HU207283B - Process for producing ammonium-compounds and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing ammonium-compounds and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU207283B
HU207283B HU886491A HU649188A HU207283B HU 207283 B HU207283 B HU 207283B HU 886491 A HU886491 A HU 886491A HU 649188 A HU649188 A HU 649188A HU 207283 B HU207283 B HU 207283B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compound
preparation
compounds
Prior art date
Application number
HU886491A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT53866A (en
Inventor
Kurt Schromm
Anton Mentrup
Enst-Otto Renth
Gojko Muacevic
Werner Traunecker
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of HUT53866A publication Critical patent/HUT53866A/hu
Publication of HU207283B publication Critical patent/HU207283B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/40—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with quaternised nitrogen atoms bound to carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/13—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/14—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 30 oldal (ezen belül 15 lap ábra)
HU 207 283 B (a) vagy (b) képletű csoport, N-metil-imidazolínium-csoport vagy (c), (cl) vagy (e) általános képletű csoport, amelyekben
Rl2jelentése 1-4 szenatomos alkil-, karboxiláto(1-4 szénatomos)alkil- vagy szulfonáto-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, n értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, és
Anöegy mólegyenéitéknyi fiziológiásán elfogadható anion és a vegyületeket tartalmazó, előnyösen inhalációs gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (1) általános képletű vegyületek broncholitikus hatásúak.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új kvaterner ammóniumvegyületek, valamint a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, főleg inhalációs kezelésre alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletben
Q jelentése (Ila) képletű vagy (II) általános képletű csoport, amelyben
R, hidrogénatomot vagy metilcsoportot és
R2 hidroxilcsoportot, (metil-szulfonil)-aminocsoportot vagy ureidocsoportot jelent,
I
-N®- jelentése kvaterner nitrogénatomot tartalmazó I (a) vagy (b) képletű csoport, N-metil-imidazolínium-csoport vagy (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport, amelyekben
R,2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-karboxiláto-(l4 szénatomos)alkil- vagy szuIfonáto-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, n értéke 1,2, 3, 4, 5 vagy 6, és
An®egy mólegyenértéknyi fiziológiásán elfogadható anion, ha R)2 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Azt találtuk, hogy ha ismert, inhalációs szerként hatékony broncholitikumok molekuláin olyan átalakítást végzünk, hogy a megfelelő helyre egy kvaterner nitrogénatomot viszünk be. akkor a helyileg kifejtett hörgtágító hatás teljes megtartásával, ezeknek a vegyületeknek a nemkívánatos szisztémás mellékhatásait nagyobbrészt kikapcsolhatjuk.
Amint vizsgálatainkból kiderült, a találmány szerinti eljárással a kvaterner ammóniumvegyületek széles körét állíthatjuk elő, amelyek mindegyike lényegében azonos különbsége! mutat a várt és a nemkívánatos hatás erősségét illetően.
Az új vegyületek előnyös képviselői az (la) vagy (Ib) általános képlettel írhatók le, utóbbi képletben W (aa), (ab), (ac), (ad) vagy (ae) képletű csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előfordulhatnak enantiomerek keverékeként, elsősorban mint racemátok, továbbá adott esetben lehetnek diasztereomer párok vagy tiszta enantiomerek, és mindegyik képezhet sókat, különböző - előnyösen fiziológiásán elviselhető - savakkal.
A találmány szerint az új vegyületeket önmagában ismert módon, az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő:
a) Egy (IV) általános képletű vegyületet-a képletben n, R5 és R6 az előzőekben meghatározott jelentésű, R’ jelentése egy tercier aminocsoport, amelyből az I
-N®kvatemer ammóniumcsoportszármaztatható, Q’ pedig ugyanazt a csoportot jelenti, mint Q, azzal a különbséggel, hogy az ott előforduló hidroxilcsoport a központi iminocsoportlioz hasonlóan, egy hidrogenolízissel hasítható védőcsoportot visel - valamilyen alkalmas alkilezőszerrel reagáltatunk, és adott esetben a védőcsoportokat katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk.
