JPH07173161A - ピリドピリミジン誘導体、その製造方法および用途 - Google Patents

ピリドピリミジン誘導体、その製造方法および用途

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JPH07173161A
JPH07173161A JP5333146A JP33314693A JPH07173161A JP H07173161 A JPH07173161 A JP H07173161A JP 5333146 A JP5333146 A JP 5333146A JP 33314693 A JP33314693 A JP 33314693A JP H07173161 A JPH07173161 A JP H07173161A
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Shuichi Furuya
修一 古矢
Tetsuya Otaki
徹也 大瀧
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 新規なピリドピリミジン誘導体、その製法、
用途を提供する。 【構成】 一般式(A)[式(A) 中、n は0 〜3 の整数；Q
は-(CH2)m-(mは0〜2 の整数);-O-,-S(O)p-(p は0 〜2
の整数) または-NH-を示し、R,R2は水素原子、C1-6アル
キル基、（置換）アリール基、（置換）アラルキル基
を；R3は（置換）複素環基（特にキノリル基、キノロニ
ル基）、（置換）環状炭化水素基を；R4は水素原子、C
1-6アルキル基、C1-6アルコキシカルボニル基等を；R5
は水素原子、（置換）C1-6アルキル基、（置換）アリー
ル基、（置換）アラルキル基等を；示す〕で示されるピ
リドピリミジン誘導体およびその塩とその製法。該化合
物からなるエンドセリン拮抗剤。 【効果】 急性腎不全、心筋梗塞、高血圧、脳梗塞、狭
心症などの治療剤として有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、縮合ヘテロ環を有する
新規な化合物に関し、さらには医薬として優れた作用、
すなわちエンドセリン受容体拮抗作用を有し、血管拡張
剤並びに高血圧症、急性腎不全、心筋梗塞、狭心症およ
び脳血管レン縮等の疾患の治療剤として有用な縮合ヘテ
ロ環を有する化合物、その製造方法および用途に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】近年増加の見られる成人病の中でも虚血
が原因で引き起こされる、例えば脳梗塞、狭心症、心筋
梗塞、腎不全などにはエンドセリンが関与していると示
唆されている。エンドセリンは内皮細胞より生成される
２１個のアミノ酸よりなるペプチドであり、エンドセリ
ン−１、エンドセリン−２、エンドセリン−３が得られ
ている。以下、本明細書ではこれらのエンドセリン群を
あわせて「エンドセリン」と総称する。エンドセリン
は、これまでに見いだされた生体内物質あるいは合成物
質の中でも最も強力かつ持続的な血管収縮作用、血圧上
昇活性、心筋に対する収縮力増強作用を有することが報
告されている。これらペプチドの作用は、血管平滑筋膜
その他に存在すると考えられているエンドセリン受容体
を介して行われると考えられている。エンドセリン受容
体はエンドセリン−Ａ受容体およびエンドセリン−Ｂ受
容体（以下両者をあわせて「エンドセリン受容体」と総
称する）が知られている。
【０００３】したがって、エンドセリン受容体に親和性
を示し、エンドセリン受容体拮抗作用を示す化合物は、
虚血が原因で引き起こされる、例えば脳梗塞、狭心症、
心筋梗塞、腎不全などに対して予防・治療効果を有して
おり、その開発が大いに期待されている。これまでにエ
ンドセリン受容体拮抗作用化合物としては、例えば石丸
ら〔特開平４−１３４０４８号公報〕、藤本ら〔Federa
tion of European Bi-ochemical Societies Letters ，
第３０５巻，４１頁（１９９２）〕、大畑ら〔特開平３
−４７１６３号公報〕、宮田ら〔特開平４−４６１２７
号公報〕および矢野ら〔特開平３−９４６９２号公報〕
などによって天然由来の化合物が得られている。更に、
辺見ら〔ＥＰ４５７１９５−Ａ２〕、石川ら〔ＥＰ４６
０６７９−Ａ２およびＥＰ４３６１８９−Ａ〕、橋本ら
〔特開平３−１３０２９９号公報〕、真崎ら〔特開平３
−２４０９９号公報〕、G.ハモンら〔ＥＰ４８７４１０
−Ａ２〕、Ｗ．Ｌ．コディら〔ジャーナル オブ メデ
ィカル ケミストリイ（J.Med.Chem.,),（１９９２）３
５巻，３３０３頁〕および脇舛ら〔ＷＯ９１１３０８９
−Ａ、ＥＰ４９９２６６−Ａ１〕などによってペプチド
性化合物が得られたと報告されている。
【０００４】しかしながら、薬物投与形態、化合物の安
定性、薬理作用の持続性および代謝に対する安定性など
を考慮すると、これらペプチド性化合物を非ペプチド化
した合成のエンドセリン受容体拮抗性化合物が強く要望
されている。しかし現状では非ペプチド性合成エンドセ
リン受容体拮抗薬は殆ど報告されておらず、最近K.バリ
ら〔ＥＰ５１０５２６−Ａ１〕によって報告されるもの
が見られる程度である。 また、本発明の化合物に比較
的近い構造を有する化合物としてH.R.ハワード〔ＷＯ９
２／１２９７９〕による２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキ
ソ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸誘導体
があるが、この化合物は本発明の化合物とは置換基が大
幅に異なっており、アルドース還元酵素阻害剤としての
効果は記載されているが、エンドセリン受容体拮抗作用
を示すものではない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明はこのような背
景のもと、新規且つ有用な縮合ヘテロ環を有する化合物
の提供、特に非ペプチド性合成エンドセリン受容体拮抗
薬として用いられる新規な化合物およびその製造方法を
課題としてなされたものであり、化合物として安定であ
り、薬理作用の持続性、代謝安定性を有する新規なエン
ドセリン受容体拮抗性を有する化合物、その製造法およ
びエンドセリン受容体拮抗剤を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決する手段
を鋭意研究の結果、本発明者らはK.バリら〔ＥＰ５１０
５２６−Ａ１〕の非ペプチド性合成エンドセリン受容体
拮抗化合物等とは全く異なる構造を有する新規なピリド
ピリミジン誘導体を合成することに成功し、更に該ピリ
ドピリミジン誘導体が優れたエンドセリン受容体拮抗作
用を有することを見いだし、更に研究を行った結果本発
明に至った。すなわち、本発明は下記の一般式（Ａ）
【化１０】 〔式（Ａ）において、Ｑは−（ＣＨ2 ）m −（ｍは０ま
たは１〜２の整数を示す）、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）p −
（ｐは０または１〜２の整数を示す）または−ＮＨ−を
示す。ｎは０または１〜３の整数を示す。Ｒ1 ，Ｒ2 は
同一であっても相異なってもよく、水素原子、置換され
ていてもよいＣ1-6 アルキル基、置換されていてもよい
アリール基または置換されていてもよいアラルキル基を
示す。Ｒ3 は置換されていてもよい環状炭化水素基また
は置換されていてもよい複素環基を示す。Ｒ4 は水素原
子、置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基、置換され
ていてもよいアリール基または置換されていてもよいア
ラルキル基、シアノ基、−ＣＯＯＲ6 （Ｒ6 は水素原
子、置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基、置換され
ていてもよい環状炭化水素基、または置換されていても
よいアラルキル基を示す）または−ＣＯＮＲ7 Ｒ8 （Ｒ
7 ，Ｒ8 は同一または相異なる水素原子、置換されてい
てもよいＣ1-6 アルキル基、置換されていてもよい環状
炭化水素基、または置換されていてもよいアラルキル基
を示す）を示す。Ｒ5 は水素原子、置換されていてもよ
いＣ1-6 アルキル基、置換されていてもよいアリール
基、置換されていてもよいアラルキル基、−Ｘ1 Ｒ
9 （Ｘ1 は−Ｏ−、−ＮＲ10−または−Ｓ−を示し、Ｒ
9 ，Ｒ10は同一または相異なる水素原子、置換されてい
てもよいＣ1- 6 アルキル基、置換されていてもよいアリ
ール基または置換されていてもよいアラルキル基を示
す）を示す。〕で表されるピリド〔２，３−ｄ〕ピリミ
ジン誘導体またはその塩を提供する。
【０００７】本発明のピリドピリミジン誘導体およびそ
の塩の特に好適なものとして、上記一般式（Ａ）が式
（Ａ′）である化合物がある。
【化１１】 式（Ａ′）において、ｎ′は１〜３の整数を示し、Ｒ11
は水素原子；Ｃ1-6 アルキル基；またはＣ1-6 アルコキ
シ基またはＣ1-6 アルキルチオ基で置換されていてもよ
いＣ7-15アラルキル基を示し、Ｒ21は水素原子またはＣ
1-6 アルキル基を示し、Ｒ31は Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ
3-7 シクロアルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、ハロゲン
原子、ニトロ基、シアノ基およびフェニル基から成る群
から選ばれるもので置換されていてもよいＣ6-15アリー
ル基；またはＣ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、
オキソ基およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる
もので置換されていてもよいＮ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘ
テロ原子を１ないし４個含有する５ないし１３員の芳香
族複素環基を示し、Ｒ41は−ＣＯＯＲ61（Ｒ61は水素原
子；カルボキシル基またはＮ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテ
ロ原子を１ないし４個含有する５ないし１０員の複素環
基で置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基；Ｃ3-7 シ
クロアルキル基；またはＣ6-15アラルキル基を示す。）
または−ＣＯＮＲ71Ｒ81（Ｒ71およびＲ81はそれぞれ水
素原子、Ｃ1-6 アルキル基またはＣ 6-14アリール基を示
す。）を示し、Ｒ51は水素原子；Ｃ1-6 アルキル基；ま
たはＣ1-3 アルキレンジオキシ基で置換されていてもよ
いＣ6-14アリール基を示す。
【０００８】本発明は、上記一般式（Ａ）で表されるピ
リド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体またはその塩を製
造する方法において、式（Ｉ）
【化１２】 式（Ｉ）において、ｎ，Ｒ1 およびＲ2 は各々上記と同
じ意味を示す。〕の化合物またはその塩を式Ｒ3 Ｑ−Ｃ
ＨＯ（Ｑ，Ｒ3 は上記と同じ意味を示す）で示される環
状炭化水素または複素環アルデヒドおよびβ−ケトエス
テルと、または該アルデヒドとβ−ケトエステルとを脱
水縮合して得られる誘導体と、溶媒中加熱還流して、式
（Ｂ）
【化１３】 〔式（Ｂ）において、ｎ，Ｑ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4
およびＲ5 は各々上記と同じ意味を示す。の化合物また
はその塩とし、該式（Ｂ）の化合物またはその塩を酸化
剤にて酸化して式（Ａ)
【化１４】 〔式（Ａ）において、ｎ，Ｑ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4
およびＲ5 は各々上記と同じ意味を示す。〕の化合物ま
たはその塩を得るか、さらにＲ2 が水素原子以外の上記
と同じ意味を表す場合には、所望により該式（Ａ）の化
合物またはその塩を加水分解反応に付して式（Ａａ）
【化１５】 〔式（Ａａ）においてｎ，Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 およ
びＱは上記と同じ意味を示す。〕の化合物またはその塩
とすることを特徴とする上記方法を提供する。
【０００９】さらに本発明は、上記一般式（Ａ）で表さ
れるピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体またはその
塩を製造する方法において、式（Ｉ）
【化１６】 〔式（Ｉ）において、ｎ，Ｒ1 およびＲ2 は各々上記と
同じ意味を示す。〕の化合物を３，３−ビスメチルチオ
誘導体とジメチルホルムアミド中加熱して式（Ｃ）
【化１７】 式（Ｃ）において、ｎ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ4 およびＲ5 は
各々上記と同じ意味を示す。〕の化合物またはその塩と
し、該式（Ｃ）の化合物またはその塩に式Ｒ3 ＱＨ〔Ｑ
およびＲ3 は各々上記と同じ意味を示す。〕で示される
求核試薬を反応させ、式（Ａ）
【化１８】 式（Ａ）において、ｎ，Ｑ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 お
よびＲ5 は各々上記と同じ意味を示す。〕の化合物また
はその塩を得るか、さらにＲ2 が水素原子以外の上記と
同じ意味を表す場合には、所望により該化合物（Ａ) ま
たはその塩を加水分解反応に付して式（Ａａ）
【化１９】 〔式（Ａａ）において、ｎ，Ｑ，Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およ
びＲ5 は各々上記と同じ意味を示す。〕の化合物または
その塩を得ることを特徴とする上記方法を提供する。
【００１０】さらに本発明は、上記一般式（Ａ）で表さ
れるピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体またはその
塩を製造する方法において、式（ＩＩ）
【化２０】 〔式（ＩＩ）において、Ｒ1 は各々上記と同じ意味を示
す。〕の化合物またはその塩を式Ｒ3 Ｑ−ＣＨＯ〔Ｑ，
Ｒ3 は上記と同じ意味を示す〕で示される環状炭化水素
または複素環アルデヒドとβ−ケトエステルとを脱水縮
合させて得られる式Ｒ3 ＱＣＨＣＲ4 ＣＯＲ5 〔Ｑ，Ｒ
3 ，Ｒ4 およびＲ5 は上記と同じ意味を示す〕で表され
る誘導体と、溶媒中加熱還流して、式（Ｂ′）
【化２１】 〔式（Ｂ′）において、Ｑ，Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ
5 は各々上記と同じ意味を示す。〕の化合物またはその
塩とし、該式（Ｂ′）の化合物またはその塩を酸化剤に
て酸化して式（Ｄ）
【化２２】 式（Ｄ）においてＱ，Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 およびＲ5 は各
々上記と同じ意味を示す。〕で表される化合物またはそ
の塩とし、該式（Ｄ）の化合物またはその塩と式Ｘ
2 （ＣＨ2 ）n ＣＯＯＲ2 〔Ｘ2 はハロゲン原子を示
す。ｎおよびＲ2 は各々上記と同じ意味を示す。〕で表
されるハロゲン化アルキルカルボン酸エステル誘導体
を、塩基の存在下に適当な溶媒中で反応させ、式（Ａ）
の化合物またはその塩を得るか、さらにＲ2 が水素原子
以外の上記と同じ意味を表す場合には、所望により該化
合物（Ａ) またはその塩を加水分解反応に付して式（Ａ
ａ）の化合物またはその塩を得ることを特徴とする上記
方法を提供する。
【００１１】さらに本発明は、上記一般式（Ａ）で表さ
れ、ＱＲ3 が２−（４−キノロニル）基であり、Ｒ4 が
カルボキシル基であるピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン
誘導体またはその塩を製造する方法において、式（Ｅ）
【化２３】 〔式（Ｅ）において、ｎ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ5 は上記と同
じ意味を示す。〕で表される化合物またはその塩を適当
な溶媒に溶解させ、塩化チオニルを加えて加熱還流し
て、式（Ａｂ）
【化２４】 〔式（Ａｂ）において、ｎ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ5 は上記と
同じ意味を示す。〕で表される化合物またはその塩を得
るか、Ｒ2 が水素原子以外の上記と同じ意味を表す場合
には、所望により該化合物（Ａｂ) またはその塩を加水
分解反応に付して式（Ａｃ）
【化２５】 〔式（Ａｃ）において、ｎ，Ｒ1 ，Ｒ5 は上記と同じ意
味を示す。〕で表される化合物またはその塩を得ること
を特徴とする上記方法を提供する。
【００１２】さらに本発明は、上記一般式（Ａ）で表さ
れるピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体またはその
塩を製造する方法において、式（Ｆ）
【化２６】 〔式（Ｆ）において、ｎ，Ｑ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5
は上記と同じ意味を示す。〕で表される化合物またはそ
の塩を、適当な溶媒中、塩基の存在下に式Ｒ1 Ｘ 2 〔Ｘ
2 はハロゲン原子を示す。Ｒ1 は上記と同じ意味を示
す。〕で表されるハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリ
ールまたはハロゲン化アラルキル誘導体と反応させ、式
（Ａ）の化合物またはその塩を得るか、さらにＲ2 が水
素原子以外の上記と同じ意味を表す場合には、所望によ
り該化合物（Ａ) またはその塩を加水分解反応に付して
式（Ａａ）の化合物またはその塩を得ることを特徴とす
る上記方法を提供する。
【００１３】さらに本発明は、上記一般式（Ａ）で表さ
れ、Ｒ4 が−ＣＯＯＲ6 ′（Ｒ6 ′は置換されていても
よいＣ1-6 アルキル基、置換されていてもよい環状炭化
水素基、または置換されていてもよいアラルキル基を示
す）であるピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体また
はその塩を製造する方法において、式（Ｇ）
【化２７】 〔式（Ｇ）において、ｎ，Ｑ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ5
は上記と同じ意味を示す。〕で表される化合物またはそ
の塩を、適当な溶媒中、塩基の存在下に式Ｒ6 ′Ｘ
2 〔Ｘ2 はハロゲン原子を示す。Ｒ6 ′は上記と同じ意
味を示す。〕で表されるハロゲン化アルキル、ハロゲン
化アリールまたはハロゲン化アラルキル誘導体と反応さ
せ、Ｒ4 が−ＣＯＯＲ6 ′（Ｒ6 ′は上記と同じ意味を
示す）である式（Ａ）の化合物またはその塩を得るか、
さらにＲ2 が水素原子以外の上記と同じ意味を表す場合
には、所望により該化合物（Ａ) またはその塩を加水分
解反応に付してＲ4 が−ＣＯＯＲ6 ′（Ｒ6 ′は上記と
同じ意味を示す）である式（Ａａ）の化合物またはその
塩を得ることを特徴とする上記方法を提供する。
【００１４】さらに本発明は、上記一般式（Ａ）で表さ
れ、ＱＲ3 が２−（４−キノロニル）基であり、Ｒ4 が
−ＣＯＯＲ6 または−ＣＯＮＲ7 Ｒ8 （Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ
8 は上記と同じ意味を示す）であるピリド〔２，３−
ｄ〕ピリミジン誘導体またはその塩を製造する方法にお
いて、式（Ａｄ）
【化２８】 〔式（Ａｄ）において、ｎ，Ｒ2 ，Ｒ5 は上記と同じ意
味を示す。〕で表される化合物またはその塩を、塩化チ
オニルと反応させ、さらに必要によりＲ1 Ｘ2 （Ｘ2 は
ハロゲン原子を示し、Ｒ1 は上記と同じ意味を示す）で
表されるハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールまた
はハロゲン化アラルキル誘導体と反応させて式（Ｈ）
【化２９】 〔式（Ｈ）において、ｎ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ5 は上記と同
じ意味を示す。〕で表される化合物またはその塩とし、
該式（Ｈ）の化合物またはその塩に−ＯＲ6 または−Ｎ
Ｒ7 Ｒ8 （Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 は上記と同じ意味を示す）
で表される置換基を導入できる求核試薬と反応させて、
ＱＲ3 が２−（４−キノロニル）基であり、Ｒ4 が−Ｃ
ＯＯＲ6 または−ＣＯＮＲ7 Ｒ8 （Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 は
上記と同じ意味を示す）である式（Ａ）の化合物または
その塩を得るか、さらにＲ2 が水素以外の上記と同じ意
味を示す場合には所望により該化合物（Ａ）またはその
塩を加水分解反応に付してＱＲ3 が２−（４−キノロニ
ル）基であり、Ｒ4 が−ＣＯＯＲ6 または−ＣＯＮＲ7
Ｒ8 （Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 は上記と同じ意味を示す）であ
る式（Ａａ）の化合物またはその塩を得ることを特徴と
する上記方法を提供する。
【００１５】また、本発明は上記一般式（Ａ）で表され
るピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体またはその医
学上許容されうる塩を有効成分とするエンドセリン受容
体拮抗剤を提供する。さらに、本発明は該エンドセリン
受容体拮抗剤を、急性腎不全、心筋梗塞、高血圧、脳梗
塞、狭心症、動脈硬化、肝障害、肺高血圧、気管支喘息
および臓器の手術または移植時におこる臓器の機能低下
から成る群から選ばれる疾病の治療剤、特には急性腎不
全および／または心筋梗塞治療剤として提供する。
【００１６】本発明の一般式（Ａ）で表される化合物
〔以下、化合物〔Ａ〕という〕を更に詳しく説明する。
一般式（Ａ）において、Ｑは−（ＣＨ2 )m−（ｍは０ま
たは１〜２の整数を示す）、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ)p−（ｐ
は０または１〜２の整数を示す）または−ＮＨ−を示
す。好ましくはＱは−（ＣＨ2 )m−であり、なかでもｍ
が０または１、特に０の場合が好ましい。ｎは０または
１〜３の整数を示し、好ましくはｎは１〜３の整数であ
り、なかでも１または２、特に１が好ましい。
【００１７】一般式（Ａ）において、Ｒ1 ，Ｒ2 は同一
であっても相異なってもよく、水素原子、置換されてい
てもよいＣ1-6 アルキル基、置換されていてもよいアリ
ール基または置換されていてもよいアラルキル基を示
す。該Ｃ1-6 アルキル基としては、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ
ブチル基、sec-ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル
基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル
基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル
基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチ
ル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基
などが挙げられ、中でもメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基などのＣ
1-4 アルキル基、特にメチル基などが好適なものとして
挙げられる。該Ｃ1-6 アルキル基は１ないし３個の置換
基を有していてもよい。該置換基としては、Ｃ3-7 シク
ロアルキル基、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１
ないし４個含有する５ないし１０員の芳香族複素環基、
Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有
する５ないし１０員の非芳香族複素環基、アミノ基、モ
ノ−Ｃ1-6 アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6 アルキルアミ
ノ基、アミジノ基、Ｃ1-6 アルキルカルボニル基、Ｃ
6-14アリールカルボニル基、Ｃ7-15アラルキルカルボニ
ル基、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル基、Ｃ6-14アリール
オキシカルボニル基、Ｃ7-15アラルキルオキシカルボニ
ル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルカルバモ
イル基、ジ−Ｃ1-6 アルキルカルバモイル基、スルファ
モイル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルスルファモイル基、ジ
−Ｃ1-6 アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、
ヒドロキシル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、Ｃ2-6 アルケニ
ルオキシ基、Ｃ3-7 シクロアルキルオキシ基、Ｃ6-14ア
リールオキシ基、Ｃ7-15アラルキルオキシ基、メルカプ
ト基、Ｃ1-6 アルキルチオ基、Ｃ6-14アリールチオ基、
Ｃ7-15アラルキルチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド
基、ニトロ基、ニトロソ基およびハロゲン原子などが用
いられる。
【００１８】該アリール基としては、単環式または縮合
多環式芳香族炭化水素基などが挙げられ、例えばフェニ
ル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、
アセナフチレニル基などのＣ6-14アリール基などが用い
られ、特に好ましくはフェニル基、１−ナフチル基、２
−ナフチル基などが挙げられる。また、該アリール基は
適当な置換基を１個以上、好ましくは１〜３個有してい
てもよく、該置換基としては、例えばＣ1-6 アルキル基
（例えばメチル基、エチル基、プロピル基など）、Ｃ
2-6 アルケニル基（例えばビニル基、アリル基、２−ブ
テニル基など）、Ｃ2-6 アルキニル基（例えばプロパル
ギル基、２−ブチニル基など）、シクロアルキル基（例
えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基などのＣ3-7 シクロアルキル基
など）、Ｃ6- 14アリール基（例えばフェニル基、ナフチ
ル基など）、芳香族複素環基（例えばフリル基、チエニ
ル基、ピロリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピ
ラゾリル基、ピリジル基、キノニル基、キノロニル基な
どの窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から
選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし
１０員の芳香族複素環基など）、非芳香族複素環基（例
えばオキシラニル基、アゼチジニル基、オキセタニル
基、チエタニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフリ
ル基、チオラニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラ
ニル基、モルホニル基、チオモルホニル基、ピペラジニ
ル基などの窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る
群から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５
ないし１０員の非芳香族複素環基など）、アラルキル基
