PL160685B1 - Sposób wytwarzania nowych czwartorzedowych zwiazków amoniowych PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych czwartorzedowych zwiazków amoniowych PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL160685B1
PL160685B1 PL1988276549A PL27654988A PL160685B1 PL 160685 B1 PL160685 B1 PL 160685B1 PL 1988276549 A PL1988276549 A PL 1988276549A PL 27654988 A PL27654988 A PL 27654988A PL 160685 B1 PL160685 B1 PL 160685B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
hydrogen
alkylene
compound
Prior art date
Application number
PL1988276549A
Other languages
English (en)
Other versions
PL276549A1 (en
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of PL276549A1 publication Critical patent/PL276549A1/xx
Publication of PL160685B1 publication Critical patent/PL160685B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/40—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with quaternised nitrogen atoms bound to carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/13—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/14—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

1 , w którym n oznacza liczbe 1, 2 , 3, 4 albo 5, R1 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, metoksylowa, atom chloru albo fluoru, R2 oznacza atom wodoru, grupe R3O, CH2OH, NHCHO, NHCOCH3, NHSO2CH3 lub NHCONH2, R3 oznacza atom wodoru, grupe acylowa, grupe N,N-dialkilokar- bamoilowa, przy czym grupa R3O znajduje sie w pozycji 4 albo 5, grupa o wzorze ogólnym 2 oznacza poza tym grupy o wzorach ogólnych 2a, 2b i 2c, R4 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, R 5 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R6 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R8 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, zas An- oznacza równowaznik anionu, nato- miast ugrupowanie o wzorze 12 oznacza grupy -E-, -Ar- B-N- O -A r-B -E , -N H -C O -E , -N H -C O -A r-B -E , -O -(C m H 2 m )-A -E , -O -( C m H 2m)-A - A r - B - E , grupe o wzo- rze 3a, grupe o wzorze 3b, m oznacza liczbe 2, 3, 4, 5 albo 6 , A oznacza pojedyncze wiazanie albo grupe NH-CO- (C1-C 4)-alkilenowa, B oznacza pojedyncze wiazanie albo grupe -C-(C 1-C 4)-alkilenowa, NH-CO-(C1-C 4)alkileno wa lub -(C1-C 4)-alkilenowa, D oznacza grupe -(C1-C4)- alkilenowa, E oznacza grupy o wzorze ogólnym 13 albo 14 albo 15, Ar oznacza niepodstawiony albo podsta- wiony fenylen lub naftylen, grupa o wzorze 3c i 3d ozna- cza grupy o wzorach 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 i 34, poza tym triazyne, a R" oznacza atom wodoru albo grupe (C1- 4) alkilowa, R9 oznacza grupe (C1-C 4)-alkilowa, ......................................................................... WZÓR 1 WZÓR 2 WZÓR 2a WZÓR 2b PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmo^^E wynalazku jest sposób wytwarzania nowych czwartorzędowych związków amoonowych, które znajdują zastosowanie jako środki lecznicze, zwłaszcza środki do inhalacji.
Stwierdzono, że wprowadzenie czwartorzędowej grupy amonnowej w odpowiednie miejsce cząsteczki znanych, skutecznych inhalacyjnie środków rozszerzających oskrzela (bront^nhoityków), przy utrzymaniu w wysokim stopniu działania brnncholityctnegn (miejscowego) wyklucza
160 685 po większej części zakłócające układowe działania uboczne. Okazało się, ze rodzaj czwartorzędowego ugrupowania amoniowego moZna wybrać w obrębie duZego zakresu odmian, nie uszczuplając znacznie zgodnego z wynalazkiem różnicowania pożądanych i niepożądanych działań.
Nowe związki odpowiadają wzorowi ogólnemu 1, w którym n oznacza liczbę 1, 2, 3, 4 albo 5; Rr oznacza atom wodoru, grupę metylową, metoksylową, atom chloru lub fluoru; R? oznacza atom wodoru, grupę RjO, CHrOH, NHCHC, NHCOCHj, NHSOoCHh albo Rj oznacza atom wodoru grupę acylową, grupę Ν,Ν-dialkilkkarbamoilową, przy czym grupa RjO znajduje się w pozycji 4 albo 5; grupa o wzorze ogólnym 2 oznacza poza tym grupy o wzorach ogólnych 2a, 2b i 2c; Rr oznacza atom wodoru, grupę meylo^wą lub etyową; Rj oznacza atom wodoru lub grupę metylową, Rg oznacza atom wodoru lub grupę metylową, Rg oznacza atom wodoru albo grupę metylową, zaś An~ oznacza równoważnik anionu.