Az eljárás alkalmas azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a kvaterner nitrogént tartalmazó csoport a (b) általános képletű csoporttól eltérő jelentésű.
Az 1-4 szénatomos szulfonáto-alkil-csoport bevitele a molekulába megfelelő alkilezőszerek, mindenekelőtt a Cl-(1-4 szénatomos alki!én)-SO3Naés a HO-(l-4 szénatomos alkilén)-SO2-O-( 1- 4 szénatomos alkilén)-SO3Na általános képletű alkilezőszerek segítségével történhet.
A rcagáltatást célszerűen valamilyen poláris inért oldószerben, szobahőmérsékleten, vagy azt meghaladó hőmérsékleten végezzük.
A (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket ugyancsak ismén eljárásokkal állíthatjuk elő, miszerint egy (V) általános képletű amino-ketont, vagy egy (VI) általános képletű Schiff-bázist - a vegyületekben a szimbólumok jelentése az előzőekben megadottal azonos - valamilyen fémkatalizátor, például platina, palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezünk, vagy valamilyen hidriddel, például nátrium-hidriddel, alkalmas oldószerben, például etanolban redukálunk, aminek eredményeképpen a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet kapjuk. Kívánt esetben a védőcsoportokat a szokásos módon távolíthatjuk el.
b) Olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében a szimbólumok az előzőekben megadott jelentésűek, és
-N®- (a) vagy (b) képletű csoportot jelent, amely alifás
I szénatommal kapcsolódik a kvaterner nitrogénatomhoz, egy (Vili) általános képletű vegyületből állíthatunk elő, ha azt egy tercier aminnal reagáltatjuk. A képletben a szimbólumok jelentése megegyezik a korábban meg50 adottakkal, X pedig egy kilépő csoportot jelent, amely a megfelelő tercier aminnal végbemenő reakció során, vagyis a kvaterner ammóniumvegyület kialakulásával egyidejűleg lehasad. Közelebbről meghatározva, X kilépőcsoport jelentése előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, valamint alkil- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport.
A komponenseket valamilyen protikus vagy aprotikus oldószerben, például metanolban, vagy Ν,Ν-dimetilformamidban, szobahőmérséklet és mintegy 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban reagáltathatjuk.
Adott esetben a molekulában lévő, hidrogenolízis2
HU 207 283 Β sel hasítható védőcsoportokat a reakció befejeztével a szokásos eljárásokkal távolíthatjuk el.
A (VIII) általános képletű kiindulási vegyületeket például egy (IX) általános képletű amino-ketonból - X’ lehasadó csoport valamilyen hidriddel, így nátrium-hidriddel vagy diboránnal állíthatjuk elő. A (IX) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas eljárások ismertek.
c) Egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben a szimbólumok az előzőekben megadott jelentésűek, azonban a molekulában mindenképpen legalább egy, az említett módon hasítható védőcsoportnak kell lennie-valamilyen hidrogénátvivő katalizátor jelenlétében hidrálunk.
A védőcsoportok eltávolítását, vagyis a hidrálást célszerűen palládiumkatalizátor jelenlétében, valamilyen inért oldószerben hajtjuk végre.
A kiindulási vegyületeket valamely szokásos eljárással, például az a) és b) pontokban leírtak szerint állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekben legalább egy aszimmetriás szénatom található. Ha tehát egy bizonyos enantiomert vagy - több aszimmetriacentrum esetén - diasztereomer antipódpárt akarunk előállítani, célszerűen úgy járunk el, hogy olyan vegyületből indulunk ki - ilyenek például a (IV) és (X) általános képletű kiindulási vegyületek -, amelyekben az érintett aszimmetriacentrum a kívánt konfigurációjú.
A találmány szerint előállított vegyületekből kívánt esetben ismert módon, fiziológiásán elviselhető savakkal sókat képezhetünk.
Az új vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. Ezek a vegyületek elsősorban hörgtágító, görcsoldó és allergia ellenes hatásúak, fokozzák a csillószőrök aktivitását, és csökkentik a gyulladással, illetőleg váladékképződéssel járó reakciókat, következésképpen alkalmasak többek között a hörghurut, valamint az asztma bármely fonnájának kezelésére.
