KR100522533B1 - 아미노메틸계 피리도[2,3-ｄ]피리미딘-2,4-디온 ＰＤＥ Ⅳ효소 억제 화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents

아미노메틸계 피리도[2,3-ｄ]피리미딘-2,4-디온 ＰＤＥ Ⅳ효소 억제 화합물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따르면 다음의 일반식 (I)로 표시되는 신규한 아미노메틸계 피리도[2,3-d]피리미딘 2,4-디온 화합물, 이의 제조방법 및 이의 선택적 포스포디에스테라아제 IV (PDE IV)효소 활성 억제 효과에 의한 약리학적 적용에 관한 것이다.
(I)

Description

아미노메틸계 피리도[2,3-ｄ]피리미딘-2,4-디온 ＰＤＥ Ⅳ 효소 억제 화합물 및 이의 제조방법{NOVEL PYRIDO[2,3-ｄ]PYRIMIDINE-2,4-DIONE AMINOMETHYL DEVRIVATIVES USEFUL AS A ＰＤＥ Ⅳ INHIBITOR AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 아미노메틸계 피리도[2,3-d]피리미딘 2,4-디온 화합물, 이의 제조방법 및 그의 선택적 포스포다이에스테라아제 IV (이하 "PDE IV"라 한다) 효소 활성 억제 효과에 관한 것이다.
PDE 효소는 중요한 세포 내 이차 전달 물질인 c-AMP(cyclic adenosine 5-monophosphate) 와 c-GMP(cyclic guanosine 5-monophosphate)를 가수분해시켜 활성조절에 주요한 영향을 미치며, 현재 7개의 유사 효소가 알려져 있다. 이들 중 PDE IV 효소는 선택적으로 c-AMP를 AMP로 가수분해시켜 불활성화한다. 그 결과로 중추신경계와 면역시스템 병리에 영향을 주며, PDE IV 효소의 저해는 면역 담당 세포(immuno-competent cell)에서 특징적으로 효과를 나타내 기관지 경련을 방지할 수 있으며, 항 염증 작용을 하는 것으로 알려져 있다.
종래에 알려진 PDE IV 효소 억제제로서는 롤리프람(Rolipram), 나이트라콰존(Nitraquazone), 테오필린(Theophylline) 및 이들과 유사한 다수의 유도체가 있다. 그러나, 1세대 천식 치료제로 잘 알려진 롤리프람과 PDE 효소 활성부위의 결합 친화도(binding afffinity)에 따라 구토, 두통 등의 부작용이 나타나는 것으로 알려져 있다. 또한 PDE 효소중 PDE IV 만을 선택적으로 억제하는 것이 천식치료에 있어서 중요한 요소로 알려져 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 PDE IV 효소 억제제로서 천식 및 호흡기계 감염질환 치료제로 유용하고, 종양괴사인자 (Tumor Necrosis Factor, 이하 "TNF"라 한다)의 생성과 관련된 질병의 치료제로 사용이 가능하면서도 부작용이 없는, 신규한 피리도피리미딘-2,4-디온 유도체 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염, 및 이들의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 본 발명의 목적은 다음의 화학식 1에 나타낸 것과 같은 피리도피리미딘-2,4-디온 유도체 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염, 및 이들의 제조방법을 제공하는 것에 의하여 달성된다.
식 중, R1 은 C1-3 저급 알킬, C3-7 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬 저급 알킬, C1-3 저급 알콕시기, 포밀, 히드록시 저급 알킬 또는 카르복시알킬, 페닐, 또는 X-치환 페닐 (여기서 X는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시아노, 카르복시산, 카르복시메틸 에스테르, 카르복시에틸 에스테르, 니트로, 플루오로, 트리플루오로메틸 등을 나타내며, 치환 위치는 오르토, 메타, 파라 위치가 모두 가능하고, 모노, 디, 트리, 테트라 또는 모두 치환되는 것도 가능하다) 등을 나타내며;
R2 는 C1-3 저급 알킬, C3-7 시클로알킬, 히드록시, C1-6 저급 알킬히드록시, 벤질, X-치환페닐 (여기서, X는 시아노, 할로겐, 카르복시알킬, 니트로, 메틸, 트리할로겐화메틸 또는 알킬옥시 등을 나타내며, 치환 위치는 오르토, 메타, 파라 위치 모두 가능하다), C1-3 저급 알킬페닐, C1-3 저급 알킬 치환 피리딘(여기서, 치환 위치는 2-, 3-, 4-위치 모두 가능하며, 오르토, 메타 또는 파라 위치에 시아노, 할로겐, 카르복시알킬, 니트로, 메틸, 트리할로겐화메틸 또는 알킬옥시 등이 치환된 것도 가능하다), C1-3 저급 알킬 이미다졸, 모폴린, C1-3 저급 알킬 모폴린, C1-3 저급 알킬 피페라진, 4-치환 C1-3 저급 알킬 피페라진(여기서, 치환기로는 히드록시에틸 또는 메틸 등을 의미한다), 알킬피롤 또는 N-치환 알킬피롤 등이 가능하고;
R3 은 수소 또는 메틸기이다.
상기 화학식 1의 화합물은 신규한 피리도피리미딘-2,4-디온 유도체이며, 이 화합물은 특히 PDE IV 효소 억제제로서 천식 및 호흡기계 감염질환 치료제로 유용하고, 종양괴사인자(Tumor Necrosis Factor, 이하 "TNF"라 한다)의 생성과 관련된 질병, 예를 들면, AIDS, 관절염, 만성 폐색성 폐질환, 건선, 알레르기성 비염 등의 치료제로 사용이 가능하다.
상기 화학식 1의 화합물은 아래의 반응식 1에 나타낸 것과 같은 반응에 의하여 화학식 2에 나타낸 것과 같은 알데히드 화합물을 다양한 종류의 아민과 반응시킨 다음, 이를 환원시키는 환원성 아민화 반응(reductive amination reaction)시키는 것에 의하여 제조될 수 있다.
식 중, 화학식 2의 화합물과 반응시키는 아민의 예로는 C1-6 알킬아민, C3-7 시클로알킬아민, 히드록시아민, C1-6 저급 알킬 히드록시아민, 벤질아민, 펜에틸아민, 에탄올아민, 2-아미노메틸피리딘, 2(2-아미노에틸)피리딘, 3(2-아미노에틸)피리딘, 2(2-아미노에틸아미노)5-니트로피리딘, 1(3-아미노프로필)이미다졸, 4-아미노모포린, 4-아미노에틸모포린, 4(3-아미노프로필)모포린, 1-(2-아미노에틸)피페리딘, 1-아미노-4-(2-히드록시에틸)피페라진, 1-아미노프로파놀, 시클로헥실아민, 아미노-6-헥사놀, (S)-(+)-아미노-2-프로판올, 2(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘, (R)-(-)-아미노-2-프로판올, (S)-(+)-2-아미노프로판올 또는 (R)-(-)-2-아미노프로판올 등을 들 수 있으며; R1 과 R3 은 앞에서 화학식 1 화합물에 대하여 정의한 것과 동일하다.
화학식 3 화합물을 환원시키는 환원제로는 금속수소화물을 사용할 수 있으며, 그 예로는, NaBH4, NaBH(OAc)3, NaBH2(OAc)2, NaBH3 OAc, KBH4, KBH(OAc)3, NaBH3CN 등을 들 수 있고, 그 중 NaBH(OAc)3 이 가장 바람직하다.
반응 용매로는 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 등과 같은 각종 알코올류, 테트라히드로퓨란, 또는 클로로포름, 메틸렌클로라이드 등과 같은 할로겐화알킬 등을 사용할 수 있다.
