JP2002541258A - インターリューキン−１２シグナルを阻害するための治療用化合物及びその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ６員環と５員環とが縮合した新規のヘテロ環式化合物は、IL-12細胞内シグナルの影響を受ける障害の症状の処置及び予防に役立つ。この治療用化合物、薬学的に許容されるその誘導体又はそのプロドラッグは、化学式Ｉの一般式で表される。Ｘ、Ｙ及びＺはC(R₃)、N、N(R₃)及びSのうちのいずれか１つである。R ₁、R₂及びR₃は、水素、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アミノアルキル、アミノアルコキシアルケニル、アミノアルコキシアルキニル、ジアミノアルキル、トリアミノアルキル、テトラアミノアルキル、テトラアミノアルキル、アミノトリアルコキシアミノ、アルキルアミド、アルキルアミドアルキル、アミドアルキル、アセトアミドアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルコキシアルキニルのうちのいずれか１つである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （関連する出願に関する引用文献） 本特許出願は(1)米国特許出願No.09/288,556(1999年4月9日出願)の一部継続で
ある米国特許出願No.09/008,020(1998年1月16日出願)の一部継続であり、(2)放
棄された米国特許出願No.08/486,264(1994年3月24日出願)の一部継続である許可
された米国特許出願No.09/217,051(1999年6月7日出願）の一部継続であり、(3)
放棄された米国特許出願No.08/199,368(1994年2月18日出願)の一部継続である許
可された米国特許出願No.08/483,871(1995年6月7日出願)の一部継続である。前
記の各々の特許出願で開示されたことのすべてを参照として本発明の中で参照し
ており、それぞれの利点を本発明で請求している。

【０００２】 （技術分野） 本発明は、新規の治療用化合物、該化合物からなる薬剤組成物、該化合物の調
製方法及び該化合物を単独で又は他の治療用化合物と共に用いて、例えばTh1細
胞媒介性の疾病等のような、インターリューキン-12(IL-12:interleukin-12)の
媒介による細胞内シグナルの障害に伴って生じる症状又は徴候（例えば炎症）の
処置及び予防に用いる方法に関する。

【０００３】 （背景技術） 炎症反応は、人間を含む脊椎動物の疾病及び障害の多くにおいて、その病因の
１つとなるものである。「炎症」という単語は、広義には局所的な反応と全身性
の反応を両方を含んでいる。局所的な炎症反応の特徴として、血流の増加、血管
拡張、脈管からの体液の浸出及び白血球の体内組織への浸入等があり、深刻な場
合には血管内血栓、血管の損傷、管外遊出等の障害が生じる。全身の炎症反応は
、急性期応答の場合も含めて、例えば発熱、白血球増多症及び急性期反応物質の
血液への流出等の様々な症状を特徴としている。深刻な場合には、ショック症状
となり死に至ることもある。これらの特徴については、Heremans et al., Lymph
okine Reserach 8(3):329-333(1989)の文献が参照できる。炎症を伴う疾病は、
患部が呼吸器系の場合には特に危険であり、呼吸障害、低酸素血症、高炭酸血症
及び肺障害等に至る。呼吸の障害の特徴は、気道平滑筋の収縮、水腫及び粘液の
異常分泌による呼吸の異常増加、呼吸困難、低酸素血症並びに高炭酸血症によっ
て生じる気流の制限（即ち気道の閉塞）にある。呼吸障害の間は肺の物理的な特
徴は他のタイプの呼吸系の疾病と共通していが、病理学的には異なるものである
。

【０００４】 炎症反応は、ある種の細胞及び媒介物質の流入を特徴とする様々な細胞内反応
によって制御されていると言われており、このような流入は組織に損傷を与え、
時として死に至る。例えば、サイトカインは炎症を調節する様々な生化学反応に
おいて根本的な要因であり、いくつかの種類のサイトカインは、炎症の媒介物質
であることが知られているその他の物質を誘導又は遊離する。これらのシステム
はフィードバック機構が働いて調節されている。このように、ある一種類のサイ
トカインが大量に遊離されることによって炎症反応が生じるとは限らず、むしろ
細胞間伝達物質のネットワークを介して、何種類かのサイトカインが炎症反応が
生じる場所で正確に働くようになっているものと考えられている。

【０００５】 サイトカインの一種であるIL-12は、ナチュラルキラー細胞刺激因子(NKSF:nat
ural killer cell stimulatory factor)又は細胞傷害性リンパ球成長因子(CLMF:
cytotoxic lymphocyte maturation factor)とも称され、様々な種類の疾病に関
与する有力な免疫調節物質である。特に、IL-12は例えば単球・マクロファージ
、Ｂ細胞及びその他の抗原提示細胞(APC:antigen-presenting cells)等のような
食細胞によって生産されるヘテロ２量体からなるサイトカインであり、前炎症サ
イトカインとして機能すると言われている。IL-12は、症状の一部として炎症が
現れる疾病、つまり、例えば多発性硬化症、糖尿病、慢性の炎症性腸障害等のよ
うな、細胞媒介性の炎症反応を示す疾病において、特別な機能を持つと考えられ
ている。

【０００６】 IL-12はナチュラルキラー細胞（NK細胞:natural killer cells）及びT-リンパ
球（Ｔ細胞）に影響を与え、これらの細胞によって生産されるIFN-γの生産を刺
激する。例えばNK細胞では、NK細胞の増殖、細胞膜表面への抗原付加調節、LAK
細胞の発生及びNK細胞活性の上昇を刺激し、IFN-γ及びTNF-αの生産並びに活動
中又は休止中いずれかのNK細胞の成長及び拡大を誘導し、可溶性p55TNF受容体及
び可溶性p75TNF受容体の生産並びにNK細胞の細胞傷害性を増大させる。これらの
点については、R&D Systems Catalog, pp.67-69(1995)が参照できる。Ｔ細胞に
よる抗原の認識は、主要組織適合性複合体(MHC:major histocompatibility comp
lex)分子に関連する短いペプチド鎖からなる抗原決定基を持ったヘテロ２量体(
α／β又はγ／δ)の受容体が抗原と相互作用することによって行われる。Ｔ細
胞は、CD4(ヘルパー)及びCD8(細胞傷害性)という、相互に排他的な２つの抗原の
いずれかをその細胞表面に持っており、その種類によって二つのグループに分け
られる。このCD4及びCD8という抗原はT細胞とMHCとの相互作用を調節しており、
これらの相互に排他的な発現はそのMHCに対する厳密な特異性に由来している。
主にクラスII-MHC拘束性のT細胞はCD4+であり、クラスI拘束性のT細胞はCD8+で
ある。T細胞はさらにヘルパー細胞、細胞障害性細胞又はサプレッサー細胞に分
化する。

【０００７】 前述したように、IL-12は、抗原への応答によってT細胞のIFN-γ生産を刺激す
る等、T細胞に影響を与える。CD8+のT細胞は細胞障害機能に関与するのに対し、
CD4+のT細胞はヘルパー機能に関与しており、免疫反応を調節する様々な種類の
サイトカインを分泌する。CD4+のT細胞はさらに分化して、分泌するサイトカイ
ンの種類に応じてTヘルパー1(Th1:T helper 1)細胞及びTヘルパー2(Th2:T helpe
r 2)細胞に分類される。これにより、Th1細胞はIL-2、TNF-α及びIFN-γ等の炎
症性のサイトカインを生産するのに対し、Th2細胞はB細胞の成長及び分化に関与
するIL-4、IL-5、IL-10及びIL13等の抗炎症性のサイトカインを生産する。

【０００８】 Th1細胞及びTh2細胞というCD4+のT細胞は、共通の元となる細胞、つまりTh0細
胞と呼ばれる細胞に由来するものである。抗原との最初の接触に伴って、Th0細
胞は、相反する働きをする２つのサイトカインによって制御されてTh1細胞とTh2
細胞とに分化する。ここで、Th0細胞のTh1細胞への分化を誘導するサイトカイン
はIL-12であり、一方、Th2細胞への分化を誘導するものはIL-4である。Th1細胞
及びTh2細胞の発達には、主に免疫反応の初期におけるサイトカイン環境が影響
を与え、IL-12及びIL-4がそれぞれTh1細胞及びTh2細胞の発達の決定的な役割を
果たす。一方のTh細胞表現型によって生産されるサイトカインは他方の表現型の
働きを阻害する。例えば、Th1由来のサイトカインは細胞性免疫を促進し、体液
性免疫を阻害する。これに対しTh2由来のサイトカインは細胞性免疫を阻害し、
体液性免疫を促進する。この点に関してはTrembleau et al., Immunology Today
16(8):383-386 (1995)が参照できる。

【０００９】 さらに、CD4+のTh1細胞は免疫学的な疾病の病因に関係している。この細胞は
、炎症に伴って、主にIFN-γ、TNF-α、TNF-β及びIL-2といったサイトカインを
分泌する。IFN-γは炎症反応及び炎症反応を伴う疾病の主要な構成要素である。
この点に関しては前述のHeremans et alの文献が参照できる。炎症反応における
役割に加えて、IFN-γは食細胞の活性化（例えばマクロファージの活性化）に関
与し、抗原提示細胞(APC)及びその他の細胞におけるMHCの発現の促進にも関与し
ている。また、このサイトカインは炎症性の免疫反応及び自己免疫障害に一般的
に関与し、特に多発性硬化症(MS:multiple sclerosis)に関与するものとされて
いる。この点に関してはOwens et al., Neurologic Clinics 13(1):51-73 (1995
)が参照できる。さらに、ステロイド処理によってサイトカインの生産を概括的
に抑制することができるが、例えばTh0、Th1及びTh2による合成経路だけを特異
的に抑制するような調節はできない。

【００１０】 IL-12はTh1細胞による細胞性自己免疫の誘導に関与する。最近の研究では、Ｉ
型糖尿病、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、炎症性腸障害及び急性の移植片 対受容者病(GVDH)等のようなTh1細胞性の自己免疫障害に関する齧歯類を用いた
モデルにおいて、それらの病因にIL-12が決定的な役割を果たしていることを指
摘している。このように、Th1細胞は実験自己免疫障害の誘導に関与するものと
考えられており、例えば実験アレルギー性脳脊髄炎(EAE:experimental allergic
encephalomyelitis)(実験アレルギー性脳炎とも呼ばれる)及びインシュリン依
存性糖尿病(IDDM:insulin-dependent diabetes mellitus)等のような実験自己免
疫障害のモデルにおいて示されているように、養子移入実験において、Th-1型の
リンフォカインを生産するCD4+の細胞によって病原性を移入することが可能であ
ることが示されている。この点に関してはTrinchieri, Annu. Rev. Innunol. 13
(1):251-276 (1995)が参照できる。例えば、EAEはT細胞によって媒介される、麻
痺性、脱髄性、炎症性の自己免疫障害であり、多くの齧歯類及び霊長類において
誘導され得るものである。EAEが誘導され得る場合、その方法の１つは、実験対
象の動物にミエリン塩基性タンパク質(MBP:myelin basic protein)に対する免疫
化を行うことによってなされる。同様に、IL-12を与えることによって雌のＮＯ
Ｄマウスの100％にIDDMを急速に発病させることが可能である。この点に関して
は前述のTrinchieriの文献が参照できる。このように、受容者に必要と思われる
免疫系の特異性に影響を与えずに炎症反応を抑制することは、免疫治療研究の１
つの目的であり且つ発展中の課題である。

【００１１】 例えば、ステロイド治療法、特にコルチコステロイドを与える処置法は、IL-1
2が媒介する疾病であるMSに対して関しては一般的な方法である。このことは、
ステロイドの投与によって、細胞と脳との間の伝達経路が変化するか、又は炎症
部位の炎症細胞によるサイトカインの分泌が減少するものと考えられる。例えば
MSの様な、いくつかの自己免疫障害の急性の症状に対しては、このようなステロ
イドを投与することにより症状を抑制が可能であるが、副作用があるために長期
間の使用はできない。

【００１２】 免疫系の構成要素を標的としたその他の処置方法としては、シクロホスファミ
及びアザチオプリンといったリンパ球細胞傷害性薬品を用いる方法がある。これ
らの薬品は、免疫系全体を抑制し、広範囲な免疫抑制に伴う問題が生じるという
点で「大槌」のような働き方をする。同様の問題が、シクロスポリン、抗CD4モ
ノクローナル抗体及びその他のより新しい治療薬についても生じ得る。MS等のIL
-12が媒介する疾病のその他の処置方法として、例えば抗原等の抗IL-12アンタゴ
ニストを投与することも可能である。抗IL-12抗原はIDDE及びEAEの発達を阻害す
ることが示されている。この点に関しては、前述のTrinichieriの文献が参照で
きる。しかしながら、抗原に基づいた免疫療法は、免疫複合体が形成され蓄積さ
れるという結果になる可能性があり、その結果として糸球体腎炎、脈管炎及び関
節炎等の疾病に至る可能性がある。

【００１３】 さらに、βアゴニスト、抗コリン作動性剤及びメチルキサンチンを用いた徴候
に対する処置方法は、負担を軽減のためには臨床上の利点があるが、疾病の原因
である炎症反応を止めることはできない。グルココルチコステロイドの全身投与
もよく用いられる方法であるが、例えば体重増加、糖尿病、高血圧、骨粗鬆症、
白内障、アテローム硬化症、感染に対する感受性の増大化、脂質及びコレステロ
ールの増加及び易出血性等、又これらに限らず様々な副作用がある。グルココル
チコステロイドを噴霧した場合は副作用が少ないが、効力が低く且つが鵞口創等
の副作用が生じることもある。

【００１４】 炎症を抑制し且つ症状を緩和する薬品に関しては、その副作用又は炎症反応の
原因に対する攻撃の失敗があるために、その使用は非常に重要な問題である。そ
の他の抗炎症性薬品、例えばクロモリン(cromolyn)及びネドクロミル(nedocromi
l)等は、その効果がさらに薄く又副作用はさらに少ない。主に免疫抑制剤及び抗
ガン剤として用いられる抗炎症性薬品(例えば、サイトキサン(cytoxan)、メソト
レキセート(methotrexate)、イミュラン(Immuran))もまた炎症の処置に用いられ
ている。しかし、これらの試薬は、例えば感染に対する感受性の増大化、肝臓の
傷害、薬物誘導性肺疾患及び骨髄の抑圧等、又これらに限らず様々な副作用の可
能性がある。従って、このような薬品は臨床では例えば気道過敏性の肺疾病等の
処置のような限られた用途にしか用いられない。

【００１５】 以上説明したように、IL-12等の特異的なサイトカインによって媒介される炎
症反応の有害な効果を阻害し、且つ免疫系における受容者にとって必要と考えら
れる他の構成要素に影響を与えることのない新規の治療用化合物及び治療方法が
必要である。

【００１６】 （発明の要旨） 本発明の目的は、例えば炎症反応のような哺乳類が有するIL-12シグナルを阻
害するための新規の治療用化合物、該治療化合物を含む薬剤組成物及びその製造
方法を提供することである。