（例えばベンジル基、フェニルエチル基、１−ナフチル
メチル基、１−ナフチルエチル基などのＣ7-15アラルキ
ル基など）、アミノ基、Ｎ−モノ置換アミノ基（例えば
メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基な
どのモノ−Ｃ1-6 アルキルアミノ基など）、Ｎ，Ｎ−ジ
置換アミノ基（例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミ
ノ基などのジ−Ｃ1-6 アルキルアミノ基など）、アミジ
ノ基、アシル基（例えばホルミル基、アセチル基、プロ
ピオニル基、ブチリル基などのＣ1-8 アルキルカルボニ
ル基、例えばベンゾイル基などのＣ6-14アリールカルボ
ニル基、例えばベンジルカルボニル基、フェニルエチル
カルボニル基などのＣ7-15アラルキルカルボニル基、例
えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基など
のＣ1-8 アルコキシカルボニル基、例えばフェニルオキ
シカルボニル基、α−ナフチルカルボニル基などのＣ
6-14アリールオキシカルボニル基、例えばベンジルオキ
シカルボニル基、１−ナフチルオキシカルボニル基など
のＣ7-15アラルキルオキシカルボニル基など）、カルバ
モイル基、Ｎ−モノ置換カルボモイル基（例えばメチル
カルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカル
バモイル基などのモノ−Ｃ1-6 アルキルカルバモイル基
など）、Ｎ，Ｎ−ジ置換カルバモイル基（例えばジメチ
ルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基などのジ−
Ｃ1-6 アルキルカルバモイル基など）、スルファモイル
基、Ｎ−モノ置換スルファモイル基（例えばメチルスル
ファモイル基、エチルスルファモイル基、プロピルスル
ファモイル基などのモノ−Ｃ1-6 アルキルスルファモイ
ル基など）、Ｎ，Ｎ−ジ置換スルファモイル基（例えば
ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基
などのジ−Ｃ1-6 アルキルスルファモイル基など）、カ
ルボキシル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-6 アルコキシ基
（例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基な
ど）、Ｃ2-6 アルケニルオキシ基（例えばビニルオキシ
基、アリルオキシ基など）、シクロアルキルオキシ基
（例えばシクロプロピルオキシ基、シクロエチルオキシ
基などのＣ3-7 シクロアルキルオキシ基など）、アラル
キルオキシ基（例えばベンジルオキシ基、１−ナフチル
メチルオキシ基などのＣ7-14アラルキルオキシ基な
ど）、アリールオキシ基（例えばフェニルオキシ基、ナ
フチルオキシ基などのＣ6-14アリールオキシ基など）、
メルカプト基、Ｃ1-6 アルキルチオ基（例えばメチルチ
オ基、エチルチオ基、プロピオチオ基など）、アラルキ
ルチオ基（ベンジルチオ基、１−ナフチルチオ基などの
Ｃ7-15アラルキルチオ基など）、アリールチオ基（例え
ばフェニルチオ基、１−ナフチルチオ基などのＣ6-14ア
リールチオ基など）、スルホ基、シアノ基、アジド基、
ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子（例えばフッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、Ｃ1-3 ア
ルキレンジオキシ基（例えばメチレンジオキシ基、エチ
レンジオキシ基など）などが挙げられる。
【００１９】該アラルキル基としては、アリール基を置
換基として有するアルキル基（アリールアルキル基）な
どが用いられ、該アリール基は上記アリール基と同様の
ものが好ましく、アルキル基としてはＣ1-6 アルキル基
が好ましい。好適なアラルキル基としては、例えばベン
ジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、（１
−ナフチル）メチル基、（２−ナフチル）メチル基など
のＣ7-15アラルキル基などが挙げられ、特に好ましくは
ベンジル基、フェネチル基などのフェニル−Ｃ 1-3 アル
キル基が挙げられる。該アラルキル基のアリール基は、
上記したアリール基と同様の置換基を有していてもよ
い。該置換基としてはＣ1-6 アルコキシ基（例えばメト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基など）、Ｃ1-6 アル
キルチオ基（例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロ
ピルチオ基など）などが好ましく、特にメトキシ基など
のＣ1-3アルコキシ基などが好ましい。Ｒ1 としては、
例えば水素原子、Ｃ1-6 アルキル基（例えばメチル基、
エチル基など）、Ｃ1-6 アルコキシ基またはＣ1-6 アル
キルチオ基で置換されていてもよいＣ7-15アラルキル基
（特に、Ｃ1-6 アルコキシ基またはＣ1-6 アルキルチオ
基で置換されていてもよいフェニル−Ｃ1-3 アルキル
基）などが好ましい。Ｒ2 としては、例えば水素原子、
Ｃ1-6 アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基など）などが好ましい。
【００２０】一般式（Ａ）において、Ｒ3 は置換されて
いてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよい
複素環基を示し、該環状炭化水素基としては例えばアリ
ール基またはシクロアルキル基などが挙げられる。該ア
リール基として、Ｒ1 ，Ｒ2で説明したものと同様のも
のが用いられ、Ｒ1 ，Ｒ2 のアリール基と同様に適当な
置換基を１個以上、好ましくは１〜３個有していてもよ
く、該置換基はＲ1 ，Ｒ2 のアリール基で説明した置換
基と同様のものが用いられる。なかでも、Ｃ1- 6 アルキ
ル基、Ｃ3-7 シクロアルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、フェニル基などが
好ましい。該シクロアルキル基として、例えばシクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ビ
シクロ〔２，２，１〕ヘプチル基、ビシクロ〔２，２，
２〕オクチル基、ビシクロ〔３，２，１〕オクチル基、
ビシクロ〔３，２，１〕ノニル基、ビシクロ〔４，２，
１〕ノニル基、ビシクロ〔４，３，１〕デシル基などの
Ｃ3-10シクロアルキル基またはＣ3-10ビシクロアルキル
基などが用いられる。なかでも、Ｃ4-7 シクロアルキル
基（例えば、シクロブチル基、シクロペンチル基、シク
ロヘキシル基、シクロヘプチル基など）などが好まし
い。該シクロアルキル基は、１ないし３個の置換基を有
していてもよい。該置換基としては、Ｃ1-6 アルキル
基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6 アルキニル基、カルボ
キシル基、ヒドロキシル基、ニトロ基またはハロゲン原
子などが用いられる。
【００２１】該複素環基としては、例えば環系を構成す
る原子（環原子）として、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）およ
び窒素（Ｎ）から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を
有する５ないし１３員環の芳香族複素環基、または飽和
あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）
などが挙げられる。芳香族複素環基の好適なものとし
て、例えばフリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサ
ゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチ
アゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，２，
３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリ
ル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、フラザニル
基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チア
ジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，
２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル
基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピ
リミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基などの芳
香族単環式複素環基；例えばベンゾフラニル基、イソベ
ンゾフラニル基、ベンゾ〔ｂ〕チエニル基、インドリル
基、イソインドリル基、１Ｈ−インダゾリル基、ベンゾ
イミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、１，２−ベン
ゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、１，２−
ベンゾイソチアゾリル基、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル
基、キノリル基、キノリン−Ｎ−オキシド−２−イル
基、キノリン−Ｎ−オキシド−３−イル基、イソキノリ
ル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニ
ル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プリニル
基、プテリジニル基、カルバゾリル基、α−カルボリニ
ル基、β−カルボリニル基、γ−カルボリニル基、アク
リジニル基、フェノキサジニル基、フェノチアジニル
基、フェナジニル基、フェノキサチイニル基、チアント
レニル基、フェナトリジニル基、フェナトロリニル基、
インドリジニル基、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル
基、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル基、イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジル基、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピ
リジル基、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル基、イ
ミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル基、１，２，４−ト
リアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル基、１，２，４−トリ
アゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニル基などの芳香族縮合
複素環基などが挙げられる。なかでも、ピリジル基、キ
ノリル基、チエニル基、キノリン−Ｎ−オキシド−２−
イル基、キノリン−Ｎ−オキシド−３−イル基、ベンゾ
フラニル基、ベンゾ〔ｂ〕チエニル基、４−キノロニル
基などが好ましい。非芳香族複素環基として好適には、
例えばオキシラニル基、アゼチジニル基、オキセタニル
基、チエタニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフリ
ル基、チオラニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピラ
ニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラ
ジニル基などが挙げられる。また、該複素環基は適当な
置換基を１個以上、好ましくは１〜３個有していてもよ
く、該置換基としてはＲ1 ，Ｒ2 のアリール基で説明し
た置換基と同様のものが挙げられる。なかでも、Ｃ1-6
アルキル基などが好ましい。Ｒ3 としては、Ｃ1-6 アル
キル基、Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ1-6 アルコキシ基、
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基およびフェニル基か
ら成る群から選ばれるもので置換されていてもよいＣ
6-14アリール基（例えばフェニル基、ナフチル基）、ま
たはＣ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、オキソ基
およびヒドロキシル基から成る群から選ばれるもので置
換されていてもよいＮ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子
を１ないし４個含有する５ないし１３員の芳香族複素環
基（例えばピリジル基、キノリル基、キノリン−Ｎ−オ
キシド−２−イル基、キノリン−Ｎ−オキシド−３−イ
ル基、ベンゾフラニル基、ベンゾ〔ｂ〕チエニル基、チ
エニル基）が好ましい。具体的にはＲ3 としては、フェ
ニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、チエニ
ル基、キノリン−Ｎ−オキシド−２−イル基、キノリン
−Ｎ−オキシド−３−イル基、ベンゾフラニル基、ベン
ゾ〔ｂ〕チエニル基、４−キノロニル基（例えば、２−
（４−キノロニル）基など）などが特に好ましい。４−
キノロニル基は４−位がオキソ基で置換されたキノリル
基である。
【００２２】一般式（Ａ）において、Ｒ4 は水素原子、
置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基、置換されてい
てもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル
基、シアノ基、−ＣＯＯＲ6 （Ｒ6 は水素原子、置換さ
れていてもよいＣ1-6 アルキル基、置換されていてもよ
い環状炭化水素基またはアラルキル基を示す）または−
ＣＯＮＲ7 Ｒ8 （Ｒ7 ，Ｒ8 は同一または相異なる水素
原子、置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基、置換さ
れていてもよい環状炭化水素基またはアラルキル基を示
す）を示す。該Ｃ1-6 アルキル基、該アリール基、該ア
ラルキル基としては、Ｒ1 ，Ｒ2 におけるものと同様の
ものが、環状炭化水素基としては、Ｒ3 における環状炭
化水素基と同様のものが用いられる。該Ｃ1-6 アルキル
基、該アリール基、該アラルキル基は、Ｒ1 ，Ｒ2 にお
けると同様に、該環状炭化水素はＲ3 におけると同様に
適当な置換基を１個以上、好ましくは１個〜３個有して
いてもよく、該置換基としてはＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 で説明
した置換基と同様のものが挙げられる。Ｒ4 としては例
えば−ＣＯＯＲ6 または−ＣＯＮＲ7 Ｒ8 などが好まし
く、なかでもＲ6 が水素原子、カルボキシル基または
Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有
する５ないし１０員の複素環基で置換されていてもよい
Ｃ 1-6 アルキル基、Ｃ3-7 シクロアルキル基若しくはＣ
7-15アラルキル基であるもの、Ｒ7 およびＲ8 がそれぞ
れ水素原子、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ6-14アリール基であ
るものが好ましく、更にはＲ6 がキノリル基で置換され
たＣ1-6 アルキル基であるものが特に好ましい。−ＣＯ
ＮＲ7 Ｒ8 の好ましい例としてカルバモイル基あるいは
Ｃ1-6 アルキル基で置換されたカルバモイル基がある。
【００２３】一般式（Ａ）において、Ｒ5 は水素原子、
置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基、置換されてい
てもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル
基または−Ｘ1 Ｒ9 （Ｘ1 は−Ｏ−、−ＮＲ10−または
−Ｓ−示し、Ｒ9 ，Ｒ10は同一または相異なる水素原
子、置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基、置換され
ていてもよいアリール基または置換されていてもよいア
ラルキル基を示す）を示す。Ｒ5 ，Ｒ9 ，Ｒ10における
Ｃ1-6 アルキル基、アリール基、アラルキル基として
は、Ｒ1 ，Ｒ2 におけるものとそれぞれ同様のものが用
いられ、該アリール基、該アラルキル基としては、
Ｒ1 、Ｒ2 におけると同様に適当な置換基を１個以上、
好ましくは１個〜３個有していてもよく、該置換基とし
てはＲ1 ，Ｒ2 で説明した置換基と同様のものが用いら
れる。Ｒ5 としては、例えば水素原子、置換されていて
もよいＣ1-6 アルキル基、置換されていてもよいアリー
ル基などが好ましい。なかでも、水素原子、Ｃ1-6 アル
キル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、イソブチル基など）またはＣ1-3 アルキレ
ンジオキシ基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基
（例えば、フェニル基など）であるものが好ましい。
【００２４】本発明の化合物〔Ａ〕としては、特に一般
式（Ａ）において、ｎは１〜３の整数を示し、Ｒ1 は水
素原子、Ｃ1-6 アルキル基またはＣ1-6 アルコキシ基も
しくはＣ1-6 アルキルチオ基で置換されていてもよいＣ
7-15アラルキル基を示し、Ｒ 2 は水素原子またはＣ1-6
アルキル基を示し、ＱＲ3 がＣ1-6 アルキル基、Ｃ3- 7
シクロアルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、ハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ基、およびフェニル基から成る群
から選ばれるもので置換されていてもよいＣ6-14アリー
ル基、またはＣ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、
オキソ基およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる
もので置換されていてもよいＮ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘ
テロ原子を１ないし４個含有する５ないし１３員の芳香
族複素環基を示し、Ｒ4 は−ＣＯＯＲ61（Ｒ61は水素原
子、カルボキシル基またはＮ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテ
ロ原子を１ないし４個含有する５ないし１０員の複素環
基で置換されてもよいＣ1-6 アルキル基、Ｃ3-7 シクロ
アルキル基またはＣ6-15アラルキル基を示す）または−
ＣＯＮＲ71Ｒ81（Ｒ71およびＲ81はそれぞれ水素原子、
Ｃ1-6 アルキル基またはＣ6-14アリール基を示す）を示
し、Ｒ5 が水素原子、Ｃ1-6 アルキル基またはＣ1-3 ア
ルキレンジオキシ基で置換されていてもよいＣ 6-14アリ
ール基であるものが好ましく、特にＲ3 のＮ，Ｏ，Ｓか
ら選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし
１３員の芳香族複素環基がピリジル基、キノリル基、キ
ノリン−Ｎ−オキシド−２−イル基、キノリン−Ｎ−オ
キシド−３−イル基、ベンゾフラニル基、ベンゾ〔ｂ〕
チエニル基およびチエニル基から成る群から選ばれるも
のであり、Ｒ61のＮ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を
１ないし４個含有する５ないし１０員の複素環基がキノ
リル基であるものが好ましい。より具体的には、２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−エトキシカルボニル−
７−イソプロピル−１−（２−メトキシベンジル）−５
−（４−トリル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３
−酢酸またはその塩、２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ
−６−エトキシカルボニル−７−メチル−１−（２−メ
トキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）ピリ
ド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸またはその塩、
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−カルボキシ−７
−イソプロピル−１−（２−メトキシベンジル）−５−
〔２−（４−キノロニル）〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン−３−酢酸エチルエステルまたはその塩、２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−カルボキシ−７−イソ
プロピル−１−（２−メトキシベンジル）−５−〔２−
（４−キノロニル）〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン
−３−酢酸またはその塩、２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ
キソ−６−カルボキシ−７−イソプロピル−１−（２−
メチルチオベンジル）−５−〔２−（４−キノロニ
ル）〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸また
はその塩が特に好ましい化合物である。
【００２５】本発明の化合物〔Ａ〕の塩としては、とり
わけ生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このよ
うな塩としては、例えば無機酸（例えば塩酸、リン酸、
臭化水素酸、硫酸など）との塩、あるいは有機酸（例え
ば酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、
コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、安
息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）
との塩などが用いられる。さらに本発明の化合物〔Ａ〕
が−ＣＯＯＨなどの酸性基を有している場合、化合物
〔Ａ〕は、無機塩基（例えばナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属またはアル
カリ土類金属など、アンモニアなど）または有機塩基
（例えばトリエチルアミンなどの炭素数１〜８個のアル
キル基を有するトリアルキルアミンなど）と塩を形成し
てもよい。
【００２６】本発明の化合物〔Ａ〕の製造のための原料
化合物の塩としては、例えば無機酸（例えば塩酸、リン
酸、臭化水素酸、硫酸など）との塩、あるいは有機酸
（例えば酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイ
ン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ
酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
など）との塩などが用いられる。さらに原料化合物が−
ＣＯＯＨなどの酸性基を有している場合、無機塩基（例
えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属など、アン
モニアなど）または有機塩基（例えばトリエチルアミン
などの炭素数１〜８個のアルキル基を有するトリアルキ
ルアミンなど）と塩を形成してもよい。
【００２７】本発明化合物〔Ａ〕およびその塩は、自体
公知の方法により容易に製造できるが、代表的な方法と
しては以下の７つの方法が挙げられる。 〔製造方法−１〕Ｃ1-6 アルキルアミン、アリールアミ
ンまたはアラルキルアミンから合成した式Ｒ1'ＮＨＣＯ
ＮＨ2 （Ｒ1'は各々置換されてもよいＣ1-6 アルキル
基、アリール基またはアラルキル基を示す）で示される
尿素誘導体（ｉ）を、シアノ酢酸誘導体と塩基存在下適
当な溶媒中、例えばエチルアルコール中で、通常２〜２
００時間、好ましくは２４〜１００時間加熱（８０〜１
２０℃）して、１−Ｃ1-6 アルキル置換、１−アリール
置換または１−アラルキル置換の６−アミノピリミジン
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン誘導体（ii）を得る。
これをハロゲン化酢酸エステル誘導体またはハロゲン化
プロピオン酸エステル誘導体と塩基存在下適当な溶媒
中、例えばジメチルアセトアミドあるいはジメチルホル
ムアミド中室温または加温（４０〜７０℃）下で、通常
４〜９６時間、好ましくは１２〜２４時間撹拌して、式
(I′) で示される６−アミノ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ジオキソピリミジン−３−酢酸エステル誘導体または６
−アミノ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソピリミジン
−３−プロピオン酸エステル誘導体とする。得られる誘
導体(I′) を、ハンシュの合成法〔A.Hantzsch，Ann. C
hem., ２１５，１（１８８２）〕に従い、アリールアル
デヒドおよびβ−ケトエステルと適当な溶媒、例えばエ
チルアルコール中で通常２〜２４０時間、好ましくは１
２〜１２０時間加熱還流（８０〜１００℃）して、ある
いは予めクネベナーゲル (Knoevenagel ）縮合反応〔
T.Yamamori, Y.Hiramatsu, k.Sakai and I.Adachi,Tetr
ahedron, ４１，９１３（１９８５）〕によりアリール
アルデヒドおよびβケトエステルとの脱水縮合誘導体を
合成し、これと誘導体(I′) を適当な溶媒、例えばトル
エン中で通常２〜２４０時間、好ましくは１２〜１２０
時間加熱還流（１００〜１３０℃）して、５，８−ジヒ
ドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン
誘導体（Ｂ１）とする。これを適当な酸化剤、例えば酢
酸中亜硝酸ナトリウムにて酸化して本発明化合物（Ａ
１）を得る。さらに必要により該化合物（Ａ１）を、適
当な溶媒中（例えばメタノール、エタノール、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなど）でアルカリ加水分解して
化合物（Ａ２）とする。該アルカリ加水分解は適当な塩
基触媒（例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水
酸化カリウムなど）を用いて室温または加温（例えば４
０〜１００℃）下で通常２〜４８時間、好ましくは２〜
２４時間攪拌して行うことができる。以上の製造方法の
反応をまとめて化３０に示す。化３０の式において、Ｒ
1'以外は前記と同意義を示す。
【００２８】
【化３０】
【００２９】〔製造方法−２〕６−アミノ−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ジオキソピリミジン−３−酢酸エステル誘
導体（Ｉ′）を、Y. Tominaga らの報告〔Chim. Pharm.