실시예
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명에 따른 화합물의 제조방법 및 효능에 대하여 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명의 예시에 불과할 뿐, 본 발명의 범위가 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
3-벤질-6-(벤질이미노-메틸)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 (KST-KJH-0070)과 3-벤질-6-(벤질아미노-메틸)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(KST-KJH-0071)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘 카르보알데히드(100 mg,3.386 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 벤질아민 (44.83 mg, 4.063 mmol)과 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (98.2 mg, 4.4018 mmol)를 넣고 45℃ 에서 3시간 동안 반응 시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 CH2Cl2 (15ml)로 2회 추출한 다음, 유기층을 모아 10% NaHCO3 용액과 증류수로 씻어내고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압으로 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액 CH2Cl2/MeOH = 20/1), 목적 화합물 3-벤질-6-(벤질이미노-메틸)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 (10 mg, 7.68%)과 3-벤질-6-(벤질아미노-메틸)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 (91.8mg, 70.1%)을 흰색 고체로 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
KST-KJH-0070: Mp: 96-97℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz); ppm 8.50 (d, 1H, J = 2.31 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 2.28 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 9.12 Hz), 7.17-7.30 (m, 7H), 7.16 (d, 2H, J = 8.34 Hz), 5.24 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.68 (s, 3H); 13C-NMR (75MHz, CDCl3); ppm 161.6, 154.8, 151.6, 150.0, 139.5, 1379, 137.1, 132.6, 129.5, 129.3, 129.1, 128.8, 128.1, 127.2, 11.0, 77.6, 45.4, 38.7, 29.9; IR (KBr, cm-1) 3455, 3046, 2967, 1715, 1661, 1606, 1596, 1496, 1456, 1441, 1386, 1342, 1267, 1187, 1152, 1072, 1038, 798, 699
KST-KJH-0071: Mp: 101-102℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz); ppm 8.62 (d, 2H, J = 2.18 Hz), 8.43 (d, 1H, J = 2.17 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 6.79 Hz), 7.24 7.32 (m, 8H), 5.25 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.82 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3); ppm161.7, 154.6, 151.6, 150.6, 140.0, 137.6, 137.1, 131.7, 129.5, 128.9, 128.5, 128.1, 127.6, 110.8, 53.5, 49.9, 45.4, 30.0; IR (KBr, cm-1) 3515, 3315, 3046,2927, 2807, 1715, 1656, 1611, 1591, 1501, 1461, 1386, 1347, 1282, 1197, 1117, 1067, 1028, 908, 803, 753, 694
실시예 2
3-벤질-1-메틸-6-(펜에틸아미노-메틸)-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 (KST-KJH-0072)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보알데히드 (100mg, 3.386mmol)를 MeOH (5ml)에 녹인 후, 펜에틸아민 (51.0 mg, 4.063 mmol)을 가하고 1시간 동안 교반하여 이민을 형성시킨 다음, 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (98.2 mg, 4.4018 mmol)를 넣고 45℃에서 3시간 동안 반응 시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, CH2Cl2 (15 ml)로 2회 추출한 후, 유기층을 모아 10% NaHCO3 용액과 증류수로 씻어낸 후, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압으로 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액CH2Cl2/MeOH = 20/1), 목적 화합물(131.4 mg, 98.8 %)을 흰색 고체로 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
Mp: 92-94℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.57 (d, 1H, J = 2.22 Hz ), 8.38 (d, 1H, J = 2.19 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 6.72 Hz), 7.16-7.332 (m, 10H), 5.24 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.87 (dd, 2H, J = 5.64, 9.06 Hz), 2.80 (dd, 2H, J = 5.7, 8.85Hz); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 161.7, 154.6, 151.6, 150.6, 139.9, 137.7, 137.1, 131.3, 129.5, 129.0, 128.9, 128.1, 126.7, 110.8, 50.6, 45.4, 41.1, 36.5, 29.9; IR (KBr, cm-1) 3455, 3325, 3056, 2937, 2667, 2787, 1710, 1656, 1611, 1501, 1466, 1391, 1357, 1307, 1207, 1127, 1028, 918, 798, 748, 704
실시예 3
3-벤질-6-[(2-히드록시-에틸아미노)-메틸]-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 (KST-KJH-0074)과 3-벤질-6-히드록시메틸-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(KST-KJH-0073)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보알데히드 (100 mg, 3.386 mmol)를 MeOH (5ml)에 녹인 후, 에탄올아민 (40.44 mg, 4.063 mmol)을 가하고 1시간 동안 교반하여 이민을 형성시킨 후, 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (98.2 mg, 4.4018 mmol)을 넣고 45℃ 에서 3시간 동안 반응 시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 CH2Cl2 (15ml)로 2회 추출한 다음, 유기층을 모아 10% NaHCO3 용액과 증류수로 씻어낸 후, 무수 MgSO4로 건조 시켰다. 용매를 감압으로 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액 CH2Cl2/MeOH = 20/1), KST-KJH-0074 (31.1 mg, 27.1%)와 KST-KJH-0073 (31.1 mg, 27.1 %)을 흰색 고체로 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
KST-KJH-0074: Mp: 108-110℃; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 8.59 (d, 1H, J = 2.1Hz), 8.42 (d, 1H, J = 2.37Hz), 7.50 (d, 2H, J = 6.6Hz), 7.31-7.24(m, 4H), 5.24 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.69 (bs, 5H), 2,82 (bs, 2H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3): ppm 161.7, 154.6, 151.6, 150.7, 137.7, 137.0, 131.1, 129.5, 128.8, 128.1, 110.8, 61.29, 50.87, 50.31, 45.44, 29.9; IR (KBr 펠릿, cm-1): 3405, 3286, 2947, 2867, 1715, 1676, 1611, 1491, 1401, 1347, 1282, 1162, 1102, 1062, 938, 803, 743, 704
KST-KJH-0073: 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): ppm 8.63 (d, 1H, J = 2.36 Hz), 8.45 (d, 1H, J = 2.37 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 9.41 Hz), 7.25-7.30 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.70 (s, 3H); 13C-NMR: (75 MHz, MeOD); ppm 161.5, 153.6, 150.9, 137.0, 136.8, 132.0, 129.5, 128.9, 128.2, 110.9, 62.4, 45.5, 30.0; IR (KBr, cm-1) 3395, 2937, 2837, 1725, 1676, 1611, 1501, 1451, 1406, 1327, 1202, 1053, 913, 788, 748
실시예 4
3-벤질-1-메틸-6-{[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(KST-KJH-0075)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보알데히드 (100 mg, 3.386 mmol)를 MeOH (5ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 2-아미노메틸 피리딘 (50.43 mg, 4.063 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (98.2 mg, 4.4018 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 CH2Cl2 (15ml)로 2회 추출한 다음, 유기층을 모아 10% NaHCO3 용액과 증류수로 씻어낸 후, 무수 MgSO4로 건조 시켰다. 용매를 감압으로 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액 CH2Cl2/MeOH = 20/1), 목적 화합물 (66.7 mg, 50.8 %)을 흰색 고체로 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
Mp: 82-83℃; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3); ppm 8.64 (d, 1H, J = 1.29 Hz), 8.54 (d, 1H, J = 4.16 Hz), 8.45 (d, 1H, J = 1.18Hz), 7.63 (t, 1H, J = 6.99 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 6.91 Hz), 7.29-7.23 (m, 4H), 7.16 (t, 1H, J = 5.43 Hz), 5.24 (s, 2H,), 3.91 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.68 (s, 3H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO); ppm 161.7, 159.5, 154.7, 151.6, 150.6, 149.7, 137.7, 137.1, 137.0, 131.6, 129.4, 128.8, 128.1, 122.7, 122.5, 110.8, 54.7, 50.3, 45.4, 29.9; IR (KBr, cm-1) 3465, 3305, 3056, 2937, 2827, 1710, 1681, 1628, 1596, 1506, 1461, 1396, 1362, 1297, 1257, 1197, 1147, 1102, 923, 803, 763, 709
실시예 5
3-벤질-1-메틸-6-[(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-메틸]-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(KST-KJH-0076)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보알데히드 (100 mg, 3.386 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 2(2-아미노에틸)피리딘 (55.44 l, 4.018 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (98.2 mg, 4.4018 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 CH2Cl2 (15 ml)로 2회 추출한 다음, 유기층을 모아 10% NaHCO3 용액과 증류수로 씻어낸 후, 무수 MgSO4로 건조 시켰다. 용매를 감압으로 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(용리액 CH2Cl2/MeOH = 20/1), 목적 화합물 (86.6 mg, 50.8 %)을 흰색 고체로 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
Mp: 79-80℃; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3); ppm 8.58 (d, 1H, J = 2.32 Hz), 8.51(d, 1H, J = 4.84 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 2.32 Hz), 7.55 (t, 1H, J = 7.65 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.15 Hz), 7.23-7.31 (m, 3H), 7.107.16 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.97-3.04 (m, 4H); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): ppm 161.6, 160.3, 154.6, 151.6, 150.5, 149.7, 137.6, 137.1136.9, 131.6, 129.4, 128.8, 128.1, 123.7, 121.8, 110.8, 50.6, 48.8, 45.4, 38.3, 29.9; IR (KBr, cm-1) 3435, 3315, 3066, 2937, 2797, 1720, 1661, 1621, 1581, 1501, 1461, 1441, 1386, 1342, 1292, 1192, 1427, 1082, 788, 768, 709
실시예 6
3-벤질-1-메틸-6-{[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-메틸}-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(KST-KJH-0077)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보알데히드 (100 mg, 3.386 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 3(2-아미노에틸)피리딘 (55.44 l, 4.018 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (98.2 mg, 4.4018 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물 (82.6 mg, 68 %)을 흰색 고체로 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
