JPS5989665A - ピペラジン誘導体を有効成分とする抗コリンまたは抗ヒスタミン剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はピペラジン誘導体に関する。さらに詳しくは式
（Ｉ）： （式中、Ｒはアリール、置換アリール、アラキルまたは
異項Ｒ置換基；Ｒ１は水素原子または炭およびＲ３は同
じかまたは異なり、水素原子、直鎖、分岐鎖もしくは環
状の飽和または不飽和アルキル、アリール、置換アリー
ル基、またはＹ（Ｙはメチレン基または窒素、酸素およ
びイオウ原子よりなる群から選ばれたヘテｐ原子である
）および相隣接する窒素原子と共に環を形成してもよい
；Ｒ４は水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状アルキル
基；Ｘはハロゲン原子または有機もしくは無機の陰イオ
ン；ｎは０または１〜３の整数、ただし二官能性の酸の
ばあいｎは０．５．１．５または２．５である）で示さ
れる化合物に関する。

、本発明はまた、少なくともひとつの不斉炭素原子を含
む式（Ｉ）で示される化合物のエナンチオマーおよび（
または）ジアステレオマーにａする。

本発明はまた式（Ｉ）で示される化合物の製造法に関す
る。該化合物は数個の合成経路により製造され、それを
第１表に要約して示す。脂肪族鎖Ａの中に不斉炭素原子
を有する化合物に関しては、そのエナンチオマーの分割
を有機化学の古典的方法にしたがって行なう。

また本発明の化合物の代表例を第２表に要約して示す。

本発明はまた式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許
容しうる塩を有効成分とする抗コリン作用および抗ヒス
タミン作用を有する医薬に関する。すなわち、本発明の
化合物（Ｉ）は実質的に顕著な鎮痙性抗コリン作用を有
しており、その他にも種々の治療作用を有し、それらは
すべて抗コリン作用によるものであり、たとえば胃腸の
鎮痙作用、胆管、腎臓、尿道および膀胱の抑制作用、結
膜のうに注入した際の散瞳作用、抗過運動（ａｎｔｉｐ
ｅｒｋｉｎｅｔｉｏ　）および抗連動（ａｎｔｉｋｉｎ
ｌｏｓｉｃ　）作用がある。

本発明の化合物（Ｉ）に関して、ｉｎ　ｖｉｔｒｏおよ
びｉｎ　ｖｉｖｏで薬理試験を行ない、その結果をまと
めて第６表に示す。

１）モルモットの単離小腸においてアセチルコリンを０
．０１〜０．００１μｇ／ｍｌ溶液で投与した際に惹起
される痙−に対する作用。

２）モルモットに濃ｆｊｌＯ，８％のアセチルコリンの
エアゾールを一気圧で投与した際に惹起される気管支痙
鎗に対する作用。

６）モルモットの単離小腸においてヒスタミンを０．０
１〜０．叩５μｇ／ｍｌ溶液で投与した際に惹起される
痙撃に対する作用。

４）モルモットにおいて濃度０．１％のヒスタミンのエ
アゾールを０．８気圧で投与した際に惹起される気管支
厘峻に対する作用。

６）マウスに塩酸ピロカルビンを２ｍｇ／ｋｇで安上投
与−した際に惹起される唾液分泌過多に対する作用。

７）供試化合物を皮下または経口投与後の１０日間にお
ける５０％致死量。

第３表から明らかなように、本発明の化合物の優れた効
果は、モルモットの単離小腸にアセチルコリン溶液を０
．０１〜０．００１μｇ／ｍｌの濃度で加えて惹起した
痙拳に関するｉｎ　ｖｉｔｒＯテストから明らかになる
。なぜならかかるテストは実質的な抗コリン作用を示す
ものだからである。抗コリン作用の最も優れた化合物は
化合物Ａ１６．１７および２６であり、これらの化合物
の］ｌ１Ｄ５ｏ値、すなわちアセチルコリン投与による
痙撃性収縮（５ｐａｓｔｉｏ　ｏｏｎｔｒａｏｔｉｏｎ
　）の５０％減少投与量は０．００１〜０．００６μり
／ｍ！溶液の範囲にある。また、化合物Ａ２４．１５．
１１．１６．２１および１０（７）化合物もすぐれた作
用を示し、そのＩＤ５ｏ値は０．０１〜０．０５μｇ／
ｍ／バス（ｂａｔｈ）液（ｉｎ　ｖｉｔｒｏテスト用に
単離小腸を入れた液）の範囲にある。

第４表には、本発明の化合物のうち化合物屋２６および
１６に関して、投与量を変えて投与した際にえられる抗
コリン作用を示す。

に） ｉｎ　”／１ｔｒｏ　で抗コリン作用を示す化合物のい
くつかについて、アセチルコリンのエアゾール投与によ
りモルモットに惹起した致死的気管支痙撃に対するｉｎ
　ｖｉｖｏの作用を調べた。一群６〜８匹のモルモット
を用い、０．８％濃度のアセチルコリンを１気圧で投与
して試験を行なった。

第３表に示すように、モルモットに経口投与された供試
化合物のうちで優れた抗コリン作用を示したものは、化
合物Ａ　２６　（Ｉ［ｊＤ５ｏ値：２０ｍ西、経口投与
）、化合物＆　１５　（ＩＤ５ｏ値：　４０ｍｙ／ｋｇ
、経口投与）、化合物Ａ　１０　（ＩＤ５ｏ値：　６０
ｍ９／ｋｐ　。

経口投与）である。ここでいうＥＤ５ｏとは被験動物ノ
５０％をショックから保護するのに要する投与量である
。

第５表にはモルモットにアセチルコリンを０．８％濃度
で投与して惹起した気管支痙彎に関する紅ｖｉｖｏでの
化合物Ａ１５および２６の抗コリン作用を示す。

一方、第６表に示すように、モルモットの単離小腸にお
いてヒスタミンによって惹起された（　０．０１〜０．
００５μｇ／ｍｌ溶液）痙鹸に関する」ｎｖｉｔｒｏの
テストおよび一群６〜８匹のモルモットに濃度０．１％
（蒸留水中）のヒスタミンを０．８気圧で投与して惹起
した致死的気管支痙四に関するｉｎ　ｖｉｖｏのテスト
の結果から本発明の化合物は明らかに抗ヒスタミン作用
を有するものである。

最も作用の強い化合物は化合物煮２であり、被験動物の
５０％にみられる保護投与皺を示すｌ［！Ｄ５゜値は２
５ｍ９７に９である。また、化合物７．８および１４も
ｉｎ　ｖｉｖｏで抗ヒスタミン作用を示す。抗ヒスタミ
ン剤としての活性を有する化合物の方が抗コリン作用が
低いということは興味深いことである。

本発明の化合物の主作用は抗コリン作用であるという見
地にたって、さらに２つのテストで検討を重ねた。かか
るテストとは抗コリン作用に特異的であると考えられる
ものであり、ネオスチグミンによりモルモットに惹起し
た収縮（カルミナチ（Ｏａｒｍｉｎａｔｉ　）、Ａｒｃ
ｈ　、工ｌ〕ｔ　ＩＩ’　ＰｈａｒｉＴｌｌＬＯＯｄ３
’ｎ１１４７．５２６（１９６４）　）およびビシカル
ピンによりマウスに惹起した唾液分泌過多（アール・エ
イ・ターナ−（Ｒ，Ａ、　Ｔｕｒｎｅｒ　、薬理学のス
クリーニング法（Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　ｍｅｔｈｏｄｓ
　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、Ａｃａｄ、　Ｐｒｅｓ
ｓ　。

１６７頁（１９６５））である。

ネオスチグミンを静注してモルモットに惹起した痙拳に
関しては、スパスモーゲン（ｓｐａａｍｏＨｏｎ　ｌの
投与直前に本発明の化合物を投与したばあいに最も強い
作用を示すものは第３表にボずように、化合物Ａ２６．
１６．１６．１５および１７である（この順番で作用は
低下する）。なお第３表にはネオスチグミンによる腐縁
性収縮を少なくとも６分間抑制する投与量を示しである
。

マウスにビシカルピンを皮下注射して惹起した唾液分泌
過多の阻害作用に関しては、作用の強い化合物は第６表
に示すように化合物Ａ２６．１７．１６および１５であ
る（この順番で作用は低下する）。なお第６表には被験
動物の５０％に対照群に比して唾液分−泌の減少がみら
れる投与坦を示しである。

第６表には、マウスにピ四カルビンを２ｍｇ／ｋｇ皮下
注射して惹起した唾液分泌過多に関して、化合物Ａ２６
をピロカルピン投与１時間前に経口投与したばあいの抗
コリン作用を示す。

第３表にはまた、本発明の化合物を経口投与または皮下
投与した際のＬＤ５ｏ値を示す。エノＤ５ｏ値は一群８
〜１２匹のマウスを用いて試験を行な一〕た５０％致死
量である。

一般に、本発明の化合物の毒性はわずかであり、経口投
与したばあいとくに低い。

えられたデータを検討すると、経口投与したばあい明ら
かに抗コリン作用の低い化合物、たとえば化合物Ａ１６
．２０．２４．６および１１は、経口投与によるＬＤ５
ｏ値が比較的高いことかられかるように経口投与のばあ
いの吸収が悪いために抗コリン作用が低くなるようであ
る。

供試化合物の抗コリン作用を定量するために、一般的に
治療に用いられる鎮痙作用を有する６つの合成品の臭化
ブチルスコポラミン、臭化ブリフィニウム（Ｐｒｉｆｉ
ｎｊ、ｕｍ　ｂｒｏｍｉｄｅ　）およびヨウ化オキサピ
ウム（Ｏｘａｐｉｕｍ　１ｏｄｌｅ　）を用いて、前記
と同様の実験条件で検討を行なった。えられた結果を、
第６表中の優れた鎮痙作用を示す化合物の結果と共に第
７表に示す。

Ｉ＠７表中のデータは、化合物屋２６は持続時間の長い
＃Ａ痙作用を有する化合物であり、経［１投与したばあ
いのピロカルピンによる唾液外Ｓ過多に関する治療指標
の′ＬＤ５０／Ｅｐ５゜は２００である。

同様の実験条件下における臭化ブチルスコポラミンの治
療指標は６６．３であり、また臭化プリフイニウムおよ
びヨウ化オキサビウムのｉ療ｍ標はそれぞれ１７および
５．５５である。

化合物Ａ１７も実質的にａｍ作用をボすが、”５０値（
経口投与）が６５ｍｇ１ｋｙといくらか毒性が強い。ま
た化合物＆１６、Ａ１５、よびＡ１１）も一般的に前記
の標準的な比較化合物と同様な鎮痙作用を有する。

化合物Ａ１１およびＡ１６も、非経口的に投与したばあ
いには優れた鎮痙作用を示す。

すでに前述した化合物Ａ１５の薬理作用を２つのエナン
チオマーの薬理作用と比較するために、前記と同様な実
験条件で前記と同様なテストにより比較試験を行なった
。結果を第８表に示す。

第８表に示した結果かられかるように、右旋性のアイソ
マーはｉｎ　ｖｉｖ６でラセミ生成物のおよそ２倍の活
性を示したが、左旋性のアイソマーでは活性は低下した
。

右旋性アイソマーは活性が高くなればそれだけ宿性が低
くなる（ラセミ化合物に比して１．５倍）０鎮痙作用お
よび抗ヒスタミン作用に加えて、第６表に示した化合物
は同時に行なったスクリーニングテストにおいてマウス
の中枢神経系に対し穏やかな作用を示した。すなわち、
かかる作用はマウスを用いた自発性連動、電気ショック
、トラクション（ｔｒａａｔｉｏｎ　）およびエキツバ
ルビタールの４０　ｍ　ｇ／ｋ　ｇ静脈投与の非麻酔投
与量と関連した催眠効果のテストにおいて認められた。

またランタールおよびセリットー（Ｒａｎｄａｌ　ＪＬ
ｎｄｌし ９ｅｌｉｔｔＯ）テストにおいて穏やかな鎮痛作用が、
ラット足踏カラゲニン浮腫テストにおいて抗炎症作用が
認められた。

本発明の化合物のうちとくに、化合物Ａ２６の１−（２
−ピリジル）−４−（１−メチル−２−（１−アダマン
チルアミノ）エチル）ピペラジンおよび化合物Ａ１５の
１−（２−ピリジル）−４−（，１−メチル−２−ヘキ
サメチレンイミノエチル）ピペラジンをヒトにおける前
臨床試験に用いた。

これら２つの化合物は通常鎮痙作用を有する化合物を用
いる臨床的症候群に用いた。つぎに示す病理学的徴候を
示す者の中から３０人を選んだ。すなわち、胃腸管の痙
彎、胃腸の潰瘍、胆のうおよび腎臓のｍ彎および運動障
害（（ｆｆ６ｋｉｎθ８１１ＬＪ、分娩中のくびの痙拳
、腔に関する診断介在に先立つ月経困難である。

ただし、緑内症、尿の停留傾向を伴う前立腺肥大症の患
者、胃腸の習慣性狭窄症の患者、巨大結腸、ダイナミッ
ク腸骨（ｄｙｎａｍｉｃ　ｉｌｉｕｍ　）、幽門狭窄症
の患者および甲状腺機能が光道しており肝臓性および重
篤な心臓循環障害の患者は除いた。

被験者は２群に分け、化合物Ａ２６を６〜１２ｍ９／日
および化合物Ａ１５を６０〜６０ｍＶ′日でそれぞれ経
口投与した。平均１２日投与した。

治療作用の定置はつぎに示す点を考慮して行なう：痛み
の性質、痛みの局在と持続、痛みの現われるまでの時間
と痛みの渉度、予備症状（ｐｒｅｌｉｍｌｎａｒｙ　ｓ
ｙ１！Ｉｐｔｏｍｓ　）と平行症状（ｐａｒａｌｌｅｌ
　ａｙｍｐｔｎ−ｍａｔｏｌｏｇｙ）の存在、横紋反射
筋の収縮、増加したパーティシベーション（ｐａｒｔｌ
ｃｉｐａｔｉｏｎ　）および情動反応。とくに、供試化
合物投与後に明白な痛みが消えるまでに要する時間を測
った。

