotnie wygotowuje sie z metanolem.Otrzymuje sie 230 g produktu o temperaturze top¬ nienia 242—244°C, [a] ^ = —14,8° (2% w H2O). PL PL PL PL PL PL PL