Mp: 98-100℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 8.61 (d, 1H, 2.26 Hz), 8.56 (bs, 1H), 8.49 (d, 1H, 3.85 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 2.26 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 7.77 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 7.99 Hz), 7.22-7.31 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.68 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): ppm 161.6, 254.5, 151.6, 150.7, 149.6, 148.7, 137.6, 137.1, 136.6, 135.6, 131.2, 129.4, 128.8, 128.1, 124.0, 110.8, 50.8, 50.0, 45.4, 29.9; IR (KBr 펠릿, cm-1): 3455, 3305, 3056, 2937, 2897, 2807, 1710, 1651, 1611, 1491, 1461, 1421, 1396, 1347, 1262, 1112, 1028, 933, 803, 748, 704
실시예 7
3-벤질-1-메틸-6-{[2-(5-니트로-피리딘-2-일)-에틸아미노]-메틸}-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 (KST-KJH-0078)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보알데히드 (100 mg 3.386 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 2-(2-아미노에틸아미노)-5-니트로피리딘 (83.53 mg, 4.4018 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (98.2 mg, 4.4018 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물 (88.8 mg, 58.7 %)을 노란색 고체로 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
Mp: 132-134℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.97 (d, 1H, J = 2.60 Hz), 8.58 (d, 1H, J = 2.33 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 2.33 Hz), 8.13 (dd, 1H, J = 9.21, 2.58 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 9.38 Hz), 7.24-7.33 (m, 3H), 6.38 (d, 1H, J = 5.67 Hz), 5.25 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 2.94 (t, 3H, 5.82 Hz); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz ): 161.5, 154.6, 151.5, 150.8, 147.1, 137.7, 137.0, 136.2, 133.1, 130.4, 129.5, 128.9, 128.2, 110.9, 50.2, 47.9, 45.5, 41.6, 30.0, 21.9; IR (KBr 펠릿, cm-1): 3375, 3296, 3066, 2937, 2857, 1725, 1666, 1616, 1555, 1506, 1406, 1332, 1297, 1112, 933, 833
실시예 8
3-벤질-6-[(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-메틸]-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(KST-KJH-0079)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보알데히드 (100 mg 3.386 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 1-(3-아미노프로필)이미다졸 (53.6 l, 4.4018 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (98.2 mg, 4.4018 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물 (26.2 mg, 19.1 %)을 노란색 고체로 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
Mp: 137-140℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 9.58 (d, 1H, 1.98 Hz), 9.12 (d, 1H, J = 1.84 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 6.42 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.25-7.32 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.92 (bs, 4H), 3.71 (bs, 4H), 3.50 (s, 1H); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): 161.1, 154.2, 151.4, 147.4, 147.2, 137.4, 136.9, 130.3, 129.6, 128.9, 128.2, 124.6, 123.5, 123.0, 115.3, 112.5, 110.6, 71.5, 56.5, 45.5, 30.1; IR (KBr 펠릿, cm-1): 3425, 2967, 1720, 1665, 1611, 1511, 1446, 1391, 1347, 1277, 1162, 1132, 1043, 938, 788, 704
실시예 9
3-벤질-1-메틸-6-(모폴린-4-일아미노메틸)-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 (KST-KJH-0080)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보알데히드 (100 mg 3.386 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 4-아미노모폴린 (42.9 l, 4.4018 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (98.2 mg, 4.4018 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물 (130 mg, 99 %)을 노란색 고체로 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
Mp: 207-208℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.82 (d, 1H, J = 2.26 Hz), 8.62 (d, 1H, J = 2.26 Hz), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 3.89 (t, 4H, J = 4.75 Hz), 3.70 9s, 3H), 3.21 (t, 4H, J = 4.91 Hz); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): 61.6, 152.3, 151.5, 150.6, 137.1, 134.6, 130.4, 129.5, 128.9, 128.4, 128.2, 111.1, 66.7, 51.9, 45.5, 30.1; IR (KBr 펠릿, cm-1): 3435, 2976, 2857, 1705, 1676, 1616, 1581, 1496, 1446, 1367, 1342, 1277, 1202, 1122, 1008, 798, 758
실시예 10
3-벤질-1-메틸-6-[(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 (KST-KJH-0082)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보알데히드 (100 mg 3.386 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 4-아미노에틸모폴린 (58.3 l, 4.4018 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (98.2 mg, 4.4018 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물 (135.8 mg, 98 %)을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.62 (d, 1H, J = 22.24 Hz), 8.43 (d, 1H, J = 2.23 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 6.53 Hz), 7.24-7.31(m, 3H), 5.25 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.69 (t, 7H, J = 5Hz), 2.76 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.46 (t, 4H, 4.2 Hz); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): 161.5, 154.8 151.6, 150.8, 137.9, 137.0, 130.1, 129.5, 128.8, 128.1, 110.8, 67.1, 57.6,53.9, 50.1, 45.4, 44.9, 30.0
실시예 11
3-벤질-1-메틸-6-[(3-모폴린-4-일-프로필아미노)-메틸]-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 (KST-KJH-0083)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보알데히드 (100 mg 3.386 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 4-(3-아미노프로필)모폴린 (61.16 l, 4.4018 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (98.2 mg, 4.4018 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물(110 mg, 76.7 %)을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz ): 8.66 (d, 1H, J = 2.33 Hz), 8.45 (d, 1H, J = 2.33 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 9.35 Hz), 7.23-7.31 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.69 (bs, 7H), 2.79 (t, 2H, J = 6.59 Hz), 2.48 (bs, 4H), 1.79 (t, 2H, J = 6.66 Hz); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): 161.5, 155.0, 151.5. 150.9, 138.1, 137.0, 129.4, 192.2, 128.8, 128.1, 110.8, 67.0, 54.0, 50.0, 47.9, 45.0, 30.0
실시예 12
3-벤질-1-메틸-6-[(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-메틸]-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(KST-KJH-0086)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보알데히드 (100 mg 3.386 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 1-(2-아미노에틸)피페리딘 (58.5 l, 4.4018 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (98.2 mg, 4.4018mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물(93.8 mg, 68 %)을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.58 (d, 1H, J = 2.22 Hz), 5.30 (d, 1H, J = 2.19 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.26-7.33 (m, 4H), 5.25(s, 3H), 4.66 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.33 (t, 2H, J = 6.84 Hz), 2.45 (t, 2H, J = 6.84 Hz), 2.37 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.44 (m, 2H)
실시예 13
3-벤질-6-{[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일아미노]-메틸}-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 (KST-KJH-0087)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보알데히드 (100 mg 3.386 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 1-아미노-4-(2-히드록시에틸)피페라진 (66.6, 4.4018 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (98.2 mg, 4.4018 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물(119.5 mg, 83.1 %)을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
Mp: 162-163℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz ): 8.82 (d, 1H, J = 2.30 Hz), 8.62 (d, 1H, J = 2.30 Hz), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 3.68 (5H), 3.22-3.29 (m, 7H), 2.77 (t, 4H, J = 5.16 Hz), 2.66 (t, 2H, J = 5.47 Hz); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): 161.6, 152.2, 151.5, 150.0, 137.1, 134.5, 130.4, 129.5, 128.9, 128.6, 128.2, 111.1, 59.5, 58.3, 52.4, 50.9, 45.5, 30.1; IR (KBr 펠릿, cm-1): 3788, 3722, 3534, 2834, 2216, 1704, 1658, 1604, 1494, 1448, 1330, 1150, 998, 934, 706
실시예 14
3-벤질-6-[(3-히드록시-프로필아미노)-메틸]-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 (KST-KJH-0088)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보알데히드 (100 mg 3.386 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 1-아미노프로판올 (39.2 l, 4.4018 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (98.2 mg, 4.4018 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물(112.7 mg, 94 %)을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
Mp: 138-140℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz ): 8.67 9d, 1H, J = 2.07 Hz), 8.46 (d, 1H, J = 2.04 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 7.47 Hz), 7.25-7.33 (m, 3H), 5.25 (s, 2H), 4.00 (bs, 2H), 3.83 (s, 4H), 2.92 (bs, 2H), 1.81 (t, 2H, J = 5.79 Hz); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): 161.5, 155.3, 151.5, 151.1, 138.4, 136.8, 192.2, 129.2, 128.8, 128.1, 127.6, 110.8, 61.5, 45.5, 29.2, 30.25; IR (KBr 펠릿, cm-1): 3814, 3495, 3414, 1720, 1664, 1616, 1494, 1411, 1092, 1048
실시예 15
3-벤질-6-시클로헥실아미노메틸-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 (KST-KJH-0089)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보알데히드 (100 mg 3.386 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 시클로헥실아민 (58.3 l, 4.4018 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (98.2 mg, 4.4018 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물( 114 mg, 89 %)을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
Mp: 149-150℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.64 (d, 1H, J = 2.27 Hz), 8.46 (d, 1H, J = 2.23 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 6.64 Hz), 7.21-7.31 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.745 (bs, 2H), 1.60 (bs, 1H), 1.16 1.29 (m, 5 H); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): 161.5, 155.2, 151.6, 150.9, 138.5, 137.0, 129.5, 128.8, 128.1, 110.8, 56.3, 45.4, 32.0, 30.0, 26.0, 25.1; IR (KBr 펠릿, cm-1): 3752, 3428, 2930, 1710, 1664, 1614, 1500, 1398, 920, 752, 698