研究室でのテスト、とくに血液学データ、高窒素血症、
糖血症、血漿機能肝臓データ、尿分析、およびたとえば
適応の妨害（ｄｉｓｔｕｒｂ簡ｏｅｓ　ｏｆａｃｃｏｍ
ｏｄａｔｔｏｎ　）、めまい、嗜眠、セフアラジー（ｃ
ｅｐｈａｌａｒｇｙ　）、渇き、ｆｆｔＬ／ｖ、ｇ心、
ｂ吐、食欲不振、動悸、排尿障害、皮下発疹などのよう
な副作用に基づいて耐性を評価した。どちらの化合物を
投与した患者も、その多くで良好な結束かえられた。と
くに、痙峻症状の急速な緩解が中枢神経系に対する副作
用なしでえられたことが注目される。しかしながら、本
発明の化合物の型と関連した抗フリン作用の型にすでに
見いだされているような現象が存在する。

本発明はまた有効成分として弐（１）で示される化合物
を純粋な化合物として、または希釈液および（または）
被覆剤の存在下で用いた医薬に関する。

本発明の医薬は打錠剤（ｃｏｍｐｒｅｓｓθ８）１粉末
Ｓ顆粒、糖剤、液剤、懸濁剤またはエリキシル剤などの
形で経口投与に用いてもよい。また不活性希釈液、賦形
剤、乳化剤などと共に坐剤の形で直腸から投与してもよ
い。また治療に供しうる他の溶媒または不活性希釈液の
存在下に滅菌水溶液の形で非経口的に投与してもよい。

使用する直前に適当な溶剤で溶解して用いる滅菌された
固形の形で注射剤にしてもよい。

さらには、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は通常製
薬企業または眼科用に用いられている他の適当な成分と
共にあるいはなしで、水溶液の形で用いてもよい。

つぎに処方例をあげて本発明の医薬をさらに詳しく説明
する。

実施例Ａ （１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−（１
−アダマンチルアミノ）−エチル）ピペラジン（化合物
蔦２６）を有効成分とする打錠剤〕 各打錠剤中に有効成分２ｍｇを含有する打錠剤１０００
錠をつぎの方法で製造した。粉末の混合に適した反応器
中にトウモロコシデンプン６５．５９および微小顆粒セ
ルロース７５９を入れ、よく混合した。ついで、えられ
た混合物に微粉末状の有効成分２ｇを加え、均一な分散
剤が形成されるまで混合攪拌した。

かくしてえられた混合物を練合器に移し、１０％（Ｗ／
ｖ）ゼラチン溶液（蒸留水中）６０ｇを加えた。

ついでえられた混合物をステンレス鋼製のスクリーンの
付いた顆粒製造機に通して顆粒にした。

えられた顆粒を６０８０、残留湿度を１以下まで調整し
た空気流により乾燥したのち、ステンレス鋼製のスクリ
ーンを通し、ステアリン酸マグネシウム１５ｇを加えた
。ついで均一になるまで混合物を攪拌した。かくしてえ
られた顆粒をクロム含有ステンレス鋼製の水平状もしく
は湾曲状のり一ブ（ｌｏｂｅｓ）付の打錠機で打錠して
１錠あたり０．１５０ｇの打錠剤をえた。１錠中の組成
をつぎに示す。

ｇ 有効成分（化合物Ａ２６）　　　　　　　　　２−０微
小顆粒セルロース　　　　　　　　　　７５．０トウモ
ｐコシデンプン　　　　　　　　　６５．５ゼラチン　
　　　　　　　　　　６．０ステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　　　　　　１．５湾曲状の打錠剤はまた
胃溶性ｉ　＋Ｊママ−被覆してもよい。

実施例Ｂ 〔化合物Ａ２６を有効成分とする打錠剤〕粉末混合に適
した容器中で有効成分２ｇと微結晶セルロース１４．７
５Ｆを混合した。えられた混合物をステンレス鋼製のス
クリーンを通して均一にし、微結晶セルロース１６２．
７５ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．５９を加え
た。ついでえられた混合物を均質化された分散剤とし、
クロム含有ステンレス鋼製の水平状もしくは湾曲状四−
プ付の打錠機を用いて打錠した。かくしてえられた１錠
あたり０．１５９の打錠剤の組成をつぎに示す。

有効成分（化合物Ａ　２６　）　　　　　　　　　　２
　、’０微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　１
４７．５ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　
　　　０．５湾曲状の打錠剤は胃溶性ポリマーで被覆し
てもよい。

実施例Ｃ （１−［２−ピリジル）−４−（１−メチル−６−へキ
サメチレンイミノエチル）ピペラジン（化合物Ａ１５）
を有効成分とする打錠剤］ 粉末混合用容器に有効成分１０９、粉末ラクトース１０
７ｇ、タルク１ｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｇ
を加えた。かくしてえられた反応混合物に粉末ラクトー
ス１００ｇを加え、均一な分散剤となるまで混合した。

ついで、えられた混合物を硬ゼラチンＡ１のカプセルに
１錠あたり０．２２ｇで分配した。１錠中の組成をつぎ
に示す。

有効成分（化合物Ａ　１５　）　　　　　　　　　ｉ　
！１　、０ラクトース　　　　　　　　　２０７．０タ
　　ル　　り　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１．０ステアリン削マグネシ
ウム　　　　　　　　　　　　２．０実施例Ｅ 〔化合物Ａ１５を有効成分とする坐剤〕坐剤１０００個
をつぎのようにして製造した。変速スターラー付の二孟
底を有する適当な容器中で、飽和脂肪酸のグリセリドエ
ステル１　、９８０ｋｇを約７０００で溶融した。つい
でえられた混合物を徐々に攪拌しながら４０〜４２°Ｃ
まで冷却したのち、粉末状の有効成分２０ｇを加えた。

かくしてえられた混合物をステンレス鋼製のスクリーン
付の篩を通した。ついで６６〜３７°０で攪拌しながら
溶融した魂を適当な容器に入れた◎かくしてえられた坐
剤を室温に５分装置いたのち、５°Ｏまで冷却して１５
分分間−た。えられた坐剤１０００個（７）ｆｆｉａＥ
”）ｆｆＥ示７・　　　　　。

有効成分（化合物Ａ１５）　　　　、　　、　　　０．
０２０飽和脂肪酸のグリセリドエステル　　　　　１．
９８Ｇ実施例Ｆ 〔化合物Ａ２６を有効成分とする坐剤〕つぎに示す組成
を有する坐剤を実施例Ｅと同様にしてえた。

り 有効成分（化合物Ａ２６　）　　　　　　　　０．００
４飽和脂肪酸のグリセリドエステル　　　　　１．９９
６実施例Ｇ 〔化合物Ａ１５を有効成分とする注射用溶液〕注射用バ
イアル１０００個をつぎのようにして製造した。スター
ラー付の適当な容器に有効成分１０９を注射用に水２１
に！濁した。攪拌下に溶液になるまで１Ｎ塩酸を徐々に
加え、ついで重炭酸ナトリウムを徐々に加えて溶液をｐ
Ｈ６，６±０．１に調整した。０．９％（Ｗ／ｖ）ｍ化
ナトリウム水溶液で溶液の体積を６７とし、完全に均一
になるまで攪拌した。かくしてえられた溶液を滅菌一過
し、ついで０．１５μ１０　、２０μメンプランで一過
した。ついてあらかじめ２９ＤＱＯで６０分間加熱滅菌
したバイアルに１本あたり！ｎｔｊずつ分注した。えら
れたバイアルを１２０°０で１５分間滅菌処理した。バ
イアル１本中の組成をつぎに示す。

有効成分　　　　　　　　　　　　　　　１０．０ｍ９
滅菌等張溶液ｑ、ｂ、ａ、　　　　　　　　　　３．０
ｍｊ実施例Ｈ 〔化合物＆２６を有効成分とする注射用溶液〕実施例Ｇ
と同様にしてつぎに示す組成の注射用溶液のバイアル１
０００個を製造した。

有効成分（化合物ム２６）２・Ｏｍｇ 滅菌等張溶液ｑ、ｂ、ａ、　　　　　　　　　　３．０
ｍ１つぎに実施例をあげて本発明の製造法をさらに詳し
く説明する。

実施例中において、融点は調整されてはいない。６０Ｍ
Ｈｚで測定した１）ｉ　−ＮＭＲスペクトルの条件はつ
ぎに示すとおりである：化学変位（内部標準：　ＴＭＳ
でのＪ値）、多重性（ａ＝二重、ｔ＝三Ｗ、ｍ＝多重）
、一定の共鳴およびすべてのシグナルの統合。

薄層クロマトグラフィー（以下、ＴＬＣという）はシリ
カゲル６０　（０，２６ｍｍ　ＳＩＦ　　　メルク社製
）２５４　） のプレート上で行なった。展開後のスポットは波長２５
４ｎｍまたは５６６ｎｍの紫外光あるいはヨード蒸気で
その位置を決定した。カラムクロマトグラフィーは断わ
りのない限りシリカゲル６゜（メルク社製、７０〜２６
０メツシユ）を用いて行なった。収率は分析的に純粋な
生成物に対する理論値を参考にして算出した。各実施例
中の化合物の黒は第２表中のそれと一致する。

実施例１ （１−（２−ピリジル）−４−（２−ピロリジノエチル
）ピペラジン　トリハイドロクロライド（化合物Ａ６）
）１−（２−ピリジル）ピペラジン１２９（０，０７４
モル）、炭酸カリウム１０．２９（０，０７４モル）お
よＵ　Ｎ　−（２−クロロエチル）ピロリジン１０９（
０，０７４モル）の混合物をキシレン８０ｍ１中で約１
０時間沸騰させた。冷却後、反応混合物を濾過し、ｐ液
を減圧下に蒸発させた。えられた油状の残渣をジエチル
エーテルに溶かし、冷却後えられた溶液を塩酸ガスで処
理し、析出したトリハイドロクロライドを再結晶して純
粋な目的化合物をえた。

ｍｐ　二２９４〜２９６°Ｃ（メタノールから）ｎｒ　
：　０．６３（＃メタノール：　ＮＨ，ＯＨ＝　９７　
：幻工Ｒスペクトル（メタノール）、ｖｍａｘ　：　２
６５０．２５５０　Ｘ２４２０．２６５０．１６４０．
１６１０．１５４０．１４５０．１４４０．１６００．
１２７０．７７０ｃｍ”−１０／−含Ｍ（ＡｇＮＯ３で
検出）： 理論値：　２Ｂ、７６％、実測値：　２８．８５％収率
：２２％ 実施例２ （１−（２−ピリジル）−４−（２−ピペリジノエチル
）ピペラジン　トリハイドロクロライド（化合物Ａ４）
）溶媒としてジエチレングリコールジメチルエ　　　　
・−チルを用い、Ｎ−（２−クロロエチル）ピペリジン
を用いたほかは実施例１と同様にして目的化合物をえた
。

ｍｐ　：　２８９〜２９０°Ｃ（エタノール：メタノー
ル−１：１から）Ｒｔ　：　０．５６　（メタノール：
トリエチルアミン−９：１）工Ｒスペクトル（メタノー
ル）、ｖｍａｘ　：　２４６０．２３８０．１６４０．
１６２５．１４４０．１２９０．１１６５．９７５．７
６０ａｍ−１０！−（ＡｇＮＯ３） 理論値：　２７．７１％、実測値：　２７．６１％収率
：２０％ 実施例３ （１−（２−ピリジル）−４−（６−ピペリジノプロピ
ル）ピペラジン　トリハイドロクロライド（化合物Ａ１
４））トルエンおよびＮ−（５−クロロプロピル）ピペ
リジンを用いたほかは実施例１および実施例２と同様に
して目的化合物をえた。

ｍｐ：２６６〜２６８°Ｃ（メタノール：　１−Ｐｒ０
Ｈ＝１　：　４　）Ｒｔ　：　０．１７　（酢酸エチル
二　トリエチルアミン＝９　：　１　）工Ｒスペクトル
（メタノール）、ｖｍｈｘ　：　２６４０．２５５０．
２４６０．１６４０，１６２０．１２９０．７７Ｄａｍ
−’ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭ！３０　ｊ　ａ−６
−ｐ２ｏ＝ニア０：５０　）　　：１．３〜２．６（ｍ
、８Ｈ）、２．６〜３．６５　（ｍ、１２Ｈ）　　、６
．６５〜４．２０　（ｍ、４Ｈ）、６．７〜７．３７　
（ｍ、２Ｈ）、７、７０〜８．１５　（ｍ−、２１） 収率：４５％ 実施例４ （１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−（６
，４−メチレンジオキシフェニルアミノ）エチル）ピペ
ラジ（化合物Ａ２２　）　） （ａ）Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２
−クロロプロピオンアミド ２０％水酸化す）　ＩＪウム溶液９０ｍ１を含む３，４
−メチレンジオキシアニリン４１．１９（０，５モル）
のクロロホルム溶液２７０ｍ１に塩化２−クロロプロピ
オニル３８．１７（０，６モル）を−１０００で加え、
温度を一５°Ｃより高くならないように保って激しく攪
拌した。えられた反応混合物をさらに１時間撹拌し、温
度を室温まで戻した。ついで有機層を分離し、水で洗浄
し、炭酸カリウムで中和したのち減圧下で蒸発さぜた。

かくしてえられた紫色の固体残渣から目的化合物を分離
し、ジイソプロピルエーテルで再結晶した。

Ｔｎｐ：１１６〜１１７°Ｃ Ｒｒ　：　０．２６（）ルエン：酢酸エチル＝９＝１）
ＩＲスペクトル（メタノール）、ｖｍａｘ　：　３２４
０．１６６０．１５４０．１５００．１４８５．１４４
５．１２５０．１２１０．１０４０．９３０．８１５．
７９Ｑｃｍ−” 塩素（Ｓｃｈｏｅｎｉｎｇｅｒ　） 理論値：　１５．６％、実測値：１５．５％収率：６２
％ （ｂ）Ｎ（５，４−メチレンジオキシフェニル）−２−
（４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル）プロピオ
ンアミド 前記（ａ）でえたアミドをトリエチルアミンを塩基とし
て用いて実施例６と同様にして１−（２−ピリジル）ピ
ペラジンと縮合させ、目的化合物をえた。