A terápiás, illetőleg a megelőzésre alkalmazott dózisok a kórállapot természetének és súlyosságának függvényei. Felnőtteknél az előnyös belégzéses alkalmazás során a napi dózis 0,001 és 0,5 mg lehet.
A gyógyszerkészítmények előállítása során a szokott módon járhatunk el, és a galenikus készítmények gyártásához használatosán hordozó- és/vagy segédanyagokat használhatjuk.
Ezenkívül a találmány szerinti hatóanyagokat más hatóanyagokkal is kombinálhatjuk, mint amilyenek például a paraszimpatolitikumok, így az ipratropiumbromid vagy oxitropium-bromid, a slejmoldók, köztük a brómhexin és ambroxol, az antibiotikumok, például a doxiciklin, a kortikoszteroidok, így a beklometazon-dipropionát, a flunizolid vagy budezonid, más asztma ellenes szerek, például a dinátrium-kromoglikát vagy a nedokromil, valamint az allergia ellenes szerek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előnye az ismert bronchiális görcsoldó hatású béta-végkészülék izgatókkal szemben, hogy belégzéses alkalmazás során különösen kifejezett szelektivitást mutatnak a bronchiális görcsoldó hatást illetően, a szívfrekvenciát fokozó, pozitív inotróp, valamint a remegést előidéző hatásokhoz képest. A broncholitikus hatás már kis dózisokkal is elérhető, és a hatás időtartama hosszú.
Az alábbiakban a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok farmakológiai vizsgálatának adatait közöljük. Az inhalációs EC5Ű értékeket éber, éheztetett tengerimalacokon Kallós P. és Pagel W. [Acta med. scand., 91: 292 (1937)] a hisztaminnal kiváltott görcs oldásán alapuló módszerével mértük. A hatóanyagokat vizes oldat formájában vizsgáltuk. Az eredményeket az I. táblázatban ismertetjük.
/. táblázat
Vegyület ECjo
A 0,06
B 0,06
C 0,09
D 0,06
E 0,5
F 0,3
G 0,02
H 0,05
I 0,02
J 0,004
K 0,02
A vizsgált hatóanyagok - a fenti táblázatban A-tól K-ig betűkkel jelöltük - kémiai szerkezetét a II. és III. táblázatban tüntettük fel. (LÁSD A 4-5. OLDALON)
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük:
1. példa
1,9 g 5-hidroxi-8-[l-hidroxi-2-[[l,l-dimetil-3-(4-piridil)-propil]-amino]-etil]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on-monohidrokloridot feloldunk 3 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 1 ml víz elegyében, és hozzáadunk 1,27 g metil-jodidot, 12 óra múlva 5 ml etanolt adunk az elegyhez, tömény sósavval megsavanyítjuk, és acetonnal meghígítjuk. A kivált kristályokat hozzávetőlegesen 1 óra múlva kiszűrjük, leszívatjuk, és víz, tömény sósav, valamint etanol elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott (A) képletű vegyület tömege
1,2 g, olvadáspontja 207-209 °C. Akitermelés 56%.
A kiindulási vegyületet az [A] reakciövázlat szerint állítjuk elő.
2. példa
3,7 g 5-(benzil-oxi)-8-[2-[[2-/4-(dimetil-amino)-fenil]1, l-dimetil-etil]-amino]-l -hidroxi-etil]-2H-1,4-benzoxazin3(4H)-on-monohidrokloridot feloldunk 7,4 ml Ν,Ν-dimetilformamidban, hozzáadunk 2,1 g metil-jodidot, és 12 órán át reagálni hagyjuk. Ezt követően acetonnal meghígítva a reakcióelegyet kiválik a kvatemer ammónium-jodid hidrokloridja, amelyet sósavval a megfelelő ammőnium-hidroxid-származékon keresztül, vagy közvetlenül alakítunk át a kívánt 195-197 °C olvadáspontú kvatemer ammónium-klorid-hidrokloriddá. Az így kapott benzil-oxi-származék 3,7 g-nyi mennyiségét feloldjuk 50 ml metanolban, és a szokásos körülmények között, csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében debenzilezzük. Ilyen módon 2 g (B) képletű vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 187 °C, bomlás közben. A kitermelés az elméletinek 62,8%-a.