실시예 16
3-벤질-6-[(6-히드록시-헥실아미노)-메틸]-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 (KST-KJH-0090)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보알데히드 (100 mg 3.386 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 아미노 6-헥산올 (61.4 mg, 4.4018 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (98.2 mg, 4.4018 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물(76.2 mg, 54 %)을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
Mp: 106-108℃; IR (KBr 펠릿, cm-1); 3393, 2934, 2856, 1710, 1662, 1612, 1495, 1392, 1334, 1198, 1150, 1068, 1010, 898, 794, 750, 704, 652, 606
실시예 17
3-벤질-6-[(1-(R)-히드록시-프로필아미노)-메틸]-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 (KST-KJH-0091)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보알데히드 (100 mg 3.386 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 (s)-(+)-아미노-2-프로판올 (40.3 l, 4.4018 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (98.2 mg, 4.4018mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물(97.7 mg, 52 %)을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
Mp: 151-152℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.62 (d, 1H, J = 2.22 Hz), 8.47 (d, 1H, 2.21 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 6.99 Hz), 7.23-7.30 (m, 3H), 5.83 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.77 (d, 1H, J = 11.88 Hz), 2.60 (t, 1H, 9.87 Hz), 1.93 (d, 2H), 1.14 (d, 3H, J = 6.12 Hz); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): 181.5, 155.1, 151.5, 151.1, 138.5, 136.9, 129.4, 128.8, 128.2, 110.8, 65.3, 55.7, 49.5, 45.5, 30.0, 21.1; IR (KBr 펠릿, cm-1): 3434, 2884, 1788, 1676, 1788, 1634, 1532, 1484, 1422, 1370, 1338, 1212, 1094, 1038, 1212, 1094, 1038, 928,832, 776
실시예 18
3-벤질-1-메틸-6-{[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸아미노]-메틸}-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 (KST-KJH-0094)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보알데히드 (100 mg 3.386 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 2-(2-아미노에틸)-1-메틸 피롤리딘 (65.74 l, 4.4018 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (98.2mg, 4.4018mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물(29 mg, 21 %)을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz ): 8.62 (d, 1H, J = 2.23Hz), 8.42 (d, 1H, J = 2.23 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 7.97 Hz), 7.25-7.33 (m, 3H), 5.25 (s, 2H), 3.87(d, 2H, J = 3.08Hz), 3.70 (s, 3H), 3.49-3.56 (m, 1H), 2.80 2.88 (m, 2H), 2.65 2.68 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.59 2.60 (m, 1H), 2.02 2.12 (m, 2H), 1.85 1.95 (m, 3H); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): 161.7, 154.7, 151.6, 150.7, 137.7, 137.1, 130.8, 129.4, 128.9, 128.2, 110.8, 66.5, 56.5, 50.5, 46.5, 45.4, 40.1, 31.3, 30.4, 30.0
실시예 19
3-벤질-6-[(2-(R)-히드록시-프로필아미노)-메틸]-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 (KST-KJH-0092)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보알데히드 (100 mg 3.386 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 (R)-(-)-아미노-2-프로판올 (40.3 l, 4.4018 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (98.2mg, 4.4018mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물(69.2 mg, 58 %)을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
Mp: 151-152℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.59 (d, 1H, J = 1.99 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 1.95 Hz), 5.70 (d, 2H, J = 6.76 Hz), 5.25 (s, 2H), 3.88 (d, 2H, J = 3.43 Hz), 3.80-3.84 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.70 (dd, 1H, J = 11.96, 2.90 Hz), 2.52 (s, 2H), 2.46 (dd, 2H, J = 11.91, 2.65 Hz), 1.15 (d, 3H, J = 6.22 Hz); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): 161.7, 154.6, 151.6, 150.7, 137.6, 137.1, 131.2, 129.5, 128.9, 128.2, 110.9, 66.3, 56.5, 50.5, 45.4, 30.1, 21.0; IR (KBr 펠릿, cm-1): 3444, 3298, 3032, 2920, 1712, 1668, 1494, 1456, 1424, 1390, 1338, 1270, 1148, 1118, 93\24, 858, 826, 796, 748, 694
실시예 20
3-벤질-6-[(2-(S)-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-메틸]-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 (KST-KJH-0096)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보알데히드 (100 mg 3.386 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 (s)-(+)-2-아미노프로판올 (52.2 l, 4.4018 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (98.2 mg, 4.4018 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물(91.4 mg, 76.2 %)을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
Mp: 132-133℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.57 (d, 1H, J = 1.50 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 1.51 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 6.84 Hz), 7.22-7.30 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 3.81 (dd, 2H, J = 43.01, 13.54 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.60 (dd, 1H, J = 3.79, 10.66 Hz), 3.33 (dd, 1H, J = 10.46, 7.25 Hz), 2.83 (q, 1H, J = 4.06 Hz), 2.46 (s, 2H), 1.08 (d, 3H, J = 6.36 Hz); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): 161.7, 154.5, 151.6, 150.5, 137.5, 137.0, 131.7, 129.4, 128.8, 128.1, 110.8, 66.1, 54.4, 47.9, 45.4, 29.9, 17.3; IR (KBr 펠릿, cm-1): 3578, 3514, 3274, 3034, 2926, 2832, 1708, 1664, 1608, 1494, 1458, 1388, 1340, 1274, 1222, 1188, 1148, 1106, 1060, 970, 938, 870, 796, 750, 696
실시예 21
3-벤질-6-[(2-(R)-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-메틸]-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 (KST-KJH-0097)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르보알데히드 (100 mg 3.386 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 (R)-(-)-2-아미노프로판올 (40.3 l, 4.4018 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (98.2 mg, 4.4018 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물(91.4 mg, 64.5 %)을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
Mp: 132-133℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.59 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.49 (d, 2H, J = 6.96 Hz), 7.22-7.32 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 3.87 (dd, 2H, J = 43.65, 13.50 Hz), 3.68 (s, 3H), 3.60 (dd, 1H, J = 3.79, 10.66 Hz), 3.33 (dd, 1H, J = 9.94, 3.03 Hz), 2.83 (q, 1H, J = 4.39 Hz), 2.46 (s, 2H), 1.08 (d, 3H, J = 6.36 Hz); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): 161.4, 155.5, 151.5, 151.3, 139.1, 136.9, 129.4, 128.8, 128.2, 110.8, 63.9, 55.0, 46.2, 45.5, 30.0, 14.8; IR (KBr 펠릿, cm-1): 3465, 3286, 2927, 2847, 1720, 1676, 1606, 1501, 1456, 1386, 1352, 1277, 1157, 1112, 1067, 943, 878, 798, 753, 699
실시예 22
3-벤질-5-(벤질아미노-메틸)-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 (KST-KJH-0098)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르보알데히드 (90 mg, 3.041 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 벤질아민 (50.3 l, 4.5615 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (122 mg, 5.4738 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물(104.9 mg, 89.2%)을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
Mp: 123-125℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.49 (d, 2H, J = 4.96 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 6.74 Hz), 7.24-7.32 (m, 9H), 5.21 (s, 2H), 4.33(s, 2H),3.81 (s,2H), 3.67 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): 161.9, 155.4, 153.3, 152.5, 151.4, 140.2, 137.2, 129.4, 128.9, 128.5, 128.1, 127.5, 120.2, 109.1, 53.69, 51.87, 45.32, 30.62; IR (KBr 펠릿, cm-1): 3314, 3032, 2930, 2856, 1700, 1662, 1566, 1494, 1464, 1402, 1334, 1254, 1182, 1116, 1032, 962, 748, 702
실시예 23
3-벤질-1-메틸-5-(펜에틸아미노-메틸)-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 (KST-KJH-0099)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르보알데히드 (80 mg, 2.7031 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 펜에틸아민 (50.91 l, 4.054 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (110 mg, 4.8656 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물(104 mg, 96 %)을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
Mp: 110-111℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.49 (d, 1H, J = 5.00 Hz ), 7.49 (d, 2H, J = 9.37 Hz), 7.16-7.30 (m, 10H), 5.20 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.80-2.91 m, 4H); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): 161.9, 155.8, 153.2, 152.5, 151.5, 140.3, 137.2, 129.4, 129.1, 128.8, 128.1, 126.6, 119.8, 108..9, 52.3, 50.9, 45.3, 36.9, 30.6; IR (KBr 펠릿, cm-1): 3342, 3028, 2922, 2864, 1700, 1660, 1568, 1494, 1460, 1402, 1332, 1258, 1168, 1128, 1074, 1030, 958, 804, 734, 702
실시예 24
3-벤질-1-메틸-5-{[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(KST-KJH-0100)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르보알데히드 (80 mg, 2.7031 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 2-아미노메틸 피리딘 (42.2 l, 4.054 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (122 mg, 5.4738 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물(104 mg, 96 %)을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
