JPS63166870A

JPS63166870A - イミダゾリジントリオン誘導体及び該化合物を有効成分として含有するアレルギ−性疾患治療剤

Info

Publication number: JPS63166870A
Application number: JP31275986A
Authority: JP
Inventors: Kazuharu Ienaga; 和治家永; Akira Ishii; 章石井; Ryohei Okazaki; 良平岡崎; Takashi Azumaguchi; 高志東口
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-12-29
Filing date: 1986-12-29
Publication date: 1988-07-11
Anticipated expiration: 2011-12-25
Also published as: JP2567593B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、新規なイミダゾリジントリオン誘導体及びそ
の薬学的に許容される塩、並びに該化合物を有効成分と
して含有するアレルギー性疾患治療剤に関する。

（従来の技術）人体における各種アレルギー症状の発現には、化学伝達
物質と呼ばれるヒスタミン、セロトニン、５Ｒ３−Ａ等
の生体内化学物質が重要な役割を果していることが知ら
れている。従って、これらの物質に拮抗する、及び／又
は、これらの物質の遊離を抑制する薬物がアレルギー性
疾患に対する治療剤或いは予防剤として有用であること
から、現在迄にいくつかの化合物がその目的のために用
いられている。

（発明が解決しようとする問題点）本発明の目的は、各種アレルギー性疾患の治療或いは予
防に有用で、且つ副作用が少なく安全性の高い化合物及
びその薬学的に許容される塩、並びに該化合物を有効成
分として含有する各種アレルギー性疾患に対する治療、
予防薬を提供することにある。

（問題点を解決するための手段）本発明者らは、アレルギー性疾患の治療に有用な薬物に
ついて研究するうち、本発明イミダゾリジントリオン誘
導体が優れた抗アレルギー作用を有することを見出し、
本発明を完成した。

本発明化合物は、次の一般式（１）で表される新規イミ
ダゾリジントリオン誘導体である。

〔式中、Ｒは炭素数５乃至７のシクロアルキル基又はア
ルキル基を有する炭素数５乃至７のシクロアルキル基を
表す、〕上記一般式（りにおいて、Ｒは炭素数５乃至７のシクロ
アルキル基又はアルキル基を存する炭素数５乃至７のシ
クロアルキル基、好ましくは、炭素数５乃至７のシクロ
アルキル基又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペン
チル基等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至５のアルキル
を１以上有する炭素数５乃至７のシクロアルキル基を表
す。

本発明イミダゾリジントリオン誘導体は、前記一般式（
Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩を包含し
、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カ
ルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属、その他アル
ミニウム等の金属との塩、或いは、アンモニア等の有機
アミンとの塩などが挙げられる。

又、本発明イミダゾリジントリオン誘導体は、その金属
錯化合物の形であってもよく、例えば、亜鉛、鉄等との
錯化合物が挙げられる。

これらの塩並びに金属錯化合物は公知の方法により遊離
の本発明イミダゾリジントリオン誘導体より製造でき、
或いは相互に変換することができる。

本発明化合物において光学異性体が存在する場合には、
本発明はそのＤＬ一体、Ｄ一体及びＬ一体のいずれをも
包含する。

以下に本発明イミダゾリジントリオン誘導体の製造方法
の一例を示す。

（１）反応を阻害しない適当な溶媒中、例えばテトラヒ
ドロフラン中、塩化オキサリルとＮ−置換尿素とを水冷
下乃至室温で反応させるか、或いは、反応を阻害しない
適当な溶媒中、アミン、アルカリ金属アルコキシド等の
有機塩基の存在下、シュウ酸ジエチルとＮ−置換尿素を
室温又は適宜加熱しながら反応させることにより、目的
とする本発明イミダゾリジントリオン誘導体を得ること
ができる。

上記のＮ−置換尿素の置喚基は、一般式（１）における
Ｒと同じものであり、即ち、前述の炭素数５乃至７のシ
クロアルキル基又はアルキル基を存する炭素数５乃至７
のシクロアルキル基である。

（２）又、上記製造方法の他に、非置換イミダゾリジン
トリオンにハロゲン化シクロアルキル等を作用させる通
常のＮ−アルキル化反応によっても本発明化合物は合成
することができる。