A kiindulási vegyületet a [B] reakciósémán látható utat követve állítjuk elő.
HU 207 283 B
CH
II. táblázat
Q-CHOH-CH2-NH
VÓh
CH1<P.
NH-CO-CH-j-N*X HC1
HU 207 283 Β
IH. táblázat
HO
choh-ch2-g
X HCI
HU 207 283 B
3. példa
3.2 g 5-(benzil-oxi)-8-[2-[[2-[4-[2-(dimetil-amino)etoxi]-fenil]-1,1 -dimeíil-eí il]-amino]-1 -hidrox i-etil]2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-on-monohidrokloridot 6 ml acetonban 0,41 g propiolaktonnal reagáltatunk szobahőmérsékleten, 12 órán át. Ezután a reakcióelegyet meghígítjuk acetonnal, és a kivált kristályokat leszívatjuk, amikor is 2,4 g, 123-126 °C-on olvadó anyagot kapunk (benzil-oxi-származék).
2.3 g benzil-oxi-származékot feloldunk 50 ml metanolban, és csontszenes palládiumkatalizátort hozzáadva debenzilezzük. Az így kapott (C) képletű termék tömege 1,7 g, olvadáspontja 173-175 °C. A kitermelés az elméletinek 94%-a.
A kiindulási vegyületek előállíthatok a [C] reakcióséma alapján, az ott bemutatott eljárással.
A fenti példákban ismertetett eljárást követve állíthatók elő azok a vegyületek, amelyeket a IV. táblázatban foglaltunk össze.
IV. táblázat
HU 207 283 Β η,Ρο
W ί3
HO—4 CH-CH,-NH-C-CH.
I 2 OH
I
CH.
CH,
-o-ch2-ch2-ín-ch3
Cl®
X HCI (Op. 235eC)
CH,
CH,
L<\3
-F
CH
HO —yj ^H-CH2-NH-C-CH2-^2^-°-CH2CH2_1FCH2CH2-COOK
CH.
X HCI (OP- 173-175“C)
HN \ /
HO-
OH íh3
-©
CH-CH2-ira-C--CH2-CH2-^Jir?-CH2-CH2-CH2-SO^
CH
X HCI
ΛΛ HN 0
CH,
CH,
X HCI X H2O '(OP- 250-255°C)
HO
CH, r© x HCI x H2O (OP. 214-216’C)
HU 207 283 B
OH CH \ / 3 '_J CH
I 3
HO_, -CH-CH2-NH-C-CH2_ !)H CtL·
CH3 o-ch2-ch2-n®-ch3 ci©
CH., x HC1 (Op. 158-162°C)
OH CH.
HOCH_
I 3
H-CH.-NH-C-CH.
CH, /θν ^Η-α^-ΝΗ-ίρ
OH
CH.
'jV O-CH2-CH2-í/® ( CH2 ) 3 - se CH.
(Qcn (op. 220-223°C)
HC - COOH
CH.
-ch2~ch2-^®-(ch2)4-sc
CH.
x HC1 x 1/2 H2O (Op. 231-234°C)
OH
Γ~\ l3 ΛΛ fH3 ^Vchoh-ch2-nh-^-ch2-70\ o-ch2-ch2-n®-ch
P CH3 W <^3
OH x 1/2 H2SO4 x 1/2 SO4 x H2O (Op. 263-265°C)
CH.
2A x 1/2 H2SO4 x 1/2 SO4 x H2O (Op. > 270»C)
CH.
CHOH-CH„-NH-C-CH.
| 2 ch3
-CH2-CH2-CO(P x HC1 x 2H2O (op. 171-174°C)
HU 207 283 Β
4. példa
4,4 g 5-hidroxi-8-[l -hidroxi-2-[[2-[4-[(klór-acetil)amino]-fenil]-1 ,l-dimetil-etil]-amino]-etil]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on-hidroklorid, 6 ml piridin és 25 ml metanol elegyét visszafolyató hűtő alatt 6 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet bepárolva az olajos maradékot etanolban feloldjuk és kristályosítjuk. Ilyen módon 3,8 g, 190-192 °C-on olvadó, (D) képletű vegyületet kapunk. A kitermelés 77,5%-a az elméletinek.