Mp: 116-118℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): ppm 8.52 (d, 1H, J = 4.82 Hz), 8.54 (d, 1H, J = 4.16 Hz), 7.63 (t, 1H, 7.56 Hz), 7, 7.50 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 4.98 Hz), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.15 (t, 1H, J = 5.11 Hz), 5.24 (s, 2H,), 4.42 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.70 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): ppm 161.9, 159.8, 155.5, 153.3, 152.5, 151.4, 149.6, 137.2, 136.9, 129.3, 128.8, 128.0, 122.6, 122.4, 119.9, 109.0, 54.9, 51.9, 45.3, 30.6; IR (KBr 펠릿, cm-1): 3446, 2922, 1704, 1658, 1568, 1460, 1330, 1256, 1136, 958, 800, 752, 700, 602
실시예 25
3-벤질-1-메틸-5-{[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-메틸}-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 (KST-KJH-0101)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르보알데히드 (80 mg, 2.7031 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 2-아미노메틸 피리딘 (42.2 l, 4.054 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (109.7 mg, 4.865 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물(40.6 mg, 38.7 %)을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
Mp: 116-118℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz ): 8.49 8.57 (m, 3H), 7.70 (d, 1H, 7.71 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 7.15 Hz), 7.23-7.32 (m, 5H), 5.23 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.70 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz ): 161.9, 155.1, 153.4, 152.6, 151.4, 150.0, 149.0, 137.1, 136.2, 135.8, 129.3, 128.8, 128.1, 123.8, 120.1, 109.0, 51.87, 51.03, 45.33, 30.63
실시예 25
3-벤질-1-메틸-5-{[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-메틸}-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(KST-KJH-0102)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르보알데히드 (80 mg, 2.7031 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 4-아미노메틸 피리딘 (42.2 l, 4.054 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (109.7 mg, 4.865 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물(59.4 mg, 56.7 %)을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.47 (d, 1H, J = 8.76 Hz), 8.45 (d, 1H, J = 5.43 Hz), 7.40-7.42 (d, 2H, 7.55 Hz), 7.19-7.22 (m, 6H), 5.16 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.63 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): 162.0, 155.0, 153.5, 152.6, 151.4, 150.2, 149.6, 137.1, 129.3, 128.9, 128.1, 123.3, 120.1, 109.0, 52.3, 51.9, 45.3, 30.6
실시예 26
3-벤질-1-메틸-5-[(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-메틸]-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 (KST-KJH-0103)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르보알데히드 (80 mg, 7.031 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 2-아미노에틸 피리딘 (51 l, 4.054 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (109.7 mg, 4.865 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물(102.4 mg, 94.3 %)을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz ): 8.50 (d, 1H, J = 4.98 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 4.18Hz), 7.56 (t, 1H, J = 13.46 Hz), 7.47-7.49 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 4H), 7.18 (d, 1H, J = 7.77 Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 7.48, 4.97 Hz), 5.21 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.06 (m, 4H); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): 161.9, 160.2, 154.9, 153.4, 152.4, 151.4, 149.5, 137.1, 136.9, 129.3, 128.8, 128..0, 123. 8, 121.8, 120.2, 109.0, 52.09, 45.29, 38.59
실시예 27
3-벤질-1-메틸-5-{[2-(5-니트로-피리딘-2-일)-에틸아미노]-메틸}-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 (KST-KJH-0104)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르보알데히드 (80 mg, 7.031 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 added 4-니트로-2-(2-아미노에틸) 피리딘 (76.9 mg, 4.054 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (109.7 mg, 4.865 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물(74.3 mg, 61.5 %)을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
Mp: 137-138℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz ): 8.85 (d, 1H, J = 2.79 Hz), 8.60 (d, 1H, J = 5.04 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8.69 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 5.05 Hz), 7.21-7.35 (m, 5H), 6.55 (d, 1H, J = 9.38 Hz), 5.10 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 2.75 (t, 3H, 6.17 Hz), 2.51 (t, 2H, J = 1.70 Hz); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): 162.0, 156.5, 153.5, 152.5, 151.3, 147.6, 137.9, 135.0, 129.1, 128.4, 127.9, 119.6, 108.7, 51.5, 45.1, 30.6; IR (KBr 펠릿, cm-1): 3650, 3274, 2928, 1700, 1652, 1612, 1570, 1546, 1494, 1460, 1430, 1400, 1328, 1280, 1092, 1036, 942, 888, 828, 752, 730, 700, 664
실시예 28
3-벤질-5-[(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-메틸]-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(KST-KJH-0105)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르보알데히드 (80 mg, 7.031 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 1(3-아미노프로필)이미다졸 (49.4 l, 4.054 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (109.7mg, 4.865 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물(87.7 mg, 80.2 %)을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz ): ppm 8.47 (d, 1H, J = 4.92 Hz), 7.54 (s, 1H), 7.40 (d, 2H, J = 9.08 Hz), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.13 (d, 1H J = 4.96 Hz), 6.98 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.98 (t, 2H, J = 6.90 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.36 (s, 1H), 2.60 (t, 2H, J = 6.73 Hz), 1.97 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): 162.2, 153.7, 152.8, 152.6, 151.3, 137.4, 136.9, 129.4, 128.9, 128.2, 121.2, 119.4, 109.1, 51.9, 45.7, 45.4, 45.1, 30.1,30.7, .22.2
실시예 29
3-벤질-1-메틸-5-(모폴린-4-일이미노메틸)-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 (KST-KJH-0107)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르보알데히드 (80 mg, 7.031 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 4-아미노모폴린 (39.5 l, 4.054 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (109.7 mg, 4.865 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물 (55.6 mg, 54.2 %)을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
Mp: 192-194℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 9.02 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 5.34 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 5.34 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 6.74 Hz), 7.24-7.33 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 3.88 (t, 4H, J = 4.80 Hz), 3.69 ( s, 3H), 3.37 (t, 4H, J = 5.05 Hz); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz ): 162.5, 152.1, 151.4, 148.2, 137.2, 131.0, 129.1, 128.8, 128.0, 115.1, 106.6, 66.5, 51.6, 45.3, 30.6; IR (KBr 펠릿, cm-1): 3752, 3448, 2964, 2807, 1704, 1660., 1562, 1458, 1364, 1322, 1248, 1176, 1112, 1010, 954, 882, 836, 752, 696
실시예 30
3-벤질-1-메틸-5-[(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(KST-KJH-0108)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르보알데히드 (80 mg, 7.031 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 4-아미노모폴린 (39.5 l, 4.054 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (109.7 mg, 4.865 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물 (55.6 mg, 54.2 %)을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.55 (d, 1H, J = 4.98 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 6.56 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 4.99 Hz), 7.24-7.32 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.71(s, 3H), 3.66 (t, 4H, J = 4.62 Hz), 2.78 (t, 2H, J = 6.11 Hz), 2.54 (t, 2H, J = 6.06Hz), 2.44 (m, 4H); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): 162.0, 155.2, 153.4, 152.5, 151.4, 137.1, 129.2. 128.8, 128.1, 120.0, 109.0, 67.3, 58.4, 54.0, 53.7, 52.4, 46.2, 45.3, 30.6
실시예 31
3-벤질-1-메틸-5-[(3-모폴린-4-일-프로필아미노)-메틸]-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(KST-KJH-0109)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르보알데히드 (80 mg, 7.031 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 4-(3-아미노프로필)모폴린 (56.8 l, 4.054 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (109.7 mg, 4.865 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물 (90.4 mg, 78.9 %)을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.59 (d, 1H, J = 4.90 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 7.74 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 4.94 Hz), 7.25-7.33 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (t, 4H, J = 4.50 Hz), 2.96 (t, 2H, J = 6.33Hz), 2.49 (t, 4H, J = 6.65 Hz), 2.43 (bs, 3H), 1.85 (t, 2H, J = 6.46 Hz); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): 162.2, 154.0, 152.4, 151.2, 150.7, 136.8, 129.2, 128.9, 128.2, 121.6, 109.0, 567.0, 57.6, 53.8, 51.1, 48.7, 45.4, 30.7, 24.6
실시예 32
3-벤질-1-메틸-5-[(2-피페라진-1-일-에틸아미노)-메틸]-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(KST-KJH-0106)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르보알데히드 (80 mg, 7.031 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 1-(2-아미노에틸)피페라진 (58.5 l, 4.054 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (109.7 mg, 4.865 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물 . (111.4 mg, 45.5 %)을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