Ugrupowanie o wzorze 12 oznacza grupy -E, -Ar-B-E, -O-Ar-B-E, -NH-HO-E, -NH-CO-Aa-B-E , -°A(HmH2m)-A -Ar-B-E, grupę o wzorze 3a lub 3b, Przy tym m oznacza lćczbę 2,
3, 4, 5 albo 6; A oznacza pojedyńcze wiązanie lub grupę NH-CHc(H1-CA)-akkilenową; B oznacza pojedyńcze wiązanie albo grupę -0-(Cj-C^-alkileoową, NH-AH-(C^-ACR-alkitenową lub -(Hj-H^)Aalkiteoową; 0 oznacza grupę -(Cj-Cr)-alkleenową; E oznacza grupy o wzorze ogólnym 13 albo 14, albo 15; Ar oznacza eiepodstawiony lub podstawiony fenylen lub naftylen; wzór 3c i 3d oznacza grupy o wzorach 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 2B, 29, 30, 31, 32, 33 i 34, poza tym traazynę; a R oznacza atom wodoru albo grupę H^_4Aalkilową, Rj oznacza grupę (Hj-H^^)AalkUową; Rjq oznacza grupę (C|-C4)-alkllω^ą; Rr oznacza grupę (Hj-C^)-alkUową, (Hj-C^)Aalkileoo-COO’, (C}-H4)Aalkiteno-SOJ, (C-Cj)-alkiema-OH, (^^-Hg)Acykloklkilową, albo Rr i Rj0 razem oznaczają także grupę ^4-^)-^1^(),11.
Jako ugrupowanie o wzorze 12 wyróżniają się grupa -N RyRgRu’ 9rupa 0 wzorze 14, grupa o wzorze I5, grupa -^-Β-Ν^^ ^Rr j, grupa o wzorze 16, grupa -O-Ar ab-NRrRrRr^ , grupa o wzorze 17, grupa -NH-HO-Ar-B-N + RjRygR^, grupa )-(CeH2mRA-N+ R9RnRii > 9rupa -0-( CmH^AA-Ar-BAN + R9R10R11, grupa o wzorze l8, grupa o «orze 19.
Wytwarzane sposobem według wynalazku nowe związki występują jako mieszaniny enancjomerów, zwłaszcza jako racema^, eweeeuaknie także pory diasteeeoilameΓÓo oraz jako czyste enancjomery, każdorazowo także jako sole z (przeważnie f iz,iologicznle to^^wanymi) kwasami.
Grupy alki^ue i αlkltelowe w powyższych określeniach są proste albo rozgałęzione. 0 ile nie ma bliższych danych, zawierają one 1-6, przeważnie 1-4, a zwłaszcza 1-2 atomów węgla. To dotyczy także łańcuchów węgla, które są składnikami innych grup. Jako podstawniki w arylu względnie arylenie wchodzą w rachubę przede wszystkim atom fluoru lub chloru, grupa metylowa lub metoksylową, przy czym jako aryl względnie arylen rozumie się odpowóednie grupy pochodzące od benzenu wzggędnie naftalenu. Grupami acylootai są tu reszty kwasów karboksylowych zawierające do 7 atomów węgla, szczególnie grupa acetylowa. Mostek R? może być połączony z atomem azotu czwartorzędowej grupy α<iaoeαwet. Jeżeli czwartorzędowa grupa amoniowa jest składnikema) grupy heterocyklicznej, mostek może być połączony także z innym atomem pierścienia grupy heterocyyllcznej .
W wyróżniającej się postaci wykonania wynalazku Rr oznacza atom wodoru, grupę metylową, me^ks/lową, atom chloru lub fluoru; R2 oznacza grupę hydroksyl ową albo w przypadku, gdy Rr oznacza atom chloru lub fluoru, R2 oznacza atom wodoru; typowymi prztkkadami dla E są np. grupy -N*(CHj)j, -n + (CHj RCR^cRSO- , -NRCH^-iCH^-SOj', -N+( HH-CH?C0 ' , grupy o wzorze 35, 36 1 37; Rr 1 R2 razem oznaczają grupę o wzorze 38 albo 39; Rj oznacza atom wodoru; Rr oznacza atom wodoru lub grupę etyoową; Rr 1 Rg oznaczają obydwa atom wodoru albo obydwa grupę meblową; n oznacza lcczbę 1, 2 albo 3; ugrupowanie o wzorze 12 oznacza grupy o wzorach 40, 41, 14, 42, 43 albo 44 1 45; wzór 3d oznacza tu grupę o wzorze 20, 11, albo 46; grupa o wzorze 14 oznacza grupę o wzorze 35, natomiast 8, 0 1 Rjr mają wyżej podane znaczenie .
