JPS6345279A

JPS6345279A - 新規ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPS6345279A
Application number: JP62093685A
Authority: JP
Inventors: Koichiro Go; 呉　晃一郎; Yoshiyuki Kurimoto; 栗本　芳行; Norihiko Kitamura; 典彦北村
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-04-16
Filing date: 1987-04-15
Publication date: 1988-02-26
Anticipated expiration: 2010-06-14
Also published as: EP0243311B1; EP0243311A3; JPH0755949B2; ATE90348T1; DE3786109T2; DE3786109D1; US4808587A; EP0243311A2; ES2056835T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、新規ピリドＣ２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体
及びその薬学的に許容しうる塩、その製造方法並びに該
化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。

（従来の技術）人体における各種アレルギー症状の発現には、化学伝達
物質と呼ばれるヒスタミン、セロトニン、５Ｒ３−Ａ等
の生体内化学物質の産生が重要な役割を果していること
が知られている。従って、これらの物質に拮抗する、及
び／又は、これらの物質の遊離を抑制する薬物がアレル
ギー疾患の治療或いは予防に有用であることから、現在
迄にいくつかの化合物がその目的のために開発され使用
されている。

（発明が解決しようとする問題点）本発明者らは、アレルギー疾患に対して有効に作用する
薬物について研究するうち、本発明ピリド（２，３−ｄ
）ピリミジン誘導体が優れた抗アレルギー作用を有する
ことを見出し、本発明を完成した。

本発明の目的は、抗アレルギー活性を有する新規ピリド
（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容
しうる塩、その製造方法並びに該化合物を有効成分とし
て含有する各種アレルギー疾患治療、予防剤を提供する
ことにある。

（問題点を解決するための手段）本発明化合物は、次の一般式（１）で表される新規ピリ
ド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体である。

（式中、Ｒ１及びＲ，は各々同−若しくは異なった低級
アルキル基、Ｒ１及びＲ４は各々同−若しくは異なって
水素、水酸基、ハロゲン、ニトロ基、７ミノ基、低級ア
ルキル７ミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、低
級アルケニルアミノ基、ヒドロキシアミノ基、ヒドラジ
ノ基又はアジド基を表す、）更に詳しくは、上記一般式（＋）において、Ｒ１及びＲ
１は各々同−若しくは異なった直鎖又は分枝状の炭素数
１乃至５の低級アルキル基、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル基等を表す。

Ｒ１及びＲ４は各々同−若しくは異なって水素、水酸基
、弗素、塩素、臭素、沃素等のハロゲン、好ましくは塩
素、ニトロ基、アミノ基、水酸基を有してもよいメチル
アミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、プロとルアミノ、イソプロとルアミノ、ブチルアミ
ノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−プチルアミノ、Ｌｅｒ
ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ基等の直鎮又は分枝
状の炭素数１乃至５の低級アルキルアミノ基、ビニル、
プロペニル、イソプロペニル、アリル、ブテニル、ペン
チニル基等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至５の低級ア
ルケニルアミノ基、ヒドロキシアミノ基、ヒドラジノ基
又はアジド基を表す。

本発明化合物中、特に好ましい化合物は以下の通りであ
る。

・１，３−ジメチルピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−
２，４−ジオン・５−ヒドロキシ−１，３−ジメチルピリド（２，３−
ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン・５−クロロ−１，３−ジメチルピリド（２，３−ｄ）
ピリミジン−２，４−ジオン・５−クロロ−１，３−ジエチルピリド（２，３ｄ）ピ
リミジン−２，４−ジオン・５−クロロ−１−イソブチル−３−メチルピリド（２
，３−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン・６−二トロー
１，３−ジメチルピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−２
，４−ジオン・５−アミノ−１，３−ジメチルピリド（２，３−ｄ）
ピリミジン−２，４−ジオン・５−アミノ−１，３−ジエチルピリド（２，３−ｄ）
ピリミジン−２，４−ジオン・５−アミノ−１−イソブチル−３〜メチルピリド（２
，３−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン・６−アミノ−
１，３−ジメチルピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−２
，４−ジオン・７−アミノ−１，３−ジメチルピリド（２，３−ｄ）
ピリミジン−２，４−ジオン・７−アミノ−１−イソブチル−３−メチルピリド（２
，３ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン・７−アミノ−５
−ヒドロキシ−１，３−ジメチルピリド（２，３−ｄ）
ピリミジン−２，４−ジオン・５−メチルアミノ−１３
−ジメチルピリド〔２，３−ｄ）ピリミジン−２，４−
ジオン・５−メチルアミノ−１，３−ジエチルピリドＣ２，３
−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン・５−エチルアミノ−１，３−ジメチルピリド〔２，３
−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン・５−プロピルアミノ−１，３−ジメチルピリド〔２，
３−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン・５−イソプロピルアミノ−１，３−ジメチルピリド（
２，３−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン・５−イソプ
ロピルアミノ−１，３−ジエチルピリド（２，３−ｄ）
ピリミジン−２，４−ジオン・５−ブチルアミノ−１，
３−ジメチルピリド〔２，３−ｄ）ピリミジン−２，４
−ジオン・５−　ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１，３−ジメチルピ
リド（２，３−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン・５−
ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１，３−ジエチルピリド（２
，３−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン・５−７リルア
ミノー１．３−ジメチルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−２，４−ジオン・５−ヒドロキシアミノ−１，３−ジメチルピリド（２
，３−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン・５−（２−ヒ
ドロキシエチル）アミノ−１，３−ジメチルピリド（２
，３−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン・５−ヒドラジ
ノ−１，３−ジメチルピリド（２，３−ｄ〕ピリミジン
−２，４−ジオン・５−アジド−１，３−ジメチルピリド（２，３−ｄ）
ピリミジン−２，４−ジオン本発明ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体は、前記
一般式（１）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩
を包含し、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属
、その他アルミニウム等との金属塩、又は、例えば、塩
酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、クエ
ン酸、乳酸等の有機酸との酸付加塩、或いは、アンモニ
ア等の有機塩基との塩が挙げられる。