ｍｐ　：　１８９〜１９１°Ｃ（トルエンから）Ｒｔ：
　：　０．４４　（酢酸エチル）工Ｒスペクトル（ヌジ
ョール）、νｍａｘ　：　３２８０．３２５０．１６８
０．１６６０．１５９５．１５４０．１５２０．１４９
０．１４５０．１４４０．１２５０．１１６５．１０６
５．９２５．７７５［１ｍ−１収率：６４％ 元素分析値−０□９Ｈ２２Ｎ４０３（分子量：　３５４
．４０　）理論値（％）：　ｃ６４．６９　Ｈ６，２６
Ｎ１５．８１実測値（％）：　Ｃ！６４．３９　Ｈ６，
５６Ｎ１５．７５（Ｑ）前記（ｂ）でえられたプロピオ
ンアミドを通常の方法でテトラヒドロフラン（以下、Ｔ
ＨＦという）中でＡＬＬｉＨ，を用いて還元した。えら
れた濃密ｆｘ　ｍ　状の粗生成物をカラムク四マドグラ
フィーにより精製して（石ηＩＩエーテル：酢酸エチル
：トリエチルアミン−８０＝１０：１０）、目的化合物
Ａ２２をえた。

ｍｐ　：　９１〜９２°Ｃ Ｒｔ　：　０．１９　（石油エーテル：酢酸エチルニト
リエチルアミン＝−ｓ：１：ｉ） 比スペクトル（ヌジョール）、νｍａｘ　＋５３４０．
６６１０．１５９５．１５００．１４８０．１４４０．
１３１５．１２５０．１２６５．１２１０．１１７０．
１０５０．９５０．７８０ａｍ−１’Ｈ−ＮＭＲ（ｏＤ
ｏｚ３）　：　１．０５（ａ、　Ｊ＝５Ｈ１、５Ｈ）、
２．２０〜３３−１５（，７Ｈ）、３ｊＯ〜５．６３（
ｍ、４Ｈ）、４．１６（８、ｂｒｏａｄｅｎｅｄ、　［
Ｈ）、５．７７　（ａ、２Ｈ）、５．９７　（ｄ。

：ｒ　＝８Ｈ２、Ｊ２＝２Ｈｚ、　ＩＨ）、６．２０　
（ａ、　、ｒ＝２Ｈｚ。

ＩＨ）、６．５５〜６．７０（ｍ、５Ｈ）、７．１３〜
７．５５（ｍ　。

ＩＨ）、８．００〜８．２０　（ｍ、　ＩＨ）収率：５
０％ 実施例５ （１−（２−ピリジル）−４−（２−ピペリジノエチル
）ピペラジン　トリハイドロクロライド（化合物Ａ４）
）（ａ）Ｎ　−（２−ピペリジノエチル）ピペリジン１
−ペンクツ−ルア０ｍｊ中の無水ピペラジン１０．０ｇ
（０，１１６モル）および炭酸ナトリウム１２．６９　
（０，１１６モル）の混合物を１−ペンタノールの沸点
まで加熱し、そこへ１−ペンタノール１５０ｍｊで希釈
したＮ−（２−クロルエチル）ピペラジン１１４９（０
，０７７モル）を４時間かけて徐々に加えた。さらに４
時間沸騰させたのち、えられた反応混合物を冷却し、ｐ
過し、減圧下に蒸発させた。えられた油状残渣をメタノ
ールおよび濃縮水酸化アンモニウムを９５：５で用いた
カラムクロマトグラフィーに供した。かくしてえられた
目的化合物は油状であったが、２〜３時間放置すること
により固体となった。

ｍＴｌ　：　２３５〜２４７°Ｏ（Ｉり／−ルカラ）ｎ
ｔ　：　０．２１　（メタノール：　ＮＨ４ＯＨ＝　９
．５　：　０．５　）工Ｒスペクトル（ヌジョール）、
ＵｍＬＸ　：　３２４０．２７８０．２７６０．１４４
５．１３２５．１３００．１１４０．１１２５．１１０
５．８６５．７７０ｃｍ−１ 収率：４８％ （１））前記（ａ）でえられた−置換ピペラジン７．６
９（０，０３７モル）を１−ペンタノール７５ｍ！およ
び４ワの炭酸ナトリウムの存在下に２−ブｐモピリジン
４ｇ（０，０３８モル）と混合した。約１０時間沸騰さ
せたのち、えられた混合物を実施例１と同様に処理して
目的化合物Ａ４をえた。

えられた化合物の特性値は実施例２のそれらと一致した
。

収率ニア５％ 実施例６ （１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−（１
−アダマンチルアミノ）−エチル）ピペラジン（化合物
悪２６）〕 （ａ）エチル２−（４−（２−ピリジル）−１−ピペラ
ジニル）プロピオネ−上 無水エタノール１５註 ピペラジン１５．Ｏｇ（　０．０９２モル）、エチル２
−ブｐモプロビオネー）　１６．７ｇ　（　０．０９２
モル）および炭酸カリウム１２．７９（　０．０９２モ
ル）の混合物を約６時間還流した。冷却してえられた混
合物をｐ過し、ｐ液を蒸発させ、えられた残渣を真空上
蒸留して目的化合物をえた。

ｂｐ　：　１３０〜１５２°Ｏ（０，０１ｍｍ）ａｔ　
：　０．３７　（酢酸エチル） 工Ｒスペクトル（ｎｅａｔ）、ｖ＋ｎａｘ　：　１７３
０．１６００．１４９０．１４４０．１５２０．１ｚ５
０．１１６０．９８５．７ＱＱｃｍ−１収率ニア８％ （ｂ）　１−　（２−ピリジル）−４−（２−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル）ピペラジン 前記（ａ）でえられたエステル１５．０９（０，０５７
モル）のＴＲＩＰ溶液７０ｍ１を不活性雰囲気下に］１
ＪｊＡ、／Ｈ。

２．２９　（０，０５７モル）をＴＨＦ　ｊ５０ｍｌに
懸濁させたものに徐々に加えた。室温で６０分間攪拌し
たのちに、えられた混合物を通常の方法で分解し、処理
して目的化合物をえた。

ｍｐ　：　６２〜６４°Ｃ（ジイソプロピルエーテル）
Ｒｔ　：　０．３０　（酢酸エチル） ＩＲスペクトル（ヌジョール）、νｍａＸ　：　！＋１
６０．１６００．１５６０．１４８５．１４４０．１６
１５．１２５０．１１６５．９７０．７８０ｏｍ”−１ 収ｙ＄−８０％ （ｃ）〔１−（２−ピリジル）−４−（２−ブロモ−１
−メチルエチル）ピペラジン〕 前記（ｔ）ｌでえられたアルコール６０９　（０，１６
６モル）をクロ四ホルム４０ｍ１で希釈し、三臭化リン
１５ｍ４に滴下した。えられた混合物を約６０°Ｃまで
加熱し、２時装置いた。ついで０°Ｃより低い温度まで
冷却し、過剰の試薬を水で分解し、アルカリ性にした。

有機層を分離し、水層をりｐロホルムで抽出し、有機層
を全部合わせて乾燥し、蒸発させて黄色の固体の残渣を
えた。さらに再結晶によって目的化合物をえた。

装置５０〜５１°０（ｎ−ヘキサン） ｎｔ　：　０．５４　（酢酸エチル） 工Ｒスペクトル（ヌジョール）、νｍａｘ　：　１６０
０．１４９０．１４４５．１６２０．１２６０．７８５
０ｍ−１Ｂｒ　（Ｓｏｉｌ□ｅｎｉｎｇｅｒ　）理論値
：２８．１％、実測値：　２７．９％収率：４２％ （ｄ）１−アダマンチルアミン１２．０９　（０，０７
９モル）をジメチルホルムアミド（以下、ＤＭ：Ｆとい
う）２５０ｍｌに懸濁させた。えられた懸濁液にトリエ
チルアミン２１．９ｍ！（０，１５８モル）を加え、約
５０ｏｏに加熱し、およそこの温度に保って１−（２−
ピリジル）−４−（２−ブロモ−１−メチルエチル）ピ
ペラジン１ａ、ｏｐ　（０，０６３モル）を６時間かけ
て加えた０ついで反応混合物を水５００ｎ＋ｌに注ぎ、
エーテルで抽出した。えられたエーテル層を中性になる
まで水で洗浄し、ついで水を蒸発させて油状の粗生成物
の残渣をえたＯこのものをカラムクロマトグラフィーに
より精製しく　ＴＨＦ　：ジイソプ四ピルエーテル：ト
リエチルアミン＝５０：４０：１０　）、油状の目的化
合物Ａ２６をえた。このものはさらに長く放置させると
固体となった。

ｍｐ　：　６７〜６８°０（ｎ−ヘキサン）Ｒｔ　：　
０．２２　（酢酸エチル；トリエチルアミン−９：１）
工Ｒスペクトル（ヌジョール）、νｍａｘ　：　１５９
０．１４８０．１４６０．１６１０．１２４０．１１６
０．７７５ｏｍ　　　　＋　　ｖＮ−Ｈ：３２５０ｃｍ
−１ １Ｈ−ＮＭＲＸ　ヘク）　／’　（ＯＤＯｌ　３　）　
’　０−９−３　（６−、Ｊ−５１１１１３Ｈ）、１．
２０〜２．２３（ｍ、１６　Ｈ’　）　、２−２３〜３
−００　（ｍ　。

７Ｈ）、３．２０〜５．７０　（ｍ、　４Ｈ）　、６．
４０〜６．７３　（ｍ。

２Ｈ）、７．２３〜７．６６（ｍ、ＩＨ）、８．０３〜
８．２７（ｍ。

ＩＨ） トリヒリラー）　：　ｍｐ　：　１８５　ａＯ（エタノ
ール）収率ｉ　５５％ 実施例７ 〔１−フェニル−４−（２−モルホリノエチル）−２−
メチルピペラジン　　　　　　　　　−（化合物Ａ９）
〕 実施例１と同様にしてＮ−（２−クロ四エチル）モルホ
リンを１−フェニル−２−メチルピペラジンと反応させ
て、目的化合物をえた。

ｍｐ　：　２８８〜２９０°Ｃ（メタノール）Ｒｔ　：
　０．６３　（濃メタノール：　ＮＨ４０Ｈ＝９７　：
　５　）工Ｒスペクトル（ヌジョール）、νｍａｘ　：
　２４２０．１５００．１４０５．１２６５．１０６０
．７７０．６９５Ｑｍ−１’Ｈ−ＮＭＲスペタトル（Ｄ
２０　＋　ｆ　０Ｈ３）３Ｓｉ−（ＯＤ２１，１ｏＯＮ
＆）　：１．０５（ｄｌＪ　＝６Ｈｚ、　３Ｈ）、２．
７０〜４．２０　（ｍ、　１９Ｈ）、７．４７　（ｉ９
．５Ｈ） 収率：３２％ 実施例８ （１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−へキ
サメチルイミノエチル）ピペラジン（化合物Ａ１５））
（ａ）　Ｎ　、　Ｎ−へキサメチレン−２−（４−ベン
ジルピペラジノ）プルピオンアミド ヘキサメチレンイミン９．９９　（０，１モル）の１、
ルエン溶液を約５°ａまで冷却し、これに２−（４−ベ
ンジルピペラジノ）−プルピオニルクロリド１５、、Ｓ
Ｇ＋　（０，０５モル）の溶液を滴下した。反応混合物
を沸点まで加熱し、３０分間反応させたのち、冷却し、
塩酸アミンを除去し、ｐ液を蒸発させてゼラチン状の残
渣をえた０さらにこれをカラムクロマトグラフィー（ト
ルエン：メタノール＝９０１０）で精製して目的化合物
をえた。

ｍｐ　：　７９〜８０％　（ジイソプロピルエーテル）
Ｒｆ　：　０．２９　（）ルエン：メタノール＝９１）
工Ｒスペクトル（ヌジョール）、νｍａｘ　：　２８２
０．２８００．２７６０．１６５５．１４３０．１３７
０．１６４０．１２９０．１２６０．１１５５．１１４
０．１０１５．７６０．７１０ｃｍ−１元素分析値”２
０Ｈ３□Ｎ３０（分子ｔ：　３２９．２７　）理論値（
％）；　Ｇ７２．９０　Ｎ９．４８　Ｎ１２．７５実測
値（％）：ａ７３゜０６　Ｎ９．５４　Ｎ１２．６４収
率：６５％ （ｂ）　Ｎ−ベンジル−ｉｉ’−（１−メチル−２−へ
キサメチルイミノエチル）ピペラジン 前記（ａ）でえたアミド１０ｇ（０，０３モル）のトル
エン溶液１００ｍ１ヲビスー（２−メトキシエトキシ）
アルミニウム水化ナトリウムの７０％トルエン溶液１１
．２ｒ＋＋／　（０，０４モル）に徐々に加えた。えら
れた溶液を沸点まで加熱し、アミドが完全に消失するま
で（ＴＬＯで確認）沸点で反応させた。生成物を水で分
解し、−過し、Ｐ液を蒸発させて油状の赤色残渣をえた
。これをさらにカラムクロマトグラフィー（メタノール
：酢酸エチル：ＮＨ４ＯＨ＝　７５　：　２２．５　：
　２．５　）で精製して薄い黄色のオイル状物質をえた
。

Ｒｆ：　０．６７　（メタノール；酢酸エチル：　ＮＨ
４０Ｈ＝　７５　：：　２２．５　：　２．５　） 工Ｒスペクトル（ＣＩ（Ｏ１３）、νｍａｘｉ２９２０
．２８００．１４９０．１４５５．１０１０．７００ａ
ｍ−１トリマレート（化合物Ａ２５　）： ｒｎｐ：１２１〜１２３（ｌｌＯ（ア　セ　ト　ン）ト
リビクレート： ｍｐ　：　１Ｂ７〜１９１°０．エタノールで分解収率
：６５％ （ｃ）１−（１−メチル−２−へキサメチレンイミノエ
チル）ピペラジン アール・ポルツリー（Ｒ，Ｂｏｌｔｚｌｙ　）ら（ジャ
ーナル・アメリカンーケミカルソサイエテイー（、ｒｏ
ｕｒｎａｌ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｏｈｅｍｉａａｌ　５
ｏｃｉｅｔｙ　、）　、６６．２６６　（１９４４）　
）の方法によってえた１−ベンジル−４−（１−メチル
−２−へキサメチレンイミノエチル）ピペラジンを水素
添加することにより、蒸留用能な油として目的化合物を
えた。