Bull., ３２，１２２（１９８４）〕と類似の方法に従
い、３，３−ビスメチルチオ誘導体とジメチルホルムア
ミド中で、通常１〜１２時間、好ましくは２〜６時間加
熱（１００〜１５０℃）して、ピリド〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン−２，４−ジオン誘導体（Ｃ１) とする。これ
に式Ｒ3 ＱＨ（Ｒ3 およびＱは前記と同義を示す）で示
される求核試薬を適当な溶媒中（例えば、メタノール、
エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミドなど）、室温または加熱（４０〜１００
℃）下、通常は２〜１２０時間、好ましくは２〜２４時
間攪拌して反応させ、本発明化合物（Ａ１）を製造す
る。さらに必要により、適当な溶媒中（例えばメタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
ど）でアルカリ加水分解して化合物（Ａ２）とする。該
アルカリ加水分解は適当な塩基触媒（例えば水酸化ナト
リウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなど）を用い
て室温または加温（例えば４０〜１００℃）下で通常は
２〜４８時間、好ましくは２〜２４時間攪拌して行うこ
とができる。以上の反応をまとめて化３１に示す。化３
１の式において、Ｒ1'は各々置換されていてもよいＣ
1-6 アルキル基、アリール基またはアラルキル基を示
し、その他の記号は前記と同意義を示す。
【００３０】
【化３１】
【００３１】〔製造方法−３〕１−Ｃ1-6 アルキル置
換、１−アリール置換または１−アラルキル置換の６−
アミノピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン誘導
体（ii）を、前述のハンシュの合成法〔A.Hantzsch，An
n. Chem., ２１５，１（１８８２）〕に従い適当な溶媒
（例えばジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド
あるいはジメチルホルムアミド）中、あらかじめアルデ
ヒド誘導体（例えばキノリン−２−カルボキシアルデヒ
ドなど）とβ−ケトエステル誘導体（例えばイソブチリ
ル酢酸エチルエステル、イソブチリル酢酸（２−シアノ
エチル）エステルなど）を適当な溶媒中（例えばトルエ
ン、ベンゼンなど）で適当な触媒（ピロリジンと酢酸あ
るいはピペリジンと酢酸など）の存在下に通常０．５〜
１時間加熱還流（例えば１００〜１２０℃）して合成し
た脱水縮合誘導体と加熱（例えば４０〜１２０℃）下に
通常は０．５〜４時間、好ましくは０．５〜１時間攪拌
して、誘導体（Ｄ１）とする。得られる誘導体を適当な
溶媒（例えば酢酸など）中、通常は０．２５〜２４時
間、好ましくは１〜１２時間適当な酸化剤（例えば酢酸
中亜硝酸ナトリウムなど）にて酸化して誘導体（Ｄ２）
とし、ハロゲン化酢酸エステル誘導体あるいはハロゲン
化プロピオン酸エステル誘導体と塩基（例えば水素化ナ
トリウム、炭酸カリウムなど）存在下適当な溶媒中（例
えばジメチルアセトアミドあるいはジメチルホルムアミ
ドなど）室温もしくは加温下に（例えば４０〜１２０
℃）通常は０．５〜１２時間、好ましくは０．５〜２時
間攪拌して、本発明の化合物である３位酢酸あるいはプ
ロピオン酸エステル誘導体（Ａ１）とする。さらに必要
により、適当な溶媒中（例えばメタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）でアルカリ
加水分解して化合物（Ａ２）とする。該アルカリ加水分
解は適当な塩基触媒（例えば水酸化ナトリウム、水酸化
リチウム、水酸化カリウムなど）を用いて室温または加
温（例えば４０〜１００℃）下で通常２〜１２時間攪拌
して行うことができる。以上の反応をまとめて化３２に
示す。化３２の式において、Ｒ1'は各々置換されていて
もよいＣ1-6 アルキル基、アリール基またはアラルキル
基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。
【００３２】
【化３２】
【００３３】〔製造方法−４〕ここには、本発明の化合
物における置換基を変化させる例を示す。５−（２−キ
ノリル）−６−（２−シアノエトキシカルボニル）誘導
体（Ｅ１）を適当な溶媒中（例えばメタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、適当な
弱塩基（例えば炭酸カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液など）の存在下、室温または加温（例えば４０
〜１００℃）下で通常は０．５〜１２時間、好ましくは
０．５〜２時間攪拌して６−カルボキシ誘導体（Ｅ２）
とする。これを適当な溶媒（例えば塩化メチレン、四塩
化炭素、１，２−ジクロロエタン、トルエンなど）に溶
解させ、大過剰（例えば１０当量）の塩化チオニルを加
えて通常は５〜１２０分間、好ましくは５〜６０分間加
熱還流（例えば４０〜１２０℃）して反応させた後、未
反応の塩化チオニルを除きつつ蒸発乾固させる。得られ
る残渣を適当な溶媒（例えばアセトニトリル、テラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメチルアセトアミドなど）に
溶解させ、適当な弱塩基（例えば炭酸カリウム水溶液、
炭酸水素ナトリウム水溶液など）を加えて室温または加
温（例えば４０〜１００℃）下で通常は２〜４８時間、
好ましくは２〜２４時間攪拌して４−キノロニル誘導体
（Ａ３）を製造する。さらに必要により該誘導体を適当
な溶媒中（例えばメタノール、エタノール、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなど）でアルカリ加水分解して化
合物（Ａ４）とする。該アルカリ加水分解は適当な塩基
触媒（例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸
化カリウムなど）を用いて室温または加温（例えば４０
〜１００℃）下で通常２〜１２時間攪拌して行うことが
できる。以上の反応をまとめて化３３に示す。化３３の
式においてＲ2 ′は各々置換されていてもよいＣ1-6 ア
ルキル基、アリール基またはアラルキル基を示し、その
他の記号は前記と同意義を示す。
【００３４】
【化３３】
【００３５】〔製造方法−５〕１−（２，４−ジメトキ
シベンジル）誘導体（Ｆ１）を適当な溶媒（例えばアセ
トン水溶液またはアセトニトリル水溶液など）に溶解さ
せ、適当な酸化剤（例えば硝酸セリウムアンモニウム
（ＣＡＮ）など）を加えて、室温または加温（例えば４
０〜６０℃）下で通常は０．５〜２時間、好ましくは
０．５〜１時間攪拌するか、またはトリフルオロ酢酸
（ＴＦＡ）中加熱（４０〜８０℃）下、通常は１〜１２
時間、好ましくは２〜６時間攪拌して１位水素誘導体
（Ｆ）を合成する。該誘導体は、適当な溶媒（例えばジ
メチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、アセト
ン、テトラヒドロフランなど）中、適当な塩基（例えば
水素化ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下、ハロ
ゲン化低級アルキル誘導体（例えば、よう化メチルな
ど）、ハロゲン化アラルキル誘導体（例えば置換塩化ベ
ンジル誘導体、置換臭化ベンジル誘導体など）などと通
常は０．５〜４時間、好ましくは０．５〜２時間攪拌し
て反応させ、化合物（Ａ）を製造する。さらに必要によ
り該誘導体を適当な溶媒中（例えばメタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）でアルカ
リ加水分解して化合物（Ａａ）とする。該アルカリ加水
分解は適当な塩基触媒（例えば水酸化ナトリウム、水酸
化リチウム、水酸化カリウムなど）を用いて室温または
加温（例えば４０〜１００℃）下で攪拌して行うことが
できる。以上の反応をまとめて化３４に示す。化３４の
式において、各記号は前記と同意義を示す。
【００３６】
【化３４】
【００３７】〔製造方法−６〕ここには本発明の化合物
のうち、６位の置換基が−ＣＯＯＲ6 ′（Ｒ6 ′は置換
されていてもよいＣ1-6 アルキル基、置換されていても
よい環状炭化水素基または置換されていてもよいアラル
キル基を示す) である化合物の製造方法を示す。６位の
置換基がカルボキシル基である本発明の化合物（Ａ９）
を適当な溶媒（例えばジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドなど）中で、必要により適当な弱塩基（例
えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリ
ウムなど）の存在下、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化
環状炭化水素あるいはハロゲン化アラルキル誘導体（例
えば臭化エチル、臭化イソブチル、臭化ベンジルなど）
を加えて、室温または加温（例えば４０〜１００℃）下
で通常は２〜４８時間、好ましくは２〜２４時間攪拌し
て６−カルボン酸エステル誘導体（Ａ１０）とする。得
られた誘導体は、さらに必要により適当な溶媒（例えば
メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなど）中でアルカリ加水分解するか、適当な溶媒
（例えば塩化メチレンなど）中で酸加水分解して化合物
（Ａ１１）とする。該アルカリ加水分解は適当な塩基触
媒（例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化
カリウムなど）を用いて室温または加温（例えば４０〜
１００℃）下で通常は２〜４８時間、好ましくは２〜２
４時間攪拌して行うことができる。また、酸加水分解
は、適当な酸（例えばトリフルオロ酢酸）を触媒量また
は過剰に用いて室温または加温（例えば４０〜１００
℃）下で通常は２〜４８時間、好ましくは２〜６時間攪
拌して行うことができる。以上の反応をまとめて化３５
に示す。化３５の式において、各記号は前記と同意義を
示す。
【００３８】
【化３５】
【００３９】〔製造方法−７〕ここには本発明の化合物
相互間での置換基を変化させる例を示す。本発明の化合
物である１位が水素の誘導体（Ａ１２）を適当な溶媒
（例えば塩化メチレン、トルエンなど）中で過剰の塩化
チオニル（通常は５〜２０当量、好ましくは５〜１０当
量）とともに室温または加温（例えば４０〜６０℃）し
ながら通常は０．５〜２時間、好ましくは０．５〜１時
間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮乾固して得られる残
渣を再度適当な溶媒（例えば塩化メチレンなど）に溶解
させ、難溶物を適当な方法（例えばセライトによるろ
過）で除いた後、ろ液を濃縮乾固して誘導体（Ｈ１）を
得る。ここで原料などが残留している場合には適当な溶
媒（例えば酢酸エチルなど）で洗浄する。得られた誘導
体（Ｈ１）を適当な溶媒（例えばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなど）に溶
解させ、適当なハロゲン化アルキル誘導体、ハロゲン化
アリール誘導体あるいはハロゲン化アラルキル誘導体
（例えば塩化２−メチルチオベンジル、塩化２，３−ジ
メトキシベンジルなど）と（通常は１〜３当量、好まし
くは１〜１．５当量）および適当な塩基（例えば炭酸水
素カリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなど）の
存在下（通常は１〜３当量、好ましくは１．５〜２当
量）、室温または加温（通常は４０〜１００℃、好まし
くは４０〜６０℃）して攪拌する（通常は２〜４８時
間、好ましくは２４〜４８時間）。得られた誘導体（Ｈ
２）は、必要により精製（例えばシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製）した後、適当な溶媒（例え
ばアセトニトリル、ジメチルアセトアミドなど）に溶解
させ、過剰（通常は５〜３０当量、好ましくは５〜１０
当量）の求核試薬（例えば２Ｎ炭酸カリウム水溶液、ア
ンモニア水、アミン類など）を加えて室温または加温
（通常は４０〜１２０℃、好ましくは４０〜８０℃）下
に攪拌して（通常は１〜６時間、好ましくは１〜２時
間）反応させ、化合物（Ａ１３）とする。以上の反応を
まとめて化３６に示す。化３６の式において、各記号は
前記と同意義を示す。
【００４０】
【化３６】
【００４１】〔製造方法−１〕および〔製造方法−２〕
において、Ｒ1 が水素である化合物〔Ａ：Ｒ1 ＝Ｈ〕
は、原料化合物Ｒ1'ＮＨ2 （Ｒ1'は前記と同義を示す）
をＲ1"ＮＨ2 （Ｒ1"はアンモニアの保護基を示す）で表
される化合物に代えて同様の反応を行い、反応工程中ま
たは反応終了後に適宜Ｒ1"で表される保護基を除去する
ことにより製造できる。〔製造方法−３〕において、Ｒ
1 が水素である化合物〔Ａ：Ｒ1 ＝Ｈ〕は、原料化合物
（ｉｉ）のＲ1'（Ｒ1'は前記と同義を示す）をＲ1"（Ｒ
1"は前記と同義を示す）に代えて同様の反応を行い、反
応工程中または反応終了後に適宜Ｒ1"で表される保護基
を除去することにより製造できる。Ｒ1"ＮＨ2 として
は、自体公知のものを自体公知の方法で製造して用いる
ことができるし、あるいは市販のものを使用してもよ
い。該保護基の除去方法としては、それ自体公知または
それに準じる方法が用いられるが、例えば酸、塩基、酸
化剤、還元剤、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジ
ン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラ
ブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで
処理する方法が用いられる。原料化合物であるＣ1-6 ア
ルキルアミン、アリールアミンおよびアラルキルアミン
などはそれ自体公知あるいはそれに準じる方法によって
製造することができる。
【００４２】かくして得られる化合物〔Ａ〕またはその
塩は、例えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの
通常の分離手段により単離、精製することができる。か
くして化合物〔Ａ〕が遊離体で得られた場合には、自体
公知の方法あるいはそれに準じる方法によって塩に変換
することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知
の方法あるいはそれに準じる方法により、遊離体または
他の塩に変換することができる。化合物〔Ａ〕またはそ
の塩が光学活性体である場合は、通常の光学分割手段に
よりｄ体、ｌ体に分離することができる。
【００４３】本発明の化合物〔Ａ〕またはその塩は、優
れたエンドセリン受容体拮抗作用を有しているので、温
血動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、ニワト
リ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ブタ、ウシ、サル、ヒトな
ど）に対するエンドセリン受容体拮抗剤として用いるこ
とができる。更に、本発明の化合物〔Ａ〕またはその塩
は、優れたエンドセリン受容体拮抗作用を有することに
より、脳梗塞、狭心症、心筋梗塞、腎不全などに対する
予防および／または治療剤として用いることができる。
本発明の化合物〔Ａ〕またはその塩は、安全で低毒性な
化合物である。
【００４４】本発明化合物〔Ａ〕をエンドセリン受容体
拮抗剤として、また急性腎不全、心筋梗塞、高血圧、脳
梗塞、狭心症、動脈硬化、肝障害、肺高血圧症、気管支
喘息、臓器の手術または移植時におこる臓器の機能低下
などに対して予防・治療薬として使用する場合は、経口
投与若しくは非経口投与いずれでも可能である。通常は
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤など固形製剤として経
口投与されるか、静脈内、皮下、筋肉内などに注射剤、
座薬若しくは舌下錠などとして非経口投与される。投与
量は、症状の程度；患者の年齢、性別、体重、感受性
差；投与の時期；間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類；
有効成分の種類などによって異なり、特に限定されない
が、通常成人１日あたり約０．１〜５００ｍｇ、好まし
くは約１〜１００ｍｇであり、更に好ましくは５〜５０
ｍｇであり、これを通常１日１〜４回に分けて投与す
る。
【００４５】本発明化合物は、薬学的に許容される担体
と配合し、錠剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤などの固形
製剤、シロップ剤または注射剤などの液状製剤として経
口または非経口的に投与することができる。上記薬学的
に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種
有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤におけ
る賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における
溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛
化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐
剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用い
ることもできる
【００４６】上記賦形剤の好適な例としては、例えば乳
糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロー
ス、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。上記滑沢剤の好
適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが
挙げられる。上記結合剤の好適な例としては、例えば結
晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げ
られる。上記崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプ
ン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、
カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられ
る。上記溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、ア
ルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ
油、トウモロコシ油などが挙げられる。上記溶解補助剤
の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、
プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベ
ンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロ
ール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン
酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００４７】上記懸濁化剤の好適な例としては、例えば
ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベ
ンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン
酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアル
コール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロースなど親水性高分子などが挙げられ
る。上記等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナト
リウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられ
る。上記緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、
酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げら
れる。上記無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジ
ルアルコールなどが挙げられる。上記防腐剤の好適な例
としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロ
ロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコ
ール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。上
記抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アス
コルビン酸などが挙げられる。本発明化合物に、懸濁化
剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添
加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。そ
の際、必要により常法により凍結乾燥製剤とすることも
可能である。
【００４８】
【実施例】以下に、実施例を示して本発明をより詳細に
説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものでは
ない。 〔参考例１〕２−メトキシベンジル尿素（式（１）） の製造
【化３７】 ２−メトキシベンジルアミン（１３．７ｇ、０．１モ
ル）を含む水溶液（１３ml）に、室温下希硫酸（濃硫酸
２．８mlおよび精製水６．７mlより予製）を滴下した。
滴下終了後、反応液にシアン酸ナトリウム（７．６５
ｇ、０．１２モル）を含む水溶液（７０ml）を室温下１
５分間かけて滴下した。得られた反応懸濁液を８０℃で
１時間加熱した。反応液を冷却し、析出した結晶をろ取
し、エタノールから再結晶して無色プリズム晶、１７ｇ
（収率９４％）を得た。
【００４９】〔参考例２〕６−アミノ−１−（２−メトキシベンジル）ピリミジン
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（式（２）） の製造
【化３８】 参考例１で得られた化合物（１０．８ｇ、６０ミリモ
ル）をシアノ酢酸エチル（７．０ｇ、６２ミリモル）お
よびナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、１
２．０ｇ、６２ミリモル）とエタノール（１００ml）中
７２時間加熱還流した。冷後反応液を濃縮乾固し、得ら
れた残渣に飽和塩化アンモニウム溶液（５０ml）を加え
撹拌した。次いで１規定塩酸でｐＨを６〜７とし、析出
した沈殿をろ取した。得られた沈殿をエタノールとメタ
ノールの混合溶媒（１：１）から再結晶して、淡黄色プ
リズム晶１０．０ｇ（収率６８％）を得た。得られた結
晶の融点は２７８〜２７９℃、元素分析値は表１のとお
りであった。
【００５０】
【表１】
【００５１】〔参考例３〕２−メトキシベンジルアミン
の代わりに各種の置換アミノ化合物を使用し、参考例１
および２の方法を繰り返し式（３）の化合物を得た。こ
うして得られた化合物を表２に示す。
【化３９】
【００５２】
【表２】
【００５３】〔参考例４〕６−アミノ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−１−
（２−メトキシベンジル）ピリミジン−３−酢酸エチル
エステル（式（４）） の製造
【化４０】 参考例２で得られた化合物（６．６５ｇ，２７ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド（５００ml）中、ブロモ酢
酸エチル（１５．０ｇ，９０ミリモル）および炭酸カリ
ウム（１６．６ｇ，１２０ミリモル）と６０℃で７２時
間撹拌した。冷後反応液を濃縮乾固し、得られた残渣に
飽和塩化アンモニウム溶液（３０ml）と酢酸エチル（５
０ml）を加え撹拌した。有機層を分取し、水層を酢酸エ
チル（５０ml）で抽出し、有機層を合わせて乾燥した。
溶媒を減圧下に溜去して得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、黄色アモルファス３．
５ｇ（収率３９％）を得た。得られた該黄色アモルファ
ス状化合物のＮＭＲスペクトルは下記のとおり。1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δppm ：1.2
7(3H,t)，3.93(3H,S)，4.21(2H,q)，4.70(2H,S)，4.91
(1H,S)，5.12(2H,S)，5.31(2H,S)，6.91〜7.03(2H,m)，
7.27〜7.40(1H,m)，7.50〜7.55(1H,m)．
【００５４】〔参考例５〕５，８−ジヒドロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−
６−エトキシカルボニル−７−イソプロピル−１−（２
−メトキシベンジル）−５−（４−トリル）ピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル
（式（５）） の製造
【化４１】 参考例４で得られた化合物（０．５ｇ、１．５ミリモ
ル）をエタノール（１０ml）中、ｐ−トルアルデヒド
（０．５４ｇ、４．５ミリモル）およびイソブチリル酢
酸エチル（０．７１ｇ、４．５ミリモル）と９０時間加
熱還流した。冷後反応液の溶媒を減圧下に溜去して得ら
れる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、黄色アモルファス０．２ｇ（収率２３％）を得た。
得られた該黄色アモルファス状化合物のＮＭＲスペクト
ルは下記のとおり。1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δppm ：0.8
0(3H,d)，1.06(3H,d)，1.25(3H,t)，1.26(3H,S)，2.25
(3H,S)，3.58(1H,m)，3.96(3H,S)，4.12(2H,q)，4.22(2
H,q)，4.62(1H,d)，4.72(1H,d)，5.07(1H,S)，5.22(1H,
d)，5.32(1H,d)，6.40(1H,S)，6.90〜7.50(8H,m)．
【００５５】〔参考例６〕参考例５に記載した方法を繰
り返すが、ｐ−トルアルデヒドの代わりに各種のアルデ
ヒドとイソブチリル酢酸エチルあるいはアセト酢酸エチ
ルを用いた。こうして得られた化合物（式６）を下記の
表３にまとめて示す。
【００５６】
【表３】
【００５７】〔参考例７〕５，８−ジヒドロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−
６−エトキシカルボニル−７−イソプロピル−１−（２
−メトキシベンジル）−５−（４−トリル）ピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸（式（７）） の製
造
【化４２】 参考例５で得られた化合物（０．２ｇ，０．３５ミリモ
ル）をメタノール（２０ml）に溶解させ、２規定水酸化
ナトリウム水溶液（２ml）を加えて、室温下１８時間撹
拌した。反応液の溶媒を減圧下に濃縮後、１規定塩酸に
てｐＨ２〜３とし、酢酸エチルで抽出して黄色油状物
０．１３ｇ（収率６８％）を得た。
【００５８】〔参考例８〕参考例６に記載した化合物に
ついて、参考例７に記載した方法を繰り返す。こうして
得られた化合物（式８）を次の表４に記載する。
【００５９】
【表４】
【００６０】〔参考例９〕２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−（２−シアノエ
トキシカルボニル）−７−イソプロピル−１−（２−メ
トキシベンジル）−５−（２−キノリル）ピリド〔２，
３−ｄ〕ピリミジン（式（９）） の製造
【化４３】 参考例２で得られた化合物（３．９ｇ，１６ミリモル）
をジメチルスルホキシド（２３ml）中、キノリン−２−
カルボキシアルデヒドとイソブチリル酢酸（２−シアノ
エチル）エステルとの脱水縮合反応で得られた化合物
（６．１ｇ，１９ミリモル）と１２５℃で２５分間攪拌
した。冷却後反応液を氷水にあけ、褐色結晶を得た。こ
の粗結晶を濾取し、酢酸エチルに溶解させ、この溶液を
水洗すると淡灰色粉末４．３ｇ（収率４９％）を得た。
得られた化合物（４．３ｇ，７．８ミリモル）を酢酸
（５０ml）に溶解させ、亜硝酸ナトリウム（５．９ｇ）
を加えて、室温下１５分間攪拌した。反応液を氷水にあ
け、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を減
圧下に留去して得られた残差をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、黄色アモルファス４．１ｇ（収
率４７％）を得た。このものの元素分析値は表５に示す
とおりで、ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトルは下記の
とおり。
【００６１】
【表５】
【００６２】1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δppm ：1.14(6H,d)，2.12(2H,t),3.15(1H,m),
3.89(3H,s), 3.94(2H,t), 5.61(2H,s), 6.80〜6.96(3H,
m), 7.21(1H,td), 7.53(1H,d), 7.59(1H,td), 7.72(1H,
td), 7.88(1H,d), 8.04(1H,d), 8.22(1H,d), 8.77(1H,
s) ． ＩＲ（ＫＢｒ）：3452, 3196, 3068, 2974, 2254, 173
6, 1715, 1603,1572, 1497 cm -1 .