これらの塩は公知の方法により遊離の本発明ピリド（４
，３−ｄ）ピリミジン誘導体より製造でき、或いは相互
に変換することができる。

本発明化合物において光学異性体が存在する場合には、
本発明はそのｄｉ一体、ｄ一体及びβ一体のいずれをも
包含する。

次に、本発明化合物の製造方法について述べる。

一般式（■）：（式中、Ｒ１及びＲ２は前記一般式（１）と同じ意義を
有し、Ｘは水素、メチル基又はシアノメチル基、Ｙはア
ミノ基又はジメチルアミノメチレンアミノ基を表す、）で表されるウラシル誘導体を出発原料として使用し、以
下の方法によって前記一般式（１）で表される本発明化
合物を製造することができる。

ｔｌ）　Ｘがメチル基、Ｙがアミノ基である一般式（ｎ
′）で表される化合物とジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）及びオキシ塩化リン等のオキシハロゲン化リン、塩化
チオニル等のハロゲン化チオニル若しくはトリフェニル
ホスフィンジクロリド、トリフェニルホスフィンシフロ
ミド等のトリフェニルホスフィンジハロゲンを適宜加熱
して数時間反応させることによって、５位に弗素、塩素
、臭素、沃素等のハロゲンを有する本発明化合物を得る
ことができる。

更に、上記５−ハロゲノ体とアンモニア、水酸基を有し
てもよいメチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン
、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミ
ン、ブチルアミン、イソブチルアミン、５ｅｃ−ブチル
アミノ、ｔｅｒ　ｔ−ブチルアミン、ペンチルアミン基
等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至５の低級アルキルア
ミン、ビニルアミン、プロベニルアミン、イソプロペニ
ルアミン、了りルアミン、ブテニルアミン、ペンチニル
アミン等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至５の低級アル
ケニルアミン、ヒドロキシアミン、ヒドラジン又はアジ
化ナトリウムと反応させることにより、５位のハロゲン
との置換反応を行い、５位にアミノ基、水酸基を有して
もよいメチルアミン、ジメチルアミノ、エチルアミノ、
ジエチルアミノ、プロピルアミン、イソプロピルアミノ
、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、５ｅｃ−ブチルア
ミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ基等の
直鎖又は分枝状の炭素数１乃至５の低級アルキルアミノ
基、ビニルアミノ、プロペニルアミノ、イソプロペニル
アミノ、アリルアミノ、ブテニルアミノ、ペンチニルア
ミノ基等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至５の低級アル
ケニルアミノ基、ヒドロキシアミノ基、ヒドラジノ基又
はアジド基を導入することができる。

この反応は、メタノール、エタノール等のアルコールや
ＤＭＦなどの適当な溶媒中、室温下又は適宜加熱し、若
しくは還流して数時間反応させることによって実施でき
る。しかし、アンモニア等の沸点の低い物質を使用する
場合は、反応系を封管する必要も生じる。

上記のようにして得られた５−ハロゲノ体又は５−アジ
ド体は、通常の１元方法、例えばパラジウム−炭素等を
用いた接触還元などによって、各々５位が水素又はアミ
ノ基である本発明化合物とすることができる。

又、Ｘがメチル基、Ｙがアミノ基である一般式（ｎ）で
表される化合物とジメチルホルムアミドジメチルアセク
ール、ジメチルホルムアミドジエチルアセクール又はジ
メチルホルムアミドジプチルアセクールを、ＤＭＦ等の
適当な溶媒中、適宜加熱して数時間反応させることによ
って、５位に水酸基を有する本発明化合物を得ることが
できる。