ｂｐ：９９〜１０２°Ｏ（０，０５ｍｍ　）Ｒｔ　：　
０．１５　（濃メタノール：　ＮＨ４ＯＨ＝９−５　’
　０．５　）ＩＲＸベクトル（ｎｅａｔ）、νｗ＆ｘ　
：　２９２０．２８００．１４６０．１６３５．１６２
０．１１７０．１１４０．７９０ｏｍ　　　、ｖＨＨ３
２６０ｃｍ−１ ジクビレート： ｍｐ　：　２０６〜２０７　’０　（エタノール）元素
分析値”２５Ｈ３３Ｎ９”□４（分子量：　６８５．６
０１理論値慎）＋　０４５．９２　Ｈ４，８７Ｎ１８．
４４実測値（％）：　ａ４４．１７　Ｈ４，７４Ｎ１８
．４３収率：８２％ （ｄ）叙上のごとくしてえられた一置換ピペラジンを実
施例５と同様にして１−ペンタノール中で炭酸カリウム
の存在下に２〜ブロモピリジンと反応させ、目的化合物
Ａ１５をえた。さらにこれをカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチルニトリエチルアミン−９０：　１０　）に
より精Ｍ　Ｌ　タ。

ｍｌ）：５２〜５６°Ｑ（ｎ−ヘキサン）Ｒｆ：　０．
４０　（酢酸エチル：トリエチルアミン＝ｌｉ）工Ｒス
ペクトル（ヌジョール）、νｎ＋ａｘ　：　　１６００
．１５６５．１４８５．１４４０．１６１５．１２５０
．１１６０．１１４０．９８０．７７０．７６０ｃｍ−
１ １Ｈ−１９）ＪＲスペクトル（ｏｐｃｔ３）；　１−０
５（ａｓＪ＝６Ｈ２％６Ｈ）、１．６０（ｆｌ、ｂｒｏ
ａｄｅｎｅｄ、　８Ｈ）　、２．１５〜２．９６（ｍ、
　１１Ｈ）、３．３０〜６．６７　（ｍ、　４Ｈ）、６
．６６〜６．７Ｑ　（ｍ、　２）１　）、７．２０〜７
．６０　（ｍ、　ＩＨ）　、８．０５〜８．２７　（ｍ
、　ＩＨ） 収率：６５％ 実施例９ （’１−（２−ピリジル）−４−（２−アミノ−１−メ
チルエチル）ピペラジン（化合物Ａ　Ｉ　）　）（ａ）
２−（４−（２−ピリジル）−１−ヒ°ペラジニル）プ
ロピオンアミド 実施例６でえたエチル２−（４−（２−ピリジル）−１
−ピペラジニル）プロピオネ−）　１６．０ｇ（０，０
５７モル）をエタノール６０ｍ１に溶がした溶液を飽和
アンモニア水Ｐａ　液１７０ｍ１に加え、ステンレス鋼
の封管中で１００°Ｃで２日間加熱した。えられた反応
混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出【７た。通常の
方法で処理したのち、目的のアミドをえた。

ｍｐ：１ｇｏ〜１６２°０（）ルエン）Ｒｆ：Ｑ、ｌ（
酢酸エチル） 工Ｒスペクトル（ＯＨｏｌ　）、ν　　　：　１６８ｏ
１１６ｏｏ１３　　　　　＋１１ｆＬＸ １４９０．１４４５．１６９０．１２５０ｃｍ”−１ｉ
　Ｌ’ＮＨ２：　３５５０゜６５００．３４２（１ｃｍ
−１ 元素分析値：Ｃ□２Ｈ□８Ｎ４０　（分子量：　２３４
，５０　）理論値部）：　０６１．５１　Ｈ７，７４Ｎ
２３．９１実測値部）：　（ｊ６１．１３　Ｈ７，６８
Ｎ２６．６６収率゛：４７％ （ｂ）前記（ａ）でえたアミドをエーテル中でｊＶＭＨ
４で還元して目的化合物Ａ１の粗生成物をえた。

これをざらにカラムクロマトグラフィー（濃メタノール
：　ＮＨ４０Ｈ＝９８　：　２　）により精製した。

Ｒｅ　：　０．２２　（メタノール：　ＮＩ（４ｏｕ＝
９．８　：　０．２　）工Ｒスペクトル（ｎｅ　ａｔ）
、νｍａＸ　：　２８２０．１６００．１５６０．１４
８５．１４４０．１６１５．１２５０．９８０．７７５
ａｍ　　　。

’ＮＨ２：　３３５０．６２８０ｏｍ−１えられた生成
物をさらに冷所で数時間放置して固体にした。

ｍｐ　：　８９〜９１°Ｃ １Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ｏＤｏ１３）　：　０．７０
〜１．１０（ｍ、６Ｈ）、２．１〜３．１　（ｍ％　７
Ｈ）、３．１〜４．１　（ｍ、　６Ｈ）、６．６３〜６
．７７　（ｍ、　２Ｈ）、７．１７〜７．６５　（ｍ、
　ＩＨ）、７．９７〜８−２７　（ｍ、　ＩＨ） トリピクレート： ｍｐ　：　２２３〜２２５°Ｃ（分解、エタノ−／Ｌ−
）収率：２９％ 実施例１０ （１−（４−ピリジル）−４−（１−メチル−２−へキ
サメチレンイミノエチル）ピペラジンマレ−）　（化合
物應１８）〕 （ａ）Ｎ、Ｎ−へキサメチレン−２−（１−ピペラジニ
ル）プロピオンアミド 実ｍ例ａでえたＮ、Ｎ−へキサメチレン−２−（４−ベ
ンジルピペラジノ）プロピオンアミドをＢ。

Ｗ、ホロン（Ｂ、　Ｗ、　Ｈｏｒｒｏｎ）　（ジャーナ
ル−７メＩＪカン・ケミカルソサイエテイー、７７．７
５６〜（１９５５））の方法によって水素添加に供した
。えられた脱ベンジル化された粗生成物をカラムクロマ
トグラフィーで精製して（メタノール：トリエチルアミ
ン＝９５：５）、シ四ツブ状のオイルをえた。

Ｒｔ　：　０．３９　（濃メタノール：　Ｍａ４ｏＨ＝
９５　：　５　）工Ｒスペクトル（ｎｏ　ａ　ｔ　）　
、Ｉ’１ｆｕＬＸ　：　５５００．２９２０．２８５０
．２８２０．１６４０．１４４０．１６７０．１２７０
．１２００．１１６５．１１４０．１１３０ｃｒｒ＋” 目的化合物のジハイドロクｐライド： ｍＩ］　：　２５８°（）（分解） ０７−（ＡｇＮＯ３）　：理論値：　２３．７７％、実
測値：２５．６７％収率：８７％ （ｂ）Ｎ−（１−メチル−２−へキサメチレンイミノエ
チル）ピペラジン 前記（ａ）でえたアミド１５．７ｇ（０，０６６モル）
をＴＨＦ　ＩＤＤｍｌに溶かし、Ａノｘ、ｘｍ４３．Ｂ
ｙ　（０１モル）を含むＴＨｌＦの懸濁液５０ｍ／に加
えた。４時間沸騰させたのち、通常の方法で処理した。

えられた化合物のｂｐ、Ｒｆ１工Ｒスペタトル、ｍｐお
よびジビクレートの混合ｍｐは実施例８のそれと一致し
た。

（ａ）前記（ｂ）でえた−置換ピペラジンを４−ブ四モ
ビリジンと実施例８と同様な条件で反応させた。えられ
た１−（４−ピリジル）−４−（１−メチル−２−へキ
サメチレンイミノエチル）ピペラジンの粗生成物は赤色
の油であり、これをカラムクロマトグラフィーにより精
製して（メタノール：酢酸エチル：トリエチルアミン＝
５０：４Ｑ：１０）、淡黄色の油をえた。

エＲスペクトル（ｎｅａｔ）、’ｍ＆ｘ　’　２９２０
．２８４０．１６００．１５１０．１４５５．１６９５
．１２５５．１２４０．１１５０．９９５．８１０ｃｍ
−１ １Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＯＤＯ１３）　：　１．０５
　（ｃｔ、　；ｒ　＝　６１１ｚ　。

３Ｈ）　％　１　・５７　（８、ｂｒｏａｄｅｎｅＬ　
８Ｈ）　、２−０〜２．９７（ｍｓ　１１Ｈ）、２．９
７〜５．４３（ｍ、　４Ｈ）、６．５７（ａ。

、Ｔ＝６Ｈ２，２Ｈ）、８．１８　（ｃｌ、Ｊ＝　６Ｈ
ｚ、２Ｈ）トリピクレート： ｍｐ：１９６〜１９８°０（分解、エタノール）収率：
４５％ えられた塩基を酢酸エチルに溶解し、等モル盪のマレイ
ン酸で処理して目的化合物のマレートをえた。

ｍｐ　：　１０５〜１０７°０（アセトン）Ｒｔ　：０
．４１　（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン
＝８１１） 塩基と酸の最小モル比は２：５（ＮａＯＨおよびＨＯ１
０４滴定、および元素分析の結果）であった。

実施例１１ （１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−へキ
サメチレンイミノエチル）ピペラジンメチオダイド（化
合物Ａｌ６）） （ａ）　ｌｉ　、Ｎ−へキサメチレン−２−（４−（２
−ピリジル）ピペラジノ）プロピオンアミド 実ｍ例１ｏでえたＮ、Ｎ−へキサメチレン−２−（１−
ピペラジニル）プロピオンアミド２３．９ｇ（０，１モ
ル）をｎ−ブタノール３００ｍ１に溶かし、炭酸カリウ
ム１５．８９　（１モル）の存在下に２−ブロモピリジ
ン１５．８９（０，１モル）で処理した。

ＴＯＬ　（酢酸エチル）で検査して反応物が消失するま
で沸騰させたのち、渥過し、ｐ液を蒸発させて黄色油状
の残渣をえた。このものを石油エーテルで希釈すると結
晶化した。

ｍｐ　：　１１０〜１１１°Ｃ（シイツブｏ　ピｋｘ−
チル）Ｒｒ　：　０．１６　（酢酸エチル） 工Ｒスペクトル（ヌジョール）、νｍａＸ’　１６２０
．１５９０．１４８０．１４６５．１６１０．１２５０
．１１７０．１１５０．７８５ｃｍ””元素分析値８Ｃ
よ、Ｈ２８Ｎ４０（分子量：　５１６．４４　）理論値
（％）：　ｏ６８．３２　Ｈ８，９２Ｎ１７．７１実測
値部）：　ｃ６８．１５　Ｈ８，７７Ｎ１７．６５１Ｈ
−ＮＭＲスペクトル（ＯＤＯ！ｓ　）　’　１−３０　
（ｄ　％　Ｊ＝＝６Ｈｚ　％ＡＨ）、１．５〜２．３　
（ｍ、　８Ｈ）、２．５〜６．１　（ｍ、　４Ｈ）、３
．２〜４．１　（ｍ、９Ｈ）、６．５６〜６−８７（ｍ
、２Ｈ）、７．６７〜７．６６　（ｍ、　ＩＨ）、８．
１７〜８．５７　（ｍ、ＩＨ）収率：６８％ （ｂ）　Ｍ記（ＩＬ）でえた化合物をＴＨＩＦ中でＭＬ
ｉ、％で還元し、１−（２−ピリジル）−４−（１−メ
チル−２−へキサメチレンイミノエチル）ピペラジンと
した。えられた化合物のｍｐ、混合ｎ１ｐＸＲｆおよび
工Ｒスペクトルは実施例８の化合物と一致した。

かかる置換ピペラジン７．０９　（０，０２５モル）を
アセトニトリル５０ｍ１に溶解し、ヨードメタン２．６
り（０，０２５モル）を滴下し、１０分間攪拌すると４
級アンモニウム塩が結晶化した。

ｍｐ　：　１８７〜１８９°Ｃ（分解、エタノール）ニ
ー（ＡｇＮ０３）　：理論値：　２８．６％、実測値：
　２８．４％工Ｒスペクトル（ヌジョール）、νｍａｘ
　　：　　１５９０．１４８０．１４６５．１３１５．
１２５０．７８０Ｏｍ−１ １Ｈ−ＮＭＲスペクトル（川計り−ａ−６）＋０．９６
（（１，、、Ｔ＝５Ｈｚ１＆（）、１．２〜２．２（−
朗）、２．２−４．２（ｉ朗）、６．４槁、９７（入江
に７．６３〜７．７０（ｍ、ＩＨ）、７．９７〜８．２
０　（ｍ、ＩＨ）収率；７１％ 実施例１２ （：１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−ピ
ペリジノエチル）ピペラジン（化合物Ａ１０））（ａ）
Ｎ−（２−プ四モプロビオニル）ピペリジンピペリジン
ｙｓ、　ｓｇ　（ｏ、　ｔｐ１モル）をトルエン４００
２＋１１に溶解し、見られた溶液を一１０°０まで冷却
した。滴下中湿度を一５８０以下に保って２−プｐモプ
ロビオニルプロミド４５．３ｍｌ　（０，４５モル）を
３時間かけて滴下した。反応混合物を４時間攪拌しくた
だしその間に温度は上昇）、ついでｐ過し、ｐ液を減圧
下に蒸発させた。

ｂｐ：　１０２°ｏ　（ｏ、　３ｍｍ　）工Ｒスペタト
ル（ｎｅａｔ　）　、シｍａｘ：２９４０．２８６０．
１６５０．１４５０．１３８０．１２６０．１１４０．
１１０２０ａ　　’ えられた化合物は液状で、皮膚や粘膜に対し非常に刺激
があった。

収　　率　：　５０％ （ｂ）前記（ＩＬ）でえた化合物を実施例４と同様にし
て１−（２−ピリジル）ピペラジンと縮合させて２−（
ｍ’−（２−ピリジル）−ピペラジニル）プロピオニル
ピペリジンアミドをえ、さらにこれを精製してシマレー
トの形にした。

ｍｐ：１４１〜１４４°０（アセトン）Ｒｔ　：　０．
６５（クロロホルム：メタノール＝９０：１０）収率：
２０％ えられたシマレートをＴＨＩＦ中でＡ／Ｌｉ１（４で還
元して１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−
ピペリジノエチル）ピペラジンをえた。

１１１１）　：　４６〜４８°０（ｎ−ヘキサン）Ｒｔ
　：　０．２５（石油エーテル：トリエチルアミン＝９
ｏ：１ｏ）工Ｒスペクトル（ヌジョール）、νｍａｘ　
：　２８２０．１６００．１４９０．１４４０．１３２
０．１２５５．１１６０．９８５．７７０Ｃｍｌａ−Ｎ
ＭＲ（ｏＤｏ１３）：１．　ｏ５（ａ、　：ｒ＝　６Ｈ
２、３Ｈ）、１、４５（ｓ、ｂｒｏａｄｅｎｅｄ　％　
６Ｈ）、ｉ　−８５〜３−０　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、５、
０〜５．７（ｍ、　４１（）、６．３７〜６．７３　（
ｍ、　２Ｈ）、７、２０〜７−６０　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）
、８．０５〜８．２３（ｍ、ＩＨ）収率：２２％ 実施例１３ （１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−ピペ
リジノエチル）ビペラジンメチオダイド（化合物Ａ１１
））実施例１２でえた１−（２−ピリジル）−４−（１
−メチル−２−ピペリジノエチル）ピペラジン７．０９
（０，０２４モル）を含むアセトニトリル溶液７０ｍ１
にヨウ化メチル５．４９（（１，０２４モル）を徐々に
加えた。えられた混合物を２時間半攪拌し、ついで約２
°０で２〜３時間放置した。この間に４級アンモニウム
塩が結晶化した。

ｍｐ：１Ｂ５〜１８７°Ｏ（エタノール）ニー（ＡｇＮ
Ｏ３）　：理論値：　２９．４９％、実測値ｉ　２９．
４０％工Ｒスペクトル（ヌジョール）、νｍａｘ　：　
１５９５．１４８５．１４４０．１５１０．１２４０．
１１７０．９７５．７７５ｃｍ−１ＬＨ−ＮＭＲスペク
トル（ＤＭＳＯａ−６）　：０、９５（（１，、ｙ＝　
５Ｈｇ　％　５ＨＬ　１．２〜２．２（ｍｓ　６Ｈ）、
２、２〜４．０（ｍ、　１８Ｈ）、６．４７〜６．９７
（ｍ、　２Ｈ）、７．３５〜７゜６７（ｍｓ　ＩＨ）、
７．９７〜８．　ｉ７（ｍｓ　ＩＨ）収率：６６％ 実施例１４ （１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−ピペ
リジノエチル）ピペラジンジメチオダイド（化合物Ａ１
２））実施例１２でえた１−（２−ピリジル）−４−（
１−メチル−２−ピペリジノエチル）ピペラジンｓ、　
ｏｐ　（ｏ、　ｏ１モル）をヨウ化メチル２．　ｑｓｇ
（０，０２１モル）およびアセトニトリル３０ｍ１と混
合し、ステンレス鋼製の封管中１００８０で１２時間加
熱した。冷却後、液体を蒸発させ、えられた固体を再結
晶した。

ｍｐ　ｉ　２３０〜２３２°０（分解、メタノール）工
Ｒスペクトル（ヌジョール）、νｍａｊｍ　’　１６３
０．１５７０．１５１５．１４４０．１２５０．１１７
０．７８０ｏｍ−１収率：３５％ 実施例１５ （１−（２−ピリジル）−４−（２−ピペリジノエチル
）ピペラジントリハイドロクロライド（化合物Ａ４））
（ａ）Ｎ−（２−ピペリジノエチル）−Ｎ’−（エトキ
シカルボニル）ピペラジン エタノール１００ｍ１中の１−エトキシカルボニルピペ
ラジン１ｏ、　９ｇ（ｏ、　ｏ６９モル）、Ｎ−（２−
クロロエチル）ピペリジン１ｏ、　２９（０，ｏ６９モ
ル）および炭酸カリウム９．５ｇ（０，０６９モル）の
混合物を４時間加熱還流した。冷却後、塩を沖過し、ｐ
液を蒸発させ、えられた油状残流を真空下に蒸留して目
的化合物をえた。

ｂｐ　；　１３３〜１３６°０　（０，０２ｍｍ　）ジ
へイドロクロライド： ｍｌ）　：　２５４〜２５６°ａ（）ｔタノール）Ｒｆ
：　０．７４　（濃Ｚ　ｆｉ　／　　Ａｔ　：　ＮＨ４
０Ｈ＝９．５７０．５　）庄スペクトル（ｎｅａｔ　）
　：　２９４０　％　２８６０　Ｎ　２８２０　％　１
７１０％１４７０．１４３５．１５０５．１２９０．１
２４０．１１３５Ｓ１１２０゜１００５．７７０ｃｍ−
１ 収率：６０％ （ｂ）水酸化カリウム６．７９を含むエタノール溶液６
０ｍ１に前記（ＩＬ）でえたピペラジン誘導体１０．７
９（ｏ、　ｏ４モル）を加え、約３０時間沸騰させた。

冷却後、反応混合物を洲過し、ｐ液を１／３の体積まで
濃縮した。ジエチルエーテル添加後、白色の固体を分離
し、集めて再結晶した。カベしてえられたＮ−（２−ピ
ペリジノエチル）ピペラジンのｍｐ１混合ｍｐ　、　Ｔ
ＬＯおよび工Ｒスペクトルは実施例５の化合物と一致し
た。

収率：５０％ さらに、実施例５と同様にして゛２−プ覧モピリジンで
処理することにより実施例２でえられた化合物と同じｍ
Ｐｓ混合ｌ！ＩＰ１Ｒｆ値および工Ｒスペクトルを有す
るトリハイドｐりｐライドがえられた〇 収　　率　：　５５％ 実施例１６ （１−（２−ピリジル）−４−（２−モルホリノエチル
）ピペラジン（化合物扁２）〕 実施例７と同様にして？−（２−ピリジル）ピペラジン
から目的化合物をえ、カラムクルマドグラフィー（０ａ
Ｈａ　：メタノール＝７５：２５）により精製し、えら
れた油を室温で一晩放置して固体にした。

ｍｐ　７８６〜８８°０（ｎ−ヘキサン）Ｒｔ：　０．
１９（０６Ｈ６：メタ／−／Ｌ’＝７５：２５　）工Ｒ
スペクトル（ヌショール）、ｖ、＠ｚ　：　２８００　
％　２７８０　％１６００．１４８５．１４４Ｑ　、１
３１０　ｓ　１２９０　％　１２５０　％１１４０．１
１５０．１１１０，１０１５．８７０ｓ、７７０ｏｍ−
１１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（０ＤＯｊ３　）＋　２．５
３〜２．７３（ｍ　Ｎ１２Ｈ）、３．３３〜３．８３（
ｍ、　８Ｈ）、６．４３〜６．７７（ｍ　ｓ　２Ｈ）、
７．２７〜７．６７　（ｍ、　ＩＨ）、８、１０〜８．
５０　（ｍ、　ＩＨ） 収率：４０％ 実施例１７ （１−（２−ピリジル）−４−（２−アミノ−１−メチ
ルエチル）ピペラジン（化合物ＡＩ）） （ａ）２−（４−（２−ヒ°リジル）ピペラジノ）プロ
ピオニトリル １−（２−ピリジル）ピペラジン１８．９９（０，１１
２モル）、炭酸カリウム１５．　ｓ、（ｏ、１１２モル
）および２−クロロプルビオニトリル１０．０９（０，
１１２モル）の混合物を１−ブタノール中で９時間還流
した。冷却後、濾過し、ｒ液を蒸発させて固体の結晶物
をえた。

ｍｐ　：　８６〜８７°０（ジイソプロピルエーテル）
ｘｔ　：　ｏ、　ｓ＜　（酢酸エチル）工Ｒスペクトル
（ヌジョール）、シｍ、：：１６００．１５９０．１５
６５．１４８５．１４４０．１５２０．１２６０．１１
６０．７８０ｏｍ”１ｉ　Ｖ−（３ミＮ：　２２２０ａ
ｍ−１収率：３７％ 元素分析値：　０１ｇＨ１ａＮｔ　（分子量＋　２１６
．２８　）理論値（至）：０６６．６４　　Ｈ７，４６
Ｎ　２５．９５実測値（％；）：０６６．６１Ｈ７，４
４Ｎ２５．８７（１））前記（ａ）でえられたニトリル
を通常の方法によりＴＨＦ中でＡｊＬｉＨ４により還元
して１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−ア
ミノエチル）ピペラジンをえた。えられた化合物のｍｐ
、混合ｍｐ　、　Ｒｆ値および工Ｒスペクトルは実施例
９の化合物と一致したＯ 収　　率：　６４％ 実施例１８ （１−（２−ピリジル）−４−（１−エチル−２−へキ
サメチレンイミノエチル）ピペラジントリマレート（化
合物Ａ２５）） （ａ）Ｎ、Ｎ−へキサメチレン−２−クロ四ブチルアミ
ド実施例１２と同様にして２−クロロプチリルク四リド
とへキサメチレンイミンとを反応させて油状の目的化合
物をえたＯ ｂｐ　：　１３０〜１５１°ｏ　（ｏ、３ｍｍ　）ｎｔ
　：　０．４４　（酢酸エチル）　−工Ｒスペクトル（
ｎｅａｔ　）、νｒｎ、：　２９２０，２８６０，１５
５５、１４４０．１３８０．１２００．１１７５．９１
０ｃｍａｌ−（Ｓａｈｏｅｎｉｎｇｅｒ　）　：理論値
１７．４％、実測値１７．５％ 収率；４６％ （ｂ）Ｎ、Ｎ−へキサメチレン−２−（４−（２−ピリ
ジル）−１−ピペラジニル）ブチルアミド 前記（ａ）でえた化合物を１−（２−ピリジル）ピペラ
ジンとトルエン中トリエチルアミンの存在下に実施例１
２と同様にして縮合させ、目的化合物をえたＯ ｍｐ　：　１１９〜１２１°Ｃ（ジイソプロピＡ／　ｘ
　−テ／Ｉ／　）ｘｔ　：　０．２Ｂ　（酢酸エチル） 工Ｒスペクトル（ヌジョール）、シｍＦ、ｃ：１６２０
．１５９５．１５６０．１４８０．１４４０．１２５０
．１１５０．７８５０ｍ−１元素分析値’　０１９Ｈ３
ＯＮ４０（分子量：　３３０．４６　）理論値（イ）：
　０６９．０５　　Ｈ９，１５Ｎ　１６．９５実測値（
％）：Ｏ（５９，１［Ｉ　　Ｈ９，２２Ｎ１１５．９０
収率：３５％ （０）前記（ｂ）でえたブチルアミドを通常の方法によ
りＴＨＦ中ＡＩＩ＋ｉＨ４で還元し、カラムクロマトグ
ラフィーにより精製しく石油エーテル：トリエチルアミ
ン＝９０　：　１０　）、濃密な淡黄色の油をえた。

Ｒｒ　：　０．５２　（）ルエン：トリエチルアミン＝
９：１）工Ｒスペクトル（ｎｅａｔ）、νｍａｘ　：　
２９２０．２８２０．１６０口、１５６０．１４８５．
１４４０．１３８５．１３２０　Ｘ１２５０゜１１６５
．１１５０．９９０．７Ｂ’Ｏｏｍ−１１Ｈ−ＮＭＲス
ペクトル（ｏＤａ１３中）　：　０．７３〜１．１３（
ｍ　−。

３Ｈ）、１．１３〜１．８０（ｍｓｌｏＨ）、２．００
〜３．０７（ｍ１１１Ｈ）、３．２７〜３．６０　（ｍ
、　４Ｈ）、６．５５〜６．７０（ｍ、　２Ｈ）、７．
０７〜７．６０　（ｍ、　ＩＨ）、８．００〜８、２７
（ｍ、　ＩＨ） 収率：６８％ えられた化合物を酢酸エチル中で３モルのマレイン酸で
処理して目的のトリマレート塩をえたＯ ｍｐ：１１５〜１１７°０（分解、エタノール）収率：
９０％ 実施例１９ （１−（２−ピリジル）−４−（１−エチル−２−へキ
サメチレンイミノエチル）ビペラジンメチオダイド（化
合物Ａ２Ｂ）） １−（２−ピリジル）−４−（１−エチル−２−へキサ
メチレンイミノエチル）を実施例１３と同様にしてヨウ
化メチルで処理し、４級アンモニウム塩をえた。

ｍｌ）　：　１４９〜１５１°０（分解、エタノール−
ジエチルエーテル） ＩＲＸベクトル（ヌジョール）、’ｍａｚ　：　１５９
０　％　１４８０　。

１４５５．１５１０．１２４５．１１６０．７８０口ｍ
−１ニー（ＡｇＮ０３）：理論値：２７．７％讐実測値
：　２７．９％収率：９２％ 実施例２０ （１−（２−ピリジル）−４−（２−ピペリジノエチル
）ピペラジントリハイドロク四ライド（化合物Ａ’４　
）　）（ＩＬ）１−（２−ピペリジノエチル）−４−（
エトキシカルボニル）−ヒ°ペラジン １−（エトキシカルボニル）−４−（２−クロロエチル
）ピペラジン１１．ｏｓ９（ｏ、０５モル）、ピペリジ
ン４．３２（０，０５モル）および炭酸カリウム乙ｏｐ
（０，（１５モル）全エタノール１５０ｍ１中で沸騰さ
せ、Ｔ’ｌ、Ｏ（メタノール）で検査して反応物が消失
するまで反応させ、目的化合物をえた。このもののｂｐ
、ｍｐ、ジハイドロクロライドの混合ｍｐ　、　Ｒｆ値
および工Ｒスペクトルは実施例１５の化合物と一致した
。

収　　率　：　７３％ （ｂ）前記（ａ）でえた化合物を実施例１５と同様にし
てアルカリけん化し、実施例８と同様にして２−ブロモ
ピリジンと縮合させ、ついで塩酸で処理して１−（２−
ピリジル）−４−（２−ピペリジノエチル）ピペラジン
のトリハイドロクロライドをえた。このもののｍｐ、ジ
ハイドロクロラ・イドの混合ｍｐ　、　Ｒｆ値および工
Ｒスペクトルは実施例２の化合物と一致した。

実施例２１ （１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−ヘキ
サメチレンイミノエチル）ピペラジン（化合物Ａ１５）
）（ａ）Ｎ、Ｎ−へキサメチレン−２−（１−ピペラジ
ニル）プルピオンアミド １−ペンタノール７０ｍ１中の無水ピペラジン１０．０
９（０，１１６モル）および炭酸ナトリウム１２．３９
（０，１１６モル）の沸騰混合物に、１−ペンタノ−Ｍ
　５０　ｍ　ｊに溶解させたＮ、Ｎ−ヘキサメチレン−
２−クロ四プロピオンアミド（実施例１８と類似の方法
でブチリル同族体を用いてヘキサメチレンイミンと２−
クロロプロピオニルクロライドを反応させてえたもの。

ｂｐ　ｉ　１０３〜１０４°（］（０，２ｍｍ　）Ｒｔ
　：　０．５６（酢酸エチル） Ｏｌ（Ｓａｈｏｅｎｉｍｇｏｒ　）　：理論値：ＩＢ、
６９％、実測値１８．６９％工Ｒスペクトル（ｎｅａｔ
　）　：　２９’ｉ０．２８４０．１６５０．　Ｍ５１
１゜１４３０．１３７０．１１９０．１１６５．１０６
５．６３０ａｍ−３）１４、６９（０，０７７モル）を
加えた０４時間沸騰させたのち冷却し、えられた塩を濾
過し、ｐ液を蒸発させ、えられた化合物をカラムクロマ
トグラフィー（メタノール：トリエチルアミン＝９５：
５）により精製して目的化合物をえた。このもののｍｐ
１ジハイドロクロライドのｍｐ　ＸＲｆ値および工Ｒス
ペクトルＣ：↑実施例１０の化合物と一致した。

（１））Ｎ−（１−メチル−２−へキサメチレンイミノ
エチル）ピペラジン 前記（ａ）でえたアミドを実施例１０と同様にしてＡｊ
ＬｉＨ４で還元して実施例日と同様なりｐ、Ｒｆ値、ｍ
ｐ、ジビクレートの混合ｍｐを有する化合物をえた。収
率：４０％えられた一置換ピペラジンを実施例８と同様
にして２−ブロモピリジンと反応させ、目的化合物Ａ　
１５をえた。このものは実施例８の化合物と同様なｍｐ
Ｎ混合ｖｎＰ　Ｎ　Ｒｆ値および工Ｒスペクトルを有し
ていた。

収　　率　ニア１％ 実施例２２ （１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−ジイ
ソプロピルアミノエチル）ピペラジン（化合物Ａ　１９
　）　）（ａ）２−り四ロブロビオン酸ジイソプロピル
アミド実施例１８と同様にして２−クロロプロピオニル
クロライドとジイソプロピルアミドとを反応させて目的
化合物をえたＯ ｂｐ：８７〜８８°ｏ（ｏ、　１ｍｍ　）ｕｆ：ｏ、ｓ
７（メダノール） 工Ｒスペクトル（ｎｅａｔ　）、νｆｆｌ＆ｌｃ　’　
２９’６０．２９２０．１６５０．１４７５．１４５０
．１３７０．１３４０．１２１０．１０４０．６２０ａ
ｍ−１０１（Ｓｃｈｏｅｎｉｎｇｅｒ　）　：理論値１
８．４９％、実測値１８．４３％収率ニア５％ （ｂ）Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−２−（４−（２−ピリ
ジル）ピペラジノ）プロピオンアミド 前記（＆）でえたアミドを実施例３と同様にして１−（
２−ピリジル）ピペラジンと縮合させて目的化合物をえ
たＯ ｍｐ：１０１〜１０４°０（ジエチルエーテル）ｕｒ：
ｏ、２９（酢酸エチル） 工Ｒスペクトル（ヌジョール）、νｍｖｃ　：　１６３
０．１５９５．１４８０．１４４０．１３１５．１２９
０．８００ｏｍ−１元素分析値’　０１８Ｈ３ＯＮ４０
　（分子量：　３１８．４５　）理論値（％）：０６７
．８８　　Ｈ９，５０Ｍ　１７．５９実測値（％）：０
６７．６８　　Ｈ９，５６Ｎ　１７．６０収率：１８％ （０）前記（ｂ）でえたアミドを通常の方法でＡ１．Ｌ
ｉＨ４により還元して１−（２−ピリジル）−４−（１
−メチル−２−ジイソプロピルアミノエチル）ピペラジ
ンをえた。

これをさらにカラムクロマトグラフィー（石油エーテル
：トリエチルアミン＝９ｏ：１ｏ）により精製した。

工Ｒスペクトル（ヌジョール）、ｖｙ、Ｂｚ　：　１５
９５．１５６０％１４ＢＯ１１４４０，１５６０，１５
１０，１２５０，１１６０，９８０゜７７０．７３０ｃ
ｍ””１ ＬＨ−ＮＭＲ（ＯＤＯ１３）　：　０．８５〜１．１７
（ｍ　、　５Ｈ）、２．１３〜５．５３（ｍ　Ｎ　９　
Ｈ）、５．３３〜３．６５（ＩＩＩ−＝　４Ｈ）、６．
３７〜６、６７（ｍ、　２Ｈ）　、７．２０〜７．５７
（ｍｓ　ＩＨ）、８．０３〜８、２３（ｍ、　ＩＨ） 収率：９６％ 実施例２３ （１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−ジイ
ソプロピルアミノエチル）ビペラジンメチオダイド（化
合物屋２０）〕 実施例１１と同様にしてメチオダイドで処理して目的化
合物の４級アンモニウム塩をえた。

ｍｐ：１６５〜１６７°０（分解、エタノール）ニー（
ＡｇＮＯ３） 理論値：２８．４％、実測値：　２８．６％工Ｒスペク
トル（ヌショール）　”ｍａｘ　：　１（５００，１４
４０，１３９０，１３６５，１２６０，１１５５ζ１０
５０．７８５ｏｍ−１１Ｈ−ＮＭＲＸヘク）ル（ＤＭＳ
Ｏｄ−６）：　１．００（ｄ％　ＩＨ％　Ｊ＝６ｕｚｓ
１２ａ）、１．３７（ｄＳＪ＝５Ｈ１１１３Ｈ）、２．
５〜４．４（ｆｆｉ、　１６Ｈ）、６．５７〜７．０３
（ｍ、　２Ｈ）、７．４０〜７、７７　（ｍ、　１Ｈ）
、８．０５〜８．２３　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）収率：１８％ 実施例２４ （１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−へキ
サメチレンイミノエチル）ピペラジン（化合物Ａ１５）
）実施例２１でえたＮ、Ｎ−へキサメチレンイミノ−２
−クロロプルピオンアミドを等モル量の１−ベンジルピ
ペラジンと無水エタノール中で炭酸カリウムの存在下に
反応させてＮ、Ｎ−へキサメチレン−２−（４−ベンジ
ルピペラジノ）プロピオンアミドをえた０このもののｎ
ｉｌ、混合ｍＰ　ＳＲｆ値および工Ｒスペクトルは実施
例６の化合物と一致した。かくしてえられた中間体を実
施例８または実施例１０と同様に処理して目的化合物を
えた０ただし実施例１０の方法を用いるばあいには４−
ブロモピリジンの代わりに２−ブロモピリジンを用いた
。えられた化合物（Ｄ　ｍｐ　％　混合ｍｐ　、　Ｒｆ
値および工Ｒスペクトルは実施例８の化合物と一致した
。収率：２７％実施例２５ （１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−モル
ホリノエチル）ピペラジン（化合物Ａ５））（ａ）　２
−ブロモプロピオン酸モルホライド実施例１２と同様に
して２−プロモプ四ピオニルク四ライドをモルホリンと
反応させて目的化合物をえた０ ｂｉ）　：　１１５〜１２０°ｏ（０，１〜ｏ、２ｍｍ
　）ａｔ　Ｉｏ、　５２（０６Ｈ６ｉメタノール＝８ｏ
：２０　）工Ｒスペクトル（ｎｅａｔ　）、”ｍ＆Ｘ　
：　２Ｂ６０　、１６６０　、１４７（］　。

１４４０．１２８０．１２６０．１１２５．１０４０ｃ
ｍ””えられた化合物は皮膚および粘膜に対し非常に刺
激性が強かった。収　率：５４％ （ｂ）２−（ｍ’−（２−ピリジル）ピペラジン）プロ
ピオ’Ｊ９モルホライド 前記（ａ）でえた化合物を実施例１２と同様にしてベン
ゼン中トリエチルアミンの存在下に１−（２−ピリジル
）ピペラジンと縮合させた。えられた粗生成をカラムク
ロマトグラフィー（トルエン：メタノール＝９５：５）
で精製した。

Ｒｔ：　　ｏ、　１ｐ（ＯｅＨｅ　：メタノールミ９；
１）シマレートのｍｐ：１５Ｑ〜１５２°０（エタノー
ル）収率：５０％ （０）前記（ｂ）でえた化合物をＡｊＩ＋ｉＨ４により
還元して目的化合物をえた。

Ｉｆｉｐ　：　５８〜５９°０（ｎ−ヘキサン）ｍｔ：
０．４４（酢酸：Ｃチ／Ｌｔ＋）ジエチルアミノ＝９０
；１０）工Ｒスペクト／ｌ／　（ｎｅａｔ　）　、νｍ
ＬＸ　’　２９６０．２８５０．２Ｂ２０．１５９０．
１４８０．１４４０．１３１０．１２５０．１１４０　
。

１１２０．７８０ｏｍ”’ １ａ−ＮｕＲ（ｏｎｏ１３）：　１．ｏｓ（ａ、、Ｔ＝
６Ｈｚ、３Ｈ）、１．　ｑ７−Ｌ１１３（ｍ、１１Ｈ）
、３．１５〜３．９０（ｍ、　８Ｈ）、６．４３〜６．
７７　（ｍ　％　２Ｈ）、乙２７〜７．６３（ｍ、　Ｉ
Ｈ）、８．０７〜８．３０（ｍｓｌ”　） 収率：８６％ 実施例２６ （１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−モル
ホリノエチル）ピベラジンメチオダイド（化合物Ａｌ５
））実施例２３でえた化合物をアセトニトリル中で等モ
ル量のヨウ化メチルと５０°０で２時間反応させて目的
のメチオダイドをえた。

ｍｐ：１９３〜１９５００（分解、エタノール：メタノ
ール＝２１） ｎｔ：ｏ、１７（メタノール） 工Ｒスペクトル（ヌジロール）、νｍ１ｌｌ！　’　１
５９０．１４８０．１４４０　％　１５２０．１２６０
．１１２０．７９００ｒｎ−１１Ｈ−ＮＭＲスペクトル
（ＤＭＳＯｃＬ−６）　：　０．９４（（Ｌ、　、Ｔセ
５Ｈｚ　、　３Ｈ）、２．２０〜４．１５（ｍ、　２２
Ｈ）、６．４３〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７
．７０　（ｍ　％　ＩＨ）　、７．９３〜８．１７（ｍ
、　ＩＨ） ニー（ＡｇＮＯ３）　： 理論値：　２９．５５％、実測値：２９．１６％収率：
３５％ 実施例２７ Ｃ１−（３−トリフルオルメチルフェニル）−４−（２
−ジエチルアミノエチル）ピペラジンジハイドｏ、７ａ
ライド（化合物Ａ７）〕 実施例１と同様にして２−（ジエチルアミノ）エチルク
ロライドと１−（α、α、α−トリフルオロ−ｍ−）リ
ル）ピペラジンとを反応させて目的化合物をえた〇ｍｐ
　：　２に９〜２４１°０（エタノール）ｐｔ　：　　
０．７４（ｎ−ブタノール：エタノール：酢酸：水＝ａ
ｏ：１３．３＋２６．ｙ：２ｏ　） 工Ｒスペクトル（ヌジョール）、νｍａｚ　’　２３４
０．１５１０．１４９０．１３２０．１２９０．１２７
０．１１７０．１１２０．１０９０．９５０．７９０ａ
ｍ−１ １Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ：ｄ−６Ｉ）２０　
＝　５０：５０）：１、　ｘ５（ｔ、　、ｒ＝　７Ｈｚ
　、　６Ｈ）、２．９０〜’５．７５　（ｍ　。

１６Ｈ）、６．９７〜７．６７（ｍ、４Ｈ）収率；２０
％ 実施例２８ 〔１−フェニル−４−（１−メチル−２−モルホリノエ
チル）ピペラジン（化合物点８）〕 Ｃ＆）２−り四ロプロビオン酸モルホライド実施例２５
と同様にして２−クロロブ資ピオニルクロライドとモル
ホリンを反応させて目的化合物をえた。

ｙｎｐ：１１１〜１１２°Ｏ（１，５ｍｍ）Ｒｒ　：　
０．７４　（ｍエタノール：　［、ＯＨ＝　９７　ｉ　
）工Ｒスペクトル（Ｃ！ＨＯ１３）、シｒｎ、：１６６
５．１４７０．１４４５．１２８０．１２６０．１１２
０．１０４０ｃｍ０１　（Ｓｃｈｏｅｎｉｎｇｅｒ　） 理論値７１９．９６％、実測値：　２０．０３％収　　
率ニア３％ （ｂ）２−（４−フェニルピペラジノ）プロピオン酸モ
ルホライド前記（ａ）でえられた化合物を実施例１２と
同様にしてトルエン中トリエチルアミンの存在下に１−
７エニルピペラジンと反応させて目的化合物をえた。

ｍｐ　：　１０５〜１０７°０（ジイソプロピルエーテ
ル）Ｒｔ　：　０．２３　（酢酸エチル：トルエン＝９
：１　）工Ｒスペクトル（ヌジョール）、νｍａｘ　’
　１６４０．１６００．１４６０．１３６５．１２６５
．１２４５．１２２５．１１５５．１１４０．１１０５
．７５５．６９０　Ｑｍ−’ 収　　率　：　５９％ （Ｑ）前記（ｂ）でえたアミドをＡｊＴ、ｉＨ，で環元
し、えられた粗１−フェニル−４−（１−メチル−２−
モルホリノエチル）ピペラジンをＷ、ａ、スチルら（Ｗ
、Ｏ，５ｔｉ１．１）（ジャーナル・オーガニック・ケ
ミストリー（、Ｔｏｕｒｎａｌ、　ＯｒｇａｎｉｃＯｈ
ｅｎｄ、ｅｔｒｙ　）、４６．２９２３（１９７８））
の方法にしたがって精製した。

ｍｐ　：　５５〜５６°ａ Ｒｔ　：　０．５３　（メタノール：トルエン＝１２）
工Ｒスペクトル（ヌジョール）、Ｌ’ｍａｘ　’　１６
００．１５０５．１３００．１２７０．１２４５．１１
４０．１１２０．１０３５．１０１５．８７０．７８０
．７６０．６９０　ａｍ−１収　　率　：　６２％ 実施例２９ ［１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−シク
ロヘキシルアミノエチル）ピペラジンシマレート（化合
物Ａ　１７　）　］実施例２５と同様にしてつぎの化合
物をえた。

（ａ）　Ｎ−シクロヘギシ／Ｉ／−２−クロロプロピオ
ンアミドｂｐ　：　１１５〜１１７°ａ　（１，２ｍｍ
）ｍｐ：９９〜１０１°Ｃ Ｒｆ　：　０．４０　（）ルエン：酢酸エチル）工Ｒス
ペクトル（ヌジョール）、νｍａｘ　’　３２８０．６
０８０．１６６０．１５６５．１２３０．１０００．６
８０　ａｍ−１０１（Ｓｃｈｏｅｎｔｎｇｅｒ　） 理論値：　１８．７％、実測値：　１８．７％収　　率
　：　８８％ （ｂ）　Ｎ−ンクロヘキシル−２−（４−（２−ピリジ
ル）−１−ピペラジニル）プロピオンアミド ｍｐ　：　１２６〜１２８°０（アセトン）Ｒｆ　：　
０．４６　（酢酸エチル：トリエチルアミン＝９：１）
工Ｒスペクトル（ヌジョール）、νｍａｘ　’　５２７
０．１６６０、曹動− １６００，１５６５，１５５０，１４８０，１６１０，
１２５０，９８０，７９０ａｍ−’ 元素分析値；Ｃ工、Ｈ工。Ｎ４０（分子量：　６１６．
４４）理論値（％）：　０６８．３２　　Ｈ８，９２Ｎ
１７．７１実測値（％）：　０６８．２４　　Ｈ８，８
２Ｎ１７．り８収　　率　：　２１％ （Ｑ）１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−
シクロへキシルアミノエチル）ピペラジン えられた化合物はカラムクロマトグラフィー（石油エー
テル：ＣＨ２０）２ニトリエチルアミン＝５０１０１０
）により精製して、濃い無色の油状物をえた。

工Ｒスペクトル（ｎｅａｔ）、νｍａｘ　：２９６０．
２９２０．２８４０．２８１０．１５９５．１４８０．
１４４０．１５１０．１２５０．９８０．７７５　ａｍ
−１ 収　　率　：　４６％ かくしてえられた塩基を２モルのマレイン酸で処理して
目的のシマレートをえた。

ｍｐ：　１６９〜１７１°０　（エタ／−ル）Ｒｆ　：
　　０．６６（石油ユごづりν：　ＣＨ２（＋７２：　
　）リエチルアミン−５：１：１）１Ｈ−ＩＪＩｉｌＲ
スペクトル（ＩＭＥＩＯｄ−６）　：　０．７５〜２．
２５（ｍ、　１５Ｈ）、２．２５〜３．ｉＳＯ（ｍ、　
　９Ｈ）、　５−５０〜３．７０　　（ｍ、　　４Ｈ）
、６．１６（ｓ、４ＴＩ）、６．４７〜７．０７　（ｍ
、　２Ｈ）、７．！１０〜７．７３　（ｍ、　ＩＨ）、
７．９７〜８．２０　（ｍ、　ＩＨ）、９．７５（ｓ、
ｂｒｏａｄｅｎｅｄ、　４１１　）収　　率：　６８％ 実施例６０ ［１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−ピペ
リジノエチル）ピペラジンメソプロミド（化合物Ａ１５
））実施例１２でえた１−（２−ピリジル）−４−（１
−メチル−２−ピペリジノエチル）ピペラジン５．０９
（０，０１モル）とブロモエタン１．２．　（０，０１
１モル）の混合物をアセトニ）　ＩＪル２０ｍ１に加え
封管中８０〜９０°Ｃで約６時間加熱した。かくしてえ
られた溶液を蒸発させて固体とし、さらにジエチルエー
テルでくす返シ精製して目的化合物をえた。

ｍｐ　：　１６９〜１７２°Ｃ 工Ｒスペクトル（ヌジョール）、ｌ’ｍａｘ　＋　１５
９０．１５６０．１４４０．１６１５．１２４０．９８
０．７８０　ａｍ””収　　率：　９０％ 実施例６１ ［１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−ｎ−
へキシルアミノエチル）ピペラジンマレート（化合物Ａ
２１））実施例２５と同様にしてつぎに示す化合物をえ
た。

（ａ）Ｎ−ｎ−へキシル−２−クロロプロピオンアミド
ｂｐ　：　１０５〜１０５°Ｏ（０，２ｍｍ）ｍｐ：約
１６〜１７°Ｃ 工Ｒスペクトル（ｎｅａｔ）、νｍａＸ　：　５２８０
．２９２０．２８６０．１６６０．１５５０．１４６５
．１４６０．１４５０．１６７５．１２２００ｔ　（Ｓ
ａｈｏｅｎｉｎｇｅｒ） 理論値：　１８．５％、実測値：　１８．７％収　　率
：　８９％ （ｂ）Ｎ−ｎ−ヘキシル−２−（４−（２−ピリジル）
−１−ピペラジニル）プロピオンアミド（油状の８） 工Ｒスペクトル（ｎｅａｔ）、νｍａｘ’２９５Ｑ、２
９２０．２８５α１６６５．１６００．１５２０．１４
８０．１４４０．１２５０．７６０ＣｍＩ’ＮＨ’　５
５５０ｃｍ−１ シマレートのばあい：　ｍｐ　：　１５１〜１５２°Ｃ
Ｒｆ　：　０．４７（酢酸エチル：トリエチルアミン＝
９：１）元素分析値”２６Ｈ３８Ｎ４０９　（分子量５
５０．６０）理論値（％）：　０５６．７１　　Ｈ６，
９６Ｎ１０．１８実測値（支））７０５６．５９　　Ｈ
６，８０ＮｌＯ，２３収　　率　：　６９％ （Ｑ）１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−
ｎ−へキシルアミノエチル）ピペラジン えられた化合物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：石油エーテル：トリエチルアミン＝ｓｏ：４ｏ：ｉ
ｎ）により精製して油状物として目的化合物をえた。

Ｒｆ　：　０．２２　ｒ酢酸エチル：石油エーテル：ト
リエチルアミンエ５０　：　４０　：　１０　） 工Ｒスペクトル（ｎｅａｔ）、シｍａｘ：２９６０．２
９２０．２８５［１２８２０，１６００，１４８５，１
４４０，１６２０，１２５０，９８０，７７５ｃｍ　　
。

νＮＨ：　５３００ｏｍ−１ １Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤａ１３）　：　［１，８
０〜１．０７　（ｍ、　６Ｈ）、１．６５　（８、ｂｒ
ｏａｄｅｎｅｄ、　１３Ｈ）、２．０８　（Ｓ、ＩＨ）
、２．２５〜５．１０　（ｍ、　９Ｈ）、３．５３〜６
．６７　（ｍ、　４Ｈ）、６．４０〜６．７０　（ｒｎ
、　２Ｈ）、７．２！１〜７．６０　（ｍ、　１Ｈ）、
８．０５〜８．２７　（ｍ、　ＩＨ） 収　　率　：　７６％ トリピクレートのばあい：　ｍｐ　：　１６７〜１６９
°Ｃ（エタノール）えられた塩基の０．０１モルを酢酸
エチル中マレイン酸で処理して目的のマレートをえた。

ｍｐ　：　１５５〜１５７°Ｃ（分解、１−ｐｒｏｎ）
Ｒｆ　：　０．２０　（酢酸エチル：トリエチルアミン
＝９：１　）水酸化す）　＋３ウムによる酸の滴定、過
塩素酸による塩基の滴定およびマイクロアナリシスによ
れば塩基と酸の最小比は２．５である。

実施例６２ ［１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−（１
−アダマンチルアミノ）エチル）ピペラジン（化合物ｊ
６２６）〕実施例４と同様にしてつぎに示す化合物をえ
た。

（ａ）Ｎ−（１−アダマンチル）−２−クロロプロピオ
ンアミドｍｐ：　９９〜１００°０（ｎ−ヘキサン）Ｒ
ｆ：　０．５６（石油エーテル二面をエチル＝６：４）
工Ｒスペクトル（ヌジョール）、νｍａｘ　：　３２８
０．３０７０．１６６０．１５６０．１４５０．１６６
０．１２２０．１０７０ｃｍ−１０／　（Ｓｃｈｏｅｎ
ｉｎｇｅｒ） 理論値：　１４．６７％、実測値：　１４．７０％収　
　率　：　６９％ （ｂ）Ｎ−（１−アダマンチル）−２−（４−（２−ピ
リジル）ピペラジノ）プロピオンアミド えられた化合物はカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル）により精製した。

ｍｐ　：　１に７〜１ｉ５９°Ｃ Ｒｆ：　０．３５　（酢酸エチル） ＩＲスペクトル（ヌジョール）、νｍａｘ　：　３２８
０．１６６０．１６００．１５６０．１５２０．１４４
０．１２２５　ｃｍ””元素分析値”２２Ｈ３２Ｎ４０ 理論値（％）：　ｃ７１．７０　　Ｉ（８，７５Ｎ１５
．２０実測値（％）：０７１．５９　１（９，００Ｎ１
５．０６収　率：２５％ （Ｑ）１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−
（１−アダマンチルアミノ）エチル）ピペラジン えられた化合物のｍｐ、混合ｍ１）ＸＲｆ値および工Ｒ
スペクトルは実施例６の化合物と一致した。

実施例６６ （１−（２−ピリジル）−４，−（１−メチル−２−（
１−アダマンチルアミノ）エチル）ピペラジン（化合物
ｓ　２６　）　］Ｈ，Ｖ、クルムカルンスおよびＷ、プ
７エイファ一（Ｅ、Ｖ、Ｋｒｕｍｌｃａｌｎｓ　　ａｎ
ｄ　　Ｗ、Ｐｆｓｉｆｅｒ）（Ｊ、Ｍｅｄ　、Ｏｈｅｍ
、　　、　１１．１１０６〜１９６８　）の方法にした
がって、実施例１７でえた化合物または１−（２−ピリ
ジル）−４−（２−アミノ−１−メチルエチル）ピペラ
ジン２．２０．（０，旧モル）を１−ブロモアダマンタ
ンと縮合させた。

かくしてえられた粗生成物を実施例９と同様にして精製
し、実施例９および１７の化合物と同ＡＩ″ｆＴ’／：
「中、“を外植を有する化合物をえた。収率５６％実施
例６４ （１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−へキ
サメチレンイミノエチル）ピペラジン（化合物＆１５）
のエナンチオマーの分割〕 （ａ）　（＋）−１−（２−ピリジル）−４−（１−メ
チル−２−へキサメチレンイミノエチル）ピペラジン 実施例１１でえた化合物（±）−Ｎ、　Ｎ−へキサメチ
レン−２−［４−（２−ピリジル）ピペラジノ〕プロピ
オンアミド５０ｇ（０，１５８モル）を酢酸エチル１６
００ｍ１に溶解した。

ついで酢酸エチル３０ＤＤｍｚに浴かした（＋）−１０
−カン７アスルホン酸−水化物３９．５．　（０，１５
８モル）を加え、５０°Ｃで加熱した。

添加終了後２〜３分に塩の結晶化が始まった。

室温で一晩放置したのち、固体を集め、一定の融点（２
０４〜２０８°Ｃ）を有する化合物かえられるまで無水
エタノールから再結晶した。

かくしてえられた純粋な塩を水に濃度５％となるように
溶かし、２０％水酸化ナトリウム水溶液により完全にア
ルカリ性にし、ベンゼンで抽出して塩基を分離した。ベ
ンゼン層を集め、塩水（ｂｒｉｍθ）で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて←）　−Ｎ、　
Ｎ−へキサメチレン−２−［４−（２−ピリジル）ピペ
ラジノ〕プロピオンアミドをえた。

ｍｐニア５〜７６°Ｃ 〔ａｌｌＢｏ−１４，７°（Ｃｊ　＝　３．６、ＯＨＯ
！３）ＣＭ）　　　−４５，２゜ Ｒｆ　：　０．４１　（酢酸エチル：メタノール＝９：
１）斜上のごとくしてえられた←）プロピオンアミドを
ブオノＧ、ら（Ｂｕｏｎｏ　Ｇ、　ｅｔ　ａｌ）（Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ、１０６０〜１９８２　）の方法にした
がって還元した。すなわち、前記←）プロピオンアミド
４．０．　（０，０１５七し）をＴＨ’Ｆ’ｌＱｍｌに
溶解し、かくしてえられた溶液をＴＨＦｌｏｏｍｊにｊ
ｕＬｉＨ４１−ＯＧ＋　（０−０２６モル）を懸濁させ
たものに室温で約２０分かけて滴下した。えられた反応
混合物を攪拌し、６０分間還流し、冷却したのちえられ
た還元生成物を通常の処理方法により単離した。