得られた本発明化合物は、蒸留、クロマトグラフィー、
再結晶等の通常の手段により精製し、元素分析、融点、
Ｉ　Ｒ，ＮＭＲ，ＵＶ、ｖスＸベクトル等により同定を
行った。

（実施例）以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明する。

実施例１゜ｉｌｌ　ｌ　ｆｆｉのナス型フラスコに、９９ｇのシク
ロヘキシルアミン、３６０−の水及び９０−の濃塩酸を
入れ、ここに２４０ｇの尿素を加えて、攪拌しながら３
時間加熱還流した。冷却後、析出した結晶を濾取し水洗
した。

メタノール−水から再結晶して、シクロヘキシル尿素の
白色針状結晶８３．５ｇを得た。

収率：　　　５Ｂ、７　　％融点：　　　１８５−１８７℃ （２）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６００−にシクロ
ヘキシル尿素４１．８　ｇを加え、水浴中で攪拌しなか
ら３〇−の塩化オキサリルを約１５分間で滴下した。水
浴中で１時間、室温で３時間攪拌した後、ＴＨＦを溜去
し、残渣を酢酸エチルに溶かした。水及び飽和食塩水で
２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムと少量のシリカゲルを
充填したカラムを通して脱水した。Ｍ圧下で酢酸エチル
を溜去し、析出する結晶を濾取した。

酢酸エチル−ヘキサン（２：　１）で再結晶して、１−
シクロヘキシルイミダゾリジントリオン（化合物ｌ）の
白色りん片状結晶４５．７　ｇを得た。

収率：　　　８０．３　　％融点：　　　１８９−１９０　　℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３１９０．２９４０．２８６０．
１８００．１７３０　ｃｍ−’Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＩＩＭＳＯ
−ｄｉ）　：δ−１，１０−１，９３（１０ｔｌ、ｍ）
、　３．７８（１），＋＊）、　１）．９０（１）１．
ｓ）Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｚ）　：　１９６（Ｍつ、　１）６
．８２．６７、５５．５４．４１同様にして以下の化合
物を得た。

ｌ−シクロペンチルイミダゾリジントリオン（化合物２
）融点：　　　　９８−１００　　℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３５４０．３２５０．２９４５．
２７００．１７６０゜１７２５、１４２０．１）００　
ｃｍ−’Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　：δ＝１．４
−１．６（２Ｈ１ｌＩ）、　１．６−２．０（６Ｈ，＋
ａ）、　４．３４（ＩＨ，ｔｔ、Ｊ＝７．４．７．４Ｈ
ｚ）、　１）．９（ＩＨ，ｂｒｓ）ＭＳ（ｍ／ｚ）：　１Ｂ２（Ｍ”）、　１４１．１）６
．６７、４１）−シクロへブチルイミダゾリジントリオ
ン（化合物３）融点７　　１７２．５−１７４　　℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３２５０．２９２０．２Ｂ５０．
１７７５．１７２５　ｃｍ−’Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−
ｄｉ）：　δ　−１，３９−２，０１（１２Ｈ，ｍ）、
　　３．９６（１８，ｍ）、　１）．８９（ＩＨ，ｓ）
ＭＳ（ＩＩ／Ｚ）：　２１０（Ｍ”）、　１）６．９６
，９５．８１．６７゜実施例２゜＋１）３００−のナス型フラスコに２２．６ｇの４−メ
チルシクロヘキシルアミンを入れ、２０−の濃硫酸を８
０−の水で希釈した溶液を加えた後、尿素４８ｇを加え
、攪拌しながら３時間加熱還流した。冷却後、析出した
結晶を濾取し、メタノール−水から再結晶して１−（４
−メチルシクロヘキシル）尿素の白色結晶１６．４ｇを
得た。

収率：　　　５２．５　　％融点：　　　１８５−１９０　　℃ （２）１００−のＴＨＦに５．１−の塩化オキサリルを
室温でゆっくりと加えた後、１−（４−メチルシクロヘ
キシル）尿素７．８ｇを徐々に加えた。室温で６時間攪
拌した後、さらに塩化オキサリル１−を加え２０時間攪
拌した。減圧下にてＴＨＦを溜去した後、残渣に酢酸エ
チルを加え、不溶物を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。