160 685
Szczególnie wyróżniają się związki, w których znajdują się następujące kombinacje podstawników :
R(Rp)OR:
(a) CHj alio 0CHj(0H)4-0H (b) H0H4- albo 5-OH (c) grupa o wzorze 38 albo o wzorze 47 (R^ i R^ razem)/4- albo 5-OH. R^ oznacza atom wodoru, gdy Rj i R^ oznaczają grupę metylową; a oznacza C2H5, gdy Rj i Rf oznaczają atom wodoru; grupa o wzorze 12 oznacza grupy o wzorach 48, 49, 50, 51, 52, przy czym R^ i Rj oznaczają grupy CR, CR-COO', DR-^-COO*. -CR-CR-CR-SOj .
Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą występować jako mieszaniny enancjomerów, szczególnie jako racematy, ewentualnie także Jako pary diasteteomeΓÓw oraz Jako czyste enancjomery, każdorazowo także jako sole (przeważnie z tolerwwanymi fizjologicznie kwasami).
Sposób według wynalazku wytwarzania nowych związków polega na tym, że ze związku o wzorze ogólnym 4, w którym n, R, R, R, R^, grupa przedstawiana wzorem 12 i An mają wyiej podane znaczenia, R2 ma znaczenie podane dla podstawnika R2 albo ewen^s^ie oznacza podstawioną grupę benzyloksylową, Rj ma znaczenie podane dla podstawnika R, albo nwentualnin oznacza podstawioną grupę benzylową, a Rl4 oznacza atom wodoru albo ewen^s^ie podstawioną grupę benzylową, przy czym ten związek zawiera co najmniej jedną odszczepialną nwentualnin podstawioną grupę benzylową, usuwa się grupę albo grupy zabezpieczające wodorem w obecności katalizatora wodorowania, zwłaszcza woodi/pallad w oboję^ym rozpuszczalniku np. w mei^r^c^lu, w temperaturze pokojowej albo podwyższonej i eweetualtin otrzymane związki przeprowadza się w sole addycyjne z nieor^^anu:zn!^mi lub organicznymi kwasami.
Substancje wyjściowe o wzorze ogólnym 4 można otzzmiy^wać znanymi sposobami. Tak aminoketony o wzorze ogólnym 5 albo zasady Schiffa o wzorze ogólnym 6, w których to wzorach R^, R, Rg i R4 mają wyżej podane znaczenie, a 0' oznacza grupę o wzorze 2, w którym R^ do R mają wyżej podane znaczenie, przekształca się w związki o wzorze 4 przez redukcję wodo/ny i katalikal/m w^oJo n^y^^nń a, albo wodorkami, jak wl(^o^/k^^y sodu w odpowiednich rozpuszczali kach, np. w etanolu. Możliwa jest również reakcja związku o wzorze ogólnym 8, w którym symbole mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza grupę, która przy łączeniu Rj (a zatem czwaatorzędowaniu) do atomu azotu odpowiednńej trzeciozzędowej aminy, odszczepia się.
Dającą się jdszcanpiać grupą X jest korzystnie atom chloru, bromu lub jodu albo reszta alkano- lub aΓylosufjtowwego.
^^akcći poddaje się składniki w p/ojonowyy lub ap/jton□wyy rozpuszczalniku, jak metanolu lub dimetyloformamidzie, w tnmpetaturze między temperaturą pokojową i około 100*C. Substancje wyjściowe o wzorze ogólnym 8 wytwarza się na przykład z amnoketonów o wzorze ogólnym 9.
Wytwarzane sposobem według wynalazku nowe związki zkwieΓkją co najmniej jeden ksymytΓyczny atom węgla. W celu uzyskania określonych enancjomerów względnie, w przypadku kikku centrów asy^tni, diaseeeoo1jymeΓyczπyci par antypod stosuje się korzystnie substancje wyjściowe o wzorze 4, w których przy odnośnych centrach asymeTri występuje od razu pożądana konfiguracja.
^Wywarzane sposobem według wynalazku nowe związki nweetualnln przeprowadza się znanym sposobem w sole z fizjologicznle tjlelowattmi kwasami.
Nowe związki można stosować jako substancje lecznicze. Wyyazują one przede wszystkim działanie iΓjncholltyczne, spkayylltyczne i antyalergiczne, podnoszą one aktywność wyrostków rzęskowych i zyπteJsakJą zapalno-wys1ękowe reakcje. Z tego względu nadają się one do zastosowania między innymi przy leczeniu wszystkich postaci astmy i zapalenia oskΓzetl.