えられた粗生成物はカラムクロマトグラフィ−（石油エ
ーテル：トリエチルアミン−９：１）で精製した。

えられた目的化合物（＋）−１−（２−ピリジル）−４
−（１−メチル−２−へキサメチレンイミノエチル）ピ
ペラジンの特性値をつぎに示す。

ｍｐ　：　５５〜５５°Ｃ ０ ［α］９　＋９ｊ°（０＝５．２、ａＨＣ１３）［Ｍ］
２０＋２８．１’ Ｒｔ　：　０．３Ｑ　（石油エーテル：トリエチルアミ
ン−９：１）（ｂ）←）−１−（２−ピリジル）−４−
（１−メチル−２−へキサメチルイミノエチル）ピペラ
ジン 母液の形成および（＋）−ＮＩＮ−ヘキサメチレン−２
−４４−（２−ピリジル）ピペラジノコプロピオンアミ
ドに富む最初の結晶化母液を減圧下に蒸発させ、えられ
た固体残渣を水に溶かし、完全にアルカリ性にｌ、た。

ベンゼンで抽出後、ベンゼン層を集め、洗浄し、乾燥し
、蒸発させて白色固体の残渣をえた。

０ 〔α几　＋７．９°（０＝４．３、ＣＨＣｌ３）かかる
固体の残渣を前記（ａ）と同様にして←）−１０−カン
７アスルホン酸−水化物で処理して（＋）　−Ｎ、　Ｎ
　−ヘキサメチレン−２（４−（２−ピリジル）ピペラ
ジン〕プロピオンアミド（→−１０−カン７アスルホネ
ートをえた。

ｍｐ　：　２０４〜２０８°Ｃ（無水エタノール）かく
してえられた化合物を前記（ａ）と同様に処理して（＋
）　−Ｎ、　Ｎ−へキサメチレン−２−（４−（２−ピ
リジル）ピペラジン〕プロピオンアミドをえた。

ｍｐ　：　７５〜７６°０ 〔α〕ゎ　＋１４．８°（０＝３．７．０ＨＯｊ３）さ
らにこの（＋）−プロピオンアミドを前記と同様にＡｊ
ＬｉＨ，で還元して←）−１−（２−ピリジル）−４−
（１−メチル−２−ヘキサメチレンイミノエチル）ピペ
ラジンをえた。

ｍｐ　：　５５〜５５゜ 〔α〕Ｄ　−９，７°（０＝５．５、ｏｌ（Ｃ１３）［
Ｍ］　　　−２９，２゜ Ｒｔ　：　０．！１０　（石油エーテル：トリエチルア
ミン＝９：１）最も重要な実験データをつぎの第９表に
示す。

１）Ｎ、Ｎ−ヘキサメチレン−２−［４−（２−ピリジ
ル）ピペラジン〕プロピオンアミド ２）１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−へ
キサメチレンイミノエチル）ピペラジン えられた２つのエナンチオマーの光学純度はり、　Ｓ、
　Ｏ，で調べた。サーモグラムにおいて、左旋性アイソ
マーと右旋性アイソマーの溶融ピークはともに鋭く、共
晶混合物の生成は実際に避けられた。

第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号Ｃ０
７Ｄ　４０５／１２　　　　　　　　　　　７４３１−
４Ｃ／／ＣＣ０７Ｄ　４０５／１２ ２１３１００　　　　　　　　　　　７１３８−４　Ｃ
３１７１００）　　　　　　　　　　　８２１４−４Ｃ
Ｏ発　明　者　ジオバンニ・マリア・カルミナチ イタリア共和国ミラノ市ビア・ ペルター二８ ０発　明　者　アツチリオ・ソベーラ イタリア共和国ミラノ市ビア・ カラバッジ第２３ ６９９−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式（Ｉ）： 口ｌ （式中、Ｒはアリール、置換アリール、アラルキルまた
   は異項環置換基；Ｒ１は水素原子ま化水素鎖ｉ　Ｒ２お
   よびＲ３は同じかまたは異なり、水素原子、直鎖、分岐
   鎖もしくは環状の飽和または不飽和アルキル、アリール
   、置換アリール基、またはＹ（Ｙはメチレン基または窒
   素、酸素およびイオウ原子よりなる群から選ばれたベテ
   ロ原子である）および相隣接する窒素原子と共に環を形
   成してもよし着Ｒ４は水素原子または直鎖もしくは分岐
   鎖状アルキル基；Ｘはハロゲン原子または有機もしくは
   無機の陰イオン；ｎは０または１〜６の部数、ただし二
   官能性の酸のばあいｎは０．５．１．５または２．５で
   ある）で示される化合物、そのエナンチオマーまたはジ
   アステレオマー。 ２　１−（２−ピリジル）−４−（２−（１−アダマン
   チルアミノ）−１−メチルエチル）ピペラジンである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３　　１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−
   シクロヘキシルアミノエチル）ピペラジンである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ４　　１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−
   へキサメチレンイミノエチル）ピペラジンメチオダイド
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−へキ
   サメチレンイミノエチル）ピペラジンである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ６　１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−ピ
   ペリジノエチル）ピペラジンである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ７　１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−ピ
   ペリジノエチル）ビペラジンメチオダイドである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ８　　１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−
   ピペリジノエチル）ピペラジンエトプロミドである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ９　１−（２−ピリジル）−４−（１−エチル−２−へ
   キサメチレンイミノエチル）ピベラジンメチオダイドで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０　１−（２−ピリジル）−４−（１−メチル−２−
   ｎ−へキシルアミノエチル）ピペラジンマレートである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１　１−（２−ピリジル）−４−（２−モルホリノエ
   チル）ピペラジンである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 １２　　式（■）： （式中、Ｒはアリール、置換子り−ル、アラルギルまた
   は異項環置換基；Ｒ１は水素原子ま化水素；Ｒ２および
   Ｒ３は同じかまたは異なり、水素原子、直鎖、分岐鎖も
   しくは環状の飽和または不飽和アルキル、了り−ル、置
   換アリール基、またはｙ（ｙはメチレン基または窒素、
   酸素および−イオウ原子よりなる群から選ばれたベテロ
   原子である）および相隣接する窒素原子と共に環を形成
   してもよい；Ｒ４は水素原子または直鎖もしくは分肢鎖
   状アルキル基；Ｘはハロゲン原子または有機もしくは無
   機の陰イオン；ｎは０または１〜６の整数、ただし二官
   能性の酸のばあいｎは０．５．１．５または２．５であ
   る）で示される化合物またはその医薬として許容しうる
   塩を有効成分とする経口、直腸、非経口投与および点眼
   に適した抗コリン作用を有する医薬。 １６　　式（Ｉ）： （式中、Ｒはアリール、置換アリール、アラルキルまた
   は異項環置換基；Ｒ１は水素原子ま化水素；Ｒ２および
   Ｒ３は同じかまたは異なり、水素原子、直鎖、分岐鎖も
   しくは環状の飽和または不飽和アルキル、アリール、置
   換アリール基、またはＹ（Ｙはメチレン基または窒素、
   酸素およびイオウ原子よりなる群から選ばれたヘテｐ原
   子である）および相隣接する窒素原子と共に環を形成し
   てもよい；Ｒ４は水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状
   アルキル基；Ｘはハロゲン原子または有機もしくは無機
   の陰イオン；ｎは０または１〜乙の整数、ただし二官能
   性の酸のばあいｎは０．５．１．５または２．５である
   ）で示される化合物またはその医薬として許容しうる塩
   を有効成分とする経口、直腸、非経口投与および点眼に
   適した抗ヒスタミン作用を有する医薬。 １４　　少なくともひとつの不斉中心を有する式（Ｉ）
   の化合物のエナンチオマーのひとつまたはその医薬とし
   て許容しうる塩を有効成分として含有してなる特許請求
   の範囲第１２項または第１３項記載の医薬。 １５　式： （式中、Ｒはアリール、置換アリール、アラルキルまた
   は異項環置換基；Ｒ１は水素原子または炭素数１〜４の
   アルキル基である）で示される置換ピペラジンを式： たは不飽和脂肪族炭化水素ｉ　Ｒ”およびＲ３は同じか
   または異なり、水素原子、直鎖、分岐鎖もしくは環状の
   飽和または不飽和アルキル、アリール、置換アリール基
   、またはＹ（ｙはメチレン基または窒素、酸素およびイ
   オウ原子よりなる群から選ばれたヘテロ原子である）お
   よび相隣接する窒素原子と共に環を形成してもよいｉ　
   Ｈａｊはハロゲン原子である）で示される化合物と反応
   させ、かくしてえられる生成物を式：　Ｒ’Ｈａ／　（
   式中、Ｒ４は水素原子または直鎮もしくは分岐鎖状アル
   キル基；　Ｈａｌは前記と同じ）で示される化合物を反
   応させてなる式（Ｉ）： （式中、Ｒ，Ｒ１、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、ＹおよびＲ４は前
   記ト同じ、Ｘはハロゲン原子または無機もしくは有機の
   陰イオン、ｎは０または１〜６の整数、ただし二官能性
   の酸のばあいｎは０．５．１．５または２．５である）
   で示される化合物の製造法。 １６　式： （式中、Ｒはアリール、置換アリール、アラルキルまた
   は異項環置換基；Ｒ１は水素原子ま化水素ｉ　Ｈａｊは
   ハロゲン原子である）で示される化合物を式： （式中、Ｒ２およびＲ３は同じかまたは異なり、水素原
   子、直鎖、分岐鎖もしくは環状の飽和または不飽和アル
   キル、アリール、置換アリール基、またはＹ（Ｙはメチ
   レン基または窒素、酸素およびイオウ原子よりなる群か
   ら選ばれたヘテロ原子である）および相隣接する窒素原
   子と共に環を形成してもよい）で示されるアミンと反応
   させ、かくしてえられる生成物を弐Ｒ’Ｈａｊ　（式中
   　Ｒ４は水素原子または直鎖もしくは分岐鎮状アルキル
   基ｊ　Ｈａｌはハロゲン原子である）で示される化合物
   と反応させてなる式（Ｉ）： （式中、Ｒ，Ｒ１、ＡＳＲ２、Ｒ３、ＹおよびＲ４は前
   記と同じ、Ｘはハロゲン原子または有機もしくは無機の
   陰イオン、ｎは０または１〜６の整数、ただし二官能性
   の酸のばあいｎは０．５．１．５または２．５である）
   で示される化合物の製造法。 １７　式： 和または不飽和脂肪族炭化水素；Ｒ２およびＲ３は同じ
   かまたは異なり、水素原子、直鎮、分岐鎖もしくは環状
   の飽和または不飽和アルキル、アリール、置換アリール
   基、またはＹ（Ｙはメチレン基または窒素、酸素および
   イオウ原子よりなる群から選ばれたヘテロ原子である）
   および相隣接する窒素原子と共に環を形成してもよい）
   で示される化合物を式：Ｒ−Ｈａｊ　（式中、Ｒはアリ
   ール、置換アリール、アラルキルまたは異項ｗ４置換基
   である）で示される化合物と反応させ、かくしてえられ
   る生成物を弐：Ｒ’−Ｈａｌ（式中、Ｒ４は水素原子ま
   たは直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基；Ｈａ）は前記と
   同じ）で示される化合物とを反応させてなる式（Ｉ）： （式中、ＲＸＲ”、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、ＹおよびＲ４は前
   記と同じ、Ｘはハロゲン原子または有機もしくは無機の
   陰イオン、ｎは０または１〜乙の整数、ただし二官能性
   の酸のはあいｎは０．５．１．５または２．５である）
   で示される化合物の製造法。 １８　式： （式中、Ｒはアリール、置換アリール、アラルキルまた
   は異項環置換基；Ｒ１は水素原子または炭素数１〜４の
   アルキル基ｉ　Ｒ２およヒＲ：５は同じかまたは異なり
   、水素原子、直鎮、分岐鎖もしくは環状の飽和または不
   飽和アルキル、アリール、置換アリール基、またはＹ（
   Ｙはメチレン基または窒素、酸素およびイオウ原子より
   なる群から選ばれたヘテロ原子である）および相隣接す
   る窒素原子と共に環を形成してもよい；Ａ′は−ＣＨ２
   −基と一緒になって直鎖もしくは分岐鎖状の飽和または
   不飽和脂肪族炭化水素を形成する）で示される化合物を
   還元して一〇〇−基を−ＣＩ（２−基に変換し、かくし
   てえられる生成物を式、　Ｈ’−ＨａｚＣ式中、Ｒ４は
   水素原子または直鎖もしくは分岐鎮状アルキル基、Ｈａ
   ｌはハロゲン原子である）で示される化合物と反応させ
   てなる式（Ｉ）：１ （式中、Ｒ，Ｒ１、Ａ、　Ｒ２、Ｒ３、ＹおよびＲ４は
   前記と同じ、Ｘはハロゲン原子または有機もしくは無機
   の陰イオン；ｎは０または１〜６の整数、ただし二官能
   性の酸のばあいｎは［Ｊ、５．１．５または２．５であ
   る］で示される化合物の製造法。 １９式： （式中、Ｒはアリール、置換アリール、アラルキルまた
   は異項ｗ４置換基；Ｒ１は水素原子ま化水素ｉ　Ｒ２は
   水素原子、直鎖、分岐鎖もしくは遠吠の飽和または不飽
   和アルキル、アリール、置換アリール基である）で示さ
   れる化合物を式：Ｒ３−Ｈ＆！（式中、Ｒ３は水素原子
   、直鎮、分岐鎖もしくは環状の飽和または不飽和アルキ
   ル、アリール、置換アリール基、Ｈａｊはハロゲン原子
   である）で示される化合物と反応させ、かくしてえられ
   る化合物を弐：Ｒ’−Ｈａｌ（式中、Ｒ４は水素原子ま
   たは直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基、ＨＩＬｊは前記
   と同じ）で示される化合物と反応させてなる式（Ｉ）：
   （式中、Ｒ、Ｒ１、ＡおよびＲ４は前記と同じ、Ｒ２お
   よびＲ３は同じかまたは異なり、前記と同じかもしくは
   Ｙ（Ｙはメチレン基または窒素、ＩＦ５票およびイオウ
   原子よりなる群から選ばれたヘテロ原子である）および
   相隣接する窒素原子と共に還を形成してもよい、Ｘはハ
   ロゲン原子または有機もしくは無機の陰イオン、ｎは０
   または１〜６の整数、ただし二官能性の酸のばあいｎは
   ０．５．１．５または２．５である）で示される化合物
   の製造法。