【００１７】 また、本発明のもう１つの目的は、処置対象にとって必要と考えられる免疫系
の特異性に影響を与えることなく、処置対象の免疫反応を制限することができる
新規の治療用化合物、該治療用化合物を含む薬剤組成物及びその製造方法を提供
することである。

【００１８】 前記の目的及びその他の目的は、下記の化学式Iによって表される化合物、薬
学的に許容されるその誘導体(例えばそのラセミ体、分割したエナンチオマー、
ジアステレオマー、互変異性体、塩及び溶媒和物)又はプロドラッグによって達
成される。

【００１９】

【化１５】

【００２０】 ここで： 化学式Iの点破線"─・─・─・─・─"は、単結合又は二重結合のいずれかを
表しており、 X、Y及びZはそれぞれC(R₃)、N、N(R₃)及びSのうちのいずれ１つかであり； R₁は水素、メチル基、置換されたアルキル基（ここでは、C_(5-9)アルキル基、
C_(5-9)アルケニル基、C_(5-9)アルキニル基、C_(5-9)ヒドロキシアルキル基、C_{(3- 8)} アルコキシル基及びC_(5-9)アルコキシアルキル基であって、これらは必ずしも
置換されていないものと定義する）のうちのいずれか１つであり、 R₂及びR₃はそれぞれ水素、ハロゲン、オキソ基(ケト基)、C_(1-20)アルキル基
、C_(1-20)ヒドロキシアルキル基、C_(1-20)チオアルキル基、C_(1-20)アルキルア
ミノ基、C_(1-20)アルキルアミノアルキル基、C_(1-20)アミノアルキル基、C_{(1-20 )} アミノアルコキシアルケニル基、C_(1-20)アミノアルコキシアルキニル基、C_{(1- 20)} ジアミノアルキル基、C_(1-20)トリアミノアルキル基、C_(1-20)テトラアミノ
アルキル基、C_(5-15)アミノトリアルコキシアミノ基、C_(1-20)アルキルアミド基
、C_(1-20)アルキルアミドアルキ基、C_(1-20)アルキルアミドアルキル基、C_{(1-20 )} アミドアルキル基、C_(1-20)アセトアミドアルキル基、C_(1-20)アルケニル基、C _(1-20) アルキニル基、C_(3-8)アルコキシル基、C_(1-11)アルコキシアルキル基及
びC_(1-20)ジアルコキシアルキル基のうちのいずれか１つである。

【００２１】 R₁はN-OH基、アシルアミノ基、シアノ基(例えばNC-)、シアナミド基(例えばNC
NH-)、シアネート基(例えばNCO-)、スルホ基、スルホン基、スルフィニル基、ス
ルフヒドリル基（メルカプト基）、スルフェノ基、スルファニリル基、スルフア
ミル基、スルフアミノ基、フォスフィノ基、フォスフィニル基、フォスフォ基、
フォスフォノ基、及び-NR^aR^b（ここで、R^a及びR^bは水素、随意に置換されたアル
キル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基
、アリール基、ヘテロアリール基及びヘテロ環基のうちのいずれか１つであり、
R^aとR^bとは同じであってもよく、又は異なっていてもよい)うちのいずれか１つ
の置換基によって随意に置換されている。

【００２２】 R₂及びR₃はそれぞれ水酸基、メチル基、カルボキシル基、フリル基、フルフリ
ル基、ビオチニル基、フェニル基、ナフチル基、アミノ基(例えば-NH₂)、アミド
基(例えば-C(=O)N-)、カルバモイル基(例えばH₂NCO-)、シアノ基(例えばNC-)、
シアナミド基(例えばNCNH-)、シアネート基(例えばNCO-)、スルホ基、スルホン
基、スルフヒドリル基、スルフェノ基、スルファニリル基、スルファミル基、ス
ルフアミノ基、ホスフィノ基、ホスフィニル基、ホスフォ基、ホスフォノ基、N-
OH基、-Si(CH₃)₃、C_(1-3)アルキル基、C_(1-3)ヒドロキシアルキル基、C_(1-3)チ
オアルキル基、C_(1-3)アルキルアミノ基、ベンジルジヒドロシナモイル基、ベン
ゾイルジヒドロシナミド基、へテロ環基及び炭素環基のうちのいずれか１つ又は
それ以上の置換基によって随意に置換されている。

【００２３】 ヘテロ環基及び炭素環基の置換基はハロゲン、水酸基、ニトロ基(例えば-NO₂)
、SO₂NH₂基、C_(1-6)アルキル基、C_(1-6)ハロアルキル基、C_(1-8)アルコキシル基
、C_(1-11)アルコキシアルキル基、C_(1-6)アルキルアミノ基及びC_(1-6)アミノア
ルキル基のうちのいずれか１つ又はそれ以上の置換基によって随意に置換されて
いる。

【００２４】 Ｘ及びＹは、両者が共にN(R₃)であることはなく、且つＺはC(R₃)であり、且つ
R₃は水素又はC_(1-3)アルキル基ではないことが好ましい。

【００２５】 X及びYの両者が共にN(R₃)であり、且つZはC(R₃)であり、且つR₃はH又はC_(1-3) アルキル基である場合には、R₁はω-1第２アルコールに置換されたC_(5-8)アルキ
ル基でいことが好ましい。

【００２６】 また、本発明は、IL-12によって媒介される細胞分化又は細胞活性を阻害する
方法に関している。その方法は、 (a) 前述した本発明の化合物をIL-12に応答する細胞に接触させる手順と、 (b) IL-12の媒介によって細胞活動又は活性が阻害されたことを決定する手順
と からなる。

【００２７】 さらに、本発明はTh1細胞によって媒介される炎症反応を、その処置が必要な
哺乳類において処置する方法に関している。その方法は、 処置対象の哺乳類に治療として効果的な量の本発明の化合物を投与する。ここ
で、前記化合物はIL-12によって媒介される細胞活動又は活性を阻害することが
可能であり、これにより炎症反応を阻害する。

【００２８】 前記目的及びその他の目的を達成するために、本発明は新規の治療用化合物と
、受容者にとって必要と考えられる他の免疫系に影響を与えることなく、特にTh
1細胞性の免疫障害に関連した炎症反応を影響を与える方法とを提供する。本発
明の化合物及び方法はIL-12シグナルを阻害することを特徴としている。理論に
とらわれることなく言えば、本発明の治療用化合物がIL-12依存性のTh1細胞の発
達を阻害することによって、炎症に関する経路を短絡させるということは信頼性
のあることであり、Th1細胞の媒介による炎症の調節に関与するIL-12シグナルを
阻害することによる本発明の治療方法が極めて重要なものだと言える。IL-12シ
グナルの阻害によってIFN-γの生産量が減少し、Th1細胞によって制御される免
疫反応の病症を鎮静化することが可能である。炎症反応は本発明の化合物と方法
の適用範囲に含まれる多くの疾病において症状として現れ、一般に、分化したTh
1細胞はそのような炎症反応を引き起こす物質であるIFN-γを高レベルで生産す
る。

【００２９】 本発明は、特に様々な疾病においてIL-12又はTh1細胞によって媒介される症状
(例えば炎症)を処置又は阻害するための治療化合物及び治療方法を提供すること
により、前記の目的及びその他の目的を達成する。そのような疾病として、例え
ば(1)炎症の疾病、例えば、関節炎、ぜん息、慢性の炎症性疾病、慢性腸炎、乾
癬、敗血性ショック、敗血症、成人呼吸困難症候群；(2)自己免疫障害、例えば
急性及び慢性の移植片対受容者病(GVHD)、自己免疫性胃炎、自己免疫性溶血性貧
血、自己免疫性好中球減少症、慢性活動性肝炎、慢性甲状腺炎及び炎症性腸障害
(例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎)、狼瘡(例えば全身性紅斑性狼瘡)、血小板
減少症、甲状腺疾病(例えばグレーブス・ハシモト病)、Ｉ型IDDM、及
びブドウ膜炎；(3)神経崩壊性疾病、例えば、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイ
マー病、パーキンソン病及び原発性側索硬化症等である。本発明の化合物は、前
記の疾病を処置する目的で、適切で便利なあらゆる方法で用いることができる。
このような処置方法、その投薬量及び必要成分については、以下に詳しく述べる
技術、公知の技術、又は日常的実験法から容易に導かれる技術の中から当業者が
決定すればよい。

【００３０】 本発明の化合物を、IL-12によって媒介される疾病の試験管内の実験系及び動
物生体内の実験モデル等のような、前記以外の方法においてもIL-12シグナルの
阻害に有効に用いることが可能である。従って、本発明には、そのような使用方
法のために本発明の化合物を含む組成物が含まれる。

【００３１】 本発明の具体例及び効果は、以下続く詳細な説明によって明らかにされるが、
本発明を実施又は使用することから修得してもよい。本発明の目的及び効果はこ
の説明及び請求項に記載された特徴及び構成によって実現され且つ達成されても
よい。以上の一般的な説明及び以下の詳細な説明は単に代表的なもの及び説明上
のものであり、請求項に記載しされ発明を限定するものとみなすべきではない。

【００３２】

【発明の実施の形態】

以下の説明において引用される特許公報、特許出願及び出版物は、すべて原文
のままに記載している。矛盾のある場合は、定義を含め以下の説明を優先する。

【００３３】 本発明は、６員環構造と５員環構造が結合した新しい種類のヘテロ環式化合物
に関する。特に、本発明は、以下の化学式Ｉで表される化合物、薬学的に許容さ
れるその誘導体(ラセミ体混合物、分割したエナンチオマー、ジアステレオマー
、互変異性体、塩及び溶媒和物)又はプロドラッグを提供する。

【００３４】

【化１６】

【００３５】 ここで、 化学式Iの点破線"─・─・─・─・─"は、単結合又は二重結合のいずれかを
表しており、 X、Y及びZはそれぞれC(R₃)、N、N(R₃)及びSのうちのいずれ１つかであり、 R₁は水素、メチル基、置換されたアルキル基（ここでは、C_(5-9)アルキル基、
C_(5-9)アルケニル基、C_(5-9)アルキニル基、C_(5-9)ヒドロキシアルキル基、C_{(3- 8)} アルコキシル基及びC_(5-9)アルコキシアルキル基であって、これらは必ずしも
置換されていないものと定義する）のうちのいずれか１つであり、 R₂及びR₃はそれぞれ水素、ハロゲン、オキソ基、C_(1-20)アルキル基、C_(1-20) ヒドロキシアルキル基、C_(1-20)チオアルキル基、C_(1-20)アルキルアミノ基、C_{( 1-20)} アルキルアミノアルキル基、C_(1-20)アミノアルキル基、C_(1-20)アミノア
ルコキシアルケニル基、C_(1-20)アミノアルコキシアルキニル基、C_(1-20)ジアミ
ノアルキル基、C_(1-20)トリアミノアルキル基、C_(1-20)テトラアミノアルキル基
、C_(5-15)アミノトリアルコキシアミノ基、C_(1-20)アルキルアミド基、C_(1-20)
アルキルアミドアルキ基、C_(1-20)アルキルアミドアルキル基、C_(1-20)アミドア
ルキル基、C_(1-20)アセトアミドアルキル基、C_(1-20)アルケニル基、C_(1-20)ア
ルキニル基、C_(3-8)アルコキシル基、C_(1-11)アルコキシアルキル基及びC_(1-20) ジアルコキシアルキル基のうちのいずれか１つである。

【００３６】 R₁はN-OH基、アシルアミノ基、シアノ基(例えばNC-)、シアナミド基(例えばNC
NH-)、シアネート基(例えばNCO-)、スルホ基、スルホン基、スルフィニル基、ス
ルフヒドリル基（メルカプト基）、スルフェノ基、スルファニリル基、スルフア
ミル基、スルフアミノ基、フォスフィノ基、フォスフィニル基、フォスフォ基、
フォスフォノ基、及び-NR^aR^b（ここで、R^a及びR^bは水素、随意に置換されたアル
キル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基
、アリール基、ヘテロアリール基及びヘテロ環基のうちのいずれか１つであり、
R^aとR^bとは同じであってもよく、又は異なっていてもよい）のうちのいずれか１
つの置換基によって随意に置換されている。

【００３７】 R₂及びR₃はそれぞれ水酸基、メチル基、カルボキシル基、フリル基、フルフリ
ル基、ビオチニル基、フェニル基、ナフチル基、アミノ基(例えば-NH₂)、アミド
基、カルバモイル基、シアノ基(例えばNC-)、シアナミド基(例えばNCNH-)、シア
ネート基(例えばNCO-)、スルホ基、スルホン基、スルフィニル基、スルフヒドリ
ル基、スルフェノ基、スルファニリル基、スルファミル基、スルフアミノ基、ホ
スフィノ基、ホスフィニル基、ホスフォ基、ホスフォノ基、N-OH基、-Si(CH₃)₃(
SiMe₃として知られている)、C_(1-3)アルキル基、C_(1-3)ヒドロキシアルキル基、
C_(1-3)チオアルキル基、C_(1-3)アルキルアミノ基、ベンジルジヒドロシナモイル
基、ベンゾイルジヒドロシナミド基、へテロ環基及び炭素環基のうちのいずれか
１つ又はそれ以上の置換基によって随意に置換されている。

【００３８】 ヘテロ環基及び炭素環基の置換基はハロゲン、水酸基、ニトロ基(例えば-NO₂)
、SO₂NH₂基、C_(1-6)アルキル基、C_(1-6)ハロアルキル基、C_(1-8)アルコキシル基
、C_(1-11)アルコキシアルキル基、C_(1-6)アルキルアミノ基及びC_(1-6)アミノア
ルキル基のうちのいずれか１つ又はそれ以上の置換基によって随意に置換されて
いる。

【００３９】 Ｘ及びＹは、両者が共にN(R₃)であることはなく、且つＺはC(R₃)であり、且つ
R₃は水素又はC_(1-3)アルキル基ではないことが好ましい。

【００４０】 X及びYの両者が共にN(R₃)であり、且つZはC(R₃)であり、且つR₃はH又はC_(1-3) アルキル基である場合には、R₁はω-1第２アルコールに置換されたC_(5-8)アルキ
ル基でいことが好ましい。

【００４１】 また、本発明は、以下の化学式IIで表される化合物、薬学的に許容されるその
誘導体(ラセミ体混合物、分割したエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異
性体、塩及び溶媒和物)又はプロドラッグを提供する。