【００６３】〔参考例１０〕原料化合物を変えて参考例
９に記載された方法を繰り返し、式（１０）の化合物を
合成した。得られた化合物を表６に記載した。
【００６４】
【表６】
【００６５】〔参考例１１〕２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−５−メチルチオ−６
−エトキシカルボニル−７−イソプロピル−１−（２−
メトキシベンジル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
３−酢酸エチルエステル（式（１１）） の製造
【化４４】 イソブチリール酢酸エチルエステル（０．４８ｇ）を含
むメタノール溶液（５ml）に氷冷下にナトリウムメトキ
シドのメタノール溶液（２８％、０．５８ｇ）を加え
た。１０分間同条件下で攪拌後、二硫化炭素（０．１８
ml）を滴下した。滴下終了後さらに１０分間攪拌した。
次いでジメチル硫酸（０．７５ml）を加えて室温に戻
し、１５分間攪拌した。反応混合物を水（３０ml）にあ
け５分間攪拌後イソプロピルエーテルで抽出して、黄色
オイル（０．４０ｇ）を得た。これをジメチルホルムア
ミド（１０ml）中、参考例４で得られた化合物（０．５
０ｇ，１．５ミリモル）および炭酸カリウム（０．３１
ｇ）と１５０℃で５時間攪拌した。冷後反応液を濃縮乾
固し、得られた残渣に飽和塩化アンモニウム溶液（２０
ml）と酢酸エチルエステル（２０ml）を加えて攪拌し
た。水層を酢酸エチル（２０ml）で抽出し、有機層を合
わせて乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られた残差
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色
アモルファス０．０６ｇ（収率８％）を得た。得られた
黄色アモルファス状化合物のＮＭＲスペクトル、質量分
析（ＭＳ）スペクトルは下記のとおり。
【００６６】1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δppm ：1.28(3H,t)，1.35(6H,d),1.41(3H,t),
2.21(3H,s), 4.40〜4.6(1H,m), 3.86(3H,s), 4.20(2H,
q), 4.40(2H,q), 4.84(2H,s), 5.59(2H,s), 6.7〜7.0
(3H,m), 7.15〜7.3(1H,m). ＭＳ，ｍ／ｚ： 530(MH)+
【００６７】〔参考例１２〕１，３，７，１３−テラオキソ−１，２，３，４，７，
１３−ヘキサヒドロ−６−イソプロピルピリミド
〔４”，５”：６’，５’〕ピリド〔３’，４’：４，
３〕ピロロ〔１，２−ａ〕キノリン−３−酢酸エチルエ
ステル（式（１２））の製造
【化４５】 後述の実施例１７で得られた化合物番号１６の化合物
（１．１０ｇ，２．３８ミリモル）のジクロロメタン
（１００ml）溶液に塩化チオニル（０．７８ ml ，１
１．８９ミリモル）を加え、室温で２時間攪拌した。反
応溶液にトルエン（２０ml）を加えた後、減圧下に濃縮
した。得られた残渣をジクロロメタンに溶かしセライト
を添加してろ過し、母液を濃縮して得られた残渣を酢酸
エチルで洗浄して黄色粉末状物質０．３０ｇ（収率２８
％）を得た。このものの元素分析値は表７に示すとおり
で、ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトルおよび質量分析
（ＭＳ）スペクトルは下記のとおり。
【００６８】
【表７】
【００６９】1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）δppm ：1.32-1.41(9H,m),4.28(2H,q), 4.37(1H,
m), 4.82(2H,s), 7.47(1H,t), 7.78(1H,t), 8.30(1H,
d),8.64(1H,s), 8.78(1H,s), 9.19(1H,d). ＩＲ（ＫＢｒ）：1738, 1682, 1642, 1576, 1477, 1396
cm -1 . ＦＡＢ−ＭＳ m/z : 461.1 (MH+ )
【００７０】〔参考例１３〕１，３，７，１３−テラオキソ−１，２，３，４，７，
１３−ヘキサヒドロ−６−イソプロピル−４−（２−メ
チルチオベンジル）ピリミド〔４”，５”：６’，
５’〕ピリド〔３’，４’：４，３〕ピロロ〔１，２−
ａ〕キノリン−３−酢酸エチルエステル（式（１３））
の製造
【化４６】 参考例１２で得られた化合物（０．２０ｇ，０．４３ミ
リモル）、２−メチルチオベンジル（０．７４ｇ，４．
３０ミリモル）および炭酸水素カリウム（０．０７ｇ，
０．６５ミリモル）を含むジメチルホルムアミド（５m
l）を室温で２日間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え、ジクロロメタン−飽和食塩水で分
配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下
に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、黄色粉末状物質０．２１ｇ（収率８０％）
を得た。このものの融点は 183〜185 ℃、元素分析値は
表８に示すとおりで、ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクト
ルおよび質量分析（ＭＳ）スペクトルは下記のとおり。
【００７１】
【表８】
【００７２】1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δppm ：1.14(6H,d), 1.34(3H,t),2.57(3H,s),
4.23-4.34(3H,m), 4.93(2H,s), 5.76(2H,s), 6.83(1H,
d),7.03(1H,t), 7.22-7.35(2H,m), 7.47(1H,t), 7.77(1
H,t), 8.32(1H,d),8.84(1H,s), 9.18(1H,d). ＩＲ（ＫＢｒ）：1725, 1680, 1640, 1578, 1475 cm -1
. ＦＡＢ−ＭＳ m/z : 597.1 (MH+ )
【００７３】〔参考例１４〕参考例１２で得られた化合
物について参考例１３に記載した方法を繰り返し、式
（１４）の化合物を得た。得られた化合物を表９に記載
した。
【化４７】
【００７４】
【表９】
【００７５】〔実施例１〕２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−エトキシカルボ
ニル−７−メチル−１−（２−メトキシベンジル）−５
−（４−メトキシフェニル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン−３−酢酸エチルエステル（式（１５）） の製造
【化４８】 参考例４で得られた化合物（２．１ｇ，６．３ミリモ
ル）をエタノール（４０ml）中ｐ−アニスアルデヒド
（０．８１ｇ，６．０ミリモル）およびアセト酢酸エチ
ル（０．７９ｇ，６．１ミリモル）と１３０時間加熱還
流した。冷後反応液の溶媒を減圧下に溜去して得られる
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
黄色アモルファス２．６ｇ（収率７０％）を得た。得ら
れた該アモルファス化合物（２．３ｇ，４．１ミリモ
ル）を酢酸（５０ml）に溶解させ、亜硝酸ナトリウム
（２．０ｇ）を加えて、室温下１時間撹拌した。反応液
を氷水にあけ、酢酸エチル（各１００ml，２回）で抽出
した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に溜去して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て黄色油状物１．８ｇ（収率７７％）を得た。このもの
のＮＭＲスペクトルは下記のとおり。1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δppm ：0.9
7(3H,t)，1.22(3H,t),2.51(3H,s), 3.84(3H,s), 3.90(3
H,s), 3.98(2H,q), 4.15(2H,q), 4.71(2H,s),5.65(2H,
s), 6.75〜7.61(8H,m)．
【００７６】〔実施例２〕実施例１に記載した方法を繰
り返すが、ｐ−アニスアルデヒドの代わりに適当なアル
デヒドとアセト酢酸エチルあるいはイソブチリル酢酸エ
チルを用いた。こうして得られた化合物（式１６）を表
１０に記載した。
【００７７】
【表１０】
【００７８】〔実施例３〕２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−（２−シアノエ
トキシカルボニル）−７−イソプロピル−１−（２−メ
トキシベンジル）−５−（２−キノリル）ピリド〔２，
３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸ｔ−ブチルエステル（式
（１７）） の製造
【化４９】 参考例９で得られた化合物（１．０ｇ，１．９ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド（５ml）中、ブロモ酢酸 t
ert.−ブチルエステル（０．８８ml, ５．６ミリモル）
および炭酸カリウム（０．７６ｇ，５．６ミリモル）と
室温下に４０分間攪拌した。反応液に１規定塩酸を加え
ｐＨ＝１〜２にした後、酢酸エチルと水に分配した。有
機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去して得られた残差を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色ア
モルファス０．５１ｇ（収率４１％）を得た。このもの
の元素分析値は表１１に示すとおりで、ＮＭＲスペクト
ル、ＩＲスペクトルは下記のとおり。
【００７９】
【表１１】
【００８０】1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δppm ：1.15(6H,d)，1.40(9H,s),2.14(2H,t),
3.15(1H,m), 3.90(2H,s), 3.94(2H,t), 4.59(2H,s), 5.
69(2H,s),7.22(1H,td), 7.54(1H,d), 7.60(1H,td), 7.7
3(1H,td), 7.88(1H,d), 8.04(1H,d), 8.22(1H,d) ． ＩＲ（ＫＢｒ）：3452, 2976, 2938, 2364, 2258, 174
2, 1721, 1678, 1603,1574cm-1 .
【００８１】〔実施例４〕原料化合物を変えて実施例３
に記載された方法を繰り返し、式（１８）の化合物を合
成した。得られた化合物を表１２に記載した。
【化５０】
【００８２】
【表１２】
【００８３】〔実施例５〕２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−（２−シアノエ
トキシカルボニル）−７−イソプロピル−５−（２−キ
ノリル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エ
チルエステル（式（１９）） の製造
【化５１】 実施例４で得られた化合物（化合物番号１０；１０．０
ｇ，１５．０ミリモル）のアセトン−水（１：１ｖ／
ｖ，６００ml）溶液に硝酸第二セリウムアンモニウム
（２４．７ｇ，４５．０ミリモル）を加え、室温で１時
間攪拌した。反応液を半分量となるまで濃縮して得られ
る残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色粉状物４
５．９ｇ（収率４６％）を得た。このものの元素分析値
は表１３に示すとおりで、ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペ
クトルは下記のとおり。
【００８４】
【表１３】
【００８５】1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δppm ：1.21(3H,t)，1.35(6H,d),2.17(2H,t),
3.25(1H,m), 3.97(2H,t), 4.15(2H,q), 4.61(2H,s), 7.
53(1H,d),7.61(1H,t), 7.74(1H,t), 7.89(1H,d), 8.05
(1H,d), 8.23(1H,d), 8.56(1H,s)． ＩＲ（ＫＢｒ）：3424, 3264, 2976, 2362, 1734, 168
0, 1620, 1578,1504cm-1 .
【００８６】〔実施例６〕２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−（２−シアノエ
トキシカルボニル）−７−イソプロピル−５−（２−キ
ノリル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エ
チルエステル（式（２０）） の製造
【化５２】 実施例４で得られた化合物（化合物番号１０；９．１
ｇ，１３．７ミリモル）のトリフルオロ酢酸（５０ｍ
ｌ）溶液を６０℃で４時間攪拌した。反応溶液を濃縮し
てトリフルオロ酢酸を除き、得られた残渣を酢酸エチル
−食塩水で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）後、
溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィ−で精製し、上記化合物（式２０）を黄色パウダ
−（６．４７ｇ，収率９２％）として得た。
【００８７】〔実施例７〕実施例５に記載された方法
を、実施例４で得られた化合物番号１２の化合物につい
てを繰り返し、式（２１）の化合物を合成した。
【化５３】
【００８８】〔実施例８〕２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−（２−シアノエ
トキシカルボニル）−７−イソプロピル−１−メチル−
５−（２−キノリル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン
−３−酢酸エチルエステル（式（２２）） の製造
【化５４】 実施例５で得られた化合物（１．７８ｇ，３．５ミリモ
ル）、ヨウ化メチル（０．９８ｇ，６．９ミリモル）お
よび炭酸カリウム（１．４２ｇ，１０．４ミリモル）の
ジメチルホルムアミド（７０ml）溶液を室温で３０分間
攪拌した。反応液に１規定塩酸（１５ml）を加え、酢酸
エチル−水で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）
後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、黄色泡状物質１．４２ｇ
（収率７８％）を得た。このものの元素分析値は表１４
に示すとおりで、ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトルは
下記のとおり。1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δppm ：1.2
1(3H,t)，1.39(6H,d),2.14(2H,t), 3.30(1H,m), 3.82(3
H,s), 3.96(2H,t), 4.15(2H,q), 4.65(2H,s),7.50(1H,
d), 7.59(1H,t), 7.73(1H,t), 7.88(1H,d), 8.03(1H,
d), 8.21(1H,d). ＩＲ（ＫＢｒ）：3452, 2974, 2364, 1742, 1719, 167
3, 1620, 1601, 1574,1506 cm -1 .
【００８９】
【表１４】
【００９０】〔実施例９〕原料化合物を変えて実施例８
に記載された方法を繰り返し、１位の置換基の異なる化
合物（式（２３））を製造した。こうして得られた化合
物を表１５に記載した。
【化５５】
【００９１】
【表１５】
【００９２】〔実施例１０〕２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−エトキシカルボ
ニル−７−イソプロピル−１−（２−メトキシベンジ
ル）−５−（４−トリル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミ
ジン−３−酢酸（式（２４））
【化５６】 参考例７で得られた化合物（０．１３ｇ，０．２４ミリ
モル）を酢酸（２０ml）に溶解させ亜硝酸ナトリウム
（０．１ｇ）を加えて、室温下１時間撹拌した。反応液
を氷水にあけ、酢酸エチル（各２０ml，３回）で抽出し
た。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に溜去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
た。得られた粗結晶を酢酸エチル−イソプロピルエーテ
ル（１：２）から再結晶して、黄色粉末状晶０．０６ｇ
（収率５４％）を得た。この結晶の融点は１９０〜１９
２（分解）℃、元素分析値を表１６に示す。ＮＭＲスペ
クトル、ＩＲスペクトルは下記のとおり。
【００９３】
【表１６】
【００９４】1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δppm ：0.89(3H,t)，1.08(6H,d),2.25(3H,s),
2.9 〜3.1(1H,m), 3.41(3H,s), 3.90(2H,q), 4.41(2H,
s), 5.53(2H,s), 6.6〜7.2(8H,m) ． ＩＲ（ＫＢｒ）：3456, 1717, 1671, 1562, 1518, 149
5, 1466, 1386, 1371,1305, 1247cm-1 .
【００９５】〔実施例１１〕参考例８で得られた化合物
について、実施例１０に記載した方法を繰り返し式（２
５）の化合物を合成した。得られた化合物を表１７に記
載した。
【００９６】
【表１７】
【００９７】［実施例１２］２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−エトキシカルボ
ニル−７−メチル−１−（２−メトキシベンジル）−５
−（４−メトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−３−酢酸（式（２６）） の製造
【化５７】 実施例２で得られた化合物（化合物番号１０；１．５
ｇ，２．６ミリモル）をメタノール（３０ml）に溶解さ
せ２規定水酸化ナトリウム水溶液（２．６ml）を加え
て、室温下２０時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧下に
濃縮後、１規定塩酸にてｐＨ２〜３とし酢酸エチルで抽
出して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製した。得られた粗結晶をイソプロピルアルコ
ールから再結晶して、黄色粉末状晶０．６３ｇ（収率４
６％）を得た。このものの融点１９０〜１９２℃、元素
分析値は表１８に示すとおり、またＮＭＲスペクトル、
ＩＲスペクトルは下記のとおり。
【００９８】
【表１８】
【００９９】1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δppm ：0.88(3H,t)，2.39(3H,s),3.79(3H,s),
3.89(3H,s), 3.92(2H,q), 4.18(2H,s), 5.47(2H,s), 6.
78(1H,t),6.68(1H,d), 6.91(2H,d), 7.01(1H,d), 7.06
(2H,d), 7.20(1H,t)． ＩＲ（ＫＢｒ）：3450, 1717, 1669, 1609, 1564, 151
8, 1483, 1381, 1278,1247cm-1 .
【０１００】〔実施例１３〕実施例２（化合物番号１９
を除く）、実施例７および実施例９で得られた化合物を
用いて、実施例１２に記載した方法を繰り返し式（２
７）の化合物を合成した。得られた化合物を表１９に記
載した。
【０１０１】
【表１９】
【０１０２】〔実施例１４〕２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−カルボキシ−７
−イソプロピル−１−（２−メトキシベンジル）−５−
（２−キノリル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３
−酢酸（式（２８）） の製造
【化５８】 実施例４（化合物番号５）で得られた化合物（０．２０
ｇ，０．３１ミリモル）をメタノール（１．０ml）と
１，４−ジオキサン（２．０ml）の混合溶媒に溶解さ
せ、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．６３ml，１．
３ミリモル）を加えて室温下３０分間攪拌した。反応液
に１規定塩酸を加えｐＨ＝１〜２とし、酢酸エチルと水
に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させた
後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をイソプロ
ピルエーテルより結晶化し淡黄色粉末状晶０．１２ｇ
（収率７１％）を得た。このものの融点は３００℃以
上、元素分析値は表２０に示すとおり、またＮＭＲスペ
クトル、ＩＲスペクトルは下記のとおり。
【０１０３】1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）δppm ：1.05(6H,d)，3.19(1H,m), 3.90(3H,s),
5.55(2H,s), 4.47(2H,s), 6.83(1H,t), 6.93(1H,d), 7.
05(1H,d), 7.24(1H,dd), 7.52(1H,d), 7.65(1H,dd), 7.
77(1H,dd), 7.93(1H,d), 8.02(1H,dd), 8.32(1H,d), 1
2.97(2H,br). ＩＲ（ＫＢｒ）：3430, 2980, 1715, 1671, 1576, 149
3, 1464cm-1 .
【０１０４】
【表２０】
【０１０５】〔実施例１５〕実施例４で得られた化合物
について、実施例１４に記載された方法を繰り返し式
（２９）の化合物を合成した。得られた化合物を表２１
に記載した。
【０１０６】
【表２１】
【０１０７】〔実施例１６〕２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−カルボキシ−７
−イソプロピル−１−（２−メトキシベンジル）−５−
（２−キノリル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３
−酢酸ｔ−ブチルエステル（式（３０）） の製造
【化５９】 実施例３で得られた化合物（２．９ｇ，４．３ミリモ
ル）をメタノール（１３０ml）と水（１７ml）の混合溶
媒に溶解させ、２規定炭酸カリウム水溶液（８．６ml，
８．６ミリモル）を加えて室温下１時間攪拌した。反応
液に１規定塩酸を加えｐＨ＝２〜３とし、酢酸エチルと
水に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ
た後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色粉末状晶
２．３ｇ（収率８７％）を得た。この結晶の融点は３０
０℃以上、元素分析値は表２２に示すとおり、またＮＭ
Ｒスペクトル、ＩＲスペクトルは下記のとおり。
【０１０８】
【表２２】
【０１０９】1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）δppm ：1.05(6H,d)，1.34(9H,s), 3.19(1H,m),
3.90(3H,s), 4.45(2H,s), 5.54(2H,s), 6.83〜6.92(2H,
m), 7.06(1H,d), 7.24(1H,td), 7.53(1H,d), 7.65(1H,
t), 7.77(1H,t), 7.94(1H,d), 8.04(1H,d), 8.33(1H,
d). ＩＲ（ＫＢｒ）：3454, 2972, 2928, 2366, 1719, 167
8, 1605, 1572,1495cm-1 .
【０１１０】〔実施例１７〕実施例４で得られた化合物
その他について、実施例１６に記載された方法を繰り返
し式（３１）の化合物を合成した。得られた化合物を表
２３に記載した。
【０１１１】
【表２３】
【０１１２】〔実施例１８〕２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−カルボキシ−７
−イソプロピル−１−（２−メトキシベンジル）−５−
〔２−（４−キノロニル）〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン−３−酢酸ｔ−ブチルエステル（式（３２）） の
製造
【化６０】 実施例１６で得られた化合物（５００ｍｇ，０．８２ミ
リモル）をジクロロメタン（２０ml）に溶解させ、塩化
チオニル（０．６０ml，８．２０ミリモル）と３０分間
加熱還流した。冷却後、反応液を濃縮して得られた残渣
をジメチルアセトアミド（４０ml）に溶解させ、２規定
炭酸カリウム水溶液（３．０ml）と９０℃で２２時間攪
拌した。冷却後、反応液を氷水にあけ、１規定塩酸を加
えｐＨ＝１〜２とし、得られた沈殿を酢酸エチル（１５
０ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥
させた後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡褐色粉
末１９０ｍｇ（収率３７％）を得た。当該粉末をイソプ
ロパノールとイソプロピルエーテルの混合溶媒より再結
晶して、淡褐色粉末状晶４０ｍｇ（収率８％）を得
た。、この結晶の融点は３００℃以上、元素分析値は表
２４に示すとおり、またＮＭＲスペクトル、ＩＲスペク
トルは下記のとおり。
【０１１３】1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）δppm ：0.97(3H,d)，1.07(3H,d), 1.33(9H,s),
3.46(1H,m), 3.90(3H,s), 4.48(2H,s), 5.52(2H,q), 5.