この５−ヒドロキシ体を前記のオキシハロゲン化リン、
ハロゲン化チオニル若しくはトリフェニルホスフィンジ
ハロゲン等のハロゲン化剤で処理することによって、５
位の水酸基とハロゲンの置換反応を行い、前記５−ハロ
ゲノ体を製造することもできる。

（２）Ｘが水素、Ｙがアミノ基である一般式（■′）で
表される化合物とシアノメチレントリフェニルホスホラ
ンを反応させることによって、７位にアミノ基を有する
本発明化合物を得ることができる。本製造方法は、Ｗｉ
ｔｔｉｇ反応を応用したものであり、反応は乾燥アセト
ニトリル中、アルゴン等の不活性ガス気流下、数時間加
熱還流することで実施できる。

（３）Ｘが水素、Ｙがジメチルアミノメチレンアミノ基
である一般式（■′）で表される化合物とニトロメタン
を、トリエチルアミン等の塩基の存在下、適宜加熱して
数時間反応させることにより、６位にニトロ基を有する
本発明化合物を得ることかでき、更に、通常の還元方法
、例えばパラジウム−炭素等を用いた接触還元などを行
うこと特よって、６−アミノ体に還元することができる
。

（４）Ｘがシアノメチル基、Ｙがアミノ基である一般式
（ｎ）で表される化合物と炭酸ナトリウム等の塩基を適
宜加熱し、若しくは還流して数時間反応させることによ
って閉環させ、５位に水酸基及び７位にアミノ基を有す
る本発明化合物を得ることができる。

得られた本発明化合物は、蒸溜、クロマトグラフィー、
再結晶等の通常の手段により精製し、元素分析、融点測
定、ＩＲ，ＮＭＲＳＵＶ、マススペクトル等により同定
を行った。

以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明する。

（実施例）実施例１゜１ｌ）５．９２ｇの５−アセチル−６−アミノ−１，３
−ジメチルウラシルと７．３４　ｇのオキシ塩化リンを
１００−のＤＭＦに加え、６０℃で２時間加熱した。ｉ
８媒を減圧漏失した後、水を加え析出した粗結晶を濾取
し、酢酸エチルより再結晶して５．３４ｇの５−クロロ
−１，３−ジメチルピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−
２，４−ジオン（化合物１）を得た。

収率ニア９　％融点：　　１７５−１７７　　℃ 元素分析：　　Ｃ＊ＨｓＣＩＮ、Ｏｘとして０％　　　
８％　　　Ｎ％計算値：　　４７．９１　　３．５７　　　１８．６２
実測値：　　４８．０７　　３．５６　　　１８．５２
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｈ）δ−３，３８（３１１，
ｓ）、　３．５５（３）１．ｓ）。

７．４０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、　８．５５（ｌ）
Ｉ、ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）同様にして５−クロロ−１，３−
ジエチルピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−２，４−ジ
オン及び５−クロロ−１−４ｓｏ−ブチル−３−メチル
ピリド〔２，３−ｄ）ピリミジン−２，４〜ジオンを得
た。

（２１０，３４ｇの化合物１をメタノール１００−に溶
解し、パラジウム−炭素を加え接触還元を行った０反応
液に脱色炭を加え加熱後濾過し、濾液を減圧漏失した。

エタノールを加え粗結晶を濾取し、エタノールより再結
晶して０．２４ｇの１．３−ジメチルピリド（２，３−
ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン（化合物２）を得た。

収　率：８４　　％融点：　　１６０−１６１　　℃ 元素分析：　　Ｃ，Ｈ，Ｎ３０□として０％　　　８％
　　　Ｎ％計算値：　　５６．５４　　４．７５　　　２１．９８
実測値：　　５６．５３　　４．７８　　　２１．９８
Ｎ　Ｍ　ＲＣＤＭＳＯＪ＆）　　δ−３，３０（３８，
ｓ）、　３．５５（３Ｈ，ｓ）。

７．３２（１）１．ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、７．５Ｈｚ）、
　８．３５（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝２．５Ｈｚ、７．５Ｈｚ）、　８．６８（ＬＨ，ｄ
ｄ、Ｊ−２，５Ｈｚ、５Ｈｚ）実施例２゜（Ｄｌ、３５ｇの化合物１をＤＭＦＩＯ−に溶解し、９
０％アジ化ナトリウム０．５２ｇを加え、室温下６時間
撹拌した。溶媒を減圧漏失した後、水を加え析出した結
晶を濾取し、１．１６ｇの５−アジド−１，３−ジメチ
ルピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン（
化合物３）を得た。

収率：８３　　％融　点：　　１０２−１０８　　℃　（分解）Ｉ　Ｒ（
ＫＢｒ）：　　Ｗ−−ｘ−２１１０（Ｎ３）同様にして
５−アジド−１，３−ジエチルピリド（２，３−ｄｌ　
ピリミジン−２，４−ジオン及び５−アジド−１−１ｓ
ｏ−ブチル−３−ジメチルピリド〔２，３−ｄ）ピリミ
ジン−２，４−ジオンを得た。