【００４２】

【化１７】

【００４３】 ここで、R₄、R₅及びR₆はそれぞれ水素、ハロゲン、オキソ基、C_(1-20)アルキ
ル基、C_(1-20)ヒドロキシアルキル基、C_(1-20)チオアルキル基、C_(1-20)アルキ
ルアミノ基、C_(1-20)アルキルアミノアルキル基、_C(1-20)アミノアルキル基、C_{( 1-20)} アミノアルコキシアルケニル基、C_(1-20)アミノアルコキシアルキニル基、
C_(1-20)ジアミノアルキル基、C_(1-20)トリアミノアルキル基、C_(1-20)テトラア
ミノアルキル基、C_(5-15)アミノトリアルコキシアミノ基、C_(1-20)アルキルアミ
ド基、C_(1-20)アルキルアミドアルキ基、C_(1-20)アルキルアミドアルキル基、C_{( 1-20)} アミドアルキル基、C_(1-20)アセトアミドアルキル基、C_(1-20)アルケニル
基、C_(1-20)アルキニル基、C_(3-8)アルコキシル基、C_(1-11)アルコキシアルキル
基及びC_(1-20)ジアルコキシアルキル基のうちのいずれか１つである。

【００４４】 また、R₄、R₅及びR₆は水酸基、メチル基、カルボキシル基、フリル基、フルフ
リル基、ビオチニル基、フェニル基、ナフチル基、アミノ基(例えば-NH₂)、アミ
ド基、カルバモイル基、シアノ基(例えばNC-)、シアナミド基(例えばNCNH-)、シ
アネート基(例えばNCO-)、スルホ基、スルホン基、スルフィニル基、スルフヒド
リル基、スルフェノ基、スルファニリル基、スルファミル基、スルフアミノ基、
ホスフィノ基、ホスフィニル基、ホスフォ基、ホスフォノ基、N-OH基、-Si(CH₃) ₃ 、C_(1-3)アルキル基、C_(1-3)ヒドロキシアルキル基、C_(1-3)チオアルキル基、C _(1-3) アルキルアミノ基、ベンジルジヒドロシナモイル基、ベンゾイルジヒドロ
シナミド基、へテロ環基及び炭素環基のうちのいずれか１つ又はそれ以上の置換
基によって随意に置換されている。

【００４５】 ヘテロ環基及び炭素環基はハロゲン、水酸基、ニトロ基、SO₂NH₂基、C_(1-6)ア
ルキル基、C_(1-6)ハロアルキル基、C_(1-8)アルコキシル基、C_(1-11)アルコキシ
アルキル基、C_(1-6)アルキルアミノ基及びC_(1-6)アミノアルキル基のうちのいず
れか１つ又はそれ以上の置換基によって随意に置換されている。

【００４６】 R₄、R₅及びR₆のすべてがメチル基であることのないことが好ましい。

【００４７】 R₆が水素である場合には、R₄及びR₅はメチル基ではないことが好ましい。

【００４８】 R₄がメチルフリル基であり、R₅が水素である場合には、R₆はメチル基ではない
ことが好ましい。

【００４９】 R₄がメチル基であり、R₅が水素である場合には、R₆はプロピル基又はイソプロ
ピル基ではないことが好ましい。

【００５０】 R₅がメチル基であり、R₆が水素であった場合には、R₄はアセトアミドヘキシル
基ではないことが好ましい。

【００５１】 化学式ＩのR₂及びR₃並びに化学式IIのR₄、R₅及びR₆の各基として好ましい例は
、これに限るものではないが、1-アダマンタンメチル基、1-フェニルシクロプロ
ピル基、1-フェニルプロピル基、1-プロペニル基、2-ブロモプロピル基、2-ブテ
ン-2-イル基、2-ブチル基、2-シクロヘキシルエチル基、2-シクロペンチルエチ
ル基、2-フリル基、2-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシスチリル基、2-メトキ
シエチル基、2-メトキシスチリル基、2-メチルブチル基、2-メチルシクロプロピ
ル基、2-ノルボランメチル基、2-フェニルプロピル基、2-プロペニル基、2-プロ
ピル基、2-チエニル基、2-トリフルオロメチルスチリル基、3,4,5-トリエトキシ
フェニル基、3,4-ジクロロベンジル基、3,4-ジクロロフェニル基、3,4-ジフルオ
ロフェニル基、3,4-ジフルオロベンジル基、3,4-ジヒドロキシスチリル基、3,4-
ジメトキシベンジル基、3,4-ジメトキフェネチル基、3,4-ジメトキシフェニル基
、3,4-ジメトキシスチリル基、3,4-ジメチルフェニル基、3,5-ビス(トリフルオ
ロメチル)-ベンジル基、3,5-ジメチルフェニル基、3-ブロモ-4-メチルフェニル
基、3-ブロモベンジル基、3-シクロヘキシルプロピル基、3-ジメチルアミノブチ
ル基、3-フルオロ-4-メチルフェニル基、3-フルオロベンジル基、3-ヘプテン-3-
イル基、3-ヒドロキシ-n-ブチル基、3-ヒドロキシプロピル基、3-ヨード-4-メチ
ルフェニル基、3-メトキシ-4-メチルフェニル基、3-メトキシベンジル基、3-メ
チルベンジル基、3-フェニルプロピル基、3-トリフルオロメチルベンジル基、4'
-エチル-4-ビフェニル基、4-ビフェニル基、4-ブロモベンジル基、4-ブロモフェ
ニル基、4-ブチルフェニル基、4-クロロフェニル基、4-クロロスチリル基、4-エ
トキシベンジル基、4-フルオロベンジル基、4-フルオロフェニル基、4-ヒドロキ
シフェニル基、4-イソブチルフェネチル基、4-イソプロピルフェニル基、4-メト
キシベンジル基、4-メトキシ-n-ブチル基、4-メトキシベンジル基、4-メトキシ
シクロヘキサンメチル基、4-メチルシクロヘキシル基、4-フェニルベンジル基、
4-t-ブチルシクロヘキシル基、4-ビニルフェニル基、5-ヒドロキシヘキシル基、
α-メトキシスチリル基、ベンジル基、シクロブチル基、シクロヘプチル基、シ
クロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、シクロペンチル基、エチル基、ヘキ
シル基、イソブチル基、イソプロピル基、イソバレリル基、ｍ−アニシル基、メ
チル基、m-トリル基、n-ブチル基、n-プロピル基、p-アンシル基、フェネチル基
、フェニル基、プロピル基、p-トリル基、スチリル基、t-ブチル基及びその他同
類の基のうちのいずれかである。

【００５２】 R₂、R₃、R₄、R₅及びR₆の各基として好ましいものは、これに限るものではない
が、メチル基、エチル基、オキソ基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル
基、n-プロピル基、イソブチル基、n-ブチル基、t-ブチル基、2-ヒドロキシエチ
ル基、3-ヒドロキシプロピル基、3-ヒドロキシ-n-ブチル基、2メトキシエチル基
、4-メトキシ-n-ブチル基、5-ヒドロキシヘキシル基、2-ブロモプロピル基、3-
ジメチルアミノブチル基、4-クロロペンチル基、メチルアミノ基、アミノメチル
基、メチルフェニル基及びその他同類の基のうちのいずれかである。

【００５３】 本発明の原則に従うと、ここで示された新規化合物は非対称な置換基を持つ炭
素原子を１つ以上持つ可能性があり、これによりラセミ体、ラセミ体の混合物、
単一のエナンチオマー、ジアステレオマーの混合体及び個々のジアステレオマー
として生じていてもよい。個々の不斉炭素原子はＲ又はＳいずれの配置を有して
いてもよい。オレフィン、C-N結合及びその他同類の構造においては多くの幾何
異性体を生じていてもよく、このような安定な異性体のすべては本発明に期待さ
れるものである。光学活性を有する化合物を得る方法については公知の技術であ
り、ラセミ体分割法又は出発物資として光学活性を有する化合物を用いる合成方
法がある。特別に特定の立体化学的記述又は異性体の記述がない限りは、光学異
性体、ジアステレオマー及びラセミ体のすべて及び幾何異性体のすべての化学構
造が本発明の範囲に含まれる。

【００５４】 本発明の化合物は、何らかの生物学的な特性を増加させるために、適当な置換
基を付加することによって修飾されていてもよい。そのような修飾は公知であり
、例えばある生物学的な区画(例えば血液、リンパ系及び中枢神経系)への浸透性
を増加する、経口投与又は静脈注射への生物学的な利用可能性を増加する、感作
にした溶解度にする、代謝経路を変化させる、排出率を変化させる等がある。

【００５５】 （定義） 「安定な化合物」は、ここでは、反応液から有用な量を単離し、治療薬として
の有効性を示すように形成する過程で変化しない程度十分に強い化合物、即ち、
工業的製造が十分に可能であり、且つ、以下で説明される目的(例えば処置又は
予防のための哺乳類への投与若しくはアフィニティークロマトグラフィーへの利
用)で使用するために十分な期間目的化合物の純度が維持される程度に安定な化
合物という意味で用いられる。概して、40℃以下の気温において、湿気がなく、
且つ化学的な反応性のある物質がない状態で少なくとも１週間は安定な化合物で
ある。「代謝において安定な化合物」は、哺乳類において経口により摂取された
場合でも生物学的な利用可能性を保持している化合物を表している。

【００５６】 「置換された」は、ここでは、明示又は暗示を問わず、また「随意に」という
前置きの有無を問わず、指定された原子(C、N等)に結合した１つ以上の水素原子
が、指定された原子の通常の価数を越えず、置換の結果が安定な化合物となるよ
うに、指定された基に置き換わることを意味するものとして用いられる。例えば
、CH₂がケト置換基(=O)で置換される場合は、炭素原子に結合した2個の水素原子
が置き換えられる。どの原子を介して結合するのかが示されていない場合は、い
ずれの原子を介して結合してもよいということは特筆すべきである。例えば、置
換基はピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリルであり、特別な指定がな
い場合は、化学式Ｉ又はＩＩの化合物の残りの部分及びそれに結合したR₂、R₃、
R₄、R₅及びR₆の各基に対して、ピペラジニル基、ピペリジニル基及びテトラゾイ
ル基のどの原子を介して結合してもよい。置換基の組み合わせ又は誘導体の組み
合わせは、そのような組み合わせが安定な物質を生ずる結果になる場合だけ許さ
れる。さらに、指定の化学構造が、１つよりも多い位置で指定された置換基のリ
ストのうちの１つの置換基に置換される場合は、該置換基が同じ場所に結合して
もよいし、別の場所に結合してもよい。概して、１つの化学構造は、０〜１５個
の置換基によって随意に置換されていることが好ましく、０〜５個の置換基によ
って随意に置換されていることがより好ましく、０〜１個の置換基によって随意
に置換されていることのあることが好ましい。

【００５７】 「随意の」又は「随意に」という言葉は、その言葉の後に説明される現象又は
状態が生じていてもよいし、生じていなくてもいないという意味であり、その説
明は、これに限定するものではないが、前記現象又は状態が生じる事例と生じな
い事例とを含んでいる。例えば、随意に置換されたアルキル基という場合、アル
キル基は、置換されたアルキル基の定義に列挙された基によって、置換されてい
てもよいし、置換されていなくてもよいことを意味する。。

【００５８】 「アシル基」は、有機酸から水酸基が脱離して生じた残基によって提供される
基を意味する。このようなアシル基の例としては、これに限定するものではない
が、アルカノイル基及びアロイル基がある。このようなアルカノイル基は、例え
ば、以下に限定するものではないが、ホルミル基、アセチル基、プロピノイル基
、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレル基、ピバロイル基、ヘ
キサノイル基及びトリフルオロアセチル基である。

【００５９】 「アシルアミノ基」は、窒素が置換されたアミド基、即ち、RC(O)-NH-及びRC(
O)-NR'-である。非限定的な例はアセトアミドである。

【００６０】 「アシルオキシ基」は、１〜約４個の炭素原子を意味する。アルカノイルオキ
シ基、ベンゾイルオキシ基及びその同類のものが好ましい例であるが、これに限
定されるものではない。

【００６１】 「アルキル基」又は「低級アルキル基」は、特定数の炭素原子を持つ脂肪属性
飽和炭化水素の遊離基・基であり、炭化水素鎖は分枝したものと直鎖状のものと
を含む。特に、「アルキル基」は、分枝した又は分枝していない飽和炭化水素鎖
の１価の基を意味しており、１〜４０個の炭素原子を持つことが好ましく、１〜
１０個の炭素原子を持つことがより好ましく、１〜６個の炭素原子を持つことが
さらに好ましい。特に示さない限りは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イ
ソプロピル基、n-ブチル基、第２ブチル基、第３ブチル基、n-ヘキシル基、n-オ
クチル基、n-デシル基、n-ドデシル基、2-エチルドデシル基、テトラデシル基及
びその他同類のものである。

【００６２】 「置換されたアルキル基」は、１個から５個の置換基をもつ前述のように定義
したアルキル基を表し、置換基としては例えば、これに限るものではないが、置
換されたアルコキシル基、シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、シ
クロアルケニル基、置換されたシクロアルケニル基、アシル基、アシルアミノ基
、アシルオキシル基、アミノアシル基、アミノアシルオキシル基、オキシアミノ
アシル基、アジド基、シアノ基、ハロゲン、水酸基、ケト基、チオケト基、カル
ボキシル基、チオアリールオキシル基、チオヘテロアリールオキシル基、チオヘ
テロシクロオキシル基、チオール基、チオアルコキシル基、置換されたチオアル
コキシル基、アリール基、アリールオキシル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリ
ールオキシル基、ヘテロシクロオキシル基、ヒドロキシアミノ基、アルコキシア
ミノ基、ニトロ基、-SO-アルキル基、-SO-アリール基、-SO-ヘテロアリール基及
び-NR^aR^b(ここで、R^a及びR^bは水素、随意に置換されたアルキル基、シクロアル
キル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテ
ロアリール基及びヘテロ環基のうちのいずれか１つであり、R^aとR^bとは同じであ
ってもよく、又は異なっていてもよい)である。

【００６３】 「アルキルアミノ基」は、１つ又は２つのアルキル基で置換されたアミノ基を
表す。好ましい形態としては「低級N-アルキルアミノ」基であり、これはアルキ
ル部分が１個〜６個の炭素原子を持つものである。低級アルキルアミノ基として
は、N-メチルアミノ基、N-エチルアミノ基、N,N-ジメチルアミノ基、N,N-ジエチ
ルアミノ基及びその他同類のもの等のような、モノアルキルアミノ基又はジアル
キルアミノ基である。

【００６４】 「アルキルアミノアルキル基」は、アミノアルキル基に１つ以上のアルキル基
が付加した基を含意している。

【００６５】 「アルキルアミノアルボニル基」は、アミノカルボニル基のアミノ構造部の窒
素原子に１つ又は２つのアルキル基が結合したものである。好ましい形態として
は、「N-アルキルアミノカルボニル基」及び「N,N-ジアルキルアミノカルボニル
基」である。より好ましくは、すでに定義したような低級のアルキル部分を持つ
「低級N-アルキルアミノカルボニル基」及び「低級N,N-ジアルキルアミノカルボ
ニル基」である。