Lecznicza i zapobiegawcza dawka zależy od jakości i powagi stanu chorobowego. Przy korzystnych zastosowaniach inhalacyjnych dawka dla dorosłego ^^nn^i 0,001 - 0,5 mg. Preparaty
160 685 przygotowuje się w zwykły galenowy sposób ze stosowanymi zwykle substancjami pomocniczymi i/albo nośnikami, przy czym wytwarzane sposobem według wynalazku związki można łączyć z innymi substancjami czynnymi, np. ze środkami paraspazmolitycznymi (np. Ipratropiumbromid, Oxitropiumbrpmid), z sekretolitykami (np. 8romhexin, Ambroxol), antybiotykami (np. Doxycyclin), kortykosterydami (np. Beclomethasondipropionat, Flunisolid, Budesonid), innymi środkami antyastmatycznymi, jak Oinatriumcromogllcat, Nedocromll i środkami antyalergicznymi.
Korzyść związków wytwarzanych sposobem według wynalazku polega na tym, że przy inhalacyjnym zastosowaniu w porównaniu do znanych bronchospazmolitycznych fi -mimetyków stwierdza się szczególnie wyraźną selektywność w warunkach bronchospazmolizy do wzrostu częstości uderzeń serca, pozytywne inotropowe efekty i drżenie. Działanie broncholityczne uzyskuje się przy użyciu małych dawek i działanie to utrzymuje się długo.
Niżej przedstawione są niektóre dane działań farmakologicznych nowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.
Ustalono inhalacyjne na nie uśpionych, czczych świnkach morskich według Kallosa P. i Pagel’a W. (Acta med. scand. 91,292 (1937)) (skurcz histaminowy). Substancje badano w postaci wodnego roztworu. Wyniki przedstawione są w tablicy I.
Tablica I
EC50 H
związek A 0,06
związek Θ 0,06
związek C 0,09
związek 0 0,06
związek E 0,5
związek F 0,3
związek G 0,02
związek H 0,05
związek I 0,02
związek J 0,004
związek K 0,02
związek L 0,02
związek M 0,04
związek N 0,07
związek 0 0,1
związek P 0,06
związek Q 0,01
Zbadano związki o wzorze ogólnym 53 przedstawione szczegółowo w tablicy II oraz związki o wzorze ogólnym 59 przedstawione szczegółowo w tablicy III.
Tablica II
Związek Q Wzór 11
A wzór 54 -N*(CH3)jC1'
B wzór 54 wzór 57
C wzór 55 -n+(ch3)3ci·
0 wzór 56 -n*(ch3)3ci'
E wzór 58 -n*(ch3)3ci
Q wzór 54 wzór 7
160 685
Tablica III
Związek G
F wzór 60
U wzór 61
H wzór 62
I wzór 63
J wzór 64
K wzór 65
L wzór 10
M wzór 66
N wzór 66
0 wzór 105
P wzór 97
Próby porównawcze prowadzono ze związkiem o wzorze 70 pod nazwą Fenoterol i związkiem o wzorze 71 pod nazwą Salbutamol, których działanie wynosi 0,45¾.
Wa2niejszym od stopnia aktywności jest jednak korzystny okres działania i mniejsze działanie uboczne nowych związków. W celu zmnneijszenia zbędnych badań na zwierzętach przeprowadzono tylko względnie niewielką ilość prób. One jednak wykazują wyraźną różnicę między znanymi i nowymi związkami.
Próby prowadzono na psach przy inhalacyjnym stosowaniu. Oo inhalacji stosowano wodne roztwory o określonej zawartości substancji czynnej. Kurcz oskrzeli powoduje się a^^ty^^ocholiną.
Tablica IV
Związek J Feno o e rol Salbutamol zw. z polskiego op.pat. 139375
brDochDsprzmoli za EC-yg 0,0038* 0,19¾ 0,52¾ 0,049¾
okres połDay działania EC70 61 min. 26 min. 48 min. 21 1o.