92(1H,s), 6.80(2H,s), 7.04(1H,d), 7.22(1H,td), 7.2
8(1H,t), 7.44(1H,d), 7.58(1H,td), 8.10(1H,d), 11.8
1(1H,s). ＩＲ（ＫＢｒ）：3452, 2974, 1717, 1673, 1638, 160
1, 1570, 1510, 14731473cm-1 .
【０１１４】
【表２４】
【０１１５】〔実施例１９〕実施例１７で得られた化合
物その他について、実施例１８に記載された方法を繰り
返し式（３３）の化合物を合成した。得られた化合物を
表２５に記載した。
【０１１６】
【表２５】
【０１１７】〔実施例２０〕２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−カルボキシ−７
−イソプロピル−１−（２−メトキシベンジル）−５−
〔２−（４−キノロニル）〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン−３−酢酸（式（３４）） の製造
【化６１】 実施例１９で得られた化合物（化合物番号２：０．１９
ｇ，０．３２ミリモル）をメタノール（２．０ml）とテ
トラヒドロフラン（２．０ml）の混合溶媒に溶解させ、
１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．６４ml，１．３ミ
リモル）を加えて、室温下５時間攪拌した。反応液に１
規定塩酸を加えｐＨ＝１〜２とし、酢酸エチルとテトラ
ヒドロフランの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、乾燥させた後、溶媒を減圧下に留去した。
得られた残渣をメタノールとイソプロピルエーテルの混
合溶媒より再結晶して、無色粉末状晶０．０８ｇ（収率
４４％）を得た。この結晶の融点は３００℃以上、元素
分析値は表２６に示すとおり、またＮＭＲスペクトル、
ＩＲスペクトルは下記のとおり。
【０１１８】
【表２６】
【０１１９】1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）δppm ：1.01(3H,d)，1.13(3H,d), 3.18(1H,m),
3.90(3H,s), 4.55(2H,q), 5.53(2H,q), 5.92(1H,s), 6.
81〜6.94(2H,m), 7.04(1H,d), 7.24(1H,t), 7.35(1H,
t), 7.47(1H,d), 7.65(1H,t), 8.12(1H,d), 11.90(1H,
S), 13.0(1H,brs). ＩＲ（ＫＢｒ）：3444, 2974, 1719, 1676, 1610, 157
4, 1493cm-1 .
【０１２０】〔実施例２１〕実施例１９で得られた化合
物その他について、実施例２０に記載された方法を繰り
返し式（３５）の化合物を合成した。得られた化合物を
表２７に記載した。
【０１２１】
【表２７】
【０１２２】〔実施例２２〕２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−エトキシカルボ
ニル−７−イソプロピル−１−（２−メトキシベンジ
ル）−５−〔２−（４−キノロニル）〕ピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸ｔ−ブチルエステル（式
（３６）） の製造
【化６２】 実施例１８で得られた化合物（０．３５ｇ，０．５６ミ
リモル）をジメチルホルムアミド（５．０ml）中、ヨー
ドエタン（０．１０ｇ，０．９１ミリモル）と室温下１
４０分間攪拌した。反応液に１規定塩酸を加えｐＨ＝１
〜２にした後、酢酸エチルと水に分配した。有機層を乾
燥後、溶媒を減圧下に留去して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡褐色アモルフ
ァス０．１８ｇ（収率４９％）を得た。このものの元素
分析値は表２８に示すとおり、またＮＭＲスペクトル、
ＩＲスペクトルは下記のとおり。
【０１２３】
【表２８】
【０１２４】1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δppm ：0.98(3H,t), 1.08(3H,d)，1.19(3H,d),
1.42(9H,s), 3.15(1H,m), 3.88(3H,s), 4.09(2H,t), 4.
61(2H,q),5.64(2H,q), 6.16(1H,s), 6.79〜7.01(3H,m),
7.18〜7.37(3H,m),7.59(1H,td), 8.33(1H,dd). ＩＲ（ＫＢｒ）：3450, 2978, 2936, 1721, 1682, 163
8, 1605, 1574,1510,1460cm-1 .
【０１２５】〔実施例２３〕２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−エトキシカルボ
ニル−７−イソプロピル−１−（２−メトキシベンジ
ル）−５−〔２−（４−キノロニル）〕ピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸（式（３７）） の製造
【化６３】 実施例２２で得られた化合物（０．１５ｇ，０．２３ミ
リモル）をジクロロメタン（２．０ml）に溶解させ、ト
リフルオロ酢酸（１．０ml）と室温下１時間攪拌した。
反応溶液を減圧下濃縮乾固し、得られた残渣をイソプロ
ピルアルコールとイソプロピルエーテルの混合溶媒から
再結晶して淡黄色粉末状晶０．１２ｇ（収率８６％）を
得た。この結晶の融点は 214〜216 ℃、元素分析値は表
２９に示すとおり、またＮＭＲスペクトル、ＩＲスペク
トルは下記のとおり。1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δppm
：0.79(3H,t), 0.99(3H,d)，1.13(3H,d), 3.10(1H,m),
3.89(3H,s), 4.00(2H,t), 4.55(2H,q), 5.53(2H,q),
5.92(1H,s), 6.79〜6.92(2H,m), 7.05(1H,d), 7.24(1H,
t), 7.37(1H,t),7.49(1H,d), 7.68(1H,t), 8.13(1H,d),
12.18(1H,br). ＩＲ（ＫＢｒ）：3444, 2972, 2936, 1719, 1680, 160
3, 1574, 1492,1462cm-1 .
【０１２６】
【表２９】
【０１２７】〔実施例２４〕３位の置換基が酢酸のｔ−
ブチルエステル基である化合物について、実施例２３の
方法を繰り返し式（３８）の化合物を得た。こうして得
られた化合物を表３０に示す。
【０１２８】
【表３０】
【０１２９】〔実施例２５〕２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−イソブトキシカ
ルボニル−７−イソプロピル−１−（２−メトキシベン
ジル）−５−（２−キノリル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン−３−酢酸エチルエステル（式（３９）） の製
造
【化６４】 実施例１７で得られた化合物（化合物番号１：０．２６
ｇ，０．４４ミリモル）をジメチルホルムアミド（５．
０ml）中、臭化イソブチル（０．１４ｍｌ，１．３１ミ
リモル）および炭酸カリウム（０．１９ｇ，１．３６ミ
リモル）と室温下２４時間攪拌した。反応液に１規定塩
酸を加えｐＨ＝１〜２にした後、酢酸エチルと水に分配
した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、無色アモルファス０．２１ｇ（収率７５％）を得
た。このものの元素分析値は表３１に示すとおり、また
ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトルは下記のとおり。
【０１３０】
【表３１】
【０１３１】1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δppm ：0.66(6H,d), 1.14(6H,d)，1.23(3H,t),
1.55(1H,m), 3.14(1H,m), 3.53(2H,d), 3.91(3H,s), 4.
14(2H,q),4.68(2H,s), 5.69(2H,s), 6.86〜7.00(3H,m),
7.21(1H,td), 7.50(1H,d), 7.56(1H,t), 7.71(1H,td),
7.86(1H,d), 8.04(1H,d), 8.19(1H,d). ＩＲ（ＫＢｒ）：3456, 2976, 2968, 1721, 1678, 157
4, 1495 cm -1 .
【０１３２】〔実施例２６〕実施例１６および１７で得
られた化合物について実施例２５に記載された方法を繰
り返し、得られた化合物（式（４０））を表３２に示
す。
【０１３３】
【表３２】
【０１３４】〔実施例２７〕２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−イソブトキシカ
ルボニル−７−イソプロピル−１−（２−メトキシベン
ジル）−５−（２−キノリル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン−３−酢酸（式（４１）） の製造
【化６５】 実施例２５で得られた化合物（０．１９ｇ，０．３０ミ
リモル）をメタノ−ル（２．０ml）とテトラヒドロフラ
ン（２．０ml）の混合溶媒に溶解させ、２規定水酸化ナ
トリウム水溶液（０．６０ｍｌ，１．２ミリモル）を加
えて、室温下１１０分間攪拌した。反応液に１規定塩酸
を加えｐＨ＝１〜２にした後、酢酸エチルと水に分配し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させた後、溶媒
を減圧下に留去した。得られた残渣をイソプロパノ−ル
とヘキサンの混合溶媒より再結晶し、無色粉状晶０．１
１ｇ（収率６１％）を得た。この結晶の融点は 224〜22
5 ℃、元素分析値は表３３に示すとおり、またＮＭＲス
ペクトル、ＩＲスペクトルは下記のとおり。
【０１３５】
【表３３】
【０１３６】1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）δppm ：0.57(6H,d), 1.03(6H,d)，1.38(1H,m),
3.10(1H,m), 3.50(2H,br), 3.90(3H,s), 4.50(2H,s),
5.54(2H,s), 6.83(1H,t), 6.94(1H,d), 7.06(1H,d), 7.
24(1H,t), 7.56(1H,d), 7.65 (1H,t), 7.78(1H,t), 7.9
0(1H,d), 8.02(1H,d), 8.34(1H,d). ＩＲ（ＫＢｒ）：3480, 2970, 1717, 1665, 1574, 1466
cm -1 .
【０１３７】〔実施例２８〕実施例２７に記載された方
法を実施例２（化合物番号２７および２８）および実施
例２６で得られた化合物について繰り返した。こうして
得られた化合物（式（４２））を表３４に示す。
【０１３８】
【表３４】
【０１３９】〔実施例２９〕２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−（２−シアノエ
トキシカルボニル）−７−イソプロピル−１−（２−メ
トキシベンジル）−５−（２−キノリル）ピリド〔２，
３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸（式（４３）） の製造
【化６６】 実施例３で得られた化合物（０．３０ｇ，０．４５ミリ
モル）をジクロロメタン（３．０ml）に溶解させ、トリ
フルオロ酢酸（１ｍｌ）と室温下４．５時間攪拌した。
反応溶液を減圧下濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−で精製し淡黄色粉状晶０．
３１ｇを得た。当該結晶を酢酸エチルとヘキサンの混合
溶媒より再結晶して無色粉状晶０．２１ｇ（収率７８
％）を得た。この結晶の融点は 115〜116 ℃、元素分析
値は表３５に示すとおり、またＮＭＲスペクトル、ＩＲ
スペクトルは下記のとおり。
【０１４０】
【表３５】
【０１４１】1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）δppm ：1.06(6H,d), 2.50(2H,t)，3.78(2H,t),
3.13(1H,m), 3.91(3H,s), 4.50(2H,s), 5.55(2H,s), 6.
84(1H,t), 6.95(1H,d), 7.05(1H,d), 7.21(1H,t), 7.59
(1H,d), 7.67(1H,t), 7.79(1H,t), 7.97 (1H,d), 8.04
(1H,d), 8.35(1H,d). ＩＲ（ＫＢｒ）：3438, 2972, 2270, 1719, 1676, 157
4, 1495, 1466 cm -1 .
【０１４２】〔実施例３０〕実施例４（化合物番号１）
および実施例２６（化合物番号１０〜１２）で得られた
化合物について、実施例２９に記載された方法を繰り返
した。こうして得られた化合物（式（４４））を表３６
に示す。
【０１４３】
【表３６】
【０１４４】〔実施例３１〕２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−カルボキシ−７
−イソプロピル−１−（２−メチルチオベンジル）−５
−〔２−（４−キノロニル）〕ピリド〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン−３−酢酸エチルエステル（式（４５））の製
造
【化６７】 参考例１３で得られた化合物（１５０ｍｇ，０．２５ミ
リモル）、２規定炭酸カリウム水溶液（１．２５ ml ，
２．５０ミリモル）および水（１．５ ml ）を含むアセ
トニトリル（１５ ml ）溶液を５０℃で３０分間攪拌し
た。反応液に１規定塩酸（５ ml ）を加えた後、酢酸エ
チル−飽和食塩水に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ
4 ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をイソ
プロピルアルコールより結晶化させ、無色粉末８３ｍｇ
（収率５４％）を得た。このものの融点は 167〜170 ℃
であり、元素分析値は表３７に示すとおりであった。ま
たＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル及び質量分析（Ｍ
Ｓ）スペクトルは下記のとおり。
【０１４５】
【表３７】
【０１４６】1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）δppm ：1.03(6H,d), 1.15(3H,t)，2.59(3H,s),
3.16-3.24(1H,m), 4.11(2H,q), 4.59(1H,d), 4.69(1H,
d), 5.53(2H,s), 6.29(1H,s), 6.86(1H,d), 7.09(1H,
t), 7.29(1H,t), 7.41 (1H,d), 7.50(1H,t), 7.63(1H,
d), 7.79(1H,t), 8.21(1H,d), 12.90(1H,bds). ＩＲ（ＫＢｒ）：3428, 1721, 1678, 1574, 1491, 1369
cm -1 . ＦＡＢ−ＭＳ m/z : 615.1 (MH+).
【０１４７】〔実施例３２〕参考例１４で得られた化合
物について実施例３１に記載した方法を繰り返し、式
（４６）の化合物を得た。得られた化合物を表３８に記
載した。
【化６８】
【０１４８】
【表３８】
【０１４９】〔実施例３３〕２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−カルバモイル−
７−イソプロピル−１−（２−メトキシベンジル）−５
−〔２−（４−キノロニル）〕ピリド〔２，３ −ｄ〕ピ
リミジン−３−酢酸ｔ−ブチルエステル（式（４７））
の製造
【化６９】 実施例１６で得られた化合物（５００ｍｇ，０．８２ミ
リモル）をジクロロメタン（２０ml）に溶解させ、塩化
チオニル（０．６０ml，８．２０ミリモル）と３０分間
加熱還流した。冷却後、反応液を濃縮乾固して得られた
残渣をテトラヒドロフラン（５ml）とジメチルアセトア
ミド（２０ml）の混合溶媒に懸濁させ、２５％アンモニ
ア水（１０ml）を加えて室温で１５分間攪拌した。反応
液を氷水にあけ、１規定塩酸を加えｐＨ＝１〜２とし、
生成した沈殿を酢酸エチル（１５０ml）で抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させた後、溶媒を減圧
下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、無色粉末３１０ｍｇ（収率６１
％）を得た。当該粉末をイソプロパノールとイソプロピ
ルエーテルの混合溶媒より再結晶して、無色粉末状晶１
７０ｍｇ（収率３３％）を得た。、この結晶の融点は３
００℃以上、元素分析値は表３９に示すとおり、またＮ
ＭＲスペクトル、ＩＲスペクトルは下記のとおり。
【０１５０】1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）δppm ：1.01(3H,d)，1.13(3H,d), 1.37(9H,s),
3.20(1H,m), 3.90(3H,s), 4.53(2H,s), 5.53(2H,s), 6.
06(1H,s), 6.83-6.89(2H,m), 7.06(1H,d), 7.23(1H,t
d), 7.32(1H,t), 7.44(1H,d), 7.63(1H,t), 7.75(1H,b
r), 7.95(1H,br), 8.11(1H,d), 11.82(1H,br). ＩＲ（ＫＢｒ）：3428, 1721, 1678, 1638, 1605, 157
2, 1512, 1475cm -1.
【０１５１】
【表３９】
【０１５２】〔実施例３４〕実施例１６で得られた化合
物について、２５％アンモニア水の代わりに７０％エチ
ルアミン水溶液を用いて実施例３３に記載した方法を繰
り返し、式（４８）の化合物を得た。得られた化合物を
表４０に記載した。
【化７０】
【０１５３】
【表４０】
【０１５４】〔実施例３５〕２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−カルボキシ−７
−イソプロピル−１−（２−メトキシベンジル）−５−
（キノリン−１−オキシド−２−イル）ピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸 ｔ−ブチルエステル（式
（４９））の製造
【化７１】 実施例１６で得られた化合物（３００ｍｇ，０．４９ミ
リモル）のジクロロメタン溶液（２０ml）にｍ−クロロ
過安息香酸（０．２５ｇ）を加え室温下２１時間攪拌し
た。反応液にイソプロピルエーテル（８０ml）を加えて
結晶化させ、無色粉末状晶２００ｍｇ（収率６５％）を
得た。この結晶の融点は 176〜178 ℃、元素分析値は表
４１に示すとおり、またＮＭＲスペクトル、ＩＲスペク
トルは下記のとおり。1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δppm
：1.07(6H,t), 1.34(9H,d)，3.33(1H,d), 3.90(3H,m),
4.44(2H,s), 5.53(2H,t), 6.79-6.90(2H,m), 7.05(1H,
d), 7.24(1H,td), 7.43(1H,d), 7.80-7.97(3H,m), 8.12
(1H,d), 8.49(1H,d). ＩＲ（ＫＢｒ）：3445, 2974, 2372, 1719, 1673, 157
2, 1460 cm -1 .