（２）１．３３ｇの化合物３をメタノール４００−に溶
解し、パラジウム−炭素３００　ａ＋ｇを加え接触瓜元
を行った。

反応液に脱色炭を加え加熱後濾過した。濾液を減圧漏失
後、エタノールを加えて析出した粗結晶を濾取し、エタ
ノールより再結晶して０．８７ｇの５−アミノ−１，３
−ジメチルピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−２，４−
ジオン（化合物４）を得た。

収　率ニア４　％融点：　　２３３−２３５　℃ 元素分析：　　Ｃｑ　Ｈ＋　ｏ　Ｎ　ａ　Ｏｚとして０
％　　　８％　　　Ｎ％計算値：　　５２．４２　　４．８９　　　２７．１７
実測値：　　５２．６６　　４．８７　　　２６．８９
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｈ）　　δ−３，２０（３）
１．ｓ）、　３．４０（３）１．ｓＬ６．４０（ｌｔｌ
、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　７．９０（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、　７．９０（２Ｈ，ｂｒ）同様にして以下の化合物を得た。

５−アミノ−１，３−ジエチルピリド（２，３−ｄ）ピ
リミジン−２，４−ジオン　　　　　く化合物５）収　
率：　　６４．８　　％融点：　　２１６−２１７　　℃ 元素分析：　　Ｃ＋　ＩＨ＋　ａ　Ｎ　−０□として０
％　　　　８％　　　　Ｎ％計算値：　　５６．４０　　６．０２　　　２３．９２
実測値：　　５６．５４　　５．９９　　　２３．８６
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ　３）　　δ−３，２０（３）１
．ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　　１．３０（３）１゜ｔ、Ｊ＝
６１（ｚ）、　４．１２（２１，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４
．３８（２ｔ１．ｑ。

Ｊ＝７）１ｚ）、　６．３１（１Ｍ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）
、　７．９０（ＬＨ，ｂｒ）。

８．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６ｔｌｚ）５−アミノ−５−ｉｓｏ−ブチル−１−メチルピリド（
２，３−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン（化合物６）収率；６７　　％融点：　　１８３−１８５　℃ 元素分析：　　Ｃｌｚ　Ｈ＋　ｈ　Ｎ　ａ　Ｏｚ・４／
２５　Ｈ、Ｏとして０％　　　８％　　　Ｎ％計算値：　　５７．３９　　６．５５　　　２２．３１
実測値：　　５７．７６　　６．４７　　　２２．０４
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ＤＡ）　　δ−０，８Ｔ（６）
１．ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）、　２．０−２．５（ＩＨ，ｍ）
、　３．２９（３１１，ｓ）、　４．０８（２Ｂ、ｄ、
Ｊ−６１１ｚ）。

６．５１（ＩＬｄ、Ｊ＝６ｔｌｚ）、　７．９０（１）
！、ｂｒ）、　ＬＨ４（１）１゜ｄ、Ｊ・６Ｈｚ）実施例３゜＋１１０．４ｇの化合物１と１．８６ｇのメチルアミン
（３０％メタノール溶液）をＤ　Ｍ　Ｆ　１０−に加え
、室温下２時間攪拌した。？８媒を減圧漏失後、水を力
ｕえて析出した粗結晶を濾取し、酢酸エチルより再結晶
して０．２３ｇの５−メチルアミノ−１，３−ジメチル
ピリドＣ２，３−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン（化
合物７）を得た。

収率：６３　％融点：　　Ｌ７９−１８０　　℃ 元素分析：　　Ｃ＋ｏＨ＋□Ｎ　ａ　Ｏｚとして０％　
　　ＨｏＡＮ　ｏＡ計算値：　　５４．５４　　５．４９　　　２５．４４
実測値：　　５４．４０　　５．４８　　　２５．２１
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｈ）　　δ−０，８Ｔ（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）、　３．１９（３）１．ｓ）、　
３．４０（３）１．ｓ）、　６．３５（１１１，ｄ、Ｊ
−６１１ｚ）。

８．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　８．９０（ＬＨ
，ｂｒ）同様にして５−メチルアミノ−１，３−ジエチ
ルピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン（
化合物８）を得た。

収　率：５２　％融点：１１４℃ 元素分析：　　Ｃ＋ｚＨ＋ｍＮａ０ｚ’２１５ＨｚＯと
して０％　　　８％　　　Ｎ％計算値：　　５６．４１　　６．６３　　　２１．９３
実測値：　　５６．１５　　６．４２　　　２１．９０
Ｎ〜Ｉ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）　　δ−１，２５（３Ｈ，ｔ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２９（３Ｈ。