wzrost częstości uderzeń serca przy ECyg 1¾ 8¾ 33¾ 7¾
wzrost ino -oDii przy ECyg 6¾ 39¾ 45¾ 12¾
Oane powyZsze jasno wykazują, że nowy związek nit tylko działa silniej, ale również dłużej. Poza tym na serce działają one nieznacznie, podczas gdy znane związki wykazują wyraźne działanie na serce. Pominąwszy powyższe, chodzi również o to, że nowe związki tworzą nową klasę związków w dziedzinie & -mlmetyków, fioniew^ nie były dotąd opisane ^3-mimetyki ° tiudowie czwartorzędowych związków amoniowych. Powyższe doświadczenia uwiarygodniają fakt, że nowe zwązKi wykazują dotychczas nieznany korzystny profll działania. Niżej przedstawione są sposoby wytwarzania nowycn związków. Ola sposobu 1
Przykład I. Związek o wzorze 72
3,7 g chlorowodorku 5'-benzyloksy - 8 ' - 1-hydroksy-2-/3-( 4-dimetyloaminofeny1o)-2-metylo-2-orDpyloamino/-etylo J -2H-4-benzoksazyn-3-(4H)-onu w 7,4 ml dimety 1.oformamidu zadaje się 2,1 g jodku metylu i pozostawia do pozeΓeag/wrnla na 12 godzin. Po rozcieńczeniu roztworu acetonem otrzymuje się chlorowodorek jodku rmooi/wego, który przez zadanie kwasem solnym albo poprzez związek hydroksy^moolowy i tΓak/owrnie kwasem solnym przeprowadza się w chlorowodorek chlorku rmαniDwegD o temperaturze topnienia 195-197’C.
160 685
3,7 g tego związku benzyloksy odbenzylowuje się w normalnych warunkach w 50 ml metanolu stosując jako katalizator pallad na węglu. Tak otrzymuje się 2 g związku tytułowego z wydajnością wynoszącą 6,28S wydajności teoretycznej; temperatura topnienia 187*C (rozkład).
Związek wyjściowy można wytwarzać według schematu 1, przy czym związek pośredni o wzorze 75 wykazuje temperaturę topnienia 201-204’C, a związek końcowy o wzorze 76 wykazuje temperaturę topnienia 110-112*0, a jego chlorowodorek posiada temperaturę topnienia 232-235*C.
Przykład II. Związek o wzorze 77. 3,2 g chlorowodorku 5 '^enzyloksy-8 £l-hydroksy-2-3/-(4-dimetyloaminoetoksyfenylo)-2-metylo-2-propy].oamina/etylo J -2H-l,4-benzoksazyn-2-(4H)-onu w 6 ml acetonu zadaje się 0,41 g β -propiol^ko^nu i pozostawia przez 12 godzin w temperaturze pokojowej do przereagowania. Po rozcieńczeniu acetonem wydzielone kryształy odsącza się pod zmnńej^i^^c^nym ciśnieniem i otrzymuje się 2,4 g związku o tempeeaturze topnienia 123-126,C.
2,3 g związku benzyloksy poddaje się odbenzylowaniu w 50 ml meeanolu przy dodaniu palladu na węglu i tak otrzymuje się 1,7 g związku ty^^wego o tempera turze topnienia 173-175‘C Wydaaność 94¾ wydajności teoretycznej.
Związek wyjściowy można wytwarzać według schematu 2, przy czym związek pośredni o wziorze 79 wykazuje temperaturę topnienia 153-155’C, a związek końcowy o wzorze 80 posiada temperaturę topnienia 176-178*0.
Oddooiednio do podanych przykopów wytwarza się następujące związki, a mianowicie związek 81 o temperaturze topnienia 175’C, związek o wzorze 82 o temperaturze topnienia 191193C, związek o wzorze 83 o temperaturze topnienia 235‘C, związek o wzorze 84 o temperaturze topnienia 173-175*C, związek o wzorze 85 o temperaturze topnienia 250-255*0, związek o wzorze 86 o temperaturze topnienia 214-216'C, związek o wzorze 87 o tempe^^rze topnienia 158-162’C, związek o wzorze 88 o temperaturze topnienia 220-223C, związek o wzorze 89 o temperaturze topnienia 231-234*0, związek o wzorze 90 o temperaturze topnienia 263-265*0, związek o wzorze 91 o temperaturze topnienia 270‘C, związek o wzorze 92 o tempe^^rze topnienia 171-174‘C, związek o wzorze 93 o temperaturze topnienia 234-236*C, związek o wzorze 94 o temperaturze topnienia 231-234’C, związek o wzorze 95 o temperaturze topnienia 210’C oraz związek o wzorze 96 o temperaturze topnienia 95-100’C.
Przykład III . Związek o wzorze 98. 4,2 g związku aiblnzylok-d (patrz niżej) ^benzyln/uje się w meanolu pal^eem na węglu jako katal ilarolem w normalnych warunkach i tak otrzymuje się 2,5 g związku tytu^uego z wydajnością wynoszącą 81¾ wydajności teoretycznej .