A kiindulási vegyület előállítható a [D] reakcióvázlattal szemléltetett eljárást követve.
5. példa
2,7 g 5-hidroxi-8-[l-hidroxi-2-[[2-[4-[(klór-acetil)50 amino]-fenil]-l,l-dimetil-etil]-amino]-etil]-2H-l,4benzoxazin-3(4H)-on-hidroklorid, 25 ml metanol és 3 ml 30%-os trimetil-amin-oldat elegyét 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepárolva olaj marad vissza, amelyet etanolban feloldunk, és az oldatot 1 óra hosszat állni hagyjuk. A kivált kristályokat leszívatva 2 g (E) képletű vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 203-206 °C. A kitermelés 65%-a a számítottnak.
A kiindulási vegyületet előállíthatjuk az [E] reakcióvázlat szerinti eljárással.
A 4. és 5. példában ismertetett eljárást követve állíthatjuk elő azokat a vegyületeket, amelyeket az V. táblázatban foglaltunk össze.
HU 207 283 Β
V. táblázat w~\ \
HO_/jy-CH-CH2-NH-(CH2)g-O-(CH2)4_ \—t in
X HCl
NH-CO-CH„-N®(CH„)„ Z „ 3 3
Cl^
HO—4 y^-CH-CH,-NH-(CH3)2-CH-2 i «f—L-n-’ 1*-—!!!< f I —Z OH ''V-NH-CQ-CH_-N®(CH~) , - /. 3 3
Cl'
X HCl
OH
OH .CH-CH2-NH-C(CH3)2-CH2 OH
X HCl
MH-CO-CH2-N (CH3)3 Cl®
OH CH.
HO-Z )\-CH-CH -NH-C(CH3)2-CH2_# jU NH-CO-CH2-N~(CH3) 3 OH ' /
X HCl c?
HN—SO3CH3
HO_£j\_-CH-CH2-NH-C(CH3) 2-CH2 OH
MH-CO^-M o
r.
Cl' x HCl (Op. 164-167°C)
HU 207 283 Β
6. példa
4,2 g, az [F] reakcióvázlat szerint előállított bisz(benzil-oxi)-származékot feloldunk metanolban, és a vegyületet csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében a szokásos módon debenzilezzük, aminek eredményeképpen 2,5 g (F) képletű vegyületet kapunk. A kitermelés 81%.
A kiindulási vegyület az [F] reakcióvázlat szerint állítható elő.
7. példa
3,5 g, a [G] reakció vázlat szerint előállított benziloxi-származékot 50 ml metanolban, 0,5 g 5%-os csontszenes palládiumkatalizátor hozzáadása után, a szokott körülmények között debenzilezünk. A hidrogénfelvétel megszűntekor a katalizátort kiszűrjük, és a metanolt vákuumban, rotációs bepárlókészülékben elpárologtatjuk. A maradékot hozzávetőlegesen 90%-os etanolban oldjuk, beoltjuk, és a kivált kristályokat leszívatjuk, etanollal mossuk, majd szárítjuk. Az így kapott (G) képletű vegyület tömege 2,9 g, az elméletinek 93%-a, olvadáspontja 240 °C.
A kiindulási vegyület előállítását a [G] reakcióséma mutatja.
8. példa
2,4 g, a [H] reakcióvázlat szerint előállított benziloxi-származékot 50 ml metanol és 10 ml víz elegyében, 0,5 g csontszenes palládiumkatalizátort adva hozzá, a szokásos körülmények között debenzilezünk. A hidrogénfelvétel befejeztével a katalizátort kiszűrjük, és a metanolt vákuumban, rotációs bepárlókészülékben ledesztilláljuk. A maradékot etanollal eldörzsölve kristályos terméket kapunk, amelyet kiszűrünk, és víz-etanol elegyből átkristályosítunk. Az így előállított (H) képletű termék, amelynek tömege 1,6 g, 175 °C-on bomlás közben olvad. A kitermelés az elméletinek 71%-a.