【０１５５】
【表４１】
【０１５６】〔実施例３６〕実施例１７で得られた化合
物番号１５の化合物について実施例３５に記載した方法
を繰り返し、式（５０）の化合物を得た。得られた化合
物を表４２に記載した。
【化７２】
【０１５７】
【表４２】
【０１５８】〔実施例３７〕本発明化合物を有効成分とする錠剤の製剤（１） 本発明の実施例１９の化合物番号２の化合物１００ｍ
ｇ、ラクトース１６５ｍｇ、コーンスターチ２５ｍｇ、
ポリビニルアルコール４ｍｇ、アビセル５ｍｇ及びステ
アリン酸マグネシウム１ｍｇより、常法に従い錠剤を作
成する。
【０１５９】〔実施例３８〕本発明化合物を有効成分とする錠剤の製剤（２） 本発明の実施例１０の化合物１００ｍｇ、ラクトース１
６５ｍｇ、コーンスターチ２５ｍｇ、ポリビニルアルコ
ール４ｍｇ、アビセル５ｍｇ及びステアリン酸マグネシ
ウム１ｍｇより、常法に従い錠剤を作成する。
【０１６０】〔実施例３９〕本発明化合物を有効成分とする錠剤の製剤（３） 本発明の実施例１２の化合物１００ｍｇ、ラクトース１
６５ｍｇ、コーンスターチ２５ｍｇ、ポリビニルアルコ
ール４ｍｇ、アビセル５ｍｇ及びステアリン酸マグネシ
ウム１ｍｇより、常法に従い錠剤を作成する。
【０１６１】〔実施例４０〕本発明化合物を有効成分とする錠剤の製剤（４） 本発明の実施例２０の化合物１００ｍｇ、ラクトース１
６５ｍｇ、コーンスターチ２５ｍｇ、ポリビニルアルコ
ール４ｍｇ、アビセル５ｍｇ及びステアリン酸マグネシ
ウム１ｍｇより、常法に従い錠剤を作成する。
【０１６２】〔実施例４１〕本発明化合物を有効成分とする錠剤の製剤（５） 本発明の実施例２１の化合物番号９の化合物１００ｍ
ｇ、ラクトース１６５ｍｇ、コーンスターチ２５ｍｇ、
ポリビニルアルコール４ｍｇ、アビセル５ｍｇ及びステ
アリン酸マグネシウム１ｍｇより、常法に従い錠剤を作
成する。
【０１６３】〔実施例４２〕本発明化合物を有効成分とする注射剤の製剤（１） 本発明の実施例１９の化合物番号２の化合物５ｇを１Ｍ
水酸化ナトリウム溶液１５ｍｌに溶解させ、０．１Ｍ塩
酸にてｐＨ７．６に調整し、注射用蒸留水を加えて全量
を１００ｍｌとする。この液を０．２２μｍのメンブラ
ンフィルターを用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアル
に２ｍｌずつ分注する。これを常法により凍結乾燥し、
１００ｍｇ／バイアルの凍結乾燥注射剤を得る。
【０１６４】〔実施例４３〕本発明化合物を有効成分とする注射剤の製剤（２） 本発明の実施例１０の化合物５ｇを１Ｍ水酸化ナトリウ
ム溶液１５ｍｌに溶解させ、０．１Ｍ塩酸にてｐＨ７．
６に調整し、注射用蒸留水を加えて全量を１００ｍｌと
する。この液を０．２２μｍのメンブランフィルターを
用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアルに２ｍｌずつ分
注する。これを常法により凍結乾燥し、１００ｍｇ／バ
イアルの凍結乾燥注射剤を得る。
【０１６５】〔実施例４４〕本発明化合物を有効成分とする注射剤の製剤（３） 本発明の実施例１２の化合物５ｇを１Ｍ水酸化ナトリウ
ム溶液１５ｍｌに溶解させ、０．１Ｍ塩酸にてｐＨ７．
６に調整し、注射用蒸留水を加えて全量を１００ｍｌと
する。この液を０．２２μｍのメンブランフィルターを
用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアルに２ｍｌずつ分
注する。これを常法により凍結乾燥し、１００ｍｇ／バ
イアルの凍結乾燥注射剤を得る。
【０１６６】〔実施例４５〕本発明化合物を有効成分とする注射剤の製剤（４） 本発明の実施例２０の化合物５ｇを１Ｍ水酸化ナトリウ
ム溶液１５ｍｌに溶解させ、０．１Ｍ塩酸にてｐＨ７．
６に調整し、注射用蒸留水を加えて全量を１００ｍｌと
する。この液を０．２２μｍのメンブランフィルターを
用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアルに２ｍｌずつ分
注する。これを常法により凍結乾燥し、１００ｍｇ／バ
イアルの凍結乾燥注射剤を得る。
【０１６７】〔実施例４６〕本発明化合物を有効成分とする注射剤の製剤（５） 本発明の実施例２１の化合物番号９の化合物５ｇを１Ｍ
水酸化ナトリウム溶液１５ｍｌに溶解させ、０．１Ｍ塩
酸にてｐＨ７．６に調整し、注射用蒸留水を加えて全量
を１００ｍｌとする。この液を０．２２μｍのメンブラ
ンフィルターを用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアル
に２ｍｌずつ分注する。これを常法により凍結乾燥し、
１００ｍｇ／バイアルの凍結乾燥注射剤を得る。
【０１６８】〔薬理実験例−１〕エンドセリン・レセプターアッセイ エンドセリン−Ａ受容体はブタ心室心筋膜画分を、エン
ドセリン−Ｂ受容体はウシ大脳膜画分をそれぞれ、アッ
セイ・バッファー〔２０ｍＭ トリス−ＨＣｌ，２ｍＭ
ＥＧＴＡ（ ethyleneglycol bis(2-aminoethyl- ethe
r) tetra acet-ic acid ），５ｍＭ マグネシウムアセ
テイト，０．１％ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン），
０．０３％ ＮａＮ3 ，０．５ｍＭ ＰＭＳＦ（phenyl
methylsulphonyl fluoride），２０μｇ／ｍｌ ロイ
ペプチン，４μｇ／ｍｌ Ｅ−６４（ペプチド研究所
製），１μｇ／ｍｌ ペプスタチン、（ｐＨ７．２）〕
で希釈し、ブタ心室心筋膜画分は１２μｇ／ｍｌ、ウシ
大脳膜画分は１８０μｇ／ｍｌとする。各１００μｌを
分注し、５ｎＭ〔 125Ｉ〕エンドセリン−１（２μｌ）
を添加する。サンプルのジメチルスルホキシド溶液（３
μｌ）を添加し、２５℃，６０分間インキュベーション
した。また、最大結合量（Ｂ0 ）及び非特異的結合量
（ＮＳＢ）を測定するために、ジメチルスルホキシド溶
液（３μｌ）あるいは、エンドセリン−１（１０-5Ｍ）
を含むジメチルスルホキシド溶液（３μｌ）を添加した
ロットもインキュベーションした。０．０５％ＣＨＡＰ
Ｓ（ 3-[(3-chloroamidopropyl)dimethylammonio]-1-pr
opanesulfonate）−アッセイ・バッファー（１．５ｍ
ｌ）を添加し、ＧＦ／Ｆガラス繊維濾紙（商品名、ワッ
トマン社（イギリス製））で濾過、さらに同バッファー
（１．５ｍｌ）で洗浄した。濾紙の〔 125Ｉ〕をγ−カ
ウンターで計測し、下記の数１の計算式に従い計算して
Ｐｅｒｃｅｎｔ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｂｉｎｄｉｎｇ（Ｐ
ＭＢと略記する）を求めた。またＰＭＢ＝５０％を与え
る濃度をＩＣ50値として求めた。前記の実施例で合成し
た本発明化合物のいくつかの例のＩＣ50値を表３３に示
す。
【数１】ＰＢＭ＝〔（Ｂ−ＮＳＢ）／（Ｂ0 −ＮＳ
Ｂ）〕×１００
【０１６９】
【表４３】
【０１７０】〔薬理実験例−２〕エンドセリン・レセプターアッセイ エンドセリン（ＥＴ）受容体はヒトエンドセリン−Ａ
（ＥＴＡ）受容体を発現させた昆虫細胞（Ｓｆ９）膜画
分、およびヒトエンドセリン−Ｂ（ＥＴＢ）受容体を発
現させた昆虫細胞（Ｓｆ９）膜画分を、アッセイ・バッ
ファー〔２０ｍＭトリス−ＨＣｌ，２ｍＭ ＥＧＴＡ
（ ethyleneglycol bis(2-aminoethyl-ether) tetra ac
etic acid），５ｍＭ マグネシウムアセテイト，０．
１％ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン），０．０３％ Ｎ
ａＮ3 ，０．５ｍＭ ＰＭＳＦ（phenyl methyl sulfon
yl fluoride ），２０μｇ／ｍｌ ロイペプチン，４μ
ｇ／ｍｌ Ｅ−６４（ペプチド研究所製），１μｇ／ｍ
ｌ ペプスタチン、（ｐＨ７．２）〕で希釈し、ヒトＥ
ＴＡ受容体を発現させた昆虫細胞（Ｓｆ９）膜画分は
１．４μｇ／ｍｌ、ヒトＥＴＢ受容体を発現させた昆虫
細胞（Ｓｆ９）膜画分０．７μｇ／ｍｌとする。各１０
０μｌを分注し、５ｎＭ〔 125Ｉ〕エンドセリン−１
（２μｌ）を添加する。サンプルのジメチルスルホキシ
ド溶液（３μｌ）を添加し、２５℃，６０分間インキュ
ベーションした。また、最大結合量（Ｂ0）及び非特異
的結合量（ＮＳＢ）を測定するために、ジメチルスルホ
キシド（３μｌ）あるいは、エンドセリン−１（１０-5
Ｍ）を含むジメチルスルホキシド溶液（３μｌ）を添加
したロットもインキュベーションした。０．０５％ＣＨ
ＡＰＳ（ 3-[(3-chloroamidopropyl)dimethylammonio]-
1-propanesulfonate）−アッセイ・バッファー（１．５
ｍｌ）を添加し、ＧＦ／Ｆガラス繊維濾紙（商品名、ワ
ットマン社（イギリス製））で濾過、さらに同バッファ
ー（１．５ｍｌ）で洗浄した。濾紙の〔 125Ｉ〕をγ−
カウンターで計測し、前記の数１の計算式に従い計算し
てＰＭＢを求めた。またＰＭＢ＝５０％を与える濃度を
ＩＣ50値として求めた。前記の実施例で合成した本発明
化合物のいくつかの例のＩＣ50値を表４４に示す。
【０１７１】
【表４４】
【０１７２】表４３および４４より、本発明の化合物
〔Ａ〕またはその塩が、温血動物のエンドセリン−Ａ受
容体およびエンドセリン−Ｂ受容体のいずれに対して
も、優れた拮抗作用を示すことがわかる。
【０１７３】
【発明の効果】本発明の化合物は、優れたエンドセリン
受容体拮抗作用を有し、急性腎不全、心筋梗塞、高血
圧、脳梗塞、狭心症、動脈硬化、肝障害、肺高血圧、気
管支喘息および臓器の手術または移植時におこる臓器の
機能低下などの予防または治療剤として有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＤ ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＥＤ

Claims (40)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ａ） 【化１】 式（Ａ）において、Ｑは−（ＣＨ2 ）m −（ｍは０また
    は１〜２の整数を示す）、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）p −（ｐ
    は０または１〜２の整数を示す）または−ＮＨ−を示
    す。ｎは０または１〜３の整数を示す。Ｒ1 ，Ｒ2 は同
    一であっても相異なってもよく、水素原子、置換されて
    いてもよいＣ1-6 アルキル基、置換されていてもよいア
    リール基または置換されていてもよいアラルキル基を示
    す。Ｒ3 は置換されていてもよい環状炭化水素基または
    置換されていてもよい複素環基を示す。Ｒ4 は水素原
    子、置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基、置換され
    ていてもよいアリール基または置換されていてもよいア
    ラルキル基、シアノ基、−ＣＯＯＲ6 （Ｒ6 は水素原
    子、置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基、置換され
    ていてもよい環状炭化水素基、または置換されていても
    よいアラルキル基を示す）または−ＣＯＮＲ7 Ｒ8 （Ｒ
    7 ，Ｒ8 は同一または相異なる水素原子、置換されてい
    てもよいＣ1-6 アルキル基、置換されていてもよい環状
    炭化水素基、または置換されていてもよいアラルキル基
    を示す）を示す。Ｒ5 は水素原子、置換されていてもよ
    いＣ1-6 アルキル基、置換されていてもよいアリール
    基、置換されていてもよいアラルキル基、Ｘ1 Ｒ9 （Ｘ
    1 は−Ｏ−、−ＮＲ10−または−Ｓ−を示し、Ｒ9 ，Ｒ
    10は同一または相異なる水素原子、置換されていてもよ
    いＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいアリール基
    または置換されていてもよいアラルキル基を示す）を示
    す。〕で表されるピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導
    体またはその塩。
  2. 【請求項２】 置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基
    がＣ1-6 アルキル基である請求項１記載のピリド〔２，
    ３−ｄ〕ピリミジン誘導体またはその塩。
  3. 【請求項３】 Ｑが−（ＣＨ2 ）m −（ｍは０または１
    〜２の整数を示す。）である請求項１記載のピリド
    〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体またはその塩。
  4. 【請求項４】ｍが０である請求項３記載のピリド〔２，
    ３−ｄ〕ピリミジン誘導体またはその塩。
  5. 【請求項５】 ｎが１〜３の整数である請求項１記載の
    ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体またはその塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ1 が水素原子；Ｃ3-7 シクロアルキル
    基、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１ないし４個
    含有する５ないし１０員の芳香族複素環基、Ｎ，Ｏ，Ｓ
    から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ない
    し１０員の非芳香族複素環基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6
    アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6 アルキルアミノ基、アミ
    ジノ基、Ｃ1-6 アルキルカルボニル基、Ｃ6-14アリール
    カルボニル基、Ｃ7-15アラルキルカルボニル基、Ｃ1-6
    アルコキシカルボニル基、Ｃ6-14アリールオキシカルボ
    ニル基、Ｃ 7-15アラルキルオキシカルボニル基、カルバ
    モイル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルカルバモイル基、ジ−
    Ｃ1-6 アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モ
    ノ−Ｃ1-6 アルキルスルファモイル基、ジ−Ｃ1-6 アル
    キルスルファモイル基、カルボキシル基、ヒドロキシル
    基、Ｃ1-6 アルコキシ基、Ｃ1-6 アルケニルオキシ基、
    Ｃ3-7 シクロアルキルオキシ基、Ｃ6-14アリールオキシ
    基、Ｃ7-15アラルキルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1-6
    アルキルチオ基、Ｃ6-14アリールチオ基、Ｃ7- 15アラル
    キルチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ
    基、ニトロソ基およびハロゲン原子から成る群から選ば
    れるもので置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基；Ｃ
    1-6 アルキル基、Ｃ2-6 アルケニル基、Ｃ2-6 アルキニ
    ル基、Ｃ3-7 シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、
    Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有
    する５ないし１０員の芳香族複素環基、Ｎ，Ｏ，Ｓから
    選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし１
    ０員の非芳香族複素環基、Ｃ7-15アラルキル基、アミノ
    基、モノ−Ｃ1-6 アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6 アルキ
    ルアミノ基、アミジノ基、Ｃ1-6 アルキルカルボニル
    基、Ｃ6-14アリールカルボニル基、Ｃ7-15アラルキルカ
    ルボニル基、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル基、Ｃ6-14ア
    リールオキシカルボニル基、Ｃ7-15アラルキルオキシカ
    ルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルカ
    ルバモイル基、ジ−Ｃ1-6 アルキルカルバモイル基、ス
    ルファモイル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルスルファモイル
    基、ジ−Ｃ1-6 アルキルスルファモイル基、カルボキシ
    ル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、Ｃ2-6 ア
    ルケニルオキシ基、Ｃ3-7 シクロアルキルオキシ基、Ｃ
    6-14アリールオキシ基、Ｃ7-15アラルキルオキシ基、メ
    ルカプト基、Ｃ1-6 アルキルチオ基、Ｃ 6-14アリールチ
    オ基、Ｃ7-15アラルキルチオ基、スルホ基、シアノ基、
    アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子および
    Ｃ1-3 アルキレンジオキシ基から成る群から選ばれるも
    ので置換されていてもよいＣ6-14アリール基；またはＣ
    1-6 アルキル基、Ｃ2-6 アルケニル基、Ｃ2-6 アルキニ
    ル基、Ｃ3-7 シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、
    Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有
    する５ないし１０員の芳香族複素環基、Ｎ，Ｏ，Ｓから
    選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし１
    ０員の非芳香族複素環基、Ｃ7-15アラルキル基、アミノ
    基、モノ−Ｃ1-6 アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6 アルキ
    ルアミノ基、アミジノ基、Ｃ1-6 アルキルカルボニル
    基、Ｃ6-14アリールカルボニル基、Ｃ7-15アラルキルカ
    ルボニル基、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル基、Ｃ6-14ア
    リールオキシカルボニル基、Ｃ7-15アラルキルオキシカ
    ルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルカ
    ルバモイル基、ジ−Ｃ1-6 アルキルカルバモイル基、ス
    ルファモイル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルスルファモイル
    基、ジ−Ｃ1-6 アルキルスルファモイル基、カルボキシ
    ル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、Ｃ2-6 ア
    ルケニルオキシ基、Ｃ3-7 シクロアルキルオキシ基、Ｃ
    6-14アリールオキシ基、Ｃ7-15アラルキルオキシ基、メ
    ルカプト基、Ｃ1-6 アルキルチオ基、Ｃ 6-14アリールチ
    オ基、Ｃ7-15アラルキルチオ基、スルホ基、シアノ基、
    アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子および
    Ｃ1-3 アルキレンジオキシ基から成る群から選ばれるも
    ので置換されていてもよいＣ7-15アラルキル基である請
    求項１記載のピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体ま
    たはその塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ1 が水素原子；Ｃ1-6 アルキル基；ま
    たはＣ1-6 アルコキシまたはＣ1-6 アルキルチオ基で置
    換されていてもよいＣ7-15アラルキル基である請求項１
    記載のピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体またはそ
    の塩。
  8. 【請求項８】 Ｒ2 が水素原子；Ｃ3-7 シクロアルキル
    基、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１ないし４個
    含有する５ないし１０員の芳香族複素環基、Ｎ，Ｏ，Ｓ
    から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ない
    し１０員の非芳香族複素環基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6
    アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6 アルキルアミノ基、アミ
    ジノ基、Ｃ1-6 アルキルカルボニル基、Ｃ6-14アリール
    カルボニル基、Ｃ7-15アラルキルカルボニル基、Ｃ1-6
    アルコキシカルボニル基、Ｃ6-14アリールオキシカルボ
    ニル基、Ｃ 7-15アラルキルオキシカルボニル基、カルバ
    モイル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルカルバモイル基、ジ−
    Ｃ1-6 アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モ
    ノ−Ｃ1-6 アルキルスルファモイル基、ジ−Ｃ1-6 アル
    キルスルファモイル基、カルボキシル基、ヒドロキシル
    基、Ｃ1-6 アルコキシ基、Ｃ2-6 アルケニルオキシ基、
    Ｃ3-7 シクロアルキルオキシ基、Ｃ6-14アリールオキシ
    基、Ｃ7-15アラルキルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1-6
    アルキルチオ基、Ｃ6-14アリールチオ基、Ｃ7- 15アラル
    キルチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ
    基、ニトロソ基およびハロゲン原子から成る群から選ば
    れるもので置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基；Ｃ
    1-6 アルキル基、Ｃ2-6 アルケニル基、Ｃ2-6 アルキニ
    ル基、Ｃ3-7 シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、
    Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有
    する５ないし１０員の芳香族複素環基、Ｎ，Ｏ，Ｓから
    選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし１
    ０員の非芳香族複素環基、Ｃ7-15アラルキル基、アミノ
    基、モノ−Ｃ1-6 アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6 アルキ
    ルアミノ基、アミジノ基、Ｃ1-6 アルキルカルボニル
    基、Ｃ6-14アリールカルボニル基、Ｃ7-15アラルキルカ
    ルボニル基、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル基、Ｃ6-14ア
    リールオキシカルボニル基、Ｃ7-15アラルキルオキシカ
    ルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルカ
    ルバモイル基、ジ−Ｃ1-6 アルキルカルバモイル基、ス
    ルファモイル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルスルファモイル
    基、ジ−Ｃ1-6 アルキルスルファモイル基、カルボキシ
    ル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、Ｃ2-6 ア
    ルケニルオキシ基、Ｃ3-7 シクロアルキルオキシ基、Ｃ
    6-14アリールオキシ基、Ｃ7-15アラルキルオキシ基、メ
    ルカプト基、Ｃ1-6 アルキルチオ基、Ｃ 6-14アリールチ
    オ基、Ｃ7-15アラルキルチオ基、スルホ基、シアノ基、
    アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子および
    Ｃ1-3 アルキレンジオキシ基から成る群から選ばれるも
    ので置換されていてもよいＣ6-14アリール基；またはＣ
    1-6 アルキル基、Ｃ2-6 アルケニル基、Ｃ2-6 アルキニ
    ル基、Ｃ3-7 シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、
    Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有
    する５ないし１０員の芳香族複素環基、Ｎ，Ｏ，Ｓから
    選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし１
    ０員の非芳香族複素環基、Ｃ7-15アラルキル基、アミノ
    基、モノ−Ｃ1-6 アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6 アルキ
    ルアミノ基、アミジノ基、Ｃ1-6 アルキルカルボニル
    基、Ｃ6-14アリールカルボニル基、Ｃ7-15アラルキルカ
    ルボニル基、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル基、Ｃ6-14ア
    リールオキシカルボニル基、Ｃ7-15アラルキルオキシカ
    ルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルカ
    ルバモイル基、ジ−Ｃ1-6 アルキルカルバモイル基、ス
    ルファモイル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルスルファモイル
    基、ジ−Ｃ1-6 アルキルスルファモイル基、カルボキシ
    ル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、Ｃ2-6 ア
    ルケニルオキシ基、Ｃ3-7 シクロアルキルオキシ基、Ｃ
    6-14アリールオキシ基、Ｃ7-15アラルキルオキシ基、メ
    ルカプト基、Ｃ1-6 アルキルチオ基、Ｃ 6-14アリールチ
    オ基、Ｃ7-15アラルキルチオ基、スルホ基、シアノ基、
    アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子および
    Ｃ1-3 アルキレンジオキシ基から成る群から選ばれるも
    ので置換されていてもよいＣ7-15アラルキル基である請
    求項１記載のピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体ま
    たはその塩。
  9. 【請求項９】 Ｒ2 が水素原子またはＣ1-6 アルキル基
    である請求項１記載のピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン
    誘導体またはその塩。
  10. 【請求項１０】 Ｒ3 がＣ1-6 アルキル基、Ｃ2-6 アル
    ケニル基、Ｃ2-6 アルキニル基、Ｃ3-7 シクロアルキル
    基、Ｃ6-14アリール基、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ
    原子を１ないし４個含有する５ないし１０員の芳香族複
    素環基、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１ないし
    ４個含有する５ないし１０員の非芳香族複素環基、Ｃ
    7-15アラルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6 アルキルア
    ミノ基、ジ−Ｃ1-6 アルキルアミノ基、アミジノ基、Ｃ
    1-6 アルキルカルボニル基、Ｃ6-14アリールカルボニル
    基、Ｃ7-15アラルキルカルボニル基、Ｃ1-6 アルコキシ
    カルボニル基、Ｃ6-14アリールオキシカルボニル基、Ｃ
    7-15アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、
    モノ−Ｃ1-6 アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6 アル
    キルカルバモイル基、スルファモイル基、モノ−Ｃ1-6
    アルキルスルファモイル基、ジ−Ｃ1-6 アルキルスルフ
    ァモイル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-6
    アルコキシ基、Ｃ2-6 アルケニルオキシ基、Ｃ3-7 シク
    ロアルキルオキシ基、Ｃ6-14アリールオキシ基、Ｃ7-15
    アラルキルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1-6 アルキルチ
    オ基、Ｃ 6-14アリールチオ基、Ｃ7-15アラルキルチオ
    基、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロ
    ソ基、ハロゲン原子およびＣ1-3 アルキレンジオキシ基
    から成る群から選ばれるもので置換されていてもよいＣ
    6-14アリール基；Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ2-6 アルケニル
    基、Ｃ2-6 アルキニル基、カルボキシル基、ヒドロキシ
    ル基、ニトロ基およびハロゲン原子から成る群から選ば
    れるもので置換されていてもよいＣ3-10シクロアルキル
    基またはＣ3-10ビシクロアルキル基；Ｃ1-6 アルキル
    基、Ｃ2-6 アルケニル基、Ｃ2-6 アルキニル基、Ｃ3-7
    シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｎ，Ｏ，Ｓから
    選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし１
    ０員の芳香族複素環基、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ
    原子を１ないし４個含有する５ないし１０員の非芳香族
    複素環基、Ｃ7-15アラルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ
    1-6 アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6 アルキルアミノ基、
    アミジノ基、Ｃ1-6 アルキルカルボニル基、Ｃ6-14アリ
    ールカルボニル基、Ｃ7-15アラルキルカルボニル基、Ｃ
    1-6 アルコキシカルボニル基、Ｃ6-14アリールオキシカ
    ルボニル基、Ｃ7-15アラルキルオキシカルボニル基、カ
    ルバモイル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルカルバモイル基、
    ジ−Ｃ1-6 アルキルカルバモイル基、スルファモイル
    基、モノ−Ｃ1-6 アルキルスルファモイル基、ジ−Ｃ
    1-6 アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、ヒド
    ロキシル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、Ｃ2-6 アルケニルオ
    キシ基、Ｃ3-7 シクロアルキルオキシ基、Ｃ6-14アリー
    ルオキシ基、Ｃ7-15アラルキルオキシ基、メルカプト
    基、Ｃ1-6 アルキルチオ基、Ｃ 6-14アリールチオ基、Ｃ
    7-15アラルキルチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド
    基、ニトロ基、ニトロソ基およびハロゲン原子から成る
    群から選ばれるもので置換されていてもよいＮ，Ｏ，Ｓ
    から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ない
    し１３員の芳香族複素環基またはＮ，Ｏ，Ｓから選ばれ
    るヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし１３員の
    非芳香族複素環基である請求項１記載のピリド〔２，３
    −ｄ〕ピリミジン誘導体またはその塩。
  11. 【請求項１１】 Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を
    １ないし４個含有する５ないし１３員の芳香族複素環基
    がフリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル
    基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリ
    ル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，２，３−オ
    キサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、
    １，３，４−オキサジアゾリル基、フラザニル基、１，
    ２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリ
    ル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，３−ト
    リアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾ
    リル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル
    基、ピラジニル基、トリアジニル基、ベンゾフラニル
    基、イソベンゾフラニル基、ベンゾ〔ｂ〕チエニル基、
    インドリル基、イソインドリル基、１Ｈ−インダゾリル
    基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、
    １，２−ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル
    基、１，２−ベンゾイソチアゾリル基、１Ｈ−ベンゾト
    リアゾリル基、キノリル基、キノリン−Ｎ−オキシド−
    ２−イル基、キノリン−Ｎ−オキシド−３−イル基、イ
    ソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノ
    キサリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プ
    リニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、α−カル
    ボリニル基、β−カルボリニル基、γ−カルボリニル
    基、アクリジニル基、フェノキサジニル基、フェノチア
    ジニル基、フェナジニル基、フェノキサチイニル基、チ
    アントレニル基、フェナトリジニル基、フェナトロリニ
    ル基、インドリジニル基、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダ
    ジニル基、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル基、イミダ
    ゾ〔１，２−ａ〕ピリジル基、イミダゾ〔１，５−ａ〕
    ピリジル基、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル基、
    イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル基、１，２，４−
    トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル基、１，２，４−ト
    リアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニル基から成る群から
    選ばれるものであり、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原
    子を１ないし４個含有する５ないし１３員の非芳香族複
    素環基がオキシラニル基、アゼチジニル基、オキセタニ
    ル基、チエタニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフ
    リル基、チオラニル基、ピペリジル基、テトラヒドロピ
    ラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペ
    ラジニル基から成る群から選ばれるものである請求項１
    ０記載のピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体または
    その塩。
  12. 【請求項１２】 Ｒ3 がＣ1-6 アルキル基、Ｃ3-7 シク
    ロアルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、ハロゲン原子、ニ
    トロ基、シアノ基およびフェニル基から成る群から選ば
    れるもので置換されていてもよいＣ6-14アリール基；ま
    たはＣ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、オキソ基
    およびヒドロキシル基から成る群から選ばれるもので置
    換されていてもよいＮ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子
    を１ないし４個含有する５ないし１３員の芳香族複素環
    基である請求項１記載のピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジ
    ン誘導体またはその塩。
  13. 【請求項１３】 Ｃ6-14アリール基がフェニル基または
    ナフチル基である請求項１２記載のピリド〔２，３−
    ｄ〕ピリミジン誘導体またはその塩。
  14. 【請求項１４】 Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を
    １ないし４個含有する５ないし１３員の芳香族複素環基
    がピリジル基、キノリル基、キノリン−Ｎ−オキシド−
    ２−イル基、キノリン−Ｎ−オキシド−３−イル基、ベ
    ンゾフラニル基、ベンゾ〔ｂ〕チエニル基およびチエニ
    ル基から成る群から選ばれるものである請求項１２記載
    のピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体またはその
    塩。
  15. 【請求項１５】 Ｒ3 がオキソ基またはヒドロキシル基
    で置換されていてもよいキノリル基である請求項１記載
    のピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体またはその
    塩。
  16. 【請求項１６】 Ｒ3 が２−（４−キノロニル）基であ
    る請求項１記載のピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導
    体またはその塩。
  17. 【請求項１７】 Ｒ4 が水素原子；Ｃ3-7 シクロアルキ
    ル基、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１ないし４
    個含有する５ないし１０員の芳香族複素環基、Ｎ，Ｏ，
    Ｓから選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５な
    いし１０員の非芳香族複素環基、アミノ基、モノ−Ｃ
    1-6 アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6 アルキルアミノ基、
    アミジノ基、Ｃ1-6 アルキルカルボニル基、Ｃ6-14アリ
    ールカルボニル基、Ｃ7-15アラルキルカルボニル基、Ｃ
    1-6 アルコキシカルボニル基、Ｃ6-14アリールオキシカ
    ルボニル基、Ｃ 7-15アラルキルオキシカルボニル基、カ
    ルバモイル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルカルバモイル基、
    ジ−Ｃ1-6 アルキルカルバモイル基、スルファモイル
    基、モノ−Ｃ1-6 アルキルスルファモイル基、ジ−Ｃ
    1-6 アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、ヒド
    ロキシル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、Ｃ2-6 アルケニルオ
    キシ基、Ｃ3-7 シクロアルキルオキシ基、Ｃ6-14アリー
    ルオキシ基、Ｃ7-15アラルキルオキシ基、メルカプト
    基、Ｃ1-6 アルキルチオ基、Ｃ6-14アリールチオ基、Ｃ
    7- 15アラルキルチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド
    基、ニトロ基、ニトロソ基およびハロゲン原子から成る
    群から選ばれるもので置換されていてもよいＣ1-6 アル
    キル基；Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ2-6 アルケニル基、Ｃ
    2-6 アルキニル基、Ｃ3-7 シクロアルキル基、Ｃ6-14ア
    リール基、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１ない
    し４個含有する５ないし１０員の芳香族複素環基、Ｎ，
    Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する
    ５ないし１０員の非芳香族複素環基、Ｃ7-15アラルキル
    基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6 アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
    1-6 アルキルアミノ基、アミジノ基、Ｃ1-6 アルキルカ
    ルボニル基、Ｃ6-14アリールカルボニル基、Ｃ7-15アラ
    ルキルカルボニル基、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル基、
    Ｃ6-14アリールオキシカルボニル基、Ｃ7-15アラルキル
    オキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6 ア
    ルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6 アルキルカルバモイ
    ル基、スルファモイル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルスルフ
    ァモイル基、ジ−Ｃ1-6 アルキルスルファモイル基、カ
    ルボキシル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、
    Ｃ2-6 アルケニルオキシ基、Ｃ3-7 シクロアルキルオキ
    シ基、Ｃ6-14アリールオキシ基、Ｃ7-15アラルキルオキ
    シ基、メルカプト基、Ｃ1-6 アルキルチオ基、Ｃ 6-14ア
    リールチオ基、Ｃ7-15アラルキルチオ基、スルホ基、シ
    アノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原
    子およびＣ1-3 アルキレンジオキシ基から成る群から選
    ばれるもので置換されていてもよいＣ6-14アリール基；
    Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ2-6 アルケニル基、Ｃ2-6 アルキ
    ニル基、Ｃ3-7 シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、
    Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有
    する５ないし１０員の芳香族複素環基、Ｎ，Ｏ，Ｓから
    選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし１
    ０員の非芳香族複素環基、Ｃ7-15アラルキル基、アミノ
    基、モノ−Ｃ1-6 アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6 アルキ
    ルアミノ基、アミジノ基、Ｃ1-6 アルキルカルボニル
    基、Ｃ6-14アリールカルボニル基、Ｃ7-15アラルキルカ
    ルボニル基、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル基、Ｃ6-14ア
    リールオキシカルボニル基、Ｃ7-15アラルキルオキシカ
    ルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルカ
    ルバモイル基、ジ−Ｃ1-6 アルキルカルバモイル基、ス
    ルファモイル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルスルファモイル
    基、ジ−Ｃ1-6 アルキルスルファモイル基、カルボキシ
    ル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、Ｃ2-6 ア
    ルケニルオキシ基、Ｃ3-7 シクロアルキルオキシ基、Ｃ
    6-14アリールオキシ基、Ｃ7-15アラルキルオキシ基、メ
    ルカプト基、Ｃ1-6 アルキルチオ基、Ｃ 6-14アリールチ
    オ基、Ｃ7-15アラルキルチオ基、スルホ基、シアノ基、
    アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子および
    Ｃ1-3 アルキレンジオキシ基から成る群から選ばれるも
    ので置換されていてもよいＣ7-15アラルキル基、シアノ
    基；−ＣＯＯＲ6 （Ｒ6 は（ｉ）水素原子、（ii）Ｃ
    3-7 シクロアルキル基、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ
    原子を１ないし４個含有する５ないし１０員の芳香族複
    素環基、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１ないし
    ４個含有する５ないし１０員の非芳香族複素環基、アミ
    ノ基、モノ−Ｃ1-6 アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6 アル
    キルアミノ基、アミジノ基、Ｃ1- 6 アルキルカルボニル
    基、Ｃ6-14アリールカルボニル基、Ｃ7-15アラルキルカ
    ルボニル基、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル基、Ｃ6-14ア
    リールオキシカルボニル基、Ｃ7-15アラルキルオキシカ
    ルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルカ
    ルバモイル基、ジ−Ｃ1-6 アルキルカルバモイル基、ス
    ルファモイル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルスルファモイル
    基、ジ−Ｃ1-6 アルキルスルファモイル基、カルボキシ
    ル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、Ｃ2-6 ア
    ルケニルオキシ基、Ｃ3-7 シクロアルキルオキシ基、Ｃ
    6-14アリールオキシ基、Ｃ7-15アラルキルオキシ基、メ
    ルカプト基、Ｃ1-6 アルキルチオ基、Ｃ6-14アリールチ
    オ基、Ｃ7-15アラルキルチオ基、スルホ基、シアノ基、
    アジド基、ニトロ基、ニトロソ基およびハロゲン原子か
    ら成る群から選ばれるもので置換されていてもよいＣ1-
    6 アルキル基、（iii ）Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ2-6 アル
    ケニル基、Ｃ2-6 アルキニル基、Ｃ3-7シクロアルキル
    基、Ｃ6-14アリール基、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ
    原子を１ないし４個含有する５ないし１０員の芳香族複
    素環基、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１ないし
    ４個含有する５ないし１０員の非芳香族複素環基、Ｃ
    7-15アラルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6 アルキルア
    ミノ基、ジ−Ｃ1-6 アルキルアミノ基、アミジノ基、Ｃ
    1-6 アルキルカルボニル基、Ｃ6-14アリールカルボニル
    基、Ｃ7-15アラルキルカルボニル基、Ｃ1-6 アルコキシ
    カルボニル基、Ｃ6-14アリールオキシカルボニル基、Ｃ
    7-15アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、
    モノ−Ｃ1-6 アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6 アル
    キルカルバモイル基、スルファモイル基、モノ−Ｃ1-6
    アルキルスルファモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルスルフ
    ァモイル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-6
    アルコキシ基、Ｃ2-6 アルケニルオキシ基、Ｃ3-7 シク
    ロアルキルオキシ基、Ｃ6-14アリールオキシ基、Ｃ7-15
    アラルキルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1-6 アルキルチ
    オ基、Ｃ6-14アリールチオ基、Ｃ7-15アラルキルチオ
    基、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロ
    ソ基、ハロゲン原子およびＣ1-3 アルキレンジオキシ基
    から成る群から選ばれるもので置換されていてもよいＣ
    6-14アリール基、（iv）Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ2-6 アル
    ケニル基、Ｃ2-6 アルキニル基、カルボキシル基、ヒド
    ロキシル基、ニトロ基およびハロゲン原子から成る群か
    ら選ばれるもので置換されていてもよいＣ3-10シクロア
    ルキル基またはＣ3-10ビシクロアルキル基または（ｖ）
    Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ2-6 アルケニル基、Ｃ2-6 アルキ
    ニル基、Ｃ3-7 シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、
    Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有
    する５ないし１０員の芳香族複素環基、Ｎ，Ｏ，Ｓから
    選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし１
    ０員の非芳香族複素環基、Ｃ7-15アラルキル基、アミノ
    基、モノ−Ｃ1-6 アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6 アルキ
    ルアミノ基、アミジノ基、Ｃ1-6 アルキルカルボニル
    基、Ｃ6-14アリールカルボニル基、Ｃ7-15アラルキルカ
    ルボニル基、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル基、Ｃ6-14ア
    リールオキシカルボニル基、Ｃ7-15アラルキルオキシカ
    ルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルカ
    ルバモイル基、ジ−Ｃ1-6 アルキルカルバモイル基、ス
    ルファモイル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルスルファモイル
    基、ジ−Ｃ1-6 アルキルスルファモイル基、カルボキシ
    ル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、Ｃ2-6 ア
    ルケニルオキシ基、Ｃ3-7 シクロアルキルオキシ基、Ｃ
    6-14アリールオキシ基、Ｃ7-15アラルキルオキシ基、メ
    ルカプト基、Ｃ1-6 アルキルチオ基、Ｃ6-14アリールチ
    オ基、Ｃ7-15アラルキルチオ基、スルホ基、シアノ基、
    アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子および
    Ｃ1-3 アルキレンジオキシ基から成る群から選ばれるも
    ので置換されていてもよいＣ7-15アラルキル基を示
    す。）；または−ＣＯＮＲ7 Ｒ8 （Ｒ7 およびＲ8 はそ
    れぞれ（ｉ）水素原子、（ii）Ｃ3-7 シクロアルキル
    基、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１ないし４個
    含有する５ないし１０員の芳香族複素環基、Ｎ，Ｏ，Ｓ
    から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ない
    し１０員の非芳香族複素環基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6
    アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6 アルキルアミノ基、アミ
    ジノ基、Ｃ1- 6 アルキルカルボニル基、Ｃ6-14アリール
    カルボニル基、Ｃ7-15アラルキルカルボニル基、Ｃ1-6
    アルコキシカルボニル基、Ｃ6-14アリールオキシカルボ
    ニル基、Ｃ7-15アラルキルオキシカルボニル基、カルバ
    モイル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルカルバモイル基、ジ−
    Ｃ1-6 アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モ
    ノ−Ｃ1-6 アルキルスルファモイル基、ジ−Ｃ1-6 アル
    キルスルファモイル基、カルボキシル基、ヒドロキシル
    基、Ｃ1-6 アルコキシ基、Ｃ2-6 アルケニルオキシ基、
    Ｃ3-7 シクロアルキルオキシ基、Ｃ6-14アリールオキシ
    基、Ｃ7-15アラルキルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1-6
    アルキルチオ基、Ｃ6-14アリールチオ基、Ｃ7-15アラル
    キルチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ
    基、ニトロソ基およびハロゲン原子から成る群から選ば
    れるもので置換されていてもよいＣ1- 6 アルキル基、
    （iii ）Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ2-6 アルケニル基、Ｃ
    2-6 アルキニル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｃ6-14ア
    リール基、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１ない
    し４個含有する５ないし１０員の芳香族複素環基、Ｎ，
    Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する
    ５ないし１０員の非芳香族複素環基、Ｃ7-15アラルキル
    基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6 アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
    1-6 アルキルアミノ基、アミジノ基、Ｃ1-6 アルキルカ
    ルボニル基、Ｃ6-14アリールカルボニル基、Ｃ7-15アラ
    ルキルカルボニル基、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル基、
    Ｃ6-14アリールオキシカルボニル基、Ｃ7-15アラルキル
    オキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6 ア
    ルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6 アルキルカルバモイ
    ル基、スルファモイル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルスルフ
    ァモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル基、カ
    ルボキシル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、
    Ｃ2-6 アルケニルオキシ基、Ｃ3-7 シクロアルキルオキ
    シ基、Ｃ6-14アリールオキシ基、Ｃ7-15アラルキルオキ
    シ基、メルカプト基、Ｃ1-6 アルキルチオ基、Ｃ6-14ア
    リールチオ基、Ｃ7-15アラルキルチオ基、スルホ基、シ
    アノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原
    子およびＣ1-3 アルキレンンジオキシ基から成る群から
    選ばれるもので置換されていてもよいＣ6-14アリール
    基、（iv）Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ2-6 アルケニル基、Ｃ
    1-6 アルキニル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、
    ニトロ基およびハロゲン原子から成る群から選ばれるも
    ので置換されていてもよいＣ3-10シクロアルキル基また
    はＣ3-10ビシクロアルキル基または（ｖ）Ｃ1-6 アルキ
    ル基、Ｃ2-6 アルケニル基、Ｃ2-6 アルキニル基、Ｃ
    3-7 シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｎ，Ｏ，Ｓ
    から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ない
    し１０員の芳香族複素環基、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘ
    テロ原子を１ないし４個含有する５ないし１０員の非芳
    香族複素環基、Ｃ7-15アラルキル基、アミノ基、モノ−
    Ｃ1-6 アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6 アルキルアミノ
    基、アミジノ基、Ｃ1-6 アルキルカルボニル基、Ｃ6-14
    アリールカルボニル基、Ｃ7-15アラルキルカルボニル
    基、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル基、Ｃ6-14アリールオ
    キシカルボニル基、Ｃ7-15アラルキルオキシカルボニル
    基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルカルバモイ
    ル基、ジ−Ｃ1-6 アルキルカルバモイル基、スルファモ
    イル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルスルファモイル基、ジ−
    Ｃ1-6 アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、ヒ
    ドロキシル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、Ｃ2-6 アルケニル
    オキシ基、Ｃ3-7 シクロアルキルオキシ基、Ｃ6-14アリ
    ールオキシ基、Ｃ7-15アラルキルオキシ基、メルカプト
    基、Ｃ1-6 アルキルチオ基、Ｃ6-14アリールチオ基、Ｃ
    7-15アラルキルチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド
    基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子およびＣ1-3
    アルキレンジオキシ基から成る群から選ばれるもので置
    換されていてもよいＣ7-15アラルキル基を示す。）であ
    る請求項１記載のピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導
    体またはその塩。
  18. 【請求項１８】 Ｒ4 が−ＣＯＯＲ61（Ｒ61は水素原
    子；カルボキシル基またはＮ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテ
    ロ原子を１ないし４個含有する５ないし１０員の複素環
    基で置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基；Ｃ3-7 シ
    クロアルキル基；またはＣ7-15アラルキル基を示
    す。）；または−ＣＯＮＲ71Ｒ81（Ｒ71およびＲ81はそ
    れぞれ水素原子、Ｃ1-6 アルキル基またはＣ6-14アリー
    ル基を示す。）である請求項１記載のピリド〔２，３−
    ｄ〕ピリミジン誘導体またはその塩。
  19. 【請求項１９】 Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を
    １ないし４個含有する５ないし１０員の複素環基がキノ
    リル基である請求項１８記載のピリド〔２，３−ｄ〕ピ
    リミジン誘導体またはその塩。
  20. 【請求項２０】 Ｒ5 が水素原子；Ｃ3-7 シクロアルキ
    ル基、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１ないし４
    個含有する５ないし１０員の芳香族複素環基、Ｎ，Ｏ，
    Ｓから選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５な
    いし１０員の非芳香族複素環基、アミノ基、モノ−Ｃ
    1-6 アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6 アルキルアミノ基、
    アミジノ基、Ｃ1-6 アルキルカルボニル基、Ｃ6-14アリ
    ールカルボニル基、Ｃ7-15アラルキルカルボニル基、Ｃ
    1-6 アルコキシカルボニル基、Ｃ6-14アリールオキシカ
    ルボニル基、Ｃ 7-15アラルキルオキシカルボニル基、カ
    ルバモイル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルカルバモイル基、
    ジ−Ｃ1-6 アルキルカルバモイル基、スルファモイル
    基、モノ−Ｃ1-6 アルキルスルファモイル基、ジ−Ｃ
    1-6 アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、ヒド
    ロキシル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、Ｃ2-6 アルケニルオ
    キシ基、Ｃ3-7 シクロアルキルオキシ基、Ｃ6-14アリー
    ルオキシ基、Ｃ7-15アラルキルオキシ基、メルカプト
    基、Ｃ1-6 アルキルチオ基、Ｃ6-14アリールチオ基、Ｃ
    7- 15アラルキルチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド
    基、ニトロ基、ニトロソ基およびハロゲン原子から成る
    群から選ばれるもので置換されていてもよいＣ1-6 アル
    キル基；Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ2-6 アルケニル基、Ｃ
    2-6 アルキニル基、Ｃ3-7 シクロアルキル基、Ｃ6-14ア
    リール基、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１ない
    し４個含有する５ないし１０員の芳香族複素環基、Ｎ，
    Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する
    ５ないし１０員の非芳香族複素環基、Ｃ7-15アラルキル
    基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6 アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
    1-6 アルキルアミノ基、アミジノ基、Ｃ1-6 アルキルカ
    ルボニル基、Ｃ6-14アリールカルボニル基、Ｃ7-15アラ
    ルキルカルボニル基、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル基、
    Ｃ6-14アリールオキシカルボニル基、Ｃ7-15アラルキル
    オキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6 ア
    ルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6 アルキルカルバモイ