Związek wyjściowy można wytwarzać według schematu 3, przy czym związek pośredni o wzorze 101 wykazuje temperaturę topnienia 115*C, związek końcowy o wzorze 102 posiada temperaturę topnienia 210-212’C.
Przykład IV. Związek o wzorze 103. 3,5 g związku benzyloksy (patrz niżej) odbenzylowuje się w normalnych warunkach w 50 ml meeanolu przy dodaniu 0,5 g palladu na węglu (ό'-ί-πγ) jako katalizatora. Po zakończeniu wchłaniania odsącza się katalizator pod zmnnE^jszmym ciśnieniem, metanol radestdlowu je pod zm n n ej s z o n y m ciśn^^meB w wyparce rotacyjnej i pozostałość rozpuszcza w około 90¾ alkoholu. Po zaszczepieniu krystalizacji odsącza się wydzielone kryształy pod imnieJszonym clśnlenlem1 przemywa je llkohrlem i suszy. Otrzymuje się 2,9 g związku tyturowegr o temperaturze topnienia 240*C; wydajność wynosi 93¾ wydajności teoretycznej.
Związek wyjściowy można wytwarzać według schematu 4, przy czym rtrdymand związek o wzorze 106 wykazuje temperaturę topnienia 239-241*0.
Przykład V. Związek o wzorze 81. 2,4 g związku blnzylrksy rabeπzylrouje się w normalnych warunkach w 50 ml meeanolu i 10 ml wody przy ilstrsroanlu palladu na węglu jako katalizatora. Po zakończeniu wchłaniania odsącza się katalizator pod zmr^ńejszonym ciśnienn^m, metanol oddestylowuje się pod zmnejszonym ο^η^η^ηι w wyparce rotacyjnej i pozo8
160 685 stałość rozciera z alkoholem. Wytrącone kryształy odsącza sią pod zmniejszonym ciśnieniem i jednokrotnie strąca układem woddaalkohol. Otrzymuje się 1,6 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 175*C z rozkaadem; wydajność wynosi 71H wydajności teoretycznej.
Związek wyjściowy można wytwarzać według schematu 5, przy czym związek pośredni o wzorze 108 wykazuje tempeeaturę topnienia 127-130*C, a związek końcowy ma temperaturę topnienia 203-205’C. Oddpwóednio do podanych przykaadów wytwarza się związek o wzorze 110, wykazujący temperaturę topnienia 173-175’C.

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych czwartorzędowych związków amoniowych o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza liczbę 1, 2, 3, 4 albo 5, R^ oznacza atom wodoru, grupę metylową, metoksylową, atom chloru albc fluoru, R2 oznacza atom wodoru, grupę RjO, CH?OH, NHCHO, NHCOCHj, NHSO^CHj lub NHCONHj, Rj oznacza atom wodoru, grupę acylcwą, grupę N,N-dialkilokarbamoilową, przy czym grupa RjO znajduje się w pozycji 4 albo 5, grupa o wzorze ogólnym 2 oznacza pcza tym grupy o wzorach ogólnych 2a, 2b i 2c, R^ oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, Rj oznacza atom wodoru lub grupę metylową, Rf oznacza atom wodoru lub grupę metylową, Rg oznacza atom wodoru lub grupę metylową, zaś A^ - oznacza równoważnik anionu, natomiast ugrupowanie o wzorze 12 oznacza grupy -E-, -Ar-B-N, O-Ar-8-Ε, -NH-CO-E, -NH-CO-Ar-B-E, -O-/CmH2m/-A-E, -O-/CmH2m/-A-Ar-B-E, grupę o wzorze 3a, grupę o wzorze 3b, m oznacza liczbę 2, 3, 4, 5 albo 6, A oznacza pojedyńcze wiązanie albo grupę NH-C0-/Cj-C4/-alkilenow^^,
    B oznacza pojedyrtcze wiązanie albo grupę -C-/Cj-C4/-alkilenową, -N^-C0-/C^-C4/-alkilenową lub -/Cj-C^/-alkilenową, D oznacza grupę -/Cj-C4/-alkilenową, E oznacza grupy o wzorze ogólnym 13 albo 14, albo 15, Ar oznacza niepodstawiony albo podstawiony fenylen lub naftylen, grupa o wzorze 3c i 3d oznacza grupy o wzorach 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 1 34, poza tym triazynę, a R oznacza atom wodoru albo grupę Cj_4-alkilową, R^ oznacza grupę /Cj-C^/alkilową, R^g oznacza grupę /Cj-C4/-alkilową, Rjj oznacza grupę /Cj-C^/-alkilową, /Cj-C4/-alkileno-C00 , /Cj-C4/-alkileno-S0j, /Cj-C4/-alkileno-OH, /Cj-Cf/-cykloalkilową a Rę 1 R^g razem oznaczają także grupę /C^-Cf/-alkilenową, ewentualnie w postaci czystych enancjomerów albo w postaci mieszanin enancjomerów oraz soli z nieograniczonymi 1 ograniczonymi kwasami, znamienny tym, Ze ze związku o wzorze ogólnym 4, w którym n, Rp Rf, Rj, Rp