A kiindulási vegyület előállítását a [H] reakcióvázlat szemlélteti.
Az előző példákban közölt eljárással állíthatók elő azok a vegyületek, amelyeket a VI. táblázatban foglaltunk össze.
HU 207 283 B
CH.
H-CO-CH9-N<i)-(CH2)3SO|
CH.
x HC1 x H^O (Op. 250-255°C)
HN Ό \
CH. I 3
OH CH.
CH3
-0-CH.~CH„-N®-CH„-COCP Z Z i z
CH.
J
(Op. 214-216°C)
CH3
O-CH.-CH„-N®-CH„ C1 2 2 | 3 ÍH3 (OP. 158-162°C)
OH CH.
Ή.
HO—(( Y.-CH-CH2-NH-C-CH2Íh <Íh.
CH3 _0-CHo-CH_-^(CH.).-S0®
Z Z | Z J J
CH.
HC - COOH (Op. 220-223°C)
HC - COOH
CH3 o-ch2-ch2.X(C„2)i-So®
CH.
x HC1 x H2O '(Op. 231-234°C)
OH 1—\
ZQ\-CHOH-CH2-NH-C-CH2
CH.
CH3
-jO-CH.-CH.- CH.
2 I 3 ÍH3 .2© x 1/2 H2SO4 x 1/2 SO^ x H2O (OP· 263-265°C)
HU 207 283 Β
9. példa
Gyógyszerkészítmény előállítása inhalációs por formájában:
0,02 g mikronizált (I) általános képletű hatóanyagot, amelynek szemcsemérete mintegy 0,5-0,7 gm, 10 mg mikronizált tejcukorral, továbbá - adott esetben - valamely más, megfelelő mennyiségű hatóanyaggal összekeverünk, és keményzselatinból készült kapszulába töltjük. A port a szokásos inhalátorokkal, például a DE-A 3 345 722 számú leírásban ismertetett készülékkel belélegeztetve alkalmazzuk.
10. példa
Adagolószelepes aeroszol előállítása:
A készítmény összetétele:
A 8. példa szerinti hatóanyag 0,1 tömeg%
Szorbitan-trioleát 0,5 tömeg%
Szén-fluorid-triklorid és szén-difluorid-diklorid 2:3 arányú elegye 99,4 tömeg%
A fenti keveréket a szokásos módon adagolószelepes aeroszol-palackba töltjük. Az adagolószelepet például úgy állítjuk be, hogy egy szelepnyitásra 0,05 ml készítmény távozzék a palackból.

Claims (5)

  1. 50 1. Eljárás az (I) általános képletű kvatemer ammónium-vegyületek - a képletben Q jelentése (Ha) képletű vagy (II) általános képletű csoport, amelyben
    R, hidrogénatomot vagy metilcsoportot és
    55 R2 hidroxilcsoportot, (metil-szulfonil)-aminocsoportot vagy ureidocsoportot jelent,
    I
    -N®- jelentése kvatemer nitrogénatomot tartalmazó I
    60 (a) általános képletű vagy (b) képletű csoport, N13
    HU 207 283 Β metil-imidazolínium-csoport vagy (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport, amelyekben
    Ri2jelentése 1-4 szénatomos alkil-, karboxiláto(1-4 szénatomos)alkil- vagy szulfonáto-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, n értéke 1, 2,3, 4, 5 vagy 6 és
    An®egy mólegyenértéknyi fiziológiásán elfogadható anion és ekkor R,2 csak 1-4 szénatomos alkiicsoportot jelenthet enantiomerjeik és enantiomer elegyeik, valamint szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    I
    -N®- a (b) képletű csoport kivételével a tárgyi körben I megadott, egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben n a fenti jelentésű, R’ jelentése az N® általános képletű kvatemer ammóniumcsoportnak megfelelő tercier aminocsoport, Q’jelentése azonos Q fenti jelentésével, azzal a különbséggel, hogy a jelenlévő hidroxilcsoport és aminocsoport, valamint a központi iminocsoport hidrogenolízissel lehasítható védőcsoporttal védett lehet - az R,2 csoport vagy metilcsoport bevitelére alkalmas alkilezőszerrel reagáltatunk, majd adott esetben jelenlévő védőcsoporto(ka)t katalitikus hidrogénezéssel eltávolítunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    I
    -M®- (a) általános képletű vagy (b) képletű csoport,
    I egy (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben Q’, R5, R6, An® és n a fenti jelentésűek, és X kilépőcsoportot jelent - piridinnel vagy trimetil-aminnal reagáltatunk, majd adott esetben a jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, vagy
    c) egy (X) általános képletű vegyiiletről - a képletben Q’,
    I