【００６６】 「アルキルカルボニル基」、「アリールカルボニル基」及び「アラルキルカル
ボニル基」は、すでに定義したアルキル基、アリール基及びアラルキル基が、酸
素原子を介してカルボニル基に結合したものである。このような基の例は、これ
に限るものではないが、置換された又は置換されていないメチルカルボニル基、
エチルカルボニル基、フェニルカルボニル基及びベンジルカルボニル基である。

【００６７】 「アルキルスルフィニル基」は、炭素原子の数が１個から１０個の直鎖状又は
分枝したアルキル基に、２価の基である-S(=O)-が結合したものである。アルキ
ルスルフィニル基としては、１個から６個の炭素原子からなるアルキル基を持つ
低級アルキルスルフィニル基が好ましい。このような低級アルキルスルフィニル
基の例としては、これに限るものではないが、メチルスルフィニル基、エチルス
ルフィニル基、ブチルスルフィニル基及びヘキシルスルフィニル基である。

【００６８】 「アルキルスルフォニル基」は、スルホン基にすでに定義したアルキル基が結
合したものである。アルキルスルフォニ基としては、１個から６個の炭素原子を
持つ「低級アルキルスルフォニル基」が好ましい。

【００６９】 「アルキルチオ基」は、２価の硫黄原子に結合した１個から約１０個の炭素原
子からなる直鎖状又は分枝したアルキル基を含む基を含意する。アルキルチオ基
は、１個から６個の炭素原子からなるアルキル基を持った「低級アルキルチオ」
基がより好ましい。このような低級アルキルチオ基としては、これに限るもので
はないが、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基及びヘ
キシルチオ基がある。

【００７０】 「アルキルチオアルキル基」は、１個から約１０個の炭素原子からなるアルキ
ル基が２価の硫黄原子を介して結合したチオアルキル基を含む基を含意する。ア
ルキルチオアルキル基は、１個から６個の炭素原子からなるアルキル基を持った
「低級アルキルチオアルキル」基がより好ましい。このような低級アルキルチオ
アルキル基としては、これに限るものではないが、メチルチオメチル基がある。

【００７１】 「アルキレン基」は、分枝した又は分枝していない飽和炭化水素鎖を含む２価
の基を表し、好ましくは１個から１０個の炭素原子を持ち、より好ましくは１個
から１０個の炭素原子を持ち、さらに好ましくは１個から６個の炭素原子を持つ
。この語を表す例としては、メチレン基(-CH₂-)、エチレン(-CH₂CH₂-)基、プロ
ピレン基の異性体(-CH₂CH₂CH₂-及び-CH(CH₃)CH₂-)及びその他同類のものがある
。

【００７２】 「置換されたアルキレン基」は以下のものを示す。（１）前述のように定義さ
れたアルキレン基であって、アルコキシル基、置換されたアルコキシル基、シク
ロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、シクロアルケニル基置換されたシ
クロアルケニル基、アシル基、アシルアミノ基、アシルオキシル基、アミノアシ
ル基、アミノアシルオキシル基、オキシアシルアミノ基、アジド基、シアノ基、
ハロゲン、水酸基、ケト基、チオケト基、カルボキシル基、カルボキシルアルキ
ル基、チオール基、チオアルコキシル基、置換されたチオアルコキシル基、アリ
ール基、アリールオキシル基、チオアリールオキシル基、ヘテロアリール基、ヘ
テロアリールオキシル基、チオヘテロアリールオキシル基、ヘテロ環基、ヘテロ
シクロオキシル基、チオヘテロシクロオキシル基、ニトロ基及び-NR^aR^b(ここで
、R^a及びR^bは水素、随意に置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アルケニ
ル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基及び
ヘテロ環基のうちのいずれか１つであり、R^aとR^bとは同じであってもよく、又は
異なっていてもよい)のうちのいずれか１個から５個の置換基を持つアルキレン
基である。さらに、このようなアルキレン基には、これに限るものではないが、
アルキレン基上の２個の置換基が結合することによって、シクロアルキル基、置
換されたシクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換されたシクロアルケニル
基、アリール基、ヘテロ環基又はヘテロアリール基が１つ以上結合したようなア
ルキレン基も含まれる。（２）前述のように定義されたアルキレン基であって、
酸素、硫黄及びNR^a(ここでR^aは、水素、随意に置換されたアルキル基、シクロア
ルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルケニル基、シクロアルケニ
ル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基及びヘテロ環基のうちのい
ずれかである)のいずれか、若しくはカルボニル基、カルボキシエステル基、カ
ルボキシアミド基及びスルホン基のうちのいずれかの、１〜２０個の原子が間に
入ったアルキレン基。（３）前述のように定義されたアルキレン基であって、前
述のように定義した１個から５個の置換基を持ち、且つ前述のように定義した１
〜２０個の原子が間に入ったアルキレン基。置換されたアルキレン基の例として
はクロロメチレン基(-CH(Cl)-)、アミノエチレン基(-CH(NH₂)-CH₂-)、2-カルボ
キシプロピレン基の異性体(-CH₂CH(CO₂H)CH₂-)、エトキシエチル基(CH₂CH₂O-CH₂ CH₂-)、エチルメチルアミノエチル基(-CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂-)、1-エトキシ-2-(2
-エトキシ-エトキシ)エタン基(-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-OCH₂CH₂-OCH₂CH₂-)及びその他
同類のものである。

【００７３】 「アルキニル基」は、直鎖又は分枝いずれかの形態を持ち、炭素鎖における安
定な位置に１つ以上の炭素−炭素三重結合が生じている炭化水素鎖であり、エチ
ニル基、プロピニル基及びその他同類のものを含む。例えば、アルキニル基は、
少なくとも１つ以上の三重結合を含む不飽和性のアシル炭化水素基であり、その
ような基としては、２個から４０個の炭素原子を持つもの、好ましくは２個から
１０個の炭素原子を持つもの及びより好ましくは２個から６個の炭素原子を持つ
ものがある。好ましいアルキニル基の非限定的な例として、エチニル基、プロピ
ニル基、ブチン-1-イル基、ブチン-2-イル基、ペンチン-1-イル基、ペンチン-2-
イル基、メチルブチン-1-イル基、ヘキシン-1-イル基、ヘキシン-2-イル基、ヘ
キシン-3-イル基、3,3-ジメチルブチン-1-イル基及びその他同類のものがある。

【００７４】 「脂環式炭化水素基」は、３個から１０個の炭素原子、及び好ましくは３個か
ら６個の炭素原子を持つ環状の脂肪族基である。脂環式炭化水素基の好ましい例
として、これに限るものではないが、シクロプロピル基、シクロプロピレニル基
、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、2-シクロヘキセン-1
-イレニル基、シクロヘキセニル基及びその他同類のものがある。

【００７５】 「アルコキシアルキル基」は、アルキル基に１つ以上のアルコキシル基が結合
したアルキル基であって、モノアルコキシアルキル基及びジアルコキシアルキル
基を含む。この「アルコキシル基」は、フッ素、塩素又は臭素等のハロゲン１つ
以上によってさらに置換されてハロアルコキシ基になっていてもよい。より好ま
しいハロアルコキシル基は、１個から６個の炭素原子を持ち、且つ１つ以上のハ
ロ基を持った「低級ハロアルコキシ基」である。このような基の例としては、こ
れに限るわけではないが、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、トリフルオ
ロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フルオロエトキシ基及びフルオロプロ
ポキシ基等がある。さらに、「アルコキシカルボニル基」は、前述に定義された
アルコキシ基が酸素原子を介してカルボニル基に結合した基を意味する。「低級
アルコキシカルボニル基」としてはアルキル部分が１個から６個の炭素原子から
なるものがより好ましい。このような低級アルコキシアルボニル(エステル)基と
しては、これに限るものではないが、置換された又は置換されていないメトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカル
ボニル基及びヘキシロキシカルボニル基がある。

【００７６】 「アミノアルキル基」は、アミノ基で置換されたアルキル基を含意している。
「低級アミノアルキル基」がより好ましい。このような基の例としては、これに
限るものではないが、アミノメチル基、アミノエチル基及びその他同類のものが
ある。

【００７７】 「アミノカルボニル基」は、-C(=O)NH₂の構造式を持つアミド基を示す。

【００７８】 「アラルコキシ基」は、炭素原子を介してその他の基と結合したアラルキル基
を含意する。

【００７９】 「アラルコキシアルキル基」は、酸素原子を介してアルキル基と結合したアラ
ルコシ基を含意する。

【００８０】 「アラルキル基」は、例えばベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニル
メチル基、フェニルエチル基及びジフェニルエチル基等のような、アリール基で
置換されたアルキル基を含意している。

【００８１】 「アラルキルアミノ基」は、窒素原子を介してその他の基と結合したアラルキ
ル基を含意している。

【００８２】 「アラルキルチオ基」は、硫黄原子に結合したアラルキル基を含意している。

【００８３】 「アラルキルチオアルキル基」は、硫黄原子を介してアルキル基と結合したア
ラルキルアルキル基を含意している。

【００８４】 「芳香族炭化水素基」は、４個から１６個の炭素原子、好ましくは６個から１
２個の炭素原子、より好ましくは６個から１０個の炭素原子を意味している。芳
香族炭化水素基の好ましい例としては、これに限るものではないが、フェニル基
、ナフチル基及びその他同類のものがある。

【００８５】 「アロイル基」は、前述に定義したカルボニル基と結合したアリール基を含意
している。アロイル基の例としては、これに限るものではないが、ベンゾイル基
、ナフトイル基及びその他類似のものがあり、前記アロイル基のアリール基は付
加的に置換されていてもよい。

【００８６】 「アリールアミノ基」は、例えばN-フェニルアミノ基のような、１つ又は２つ
のアリール基で置換されたアミノ基を示している。アリールアミノ基は、その基
のアリール環の部位がさらに置換されていてもよい。

【００８７】 「アリールオキシアルキル基」は、２価の酸素原子を介してアルキル基と結合
したアリール基を持つ基を含意している。

【００８８】 「アリールチオアルキル基」は、２価の硫黄原子を介してアルキル基と結合し
たアリール基を持つ基を含意している。

【００８９】 「カルボニル基」は、単独で用いられる場合も、例えば「アルコキシカルボニ
ル」のように他の語と共に用いられる場合もいずれにおいても、-(C=O)-を示す
。

【００９０】 「カルボキシ基」は、単独で用いられる場合も、例えば「カルボキシアルキル
」のように他の語と共に用いられる場合もいずれにおいても、-CO₂H-を示す。

【００９１】 「カルボキシアルキル基」は、カルボキシ基で置換されたアルキル基を含意し
ている。カルボキシアルキル基は、前述に定義された低級アルキル基を含んだ「
低級カルボキシアルキル基」であるのがより好ましく、アルキル基の部分がハロ
ゲンによって付加的に置換されていてもよい。このような低級カルボキシアルキ
ル基の例としては、これに限るものではないが、カルボキシメチル基、カルボキ
シエチル基及びカルボキシプロピル基がある。

【００９２】 「シクロアルケニル基」は、３個から１２個の炭素原子からなる部分的に不飽
和の炭素環基を含意している。シクロアルケニル基としては、４個から８個の炭
素原子からなる「低級シクロアルケニル基」がより好ましい。このような基の例
としては、これに限るものではないが、シクロブテニル基、シクロペンテニル基
及びシクロヘキセニル基がある。

【００９３】 「シクロアルキル基」は、３個から１２個の炭素原子を持つ飽和の炭素環基を
含意している。シクロアルキル基としては、３個から８個の炭素原子からなる「
低級シクロアルキル基」がより好ましい。このような基の例としては、これに限
るものではないが、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及び
シクロヘキシル基がある。

【００９４】 「ヒドロキシアルキル基」は、１個から約１０個の炭素原子からなる直鎖状又
は分枝したアルキル基であって、その炭素原子のいずれかが１つ以上の水酸基で
置換されたアルキル基を含意する。ヒドロキシアルキル基としては、１個から６
個の炭素原子と１つ以上の水酸基からなる「低級ヒドロキシアルキル基」がより
好ましい。このような基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロ
キシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドリキシブチル基及びヒドロキシヘキ
シル基がある。

【００９５】 「スルファミル基」、「アミノスルホン基」及び「スルホンアミジル基」は、
-NH₂O₂S-を示す。

【００９６】 「スルホン基」は、単独で用いられる場合も、例えばアルキルスルホン基のよ
うに他の語と共に用いられる場合もいずれにおいても、２価の基である-SO2-を
示す。

【００９７】 「アルケニル基」は、直鎖又は分枝いずれかの形態を持ち、炭素鎖における安
定な位置に不飽和の炭素−炭素結合が１つ以上生じている炭化水素鎖を含む。例
えば、アルケニル基は少なくとも１つの二重結合を持った不飽和のアシル炭化水
素基を表す。そのような基は、2個から40個の炭素原子を含み、好ましくは2個か
ら10個の炭素原子を含み、より好ましくは2個から6個の炭素原子を含む。好まし
いアルケニル基の非限定的な例としては、プロピレニル基、ブテン-1-イル基、
イソブテニル基、ペンテン-1-イル基、2-2-メチルブテン-1-イル基、3-メチルブ
テン-1-イル基、ヘキセン-1-イル基、ヘプテン-1-イル基、オクテン-1-イル基及
びその他同類のものがある。

【００９８】 「アルコキシル基」は、酸素原子の架橋を介して指定された数の炭素原子が結
合したアルキル基を表す。「アルコキシ基」及び「アルキルオキシ基」は、オキ
シ基含んだ直鎖状又は分枝した基であり、各々1個から約10個の炭素原子からな
るアルキル部分を有している。アルコキシ基としては、1個から6個の炭素原子を
持つ「低級アルコキシ基」がより好ましい。このような基の例としては、これに
限るものではないが、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基及び
第３ブトキシ基がある。

【００９９】 「アリール基」は、不飽和の6個から20個の炭素原子からなる芳香族炭素環基
であり、１つの環(例えばフェニル基)又は複数が縮合(融合)した環(例えばナフ
チル基又はアントリル基)を持つ。「アリール基」は、フェニル基、ナフチル基
、テトラヒドロナフチル基、インダン基及びビフェニル基等の芳香族基を含意す
る。アリール置換基について他に特別な定義がされていない場合は、アリール基
は、アシルオキシル基、水酸基、チオール基、アシル基、アルキル基、アルコキ
シル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基
、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、アミノアシル、ア
シルアミノ基、アルカリル基、アリール基、アリールオキシ基、アジド基、カル
ボキシ基、カルボキシアルキル基、シアノ基、ハロ基、ニトロ基、ヘテロアリー
ル基、ヘテロアリールオキシル基、ヘテロ環基、ヘテロシクロオキシル基、アミ
ノアシルオキシル基、オキシアシルアミノ基、チオアルコキシル基、置換された
チオアルコキシル基、チオアリールオキシル基、チオヘテロアリールオキシル基
、-SO-アルキル基、-SO-を持つ置換されたアルキル基、-SO-アリール基、-SO-ヘ
テロアリール基、-SO₂-アルキル基、-SO₂-を持つ置換されたアルキル基、-SO₂-
アリール基、-SO₂-ヘテロアリール基、トリハロメチル基、及びNR^aR^b基(ここで
、R^a及びR^bは水素、随意に置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アルケニ
ル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基及び
ヘテロ環基のうちのいずれか１つであり、R^aとR^bとは同じであってもよく、又は
異なっていてもよい)のうちのいずれか1個から5個の置換基によって随意に置換
され得る。アリール基の置換基として好ましいものとしては、これに限るもので
はないが、アルキル基、アルコキシル基、ハロ基、シアノ基、ニトロ基、トリハ
ロメチル基及びチオアルコキシ基(即ち-S-アルキル基)がある。