grupa przedstawiona wzorem 12 i An' mają wyżej podane znaczenia, R? ma znaczenie podane dla podstawnika R2 albo ewentualnie oznacza podstawioną grupę benzyloksylową, Rj ma znaczenie podane dla Rj albo ewentualnie oznacza podstawioną grupę benzylową, a R^^ oznacza atom wodoru albo ewentualnie podstawioną grupę benzylową, przy czym ten związek zawiera co najmniej jedną odszczepialną ewentualnie podstawioną grupę benzylową, usuwa się grupę albo grupy zabezpieczające, wodorem w obecności katalizatora wodorowania, zwłaszcza wodór/pallad w obojętnym rozpuszczalniku, jak metanol, w temperaturze pokojowej albo podwyższonej i ewentualnie otrzymane związki przeprowadza się w sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 111, w którym R' .. R oznaczają ewentualnie podstawioną grupę benzylową i jedna z nich oznacza ewentualnie atom wodoru, poddaje się działaniu wodoru w obecności katalizatora wodorowania, jak pallad, w obojętnym rozpuszczalniku, jak metanol, w temperaturze pokojowej albo podwyższonej, odszczepiając grupę zabezpieczającą.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze usuwa się grupy zabezpieczające ze związku o wzorze ogólnym 112, w którym R 1 R oznaczają eweetualnie podstawioną grupę benzylową i jedna z nich oznacza eweenualnie atom wodoru, a W oznacza grupę o wzorze 113 - 117.
PL1988276549A 1987-12-19 1988-12-19 Sposób wytwarzania nowych czwartorzedowych zwiazków amoniowych PL PL PL PL PL PL PL PL160685B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873743265 DE3743265A1 (de) 1987-12-19 1987-12-19 Neue ammoniumverbindungen, ihre herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL276549A1 PL276549A1 (en) 1989-08-21
PL160685B1 true PL160685B1 (pl) 1993-04-30

Family

ID=6343092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988276549A PL160685B1 (pl) 1987-12-19 1988-12-19 Sposób wytwarzania nowych czwartorzedowych zwiazków amoniowych PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0321864A3 (pl)
JP (1) JPH02239A (pl)
KR (1) KR890009920A (pl)
AU (1) AU618302B2 (pl)
CZ (1) CZ843588A3 (pl)
DD (1) DD280099A5 (pl)
DE (1) DE3743265A1 (pl)
DK (1) DK700788A (pl)
FI (1) FI885811A (pl)
HU (1) HU207283B (pl)
IL (1) IL88707A0 (pl)
MX (1) MX14253A (pl)
NO (1) NO885598L (pl)
NZ (1) NZ227367A (pl)
PH (1) PH27509A (pl)
PL (1) PL160685B1 (pl)
PT (1) PT89234B (pl)
SU (1) SU1628854A3 (pl)
YU (1) YU228688A (pl)
ZA (1) ZA889387B (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3918834A1 (de) * 1989-01-26 1990-08-02 Bayer Ag Aryl- und heteroarylethanol-pyridylalkylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als leistungsfoerderer bei tieren und als mittel gegen adipositas
JP3193706B2 (ja) * 1997-10-17 2001-07-30 山之内製薬株式会社 アミド誘導体又はその塩
BR0110331A (pt) * 2000-04-27 2003-01-07 Boehringer Ingelheim Pharma Substâncias que mimetizam beta que têm uma atividade de longa duração, processos para prepará-las e o uso das mesmas como medicamentos
DE10246374A1 (de) * 2002-10-04 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US6951888B2 (en) 2002-10-04 2005-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Betamimetics with a prolonged duration of activity, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
US7056916B2 (en) 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
DE10253282A1 (de) * 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
NZ541188A (en) * 2003-04-23 2008-01-31 Japan Tobacco Inc calcium receptor antagonists
US7307076B2 (en) 2004-05-13 2007-12-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Beta agonists for the treatment of respiratory diseases
US7220742B2 (en) 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
DE102004024454A1 (de) * 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7745621B2 (en) 2004-05-14 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long acting bronchodilators for the treatment of respiratory diseases