Mp: 181-182℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.55 (d, 1H, J = 5.08 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 5.08 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.11 Hz), 7.25-7.34 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.35 (t, 2H, J = 5.50 Hz), 2.50-2.60 (m, 9H), 2.37 (m, 4H), 1.25 (t, 2H, J = 7.28 Hz); 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): 170.6, 162.0, 155.4, 153.2, 152.4, 151.5, 137.2, 129.2, 128.8, 128.0, 118.9, 109.1, 60.0, 57.0, 53.8, 53.4, 46.2, 45.3, 36.4, 30.6, 30.1 23.7; IR(KBr, cm-1) 3448, 2928, 1706, 1656, 1564, 1492, 1460, 1404, 1322, 1166, 1010, 952, 750, 696, 600
실시예 33
3-벤질-1-메틸-5-[(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-메틸]-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(KST-KJH-0111)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르보알데히드 (80 mg, 7.031 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 1-(2-아미노에틸)피페리딘 (59 l, 4.054 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (109.7 mg, 4.865 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물 (113 mg, 97 %)을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.53 (d, 1H, J = 5.00 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.14 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 5.01 Hz), 7.24-7.33 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.77 ( t, 2H, J = 6.20), 2.52 (t, 2H, J = 6.09 Hz), 2.41 (bs, 4H), 1.53 1.60 (m, 4H), 1.44 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): 161.9, 155.8, 153.3, 152.4, 151.5, 137.2, 129.3, 128.8, 128.0, 119.8, 108.9, 58.5, 55.0, 52.4, 46.5, 45.3, 30.6, 26.2, 24.7
실시예 34
3-벤질-5-{[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일이미노]-메틸}-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(KST-KJH-0112)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르보알데히드 (80 mg, 7.031 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 1-아미노-4-(2-히드록시에틸)피페라진 (66.6, 4.4018 mmol 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (109.7 mg, 4.865 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물 (111.4 mg, 99 %)을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
Mp: 132-134℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.91 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 5.37 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 5.36 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.16 Hz), 7.24-7.33 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (t, 2H, J = 5.40 Hz), 3.42 (t, 4H, J = 4.93 Hz), 2.72 (t, 4H, J = 5.21 Hz), 2.63 (t, 2H, J = 5.24 Hz); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): 162.6, 152.5, 151.9, 151.5, 148.4, 137.3, 130.5, 129.1, 128.8, 128.0, 115.0, 106.5, 59.5, 58.4, 52.4, 51.0, 45.3, 30.6; IR (KBr, cm-1) 3754, 3368, 2930, 2834, 2372, 1694, 1648, 1560, 1458, 1322, 1246, 1146, 1092, 996, 894, 750, 702
실시예 35
3-벤질-5-[(3-히드록시-프로필아미노)-메틸]-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 (KST-KJH-0113)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르보알데히드 (80 mg, 7.031 mmol)를 MeOH (5ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 1-아미노프로판올 (31.3 l, 4.054 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (109.7 mg, 4.865 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물 (55.1 mg, 57.5 %)을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
Mp: 112-113℃; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz ): 8.53 (d, 1H, J = 4.95 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 6.74 Hz), 7.25-7.33 (m, 3H), 7.21 (d, 1H, J = 4.99 Hz), 5.24 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.82 (t, 2H, J = 5.30 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 5.73 Hz), 1.75 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): 3325, 3186, 2937, 2867, 1705, 1661, 1571, 1548, 1501, 1461, 1431, 1406, 1327, 1277, 1187, 1097, 1072, 1043, 963, 913, 873, 748, 693
실시예 36
3-벤질-5-시클로헥실아미노메틸-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 (KST-KJH-0114)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르보알데히드 (80 mg, 7.031 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 시클로헥실 아민 (46.6 l, 4.054 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (109.7 mg, 4.865 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물 (94.4 mg, 92.3 %)을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.52 (d, 1H, J = 4.98 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 7.11 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 4.98 Hz), 7.25-7.32 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.43-2.50 (m, 1H), 1.60 1.94 (m, 5H), 1.11 1.27 (m, 5 H); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): 161.9, 156.5, 153.3, 152.4, 151.4, 137.2, 129.3, 128.8, 128.0, 120.0, 108.9, 56.8, 49.4, 45.2, 34.0, 30.61, 26.51, 25.3; IR (KBr, cm-1): 3425, 2937, 2857, 1715, 1661, 1566, 1496, 1471, 1441, 1406, 1337, 1257, 1162, 1132, 1072, 1033, 753, 714.3325
실시예 37
3-벤질-5-[(6-히드록시-헥실아미노)-메틸]-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 (KST-KJH-0115)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르보알데히드 (80 mg, 7.031 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 아미노 6-헥산올 (48.97 mg, 4.054 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (109.7 mg, 4.865 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물 (59.3 mg, 44.9 %)을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz ): 8.56 (d, 1H, J = 4.89 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 7.25-7.33 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 4.35 (bs, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.59 (t, 2H, J = 6.30 Hz), 2.81 (t, 2H, J = 7.23 Hz), 1.63 (t, 2H, J = 6.27 Hz), 1.54 (t, 2H, J = 6.30Hz), 1.38 (bs, 4H); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): 162.4, 153.9, 152.5, 151.2, 151.1, 136.9, 129.3, 128.9, 128.2, 121.5, 62.8, 51.4, 49.0, 45.5, 32.7, 30.7, 28.7, 27.0, 25.7, 22.9
실시예 38
3-벤질-5-[(2-(S)-히드록시-프로필아미노)-메틸]-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(KST-KJH-0116)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르보알데히드 (80 mg, 7.031 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 (S)-(+)-아미노-2-프로판올 (32.2 l, 4.054 mmol 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (109.7mg, 4.865 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물 (81.8 mg, 64.8%) 을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz ): 8.56 (d, 1H, J = 4.88 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 7.20 Hz), 7.23-7.31 (m, 4H), 6.01 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.37(dd, 2H, J = 14.52 Hz, 6.24 Hz), 3.95-3.99 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.81 (d, 1H, J = 14.74 Hz), 2.59 (dd, 1H, J = 11.84, 2.27 Hz), 3.97 (s, 2H), 1.93 (d, 2H), 1.14 (d, 3H, J = 6.12 Hz); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): 162.2, 153.8, 152.5, 151.3, 151.2, 136.9, 129.4, 128.9, 128.2, 121.1, 109.1, 65.1, 51.2, 45.4, 30.7, 21.0; IR (KBr, cm-1) 3752, 3424, 2924, 2366, 1708, 1660, 1572, 1500, 1464, 1330, 1256, 1148, 1102, 830, 752, 696
실시예 39
3-벤질-5-[(2-(R)-히드록시-프로필아미노)-메틸]-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(KST-KJH-0117)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르보알데히드 (80 mg, 7.031 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 (R)-(-)-아미노-2-프로판올 (40.3 l, 4.4018 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (109.7 mg, 4.865 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.54 (d, 1H, J = 4.69 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 6.61 Hz), 7.24-7.30 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 4.31 (dd, 2H, J = 4.69, 9.50 Hz) 3.88 (bs, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.74 (bs, 4H), 2.47 (t, 2H, J = 9.49Hz), 1.15 (d, 3H, J = 5.96 Hz); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): 162.0, 154.8, 153.5, 152.6, 151.4, 137.1, 129.4, 128.9, 128.1, 120.4, 109.0, 66.0, 56.6, 52.0, 45.4, 30.6, 20.8; IR (KBr, cm-1) 3280, 3188, 2966, 2922, 1710, 1664, 1576, 1500. 1464, 1430, 1406, 1330, 1256, 1210, 1148, 1104, 1056, 832, 752, 696
실시예 40
3-벤질-5-[(2-(R)-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-메틸]-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 (KST-KJH-118)의 제조
3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-5-카르보알데히드. (80 mg, 7.031 mmol)를 MeOH (5 ml)에 녹인 후, 실시예 2에서와 동일한 방법으로 (R)-(-)-2-아미노프로판올 (32.2 l, 4.054 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (109.7 mg, 4.865 mmol)를 차례로 가한 후 반응시켜, 목적 화합물 (61.5 mg, 64.2 %)을 얻었다. 생성물을 확인한 데이터는 다음과 같다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.54(d, 1H, J = 4.98 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 6.69 Hz), 7.23-7.34 (m, 5H), 5.25 (s, 2H), 4.34 (dd, 2H, J = 22.47 Hz, 15.15 Hz), 3.71 (s, 3H), 3.66 (dd, 1H, J = 3.87, 6.99 Hz), 3.32 (dd, 1H, J = 10.8, 6.57 Hz), 2.86 (m, 1H), 1.09 (d, 3H, J = 6.45 Hz); 13C-NMR (CDCl3, 75.3 MHz): 161.97, 155.36, 153.52, 152.53, 151.38, 137.09, 129.33,128.86, 128.10, 120.30, 108.99, 65.79, 54.53, 49.67, 45.35, 30.64, 17.85; IR (KBr, cm-1) 3424, 2934, 1706, 1662, 1572, 1500, 1466, 1406, 1328, 1256, 1052, 954, 848
약효실험
본 발명에 따른 화합물에 의하여 유도되는 약리 효과를 평가하기 위하여 다음과 같은 절차에 따라 포스포에스테라제 IV 억제 효과 실험을 실시하였다.