【０１００】 「N-アリールアミノアルキル基」並びに「N-アリール-N-アルキル-アミノアル
キル基」は、それぞれ１つのアリール基並びに１つのアリール基及び１つのアル
キル基で置換されたアミノ基であって、アミノ基にはアルキル基が結合している
ものである。このような基の例としては、これに限るものではないが、N-フェニ
ルアミノメチル基及びN-フェニル-N-メチルアミノメチル基がある。

【０１０１】 「炭素環」又は「炭素環基」は、3から7員の単環式又は2環式、7から14員の２
環式又は3環式、若しくは26員までの他環式の炭素環であって、いずれの場合も
飽和、部分的に不飽和又は芳香族性のいずれでもよい炭素環を意味する。

【０１０２】 「置換された炭素環」又は「置換された炭素環基」は、アルコキシル、置換さ
れたアルコキシル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換されたシク
ロアルケニル基、アシル基、アシルアミノ基、アシルオキシル基、アミノ基、ア
ミノアシル基、アミノアシルオキシル基、オキシアミノアシル基、アジド基、シ
アノ基、ハロゲン、水酸基、ケト基、チオケト基、カルボキシル基、カルボキシ
ルアルキル基、チオアリールオキシル基、チオヘテロアリールオキシル基、チオ
ヘテロシクロオキシル基、チオール基、チオアルコキシル基、置換されたチオア
ルコキシル基、アリール基、アリールオキシル基、ヘテロアリール基、ヘテロア
リールオキシル基、ヘテロ環基、ヘテロシクロオキシル基、ヒドロキシアミノ基
、アルコキシアミノ基、ニトロ基、-SO-アルキル基、-SO-を持つ置換されたアル
キル基、-SO-アリール基、-SO-ヘテロアリール基、-SO₂-アルキル基、-SO₂-を持
つ置換されたアルキル基、-SO₂-アリール基、-SO₂-ヘテロアリール基及びNR^aR^b
基(ここで、R^a及びR^bは水素、随意に置換されたアルキル基、シクロアルキル基
、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリ
ール基及びヘテロ環基のうちのいずれか１つであり、R^aとR^bとは同じであっても
よく、又は異なっていてもよい)のうちのいずれか1個から5個の置換基を持つ炭
素環基である。炭素環基の好ましい例としては、これに限るものではないが、ア
ダマンチル基、アントラセニル基、ベンズアミジル基、ベンジル基、ビシクロ[2
.2.1]ヘプタニル基、ビシクロ[2.2.1]ヘキサニル基、ビシクロ[2.2.2]オクタニ
ル基、ビシクロ[3.2.0]ヘプタニル基、ビシクロ[4.3.0]ノナニル基、ビシクロ[4
.4.0]デカニル基、ビフェニル基、ビシクロオクチル基、シクロブタニル基(シク
ロブチル基)、シクロブテニル基、シクロヘプタニル基(シクロヘプチル基)、シ
クロヘプテニル基、シクロヘキサネジオニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘ
キシル基、シクロオクタニル基、シクロペンタジエニル基、シクロペンタンジオ
ニル基、シクロペンテニル基、シクロペンチル基、シクロプロピル基、デカリニ
ル基、1,2-ジフェニルエタニル基、インダニル基、1-インダノニル基、インデニ
ル基、ナフチル基、ナフタラレニル基、フェニル基、レソルシノニル基、スチル
ベニル基、テトラヒドロナフチル基(テトラリン基)、テトラリニル基、テトラロ
ニル基、トリシクロドデカニル基及びその他同類のものがある。

【０１０３】 「シクロアルキル基」は、単環式、２環式及び多環式の飽和環の基を含意し、
例えば、これに限るものではないが、シクロプロピル基、シクロブチル基、シク
ロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基及びア
ダマンチル基等が含まれる。「ビシクロアルキル基」は、例えば、これに限るも
のではないが、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロオノナン、[4.4.0]
ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロオクタン等の飽和２環式の基を含む。

【０１０４】 「ハロ基」又は「ハロゲン」は、ここではフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表
すものとして用いられる。また「対イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物、ア
セテート、硫化物及びその他同類のもの等の負の電荷を持つ小さな化学種を表す
ものとして用いられる。

【０１０５】 「ハロアルキル基」は、分枝及び直鎖状の両方の飽和炭化水素基であって、特
定数の炭素原子を持ち、１つ以上のハロゲンで置換された炭化水素基を表す。ハ
ロアルキル基は、アルキル基における１つ以上の炭素原子が前述のように定義し
たハロ基１つ以上で置換された基を含意する。特にモノハロアルキル基、ジハロ
アルキル基及びポリハロアルキル基が含まれる。モノアルキルラジカル基の一例
としては、基内にヨウ素、臭素、塩素又はフッ素のうちのいずれか１つの原子を
持っていてもよい。ジハロアルキル基及びポリハロアルキル基としては、２つ以
上の同じハロゲン原子又は異なるハロゲン原子の組み合わせを持っていてもよい
。「低級ハロアルキル基」は１個から６個の炭素原子を持つ基を含意している。
ハロアルキル基の非限定的な例としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル
基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメ
チル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ジフルオロクロ
ロメチル基、ジクロロフルオロメチル基、ジフルオロエチル基、ジフルオロプロ
ピル基、ジクロロエチル基及びジクロロプロピル基がある。

【０１０６】 「ヘテロ環」又は「ヘテロ環基」は、単環、多環式縮合環又は共有結合した複
数の環を持つ飽和又は不飽和の基であって、1個から40個の炭素原子及び１個か
ら10個のヘテロ環原子を持ち、好ましくは窒素、硫黄、リン及び酸素のいずれか
1個から4個ヘテロ環原子を持つ基を表す。好ましくは、「ヘテロ環」又は「ヘテ
ロ環基」は、5から7員の単環式又は2環式、若しくは7から10員の2環式の安定な
ヘテロ環であって、飽和、部分的に不飽和又は芳香族性のいずれであってもよく
、また、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄(ここで、窒素及び硫黄のヘテロ原子
は随意に酸化されており、窒素のヘテロ環原子は随意に第4アミン化されていて
もよい)のうちのいずれか1個から4個のヘテロ原子によって構成されたヘテロ環
を表し、前述のように定義したヘテロ環がベンゼン環と結合した2環基を含む。
ヘテロ環基は、結果として生じる化合物が安定である限りは、炭素上又は窒素、
酸素、硫黄、リン及び酸素のいずれかの原子上が置換されていてもよい。ヘテロ
環の置換基として他に定義されていない限りは、このヘテロ環基は1個から5個、
好ましくは1個から3個の置換基で随意に置換され得る。このような置換基として
好ましい非限定的な例としては、アルコキシル基、置換されたアルコキシル基、
シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換さ
れたシアノアルケニル基、アシル基、アシルアミノ基、アシルオキシル基、アミ
ノアシル基、アミノアシルオキシル基、オキシアミノアシル基、シアノ基、ハロ
ゲン、水酸基、ケト基、チオケト基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基
、チオアリールオキシル基、チオヘテロアリールオキシル基、チオヘテロシクロ
オキシル基、チオール基、チオアルコキシル基、置換されたチオアルコキシル基
、アリール基、アリールオキシル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ
ル基、ヘテロ環基、ヘテロシクロオキシル基、ヒドロキシアミノ基、アルコキシ
アミノ基、ニトロ基、-SO-アルキル基、-SO-を持つ置換されたアルキル基、-SO-
アリール基、-SO-ヘテロアリール基、-SO₂-アルキル基、-SO₂-を持つ置換された
アルキル基、-SO₂-アリール基、-SO₂-ヘテロアリール基及びNR^aR^b基(ここで、R^a 及びR^bは水素、随意に置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基
、シクロアルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基及びヘテ
ロ環基のうちのいずれか１つであり、R^aとR^bとは同じであってもよく、又は異な
っていてもよい)のうちのいずれかを含む。