    ル基、スルファモイル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルスルフ
    ァモイル基、ジ−Ｃ1-6 アルキルスルファモイル基、カ
    ルボキシル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、
    Ｃ2-6 アルケニルオキシ基、Ｃ3-7 シクロアルキルオキ
    シ基、Ｃ6-14アリールオキシ基、Ｃ7-15アラルキルオキ
    シ基、メルカプト基、Ｃ1-6 アルキルチオ基、Ｃ 6-14ア
    リールチオ基、Ｃ7-15アラルキルチオ基、スルホ基、シ
    アノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原
    子およびＣ1-3 アルキレンジオキシ基から成る群から選
    ばれるもので置換されていてもよいＣ6-14アリール基；
    Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ2-6 アルケニル基、Ｃ2-6 アルキ
    ニル基、Ｃ3-7 シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、
    Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有
    する５ないし１０員の芳香族複素環基、Ｎ，Ｏ，Ｓから
    選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし１
    ０員の非芳香族複素環基、Ｃ7-15アラルキル基、アミノ
    基、モノ−Ｃ1-6 アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6 アルキ
    ルアミノ基、アミジノ基、Ｃ1-6 アルキルカルボニル
    基、Ｃ6-14アリールカルボニル基、Ｃ7-15アラルキルカ
    ルボニル基、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル基、Ｃ6-14ア
    リールオキシカルボニル基、Ｃ7-15アラルキルオキシカ
    ルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルカ
    ルバモイル基、ジ−Ｃ1-6 アルキルカルバモイル基、ス
    ルファモイル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルスルファモイル
    基、ジ−Ｃ1-6 アルキルスルファモイル基、カルボキシ
    ル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、Ｃ2-6 ア
    ルケニルオキシ基、Ｃ3-7 シクロアルキルオキシ基、Ｃ
    6-14アリールオキシ基、Ｃ7-15アラルキルオキシ基、メ
    ルカプト基、Ｃ1-6 アルキルチオ基、Ｃ 6-14アリールチ
    オ基、Ｃ7-15アラルキルチオ基、スルホ基、シアノ基、
    アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子および
    Ｃ1-3 アルキレンジオキシ基から成る群から選ばれるも
    ので置換されていてもよいＣ7-15アラルキル基；または
    −Ｏ−Ｒ9 、−Ｓ−Ｒ9 および−ＮＲ9 Ｒ10（Ｒ9 およ
    びＲ10はそれぞれ（ｉ）水素原子、（ii）Ｃ3-7 シクロ
    アルキル基、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１な
    いし４個含有する５ないし１０員の芳香族複素環基、
    Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有
    する５ないし１０員の非芳香族複素環基、アミノ基、モ
    ノ−Ｃ1-6 アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6 アルキルアミ
    ノ基、アミジノ基、Ｃ1- 6 アルキルカルボニル基、Ｃ
    6-14アリールカルボニル基、Ｃ7-15アラルキルカルボニ
    ル基、Ｃ1-6 アルコキシカルボニル基、Ｃ6-14アリール
    オキシカルボニル基、Ｃ7-15アラルキルオキシカルボニ
    ル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルカルバモ
    イル基、ジ−Ｃ1-6 アルキルカルバモイル基、スルファ
    モイル基、モノ−Ｃ1-6 アルキルスルファモイル基、ジ
    −Ｃ1-6 アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、
    ヒドロキシル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、Ｃ2-6 アルケニ
    ルオキシ基、Ｃ3-7 シクロアルキルオキシ基、Ｃ6-14ア
    リールオキシ基、Ｃ7-15アラルキルオキシ基、メルカプ
    ト基、Ｃ1-6 アルキルチオ基、Ｃ6-14アリールチオ基、
    Ｃ7-15アラルキルチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド
    基、ニトロ基、ニトロソ基およびハロゲン原子から成る
    群から選ばれるもので置換されていてもよいＣ1- 6 アル
    キル基、（iii ）Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ2-6 アルケニル
    基、Ｃ2-6 アルキニル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｃ
    6-14アリール基、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を
    １ないし４個含有する５ないし１０員の芳香族複素環
    基、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１ないし４個
    含有する５ないし１０員の非芳香族複素環基、Ｃ7-15ア
    ラルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6 アルキルアミノ
    基、ジ−Ｃ1-6 アルキルアミノ基、アミジノ基、Ｃ1-6
    アルキルカルボニル基、Ｃ6-14アリールカルボニル基、
    Ｃ7-15アラルキルカルボニル基、Ｃ1-6 アルコキシカル
    ボニル基、Ｃ6-14アリールオキシカルボニル基、Ｃ7-15
    アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ
    −Ｃ1-6 アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6 アルキル
    カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−Ｃ1-6 アル
    キルスルファモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルスルファモ
    イル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-6 アル
    コキシ基、Ｃ2-6 アルケニルオキシ基、Ｃ3-7 シクロア
    ルキルオキシ基、Ｃ6-14アリールオキシ基、Ｃ7-15アラ
    ルキルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1-6 アルキルチオ
    基、Ｃ6-14アリールチオ基、Ｃ7-15アラルキルチオ基、
    スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ
    基、ハロゲン原子およびＣ1-3 アルキレンジオキシ基か
    ら成る群から選ばれるもので置換されていてもよいＣ
    6-14アリール基または（iv）Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ2-6
    アルケニル基、Ｃ2-6 アルキニル基、Ｃ3-7 シクロアル
    キル基、Ｃ6-14アリール基、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘ
    テロ原子を１ないし４個含有する５ないし１０員の芳香
    族複素環基、Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１な
    いし４個含有する５ないし１０員の非芳香族複素環基、
    Ｃ7-15アラルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6 アルキル
    アミノ基、ジ−Ｃ1-6 アルキルアミノ基、アミジノ基、
    Ｃ1-6 アルキルカルボニル基、Ｃ6-14アリールカルボニ
    ル基、Ｃ7-15アラルキルカルボニル基、Ｃ1-6 アルコキ
    シカルボニル基、Ｃ6-14アリールオキシカルボニル基、
    Ｃ7-15アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル
    基、モノ−Ｃ1-6 アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6
    アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モノ−Ｃ
    1-6 アルキルスルファモイル基、ジ−Ｃ1-6 アルキルス
    ルファモイル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、Ｃ
    1-6 アルコキシ基、Ｃ2-6 アルケニルオキシ基、Ｃ3-7
    シクロアルキルオキシ基、Ｃ6-14アリールオキシ基、Ｃ
    7-15アラルキルオキシ基、メルカプト基、Ｃ1-6 アルキ
    ルチオ基、Ｃ6-14アリールチオ基、Ｃ7-15アラルキルチ
    オ基、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニト
    ロソ基、ハロゲン原子およびＣ1-3 アルキレンジオキシ
    基から成る群から選ばれるもので置換されていてもよい
    Ｃ7-15アラルキル基を示す。）から選ばれるものである
    請求項１記載のピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体
    またはその塩。
  21. 【請求項２１】 Ｒ5 が水素原子；Ｃ1-6 アルキル基；
    またはＣ1-3 アルキレンジオキシ基で置換されていても
    よいＣ6-14アリール基である請求項１記載のピリド
    〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体またはその塩。
  22. 【請求項２２】 Ｒ1 が置換されていてもよいベンジル
    基であり、Ｒ2 が水素原子であり、ＱＲ3 が置換されて
    いてもよいフェニル基であり、Ｒ4 が置換されていても
    よいカルボキシル基であり、Ｒ5 がＣ1-6 アルキル基で
    ある請求項１記載のピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘
    導体またはその塩。
  23. 【請求項２３】 式 【化２】 （式中、ｎ′は１〜３の整数を示し、Ｒ11は水素原子；
    Ｃ1-6 アルキル基；またはＣ1-6 アルコキシ基またはＣ
    1-6 アルキルチオ基で置換されていてもよいＣ7- 15アラ
    ルキル基を示し、Ｒ21は水素原子またはＣ1-6 アルキル
    基を示し、Ｒ31はＣ1-6 アルキル基、Ｃ3-7 シクロアル
    キル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ
    基、シアノ基およびフェニル基から成る群から選ばれる
    もので置換されていてもよいＣ6-15アリール基；または
    Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、オキソ基およ
    びヒドロキシル基から成る群から選ばれるもので置換さ
    れていてもよいＮ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１
    ないし４個含有する５ないし１３員の芳香族複素環基を
    示し、Ｒ41は−ＣＯＯＲ61（Ｒ61は 水素原子；カルボ
    キシル基またはＮ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１
    ないし４個含有する５ないし１０員の複素環基で置換さ
    れていてもよいＣ1-6 アルキル基；Ｃ3-7 シクロアルキ
    ル基；またはＣ6-15アラルキル基を示す。）または−Ｃ
    ＯＮＲ71Ｒ81（Ｒ 71およびＲ81はそれぞれ水素原子、Ｃ
    1-6 アルキル基またはＣ6-14アリール基を示す。）を示
    し、Ｒ51は水素原子；Ｃ1-6 アルキル基；またはＣ1-3
    アルキレンジオキシ基で置換されていてもよいＣ6-14ア
    リール基を示す。）で表される請求項１記載のピリド
    〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体またはその塩。
  24. 【請求項２４】 Ｒ31のＮ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ
    原子を１ないし４個含有する５ないし１３員の芳香族複
    素環基がピリジル基、キノリル基およびチエニル基から
    成る群から選ばれるものであり、Ｒ61のＮ，Ｏ，Ｓから
    選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし１
    ０員の複素環基がキノリル基である請求項２３記載のピ
    リド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体またはその塩。
  25. 【請求項２５】 ２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６
    −エトキシカルボニル−７−イソプロピル−１−（２−
    メトキシベンジル）−５−（４−トリル）ピリド〔２，
    ３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸またはその塩。
  26. 【請求項２６】 ２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６
    −エトキシカルボニル−７−メチル−１−（２−メトキ
    シベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）ピリド
    〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸またはその塩。
  27. 【請求項２７】 ２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６
    −カルボキシ−７−イソプロピル−１−（２−メトキシ
    ベンジル）−５−〔２−（４−キノロニル）〕ピリド
    〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステルま
    たはその塩。
  28. 【請求項２８】 ２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６
    −カルボキシ−７−イソプロピル−１−（２−メトキシ
    ベンジル）−５−〔２−（４−キノロニル）〕ピリド
    〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸またはその塩。
  29. 【請求項２９】 ２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６
    −カルボキシ−７−イソプロピル−１−（２−メチルチ
    オベンジル）−５−〔２−（４−キノロニル）〕ピリド
    〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸またはその塩。
  30. 【請求項３０】 式（Ｂ） 【化３】 〔式（Ｂ）において、Ｑは−（ＣＨ2 ）m −（ｍは０ま
    たは１〜２の整数を示す）、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）p −
    （ｐは０または１〜２の整数を示す）または−ＮＨ−を
    示す。ｎは０または１〜３の整数を示す。Ｒ1 ，Ｒ2 は
    同一であっても相異なってもよく、水素原子、置換され
    ていてもよいＣ1-6 アルキル基、置換されていてもよい
    アリール基または置換されていてもよいアラルキル基を
    示す。Ｒ3 は置換されていてもよい環状炭化水素基また
    は置換されていてもよい複素環基を示す。Ｒ4 は水素原
    子、置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基、置換され
    ていてもよいアリール基または置換されていてもよいア
    ラルキル基、シアノ基、−ＣＯＯＲ6 （Ｒ6 は水素原
    子、置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基、置換され
    ていてもよい環状炭化水素基、または置換されていても
    よいアラルキル基を示す）または−ＣＯＮＲ7 Ｒ8 （Ｒ
    7 ，Ｒ8 は同一または相異なる水素原子、置換されてい
    てもよいＣ1-6 アルキル基、置換されていてもよい環状
    炭化水素基、または置換されていてもよいアラルキル基
    を示す）を示す。Ｒ5 は水素原子、置換されていてもよ
    いＣ1-6 アルキル基、置換されていてもよいアリール
    基、置換されていてもよいアラルキル基、Ｘ1 Ｒ9 （Ｘ
    1 は−Ｏ−、−ＮＲ10−または−Ｓ−を示し、Ｒ9 ，Ｒ
    10は同一または相異なる水素原子、置換されていてもよ
    いＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいアリール基
    または置換されていてもよいアラルキル基を示す）を示
    す。〕で表される化合物またはその塩を酸化することを
    特徴とする請求項１記載のピリド〔２，３−ｄ〕ピリミ
    ジン誘導体またはその塩の製造方法。
  31. 【請求項３１】 式（Ｃ） 【化４】 〔式（Ｃ）において、ｎは０または１〜３の整数を示
    す。Ｒ1 ，Ｒ2 は同一であっても相異なってもよく、水
    素原子、置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基、置換
    されていてもよいアリール基または置換されていてもよ
    いアラルキル基を示す。Ｒ4 は水素原子、置換されてい
    てもよいＣ1-6 アルキル基、置換されていてもよいアリ
    ール基または置換されていてもよいアラルキル基、シア
    ノ基、−ＣＯＯＲ6 （Ｒ6 は水素原子、置換されていて
    もよいＣ1-6 アルキル基、置換されていてもよい環状炭
    化水素基、または置換されていてもよいアラルキル基を
    示す）または−ＣＯＮＲ7 Ｒ8 （Ｒ7 ，Ｒ8 は同一また
    は相異なる水素原子、置換されていてもよいＣ1-6 アル
    キル基、置換されていてもよい環状炭化水素基、または
    置換されていてもよいアラルキル基を示す）を示す。Ｒ
    5 は水素原子、置換されていてもよいＣ1-6 アルキル
    基、置換されていてもよいアリール基、置換されていて
    もよいアラルキル基、Ｘ1 Ｒ9 （Ｘ1 は−Ｏ−、−ＮＲ
    10−または−Ｓ−を示し、Ｒ9 ，Ｒ10は同一または相異
    なる水素原子、置換されていてもよいＣ1-6アルキル
    基、置換されていてもよいアリール基または置換されて
    いてもよいアラルキル基を示す）を示す。〕で表される
    化合物に式Ｒ3 ＱＨ〔Ｑは−（ＣＨ2 ） m −（ｍは０ま
    たは１〜２の整数を示す）、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−
    （ｐは０または１〜２の整数を意味する）または−ＮＨ
    −を示す。Ｒ3 は置換されていてもよい環状炭化水素基
    または置換されていてもよい複素環基を示す。〕で表さ
    れる求核試薬を反応させることを特徴とする請求項１記
    載のピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体またはその
    塩の製造方法。
  32. 【請求項３２】 式（Ｄ） 【化５】 〔式（Ｄ）において、Ｑは−（ＣＨ2 ）m −（ｍは０ま
    たは１〜２の整数を示す）、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）p −
    （ｐは０または１〜２の整数を示す）または−ＮＨ−を
    示す。Ｒ1 は水素原子、置換されていてもよいＣ1-6 ア
    ルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換
    されていてもよいアラルキル基を示す。Ｒ3は置換され
    ていてもよい環状炭化水素基または置換されていてもよ
    い複素環基を示す。Ｒ4 は水素原子、置換されていても
    よいＣ1-6 アルキル基、置換されていてもよいアリール
    基または置換されていてもよいアラルキル基、シアノ
    基、−ＣＯＯＲ6 （Ｒ6 は水素原子、置換されていても
    よいＣ1-6 アルキル基、置換されていてもよい環状炭化
    水素基、または置換されていてもよいアラルキル基を示
    す）または−ＣＯＮＲ7 Ｒ8 （Ｒ7 ，Ｒ8 は同一または
    相異なる水素原子、置換されていてもよいＣ1-6 アルキ
    ル基、置換されていてもよい環状炭化水素基、または置
    換されていてもよいアラルキル基を示す）を示す。Ｒ5
    は水素原子、置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基、
    置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよ
    いアラルキル基、Ｘ1 Ｒ9 （Ｘ1 は−Ｏ−、−ＮＲ10−
    または−Ｓ−を示し、Ｒ9 ，Ｒ10は同一または相異なる
    水素原子、置換されていてもよいＣ1- 6 アルキル基、置
    換されていてもよいアリール基または置換されていても
    よいアラルキル基を示す）を示す。〕で表される化合物
    に式Ｘ2 （ＣＨ2 ）n ＣＯＯＲ 2 〔Ｘ2 はハロゲン原子
    を示す。ｎは０または１〜３の整数を示す。Ｒ2 は水素
    原子、置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基、置換さ
    れていてもよいアリール基または置換されていてもよい
    アラルキル基を示す。〕で表されるハロゲン化アルキル
    カルボン酸エステル誘導体を反応させることを特徴とす
    る請求項１記載のピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導
    体またはその塩の製造方法。
  33. 【請求項３３】 式（Ｅ） 【化６】 〔式（Ｅ）において、ｎは０または１〜３の整数を示
    す。Ｒ1 ，Ｒ2 は同一であっても相異なってもよく、水
    素原子、置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基、置換
    されていてもよいアリール基または置換されていてもよ
    いアラルキル基を示す。Ｒ5 は水素原子、置換されてい
    てもよいＣ1-6 アルキル基、置換されていてもよいアリ
    ール基、置換されていてもよいアラルキル基、Ｘ1 Ｒ9
    （Ｘ1 は−Ｏ−、−ＮＲ10−または−Ｓ−を示し、
    Ｒ9 ，Ｒ10は同一または相異なる水素原子、置換されて
    いてもよいＣ1-6 アルキル基、置換されていてもよいア
    リール基または置換されていてもよいアラルキル基を示
    す）を示す。〕で表される化合物またはその塩を酸化す
    ることを特徴とする５位の置換基が２−（４−キノロニ
    ル）基であり、６位の置換基がカルボキシル基である請
    求項１記載のピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体ま
    たはその塩の製造方法。
  34. 【請求項３４】 式（Ｆ） 【化７】 〔式（Ｆ）において、Ｑは−（ＣＨ2 ）m −（ｍは０ま
    たは１〜２の整数を示す）、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）p −
    （ｐは０または１〜２の整数を示す）または−ＮＨ−を
    示す。ｎは０または１〜３の整数を示す。Ｒ2 は水素原
    子、置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基、置換され
    ていてもよいアリール基または置換されていてもよいア
    ラルキル基を示す。Ｒ3 は置換されていてもよい環状炭
    化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。
    Ｒ4 は水素原子、置換されていてもよいＣ1-6 アルキル
    基、置換されていてもよいアリール基または置換されて
    いてもよいアラルキル基、シアノ基、−ＣＯＯＲ6 （Ｒ
    6 は水素原子、置換されていてもよいＣ1-6 アルキル
    基、置換されていてもよい環状炭化水素基、または置換
    されていてもよいアラルキル基を示す）または−ＣＯＮ
    Ｒ7 Ｒ8 （Ｒ7 ，Ｒ8 は同一または相異なる水素原子、
    置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基、置換されてい
    てもよい環状炭化水素基、または置換されていてもよい
    アラルキル基を示す）を示す。Ｒ5 は水素原子、置換さ
    れていてもよいＣ1-6 アルキル基、置換されていてもよ
    いアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、Ｘ
    1 Ｒ9 （Ｘ1は−Ｏ−、−ＮＲ10−または−Ｓ−を示
    し、Ｒ9 ，Ｒ10は同一または相異なる水素原子、置換さ
    れていてもよいＣ1-6 アルキル基、置換されていてもよ
    いアリール基または置換されていてもよいアラルキル基
    を示す）を示す。〕で表される化合物またはその塩に式
    Ｒ1 Ｘ2 〔Ｘ2 はハロゲン原子を示す。Ｒ1 は水素原
    子、置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基、置換され
    ていてもよいアリール基または置換されていてもよいア
    ラルキル基を示す。〕で表されるハロゲン化アルキル、
    ハロゲン化アリールまたはハロゲン化アラルキル誘導体
    を反応させることを特徴とする請求項１記載のピリド
    〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体またはその塩の製造方
    法。
  35. 【請求項３５】 式（Ｇ） 【化８】 〔式（Ｇ）において、Ｑは−（ＣＨ2 ）m −（ｍは０ま
    たは１〜２の整数を示す）、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）p −
    （ｐは０または１〜２の整数を示す）または−ＮＨ−を
    示す。ｎは０または１〜３の整数を示す。Ｒ1 ，Ｒ2 は
    同一であっても相異なってもよく、水素原子、置換され
    ていてもよいＣ1-6 アルキル基、置換されていてもよい
    アリール基または置換されていてもよいアラルキル基を
    示す。Ｒ3 は置換されていてもよい環状炭化水素基また
    は置換されていてもよい複素環基を示す。Ｒ5 は水素原
    子、置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基、置換され
    ていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラル
    キル基、Ｘ1 Ｒ9 （Ｘ1 は−Ｏ−、−ＮＲ10−または−
    Ｓ−を示し、Ｒ9 ，Ｒ10は同一または相異なる水素原
    子、置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基、置換され
    ていてもよいアリール基または置換されていてもよいア
    ラルキル基を示す）を示す。〕で表される化合物または
    その塩に式Ｒ6 ′Ｘ2 〔Ｘ2 はハロゲン原子を示す。Ｒ
    6 ′は置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基、置換さ
    れていてもよい環状炭化水素基、または置換されていて
    もよいアラルキル基を示す。〕で表されるハロゲン化ア
    ルキル、ハロゲン化環状炭化水素またはハロゲン化アラ
    ルキル誘導体を反応させることを特徴とする６位の置換
    基が−ＣＯＯＲ6 ′（Ｒ6 ′は前記と同じ意味を示す）
    である請求項１記載のピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン
    誘導体またはその塩の製造方法。
  36. 【請求項３６】 式（Ｈ） 【化９】 〔式（Ｈ）において、ｎは０または１〜３の整数を示
    す。Ｒ1 ，Ｒ2 は同一であっても相異なってもよく、水
    素原子、置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基、置換
    されていてもよいアリール基または置換されていてもよ
    いアラルキル基を示す。Ｒ5 は水素原子、置換されてい
    てもよいＣ1-6 アルキル基、置換されていてもよいアリ
    ール基、置換されていてもよいアラルキル基、Ｘ1 Ｒ9
    （Ｘ1 は−Ｏ−、−ＮＲ10−または−Ｓ−を示し、
    Ｒ9 ，Ｒ10は同一または相異なる水素原子、置換されて
    いてもよいＣ1-6 アルキル基、置換されていてもよいア
    リール基または置換されていてもよいアラルキル基を示
    す）を示す。〕で表される化合物に−ＯＲ6 または−Ｎ
    Ｒ7 Ｒ8 （Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 は同一または相異なる水素
    原子、置換されていてもよいＣ1-6 アルキル基、置換さ
    れていてもよい環状炭化水素基、または置換されていて
    もよいアラルキル基を示す）で示される置換基を導入で
    きる求核試薬を反応させることを特徴とする５位置換基
    が２−（４−キノロニル）基であり、６位置換基が−Ｃ
    ＯＯＲ6 または−ＣＯＮＲ7 Ｒ8 （Ｒ6 ，Ｒ7，Ｒ8 は
    前記と同じ意味を示す）である請求項１記載のピリド
    〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体またはその塩の製造方
    法。
  37. 【請求項３７】 式（Ａ）中、Ｑ，ｎ，Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ
    4 ，Ｒ5 は前記と同じ意味を示し、Ｒ2 が水素原子以外
    の前記と同じ意味を示す場合において、式（Ａ）で表さ
    れる化合物を加水分解することを特徴とするＲ2 が水素
    原子である請求項１記載のピリド〔２，３−ｄ〕ピリミ
    ジン誘導体またはその塩の製造方法。
  38. 【請求項３８】 請求項１記載の式（Ａ）で表されるピ
    リド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体またはその医学上
    許容されうる塩を有効成分とするエンドセリン受容体拮
    抗剤。
  39. 【請求項３９】 急性腎不全および（または）心筋梗塞
    治療剤である請求項３６記載のエンドセリン受容体拮抗
    剤。
  40. 【請求項４０】 高血圧、脳梗塞、狭心症、動脈硬化、
    肝障害、肺高血圧、気管支喘息および臓器の手術または
    移植時におこる臓器の機能低下から成る群から選ばれる
    疾病の治療剤である請求項３８記載のエンドセリン受容
    体拮抗剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR100522533B1 (ko) * 2002-03-22 2005-10-20 한국과학기술연구원 아미노메틸계 피리도[2,3-ｄ]피리미딘-2,4-디온 ＰＤＥ Ⅳ효소 억제 화합물 및 이의 제조방법
JP2007314551A (ja) * 2004-03-15 2007-12-06 Takeda San Diego Inc ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤

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