    -N®- és n a fenti jelentésűek, azzal a megszorítással, hogy legalább egy védőcsoport jelen van - a védőcsoportot hidrogénező katalizátor és hidrogén jelenlétében eltávolítjuk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval sójává átalakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek az (la) általános képlettel írhatók le, amelyben R,, R2,
    I
    -N®-, n és An® a fenti jelentésű, azzal jellemezve,
    I hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként az (lb) általános képletű vegyületek - a képletben W jelentése (aa), (ab), (ac), (ad) vagy (ae) általános képletű csoport, ahol An® valamilyen anion mólegyenértéknyi mennyiségét jelenti - vagy savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként a (K) képletű vegyület egy annak fiziológiásán elviselhető savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  5. 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-4. igénypontok bármelyike szerint - tiszta enantiomer formájában vagy enantiomerek keverékeként - előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben
    -N®-, An®, R7, R5, R6 és Q jelentése, valamint n I értéke az 1. igénypontban megadott vagy annak valamely fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóját, a gyógyszerek készítésénél általánosan alkalmazott hordozó és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyszerré alakítjuk.
HU886491A 1987-12-19 1988-12-19 Process for producing ammonium-compounds and pharmaceutical compositions containing them HU207283B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873743265 DE3743265A1 (de) 1987-12-19 1987-12-19 Neue ammoniumverbindungen, ihre herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT53866A HUT53866A (en) 1990-12-28
HU207283B true HU207283B (en) 1993-03-29

Family

ID=6343092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU886491A HU207283B (en) 1987-12-19 1988-12-19 Process for producing ammonium-compounds and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0321864A3 (hu)
JP (1) JPH02239A (hu)
KR (1) KR890009920A (hu)
AU (1) AU618302B2 (hu)
CZ (1) CZ843588A3 (hu)
DD (1) DD280099A5 (hu)
DE (1) DE3743265A1 (hu)
DK (1) DK700788A (hu)
FI (1) FI885811A (hu)
HU (1) HU207283B (hu)
IL (1) IL88707A0 (hu)
MX (1) MX14253A (hu)
NO (1) NO885598L (hu)
NZ (1) NZ227367A (hu)
PH (1) PH27509A (hu)
PL (1) PL160685B1 (hu)
PT (1) PT89234B (hu)
SU (1) SU1628854A3 (hu)
YU (1) YU228688A (hu)
ZA (1) ZA889387B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3918834A1 (de) * 1989-01-26 1990-08-02 Bayer Ag Aryl- und heteroarylethanol-pyridylalkylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als leistungsfoerderer bei tieren und als mittel gegen adipositas
PT1028111E (pt) * 1997-10-17 2004-09-30 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derivados de amida ou seus sais
EA200201056A1 (ru) * 2000-04-27 2003-04-24 Бёрингер Ингельхайм Фарма Кг Новые, обладающие продолжительным действием бетамиметики, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
US6951888B2 (en) 2002-10-04 2005-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Betamimetics with a prolonged duration of activity, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
DE10246374A1 (de) * 2002-10-04 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7056916B2 (en) 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
DE10253282A1 (de) * 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
DK1619180T3 (da) * 2003-04-23 2010-03-29 Japan Tobacco Inc CaSR-antagonist
US7307076B2 (en) 2004-05-13 2007-12-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Beta agonists for the treatment of respiratory diseases