ｔ、Ｊ＝７１１ｚ）、　　４．１０（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝６
１１ｚ）、　　４．３８（２Ｈ，ＱＩＪ＝６Ｈｚ）、　
　６．２９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝６１１ｚ）、　　８．１５
（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝６１（ｚ）、　　９．２２（１）１．ｂｒ）（２）
メチルアミンの代わりにアリルアミン、イソプロピルア
ミンを用いて、ｉｌｌと同様にして以下の化合物を得た
。

５−アリルアミノ−１，３−ジメチルピリド（２，３−
ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン　　（化合物９）収率
ニア２％融点：　　１２０−１２１　　℃ 元素分析：　　Ｃｌｚ　Ｈ１−Ｎ　、ＯｔとしてＣ９Ａ
　　　８％　　　Ｎ％計算値：　　５８．５２　　５．７３　　　２２．７５
實測値：　　５８．２８　　５．７８　　　２２．６Ｏ
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｈ）　　δ−３，３０（３１Ｌｓ）
、　３．６４（３Ｈ，ｓ）。

３．９３（２Ｈ，ｓ）、　　４．２５（２Ｈ，ｍ）、　
　５．８０（１１１，ｓ）、　　６．３０（１８，ｄ、
Ｊ−７１１ｚ）、　８．１０（１）１．ｄ、Ｊ＝７１１
ｚ）、　９．３８（ＩＨ。

ｂｒ）５−イソプロピル−１，３−ジメチルピリド〔２，３−
ｄｌ　ピリミジン−２，４−ジオン　（化合物１０）収
率：　　７７．９％融点：　　１２７−１２８　℃ 元素分析：Ｃ１□Ｈｌｂ　Ｎ　ａ　Ｏｚとして０％　　
　１１％　　　Ｎ％計算値：　　５８．０５　　６．５０　　　２２．５７
実測値：　　５８．１３　　６．６８　　　２２．５８
Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ？ｌ５Ｏ−Ｄ、）δ−１，２３（６Ｌｄ
、Ｊ・６Ｈｚ）、　３．２３（３Ｈ，ｓ）、　３．４６
（３１１，ｓ）、　３．８２（ＩＬｎ）、　６．４９（
ＩＩＩ、ｄ。

Ｊ＝６１１ｚ）、　８．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）
、　９．０７（１１１，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）（３）メチル
アミンの代わりに塩酸ヒドロキシアミンを用いて、ｆｉ
＋と同様にして５−ヒドロキシアミノ−１，３−ジメチ
ルピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン（
化合物１１）を得た。

収率：８４　　％融点：　　１１Ｂ　−１２０℃ 元素分析：　　Ｃ１８，。Ｎ　ａ　Ｏｓとして０％　　
　８％　　　Ｎ％計算値：　　４８．６５　　４．５４　　　２５．２１
実測値：　　４８．８５　　４．４５　　　２５．３４
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２．　Ｄ？ｌ５Ｏ−Ｄｉ）　　δ
−３，３０（３Ｈ，ｓ）、　３．６２（３Ｈ，ｓ）、　
６．８５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　８．１５（１１
（、ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、　９．２９（ＩＨ，ｓ）、　１０．５５
（ＩＨ，ｂｒ）（４）メチルアミンの代わりにヒドラジ
ンヒトラードを用いて、ｆｉ＋と同様にして５−ヒドラ
ジノ−１，３−ジメチルピリド（２，３−ｄ）ピリミジ
ン−２，４−ジオン（化合″＃Ｊｌ　２）を得た。

収率：９０　％融点：　　１９１−１９２　℃ 元素分析：　　Ｃ９Ｈ＋　＋　Ｎ　ｓ　Ｏｚとして０％
　　　８％　　　Ｎ％計算値：　　４８．８６　　５．０１　　　３１．６６
実より値：　　４９．１２　　５．０５　　　３１．６
ＯＮ　Ｍ　Ｒ（１）？ｌ５Ｏ−＋１ｈ）　　δ−１，２
５（３Ｈ，ｓ）、　３．４８（３Ｉｌ、ｓ）。

４．７２（２）１．ｂｒｓ）、　６．９４（ＩＨ，ｄ、
Ｊ−６Ｈｚ）、　８．１２（１）１゜ｄ、Ｊ＝６１１ｚ
）、　９．８４（ＩＨ，ｂｒｓ）（５）メチルアミンの
代わりにエタノールアミン塩酸塩を用いて、＋１１と同
様にして５−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，３
−ジメチルピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−２，４−
ジオン（化合物１３）を得た。

収率：　　６８．８　％融点：１６３℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３３００．１６８５．１６４５．
１５９０．１５７０　ｃｍ−’Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−
Ｄｉ）　　δ−１，２５（３８，ｓ）、　３．４８（３
Ｈ，ｓ）。