사람 U937 세포로부터 부분 정제한 포스포에스테라아제 IV를, 30℃ 이하에서, 실시예1 내지 실시예 40에 따라 제조된 본 발명의 화합물과 0.01μM [3H] cAMP를 함유한 10μM, 1μM 및 0.1μM cAMP에서, 각각 20분 동안 배양하였다. cAMP가 AMP로 전환되는 PDE 반응을 2분 동안 끓여 완결시켰다. 사독뉴클레오티다제(Snake venom nucleotidase)를 넣고 30℃에서 10분 동안 배양하여 AMP를 아데노신으로 전환시켰다. 가수분해 되지 않은 cAMP는 AG1-X2수지와 결합되고 수용액상태에 남아있는 [3H]아데노신을 선광계수에 의하여 정량 하였다, 그 결과로부터 유효 억제농도를 결정하였으며, 그 값을 다음의 표 1에 나타내었다.
화합물 억제 % (μM)
10 1 0.1 IC50
KIST-KJH-0070 62.4 53.6 미검출 0.39
KIST-KJH-0071 51.6 44.9 미검출 5.77
KIST-KJH-0072 49.5 38.6 미검출 11.12
KIST-KJH-0073 54.7 36.1 미검출 5.58
KIST-KJH-0074 41.8 37.0 미검출 >10
KIST-KJH-0075 52.0 36.6 미검출 7.41
KIST-KJH-0076 47.3 44.8 미검출 >10
KIST-KJH-0077 57.9 42.0 미검출 3.19
KIST-KJH-0078 53.8 34.6 미검출 6.34
KIST-KJH-0079 47.5 38.5 미검출 >10
KIST-KJH-0080 39.6 37.8 미검출 >10
KIST-KJH-0082 51.1 41.6 미검출 7.66
KIST-KJH-0083 41.6 34.1 미검출 >10
KIST-KJH-0086 47.4 36.0 미검출 >10
KIST-KJH-0087 50.9 31.3 미검출 9.00
KIST-KJH-0088 49.3 44.8 미검출 >10
KIST-KJH-0090 36.2 35.7 미검출 >10
KIST-KJH-0091 38.7 35.1 미검출 >10
KIST-KJH-0092 40.5 33.5 미검출 >10
KIST-KJH-0094 38.8 32.1 미검출 >10
KIST-KJH-0095 51.6 43.3 미검출 6.42
KIST-KJH-0096 39.6 38.8 미검출 >10
KIST-KJH-0097 45.3 43.6 미검출 >10
KIST-KJH-0098 54.7 41.6 미검출 4.38
KIST-KJH-0099 53.3 41.8 미검출 5.16
KIST-KJH-0100 49.3 43.2 미검출 >10
KIST-KJH-0101 64.9 49.8 미검출 1.03
KIST-KJH-0102 56.4 40.9 미검출 3.86
KIST-KJH-0103 56.5 39.1 미검출 4.23
KIST-KJH-0104 48.1 41.5 미검출 >10
KIST-KJH-0105 48.6 38.9 미검출 >10
KIST-KJH-0106 50.5 37.0 미검출 9.18
KIST-KJH-0108 36.5 36.3 미검출 >10
KIST-KJH-0109 53.0 39.7 미검출 5.95
KIST-KJH-0111 42.0 41.9 미검출 >10
KIST-KJH-0112 55.7 43.7 미검출 3.35
KIST-KJH-0113 32.2 31.9 미검출 >10
KIST-KJH-0115 37.9 32.6 미검출 >10
KIST-KJH-0116 38.3 34.6 미검출 >10
KIST-KJH-0117 47.5 44.9 미검출 >10
KIST-KJH-0118 41.0 39.8 미검출 >10
롤리프람 67.8 43.8 29.7 1.787
아리플로 75.4 72.0 59.3 <0.1
상기의 실험 결과로부터, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 포스포에스테라제 IV의 억제작용이 있으며, 특히 화합물 KST-KJH-00070와 화합물 KST-KJH-00101의 경우 기존 약물인 롤리프람에 비해 포스포에스테라제 IV의 억제 작용이 더 강하다는 것을 알 수 있다.
본 발명에 따라 PDE IV 효소 억제제로서 천식 및 호흡기계 감염질환 치료제로 유용하며, TNF의 생성과 관련된 질병의 치료제로 사용이 가능한, 신규한 아미노메틸계 피리도피리미딘 유도체 및 이의 제조방법이 제공되었다. 특히, 본 발명에 따른 화합물 중 KST-KJH-00070와 KST-KJH-00101의 경우 종래의 약물인 롤리프람에 비하여 포스포에스테라제 IV의 억제작용이 더 강하므로, PDE IV 효소 억제제로 개발될 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (5)

  1. 다음의 일반식 (I)로 표시되는 피리도피리미딘 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염:
    (I)
    식 중, R1 은 C1-3 저급 알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬옥시, C3-7 시클로알킬 C1-3 저급 알킬, C1-3 저급 알콕시기, 포밀, 히드록시 C1-3 저급 알킬 또는 카르복시 C1-3 저급 알킬, 페닐, 또는 X-치환 페닐 (여기서, X는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시아노, 카르복시산, 카르복시메틸 에스테르, 카르복시에틸 에스테르, 니트로, 플루오로 또는 트리플루오로메틸을 나타내며, 치환 위치는 오르토, 메타, 파라 위치가 모두 가능하고, 모노, 디, 트리, 테트라 또는 모두 치환되는 것도 가능하다)을 나타내며;
    -CH2NHR2가 피리도피리미딘 골격의 5번 위치에 존재하는 경우, R2는 C3-7 시클로알킬, X-치환페닐(여기서, X는 시아노, 할로겐, 카르복시 C1-3 저급 알킬, 니트로, 트리할로겐화메틸 또는 C1-3 저급 알킬옥시기를 나타내며, 치환 위치는 오르토, 메타, 파라 위치 모두 가능하다), C1-3 저급 알킬 치환 피리딘(여기서, 치환 위치는 2-, 3-, 4-위치 모두 가능하며, 오르토, 메타 또는 파라 위치에 시아노, 할로겐, 카르복시 C1-3 저급 알킬, 니트로, 메틸, 트리할로겐화메틸 또는 C1-3 저급 알킬옥시기 치환된 것도 가능하다), C1-3 저급 알킬 이미다졸, 모폴린, C1-3 저급 알킬 모폴린, C1-3 저급 알킬 피페라진, 4-치환 C1-3 저급 알킬 피페라진 (여기서, 치환기로는 히드록시에틸 또는 메틸을 의미한다), C1-3 저급 알킬피롤 또는 N-치환 C1-3 저급 알킬피롤을 나타내는 것이고;
    -CH2NHR2가 피리도피리미딘 골격의 6번 위치에 존재하는 경우, R2는 C1-3 저급 알킬, C3-7 시클로알킬, 히드록시, C1-6 저급 알킬히드록시, 벤질, X-치환페닐(여기서, X는 시아노, 할로겐, 카르복시 C1-3 저급 알킬, 니트로, 메틸, 트리할로겐화메틸 또는 C1-3 저급 알킬옥시기를 나타내며, 치환 위치는 오르토, 메타, 파라 위치 모두 가능하다), C1-3 저급 알킬페닐, C1-3 저급 알킬 치환 피리딘(여기서, 치환 위치는 2-, 3-, 4-위치 모두 가능하며, 오르토, 메타 또는 파라 위치에 시아노, 할로겐, 카르복시 C1-3 저급 알킬, 니트로, 메틸, 트리할로겐화메틸 또는 C1-3 저급 알킬옥시기가 치환된 것도 가능하다), C1-3 저급 알킬 이미다졸, 모폴린, C1-3 저급 알킬 모폴린, C1-3 저급 알킬 피페라진, 4-치환 C1-3 저급 알킬 피페라진 (여기서, 치환기로는 히드록시에틸 또는 메틸을 의미한다), C1-3 저급 알킬피롤 또는 N-치환 C1-3 저급 알킬피롤을 나타내는 것이며;
    R3 은 수소 또는 메틸기이며, R2 와 R3 은 서로 동일하거나 상이하다.