DE102004024454A1 (de) * 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004024453A1 (de) * 2004-05-14 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Bronchodilatoren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US7745621B2 (en) 2004-05-14 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long acting bronchodilators for the treatment of respiratory diseases
US7220742B2 (en) 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
RU2412176C2 (ru) 2005-08-15 2011-02-20 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ получения бетамиметиков
EP2057152A1 (de) * 2006-08-07 2009-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Enantiomerenreine betaagonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1041523A (en) * 1974-06-19 1978-10-31 Queen's University Preparation of 1-oxapenicillins and novel intermediates therefor
DE3134590A1 (de) * 1981-09-01 1983-03-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue benzo-heterocyclen
DE3278014D1 (en) * 1982-10-01 1988-02-25 Merck & Co Inc Aralkylaminoethanol heterocyclic compounds
GB8426200D0 (en) * 1984-10-17 1984-11-21 Glaxo Holdings Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FI885811A0 (fi) 1988-12-16
FI885811A (fi) 1989-06-20
HUT53866A (en) 1990-12-28
PT89234A (pt) 1989-12-29
NZ227367A (en) 1990-07-26
AU2702288A (en) 1989-06-22
DE3743265A1 (de) 1989-06-29
DK700788D0 (da) 1988-12-16
NO885598L (no) 1989-06-20
JPH02239A (ja) 1990-01-05
IL88707A0 (en) 1989-07-31
EP0321864A2 (de) 1989-06-28
PL160685B1 (pl) 1993-04-30
ZA889387B (en) 1990-08-29
AU618302B2 (en) 1991-12-19
MX14253A (es) 1993-09-01
YU228688A (en) 1990-08-31
KR890009920A (ko) 1989-08-04
PH27509A (en) 1993-08-18
EP0321864A3 (de) 1990-12-27
PL276549A1 (en) 1989-08-21
DK700788A (da) 1989-06-20
SU1628854A3 (ru) 1991-02-15
CZ843588A3 (en) 1996-08-14
DD280099A5 (de) 1990-06-27
PT89234B (pt) 1993-07-30
NO885598D0 (no) 1988-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU207283B (en) Process for producing ammonium-compounds and pharmaceutical compositions containing them
AU701420B2 (en) Novel piperazides derived from arylpiperazine, processes for their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical compositions comprising them
AU635369B2 (en) New (1-naphtyl)piperazine derivatives, process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them
US4234595A (en) 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols
US5223614A (en) New quaternary ammonium compounds, their preparation and use
JPS6215546B2 (hu)
JPH0559118B2 (hu)
HU188353B (en) Process for producing new xanthine derivatives
NO166557B (no) Innretning for omstabling av en bladstabel.
US5391552A (en) Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same
JPS5989665A (ja) ピペラジン誘導体を有効成分とする抗コリンまたは抗ヒスタミン剤
US4083978A (en) Oxime ethers
US3752810A (en) Substituted n aminoalkyl arylamino imidazolines-(2)
JPS58154538A (ja) アルキルアミノアルコ−ル誘導体、その製造法、並びに該誘導体を有効成分とする新規薬剤
JPS595577B2 (ja) チカンサレテイル サンカンシキアミノアルコ−ルノ セイホウ
AU596593B2 (en) Glycerine derivatives
NZ205024A (en) 1-(3-(1oh-phenothiazin-10-yl)propyl)-4-(omega-aminophenoxyalkyl)piperazines
US5166156A (en) Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
JPH0372061B2 (hu)
JPS6047255B2 (ja) ２−アミノ−５−スルフアモイル−安息香酸アミドの製法
TW434234B (en) Amide derivatives and the pharmaceutical composition thereof
EP0105053A1 (en) Aralkylaminoethanol heterocyclic compounds
HU205344B (en) Process for producing propaneamine derivatives
NO124309B (hu)
CA1061343A (en) Substituted n-(1-(3,4-methylendioxyphenyl)-propyl(2))-n&#39;-substituted phenylpiperazines

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee