<Desc/Clms Page number 1>
BESCHRIJVING behorende bij een uitvindingsoctrooiaanvrage ten name van
SELVI & C. S. p. A. gevestigd te
Milaan, Italië voor "Piperazinederivaten met anti-cholinergische en/of anti-histamineactiviteit." onder inroeping van het recht van voorrang op grond van octrooiaanvrage Nr. 424.512, ingediend in de Verenigde Staten van Amerika dd 27 september 1982 op naam van Carlo Milani, Giovanni Maria Carminati en Attilio Sovera.
<Desc/Clms Page number 2>
De uitvinding betreft piperazinederivaten en meer specifiek verbindingen met formule 1 van het formuleblad, waarin R aryl, gesubstitueerd aryl, aralkyl of een heterocyclische ring ; R1 waterstof of C1-C4 alkyl ; A een al of niet verzadigde alifatische lineaire of vertakte keten met een of meer koolstofatomen,
R2 en R3 gelijk of verschillend en waterstof, lineair, vertakt of cy- clisch, verzadigd of onverzadigd alkyl, aryl, gesubstitueerd aryl, of tezamen met het stikstofatoom waarmee zij zijn verbonden en te- zamen met Y een ring vormen, waarbij Y een methyleengroep of een heteroatoom in de vorm van stikstof, zuurstof of zwavel is ;
EMI2.1
d waterstof of een lineair of vertakt C1-C4 ;
X halogeen of het anion vaneen organisch of anorganische zuur ; n een geheel getal van 0, 1,2 of 3 of bij bifunctionele zuren ook
0,5, 1,5 of 2,5 voorstellen.
De uitvinding betreft tevens de enantiomerenen/of diastereoisomeren van de verbindingen met formule 1, die een of meer asymmetrische koolstofatomen bevatten.
Binnen het bestek van de uitvinding vallen tevens methoden voor het bereiden van de verbindingen met de formule 1, die op verschillende wijzen kunnen worden verkregen, zoals blijkt uit de voorbeelden en is opgesomd in tabel A. Wat betreft de verbindingen met asymmetrische koolstofatomen in de alifatische keten A, hun opsolitsing in de enantiomeren kan worden uitgevoerd volgens klassieke methoden van de organische chemie. De voordelen van de verbindingen met de formule 1, die zijn opgesomd in tabel B, illustreren nader de algemene idee van de uitvinding zonder deze in enig opzicht te beperken.
De uitvinding betreft voorts de ontdekking van de farmacologische eigenschappen van de verbindingen met de formule 1, welke hoofd-
<Desc/Clms Page number 3>
zakelijk worden gevormd door een duidelijke spasmolytische, anticholinergische activiteit alsmede het therapeutisch effect van deze stoffen, welk effect resulteert uit hun anticholinergische activiteit, t. w. onder meer een remmende activiteit op de maagzuurafscheiding, een spasmolytische activiteit op het maagdarmkanaal, op de gal, de nieren, de ureters, en de zaadblaas, een mydriatische activiteit bij toepassing bij het oog, een anti-perkinsonactiviteit en een antikinetose activiteit.
De resultaten omtrent hun farmacologische activiteit zijn verkregen door de onderhavige verbindingen met de formule 1 in vitro en in vivo te onderzoeken. Zoals blijkt uit tabel C, welke de proeven met deze verbindingen opsomt, komt reeds een groot gedeelte van de activiteit duidelijk tot uitdrukking bij de in vivo proeven, vooral wat betreft de spasmen, opgewekt bij een geïsoleerd stuk darm van de cavia door acetylcholine in een hoeveelheid van 0, 01-0, 001 mg per dm3 oplossing in een bad, waarbij deze proef de anti-cholinergische activiteit duidelijk demonstreert. De actiefste verbindingen wat betreft deze activiteit zijn de nummers 26,17 en 16.
Deze verbindingen vertonen een ED50'd. w. z. een 50%'s vermindering van de spastische contracties als gevolg van een toediening van acetylcholine, in een hoeveelheid van 0, 001-0, 006 mg/dm3. Eveneens actief zijn de verbindingen met de nummers 24,15, 11,13, 21 en 10, welke een Ex 50 bij 0, 01-0, 05 mg/dm3 vertonen.
Twee voorbeelden omtrent de anti-cholinergische activiteit resulterende uit de toediening van verschillende doses van de verbindingen volgens de uitvinding, zijn weergegeven in tabel D.
Diverse onderhavige verbindingen met een anti-cholinergische activiteit in vivo zijn ook in vivo onderzocht bij letale bronchiënkrampen, veroorzaakt bij cavia's met behulp van een acetylcholineaerosol. Deze proeven werden uitgevoerd met 6 tot 8 cavia's per groep en met aerosol van 0,8% acetylcholine onder 1 atmosfeer druk.
Zoals blijkt uit tabel C vertoonden de verbindingen die oraal aan cavia's werden toegediend, in de volgende volgorde de hoogste activiteiten : verbinding 26 (ED50 = 20 mg/kg oraal) ; verbinding 15 (ED50 = 40 mg/kg oraal) alsmede verbinding 10 (ED50 = 60 mg/kg oraal).
<Desc/Clms Page number 4>
Ook hier is het symbool ED50 de dosis benodigd om 50% van de onderzochte dieren tegen shock te beschermen.
Tabel E geeft in detail diverse experimenten weer, uitgevoerd met de verbindingen 26 en 15. Zoals blijkt uit de tabel bij de in vitro proeven wat betreft krampen veroorzaakt door histamine op de geïsoleer- de darm van cavia's (0, 01-0, 005 mg/dm3 oplossing) en bij de in vivo proeven op cavia's met een letaal bronchospasme veroorzaakt door een histamine-aerosol in een hoeveelheid van 0,1% in gedestilleerd water onder een druk van 0,8 atmosfeer met 6 tot 8 cavia's per groep, vertoonde een aantal onderhavige verbindingen een duidelijke anti-histamineactiviteit. De actiefste verbinding hier was verbinding 2 met een Ex 50 van 25 mg/kg. Ook de verbindingen 7,8 en 14 vertoonden een duidelijke anti-histamineactiviteit in vivo.
Het is van belang, dat de verbindingen die als anti-histaminemiddelen actief bleken, verbindingen zijn, met een betrekkelijk geringe anti-cholinergische activiteit.
Aangezien de hoofdactiviteit van de onderhavige verbindingen een anti-cholinergische activiteit is, is verder onderzocht met behulp van twee proeven, hoe de anti-cholinergische activiteit is bij contracties in cavia's veroorzaakt door neostigmine (Carminati, Arch. Int.
Pharmacodyn., 147,323, (1964)) en de speekselafscheiding bij muizen veroorzaakt door pilocarpine (Screening Methods in Pharmacol., door R. A. Turner, Acad. Press (1965), blz. 137).
Bij krampen veroorzaakt bij cavia's door een intraveneuze injectie van neostigmine bleken bij intraveneuze toediening de volgende verbindingen in volgorde de meest actieve : 26,13, 16,15 en 17, zoals blijkt uit tabel C, welke de dosis opgeeft van diverse derivaten die tenminste gedurende 3 minuten de krampcontracties door neostigmine effectief blokkeren.
Wat betreft de remming van de speekselafscheiding door pilocarpine dat subcutaan bij muizen werd geïnjecteerd, bleken de volgende stoffen in volgorde de meest actieve : verbindingen 26,17, 16 en 15, zoals is weergegeven in tabel C, waarin de doses zijn weergegeven die de speekselafscheiding bij 50% van de dieren vergeleken met een controlegroep remmen.
Tabel F geeft een experiment weer, dat werd uitgevoerd met ver-
<Desc/Clms Page number 5>
binding 26.
Bij de proeven waarbij de toediening van de verbindingen oraal plaats vond, vertoonden de verbindingen 26 en 17 de hoogste activiteit, gevolgd door de verbindingen 15 en 10.
Tabel C geeft tevens de LD50-waarden van de oraal onderzochte verbindingen en soms subcutaan onderzochte verbindingen weer. De LD50waarde is de dosis, die 50% van de proefmuizen deed sterven.
Algemeen gesproken ontplooien de onderhavige verbindingen slechts een geringe giftigheid, speciaal bij orale toediening. Een nader bekijken van cijfers leert, dat het waarschijnlijk is, dat in een aantal gevallen een geringe anti-cholinergische activiteit bij orale toediening van b. v. de verbindingen 16,20, 24,6 en 11 moet worden toegeschreven aan een slechte resorptie van deze stoffen na orale toediening, hetgeen ook blijkt uit de betrekkelijk hoge waarde voor hun LD50 oraalcijfers. Om de onderhavige verbindingen kwantitatief op hun anticholinergische activiteit te onderzoeken, werd een onderzoek uitgevoerd onder dezelfde experimentele voorwaarden als gebruikt bij proe-
EMI5.1
ven omtrent de specifieke activiteit van drie synthetische spasmolytiy ca die gewoonlijk in de therapie worden gebruikt, met name butylscopolaminebromide, prifiniumbromide en oxapiumjodide.
De verkregen resultaten zijn weergegeven in tabel G tezamen met de resultaten omtrent de actiefste verbindingen van tabel C. De cijfers in tabel G tonen aan, dat verbinding 26 een spasmolyticum is, dat langdurig effectief is en een therapeutische index (oraal) bezit bij vergelijking met de speekselafscheiding veroorzaakt door pilocarpine in muizen, die gelijk is aan 200. De therapeutische index van butylscopolaminebromide onder dezelfde voorwaarden bedraagt 33,3. De therapeutische index van prifiniumbromide is gelijk aan 17 en de therapeutische index van oxapiumjodide aan 5,55.
Ook verbinding 17 vertoont een duidelijke spasmolytische activiteit, maar gebleken is dat deze iets giftiger is (LD50 oraal = 35 mg/kg). Verbinding 16, maar speciaal de verbindingen 15 en 10, vertonen een spasmolytische activiteit, die algemeen gesproken in dezelfde grootte-orde ligt als de activiteit van de standaardreferentieverbindingen die hierboven zijn genoemd.
<Desc/Clms Page number 6>
Ook verbindingen 11 en 13 vertonen bij injectie (dus toegediend langs parenterale weg) een goede spasmolytische activiteit.
Om de farmacologische activiteit van de verbinding 15 (zie boven) te vergelijken met die van zijn twee enantiomeren, zijn de drie verbindingen onder dezelfde voorwaarden onderzocht als bij de boven weergegeven proeven. Als blijkt uit tabel H vertoont het rechtsdraaiende isomeer bij de in vivo proeven een activiteit die bijna tweemaal zo sterk was als die van het racemische produkt, terwijl het linksdraaiende isomeer nagenoeg inactief bleek.
De hogere activiteit van het rechtsdraaiende isomeer gaat bovendien gepaard met een geringere giftigheid (1, 5-maal vergeleken met de racemische verbinding). Naast een spasmolytische en een anti-histamineactiviteit vertonen de verbindingen van tabel C bij screeningproeven ook een zekere activiteit op het centrale zenuwstelsel van muizen bij proeven omtrent de spontane mobiliteit, een elektroshock, trekvermogen en het opwekken van slaap bij combinatie met een niet anesthetische dosis exobarbital van 40 mg/kg intraveneus. Tevens is een zekere analgetisch activiteit waargenomen bij de proef van Randall en Selitto alsmede een ontsteking remmende activiteit bij ratten bij de poot-oedeemproef, veroorzaakt door carragenine.
Twee van de onderhavige verbindingen zijn bij voorlopige klinische proeven op de mens gebruikt en speciaal :
Verbinding 26, t. w. 1- (2-pyridyl) -4- (1-methyl-2- (1-adamanthyl- amino) ethyl) piperazine en verbinding 15, t. w. 2- (2-pyridyl) -4- (1-methyl-2-hexamethyleen- iminoëthyl) piperazine.
Deze twee verbindingen zijn gebruikt bij klinische syndromen waarbij gewoonlijk stoffen met een spasmolytische activiteit worden toegepast. 30 patiënten werden uitgekozen met de volgende pathologische symotomen : krampen van het maagdarmkanaal ; maag-darmzweren ; krampen en dyskinesie van gal en urineorganen, cervix-krampen bij bevalling, dysmenorrhoe vóór diagnostische interventie bij holle organen.
Uitgesloten van de proeven waren patiënten met glaucoom, prostaathypertrofie met neiging tot het ophouden van de urine, patiënten met mechanische stenosis bij maagdarmorganen, patiënten met mega-
<Desc/Clms Page number 7>
colon, met een dynamisch ilium, met organische pylore stenosis en tenslotte patiënten met een hyperthyroïdie leverafwijkingen en ernstige nier-, hart-en bloedsomloopafwijkingén.
De patiënten werden verdeeld in twee groepen van 15 die resp. verbinding 26 in een hoeveelheid van 6-12 mg per dag oraal kregen toegediend en die verbinding 15 in een hoeveelheid van 30-60 mg per dag kregen toegediend. Allen werden gemiddeld 12 dagen behandeld.
Een bepaling van de therapeutische activiteit werd gedaan aan de hand van de volgende kriteria : aard van de pijn, lokalisatie en duur van de pijn, periode vóór de pijn optreedt en frequentie van pijn ; aanwezigheid van preliminaire symptomen en parallelle symptomatologie, contractie van dwarsgestreepte reflexspieren, deelname van het vegetatieve systeem en ontwijkingsreacties. Speciaal de duur benodigd voor het verdwijnen van de pijn na de toediening van de stof is bepaald.
De tolerantie werd bepaald op basis van laboratoriumproeven, speciaal hematologisch gegevens, azotemie, glycemie, sero-functionele levergegevens, urineanalyse en op basis van het optreden van min of meer ernstige collaterale neveneffecten, zoals aanpassingsmoeilijkheden, duizeling, lethargie, cefalargie, dorst, stypsis, misselijkheid, braken, anorexie, palpitaties, dysurie en huiduitslag. De conclusies na de proef waren bij een groot aantal patiënten die met beide experimentele stoffen waren behandeld, gunstig ; in het bijzonder bleek, dat de teruggang van de spastische symptomatologie snel en zonder neveneffecten op het centrale zenuwstelsel werd bereikt. Bij enkele patienten evenwel traden verschijnselen op, die te verwachten waren van stoffen met dit soort anti-cholinergische activiteiten.
De uitvinding betreft tevens farmaceutica met daarin als actieve stof een verbinding met de formule 1 zowel als zodanig als bij aanwezigheid van een verdunningsmiddel en/of een bekleding. Deze farmaceutica kunnen worden gebruikt voor orale toediening in de vorm van tabletten, vouwpoeders, granulaten, geconfectioneerde preparaten, oplossingen, suspensies of elixers. Ze kunnen ook worden toegediend via de rectale weg in de vorm van zetpillen tezamen met inerte verdunningsmiddelen, glijmiddelen, emulgeermiddelen enz. Ook kunnen zij wor-
<Desc/Clms Page number 8>
den toegediend langs de parenterale weg en wel in een waterige steriele oplossing eveneens bij aanwezigheid van andere oplosmiddelen of inerte verdunningsmiddelen, die therapeutisch met hen verenigbaar zijn.
De injecteerbare vormen kunnen eveneens worden bereid in een vaste steriele vorm, die dan vlak vóór de toepassing met geschikte oplosmiddelen in de vorm van een oplossing wordt gebracht.
Tenslotte kunnen de onderhavige verbindingen met de formule 1 ook worden toegepast in de vorm van waterige oplossingen met of zonder verdere geschikte bestanddelen, die in de farmaceutische industrie voor ofthalmische doeleinden gebruikelijk zijn.
Een aantal preparaten zijn hieronder weergegeven in de vorm van voorbeelden.
Voorbeeld A
EMI8.1
Tabletten met daarin als actieve stof 1- adamantylamino) (26).
Een vervaardiging van 1000 tabletten met elk 2 mg actieve stof werd uitgevoerd op de volgende wijze. In een houder, geschikt voor het mengen van poeders, werd 65,5 g maiszetmeel en 75 g microgranulaire cellulose gebracht. Deze stoffen werden goed gemengd. Vervolgens werd aan dit mengsel 2 g actieve stof in de vorm van een fijn ooeder toegevoegd, terwijl het geheel goed werd gemengd, tot een homogene dispersie was gevormd.
Het verkregen mengsel werd hierna overgebracht naar een kneedinrichting alwaar 60 g van een 10%ils gelatineoplossing in gedestilleerd water werd toegevoegd. Hierna werd het materiaal gegranuleerd door het door een granuleermachine met een zeef van roestvrij staal te verwerken. Hierna werd het granulaat gedroogd met lucht van 60 C tot een residu-vochtgehalte van minder dan 1% ; dit granulaat werd wederom door een zeef van roestvrij staal gewerkt waarna 15 g magnesiumstearaat aan het granulaat werd toegevoegd. Dit mengsel werd geroerd tot een homogene massa werd verkregen.
Het verkregen granulaat werd met een tabletteermachine voorzien van vlakke en gekromde stempels van chroomhoudend roestvrij staal getabletteerd tot tabletten van elk 0,150 g. De samenstelling van deze tabletten luidt als volgt :
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
<tb>
<tb> actieve <SEP> component <SEP> (26) <SEP> 2,0 <SEP> mg
<tb> microgranulaire <SEP> cellulose <SEP> 75,0 <SEP> mg
<tb> maiszetmeel <SEP> 65,5 <SEP> mg
<tb> gelatine <SEP> 6,0 <SEP> mg
<tb> magnesiumstearaat <SEP> 1,5 <SEP> mg.
<tb>
Tabletten met een gekromde vorm kunnen tevens worden bekleed met in maagzuur oplosbare polymeren.
Voorbeeld B Tabletten met als actieve stof 1- (2-pyridyl) -4- 1-methyl-2- (1-adaman- tylamino) ethyl-7-piperazine (26).
In een inrichting geschikt voor het mengen van poeders werd 2 g actieve stof gemengd met 14,75 g microkristallijne cellulose.
Dit mengsel werd homogeen gemaakt door het door een zeef van roestvrij staal te leiden. Aan het mengsel werd vervolgens 132,75 g microkristallijne cellulose en 0,5 g magnesiumstearaat toegevoegd. Het mengsel werd hierna omgezet in een gehomogeniseerde dispersie. Dit mengsel werd vervolgens tot tabletten geslagen onder toepassing van een tabletteermachine met vlakke of gekromde stempels van chroomhoudend roestvrij staal. Aldus werden verkregen 1000 tabletten van elk 0,150 g met de volgende samenstelling :
EMI9.2
<tb>
<tb> actieve <SEP> stof <SEP> (26) <SEP> 2,0 <SEP> mg
<tb> microkristallijne <SEP> cellulose <SEP> 147,5 <SEP> mg
<tb> magnesiumstearaat <SEP> 0,5 <SEP> mg
<tb>
De tabletten met een rondachtige vorm kunnen worden bekleed met in maagzuur oplosbare polymeren.
Voorbeeld C Tabletten met daarin als actieve component 1- (2-pyridyl) -4- (1-methyl- 3-hexamethyleeniminoëthyl) piperazine (15).
In een apparatuur voor het mengen van poeders werden 10 g actieve stof, 107 g poedervormige lactose, 1 g talk en 2 g magnesiumstearaat gebracht. Lactose in poedervorm in een hoeveelheid van 100 g werd aan het aldus verkregen mengsel toegevoegd en dit mengsel opnieuw gemengd tot een homogene dispersie was verkregen. Hierna werd het verkregen mengsel verdeeld in capsules van harde gelatine No. 1 in een hoeveelheid van 0,220 g elk, waarbij 1000 capsules met de vol-
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
<tb>
<tb> gende <SEP> inhoud <SEP> werden <SEP> verkregen <SEP> :
<tb> actieve <SEP> component <SEP> (15) <SEP> 10,0 <SEP> mg
<tb> lactose <SEP> 207,0 <SEP> mg
<tb> talk <SEP> 1,0 <SEP> mg
<tb> magnesiumstearaat <SEP> 2,0 <SEP> mg.
<tb>
Voorbeeld E Zetpillen met daarin als actieve stof 1- (2-pyridyl) -4- (1-methyl-2- hexamethyleeniminoëthyl) piperazine (15).
De bereiding van 1000 zetpillen werd als volgt uitgevoerd.
In een passende houder met een dubbele bodem voorzien van een roerder met variabele snelheid werden bij ca. 70 C 1,980 kg glyceride-esters van verzadigde vetzuren gesmolten. Dit mengsel werd vervolgens onder roeren langzaam afgekoeld op 40-42 C. Hierna werd 20 g actieve stof in de vorm van een poeder dat fijnverdeeld of gemicroniseerd was, toegevoegd. Het aldus verkregen mengsel werd geleid door een zeef voorzien van een roestvrij stalen zeefraam waarna de gesmolten massa in passende containers werd geleid, terwijl het mengsel onder zacht roe-
EMI10.2
ren op 36-37 C werd gehouden. De aldus verkregen zetpillen werden 5 minuten bij kamertemperatuur bewaard, en daarna 15 minuten op 5 C gehouden.
Aldus werden 1000 zetpillen met de volgende samenstelling verkregen :
EMI10.3
<tb>
<tb> actieve <SEP> component <SEP> (15) <SEP> 0,020 <SEP> g
<tb> glyceride-esters <SEP> van <SEP> verzadigde <SEP> vetzuren <SEP> 1,980 <SEP> g.
<tb>
Voorbeeld F
EMI10.4
Zetpillen met daarin als actieve component l- (pyridyl)-4-/-'1-methyl- 2- (26).
Deze zetpillen werden analoog aan voorbeeld E bereid. Hun samenstelling was als volgt :
EMI10.5
<tb>
<tb> actieve <SEP> component <SEP> (26) <SEP> 0,004 <SEP> g
<tb> glyceride-esters <SEP> van <SEP> verzadigde <SEP> vetzuren <SEP> 1,996 <SEP> g
<tb>
Voorbeeld G Injecteerbare oplossing met daarin als actieve component 1- (2-pyridyl) - 4-(1-methyl-2-hexamethyleeniminoëthyl) piperazine (15).
1000 flesjes werden als volgt verkregen : in een passende houder voorzien van een roerder werd 10 g actief materiaal gesuspendeerd in
<Desc/Clms Page number 11>
2 dm3 water, geschikt voor injectie. Onder roeren werd 1 N zoutzuur langzaam toegevoegd tot het materiaal in oplossing was gegaan. De pH van de oplossing werd daarna door een langzame toevoeging van natriumbicarbonaat op 6,6 t 0,1 gebracht. Het volume van de oplossing werd hierna op 3 dm3 gebracht met behulp van een oplossing van 0,9% natriumchloride in water, geschikt voor injectie, terwijl werd geroerd tot het mengsel volledig homogeen was.
De aldus verkregen oplossing werd gefiltreerd door een gesteriliseerd filter en daarna door een membraan van 0,15 u/O, 20 u. Vervolgens werd deze oplossing verdeeld in flesjes
EMI11.1
die tevoren waren gesteriliseerd door 60 minuten verhitten op 280 C waarbij de oplossing in de flesjes werd verdeeld in een hoeveelheid van 3 cm3 elk. Tenslotte werd het materiaal gesteriliseerd door 15 minuten verhitten op 120 C. Elk flesje bevatte :
EMI11.2
<tb>
<tb> actieve <SEP> component <SEP> 10,0 <SEP> mg
<tb> steriele <SEP> isotonische <SEP> oplossing <SEP> tot <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> cm3. <SEP>
<tb>
Voorbeeld H Injecteerbare oplossing met daarin als actieve component 1- (2-pyridyl) - 4-r 1-methyl-2- (1-adamanthylamino) ethyl¯7piperazine (26).
De wijze van bereiden was gelijk aan die van voorbeeld G. Verkregen werden 1000 flesjes met de volgende samenstelling :
EMI11.3
<tb>
<tb> actieve <SEP> component <SEP> (26) <SEP> 2,0 <SEP> mg
<tb> steriele <SEP> isotonische <SEP> oplossing <SEP> tot <SEP> 3,0 <SEP> cm3.
<tb>
<Desc/Clms Page number 12>
Tabel A
EMI12.1
<Desc/Clms Page number 13>
Tabel B
EMI13.1
H -\ R-N N-A-N Y.
\-- R'- 2' Nr. R R ,'y Smp. Analyse '-9-) C) (niet corrigeerd) ber. % c cm c 1 N CH . . < J CH) '/-M-CH-CH--N t,) . .
3 J , t- & - . ) .
4 0- o.'0 ,) \-N''-/. . 7.
5 H CH ] ; \.. J Ib a, (66. 11) (9, OZ) ( U. HJ ) (ZSO. 40J 60 CW - .
< '-H-CW-CW--N \=N . .
7/ < CH--' < H 6. 93 10. 37 \==/'' . .. O. , /f 8 c 2 S (402. JJJ '== -. L\ C. . f.
<Desc/Clms Page number 14>
Tabel B (vervolg)
EMI14.1
]'cw. -N ) '"'' ''"'' ' - --. . . JOJ 10.
N 46-8 70. 77 9, 10 19. 39 \=N 0. . .
: I. UII. IIJ 11 -M-CW-CW--N)'O) 30 -aN 12 ND 2 C > (3 1 c17) 4 ze tit. 2ch31 230-2 4. 39. 76 6. 05 I. Sy \=N -y L) o. . .
, USO, HJ 2"c2 : r 1 ? 28 & . c 2 3ar 169- ; 2 51. 55 8, 35 % . 16 14 12 =N -y .
3 \= . . Hn. éH .
) 15 *. .
.
16 -M-CH-CH--N' .
\=N CH'-' / . . .
<Desc/Clms Page number 15>
Tabel B (vervolg)
EMI15.1
o.
J.' 3V. < . /P.
CH l.
) 19 \.
19 CH3 (b.-. j 'no < . f "i '"''''w '"'J 'N J . t 19-im-CM2.-14 c 3HHi 0 C > (. c3 ii c14 > i 32N4 71. 12 10, & E 14. 2C C -- < .. "H) . H, -. --- < . . .
2 -0'o. cj j 21 -H-CH. cm3 13 4 3 4 18 32 4 55) ( ?. ; 2 j to. 42 j . H Ifsl. 61) \=N ',/' . . .
> 110 tjfo. < 2) 22 0 H -CH-CH - -NOO 0 - - eH" 0'1-2.'¯19 J,'0 ". 11 CH 1 10 > 19 24, 1 (l. 0JJ (1./lI (". H J J tHO. a) 24 H \=t/C "". . 7.
22 ... -) J/ OCH1- -CH,-H-CM. ' $ 2-No 3 > t Cl1304 C143 (66j. 70) If -CH-CH C2H5 2 o 26 26
<Desc/Clms Page number 16>
Tabel C-Minimale actieve doses (ED50 in mcg/cc of mg/kg) van de verbinding van tabel B bij verschillende farmacologische proeven
EMI16.1
Verbin-Anti-cholinergische tegen LD50 in muizen ding activiteit sche activi-speekselvloed door (7) No. oraal .. \ i \ i Qdr)) Vdf) Ld"2. cH D 1) oraal 3) oraal ' < subcutaan oraal 1 1. 55 > 20 700 2 10 > 50 2. 5 25 10 40 > 3 2. 5 > 50 50) 1100 4 1. 8 > 50 950 5 0. 35 40 20 > 60 3 6) 900 6 0. 3 40 8 > 100 > 1200 7 1 > 50 15 60 > 100 750 8 3. 7 > 60 5 50 20 9 60 10 > 800 10 0. 052 60 10 > 60 2. 5 2. 3 33 350 350 11 0. 013 > 50 0. 75 1. 9 100 200 > 1800 12 20 20 > 1200 13 0. 02 > 50) 0. 18 1. 68)'100 14 3. 5 > 100 450 15 0. 012 40 15 50 0. 35 0. 8 12 225 300 16 0. 006 50 > 20 > 30 0. 35 0. 75 65 335 1100 17 0. 001 20 0.
42 0. 4 3 35
<Desc/Clms Page number 17>
Tabel C (vervolg)
EMI17.1
I I
EMI17.2
<tb>
<tb> 18 <SEP> 1. <SEP> 5 <SEP> > <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> > 10 <SEP> 55 <SEP> 600
<tb> 19 <SEP> 0.5 <SEP> > <SEP> 50 <SEP> 10 <SEP> > 50 <SEP> 2 <SEP> > 10 <SEP> 200
<tb> 20 <SEP> 1.2 <SEP> > 40 <SEP> 2 <SEP> 50 <SEP> > 100 <SEP> > 1800
<tb> 21 <SEP> 0.02 <SEP> 20 <SEP> 1.3 <SEP> 3 <SEP> 50 <SEP> 250
<tb> 22 <SEP> 1.5 <SEP> > 10 <SEP> 50 <SEP> > 100 <SEP> 500
<tb> 23 <SEP> 0.15 <SEP> > 20 <SEP> 1.43 <SEP> 15 <SEP> 50 <SEP> 250
<tb> 24 <SEP> 0.01 <SEP> : <SEP> : <SEP> > 50) <SEP> 20 <SEP> 0.75 <SEP> 1.4 <SEP> > 250 <SEP> 380 <SEP> > <SEP> 900 <SEP>
<tb> 25 <SEP> 0.5 <SEP> > 100 <SEP> > 20 <SEP> > 100 <SEP> > 100 <SEP> 250
<tb> 26 <SEP> 0. <SEP> 001 <SEP> 20 <SEP> 8 <SEP> > 30 <SEP> 0.05 <SEP> 0.09 <SEP> 1 <SEP> 200 <SEP> 200 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 18>
Tabel C :
1) Spasmen veroorzaakt door acetylcholine in een dosis van 0, 01-0, 001 mg/dm oplossing bij de darm van cavia's.
2) Bronchiënspasmen veroorzaakt door een aerosol van acetylcholine in een concentratie van 0,8% bij 1 atmosfeer in cavia's.
3) Spasmen veroorzaakt door histamine in een dosis van 0, 01-0, 005 mg/dm3 oplossing in de darm van cavia's.
4) Bronchiënspasmen veroorzaakt door een aerosol van histamine in een concentratie van 0,1% bij een druk van 0,8 atmosfeer in cavia's.
5) Spastische contracties veroorzaakt door prostigmine in een concen- tratievan 10 mg/kg intraveneus bij cavia's.
6) Speekselafscheiding veroorzaakt door pilocarpinehydrochloride bij muizen in een dosis van 2 mg/kg subcutaan.
7) Dodelijke dosis voor 50% van de dieren gedurende een periode van
10 dagen na de behandeling langs subcutane resp. orale weg.
Tabel 0 - Anti-cholinergische activiteit in vitro op de geïsoleerde
EMI18.1
darm van cavia's bij twee onderzochte verbindingen.
EMI18.2
<tb>
<tb> Verbin-Dosis <SEP> in <SEP> Aantal <SEP> proeven <SEP> Gemiddelde <SEP> verlaging <SEP> in <SEP> % <SEP> van <SEP> het
<tb> ding <SEP> No.
<SEP> mcg/ml <SEP> spasmogene <SEP> effect <SEP> van <SEP> acetylcholine <SEP> (0, <SEP> 05 <SEP> mcg/ml <SEP> in <SEP> het <SEP> bad)
<tb> 26 <SEP> 0,00025 <SEP> 3-5
<tb> 0,00050 <SEP> 5-34
<tb> 0,00100 <SEP> 6-50
<tb> 0,00250 <SEP> 4-76
<tb> 0,00500 <SEP> 4-91
<tb> 16 <SEP> 0,00050 <SEP> 4-16, <SEP> 7
<tb> 0, <SEP> 00100 <SEP> 4-26 <SEP>
<tb> 0,00250 <SEP> 5-33
<tb> 0,00500 <SEP> 6-45
<tb> 0,0100 <SEP> 6-67
<tb> 0,0250 <SEP> 4-81
<tb> 0,0500 <SEP> 4-93
<tb>
<Desc/Clms Page number 19>
Tabel E-Anti-cholinergische activiteit in vivo tegen een bronchiën- spasme veroorzaakt door acetylcholine bij cavia's in een con- centratie van 0,8% bij twee van de onderzochte verbindingen.
Nummer Tijd in minuten alvorens een letaal bronchiënspasme, veroor- van het zaakt door acetylcholine na toediening van de volgende mate- dier. rialen optrad
EMI19.1
<tb>
<tb> water <SEP> 15 <SEP> 26
<tb> (blanco's) <SEP> 25 <SEP> mg/kg <SEP> 20 <SEP> mg/kg
<tb> 100 <SEP> cm3/kg <SEP> oraal <SEP> oraal
<tb> oraal
<tb> 1 <SEP> 102" <SEP> 120" <SEP> 102"
<tb> 2 <SEP> 77" <SEP> > 600" <SEP> 90"
<tb> 3 <SEP> 40"110" > 600"
<tb> 4 <SEP> 90" <SEP> > 600" <SEP> > 600"
<tb> 5 <SEP> 53" <SEP> > 600" <SEP> 69"
<tb> 6 <SEP> 44"300"92"
<tb> 7 <SEP> 90" <SEP> 77" <SEP> > 600"
<tb> 8 <SEP> 102"60"106"
<tb> 9 <SEP> 61"240" > 600"
<tb> 10 <SEP> 81" <SEP> 60" <SEP> > 600"
<tb> 11 <SEP> 65" <SEP> 60" <SEP> 17011 <SEP>
<tb> 12 <SEP> 40"57"600"
<tb> gemiddelde <SEP>
<tb> -----tijdsduur <SEP> 71" <SEP> > 240" <SEP> > 347,
4"
<tb> Aantal <SEP> beschermde <SEP> dieren <SEP> 0/12 <SEP> 3/12 <SEP> 6/12
<tb> Percentage <SEP> bescherming <SEP> 0 <SEP> 25 <SEP> 50
<tb>
<Desc/Clms Page number 20>
Tabel F-Anti-cholinergische activiteit in vivo tegen speekselontwik- keling veroorzaakt door pilocarpine in een dosis van 2 mg/kg subcutaan bij muizen bij één verbinding volgens de uitvin- ding die 1 uur voor het pilocarpine werd toegediend.
Aantal Maat in mm2 van het oppervlak absorberend papier dat met dieren speeksel werd geïmpregneerd na de volgende behandelingen :
EMI20.1
<tb>
<tb> water <SEP> 26 <SEP> 26 <SEP> 26
<tb> (10 <SEP> cm2/kg <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> mg/kg <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> mg/kg <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> mg/kg
<tb> oraal) <SEP> oraal <SEP> oraal <SEP> oraal
<tb> (blanco's)
<tb> 1 <SEP> 322 <SEP> 136 <SEP> 178 <SEP> 10
<tb> 2 <SEP> 302 <SEP> 188 <SEP> 130 <SEP> 14
<tb> 3 <SEP> 250 <SEP> 202 <SEP> 166 <SEP> 6
<tb> 4 <SEP> 314 <SEP> 146 <SEP> 242 <SEP> 10
<tb> 5 <SEP> 335 <SEP> 242 <SEP> 202 <SEP> 12
<tb> 6 <SEP> 218 <SEP> 168 <SEP> 116 <SEP> 18
<tb> 7 <SEP> 384 <SEP> 228 <SEP> 120 <SEP> 36
<tb> 8 <SEP> 342 <SEP> 182 <SEP> 168 <SEP> 8
<tb> 9 <SEP> 266 <SEP> 212 <SEP> 188 <SEP> 5
<tb> 10 <SEP> 274 <SEP> 134 <SEP> 130 <SEP> 22
<tb> M <SEP> 301 <SEP> 184 <SEP> 164 <SEP> 14
<tb> > %-38, <SEP> 9-45, <SEP> 5-95, <SEP> 3
<tb>
Tabel G-Minimale actieve dosis (ED50 in mg/dm2 of mg/kg) van bekende anti-cholinergische middelen en vergelijking met onderhavige verbindingen als genoemd in de voorgaande tabellen bij speci- fieke farmacologische proeven.
EMI20.2
<tb>
<tb>
Stof <SEP> Anti-choli-Anti-hista-Antispas-Activiteit <SEP> LD <SEP> bij
<tb> nergische <SEP> mineactivi-tische <SEP> tegen <SEP> speek-muizen
<tb> activiteit <SEP> teit <SEP> in <SEP> vi-activiteit <SEP> selafscheiin <SEP> vitro <SEP> tro <SEP> op <SEP> de <SEP> darm <SEP> ding <SEP> veroorvan <SEP> cavia's <SEP> zaakt <SEP> door
<tb> (intrave-pilocarpine
<tb> neus) <SEP> bij <SEP> muizen
<tb> sub-oraal <SEP> sub-oraal <SEP>
<tb> cutaan <SEP> cutaan
<tb> butylscopo-0, <SEP> 15 <SEP> > <SEP> 40 <SEP> 1 <SEP> 1,3 <SEP> 90 <SEP> 570 <SEP> 3000 <SEP>
<tb> aminebromide
<tb>
<Desc/Clms Page number 21>
Tabel G (vervolg)
EMI21.1
<tb>
<tb> prifiniumbromide <SEP> 0,003 <SEP> 0,5 <SEP> 0,2 <SEP> 0,15 <SEP> 20 <SEP> 37 <SEP> 340
<tb> oxapiumjodide <SEP> 0,016 <SEP> 1 <SEP> 0,75 <SEP> 0,3 <SEP> 90 <SEP> 86 <SEP> 500
<tb> 26 <SEP> 0,001 <SEP> 8 <SEP> 0,05 <SEP> 0,
09 <SEP> 1 <SEP> 200 <SEP> 200
<tb> 17 <SEP> 0,001 <SEP> > 20 <SEP> 0,42 <SEP> 0,4 <SEP> 3 <SEP> 35
<tb> 16 <SEP> 0, <SEP> 006 <SEP> > 20 <SEP> 0,35 <SEP> 0,75 <SEP> 65 <SEP> 335 <SEP> 1100
<tb> 15 <SEP> 0,012 <SEP> 15 <SEP> 0,35 <SEP> 0,8 <SEP> 12 <SEP> 225 <SEP> 300
<tb> 10 <SEP> 0,052 <SEP> 10 <SEP> 2,5 <SEP> 2,3 <SEP> 33 <SEP> 350 <SEP> 350
<tb> 11 <SEP> 0,013 <SEP> > 50 <SEP> 0,75 <SEP> 1,9 <SEP> > 100 <SEP> 200 <SEP> > 1800
<tb> 13 <SEP> 0,02 <SEP> > <SEP> 20 <SEP> 0,18 <SEP> 1,68 <SEP> > 100 <SEP> > 1200
<tb>
EMI21.2
Tabel H-Minimale actieve doses (ED50 in mg/cm2 mg/kg) van verbinding 15 (zie tabel G) en zijn enantiomeren.
EMI21.3
<tb>
<tb>
Verbinding <SEP> In <SEP> vitro <SEP> In <SEP> vivo <SEP> Activiteit <SEP> tegen <SEP> LD50 <SEP> bij
<tb> anti-choli- <SEP> anti-spas- <SEP> speekselontwikke- <SEP> de <SEP> muis <SEP>
<tb> nergische <SEP> tische <SEP> ac- <SEP> ling <SEP> veroorzaakt
<tb> activiteit <SEP> tiviteit <SEP> door <SEP> pilocarpine
<tb> op <SEP> een <SEP> cavia-bij <SEP> muizen
<tb> ilium <SEP> (oraal)
<tb> (i. <SEP> v.)
<tb> 15 <SEP> ( <SEP> : <SEP> t) <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0,35 <SEP> 10 <SEP> 290
<tb> linksdraaiend
<tb> isomeer <SEP> (-) <SEP> 0,07 <SEP> 1,15 <SEP> 35,2 <SEP> 305
<tb> rechtsdraaiend
<tb> isomeer <SEP> (+) <SEP> 0,01 <SEP> 0,18 <SEP> 4,62 <SEP> 375
<tb>
Bij de volgende voorbeelden zijn de smeltpunten niet gecorrigeerd.
De 1H-NMR-spectra, bepaald bij 60 MHz zijn genoteerd in de volgende volgorde : chemische verschuiving (in # vergeleken met TMS), multipliciteit (d = doublet, t = triplet, m = multiplet enz. ), constantheid van koppeling en integratie van elk signaal.
De dunnelaagchromatografie werd uitgevoerd op silicagel-60platen (0,25 mm, F254'Merck) ; de vlekken werden na ontwikkeling bepaald met UV, A 254 of 366 nm dan wel met jodiumdamp. De chromatografische kolommen bestonden tenzij anders aangegeven, uit 60-silicagel (Merck 70-230 mesh). De opbrengsten werden berekend naar gelang van de theoretische cijfers voor een analytisch zuiver produkt. De cijfers tussen haakjes na de chemische naam verwijzen naar de cijfers van ta-
<Desc/Clms Page number 22>
bel B.
Voorbeeld I 1-(2-pyridyl)-4-(2-pyrrolidinoëthyl)piperazine-trihydrochloride (3).
Een mengsel van 12 g, 0,074 mol, 1- (2-pyridyl) piperazine, 10,2 g (0,074 mol) kaliumcarbonaat en N- (2-chloorethyl) pyrrolidine (10,0 g ; 0,074 mol) in 80 cm3 xyleen werd 10 uren gekookt. Na afkoelen werd het mengsel gefiltreerd en het filtraat onder verminderde druk drooggedampt. Het olievormige residu werd in diëthylether opgelost en de oplossing na afkoelen behandeld met gasvormig zoutzuur, waarbij een neerslag van het trihydrochloridezout werd verkregen ; dit werd tot zuiver herkristalliseerd ; Smp. 294 - 296 C (uit methanol) ; Rf = 0,33 (MeOH- conc. NH40H 97 : 3) ; I. R. (Nujol), max : 2650,2550, 2420,2350, 1640,1610, 1540,1450, 1440,1300, 1270,770 cm-1 ; Cl- (AgNO)- ber. % 28, 76-gev. % 28,85.
Opbrengst : 22%.
Voorbeeld II 1-(2-pyridyl)-4-(2-piperidinoëthyl)piperazine-trihydrochloride (4).
Deze verbinding werd analoog aan voorbeeld I verkregen met dit verschil, dat als oplosmiddel diëthyleenglycoldimethylether en N- (2- chloorethyl)-piperidine werden gebruikt. Het trihydrochloride (4)
EMI22.1
werd verkregen met een smeltpunt van 289-290 C (uit EtOH-MeOH 1 : 1) ; Rf = 0, 56 (MeOH : 1) ; I. 2460, 2380, 1640, 1 max 1625, 1440, 1290, 1135, 975, 760 cm' ; Cl- (AgNO)-ber. % 27, 71- gev. % 27,61.
Opbrengst 20%.
Voorbeeld III 1-(2-pyridyl)-4-(3-piperidinopropyl)piperazine-trihydrochloride (14).
Dit produkt werd verkregen volgens de methode van de voorbeelden I en II, alleen werden tolueen en N-(3-chloorpropyl) piperidine gebruikt. Het trihydrochloride (14) had een smeltpunt van 266-268 C (uit MeOH-i-PrOH 1 : 4) ; Rf = 0,17 (AcOEt-Et3N 9 : 1) ; I. R. (Nujol) max : 2640,2550, 2460,1640, 1620,1290, 770 cm-1 ; 1H-NMR (DMSO d-6/ D2O 70 : 30) : 1, 3-2, 6 (m ; 8H) ; 2, 6-3, 65 (m ; 12H) ; 3, 65-4, 20 (m, 4H) ; 6, 7-7, 37 (m ; 2H) ; 7, 70-8, 13 (m ; 2H).
Opbrengst 45%.
<Desc/Clms Page number 23>
Voorbeeld IV 1- (2-pyridyl) -4- (1-methyl-2- (3, 4-methyleendioxyfenylamino) ethyl) pipera- zine (22).
EMI23.1
a) N- Aan een oplossing van 3, 4-methyleendioxyaniline (41, 1 g ; 0, 3 mol) in 270 cm3 chloroform met daarin 90 cm3 van een 20%'s oplossing van natriumhydroxyde werd 38,1 g (0,3 mol) 2-chloorpropionylchloride bij ca.-10 C toegevoegd, terwijl goed werd geroerd en de temperatuur niet boven-5 C kwam. Dit mengsel werd aanvullend nog 1 uur geroerd waarbij men de temperatuur op kamertemperatuur liet komen.
De organische fase werd vervolgens afgescheiden, met water gewassen, met kaliumcarbonaat geneutraliseerd en onder verminderde druk drooggedampt, waardoor een vast purperkleurig residu werd verkregen, waaruit het gewenste produkt werd afgescheiden en na herkristalliseren uit diisopropylether smolt bij 116-117 C ; Rf = 0,26 (tolueen-AcOEt 9 : 1) I. R. (Nujol) Y max : 3240,1660, 1540,1500, 1485,1445, 1250,1210, 1040,930, 815,790 cm' ; chloor (Schoeninger) ber. % 15, 6-gev. % 15,5.
Opbrengst 62%. b) N- (3, 4-methyleendioxyfenyl) -2- (4- (2-pyridyl) -1-piperazinyl) propion- amide.
Het volgens a) verkregen amide werd overeenkomstig de methode van voorbeeld III gecondenseerd met 1- (2-pyridyl) -piperazine onder toepassing van triëthylamine als base. Het gewenste produkt werd verkre-
EMI23.2
gen met een smeltpunt van 189 tolueen) ; Rf = 0, 44 (AcOEt) ; I. 3280, 3250, 1680, 1660, 1595, 1540, 1520, 1490, 1450, 1440, 1250, 1165, 1035, 925, 775 cm-l.
Opbrengst : 64%.
Elementairanalyse voor C19H22N403 (354,40) berekend % C = 64, 39, H = 6, 26, N = 15, 81. gevonden % C = 64, 39, H = 6,36, N = 15,75. c) Het volgens b) verkregen propionamide werd met A1LiH4 in THF volgens een gebruikelijke methode gereduceerd. Het onzuivere reactieprodukt in de vorm van een dichte olie werd kolomchromatografisch gezuiverd (petroleumether/ethylacetaat/triëthylamine ; 80 : 10 : 10), waar-
<Desc/Clms Page number 24>
door het gewenste produkt (22) werd verkregen.
Het smeltpunt hiervan is 91 - 920C ; Rf = 0,19 (petroleumether-ethylacetaat-Et3N 8 : 1 : 1) ; IR (Nujol) pmax : 3340,3310, 1595,1500, 1480,1440, 1315,1250, 1235,1210, 1170,1050, 930,870 cm-1. 1G-NMR (CDC13) : 1,03 (d, J. = 5 T Hz ; 3H) ; 2, 20-3, 13 (m, 7H) ; 3, 30-3, 63 (m, 4H) ; 4, 13 (s verbreed ; 1H) ; 5,77 (s, 2H) ; 5,97 (doublet d, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz ; 1H) ; 6,20 (d, J = 2 Hz ; 1H) ; 6, 33-6, 70 (m, 3H) ; 7, 13-7, 55 (m, 1H) ; 8, 00- 8,20 (m, 1H).
Opbrengst 50%.
Voorbeeld V
EMI24.1
1- (4). a) N- piperazine.
Aan een mengsel van 10,0 g (0,116 mol) watervrij piperazine en 12,3 g (0,116 mol) natriumcarbonaat in 70 cm3 1-pentanol, aan de kook gebracht, werd in de loop van 4 uren langzaam 11,3 g (0,077 mol) N- (2chloorethyl) pioeridine, verdund met 150 cm3 1-pentanol, toegevoegd.
Na nog 4 uren koken liet men het mengsel afkoelen, werd gefiltreerd en onder verminderde druk drooggedampt. Het olievormige residu werd kolomchromatografisch gezuiverd met methanol en geconcentreerde ammoniumhydroxyde in de verhouding 95 : 5. Het gewenste produkt werd verkregen als een olie maar stolde na enkele uren staan. Het smeltpunt
EMI24.2
bedroeg 60-62 C (uit ditsopropylether). Het vormde een titraat : smeltpunt 235-237 C (uit methanol) ; Rf = 0, 21 (MeOH-NHOH 9, 5 : 0, 5) ; I. R. (Nujol) p max. 3240,2780, 2760,1445, 1325,1300, 1140,1125, 1105,865, 770 cm-1.
Opbrengst 48%. b) Het volgens a) verkregen monogesubstitueerde piperazine werd in een hoeveelheid van 7,3 g (0,037 mol) gemengd met 5,85 g (0,037 mol) 2-broompyridine in 75 cm3 1-pentanol en wel bij aanwezigheid van 4 g (0,038 mol) natriumcarbonaat. Na ca. 10 uren koken werd het mengsel opgewerkt als beschreven in voorbeeld I waarbij verbinding No. 4 werd verkregen welke identiek is met het produkt verkregen volgens voorbeeld II (smeltpunt ; gemengd smeltpunt ; Rf ; IR). Opbrengst 75%.
Voorbeeld VI 1- (2-pyridyl)-4- (1-methyl-2- (1-adamanthylamino)-ethyl) piperazine (26).
<Desc/Clms Page number 25>
a) Ethyl-2- (4- (2-pyridyl) -1-piperazinyl) propionaat.
Een mengsel van 15,0 g (0,092 mol) 1- (2-pyridyl) piperazine, 16,7 g (0,092 mol) ethyl-2-broompropionaat en 12,7 g (0,092 mol) kaliumcarbonaat werd 3 uren in 150 cm3 absolute ethanol onder terugvloeikoelen gekookt. Na afkoelen werd dit mengsel gefiltreerd, het filtraat drooggedampt en het residu in vacuo gedestilleerd, waarbij een produkt werd verkregen met een kookpunt van 130-132 C (0,01 mm) ; Rf = 0,37 (uit ethylacetaat) ;
IR (netto) p max : 1730,1600, 1490,1440, 1320,
EMI25.1
1250, 1160, 985, 780 cm'\ Opbrengst 78%. b) 1-(2-pyridvl)-4-(2-hydroxy-1-methylethyl)
Een oplossing van de boven verkregen ester in een hoeveelheid van 15,0 g (0,057 mol) in 70 cm3 THF werd langzaam in een inerte atmosfeer toegevoegd aan een suspensie van LiA1H4 (2,2 g ; 0,-57 mol) in 150 cm3 THF. Na 30 minuten roeren bij kamertemperatuur werd het materiaal op een gebruikelijke wijze ontleed en na gebruikelijke opwerking het gewenste produkt verkregen. Dit had een smeltpunt van 62-64 C (uit difsooropylether) ; Rf = 0,30 (uit ethylacetaat) ; IR (Nujol) p max : 3160,1600, 1560,1485, 1440,1315, 1250,1165, 970,780 cm-l. Opbrengst 80%. c) 1-(2-pyridyl)-4-(2-broom-1-methylethyl)-piperazine.
De volgens b) verkregen alcohol werd in een hoeveelheid van 30 9 (0,136 mol) verdund met 40 cm3 chloroform en druppelsgewijze aan 15 cm3 fosfortribromide toegevoegd. Dit mengsel werd gedurende 2 uren op 60 C verwarmd. Het mengsel werd vervolgens gekoeld beneden 00e en de overmaat reagens met water ontleed. Het mengsel werd hierna basisch gemaakt, de organische fase afgescheiden en de waterfase met chloroform geëxtraheerd.
De gehele organische fase werd samengevoegd, gedroogd en drooggedampt, waarbij een geel vast residu werd verkregen dat na herkristalliseren verbinding c) opleverde met een smeltpunt van 50- 51 C uit n-hexaan ; Rf = 0,54 (uit ethylacetaat) ; IR (Nujol) p max : 1600,1490, 1445,1320, 1260,785 cm' ; Br Schoeninger)-ber. % 28, 1gev. % 27,9. Opbrengst 42%. d) Een suspensie van 1-adamanthylamine (12,0 g, 0,079 mol) in 250 cm3 DMF werd bereid. 21,9 cm3 (0,158 mol) triëthylamine werd aan dit mengsel toegevoegd en het geheel op ca. 50 C verwarmd.
Aan deze warme op-
<Desc/Clms Page number 26>
EMI26.1
f lossing werd de loop van 3 uren 18, 0 g (0, 063 mol) 1- in4- (2-broom-1-methylethyl)-piperazine toegevoegd, waarbij de temperatuur nagenoeg constant werd gehouden. Het reactiemengsel werd vervolgens in 500 cm3 water uitgegoten en daarna met ether geëxtraheerd.
De etherfase werd na wassen met water tot neutraal gewassen en drooggedampt tot een olievormig residu, dat kolomchromatografisch werd ge-
EMI26.2
zuiverd. (THF-difsopropytether-EtN 50 : 40 : 10). Verbinding (26) een olie, die na lang staan vast wordt ; Smp. 67-68 C uit n-hexaan) ; Rf = 0, 22 (uit ethylacetaat Et3N 9 : 1) ; IR (Nujol) ; : 1590, 1480, 1430, 1310, 1240, 1169, 775 cm' N-H : 3250 cm' 1H-NMR (CDC13) : 0, 93 (d, J = 5 Hz ; 3H) ; 1, 20-2, 23 (m, 16 H) ; 23- 3, 00 (m, 7H) ; 3, 20-3, 70 (m, 3H) ; 6, 40-6, 73 (m, 2H) ; 7, 23-7, 63 (m, 1H) ; 8, 03-8, 27 (m, 1H), tripicraat : Smp. 185 C (uit ethanol).
Opbrengst 35%.
Voorbeeld VII 1-fenyl-4-(2-morfolinoëthyl)-2-methylpiperazine (9)
Op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld I werd N- (2chloorethyl) morfoline met 1-fenyl-2-methylpiperazine omgezet. Het trihydrochloride had een smeltpunt van 288-290 C (uit methanol) ;
EMI26.3
Rf = 0, 63 (MeOH-conc. NH40H 97 : ; IR (Nujol) P max : 2420, 1500, 1405, 1265, 1060, 770, 695 cm' H-NMR O ; (cH3) (CDCOONa) :
3)1, 05 (d, J = 6 Hz ; 3H) ; 2, 70-4, 20 (m, 19H) ; 7, 47 (s, 5H).
Opbrengst 32%.
Voorbeeld VIII
EMI26.4
1- piperazine (15). a) N, N-hexamethyleen-2-
Aan een oplossing van 9,9 g (0,1 mol) hexamethyleenimine in tolueen, gekoeld op ca. 5 C werd druppelsgewijze een oplossing van 2-(4-benzylpiperazino)-propionylchloride (13,3 g ; 0,05 mol) toegevoegd.
Men liet de temperatuur langzaam stijgen waarna het mengsel 30 minuten op zijn kookpunt werd verwarmd. Na koelen werd het aminehydrochloride verwijderd en het filtraat drooggedampt, waardoor een gelatineus residu werd verkregen, dat kolomchromatografisch werd gezuiverd (tolueen/methanol 90 : 10). Het produkt N, N-hexamethyleen-2- (4-benzylpiperazino) propionamide had een smeltount van 79 - 80 C (uit diisopropyl-
<Desc/Clms Page number 27>
ether) ; Rf = 0,28 (tolueen-methanol 9 : 1) ; IR (Nujol) max : 2820, 2800,2760, 1635,1430, 1370,1340, 1290,1260, 1155,1140, 1015, 760,710 cm.
Analyse voor C20H31N30 : (329,27) : berekend % : C 72,90, H 9,48, N 12,75 ; gevonden % : C 73,06, H 9,54, N 12,64.
Opbrengst 65%. b) N-benzyl-N'-(1-methyl-2-hezamethyleeniminoëthyl) piperazine.
Een oplossing van het onder a) verkregen amide (10 g ; 0,03 mol) in 100 cn3 tolueen werd langzaamtoegevoegd aan een tolueenoplossing van natriumbis- (2-methoxyethoxy) aluminiumhydride (11,2 cm3 van een 70%'s oplossing ; 0,04 mol). Deze oplossing werd aan de kook gebracht en gekookt tot het amide volledig was verdwenen (dunnelaagchromatografisch onderzoek). Het gevormde produkt werd met water ontleed, gefiltreerd en het filtraat drooggedampt tot een olievormig residu dat kolom-
EMI27.1
chromatografisch werd gezuiverd (MeOH-AcOEt-NH. 75 : 22, 5 : 2, 5) lichtgele olie met Rf = 0, 37 (MeOH-AcOEt-NHOH 75 : 22, 5 : 2, 5) IR (CHC13) max : 2920, 2800, 1490, 1455, 1010, 700 cm'.
(25) : Smp. 121-123'C ; tripicraat : Smp. 187-191 C ontleed uit ethanol. Opbrengst 35%. c) 1- piperazine.
OHDit produkt werd verkregen door een hydrogenolyse van 1-benzyl- 4-(1-methyl-2-hexamethyleeniminoëthyl)piperazine volgens de methode van Boltzly (J. Am. Chem. Soc. 66, 263 (1944)). Het gedebenzyleerde produkt werd verkregen als een destilleerbare olie met kookpunt 99-
EMI27.2
102 C (0, 05 mm) ; Rf = 0, 15 (MeOH-conc. 9, 5 : 0, 5) ; IR (netto) max : 2920, 2800, 1450, 1335, 1320, 1170, 1140, 790 cm-1 ;/NH : 3260 cm-1. : Smp. 206 voor NH. OHC25H33N9014 (683,60) : berekend % : C 43,92, H 4,87, N 18,44 ; gevonden % : C 44,17, H 4,74, N 18,43.
Opbrengst 82%. d) Het boven bereide monogesubstitueerde piperazine werd met 2-broompyridine in 1-pentanol bij aanwezigheid van kaliumcarbonaat omgezet analoog aan voorbeeld V. Het produkt 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-hexa-
<Desc/Clms Page number 28>
methyleeniminoëthyl)-piperazine werd kolomchromatografisch gezuiverd- (AcOEt-Et3N 90 : 10). Het zuivere produkt had Smp. 32 - 33 C (uit n-
EMI28.1
hexaan) ; Rf = 0, 40 (AcOEt-Et3N 9 : 1) ; IR (Nujol) P max : 1600, 1565, 1485, 1440, 1315, 1250, 1160, 1140, 980, 770, 730 cm'\ H-NMR (CDC13) : 1, 05 (d, J = 6 Hz ; 3H) ; 1, 60 (s verbreed ; 8H) ; 2, 15-2, 93 (m, 11H) ; 3, 30-3, 67 (m, 4H) ; 6, 33-6, 70 (m, 2H) ; 7, 20-7, 60 (m, 1H) ; 8, 03-8, 27 (m, 1H).
Opbrengst 65%. Voorbeeld IX
EMI28.2
1- piperazine (1). a) 2- propionamide.
De verbinding, ethyl-2- propionaat, verkregen volgens voorbeeld VI werd in een hoeveelheid 15, 0 g (0, 057 mol) opgelost in 30 cm3 ethanol en aldus toegevoegd aan 170 cm3 van een verzadigde oplossing van ammoniak in water en verwarmd in een hermetisch gesloten roestvrij stalen buis en wel op 100 C gedurende 2 dagen. Het reactiemengsel werd vervolgens met water verdund en met ethylacetaat geëxtraheerd. Na een gebruikelijke opwerking werd een amide verkregen met een smeltpunt van 130 - 132 C (uit tolueen) ; Rf =
EMI28.3
0, 1 (ethylacetaat) ; IR (CHCI) max : 1680, 1600, 1490, 1445, 1390, 1250 cm' : 3530, 3500, 3420 cm'. Berekend voor ;/-NHC12H18N40 (234,30) : berekend % : C 61,51, H 7,74, N 23, 91 ; gevonden % : C 61,13, H 7,68, N 23,66.
Opbrengst 47%.
EMI28.4
b) Het boven beschreven amide werd met LiA1H4 in ether gereduceerd tot de onzuivere verbinding 1, die vervolgens kolomchromatografisch werd gezuiverd (MeOH-geconcentreerde NH40H 98 : 2) ; Rf = 0,22 (MeOH NH40H 9,8 : 0,2) ; IR (netto) Y max : 2820,1600, 1560,1485, 1440, 1315,1250, 980,775 cm ; NH : 3350, 3280 cm'\ D-it produkt stolt
EMI28.5
bij enige uren staan in de koude ; Smp. 89 : 0, 70 3 1,10 (m, 3H) ; 2, 1-3, 1 (m, 7H) ; 3, 1-4, 1 (m, 6H) ; 6, 33-6, 77 (m, 2H) ; 7, 17-7, 63 (m, 1H) ; 7, 97-8, 27 (m, 1H). Tripicraat : Smp. 223- 226 C (ontl. ) ; (uit ethanol).
Opbrengst 29%.
<Desc/Clms Page number 29>
Voorbeeld X 1- (4-pyridyl)-4- (1-methyl-2-hexamethyleeniminoëthyl) piperazinemaleaat (18). a) N, N-hexamethyleen-2- (1-piperazinyl) propionamide.
N, N-hexamethyleen-2- (4-benzylpiperazino) propionamide, verkregen volgens voorbeeld VIII, werd volgens Horron (J. Am. Chem. Soc. 77, 753 (1955) gehydrogenolyseerd. Het onzuivere, gedebenzyleerde produkt werd kolomchromatografisch met MeOH-EtN 95 : 5 gezuiverd. Een stroopachtige olie werd verkregen en deze had een Rf = 0,39 (MeOH-geconcen- treerde NH40H 95 : 5) ; IR (netto) P max : 3300,2920, 2850,2820, 1640, 1440,1370, 1270,1200, 1165,1140, 1130 cm-1. Het dihydrochloride smelt bij 2580C (ontl.). Cl- (AgNO)-berekend % : 23, 77-gevonden % 23,67.
Opbrengst 87%. b) N-(1-methyl-2-hexamethyleeniminoëthyl) piperazine.
15,7 g (0,066 mol) van het boven beschreven amide werd opgelost in 100 cm3 THF en langzaam toegevoegd aan een suspensie van 3,8 g LiAIH.-in 50 cm3 THF. Na 4 uren koken, gevolgd door een gebruikelijke opwerking werd een produkt verkregen dat identiek was met het produkt volgens voorbeeld VIII (smeltpunt ; Rf ; IR, smeltpunt en mengsmeltpunt van het dipicraat). Opbrengst 43%. c) Het boven beschreven monogesubstitueerde piperazine werd omgezet
EMI29.1
met 4-broompyridine onder de voorwaarden beschreven in voorbeeld VIII.
Verkregen werd 1- piperazine dat in de onzuivere vorm een roodachtige olie is, die kolomchromatografisch kan worden gezuiverd (MeOH-AcOEt-EtN 50 : 40 : 10) waarbij een lichtgele olie wordt verkregen : IR (netto) max : 2920, 2840,1600, 1510,1455, 1395,1255, 1240,1150, 995,810 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) : 1, 05 (d, J = 6 Hz, 3H) ; 1, 57 (s verbreed, 8H) ; 2, 0-2, 97 (m, 11H) ; 2, 97-3, 43 (m, 4H) ; 6,57 (d, J = 6 Hz ; 2H) ; 8,18 (d, J = 6 Hz, 2H). Het tripicraat smelt bij 196 - 198 C (ont. ) (uit ethanol).
Opbrengst 45%.
De base werd na oplossen in ethylacetaat behandeld met een equimolaire hoeveelheid maleinezuur waardoor het maleinat werd verkregen.
Dit had een smeltpunt van 105 - 1070C (uit aceton) ; Rf = 0,41 (AcOEt : MeOH : Et3N, 8 : 1 : 1). De minimale mol-verhouding tussen de base en
<Desc/Clms Page number 30>
het zuur bedraagt 2 : 3 (titratie met NaOH en HC104 alsmede elementairanalyse).
Voorbeeld XI 1- (2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-hexamethyleeniminoëthyl)-piperazinemethjodide (16). a) N, N-hexamethyleen-2- (4- (2-pyridyl) piperazino) propionamide.
Een oplossing van N, N-hexamethyleen-2- (1-piperazinyl) propionamide (23,9 g ; 0,1 mol), verkregen als beschreven in voorbeeld X, in 300 cm3 N-butanol werd behandeld met 15,8 g (0,1 mol) 2-broompyridine bij aanwezigheid van 13,8 g (1 mol) kaliumcarbonaat. Na opkoken voor een volledige omzetting werd het mengsel gefiltreerd en het filtraat drooggedampt tot een geel olievormig residu dat bij verdunnen met petroleum-
EMI30.1
ether kristalliseert ; Smp. 110-111 C (uit diïsopropylether) ; Rf = 0, 16 (AcOEt) ; IR (Nujol) t max : 1620, 1590, 1480, 1435, 1310, 1250, 1170,1150, 785 cm.
Analyse voor C. gH. gN. O (316,44) : berekend % : C 68,32, H 8,92, N 17, 71 ; gevonden % : C 68,15, H 8,77, N 17,65.
H-NMR (CDCI. ) : 1,30 (d, J = 6 Hz, 3H) ; 1, 5-2, 3 (m, 8H) ; 2, 3-3, 1 (m, 4H) ; 3, 2-4, 1 (m, 9H) ; 6, 53-6, 87 (m, 2H) ; 7, 37-7, 63 (m, 1H) ; 8, 17-8, 37 (m, 1H).
Opbrengst 38%. b) De bovenbeschreven verbinding werd met LiA1H4 in THF gereduceerd tot 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-hexamethyleeniminoëthyl)-piperazine dat identiek was met het produkt volgens voorbeeld VIII (smeltpunt ; mengsmeltpunt ; Rf en IR). 7,0 g (0,023 mol) van dit gesubstitueerde piperazine werd opgelost in 50 cm3 acetonitrile en druppelsgewijs begiftigd met 2,3 9 (0,023 mol) joodmethaan. Na ca. 10 minuten roeren kristalliseerde het quaternaire ammoniumzout met een smeltpunt van 187 - 1890C (ontl.) (uit ethanol) ; J- (AgN03) berekend % : 28, 6-gevonden % : 28,4 ; IR (Nujol) V max : 1590,1480, 1435,1315, 1250,780 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d-6) ; 0,96 (d, J = 5 Hz ; 3H) ; 1, 2-2, 2 (m, 8H) ; 2, 2- 4,2 (m, 18H) ; 6, 47-6, 97 (m, 2H) ; 7, 33-7, 70 (m, 1H) ; 7, 97-8, 20 (m, 1H).
Opbrengst 71%.
<Desc/Clms Page number 31>
EMI31.1
Voorbeeld XII 1- piperazine (10) a) N- piperidine.
(2-pyndy1)-4- (1-methy1-2-pipendinoëthy1)Piperidine (73,3 g ; 0,91 mol) werd opgelost in 400 cm3 tolueen en deze oplossing op-10 C gekoeld. Vervolgens werd druppelsgewijze 45,3 cm3 (0,45 mol) 2-broompropionylbromide toegevoegd terwijl de temperatuur niet boven-5 C kwam. Deze toevoeging duurde 3 uren. Het mengsel werd nog 4 uren geroerd, terwijl men de temperatuur langzaam liet stijgen ; hierna werd het mengsel gefiltreerd en het filtraat onder verminderde druk drooggedampt. Dit produkt kookt bij 102 C (0,3 mm) ; IR (netto) P max : 2940,2860, 1650,1450, 1380,1260, 1140,1020 cm-1.
Dit produkt is een vloeistof die de huid en slijmvliezen sterk irriteert.
Oobrengst 50%. b) Het bovenbeschreven produkt werd gecondenseerd met 1- (2-pyridyl) -pi- perazine als beschreven in voorbeeld IV. Verkregen werd het 2- (N'- (2pyridyl) piperazinyl) propionylpiperidinamide, dat werd gezuiverd in de vorm van het dimaleaat ; Smp. 141 - 1440C (uit Me2CO) : Rf = 0, 65 (CHC13MeOH 90 : 10). Opbrengst 20%.
Deze laatste verbinding werd in de vorm van de base met LiA1H4
EMI31.2
in THF gereduceerd tot 1- piperazine met een smeltpunt van 46-48 C (uit n-hexaan) ; Rf = 0, 25 (uit petroleumether NEt3 90 : 10) ; IR (Nujol) max : 2820, 1600, 1490, 1440, 1320, 1255, 1160, 985, 770 cm'. H-NMR ) : 1, 05 (d, J = 6 Hz, 3H) ; 45 (s verbreed, 6H) ; 1, 85-3, 0 (m, 11H) ; 3, 0-3, 7 (m, 4H) ; 6, 37-6, 73 (m, 2H) ; 7, 20-7, 60 (m, 1H) ; 8, 03-8, 23 (m, 1H) ; Opbrengst 22%.
Voorbeeld XIII 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-piperidinoëthyl)piperazine-methjodide (11).
Aan een oplossing van 7,0 g (0,024 mol) 1- (2-pyridyl) -4- (1-me- thyl-2-piperidinoëthyl) piperazine, bereid als beschreven in voorbeeld XII, in 70 cm3 acetonitrile werd langzaam 3,4 g (0,024 mol) methyljodide toegevoegd. Het mengsel werd 2,5 uren geroerd en daarna enige uren bij ca. 2 C bewaard gedurende welke tijd het quaternaire ammoniumzout kristalliseerde ; Smp. 185 - 1870C (uit ethanol) ; J- (AgNOj-berekend
<Desc/Clms Page number 32>
% : 29, 49-gevonden % : 29,40 ; IR (Nujol) p max : 1595,1485, 1440, 1310,1240, 1170,975, 775 cm'-H-NMR (DMSO d-6) : 0,95 (d, J = 5 Hz, 3H) ; 1, 2-2, 2 (m, 6H) ; 2, 2-4, 0 (m, 18H), 6, 47-6, 97 (m, 2H) ; 7, 33-7, 67 (m, 1H) ; 7, 97-8, 17 (m, 1H).
Opbrengst 66%.
Voorbeeld XIV 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-piperidinoëthyl)piperazinedimethjodide (12)
3,0 g (0,01 mol) 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-piperidinoëthyl)piperazine, bereid als beschreven in voorbeeld XII, werd gemengd met 2,95 g (0,021 mol) methyl jodide en 30 cm3 acetonitrile, en werd vervolgens verwarmd in een hermetisch gesloten roestvrij stalen buis en wel gedurende 12 uren op 100 C. Na afkoelen werd de vloeistof afgedestilleerd en het verkregen vaste materiaal herkristalliseerd ; Smp. 230- 232 C (ontl.) (uit methanol) ; IR (Nujol) max : 1630,1570, 1515,1440, 1250,1170, 780 cm'.
Opbrengst 35%.
Voorbeeld XV
EMI32.1
1- (4) a) N- piperazine.
Een mengsel van 10, 9 g (0, 069 mol) 1-ethoxycarbonylpiperazine, 10,2 g (0,069 mol) N-(2-chloorethyl) piperidine en 9,5 g (0,069 mol) kaliumcarbonaat werd 4 uren in 100 cm3 ethanol gekookt. Na afkoelen werd het gevormde zout afgefiltreerd, het filtraat drooggedampt en
EMI32.2
het olievormige residu in vacuo gedestilleerd ; Kp. 133-136 C (0, 02 mm). Dihydrochlorid : Smp. 254 methanol) ; Rf = 0, 74 (MeOH-geconcentreerde OH 9, 5 : 0, 5) ; IR (netto) : 2940, 2860, 2820, 1710, 1470, 1435, 1305, 1290, 1240, 1135, 1120, 1005, 770 cm-1.
Opbrengst 60%. b) Aan een oplossing van 6,7 g kaliumhydroxyde in 60 cm3 ethanol werd de volgens a) verkregen piperazineverbinding in een hoeveelheid van 10,7 g (0,04 mol) toegevoegd en dit gehele mengsel 30 uren gekookt.
Na afkoelen werd het mengsel gefiltreerd en het filtraat geconcentreerd tot ca. 1/3 van zijn volume. Na een toevoeging van diëthylether sloeg een wit vast materiaal neer ; dit werd opgevangen en gekristalliseerd. Het aldus verkregen produkt, N-(2-piperidinoëthyl)-piperazine
<Desc/Clms Page number 33>
is identiek met het produkt volgens voorbeeld V (smeltpunt, mengsmeltpunt, DLC, IR). Opbrengst 50%. Dit produkt werd met 2-broompyridine behandeld als beschreven in voorbeeld V en gaf aldus het trihydrochloride dat identiek was met het produkt verkregen volgens voorbeeld II zoals blijkt uit smeltpunt, mengsmeltpunt, Rf en IR. Opbrengst 55%.
Voorbeeld XVI 1-(2-pyridyl)-4-(2-morfolinoëthyl) piperazine (2).
Dit produkt wordt verkregen uit 1-(2-pyridyl)-piperazine overeenkomstig voorbeeld VII. Het produkt wordt gezuiverd door kolomchroma-
EMI33.1
tografie (CcHc-MeOH 75 : 25), waardoor een olie wordt verkregen, die bij staan gedurende één nacht bij kamertemperatuur langzamerhand vast wordt : Smp. 86-88 C (uit n-hexaan) ; Rf = 0, 19 (CgHg-MeOH 75 : 25) ; IR (Nujol) P : 2800, 2780, 1600, 1485, 1440, 1310, 1290, 1250,1140, 1130,1110, 1015,870, 770 cm-1 ; 1H-NMR (CDC13) : 2, 33- 2, 73 (m, 12H) ; 3, 33-3, 83 (m, 8H) ; 6, 43-6, 77 (m, 2H) ; 7, 27-7, 67 (m, 1H) ; 8, 10-8, 30 (m, 1H).
Opbrengst 40%.
Voorbeeld XVII
EMI33.2
1- piperazine (1). a) 2-
Een mengsel van 18,9 g (0,112 mol) 1- (2-pyridyl) piperazine, 15,5 g (0,112 mol) kaliumcarbonaat en 10,0 g (0,112 mol) 2-chloorpropionitrile in 100 cm3 1-butanol werd 9 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Na afkoelen, filtreren en droogdampen van het filtraat werd een vast kristallijn materiaal verkregen met een smeltpunt van 86 - 87 C (uit diïsopropylether) ; Rf = 0,34 (AcOEt) ; IR (Nujol) max : 1600, 1590,1565, 1485,1440, 1320,1260, 1160,780 cm-1; #-C#N : 2220 cm'''.
Opbrengst 37%.
Berekend % voor CHN (216,28) :
C 66,64, H 7,46, N 25,95 ; gevonden % : C 66,61, H 7,44, N 25,87. b) Het aldus verkregen nitrile werd met L-iAtH.-in THF volgens gebruikelijke methoden gereduceerd tot 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-aminoëthyl)piperazine, dat identiek was met het produkt verkregen volgens voorbeeld IX, zoals bleek uit smeltpunt, mengsmeltpunt, Rf en IR. Opbrengst
<Desc/Clms Page number 34>
64%.
Voorbeeld XVIII 1- (2-pyridyl)-4-(1-ethyl-2-hexamethyleeniminoëthyl)-piperazine-trimaleaat (23). a) N, N-hexamethyleen-2-chloorbutyramide.
Dit produkt werd verkregen als een olie door omzetting van 2chloorbutyrylchloride met hexamethyleenimine volgens de methode van voorbeeld XII. Kp. 130 - 131 C (0,3 mm) ; Rf = 0,44 (AcOEt) ; IR (netto) y maux : 2920,2860, 1655,1440, 1380,1200, 1175,910 cm Cl (Schoeninger)-berekend % : 17, 4-gevonden % : 17,5.
Opbrengst 46%.
EMI34.1
b) N, N-hexamethyleen-2- butyramide.
Het bovenbeschreven produkt werd gecondenseerd met 1- piperazine tolueen bij aanwezigheid van triëthylamine overeenkomstig voorbeeld XII ; Smp. 119 ; Rf = 0, 28 (AcOEt) ; IR (Nujol) max : 1620, 1595, 1560, 1480, 1440, 1250, 1150, 785 cm'.
Berekend voor C19H30N40 (330,46) :
C 69,05, H 9,15, N 16,95% ; berekend C 69,10, H 9,22, N 16,90%.
Opbrengst 35%. c) Het bovenbeschreven butyramide wordt op een gebruikelijke wijze met L-iAIH in THF gereduceerd tot verbinding 23, die kolomchromatografisch werd gezuiverd (petroleumether - Et3N 90 : 10), waarbij een dichte lichtgele olie werd verkregen : Rf = 0,52 (tolueen-Et 3N 9 : 1) ; IR (netto) ? max : 2920,2820, 1600,1560, 1485,1440, 1385,1320, 1250, 1165,1150, 990,780 cm-1 - 1H-NMR (CDCl3) : 0, 73-1, 12 (m, 3H) ;
EMI34.2
1, 13-1, 80 (m, 10H) ; 2, 00-3, 07 (m, 11H) ; 3, 27-3, 60 (m, 4H) 6, 33-6, 70 (m, 2H) ; 7, 07-7, 60 (m, 1H) ; 8, 00-8, 27 (m, 1H).
Opbrengst 68%.
Bij een behandeling met 3 mol malefnezuur in ethyl acetaat wordt het trimaleaatzout verkregen : Smp. 115 - 1170C (ontl.) (uit ethanol).
Opbrengst 90%.
Voorbeeld XIX 1-(2-pyridyl)-4-(1-ethyl-2-hexamehthyleeniminoëthyl) piperazinemeth-
<Desc/Clms Page number 35>
jodide (24).
De verbinding 1- (2-pyridyl) -4- (1-ethyl-2-hexamethyleenimino- ethyl) piperazine werd met methyl jodide als beschreven in voorbeeld XIII behandeld en daarbij het quaternaire ammoniumzout verkregen : Smp. 149-151 C (ontl. ) (uit EtOH-Et20). IR (Nujol) J max : 1590, 1480,1435, 1310,1245, 1160,780 cm-1 ; J- (AgNOg)-berekend % : 27, 7-gevonden % : 27,9.
Opbrengst 92%.
Voorbeeld XX
EMI35.1
1- (4) a) 1- Door een omzetting van l- piperazine (11,05 g ; 0,05 mol), 4,3 g (0,05 mol) piperidine en 7,0 g (0,05 mol) kaliumcarbonaat in 150 cm3 ethanol door te koken tot de reactanten volgens dunnelaagchromatografie (methanol) waren verdwenen, werd een produkt verkregen dat identiek is met het produkt volgens voorbeeld XV, zoals bleek uit kookpunt, smeltpunt, mengsmeltpunt van het dihydrochloride, Rf en IR.
Opbrengst 73%. b) Door een basische verzeping als beschreven in voorbeeld XV en een
EMI35.2
condensatie met 2-broompyridine volgens voorbeeld VIII, gevolgd door een behandeling met HC1, werd het trihydrochloride van 1- (2-pyridyl) - 4- (2-piperidinoëthyl) piperazine verkregen dat identiek was met het produkt verkregen volgens voorbeeld II, zoals bleek uit het smeltpunt, het mengsmeltpunt van het dihydrochloride, de Rf en IR.
Voorbeeld XXI 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-hexamethyleeniminoëthyl)-piperazine (15). a) N, N-hexamethyleen-2- (1-piperazinyl) propionamide.
EMI35.3
Aan een kokend mengsel van 10, 0 g watervrije piperazine en 12, 3 g Na2C03 in 70 cm3 1-pentanol werd het N, N-hexamethyleen-2-chloorpro- pionamide (verkregen uit hexamethyleenimine en 2-chloorpropionylchloride analoog voorbeeld XVIII met kookpunt 103-104 C (0,2 mm) ; Rf = 0,56 (AcOEt) ; Cl (Schoeninger)-berekend % : 18,69 ; gevonden % : 18,69 ; IR (netto) : 2920,2840, 1650,1450, 1430,1370, 1190,1165, 1065,630 cm'), (14,6 g ; 0,077 mol) opgelost in 150 cm3 1-pentanol toegevoegd.
Na 4 uren koken en vervolgens afkoelen werd het gevormde zout afgefil-
<Desc/Clms Page number 36>
treerd en het filtraat drooggedampt. Het verkregen produkt werd kolomchromatografisch gezuiverd (MeOH-EtN 95 : 5) ; dit produkt was identiek met het produkt verkregen volgens voorbeeld X (Rf, IR, smeltpunt,
EMI36.1
mengsmeltpunt van het dihydrochloride). Opbrengst 57%. b) N-
Het bovenbeschreven amide werd op de in voorbeeld X beschreven wijze gereduceerd met AtLiH. en daarbij een overeenkomstig produkt verkregen als bij voorbeeld VIII, (kookpunt, Rf, smeltpunt, mengsmeltpunt van het dipicraat). Opbrengst 40%.
Dit monogesubstitueerde piperazine werd met broompyridine overeenkomstig voorbeeld VIII omgezet en leverde het produkt (15), dat identiek was met het produkt volgens genoemd voorbeeld : (smeltpunt, mengsmeltpunt, Rf, IR). Opbrengst 71%.
Voorbeeld XXII
EMI36.2
1- (19). a) 2-chloorpropionzuur-diTsopropylamide.
Omzetting van 2-chloorpropionylchloride met dirsopropylamide onder de experimentele voorwaarden van voorbeeld XVIII, leverde het gewenste produkt ; Kp. 87-88 C (0, 1 mm) ; Rf = 0, 67 (methanol) ; IR (netto) max : 2960, 2920, 1650, 1475, 1450, 1370, 1340, 1210, 1040,620 cm-1 ; Cl (Schoeninger) berekend % 18, 49-gevonden % : 18,43.
Opbrengst 75%. b) N, N-diïsopropyl-2-(4-(2-pyridyl) piperazino) propionamide.
Dit produkt werd bereid uit het boven weergegeven amide door een condensatie met 1- (2-pyridyl) piperazine volgens de methode van
EMI36.3
voorbeeld III ; Smp. 101-104 C (uit Et20) ; Rf = 0, 29 (AcOEt) ; IR 1 (Nujol) max : 1630, 1595, 1480, 1440, 1315, 1290, 800 cm-. Berekend voor C18H30N40 (318,45) : C 67,88, H 9,50, N 17, 59% ; gevonden C 67,68, H 9,56, N 17,60%.
Opbrengst 18%. c) Een reductie van dit amide met LiAtH volgens een gebruikelijke procedure leverde het 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-diïsopropylaminoethyl) piperazine dat kolomchromatografisch werd gezuiverd (petroleum- ether-Et 3N 90 : 10) ; Smp. 39 - 41 C ; Rf = 0,52 (petroleumether- Et3N 90 : 10) ; IR (Nujol) max 1595,1560, 1480,1440, 1360,1310,
<Desc/Clms Page number 37>
1250,1160, 980,770, 730 cm'' ;'H-NMR (CDCI ) : 0, 85-1, 17 (m, 15H) ; 2, 13-3, 33 (m, 9H) ; 3, 33-3, 63 (m, 4H) ; 6, 37-6, 67 (m, 2H) ; 7, 20- 7,57 (m, 1H) ; 8, 03-8, 23 (m, 1H).
Opbrengst 96%.
Voorbeeld XXIII 1- (2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-diïsopropylaminoëthyl)-piperazine-methjodide (20).
Het produkt verkregen volgens het voorgaande voorbeeld levert bij behandeling met methjodide analoog aan voorbeeld XI het gewenste quaternaire ammoniumzout : Smp. 165 - 1670C (ontl.) (uit ethanol) ; J- (AgNCL)-berekend % : 28, 4-gevonden % : 28,6 ; IR (Nujot) ? max : 1600,1440, 1390,1365, 1260,1155, 1050,785 cm-1 ; 1H-NMR (DMSO d-6) : 1,00 (d, 1H, J = 6 Hz ; 12 H) ; 1,37 (d, J = 5 Hz ; 3H) ; 2, 5-4, 4 (m, 16H) ; 6, 57-7, 03 (m, 2H) ; 7, 40-7, 77 (m, 1H) ; 8, 03-8, 23 (m, 1H). Opbrengst 18%.
Voorbeeld XXIV
EMI37.1
1- piperazine (15).
De verbinding N, N-hexamethyleenimino-2-chloorpropionamide, bereid volgens voorbeeld XXI, werd omgezet met een equimolaire hoeveelheid 1-benzylpiperazine in absolute ethanol en wel bij aanwezigheid van K2C03 : het aldus verkregen N, N-hexamethyleen-2- (4-benzylpiperazino) propionamide is identiek met het produkt verkregen volgens voorbeeld VI qua smeltpunt, mengsmeltpunt, Rf en IR. Dit tussenprodukt levert het gewenste produkt volgens de methode van de voorbeelden VIII of X, maar onder toepassing in het laatste geval van 2-broompyridine in plaats van 4-broompyridine. Het verkregen produkt is identiek met het produkt verkregen volgens voorbeeld VIII, zoals blijkt uit smeltpunt,
EMI37.2
mengsmeltpunt, Rf en IR. Opbrengst 27%.
Voorbeeld XXV 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-morfolinoëthyl)-piperazine (5). a) 2-broompropionzuurmorfolide.
Deze verbinding werd bereid door omzetting van 2-broompropionylchloride met morfoline onder de voorwaarden van voorbeeld XII ; Kp.
EMI37.3
115-120 C (0, 1-0, 2 mm) ; Rf = 0, 52 (C6H6-MeOH 80 : 20) ; IR (netto) 1 p : 2860, 1660, 1470, 1440, 1280, 1260, 1125, 1040 cm'\ Dit produkt
<Desc/Clms Page number 38>
maxis sterk irriterend jegens huid en slijmvliezen. Opbrengst 54%. b) 2- (N'- (2-pyridino) piperazine) propionzuurmorfolide.
De volgens deel a) bereide verbinding werd gecondenseerd met 1- (2-pyridyl)-piperazine in benzeen en bij aanwezigheid van triëthylamine overeenkomstig voorbeeld XII. Het onzuivere produkt werd kolomchromatografisch gezuiverd (tolueen-methanol 95 : 5) ; Rf = 0,19 (C, He- MeOH 9 : 1) ; dimaleaat Smp. 150-152 C (uit ethanol).
Opbrengst 50%.
EMI38.1
c) Door een reductie van de volgens b) verkregen verbinding met UAIH, werd het gewenste produkt verkregen. Smp. 58-59 C (uit n-hexaan) ; Rf = 0, 44 (AcOEt-Et3N 90 : 10) ; IR (netto) max : 2960, 2850, 2820, 1590, 1480, 1440, 1310, 1250, 1140, 1120, 780 cm-1 : 1, 05 (d, J = 6 Hz ; 3H) ; 1, 97-3, 13 (m, 11H) ; 3, 13-3, 90 (m, 8H) 6, 43-6, 77 (m, 2H) ; 7, 27-7, 63 (m, 1H) ; 8, 07-8, 30 (m, 1H).
Opbrengst 86%.
Voorbeeld XXVI 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-morfolinoëthyl)piperazine-methjodide (6).
Het volgens voorbeeld XXIII verkregen produkt werd behandeld met equimolaire hoeveelheden methyljodide in acetonitrile, en wel gedurende 2 uren bij 50 C. Hierbij werd het gewenste methjodide verkregen ; Smp. 193 - 1950C (ontl.) (uit EtOH-MeOH 2 : 1) ; Rf = 0,17 (methanol) ; IR (Nujol) max : 1590,1480, 1440,1320, 1260,1120, 790 cm-1 ; 1H-NMR (DMSO d-6) : 0,94 (d, J = 5 Hz ; 3H) ; 2, 20-4, 15 (m,
EMI38.2
22H) ; 6, 43-6, 93 (m, 2H) ; 7, 30-7, 70 (m, 1H) ; 7, 93-8, 17 (m, 1H) ; J- (AgN03) berekend % : 29, 35-gevonden % : 29, 16. Opbrengst 35%.
Voorbeeld XXVII 1- (3-trifluormethylfenyl)-4-(2-diëthylaminoëthyl)piperazine-dihydrochloride (7).
Het gewenste produkt werd verkregen door een omzetting van 2- (diëthylamino) ethylchloride met 1-(#,#,#-trifluor-m-tolyl)piperazine volgens de procedure beschreven in voorbeeld I : Smp. 239-241 C (uit ethanol) ; Rf = 0,74 (n-BuOH-EtOH-AcOH-H20 40 : 13,3 : 26, 7 : 20) ; IR (Nujol) max : 2340,1510, 1490,1320, 1290,1270, 1170,1120, 1090,950, 790 cm-1 ; 1H-NMR (DMSO d-6-D20 50 : 50) 1,33 (t, J = 7 Hz ; 6H) ; 2, 90-3, 75 (m, 16H) ; 6, 97-7, 67 (m, 4H). Opbrengst 20%.
<Desc/Clms Page number 39>
Voorbeeld XXVIII 1-fenyl-4- (1-methyl-2-morfolinoëthyl) piperazine (8) a) 2-chloorpropionzuurmorfolide.
Dit produkt werd verkregen door een omzetting van 2-chloorpropionylchloride met morfoline volgens de methode beschreven in voorbeeld
EMI39.1
XXV ; Smp. 111-112 C (1, 5 mm) ; Rf = 0, 74 (EtOH-geconcentreerde NH40H 9 : 1) ; IR (CHC13) ? : 1665, 1470, 1445, 1280, 1260, 1120, 1040 cm-1 ; Cl (Schoeninger)-berekend % : 19, 96-gevonden % : 20, 03.
Opbrengst 73%. b) 2-
De als boven bereide verbinding werd gecondenseerd met 1-fenylpiperazine in tolueen en bij aanwezigheid van triëthylamine overeenkomstig voorbeeld XII ; Smp. 105 - 107 C (uit diïsopropylether) ; Rf = 0,23 (AcOEt-tolueen 9 : 1) ; IR (Nujol) max : 1640,1600, 1430, 1365,1265, 1245,1225, 1155,1140, 1105,755, 690 cm-1.
Opbrengst 59%.
EMI39.2
c) Een reductie van het volgens deel b) verkregen amide werd uitgevoerd met LiA1H4. verkregen ruwe produkt, 2-fenyl-4- morfolinoëthyl) piperazine, werd gezuiverd volgens de methode van
HetStill et al (J. Org. Chem. 43, 2923 (1978)) ; Smp. 55 - 56 C ; Rf = 0,53 (MeOH-tolueen 8 : 2) ; IR (Nujol) p max : 16000,1505, 1300, 1270,1245, 1140,1120, 1035,1015, 870,780, 760,690 cm'\ Opbrengst 32%.
Voorbeeld XXIX 1- (2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-cyclohexylaminoëthyl)piperazine-dimaleaat (17).
Reacties, uitgevoerd overeenkomtig voorbeeld XXV, leverden de volgende produkten :
EMI39.3
a) N-cyclohexyl-2-chloorpropionamide : Kp. 115-117 C (1, 2 mm) ; Smp. 99-101 C Rf = 0, 40 (tolueen-AcOEt) ; IR (Nujol) V max : 3280, 3030, 1660, 1565, 1230, 1000, 680 cm-1 ; Cl (Schoeninger)-berekend % : 18, 7 ;- gevonden % : 18,7. Opbrengst 88%. b) N-cyclohexyl-2-(4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl)-propionamide : Smp. 126 - 128 C (uit Me2CO) ; Rf = 0, 46 (AcOEt - Et3N 9 : 1) ; IR (Nujol) 2 max : 3270,1630, 1600,1565, 1550,1480, 1440,1310,
<Desc/Clms Page number 40>
1250,980, 790 cm'.
Berekend voor C. gH NO (316,44) :
C 68,32, H 8,92, N 17,71% ; gevonden C 68,24, H 8,82, N 17,58%.
Opbrengst 21%.
EMI40.1
c) 1-
Deze stof werd kolomchromatografisch gezuiverd (petroleumether, CH2Cl2 , Et3N 50 : 40 : 10). Het produkt werd verkregen in de vorm van een dikke kleurloze olie ; IR (netto) max : 2960,2920, 2840, 2810,1595, 1480,1440, 1310,1250, 980,775 cm Opbrengst 43%.
De aldus verkregen base werd behandeld met 2 mol maleinezuur, waarbij het dimaleaat werd verkregen : Smp. 169-171 OC (uit ethanol) ;
EMI40.2
Rf = 0, 36 (petroleumether-CHCI-EtN 5 : 1 : ; 1H-NMR (DMSO d-6) 0, 75-2, 25 (m, 13H) ; 2, 25-3, 30 (m, 9H) ; 3, 30-3, 70 (m, 4H) ; 6, 13 (s, 4H) ; 6, 47-7, 07 (m, 2H) ; 7, 30-7, 73 (m, 1H) ; 7, 97-8, 20 (m, 1H) ; 9,75 (s verbreed ; 4H).
Opbrengst 68%.
Voorbeeld XXX 1- (2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-piperidinoëthyl)piperazine-methobromide (13).
Een mengsel van 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-piperidinoëthyl) piperazine, bereid volgens voorbeeld XII (3,0 g ; 0,01 mol) werd omgezet met 1,2 g (0,011 mol) broomethaan in 20 cm3 acetonitrile, en wel in een hermetisch gesloten buis en daarbij 3 uren op 80-90 C verwarmd. De aldus verkregen oplossing werd drooggedampt tot een vast materiaal, dat enige malen met diëthylether werd gezuiverd : Smp. 169 - 172 C ; IR (Nujol) max : 1590,1560, 1440,1315, 1240,980, 780 cm-1.
Opbrengst 90%.
Voorbeeld XXXI 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-n-hexylaminoëthyl)piperazinemaleaat (21)
De volgende produkten werden analoog aan voorbeeld XXV verkregen : a) N-n-hexyl-2-chloorpropionamide : Kp. 105 - 105 C (2 mm) ; Smp. ca.
16 - 17 C ; IR (netto) max : 3280,2920, 2860,1660, 1550,1465, 1460, 1450,1375, 1220 cm-1. C1 (Schoeninger) - berekend % : 18,5 : gevon-
<Desc/Clms Page number 41>
den % : 18,7. Opbrengst 89%. b) N-n-hexyl-2-(4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl) propionamide :
Olieachtige vloeistof ; IR (netto) max : 2950,2920, 2850, 1665,1600, 1520,1480, 1440,1250, 760 cm-1; #-NH ; 3350 cm'''-ook geïdentificeerd als het dimaleaat : Smp. 131-132 C ; Rf = 0,47 (AcOEt- Et3N 9 : 1)berekend voor CHOg (550,60) : C 56, 71, H 6,96, N 10,18% ; gevonden : C 56, 59, H 6,80, N 10,23%.
Opbrengst 39%. c) 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-n-hexylaminoëthyl) piperazine.
Na zuivering door een kolomchromatografie (AcOEt-petroleumether- Et3N 50 : 40 : 10) werd dit produkt verkregen in de vorm van een olie : Rf = 0,22 (AcOEt - petroleumether - Et3N 5 : 4 : 1) ; IR (netto) max 2960,2920, 2850,2820, 1600,1485, 1440,1320, 1250,980, 775 cm'\ -NH : 3300 cm-1 ; 1H-NMR (CDC13) : 0, 80-1, 07 (m, 6H) ; 1,35 (s verbreed, 8H) ; 2,08 (s, 1H) ; 2, 23-3, 10 (m, 9H) ; 3, 33-3, 67 (m, 4H) ; 6, 40-6, 70 (m, 2H) ; 7, 23-7, 60 (m, 1H) ; 8, 05-8, 27 (m, 1H). Opbrengst 76%.
Tripicraat smeltpunt 167 - 169 C (uit ethanol). 0,01 mol van deze base werd behandeld met 0,03 mol maleïnezuur in ethyl acetaat waardoor het trimaleaat werd verkregen ; Smp. 155 - 157 C (ontl. ) (uit i-PrOH) ; Rf = 0,20 (AcOEt-EtN 9 : 1). Op basis van een titratie van het zuur met natriumhydroxyde en een titratie van de base met HC104 en op basis van de microanalyse werd in dit zout de minimale mol-verhouding tussen base en zuur op 2 : 5 geanalyseerd.
Voorbeeld XXXII 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-(1-adamanthylamino)ethyl) piperazine (26).
Onder toepassing van de methode volgens voorbeeld IV werden de volgende verbindingen verkregen : a) N-(1-adamanthyl)-2-chloorpropionamide :
Smp. 99 - 100 C (uit n-hexaan) ; Rf = 0,56 (petroleumetherAcOEt 6 : 4) ; IR (Nujol) t max : 3280,3070, 1660,1560, 1450,1360, 1220,1070 cm-1. -Cl (Schoeninger) berekend % 14, 67-gevonden % : 14,70. Opbrengst 69%. b) N-(1-adamanthyl)-2-(4-(2-pyridyl)piperazino) propionamide :
Na een zuivering door kolomchromatografie (ethylacetaat) :
<Desc/Clms Page number 42>
Smp. 137-139 C ; Rf = 0,35 (AcOEt) ; IR (Nujol) ? max 3280,1660, 1560,1520, 1440,1255 cm-l.
Berekend voor C22H32N40 : C 71,70, H 8,75, N 15,20% ; gevonden : C 71,59, H 9,00, N 15,06%.
Opbrengst 25%. c) 1- (2-pyridyl)-4- (1-methyl-2- (1-adamanthylamino) ethyl) piperazine
Dit laatste produkt was identiek met het produkt verkregen volgens voorbeeld VI (smeltpunt, mengsmeltpunt, Rf, IR). Opbrengst 8%.
Voorbeeld XXXIII
EMI42.1
1-(2-pyndy1)-4-/"1-methyl-2-(1-adamanthy1amino)ethy') (26).
Het produkt verkregen volgens voorbeeld XVII of 1- 7'-p i perazine4- (2-amino-1-methylethyl) piperazine (2,20 g ; 0,01 mol) werd gecondenseerd met 1-broomadamanthaan volgens de methode van Krumkalns en Pfeifer (J. Med. Chem. JJ, 1103 (1978)). Het aldus verkregen onzuivere produkt werd analoog aan voorbeeld IX gezuiverd en had daarna dezelfde eigenschappen als het produkt volgens voorbeelden IX en XVII. Opbreng-t 56%.
Voorbeeld XXXIV Enantiomeersplitsing van 1- (2-pyridyl) -4- (1-methyl-2-hexamethyleenimi- noëthyl) piperazine (15).
EMI42.2
a) (+)-1- De verbinding (t) 4- piperazi- (2-pyndy1)-4- (1-methyl-2-hexamethyleemminoëthyl)-piperazine.ne¯7propionamide (50 g ; 0,158 mol), bereid volgens voorbeeld XI, werd in 1600 cm3 ethylacetaat opgelost. Vervolgens werd 39,5 g (0,158 mol) (+) -10-kamfersulfonzuurmonohydraat, opgelost in 3000 cm3 ethylacetaat toegevoegd en het geheel op 500C verwarmd.
Enkele minuten na afloop van de toevoeging begon het zout te kristalliseren ; na één nacht staan bij kamertemperatuur werd het neerslag afgefiltreerd en herkristalliseerd uit absolute ethanol tot een constant smeltpunt van 204-208 C.
Het verkregen zuivere zout werd in water tot een 5%'s oplossing opgelost en deze oplossing sterk alkalisch gemaakt met 20%'s natronloog waardoor de base zich afscheidde. Deze laatste werd met benzeen geëxtraheerd, de benzeenfase geïsoleerd, met pekel gewassen en met
<Desc/Clms Page number 43>
EMI43.1
natriumsulfat gedroogd, waarna onder verminderde druk werd drooggedampt. Verkregen werd het (-)-N, 2n" razino¯7propionamide met Smp. 75-76 C. (c = 3, 6 CHC13) ; 20---D = 141 31 /M7 45, 2 ; Rf = 0, 41 (AcOEt-MeOH 9 : 1).
De reductie van dit (-)-propionamide werd uitgevoerd volgens de methode van Buono et al. (Synthesis, 1030-1982 en de daarin geciteerde referaten), daartoe werd het bovenbereide (-) propionamide (4,0 g ; 0,013 mol) in 20 cm3 THF opgelost, deze oplossing bij kamertemperatuur in ca. 20 minuten toegevoegd aan een suspensie van 1,0 g LiAlH4 in 100 cm3 THF, dit mengsel onder roeren 30 minuten gekookt en na afkoelen het gereduceerde produkt op gebruikelijke wijze geïsoleerd.
Het verkregen onzuivere produkt werd kolomchromatografisch gezuiverd (petroleumether-EtN 9 : 1). Het (+)-1-(2-pyridyl)-4-(1-me-
EMI43.2
thyl-2-hexamethyleeniminoëthyl) piperazine heeft een smeltpunt van 53-55 C en [ogD 3 (c = 5, 2 CHC13) ; fM7 +28, 1 ; Rf = 0, 30 D 3 D (petroleumether-Et-N 8 : 1). b) (-) piperazine.
De moederloog, ontstaan bij de vorming en bij de eerste kristallisatie, verrijkt aan (+)-N,N-hexamethyleen-2-[4-(2-pyridyl)piperazi- no 7propionamide werd onder verminderde druk drooggedampt en het daarbij verkregen vaste residu in water opgelost waarna deze oplossing goed alkalisch werd gemaakt.
* Na een extractie met benzeen werden de benzeenfasen opgevangen,
EMI43.3
gewassen, gedroogd en drooggedampt tot een wit vast materiaal met een /c (c = 4, 3 CHC).
Het vaste materiaal leverde na een behandeling met (-)-10-kamfersulfonzuur-monohydraat analoog a) het (+)-N, '4- +7, 9 pyridyl) piperazine¯7propionamide (-)-10-kamfersulfonaat met smeltpunt 204 - 208 C (uit absolute ethanol), waaruit analoog a) het (+)-N, N-hexa-
EMI43.4
methyleen-2-/4- werd verkregen : Smp. 7 = +14, 8 (c = 3, 7, CHCI).
Smp. 75-76"C. 1' < x-7D 3 levert na een reductie met LiA1H4 als boven beschreven, het (-)-1- (2pyridyl)-4-(1-methyl-2-hexamethyleeniminoëthyl)-piperazine : Smp. 53-
EMI43.5
55 C ;/7 (c = 5, 3, CHC13) ;/M7=-29, 2 ; Rf = 0, 30 (petroD 3 D leumether-EtN 9 : 1).
<Desc/Clms Page number 44>
EMI44.1
De belangrijkste experimentele cijfers staan in de volgende taho-
EMI44.2
<tb>
<tb> =-9, <SEP> Smp., <SEP> C <SEP> ###20D <SEP> (c <SEP> = <SEP> x <SEP> CHCl3)
<tb> x <SEP> =
<tb> (¯) <SEP> amide1 <SEP> 114-116 <SEP> - <SEP> -
<tb> (+) <SEP> amide1
<tb> (-) <SEP> kamfersulfonaat <SEP> 204-208 <SEP> - <SEP> -
<tb> (-) <SEP> amide1
<tb> (+) <SEP> kamfersulfonaat <SEP> 204-208 <SEP> - <SEP> -
<tb> (-) <SEP> amide1 <SEP> 75-76 <SEP> -14, <SEP> 7 <SEP> 3,7
<tb> (+) <SEP> amide1 <SEP> 75-76 <SEP> +14,8 <SEP> 3,7
<tb> (i) <SEP> amine2 <SEP> 32-33
<tb> (-) <SEP> amine2 <SEP> 53-55-9, <SEP> 7 <SEP> 5,2
<tb> (+) <SEP> amine2 <SEP> 53-55 <SEP> + <SEP> 9,3 <SEP> 5,2
<tb>
EMI44.3
1 N, N-hexamethyleen-2-/'4- 2 = 1- piperazine.
De optische zuiverheid van de twee enantiomeren is nagegaan via D. S. C. In de thermogrammen waren de fusiepieken van zowel het linksdraaiende als het rechtsdraaiende isomeer scherp en praktisch vrij van eutectisch mengsel.