濾液と洗液を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムと少量のシリカゲルを充填したカラムを
通して脱水した後、溶出液を溜去した。残渣を再び酢酸
エチルに懸濁し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル）で精製した。目的の分画を集めて溶媒を
溜去した残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、１
−（４−メチルシクロヘキシル）イミダゾリジントリオ
ンの白色結晶（化合物４）３．１ｇを得た。

収率：　　　２９．６　　％融点：　　　２１２−２１３　　℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　３２５０．２９４５，２９１０
．２８６０．１７７０．。

１７２０　ｃｌｌＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　：δ−０，８８（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）。

０．９９（２Ｈ，ｓ）、　　１．３５（１）１，ｍ）、
　　１．７１（４Ｈ，ｍ）。

１．９６（２１（、ｍ）、　　３．７９（１８，ｍ）、
　　１）．９３（ＩＨ，ｓ）Ｍ　Ｓ　（ｗ＋／ｚ）　：
　２１０（Ｍつ、　　１）６．９６．９５．８１．６７
゜同様にして以下の化合物を得な。

１−（３−メチルシクロヘキシル）イミダゾリジントリ
オン　　　　　　　　　　　　　（化合物５）融点：　
　　１３２−１３３　　℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３２３０．２９３０．２９００．
２８５０．１８００゜１７３０　ａｍ−’ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　：δ−０，８５（ＩＨ
，ｍ）、　０．９０（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６．５Ｈｚ＞、　　１．３１（ＩＬａ＋）、　　１
．４５（ｌＨ，ｍ）、　　１．６０（２Ｈ，＠）、　１
．８２（Ｉｌｌ、ｍ）、　３．８５（ＩＨ，ｍ）、　１
）．９３（ＬＨ，ｓ）ＭＳ（ｍ／ｚ）＋　２１０（Ｍ”）、　１）６．９６．
９５．８１．６８゜６７、５５１−（２−メチルシクロヘキシル）イミダゾリジントリ
オン　　　　　　　　　　　　　（化合物６）融点：　
　　１）０−１）８　　℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３２５０．２９２５．２８５５．
１７３０　ｃｍ−’ＮＭ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）：δ−
０，８５（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，５Ｈｚ）。

０．９３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、　　０．９５
−２．５０（１，８８，＊）＋３．４７（ＬＨ，ｍ）、
　　３．９８（ＬＨ，ｍ）、　　１）．９７（２８，ｓ
）ＭＳ（ｍ／ｚ）：　　２１０（Ｍ”）、　　１）６．
　９６．　９５．　８１．　６７゜１　　　（４−ｎ−
プロピルシクロヘキシル）イミダゾリジントリオン　　
　　　　　　　　　（化合物７）融点：　　　２０８−
２０９　　℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３２３０．２９４０．２９００．
２８５０．１７１０ｃｓ＋−’Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−
ｄｈ）　：δ−０，８６（３Ｍ、ｔ、Ｊ−７，２）１ｚ
）。

０．９５（２Ｈ，ｓ＋）、　　１．１６（２Ｈ，ｍ）、
　　１．２１（ＩＨ，ｍ）。

１．２９（２８，ｓ）、　　１．７０−１．８０（４Ｈ
，ｍ）、　　１．９４（２Ｈ。

ｍ）、　　３．７９（ＬＨ，ｄｄｄｄ、Ｊ−３，９，３
，９，１２，３゜１２．３Ｈｚ）、　１）．９３（１８
，ｓ）Ｍ　Ｓ　（＠／Ｚ）　：　２３Ｂ（Ｈつ、　１２
４．１２３．１）６．８２゜８１、６７、５５．４１１−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）イミダゾリジン
トリオン　　　　　　　　　　　　（化合物８）融点：
　　　２３１−２３２　　℃ ＩＲ（にＢｒ）：　３２５０．２９５０．５８６０．１
８００．１７３０ｃｍ−’Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｉ
）　：δ−０，８５（９Ｈ，ｓ）、　０．９７−１．１
）（３Ｈ９鋼）＋　　１．７９（４ｆ１．ｍ）、　　１
．９４（２Ｈ，ｍ）、　　３．７８（ＩＨ，ｄｄｄｄ、
Ｊ＝３．９．３．９．１２．８．１２．８Ｈｚ）。