【０１０７】 前述のヘテロ環基として適した例は、これに限るものではないが、アクリジニ
ル基、アクリドニル基、アデニニル基、アルキルピリジニル基、アロキサニル基
、アロキサジニル基、アントラセニル基、アントラニリル基、アノトラキノニル
基、アントレニル基、アスコルビル基、アザアズレニル基、アザベンズアントラ
セニル基、アゼベンズアントレニル基、アザベンゾナフタレニル基、アザベンゾ
フェンアントレニル基、アザクリセニル基、アザシクラジニル基、アザインドリ
ル基、アザナフタセニル基、アザナフタレニル基、アザフェノオキサジニル基、
アザピニル基、アザプリニル基、アザピレニル基、アザトリフェニレニル基、ア
ゼピニル基、アゼチジネジオニル基、アゼチジノリル基、アゼチジニル基、アジ
ノインドイル基、アジノピロリル基、アジニル基、アジリジノニル基、アジリジ
ニル基、アジリニル基、アゾシニル基、アゾロアジニル基、アゾリル基、バルビ
ツリン酸、ベンズアクリジニル基、ベンズアザピニル基、ベンズアジニル基、ベ
ンズイミダゾールチオニル基、ベンズイミダゾロニル基、ベンズイミダゾリル基
、ベンズイソチアゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾシノリニル基、ベ
ンゾジアゾシニル基、ベンゾジオキサニル基、ベンゾジオキソラニル基、ベンゾ
ジオキソリル基、ベンゾフラニル(ベンゾフリル)基、ベンゾフロキサニル基、ベ
ンゾナフチリジニル基、ベンゾピラノニル基、(ベンゾピラニル)基、ベンゾピリ
ダジニル基、ベンゾピロニル基、ベンゾキノリニル基、ベンゾキノリジニル基、
ベンゾチアジアジニル基、ベンゾチアゼピニル基、ベイゾチアジニル基、ベンゾ
チアゾリル基、ベンゾチエピニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾトリアゼピ
ノニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンズオキサジニル基、ベンズアキサジニル
基、ベンズオキサゾリノニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンジルイソキノリニ
ル基、β-カルボリニル基、ビオチニル基、ビピリジニル基、ブテノリジル基、
ブチロラクトニル基、カプロラクタミル基、カルバゾリル基、4a H-カルバゾリ
ル基、カルボリニル基、カテキニル基、クロマニル基、クロメノピロニル基、ク
ロモノピラニル基、クロミエニル基、シノリニル基、クマリニル基、クマロニル
基、デカヒドロキノリニル基、デカヒドロキノロニル基、デプシジニル基、ジア
ザアントラセニル基、ジアザフェノアントレニル基、ジアゼピニル基、ジアジニ
ル基、ジアジリヂノニル基、ジアジリジニル基、ジアジリニル基、ジアゾシニル
基、ジベンズアゼピニル基、ジベンゾフラニル基、ジベンゾチオフェニル基、ジ
ベンズオキサゼピニル基、ジクロミエニル基、ジヒドロベンズイミダゾリル基、
ジヒドロベンゾチアジニル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロイソクマリニル基
、ジヒドロイソキノリニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロピラニル基、
ジヒドロピリダジニル基、ジヒドロピリジニル基、ジヒドロピリドニル基、ジヒ
ドロピリミジニル基、ジヒドロピロニル基、ジヒドロチアジニル基、ジヒドロチ
オピラニル基、ジヒドロキシベンゼニル基、ジメトキシベンゼニル基、ジメチル
キサンチニル基、ジオキサジアジニル基、ジオキサアンチレニル基、ジオキサニ
ル基、ジオキセニル基、ジオキセピニル基、ジオキセタニル基、ジオキシノニル
基、ジオキシノニル基、ジオキシラニル基、ジオキソラニル基、ジオキソロニル
基、ジオキソリル基、ジオキソピペラジニル基、ジプリレニル基、ジピリミドピ
ラジニル基、ジチアダゾリル基、ジチアゾリル基、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル基
、ジチエタニル基、ジチオラニル基、ジチオレニル基、ジリオリル基、エナント
ラクタミル基、エピスルフォニル基、フラバニル基、フラバニル基、フラビニル
基、フラボニル基、フルオラニル基、フルオレシエニル基、フランジオニル基、
フラノクロマニル基、フラノニル基、フラノキノリニル基、フラニル(フリル)基
、フラザニル基、フルフリル基、フロピラニル基、フロピリミジニル基、フロピ
ロニル基、フロキサニル基、グルタルイミジル基、グリコシアミジニル基、グア
ニニル基、ヘテロアズレニル基、ヘキサヒドロピラジノイソキノリニル基、ヘキ
サヒドロピリダジニル基、ホモフタリミジル基、ヒダントイニル基、ヒドロフラ
ニル基、ヒドロフラナノニル基、ヒドロイミダゾリル基、ヒドロインドリル基、
ヒドロピラニル基、ヒドロピラジニル基、ヒドロピラゾリル基、ヒドロピリダジ
ニル基、ヒドロピリジニル基、ヒドロピリミジニル基、ヒドロピロリル基、ヒド
ロキノリニル基、ヒドロチオクロメニル基、ヒドロチオフェニル基、ヒドロトリ
アゾリル基、ヒドロキシトリジニル基、イミダゾールチオニル基、イミダゾリジ
ニル基、イミダゾリニル基、イニダゾロニル基、イミダゾリル基、イミダゾキナ
ゾリル基、イミダゾチアゾリル基、インダゾールベンゾピラゾリル基、インダゾ
リル基、1H-インダゾリル基、インドレニル基、インドリニル基、インドリジジ
ニル基、インドリジニル基、インドロニル基、インドリル基、3H-インドリル基
、インドキサゼニル基、イノシニル基、イサチニル基、イサトゲニル基、イソア
ロキサジニル基、イソベンゾフランジオニル基、イソベンゾフラニル基、イソク
ロマニル基、イソフラボニル基、イソインドリニル(イソインドリル)基、イソイ
ンドロベンズアゼピニル基、イソキノリニル基、イソキヌクリジニル基、イソチ
オゾリル基、イソキサゾリジニル基、イソキサゾリノニル基、イソキサゾリニル
基、イソキサゾロニル基、イソキサゾリル基、ラクタミル基、ラクトニル基、ル
マジニル基、マレイミジル基、メチルベンズアミジル基、メチルベンゾイレンウ
レアリル基、メチルジヒドロウラシリル基、メチルジオキソテトラヒドロプテリ
ジニル基、メチルプリニル基、メチルチミニル基、メチルチミニル基、メチルウ
ラシリル基、メチルキサンチニル基、モノアザベンゾナフテニル基、モルホリニ
ル(モルホリノ)基、ナフタセニル基、ナフタレニル基、ナフトイミダゾリル基、
ナフトイミダゾピリジンジオニル基、ナフトインドリジンジオニル基、ナフトジ
ヒドロピラニル基、ナフトフラニル基、ナフトチオフェニル基、ナフチルピリジ
ニル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オクチルカルボキ
シアミドベンゼニル基、オロチシル基、オキサジアジニル基、オキサジアゾリル
基、オキサチアニル基、オキサチアジノニル基、オキサチエタニル基、オキサチ
イラニル基、オキサチオラニル基、オキサトリアゾリル基、オキサジノニル基、
オキサジラニル基、オキサジリジニル基、オキサゾリジノニル基、オキサゾリジ
ニル基、オキサゾリドニル基、オキサゾリノニル基、オキサゾリニル基、オキサ
ゾロニル基、オキサゾロピリミジニル基、オキサゾリル基、オキセピニル基、オ
キセタナノニル基、オキセタノニル基、オキセタニル基、オキシインドリル基、
オキシラニル基、オキソレニル基、ペンタジニル基、ペンタゾリル基、ペリドロ
アゾロピリジニル基、ペリドロシノリニル基、ペリドロインドリル基、ペリドロ
ピロロアジニル基、ペリドロピロロオキサジニル基、ペリドロピロロチアジニル
基、ペリドロチアジノニル基、ペリミジニル基、ペトラジニル基、フェナントラ
キノニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、フェナルサジニル
基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサンチニル基、フェノキサ
ジニル基、フェノキサゾニル基、フタラジニル基、フタライドイソキノリニル基
、フタルイミジル基、フタロニル基、ピペラジンジオニル基、ピペラジノジオニ
ル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペリドニル基、4-ピペリドニル基、
ポリオキサジアゾリル基、ポリキノキサリニル基、プロリニル基、プリレニル基
、プテリジニル基、プテリニル基、プリニル基、ピラジニル基、ピラノアジニル
基、ピラノアゾリル基、ピラノニル基、ピラノピラジニル基、ピラノピランジオ
ニル基、ピラノピリジニル基、ピラノキノリニル基、ピラニル基、ピラジニル基
、ピラゾリジニル基、ピラゾリドニル基、ピラゾリノニル基、ピラゾリニル基、
ピラゾロベンゾジアゼピニル基、ピラゾロニル基、ピラゾロピリジニル基、ピラ
ゾロピリミジニル基、ピラゾロトリアジニル基、ピラゾリル基、ピレニル基、ピ
リダジニル基、ピリダゾニル基、ピリジンチオニル基、ピリジノナフタレニル基
、ピリジノピリジニル基、ピリドコリニル基、ピリドインドリル基、ピリドピラ
ジニル基、ピリドピリジニル基、ピリドピリミジニル基、ピリドキノリニル基、
ピリジル(ピリジニル)基、ピリミジンチオニル基、ピリミジニル基、ピリミジオ
ニル基、ピリミドアゼピニル基、ピリミドプテリジニル基、ピロニル基、ピロコ
リニル基、ピロリジニル基、2-ピロリジニル基、ピロリニル基、ピロリジジニル
基、ピロリジニル基、ピロロベンゾジアゼピニル基、ピロロジアジニル基、ピロ
ロニル基、ピロロピリミジニル基、ピロロキノロニル基、ピロリル基、2H-ピロ
リル基、キナクリドニル基、キナゾリジニル基、キナゾリノニル基、キナゾリニ
ル基、キノリニル基、キノリジジニル基、キノリジニル基、4H-キノリジニル基
、キノロニル基、キノニル基、キノキサリニル基、キヌクリジニル基、キヌクリ
ジニル基、ローダミニル基、スピロクマリル基、スクシニミジル基、スルホラニ
ルスルホレニル基、スルタミル基、スルチニル基、スルトニル基、シンドノニル
基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロオ
キサゾリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラジニル基、テトラヒ
ドロピリダジニル基、テトラヒドロピリジニル基、テトラヒドロキノリニル基、
テトラヒドロキノキサリニル基、テトラヒドロチオピラニル基、テトラオキサニ
ル基、テトラゼピニル基、テトラジニル基、テトラゾリル基、テトロニル基、チ
アベンゼニル基、チアクロマニル基、チアデカリニル基、チアジアジニル基、6H
-1,2,5-チアジアジニル基、チアジアゾリニル基、チアジアゾリル基、チアジオ
キサジニル基、チアナフタレニル基、チアントレニル基、チアピラニル基、チア
ピロニル基、チアトリアジニル基、チアトリアゾリル基、チアゼピニル基、チア
ゼチジニル基、チアジニル基、チアジリジニル基、チアゾリジノニル基、チアゾ
リジニル基、チアゾリノニル基、チアゾリニル基、チアゾロベンズイミダゾリル
基、チアゾロピリジニル基、チアゾリル基、チエノプリジニル基、チエノピリミ
ジニル基、チエノピロリル基、チエノチオフェニル基、チエニル基、チエピニル
基、チエタニル基、チイラニル基、チオクロメニル基、チオクマリニル基、チオ
ラニル基、チオレニル基、チオリル基、チオフェニル基、チオピラニル基、チミ
ニル基、トリアザアントラセニル基、トリアゼピノニル基、トリアゼピニル基、
トリアジノインドリル基、トリアジニル基、トリアゾリンジオニル基、トリアゾ
リニル基、トリアゾロピリジニル基、トリアゾロピリミジニル基、トリアゾリル
基、トリキオキサニル基、トリフェノジオキサジニル基、トリフェノジチアジニ
ル基、トリジアジアゼピニル基、トリチアニル基、トリキソラニル基、トロパニ
ル基、ウラシリル基、キサンテニル基、キサンチニル基、キサントニル基、キサ
ントヒドロキシル基、キシリトリル基及びその他同類のもの、並びにN-アルコキ
シ型となる窒素原子を含んだヘテロ環基等である。ヘテロ環基としてより好まし
いものは、これに限るものではないが、アクリジニル基、アジリジニル基、アゾ
シニル基、アゼピニル基、ベンジミダゾイル基、ベンジオキソラニル基、ベンゾ
フラニル基、ベンゾチオフェニル基、カルバゾル基、4aH-カルバゾル基、クロマ
ニル基、シノリニル基、デカヒドロキノリニル基、ジオキソインドリル基、フラ
ザニル基、フリル基、フルフリル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、
イミダゾリル基、1H-インダゾリル基、インドレニル基、インドリニル基、イン
ドリジニル基、インドリル基、3H-インドリル基、イソベンゾフラニル基、イソ
クロマニル基、イソインドリニル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、イ
ソチアゾリル基、イソキサゾリル基、ナフタレニル基、モルホリニル基、ナフタ
レニル基、ナフチリジニル基、ノルボマニル基、ノルピナリル基、オクタヒドロ
イソキノリニル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、オキシラニル基、ペ
リミジニル基、フェナンスリジニル基、フェナンスロリニル基、フェナルサジニ
ル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサチイニル基、フェノキ
サジニル基、フェニル基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、
4-ピペリドニル基、ピペリジル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、
ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピレニル基
、ピリダジニル基、ピリジニル基、ピリジル基、ピリジル基、ピリミジニル基、
ピロリジニル基、2-ピロリドニル基、ピロロニル基、ピロリル基、2H-ピロロリ
ル基、キナゾリニル基、4H-キノリジニル基、キノリニル基、キノキサリニル基
、キヌクリジニル基、β-カルボリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒ
ドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基、6H-1,2,5
-チアジアジニル基、2H-,6H-1,5,2-ジチアジニル基、チアンスレニル基、チアゾ
リル基、チエニル基、チオフェニル基、トリアジニル基、キサンテニル基、キサ
ンチニル基及びその他同類のもの等がある。

【０１０８】 「薬学的にとして許容される誘導体」又は「プロドラッグ」は、本発明の化合
物の塩、エステルの塩、又はその他の誘導体のうち、患者への投与に際して、本
発明の化合物を（直接又は間接的に）提供することができるような、薬学的に許
容されるすべてのものを表す。誘導体及びプロドラッグとしては、哺乳類へ投与
される際に（例えば、経口投与される化合物がたやすく血液に吸収されるように
することによって）本発明の化合物の生物学的利用可能性を増大するような、又
は元の化合物に比べて生物学的な区画（例えば脳又はリンパ系）への移動能が増
大するような誘導体及びプロドラッグが特に望ましい。プロドラッグは担体と共
有結合したもので、哺乳類に投与すると生体内で元の薬剤である化学式Ｉ又はII
のような化合物を遊離させる。プロドラッグとして好ましいものには、これに限
るものではないが、水への可溶性又は消化器系の膜における能動輸送を増加させ
るような基を、化学式Ｉ又はIIの化合物に付加した誘導体がある。このようなプ
ロドラッグには、化学式Ｉ又はIIの化合物のいずれかの基に、水酸基、アミノ基
、スルフヒドリル基又はカルボキシル基が付加された誘導体であって、哺乳類に
投与したときにそれぞれ水酸基、アミノ基、スルフヒドリル基又はカルボキシル
基を遊離基として分離する誘導体がある。プロドラッグの例として、これに限る
ものではないが、化学式Ｉ又はIIの化合物のうちのアルコール類及びアミン類の
アセテート、ホルメート、ベンゾエート誘導体及びその他同類のものがある。

【０１０９】 「薬学的に許容される塩」は、すでに説明した化合物の誘導体であって、化学
式Ｉ又はIIの化合物を元に修飾した化学式Ｉ又はIIの化合物の酸又は塩基との塩
である。薬学的に許容される塩には、これに限るものではないが、アミン類等の
ような塩基性残基の金属塩又は有機酸塩、カルボン酸類等のような酸性残基のア
ルカリ塩又は有機塩等がある。化学式Ｉ又はIIの化合物の薬学的に許容される塩
としては、例えば無毒性の無機酸又は有機酸から形成される、化学式Ｉ又はIIの
化合物の通常の無毒性の塩又は第４アンモニウム塩がある。このような通常の無
毒性の塩の例としては、これに限定するものではないが、酢酸、2-アセトベンゼ
ン酸、アジピン酸、アルギニン酸、アスコルビン酸、アスパルチン酸、安息香酸
、ベンゼンスルホン酸、ビスルフィン酸、ブチル酸、シトリン酸、カンホリン酸
、カンホルスルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジクルコニン酸、ドデシ
ルスルファニリン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルフォニリン酸、フマル酸
、グルコヘプタン酸、グルタミン酸、グリセロリン酸、グリコリン酸、ヘミスル
ファン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、塩酸、臭酸、ヨウ酸、2-ヒドロキシエタン
スルホン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、乳酸、マール酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、ニトロ酸、パル
ミン酸、パモン酸、ペクチン酸、ペルスルファニリン酸、フェニル酢酸、リン酸
、プロピオン酸、ピバリン酸、プロピオネート、サリチル酸、スシニン酸、ステ
アリン酸、スルファミン酸、スルファニリン酸、タルタル酸、チオシアン酸、ト
ルエンスルホン酸、トシリン酸、ウンデカノエート塩酸及びその他同類のものと
いった無機酸から誘導される塩である。本発明の薬学的に許容される塩は、通常
の化学的手法を用いて、酸又は塩基の部分を有する化学式Ｉ又はIIの化合物から
合成される。合成法としては、例えば、水又は有機溶媒若しくは両者の混合液(
非水系溶媒としてはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又は
アセトニトリル等が好ましい)中で、遊離の塩基又は酸をそれぞれ適切な量の適
当な酸又は塩基と反応させる方法、適当な溶媒中又は様々な溶媒の混合液中で又
は遊離の塩基又は酸を、塩の形成にふさわしい有酸又は無機の酸又は塩基を過剰
な量加えて反応させる方法等がある。好ましい塩の一覧はRemington's Pharmace
utical Science, 17thed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1
428et al.に示されており、この文献の記載を参考としてここに記載している。

【０１１０】 「薬学的に効果的な」又は「治療上効果的な」量の本発明の化合物は、前述し
た処置において、処置対象の哺乳類に与える際に効果を発するのに十分な量のこ
とである。その量は、処置すべき対象及び病気の状態、処置対象の体重及び年齢
、病症の重篤の程度、投与方法及びその他の状態によって変化するが、当業者に
とっては容易に決定できる。

【０１１１】 「IL-12によって媒介される細胞分化又は細胞活性」又は「IL-12の媒介による
分化又は活性」という言葉は、ここでは、例えばIFN-γの分泌によって誘導され
る抗CD3抗体の増加等のように、進行中の分化及び活性をIL-12が調節することも
含めて用いられる。例えばナイーブT細胞のTh1細胞への分化、Th1表現型の維持(
例えば、高IFN-γ生産、低IL-4生産)、T細胞のblastの増加、NK細胞及びCTL cyt
olitic 活性の増加並びにその他同類のもの等、その他様々なIL-12の媒介による
分化及び活性もこの言葉の意味に含める。このような例は、Trinchieri, Annu.
Rev. Immunol. 13: 251-76(1995)にさらに示されている。

【０１１２】 「処置」は哺乳類、特に人間におけるIL-12の媒介による疾病又は状態に対す
るあらゆる処置を表し、限定するものではないが、以下のような意味を含む。(i
)疾病又は状態を、まだその状態であると診断されていない時点の状態ではない
状態に罹りやすくなっているかもしれない処置対象に発生することを防ぐことで
あり、従って、病理学的状態に対する予防処置からなる処置、(ii)疾病又は状態
を阻害すること、即ちその発達を阻止すること、(iii)疾病又は状態を緩和する
こと、即ち疾病又は状態の抑制をもたらすこと及び(iv)疾病又は状態によって生
じる症状を緩和すること、即ち背後にある疾病又は状態を扱うことなく炎症反応
を緩和すること。

【０１１３】 本発明には、ここで開示される化合物の窒素原子を含んだ塩基性の基を第４化
合物化することも含まれる。塩基性の窒素は、これに限るものではないが、例え
ば：メチル、エチル及びプロピルの塩化物、臭化物及びヨウ化物等の低級ハロゲ
ン化アルキル；ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジブチル硫酸及びジアミル硫酸等
のジアルキル硫酸；デシル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルの塩化物；臭化
物及ぶヨウ化物等の長鎖ハロゲン化物；臭化ベンゼン及び臭化フェネチレン等の
ようなハロゲン化アラルキル等の当業者に知られた試薬のいずれを用いても第４
化合物化することが可能である。このような第４化合物化によって水又は油に可
溶又は拡散性の生成物が得られる。