３．６２（２Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ−６Ｈｚ）、　４．９５（
２）１．ｔ、Ｊ＝５ｔｌｚ）。

６．４８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）、　８．０５（ＩＨ
，ｄ、Ｊ−６ｔｌｚ）、　９．２６（ＬＨ，ｔ、　Ｊ−
５Ｈｚ）実施例４゜５−アセチル−６−アミノ−１３−ジメチルウラシル０
．８ｇをＤＭＦに溶解し、ジメチルホルムアミドジプチ
ルアセタール４−を加え、８０℃で８時間反応させた。

？８媒を威圧漏失し、シリカゲルカラムで分離後、エタ
ノールより再結晶して０．５９ｇの５−ヒドロキシ−１
，３−ジメチルピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−２，
４〜ジオン（化合物１４）を得た。

収率：　　７０．２　％融点：　　１６２−１６３　　℃ 元素分析：　　ＣｗＨｗＮｉＯｓとして０％　　　８％
　　　Ｎ％計算値７　５２．１７　　４．３８　　　２０．２８実
測値：　　５２．３１　　４．２９　　　２０．３２Ｎ
　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　　δ−３，３０（３１１，
ｓ）、　３．５５（３Ｈ，ｓ）。

６．７８（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝６１１ｚ）、　８．４２（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６ｔｌｚ）。

１２．３０（ＩＨ，ｂｒ）実施例５゜０、１８　ｇの６−アミノ−５−ホルミル−１，３−ジ
メチルウラシルと０．４５ｇのシアノメチレントリフェ
ニルホスホランを乾燥子セトニトリル２０−に加え、ア
ルゴン気流下、１２時間加熱還流した。冷却後、析出し
た結晶を濾取し、０．０８ｇの７−アミノ−Ｌ３−ジメ
チルピリド（２，３−ｄ）ピ゛Ｊミジンー２，４−ジオ
ン（化合物１５）を得た。

収率：３９　％融　点：　　２９０−２９５　　℃　（昇華）元素分析
：　　Ｃ９Ｈ＋。Ｎ　ａ　Ｏｚとして０％　　　Ｈ％　
　　Ｎ％計算値：　　５２．４２　　４．８９　　　２７．１４
実測値：　　５２，５０　　４．９７　　　２７．０２
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＦ３ＣＯＯ）Ｉ）　　δ−３，５７（３
１１，ｓ）、　３．８４（３Ｈ，ｓ）。

６．９３（ＩＩＩ、ｄ）、　８．５２（０１，ｄ）実施
例６゜ｆｌ）０．２４ｇの５−ホルミル−６−シメチルアミノ
メチレンアミノー１．３−ジメチルウラシルとトリエチ
ルアミン０．５−をニトロメタン１０．ｔに加え、８０
℃で２．５時間加熱した。？８媒を減圧漏失後、残渣に
エーテルを加え析出した粗結晶を濾取し、エタノールよ
り再結晶して０．１４　ｇの６−ニトロ−１３−ジメチ
ルピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン（
化合物１６）を得た。

収　率：　　５８．８　％融点：　　２０３−２０５　　℃ 元素分析：　　ＣｑＨ＊Ｎａ０ａとして０％　　　Ｈ％
　　　Ｎ％計算値：　　４５．７６　　３．４１　　　２３．７２
実測値：　　４５．８２　　３．４３　　　２３．８５
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ−３，６３（３Ｈ
，ｓ）、　　３．８１（３Ｈ，ｓ）。

８．６１（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ−３Ｈｚ）、９．４３（１８
，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）＋２１０．０８ｇの化合物１４をメ
タノールに溶解し、パラジウム−炭素１００■を加え接
触還元を行った。脱色炭を加え加熱後濾過した。溶媒を
減圧漏失し、メタノールより再結晶して０．０５ｇの６
−アミノ−１，３−ジメチルピリド（２，３−ｄ）ピリ
ミジン−２，４−ジオン（化合物１７）を得た。

収　率：　　７１．６　％融点：　　２１９−２２０　℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　　δ−３，３０（３）
１．ｓ）、　３．５０（３）１．ｓ）。

５．５０（２１１，ｓ）、　７．６０ＣＩＨ，ｄ、ＪＪ
Ｈｚ）、　８．１７（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−３１１ｚ）実施例７゜１．２１　ｇの６−アミノ−３−（２−シアノアセチル
）−１，３−ジメチルウラシルと２．９０ｇの炭酸ナト
リウムを水２０−に加え、１時間加熱還流させた。冷却
して析出した沈澱を濾取して１．０９ｇの７−アミノ−
５−ヒドロキシ−１，３−ジメチルピリド（２，３−ｄ
）ピリミジン−２，４−ジオン（化合物１８）を得た。