１）．９３（ＩＨ，ｓ）ＭＳ（ｍ／ｚ）：　２５２（Ｍ”）、　　１９７．　１
９５．　１２３．　１）６゜８１、　６７、　５７．　
４１１−（３，４−ジメチルシクロヘキシル）イミダゾリジ
ントリオン　　　　　　　　　　　（化合物９）融点：
　　　１６５−１６６　　℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３２２０．２９５０．２９２５．
２８８０．１７２０ｃｍ−’Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ
ｈ）　：δ＝０．８４（３８，ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。

０．８７（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，９Ｈｚ）、　１．２８（
ＩＨ，ｄｄｄｄ、Ｊ−３，９゜１２．８．　１２．８．
　１３．３Ｈｚ）、　　１．４７（１８，ｍ）、　　１
．５４−１．７０（３Ｈ，ｍ）、　　１．９０−２．０
１（２Ｈ，鋼）＋　　２．２０（ＩＨ。

ｄｄｄ、Ｊ＝４．４．１２．４．１２．８Ｈｚ）、　４
．０３（ＩＨ，ｄｄｄｄ。

Ｊ＝３．９．３．９．１２．８．１２．８Ｈｚ）、　１
）．９２（ＩＨ，ｓ）ＭＳ（ｍ／ｚ）：　２２４（Ｈつ
、　１）６．１）０．１０９．９５゜８Ｌ　６９．５５
．４１（作用）以下に、本発明化合物の薬理作用について述べる。

１）１急性毒性一群５匹のｄｄＹ系雄性マウス（４週齢）を用いて、被
検薬を経口投与後７日間の死亡率よりリンチフィールド
ーウィルコキソン法を用いて、本発明化合物の急性毒性
を調べた。

結果の一例を第り表に示す。

第　　１　　表被検薬　　　　　　　　Ｌ　Ｄ　ｓ。

化合物１５９０■／ｋｇ化合物４　　　２．０００■／ｋｇ投与で死亡例なし化
合物５　　　　　　７６０　ｗ　／　ｋｇ化合物６２６
０■／ｋｇ（２）抗アレルギー作用背部を刈上した一群５匹のＷｔｓｔａｒ系雄性ラット（
６週齢）の背部皮肉４カ所に、生理食塩水で希釈した抗
ＤＮＰ−Ａｓｃ血清を投与することにより受動感作した
。被検薬を経口投与した１時間後、ＤＮＰ−Ａｓｃ溶液
（５ｗ／ｗ１）と２％エバンスブルー溶液の当量混合物
を静脈内投与してＰＣＡ反応を惹起させた。３０分後に
断頭放血して層殺し、青色環部分を切取り、Ｋａｔａｙ
ａｍａらの方法（Ｋａｔａｙａｍａ、　Ｓ。

ｅｔ　ａｌ、＋　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、　Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ、＋２２＋　８９（１９７Ｂ））に従って、その漏出
色素量を測定した。即ち、２Ｎ水酸化カリウム水溶液で
皮膚を溶解させ、２Ｎリン酸水溶液、アセトンを加えて
遠心分離後、得られた上清の６２０ｎｍにおける吸光度
により色素量を測定した。

結果の一例を第２表に示す。

第２表コントロール　−３５，７±２．３０化合物１　　　５０　　２２．８±３．２　　　３６．
１化合物３　　　１００　　２４．４±２．４　　　３
１．９化合物４　　　２０　　２７．３±２．０　　　
２３．５５０　２３．６±３．０　３３．９化合物５　　　２０　　２２．６±１．２　　　３６．
７５０　２０．２±３．３　４３．４化合物６　　　２０　　２５．５±４．１　　　２８，
６５０　２０．８±１．７　４１．７テオフイリン　２０　　２６．７±２．０　　　２５．
２（効果）以上の薬理実験結果より明らかなように、本発明イミダ
ゾリジントリオン誘導体は優れた抗アレルギー作用を有
するため、各種アレルギー疾患、例えば気管支喘息、ａ
麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚疾患、アレ
ルギー性結膜炎等の治療剤並びに予防剤として有用であ
る。又、本発明化合物は経口投与が可能であり、慢性的
な疾患に適応するときには特に有利である。