【０１１４】 本発明の化合物は、その構造的な特徴に加えて、IL-12シグナルの阻害能力も
共有している。後期の実施例又は文献において開示された分析法等の日常的な実
験法及び分析法を用いている技術者又は研究者にとっては、ここで開示された化
合物の利用可能性を容易に確認し得る。

【０１１５】 本発明の化合物において、前述の一般的な化学構造の記述・定義にとらわれな
ければ、本発明によるIL-12シグナルの阻害に利用可能な化合物として好ましい
ものは、以下に示す化合物である。前述したように、特定の化合物としてR又はS
のエナンチオマーが例示されている場合、特に示されていなくても、それぞれ対
応するS又はRのエナンチオマーを含むものとする。

【０１１６】

【化１８】

【０１１７】

【化１９】

【０１１８】

【化２０】

【０１１９】

【化２１】

【０１２０】 IL-12シグナルを阻害し本発明の化合物として下記の化合物がより好ましい。

【０１２１】

【化２２】

【０１２２】

【化２３】

【０１２３】

【化２４】

【０１２４】

【化２５】

【０１２５】 本発明に従ったIL-12シグナルの阻害に利用可能な本発明の化合物として、さ
らに代表的な化合物を下記の表１に示す。表１の化合物は下記の化学式IIに示す
一般式を持つ。

【０１２６】

【化２６】

【０１２７】 表１において、「Me」は「-CH₃」を表し、「Et」は「-CH₂-CH₃」を表す。さら
に、表１において例示する構造は、化学式IIのR₄、R₅及びR₆の部分 であるが、前述の記述・定義によって制限されなければ、ここで例示する構造を
化学式ＩのR₂及びR₃をも表している。

【０１２８】

【表１】

【０１２９】 （使用方法） 本発明は、炎症反応(例えばTh1細胞の媒介によるもの)を有する哺乳類におい
て、IL-12シグナルを阻害する方法にも関している。本発明の方法は、概して、
薬学的に又は治療上効果的な量の化合物を、IL-12シグナルを阻害するような処
置が必要な患者に投与することからなる。患者は人間又は人間以外の哺乳類であ
ってもよい。例えば、Th1細胞の媒介による病症状態の間に有害な炎症反応を示
す時に患者は処置が必要となる。このような必要性は、医療技術分野の臨床医又
は研究員によって決定される。

【０１３０】 炎症反応を伴うTh1細胞の媒介による病症状態として好ましいものには、次に
例示する状態:(1)炎症の疾病、例えば、関節炎、ぜん息、慢性の炎症性疾病、慢
性腸炎、乾癬、敗血性ショック、敗血症、成人呼吸困難症候群；(2)自己免疫障
害、例えば急性及び慢性の移植片対受容者病(GVHD)、自己免疫性胃炎、自己免疫
性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、慢性活動性肝炎、慢性甲状腺炎及び炎
症性腸障害(例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎)、狼瘡(例えば全身性紅斑性狼
瘡)、血小板減少症、甲状腺疾病(例えばグレーブス・ハシモト病)、Ｉ型ID
DM、及びブドウ膜炎；(3)神経崩壊性疾病、例えば、筋萎縮性側索硬化症、アル
ツハイマー病、パーキンソン病及び原発性側索硬化症等を含むが、これに限るも
のではない。

【０１３１】 好ましい実施形態においては、本発明はIL-12によって媒介される細胞の活動
又は活性を阻害する方法を含む。その方法は、 (a) 前述した本発明の化合物をIL-12に応答する細胞に接触させる手順と、 (b) IL-12の媒介によって細胞分化又は細胞活性が阻害されたことを決定する
手順とからなる。

【０１３２】 （薬剤組成と投薬量） 本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤(これらはそれぞれ持続性遊離又は時間
性遊離の構成からなる)、丸薬、粉末剤、顆粒、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁
液、シロップ及び乳剤等の形態により経口投与することができる。同様に、これ
らを静脈注射(ボラス又は点滴)、腹膜内注射、皮下注射又は筋肉内注射等、薬学
技術の当業者によく知られたあらゆる投与方法を用いて、投与してもよい。

【０１３３】 本発明の化合物は、活性のある薬剤を哺乳類の体内で薬剤が機能する場所に接
触させるような任意の方法で投与することが可能である。これらの化合物は、通
常用いられる任意の方法を用いて、単一の治療薬として又は当業者にとっては容
易に判断できるような複数の治療薬の組み合わせとして、複数の薬剤ととも投与
される。これらの化合物は単独で投与することもできるが、一般に投与の経路選
択及び薬学的な習慣に基づいて選択された薬学的な担体と共に投与される。

【０１３４】 本発明の化合物の投薬計画は、勿論、治療薬の薬理学的な特性並びに投与の方
法及び経路等のような公知の要因に依って異なる。つまり、患者の種、年齢、性
別、健康状態、薬学的状態及び体重、症状の性質及び程度、処置の種類、処置の
頻度、並びに期待する効果等である。通常の能力を有する医者又は獣医であれば
、症状の進行を阻害する、打ち消す又は停止するために必要とされる効果的な薬
剤の量を容易に判断し、処方することができる。投与に適した投薬量の形態(薬
剤組成)は、１回の投薬量につき約1ミリグラムから約100ミリグラムの有効成分
を含んでいる。このような薬剤組成において、有効成分は一般に、全重量に対す
る重量の比で約0.5〜95％の量を示す。一般的な手引きのために、個々の有効成
分の一日あたりの経口での投薬量は、必要とされる効果のために用いられる場合
では、体重1ｋｇあたり約0.001〜1000ｍｇの範囲にあり、好ましくは体重１ｋｇ
あたり約0.01〜100ｍｇの範囲であり、最も好ましくは約1.0〜20ｍｇ／ｋｇ／日
の範囲である。静脈注射による場合、最も好ましい投薬量は、一定速度の点滴で
約1〜10mg/kg/分の範囲である。都合に合わせて、本発明の化合物は、１日に１
度の投与でよく、また、１日の全投薬量を１日に２、３又は４回に分けて投与し
ても良い。

【０１３５】 本発明の化合物の投与にあたっては、適切な点鼻用基剤を利用することによる
経鼻投与の形態を用いることができ、又は当業者にはよく知られた経皮投与用の
貼付剤を用いて経皮投与の形態を用いることもできる。皮下浸透の輸送系を用い
て投与する場合は、所定投薬量の投与は、勿論、投薬計画の終始にわたって断続
的というよりはむしろ持続的となる。

【０１３６】 本発明の方法において、本発明の化合物は有効成分を形成しており、行おうと
するとする投与の形態(すなわち、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ
剤及びその他の同類のもの)を考慮に入れて、且つ通常の薬学的な習慣に従って
選択された薬学的な希釈剤、賦形剤又は担体(これらをあわせてここでは担体用
材料と表す)と本発明の化合物とを混合して投与に用いられる。例えば、錠剤又
はカプセル剤の形態で経口投与する場合には、有効な薬剤成分は、例えばラクト
ース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マ
グネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトー
ル及びその他同類のもの等のような、経口用で、無毒性で、薬学的に許容される
、不活発な担体と共に用いられ、また、液状の形態で経口投与する場合には、経
口用の薬剤成分は、例えばエタノール、グリセロール、水及びその他同類のもの
等のような、経口用で、無毒性で、薬学的に許容される、不活発な担体と共に用
いられる。さらに、望まれる又は必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及
び着色剤を共に混合してもよい。適切な結合剤としては、これに限るものではな
いが、デンプン、ゼラチン、例えばグルコース又はβ-ラクトース等のような天
然の糖類、穀類甘味料、例えばアカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウ
ム等のような天然又は合成のゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレン
グリコール、ワックス及びその他同類のもの等がある。これらの投薬形態で用い
られる滑沢剤としては、これに限るものではないが、オレイン酸ナトリウム、ス
テアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸
ナトリウム、塩化ナトリウム及びその他同類のもの等がある。崩壊剤としては、
これに限るものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト
、キサンガム及びその他同類のもの等がある。

【０１３７】 本発明の化合物は、小型の単層小胞、大型の単層小胞及び多層小胞等のような
リポソーム輸送系の形態で投与することも可能である。リポソームは、コレステ
ロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン等のような様々なリン脂質
から形成することができる。

【０１３８】 本発明の化合物は、標的となる薬剤担体としての可溶性ポリマーと共に用いて
もよい。このようなポリマーとしては、これに限るものではないが、ポリビニル
ピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェ
ノール、ポリヒドロキシエチルアスパルギンアミドフェノール又はパルミトイル
残基で置換されたポリエチレンオキシドポリシジン等がある。さらに、本発明の
化合物は、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸と
の共重合体、ポリ-ε-カプロラクタム、ポリヒドロキシブチル酸、ポリオルトエ
ステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及び供
給結合した又は両親媒性のブロック状のヒドロゲル等のような、制御された薬剤
の遊離を行うために用いられる生分解性高分子と共に用いてもよい。

【０１３９】 ゼラチンカプセルは、有効成分と、例えばラクトース、デンプン、セルロース
誘導体、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸及びその他同類のもの等のよう
な粉末状の担体とを含んでいてよい。圧縮された錠剤をつくるために同様の希釈
剤を用いることができる。錠剤とカプセルは共に数時間をにわたる持続的な遊離
を行うための遊離持続性の製品として生産される。圧縮された錠剤には、不快な
味を隠し、且つ環境から錠剤を守るために、糖類又はフィルムでコーティングす
ることができ、又は、胃腸管で選択的に崩壊するために、腸溶コーティングする
こともできる。

【０１４０】 経口投与のための液状の投薬形態では、患者への受容性を増大させるために着
色成分及び風味成分を含めることができる。

【０１４１】 概して、非経口用の担体としては、水、適切な油脂、生理的食塩水、水溶性デ
キストロース(グルコース)、関連糖類の溶液及び例えばポリプロピレングリコー
ル又はポリエチレングリコール等のようなグリコール等が適している。

【０１４２】 非経口投与用の溶液は、有効成分の水溶性の塩、適切な安定化剤及び必要であ
れば、緩衝用の物質を含んでいるのが好ましい。二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナ
トリウム又はアスコルビン酸等の抗酸化剤を、単独で又は他のものと共に、安定
化剤にすることができる。クエン酸及びその塩並びにEDTAナトリウムを用いるこ
ともできる。これに加えて、非経口用の溶液は、塩化ベンズアルコニウム、メチ
ル-又はプロピル-パラベン及びクロロブタノール等のような防腐剤を含むことが
できる。薬学的な担体として適切なものはRemington's Pharmaceutal Scienceに
述べられている。

【０１４３】 本発明の化合物の投与に有用な薬学的投与形態は、これに限るものではないが
、以下のように示すことができる。

【０１４４】 カプセル剤。通常の２片型の硬ゼラチンカプセルに、有効成分100mg、ラクト
ース150mg及びステアリン酸マグネシウム6mgを入れることによって多数のカプセ
ル剤を調製する。

【０１４５】 軟ゼラチンカプセル剤。ダイズ油、綿の種子油又はオリーブ油のような消化用
油digestable oilに有効成分を混合し、送液ポンプを用いてゼラチンカプセルに
注入して、100mgの有効成分を含む軟カプセル剤を調製する。カプセルは洗浄し
、乾燥する。

【０１４６】 錠剤。有効成分100mg、コロイド状二酸化シリコン0.2mg、ステアリン酸マグネ
シウム5mg、微結晶セルロース275mg、デンプン98.8mg及びラクトース98.8mgを１
つの投薬単位として通常の手順によって大量の錠剤を調製する。

【０１４７】 注射液。注射による投与に適した非経口用の組成は体積比で10％のプロピレン
グリコールと水の混液に、重量比1.5％となるように有効成分を加えて撹拌する
ことで調製する。

【０１４８】 懸濁液。経口投与用の水溶性懸濁液は、5mL毎に、高純度の有効成分100mg、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、安息香酸ナトリウム5mg、ソルビトール
溶液1.0g、U.S.P.、0.025mgのバニリンを含むように調製する。

【０１４９】 本発明の化合物は、例えばコルチコステロイド、鎮痛薬等のような補助的な治
療薬と共に投与してもよい。本発明の化合物及びこのような補助的な治療薬は、
前述したような様々な投与経路、投与形態によって、別々に投与してもよいく、
また１つの投薬単位として物理的に配合して投与してもよい。本発明の化合物は
、補助的な治療薬と共に１つの投薬単位として形成されてもよい(つまり１つの
カプセル剤、粉末剤、液状剤等に共に混合してけいせいする)。本発明の化合物
と補助的な治療薬とが１つの投薬単位の中に共に形成されない場合は、これらは
基本的には同時に投与されるか、又は、例えばまず本発明の化合物を投与し、そ
の後で捕縄的な治療薬を投与する、という順で投与してもよい。同時に投与され
ない場合は、本発明の化合物の投与と補助的な治療薬の投与との間隔は、1時間
以内が好ましく、約5〜30分以内がより好ましい。投薬の経路は経口が好ましい
。本発明の化合物と補助的な治療薬とを同じ経路(つまり、例えば両方とも経口)
によって投与するのが好ましいが、望まれる場合は、それぞれを異なる経路及び
異なる形態で投与してもよい(つまり、例えば一方は経口で投与し、他方は管脈
内に投与する)。

【０１５０】 単独の投与又は補助的な治療薬と配合して投与する場合の投薬量は、前述した
たように、治療薬の薬理学的な特性、その投与の方法及び経路、患者の年齢、健
康状態及び体重、処置の種類、処置の頻度、並びに期待する効果等といった様々
な要因に依って異なる。補助的な治療薬と配合して投与される場合における本発
明の化合物の適切な投薬量は、技術能力を有する医療実践者が一度ここで開示さ
れたことを与えられたならば、用意に確定できるであろう。

【０１５１】 患者の状態の改善において、もし必要であれば、本発明の化合物、組成及び配
合を投与してもよい。結果として、投与の量又は頻度、若しくはその両方は、症
状がもたらす作用に従って、改善した状態が持続するようなレベルまで減少させ
るのがよく、症状が望まれるレベルに緩和された場合は、処置をやめるなくては
ならない。しかし、患者は病気の症状が何らかの形で再発したときには長期間に
わたる断続的な処置を要求してもよい。

【０１５２】 （合成方法） 本発明の化合物は、下記の実施例に示された好ましい方法を用いて合成する事
ができ、同様に、有機合成化学の分野では高知の技術又は当業者が容易に応用し
且つ用意に実施できるその変形法によっても合成することができる。ここで示さ
れる様々な合成段階において順序を変えて実施し、目的の化合物を得ることも可
能である。さらに、ここで述べられる合成の実施例は、本出願において説明され
且つ請求された化合物が合成され得るすべての方法の包括的なリストを構成する
ものとして意図されたものではない。