DE102004024453A1 (de) * 2004-05-14 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Bronchodilatoren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
JP5270343B2 (ja) 2005-08-15 2013-08-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベータミメティックスの製造方法
WO2008017638A1 (de) * 2006-08-07 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerenreine betaagonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2429253A1 (de) * 1974-06-19 1976-01-15 Boehringer Sohn Ingelheim Phenylalkanolamine
DE3134590A1 (de) * 1981-09-01 1983-03-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue benzo-heterocyclen
EP0105053B1 (en) * 1982-10-01 1988-01-20 Merck & Co. Inc. Aralkylaminoethanol heterocyclic compounds
GB8426200D0 (en) * 1984-10-17 1984-11-21 Glaxo Holdings Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MX14253A (es) 1993-09-01
DK700788D0 (da) 1988-12-16
NO885598L (no) 1989-06-20
PT89234A (pt) 1989-12-29
CZ843588A3 (en) 1996-08-14
HU207283B (en) 1993-03-29
FI885811A (fi) 1989-06-20
KR890009920A (ko) 1989-08-04
PT89234B (pt) 1993-07-30
PL276549A1 (en) 1989-08-21
ZA889387B (en) 1990-08-29
EP0321864A2 (de) 1989-06-28
NO885598D0 (no) 1988-12-16
AU618302B2 (en) 1991-12-19
YU228688A (en) 1990-08-31
SU1628854A3 (ru) 1991-02-15
FI885811A0 (fi) 1988-12-16
DE3743265A1 (de) 1989-06-29
IL88707A0 (en) 1989-07-31
PH27509A (en) 1993-08-18
DK700788A (da) 1989-06-20
AU2702288A (en) 1989-06-22
DD280099A5 (de) 1990-06-27
JPH02239A (ja) 1990-01-05
EP0321864A3 (de) 1990-12-27
NZ227367A (en) 1990-07-26
HUT53866A (en) 1990-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL160685B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych czwartorzedowych zwiazków amoniowych PL PL PL PL PL PL PL
EP0014951A2 (de) Heterocyclische Oxypropanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5665733A (en) 3-phenylisoquinol-1(2H)-one derivatives their preparation and their therapeutic application
DE2020864B2 (de) p-Substituierte 1-Phenoxy-3-alkylaminopropan-2-ole, Herstellungsverfahren und Arzneimittel
US4065461A (en) Amino containing pyridyloxy propanols
FR2623808A1 (fr) Nouveaux derives flavonoides (benzyl-4 piperazinyl-1)-2 oxo-2 ethylene substitues, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0014928A1 (de) Neue Piperidinopropylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4536503A (en) Naphthoxyalkylamines and related compounds as antiinflammatory agents
EP0065295A1 (de) Substituierte Tryptaminderivate von Thienyloxypropanolaminen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
KR102350458B1 (ko) (r)-2-((4-아미노페네틸)아미노)-1-페닐에탄올의 신규한 제조방법
EP0333938B1 (en) 2-hydroxy-3-aryloxy-propylamine derivatives having cardiovascular activity
JPS59116269A (ja) イソカルボスチリル誘導体
US3661966A (en) Bisammonium compounds and process for preparing them
RU2075477C1 (ru) 1-//2-(динизший алкиламино)алкил/амино/-4-замещенные тиоксантен-9-оны и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью
US4355045A (en) Anti-inflammatory 1-phenylethanolamine derivatives pharmaceutical compositions thereof and processes for their manufacture
SU858566A3 (ru) Способ получени четвертичных производных ксантинилалкилнортропина
EP0011747A1 (de) Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US3961072A (en) Phenoxypropanolamine therapeutic agents
JPS6312064B2 (pl)
GB1572370A (en) Phenoxy compounds and compositions
US4161532A (en) N-(1&#39;-ethyl-2&#39;-oxo-5&#39;-pyrrolidinylmethyl) benzamide compounds and derivatives, method of preparation and pharmaceutical preparations
US4997833A (en) Aryloxy-aminoalkanes, and antihypertensive use thereof
US4503075A (en) Derivatives of 1-alkylamine-3[4(p-alkyloxy-benzamide)phenoxy]-2-propanol, having beta-sympatholytic activity, their salts, and production processes thereof
CS210699B2 (en) Method of preparation of substituted aminoalkylguanidines
KR810001889B1 (ko) 페닐에틸아민류의 제조방법