  2. 제 1 항에 있어서, 3-벤질-1-메틸-6-(펜에틸아미노-메틸)-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-6-[(2-히드록시-에틸아미노)-메틸]-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-6-{[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1H-피리도 [2,3-d]피리미딘-2, 4-디온, 3-벤질-1-메틸-6-[(2-피리딘-2- 일-에틸아미노)-메틸]-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-6-{[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-메틸}-1H-피리도 [2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-6-{[2-(5-니트로-피리딘-2-일)-에틸아미노]-메틸}-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-6-[(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-메틸]-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-6-[(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-6-[(3-모폴린-4-일-프로필아미노)-메틸]-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-6-[(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-메틸]-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-6-{[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일아미노]-메틸}-1-메틸-1H-피리도 [2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-6-[(3-히드록시-프로필아미노)-메틸]-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-6-시클로헥실아미노메틸-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-6-[(6-히드록시-헥실아미노)-메틸] -1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-6-[(1-(R)-히드록시-프로필아미노)-메틸]-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-6-{[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸아미노]-메틸}-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-6-[(2-(R)-히드록시-프로필아미노)-메틸]-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-6-[(2-(S)-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-메틸]-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-6-[(2-(R)-히드록시-1-메틸-에틸아미노)-메틸]-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-5-{[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}-1H-피리도 [2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-5-{[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-메틸}-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-5-{[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-메틸}-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-5-[(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-메틸]-1H-피리도 [2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질 -1-메틸-5-{[2-(5-니트로-피리딘-2-일)-에틸아미노]-메틸}-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-5-[(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-메틸]-1-메틸-1H-피리도 [2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-5-[(2-모폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-5-[(3-모폴린-4-일-프로필아미노)-메틸]-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-5-[(2-피페라진-1-일-에틸아미노)-메틸]-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-1-메틸-5-[(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-메틸]-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온, 3-벤질-5-시클로헥실아미노메틸-1-메틸-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염.
  3. 일반식 (II)의 화합물로부터 다음의 반응식에 따라 그 중간체인 일반식 (III)의 화합물을 얻은 다음, 이를 환원하여 일반식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염을 제조하는 방법:
    (II) (III) (I)
    식 중, R1 은 C1-3 저급 알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬옥시, C3-7 시클로알킬 C1-3 저급 알킬, C1-3 저급 알콕시기, 포밀, 히드록시 C1-3 저급 알킬 또는 카르복시 C1-3 저급 알킬, 페닐, 또는 X-치환 페닐 (여기서, X는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시아노, 카르복시산, 카르복시메틸 에스테르, 카르복시에틸 에스테르, 니트로, 플루오로 또는 트리플루오로메틸을 나타내며, 치환 위치는 오르토, 메타, 파라 위치가 모두 가능하고, 모노, 디, 트리, 테트라 또는 모두 치환되는 것도 가능하다) 을 나타내며;
    R2 는 C1-3 저급 알킬, C3-7 시클로알킬, 히드록시, C1-6 저급 알킬히드록시, 벤질, X-치환페닐(여기서, X는 시아노, 할로겐, 카르복시 C1-3 저급 알킬, 니트로, 메틸, 트리할로겐화메틸 또는 C1-3 저급 알킬옥시기를 나타내며, 치환 위치는 오르토, 메타, 파라 위치 모두 가능하다), C1-3 저급 알킬페닐, C1-3 저급 알킬 치환 피리딘(여기서, 치환 위치는 2-, 3-, 4-위치 모두 가능하며, 오르토, 메타 또는 파라 위치에 시아노, 할로겐, 카르복시 C1-3 저급 알킬, 니트로, 메틸, 트리할로겐화메틸 또는 C1-3 저급 알킬옥시기가 치환된 것도 가능하다), C1-3 저급 알킬 이미다졸, 모폴린, C1-3 저급 알킬 모폴린, C1-3 저급 알킬 피페라진, 4-치환 C1-3 저급 알킬 피페라진(여기서, 치환기로는 히드록시에틸 또는 메틸을 의미한다), C1-3 저급 알킬피롤 또는 N-치환 C1-3 저급 알킬피롤을 나타내고;
    R3 은 수소 또는 메틸기이며, R2와 R3은 서로 동일하거나 상이하다.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 화학식 (III) 화합물의 환원에 사용되는 환원제가 NaBH4, NaBH(OAc)3, NaBH2(OAc)2, NaBH3OAc, NaBH 3CN, KBH4 및 KBH(OAc)3 로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  5. 제 1 항에 따른 일반식 (I)의 화합물의 제조에 사용되는, 다음의 일반식 (III)으로 표시되는 중간체 화합물:
    (III)
    식 중, R1 은 C1-3 저급 알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬옥시, C3-7 시클로알킬 C1-3 저급 알킬, C1-3 저급 알콕시기, 포밀, 히드록시 C1-3 저급 알킬 또는 카르복시 C1-3 저급 알킬, 페닐, 또는 X-치환 페닐 (여기서, X는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시아노, 카르복시산, 카르복시메틸 에스테르, 카르복시에틸 에스테르, 니트로, 플루오로 또는 트리플루오로메틸을 나타내며, 치환 위치는 오르토, 메타, 파라 위치가 모두 가능하고, 모노, 디, 트리, 테트라 또는 모두 치환되는 것도 가능하다)을 나타내며;
    -CH2NHR2가 피리도피리미딘 골격의 5번 위치에 존재하는 경우, R2는 C3-7 시클로알킬, X-치환페닐(여기서, X는 시아노, 할로겐, 카르복시 C1-3 저급 알킬, 니트로, 트리할로겐화메틸 또는 C1-3 저급 알킬옥시기를 나타내며, 치환 위치는 오르토, 메타, 파라 위치 모두 가능하다), C1-3 저급 알킬 치환 피리딘(여기서, 치환 위치는 2-, 3-, 4-위치 모두 가능하며, 오르토, 메타 또는 파라 위치에 시아노, 할로겐, 카르복시 C1-3 저급 알킬, 니트로, 메틸, 트리할로겐화메틸 또는 C1-3 저급 알킬옥시기가 치환된 것도 가능하다), C1-3 저급 알킬 이미다졸, 모폴린, C1-3 저급 알킬 모폴린, C1-3 저급 알킬 피페라진, 4-치환 C1-3 저급 알킬 피페라진 (여기서, 치환기로는 히드록시에틸 또는 메틸을 의미한다), C1-3 저급 알킬피롤 또는 N-치환 C1-3 저급 알킬피롤을 나타내는 것이고;
    -CH2NHR2가 피리도피리미딘 골격의 6번 위치에 존재하는 경우, R2는 C1-3 저급 알킬, C3-7 시클로알킬, 히드록시, C1-6 저급 알킬히드록시, 벤질, X-치환페닐(여기서, X는 시아노, 할로겐, 카르복시 C1-3 저급 알킬, 니트로, 메틸, 트리할로겐화메틸 또는 C1-3 저급 알킬옥시기를 나타내며, 치환 위치는 오르토, 메타, 파라 위치 모두 가능하다), C1-3 저급 알킬페닐, C1-3 저급 알킬 치환 피리딘(여기서, 치환 위치는 2-, 3-, 4-위치 모두 가능하며, 오르토, 메타 또는 파라 위치에 시아노, 할로겐, 카르복시 C1-3 저급 알킬, 니트로, 메틸, 트리할로겐화메틸 또는 C1-3 저급 알킬옥시기가 치환된 것도 가능하다), C1-3 저급 알킬 이미다졸, 모폴린, C1-3 저급 알킬 모폴린, C1-3 저급 알킬 피페라진, 4-치환 C1-3 저급 알킬 피페라진 (여기서, 치환기로는 히드록시에틸 또는 메틸을 의미한다), C1-3 저급 알킬피롤 또는 N-치환 C1-3 저급 알킬피롤을 나타내는 것이며;
    R3은 수소 또는 메틸기이며, R2와 R3은 서로 동일하거나 상이하다.
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