収　率：９１　　％融点：　　＞３００℃ 元素分析：　　ＣｑＨ＋。Ｎ４０．として０％　　　　
　Ｈ％　　　　　Ｎ％計算値：　　４８．６５　　４．５４　　　２５．２２
実測値：　　４８．３７　　４．４８　　　２５．０９
Ｎ　Ｍ　Ｒ（（：Ｆ３ＣＯＯＨ）　　δ−３，５２（３
８，ｓ）、　　３．８０３１（、ｓ）。

６．２０（ＩＨ，ｓ）実施例８゜（１１実施例３と同様の方法によって、５−ｔｅｒｔ−
ブチルアミノ−１，３−ジメチルピリド（２，３−ｄ）
ピリミジン−２，４−ジオン（化合物１９）を得た。

融点：１５４℃ （２）実施例５と同様の方法によって、７−アミノ−１
−イソブチル−３−メチルピリド（２，３−ｄ）ピリミ
ジン−２，４−ジオン（化合物２０）を得た。

融点：　　１５２−１５４　　℃ （作用）本発明ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体は、すぐ
れた抗アレルギー作用を有する化合物である。

以下に、本発明化合物の薬理作用について述べる。

＋１１急性毒性一群５匹のＩＣＲ系雄性マウスを用いて、被検薬を経口
投与後１４日間の死亡率よりリフチフィールドーウィル
コキソン法を用いて、本発明化合物の急性毒性を調べた
。

結果の一例を第１表に示す。

第　　１　　表被検薬　　　　　ＬＤｓ。（ｍｇ／ｋｇ）化合物４　　
　　　８５０化合物５　　　　　＞１０００化合物７　　　　　１０５０化合物９　　　　　＞１０００化合物１０　　　　　８５０化合物１１　　　　＞１０００化合物１５　　　　＞１２００テオフィリン　　　　４１７（２）抗アレルギー作用本発明化合物の抗アレルギー作用はラフ）ＰＣＡ反応を
指標とした。

背部を別宅した一群６匹のＷｉｓｔｅｒ系雄性ラット（
６ａ令）の費部皮内４カ所に、生理食塩水で希釈した抗
ＤＮＰ−Ａｓ　ｃ溶液を投与することにより受動感作し
た。被検薬を経口投与した１時間後、ＤＮＰ−Ａｓｃ？
容液（５■／ｌ１ｌ）と２％エバンスフ゛ル−ラ容液の
当量混合物を静脈内投与してＰＣＡ反応を惹起させた。

３０分後に話頭放血して層殺し、青色層部分を切取り、
その漏出色素量を測定した。即ち、２Ｎ水酸化カリウム
水？８液で皮膚を溶解させ、２　Ｎ　ＩＪン酸水溶液、
アセトンを加えて遠心分離後、得られた上清の６２０ｎ
ｏ＋における吸光度により色素量を測定し、色素漏出の
抑制率を求めた。

結果の一例を第２表に示した。

第　　２　　表コントロール　　　−　　　　　　Ｏ化合物２　　　　　　２０　　　　　　５１．２化合物
４　　　　　　２０　　　　　　６８．７化合物５　　
　　　　２０　　　　　　７９．２化合物７　　　　　
　２０　　　　　　７３．７化合物８　　　　　　２０
　　　　　　７６．４化合物９　　　　　　２０　　　
　　　６７．９化合物１０　　　　　２０　　　　　　
８６．６化合物１１　　　　　２０　　　　　　７４．
０化合物１４　　　　　２０　　　　　　４９．９化合
物１５　　　　　２０　　　　　　６８．７化合物１７
　　　　　２０　　　　　　５６．２テオフイリン　　
　　２０　　　　　　５７．９（効果）以上の薬理実験結果より明らかなように、本発明ピリド
［２，３−ｄ）ピリミジン誘導体はテオフィリンと同等
若しくはそれ以上に優れた抗アレルギー作用を示し、し
かも低毒性であるので、医薬として使用するとき有用な
ものである。即ち、各種アレルギー疾、患、例えば気管
支喘息、■麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜
炎、アレルギー性皮膚疾患等の治療剤並びに予防剤とし
て有用である０本発明化合物は経口投与が可能であり、
慢性的な疾患に適応するときには特に有利である。

又、ＰＣＡ反応とは別の抗アレルギー作用の指標として
、ホスホジェステラーゼ阻害作用を調べた結果、本発明
化合物は非常に低ｆＱＫでホスホジェステラーゼ活性を
阻害した０本発明化合物が優れたホスホジェステラーゼ
阻害作用を有することより、本発明化合物はアレルギー
疾患治療剤としてのみならず、強心剤や気管支拡張剤等
としての用途も期待できる。

本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と
組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方
法によっても製剤化でき、経口又は非経口投与するため
の固体、半固体、液体又は気体の剤形に処方することが
できる。

処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容し
うる塩の形で用いてもよ（、本発明化合物を単独で若し
くは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬
活性成分との配合剤としてもよい０例えば、気管支拡張
剤、抗ヒスタミン剤、トランキライザー、精神安定剤と
の配合が挙げられる。

経口投与製剤としては、そのまま或いは適当な添加剤、
ｆｆ４　エバ乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン
、バレイショデンブン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セ
ルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロ
コシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデン
プン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、
保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤
或いはカプセル剤とすることができる。

さらに本発明化合物は、各種基剤、例えばカカオ脂等の
油脂性基剤、乳剤性基剤、又は、マクロゴール等の水溶
性基剤、親水性基剤等と混和して坐剤を製造することが
できる。

注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、例えば注射用
蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植物油、合成脂肪酸
グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピレングリコー
ル等のｔ容ン夜若しくは懸濁液とすることができる。

吸入剤、エアゾール剤として使用するには、本発明化合
物を溶液、懸濁液又は微小粉体の形で、気体又は液体噴
射剤と共に、且つ所望により湿潤剤又は分散剤のような
通常の補薬と共にエアゾール容器内に充填する６本発明
化合物は、ネブライザー又はアトマイザ−のような非加
圧型の剤形にしてもよい。

又、疾患の種類に応じて、その治療に最適な上記以外の
剤形、例えば、点眼剤、軟膏、パップ剤等に製剤化する
ことができる。

本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投
与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得
るには、一般に成人に対して一日に本発明化合物を１乃
至１，０００ｍｇ、好ましくは１ｏ乃至５００■ｇ経口
投与することができ、又、本発明化合物を適当量含有す
る単位製剤を一日１乃至数単位投与することができる。

非経口投与（例えば注射剤）の場合、−日投与量は、前
記投与量の３乃至１０分の１の用量レベルのものが好ま
しい。

以下に本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成
物の処方例を示すが、本発明はこれによって限定される
ものではない。

処方例１．（錠剤）成　　分　　　　　　　　　　１錠当り　（＋ｇ）本発
明化合物　　　　　　　　　　１００乳　　　糖　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１３０トウモロコシデ
ンプン　　　　　　　４０ステアリン酸マグネシウム　
　　　　１０処方例２．　（カプセル剤）成　　分　　　　　　　１カプセル当り　（ｔａｇ）本
発明化合物　　　　　　　　　　５０乳　　　糖　　　
　　　　　　　　　　　　　２５０処方例３．（注射剤
）成　　分　　　　　　　１アンプル当り　（ｍｇ）本発
明化合物　　　　　　　　　　ｉ。

塩化ナトリウム　　　　　　　　　適量全１１ｍ１処方例４゜　（坐剤）成　　分　　　　　　　　　１単位当り　（−ｇ）本発
明化合物　　　　　　　　　　２０処方例５．　（吸入
剤）成　　分　　　　　　　　　１単位当り　（ｇ）本発明
化合物　　　　　　　　　　　１乳　　　糖　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　５計　　　６ｇ（１回当り５０＋ｍｇの粉末を吸入するように設計され
た吸入器に充填する。）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は各々同一若しくは異なった
低級アルキル基、Ｒ＿３及びＲ＿４は各々同一若しくは
異なって水素、水酸基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基
、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミ
ノ基、低級アルケニルアミノ基、ヒドロキシアミノ基、
ヒドラジノ基又はアジド基を表す。）で表される新規ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体
及びその薬学的に許容される塩。
（２）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は各々同一若しくは異なった
低級アルキル基、Ｘ′は水素又はメチル基を表す。）で
表される化合物を、ジメチルホルムアミド及びオキシハ
ロゲン化リン、ハロゲン化チオニル若しくはトリフェニ
ルホスフィンジハロゲンと反応させた後、還元するか、
又はアンモニア、低級アルキルアミン、低級アルケニル
アミン、ヒドロキシ低級アルキルアミン、ヒドロキシア
ミン若しくはヒドラジンと反応させるか、又はアジ化ナ
トリウムと反応させた後還元するか、或いは一般式（I
I）で表される化合物をシアノメチレントリフェニルホ
スホランと反応させることを特徴とする一般式（ I ′
）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′）（式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は各々同一若しくは異なった
低級アルキル基、Ｒ′＿３及びＲ′＿４は各々同一若し
くは異なって水素、アミノ基、低級アルキルアミノ基、
ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、低級アルケニルアミ
ノ基、ヒドロキシアミノ基又はヒドラジノ基を表す。）で表される新規ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体
の製造方法。
（３）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は各々同一若しくは異なった
低級アルキル基、Ｒ＿３及びＲ＿４は各々同一若しくは
異なって水素、水酸基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基
、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミ
ノ基、低級アルケニルアミノ基、ヒドロキシアミノ基、
ヒドラジノ基又はアジド基を表す。）で表される新規ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体
及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種を有効
成分として含有する各種アレルギー疾患治療、予防剤。