本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と
組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方
法によっても製剤化でき、経口又は非経口投与するため
の固体、半固体、液体又は気体の剤形に処方することが
できる。

処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容し
うる塩の形で用いてもよく、本発明化合物を単独で若し
くは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬
活性成分との配合剤としてもよい。例えば、気管支拡張
剤、坑ヒスタミン剤、トランキライザー、精神安定剤と
の配合が挙げられる。

経口投与製剤としては、そのまま或いは適当な添加剤、
例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレ
イシッデンブン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロー
ス、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデ
ンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、
バレイシラデンプン、カルボキシメチルセルロースナト
リウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム
等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤
、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いは
カプセル剤とすることができる。

さらに本発明化合物は、各種基剤、例えば力カオ脂等の
油脂性基型、乳剤性基剤、又は、マクロゴール等の水溶
性基剤、親水性基剤等と混和して坐剤を製造することが
できる。

注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、例えば注射用
蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植物油、合成脂肪酸
グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピレングリコー
ル等の溶液若しくは懸濁液とすることができる。

吸入剤、エアゾール剤として使用するには、本発明化合
物を溶液、懸濁液又は微小粉体の形で、気体又は液体噴
射剤と共に、且つ所望により湿潤剤又は分散剤のような
通常の補薬と共にエアゾール容器内に充填する０本発明
化合物は、ネブライザー又はアトマイザ−のような非加
圧型の剤形にしてもよい。

又、疾患の種類に応じて、その治療に最適な上記以外の
剤形、例えば、点眼剤、軟膏、パフブ剤等に製剤化する
ことができる。

本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投
与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得
るには、一般に成人に対して一日に本発明化合物を１乃
至１，０００ｍｇ、好ましくは１０乃至５００ｍｇ経口
投与することができ、又、本発明化合物を適当量含有す
る単位製剤を一日ｌ乃至数単位投与することができる。

非経口投与（例えば注射剤）の場合、−日投与量は、前
記投与量の３乃至１０分の１の用量レベルのものが好ま
しい。

以下に本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成
物の処方例を示すが、本発明はこれによって限定される
ものではない。

処方例１．（錠剤）成　　分　　　　　　　　　　１錠当り　（ｍｇ）本発
明化合物　　　　　　　　　　１００乳　　　ＩＮ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１３０トウモロコシ
デンプン　　　　　　　４０ステアリン酸マグネシウム
　　　　　１０計　　２８０ｍｇ処方例２．　（カプセル剤）成　　分　　　　　　　１カプセル当り　（ｗｇ）本発
明化合物　　　　　　　　　　５０乳　　　１！　　　
　　　　　　　　　　　　　２５０計３００■ｇ処方例３．　（注射剤）成　　分　　　　　　　１アンプル当り　（ｓｇ）本発
明化合物　　　　　　　　　　ＩＯ塩化ナトナトリウム
　　　　　　　適量注射用蒸溜水　　　　　　　　　　
適量処方例４．（坐剤）成　　分　　　　　　　　　１単位当り　（ｓｇ）本発
明化合物　　　　　　　　　　２０カカオ脂　　　　　
　　　　　１９８０処方例５．（吸入剤）成　　分　　　　　　　　　１単位当り　（ｇ）本発明
化合物　　　　　　　　　　　ｌ乳　　￥１　　　　　
　　　　　　　　　　　　　５計　　　６ｇ（１回当り５０ｍｇの粉末を吸入するように設計された
吸入器に充填する。）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒは炭素数５乃至７のシクロアルキル基又はア
ルキル基を有する炭素数５乃至７のシクロアルキル基を
表す。〕で表されるイミダゾリジントリオン誘導体及びその薬学
的に許容される塩。
（２）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒは炭素数５乃至７のシクロアルキル基又はア
ルキル基を有する炭素数５乃至７のシクロアルキル基を
表す。〕で表されるイミダゾリジントリオン誘導体及びその薬学
的に許容される塩の少なくとも一種を有効成分として含
有するアレルギー性疾患治療剤。