【０１５３】 例えば、1,3,7-位に３つの置換基を持つキサンチンを基盤とする化合物は、1,
3-位に２つの置換基を持つキサンチン化合物、1,7-位に２つの置換基を持つキサ
ンチン化合物又は3,7-位に２つの置換基を持つキサンチン化合物から合成しても
よい。この1,3,7-位に３つの置換基を持つキサンチン化合物は、1,7-位に２つの
置換基を持つキサンチン化合物を適切な溶媒中で適切な塩基と反応させ、生成し
たアニオンが適当な脱離基で置換されることにより化合物と置換反応が生じる。
適当な塩基としては、これに限らないが、水素化ナトリウム及びカリウム第３ブ
トキシド等がある。適切な溶媒としては、これに限らないが、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド及びテトラヒドロフラン等がある。適切な脱離基と
しては、これに限らないが、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホナト基、トリフ
ルオロメタンスルホナト基及びp-トルエンスルホナト基等がある。

【０１５４】 これとは別に、1,3,7-位に３つの置換基を持つキサンチン化合物は、いわゆる
ミツノブの方法を用いて、1,3-位に２つの置換基を持つキサンチン化合物、1,7-
位に２つの置換基を持つキサンチン化合物又は3,7-位に２つの置換基を持つキサ
ンチン化合物から合成してもよい。例えば、1,3,7-位に３つの置換基を持つキサ
ンチン化合物は、1,7-位に２つの置換基を持つキサンチン化合物をアルコール置
換基を持つ化合物と反応させることによって調製してもよい。このアルコール基
は、適切なホスフィン化合物及び適切なアゾ化合物と共に適切な溶媒中で処理す
ることにより、置換反応を生じる。適切なホスフィン化合物としては、これに限
るないが、トリフェニルホスフィン及びトリブチルホスフィンがある。適切なア
ゾ化合物としては、これに限らないが、ジエチルアゾジカルボキシレートがある
。適切な溶媒としては、これに限らないが、テトラヒドロフランがある。

【０１５５】 8-アルキルスルファニルキサンチン化合物は、適当な脱離基で化合物を置換す
る置換反応によって、8-メルカプトキサンチン化合物から合成される。この置換
反応は、適切な溶媒中において、適切な塩基の有無を問わず、進行する。適切な
脱離基には、これに限らないが、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホナト基、ト
リフルオロメタンスルホナト基及びp-トルエンスルホナト基等がある。適切な塩
基には、これに限らないが、カルボン酸カリウムがある。適切な溶媒としては、
これに限らないが、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド及びテトラヒドロフランがある。

【０１５６】 8-アミノキサンチン化合物は、アミノ基を持った化合物との置換反応によって
、8-位に適切な脱離基を持ったキサンチン化合物から合成してもよい。置換反応
は適切な溶媒中で行われる。適当な脱離基としては、これに限らないが、塩素、
臭素、ヨウ素、メタンスルホナト基、トリフルオロメタンスルホナト基及びp-ト
ルエンスルホナト基等がある。適切な溶媒としては、これに限らないが、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びテトラヒドロフランがある。

【０１５７】 8-アミノメチルキサンチン化合物は、アミノ基を持った化合物との置換反応に
よって、8-位のメチル基に適切な脱離基を持った8-メチルキサンチン化合物から
合成してもよい。置換反応は適切な溶媒中で行われる。適当な脱離基としては、
これに限らないが、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホナト基、トリフルオロメ
タンスルホナト基及びp-トルエンスルホナト基等がある。適切な溶媒としては、
これに限らないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びテトラヒ
ドロフランがある。

【０１５８】 当業者に評価され得ることとして、前述の好ましい合成例及び後述の実施例は
、本発明において説明され且つ請求された化合物を合成するためのすべての方法
の包括的なリストを構成するものとして意図されたものではない。特定された物
質及び条件は本発明の実施において重要であるが、特定されていない物質及び条
件は、本発明の利点を実現するために妨げにならない限りは排除しているものと
解釈されるべきである。その他の適切な方法及び出発物質は、当業者には明白で
あろう。さらに、ここで示される様々な合成段階において順序を変えて実施し、
目的の化合物を得てもよい。

【０１５９】 （実施例） 本発明について、以下の非限定的な実施例においてさらに説明する。実施例は
単なる例示であり、ここで列挙される物質、条件、工程の条件その他は請求項の
内容を限定するものではない。

【０１６０】 （実施例１） 1-(5-(N-ヒドロキシ)アミノヘキシル)-3,7-ジメチルサンチン(CT7549)の合
成 水素化シアノホウ素ナトリウム(62.84mg、1mmol)を1-(5-オキシミノヘキシル)
-3,7-ジメチルサンチン(Klein, J.P.;Leigh, A. Oxime Substituted Therautic
Compounds, 米国特許5,770,595号(1998年6月23))(293mg、1mmol)のメタノール溶
液(10ml)に加えた。1Mの塩化水素のエーテル溶液を加えてpHを4〜5にした。３時
間撹拌した後、減圧下で混合液を濃縮した。1Nの水酸化ナトリウム水溶液を加え
てpHを9〜10(10ml)にした。この混合液を10％のメタノール-ジクロロメタン(3×
50ml)で抽出した。抽出物をあわせて水洗(50ml)した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上で10％メタノール-ジクロロメタン
を展開溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーを行って残渣を精製し、1-(5-(
N-ヒドロキシ)アミノヘキシル)-3,7-ジメチルサンチン(180mg)を調製した。

【０１６１】 （実施例２） (R)-3-(5-ヒドロキシヘキシル)-1,7-ジメチルキサンチン(CT11495)の合成 1,7-ジメチルキサンチン(0.30g、1.67mol)のジメチルスルホキシド溶液(20ml)
を撹拌しながら、水素化ナトリウム(42mmg、1.75mmol)を一度に加えた。30分撹
拌した後、(R)-5-アセトキシ-1-ボロモヘキサン(0.31g、1.75mmol)を正確に加え
た。(R)-5-アセトキシ-1-ボロモヘキサンは、本発明の参照となる米国特許出願N
o.09/002.345に示された方法に従って調製した。80℃で18時間加熱した後、水(2
5ml)を加え、この水溶液ジクロロメタン(3×20ml)で抽出した。抽出液をあわせ
て飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下で濃縮した。シリカゲル上で酢酸エチルを展開溶媒としたフラッシュクロマ
トグラフィーを行って残渣を精製し、(R)-3-(5-アセトキシヘキシル)-1,7-ジメ
チルキサンチン(0.34g、収率64％)を調製した。

【０１６２】 (R)-3-(5-アセトヘキシル)-1,7-ジメチルキサンチン(0.28g、0.87mmol)のメタ
ノール溶液(20ml)を撹拌しながら、無水塩化水素のエチルエーテル溶液(1M、2.6
ml、2.6mmol)加えた。4時間撹拌した後、混合液を減圧下で濃縮した。残渣は、
飽和炭酸水素ナトリウムの水溶液で処理した後、ジクロロメタン(3×20ml)で抽
出した。抽出液をあわせて飽和塩化ナトリウム水溶液(30ml)で洗浄した後、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、無色油状で固形化した(R)-3-(5-ヒド
ロキシヘキシル)-1,7-ジメチルキサンチン(0.20g、収率85％)を得た。

【０１６３】 （実施例３） (R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3,7-ジメチル尿酸(CT11499)の合成 3,7-ジメチル尿酸(0.40g、2.04mmol)のジメチルスルホキシド溶液(20ml)を撹
拌しながら、水素化ナトリウム(49mg、2.04mmol)を一度に加えた。45分撹拌した
後、ピルビン酸クロロメチル(0.29g、2.04mmol)のジメトキシスルホキシド溶液(
1ml)を加えた。24時間撹拌した後、水(50ml)を加えた。室温まで冷却した後、固
形物を濾過し、水(4×20ml)及びエーテル(20ml)で洗浄し、減圧下で乾燥して白
色固形物の9-ピバロイロキシメチル-3,7-ジメチル尿酸(0.18g、収率28％)を得た
。

【０１６４】 9-ピバロイロキシメチル-3,7-ジメチル尿酸(0.14g、0.45mmol)のジメチルスル
ホキシド溶液(10ml)を撹拌しながら、水素化ナトリウム(12mg、0.47mmol)を一度
に加えた。(R)-5-アセトキシ-1-ヨードヘキサン(0.13mg、0.47mmol)のジメチル
スルホキシド溶液(1ml)を加えた。(R)-5-アセトキシ-1-ヨードヘキサンの溶液は
、本発明の参照となる米国特許出願No.09/002.345に示された方法に従って調製
した。室温で24時間撹拌した後、水(25mg)を加えてこの水溶液を酢酸エチル(3×
15ml)で抽出した。抽出液をあわせて飽和塩化ナトリウム水溶液(15ml)で洗浄し
た後、硫酸ナトリウムで乾燥し、下で濃縮した。シリカゲル上で酢酸エチルを展
開溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーを行って残渣を精製し、白色固形物
の(R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-9-ピバロイロキシメチル-3,7-ジメチル尿酸(0
.10g、収率50％)を得た。

【０１６５】 (R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-9-ピバロイロキシメチル-3,7-ジメチル尿酸(0
.10g、0.22mol)のメタノール溶液(5ml)に、固体のナトリウムメトキシド(48mg、
0.88mmol)を一度に加えた。室温で24時間撹拌した後、この混合液を5％の塩酸(0
.25ml)で処理し、窒素気流下で穏やかに加熱しながら濃縮した。7％メタノール-
ジクロロメタン混液を展開溶媒とした分取用薄層マトグラフィー(250μシリカゲ
ル板)によって残渣を精製し、白色固形物の(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3,7-
ジメチル尿酸(0.20g、収率30％)を得た。

【０１６６】 （実施例４） (R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-ベンジル-3,8-ジメチルキサンチン(CT124
07)の合成 氷酢酸(4.5ml、75mmol)を、6-アミノ-1-メチルウラシル(5.66g、50mmol)の熱
水(100ml)の懸濁液に加えた。硝酸ナトリウム(4.14g)を一度に加え、反応液を1
時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水洗(75ml)して水(100ml)に懸濁
させた。混合液を50℃に温め、ジチオン酸ナトリウム(10g)一度にを加えて、反
応温度を50-55℃に保った。混合液は、50℃で1時間撹拌し、室温まで冷却した後
濾過した。固形物を水(2×25ml)及びアセトン(2×25ml)で水洗し、減圧下で乾燥
して、5,6-ジアミノ-1-メチルウラシルを合成した。

【０１６７】 5,6-ジアミノ-1-メチルウラシル(2.5g)の無水酢酸溶液(25ml)を還流下で2時間
加熱した後、氷酢酸を減圧下で揮発させた。残渣を10％の水酸化ナトリウム水溶
液(50ml)に溶かし、還流下で2時間加熱した。室温まで冷却した後、混合液は濃
塩酸を加えることによってpH.4の酸性にした。沈殿物を濾過し、水(15ml)で水洗
、アセトン(15ml)で洗浄した後、減圧下で乾燥して3,8-ジメチルキサンチン(1.8
g)を得た。

【０１６８】 水酸化ナトリウム(400mg)の水溶液(5ml)を3,8-ジメチルキサンチン(1.80g)の
メタノール懸濁液(10ml)に加えた。70℃で1時間撹拌した後、臭化ベンジル(1.2m
l)を加えた。70〜80℃で5時間撹拌した後、溶媒を減圧下で揮発させた。残渣を
飽和塩化アンモニウム水溶液(50ml)で処理した後、酢酸エチル(3×75ml)で抽出
した。抽出液をあわせて飽和塩化ナトリウム水溶液(30ml)で洗浄した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で乾燥した。固形物をエタノールからの再結晶によ
って精製し、7-ベンジル-3,8-ジメチルキサンチン(1.06g)を得た。

【０１６９】 7-ベンジル-3,8-ジメチルキサンチン(500mg、1.85mmol)は、水素化ナトリウム
(50.5mg)の無水ジメチルスルホキシド懸濁液(20ml)に加えた。30分撹拌した後、
(R)5-アセトヘキシル-1-クロロヘキサン(375mg)を混合液に加えて70〜80℃で12
時間加熱した。この(R)5-アセトヘキシル-1-クロロヘキサンは、Klein, J.P., L
eigh, A.J., Michnick, J., Kumar, A.M., Underiner, G.E.に対して1997年3月1
3日に発行された米国特許5,629,423号に記載の方法に従って調製した。室温まで
冷却した後、水(50ml)を加えて反応を中止し、酢酸エチル(3×75ml)で抽出した
。抽出液をあわせて水(2×50ml)で洗浄した後、飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml
)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上
で酢酸エチルを展開溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーを行って残渣を精
製し、(R)-1-(5-アセトヘキシル)-7-ベンジル-3,8-ジメチルキサンチン(638mg)
を得た。

【０１７０】 (R)-1-(5-アセトヘキシル)-7-ベンジル-3,8-ジメチルキサンチン(500mg)のメ
タノール溶液(20ml)に、塩化水素のエーテル溶液(1M、2.5ml)を加え、室温で12
時間撹拌した。減圧下で溶媒を揮発させた後、残渣を酢酸エチル(100ml)に溶解
した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-ベンジ
ル-3,8-ジメチルキサンチン(420mg)を得た。

【０１７１】 （実施例５） (R)-3-(2-フリルメチル)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-メチルキサンチン(C
T12422)の合成 フルフリルアルコール(6.0ml、69.4mmol)及び四臭化炭素(29.9g、90.2mmol)の
ジクロロメタン溶液(70ml)を0℃で撹拌しながらトリフェニルホスフィン(23.7g
、90.2mmol)を、30分以上かけて穏やかに加えた(急速に加えると、フルフリル部
位が重合して溶液が暗緑色を呈する)。その後さらに30分、撹拌しながら0℃で反
応を行い、その後1.5時間かけて室温に戻した。減圧下で溶媒を揮発させ、残っ
た油状物を熱へキサン(150ml)で処理した。室温に戻した後、固形物を濾過した
。濾液は活性炭(10g)で処理し、1時間撹拌した後、セライトのパッドで濾過した
。この濾液を減圧下で濃縮した。その後直ちに慎重に期待を除去しながら残渣を
蒸留(43-46℃、23mm)して、無色の油状物として臭化フルフリル(10.2g、収率91
％)を得、これを直ちに次の段階に用いた。

【０１７２】 7-メチルキサンチン(2.54g、15.3mmol)のジメチルスルホキシド溶液(80ml)を
撹拌しながら、これに水素化ナトリウム(0.37mg、15.3mmol)を一度に加えた。30
分撹拌した後、調製したばかりの臭化フルフリル(2.5g、15.3mmol)を正確に加え
た。室温で18時間撹拌した後、水(150ml)を加えて反応を中止しした。飽和塩化
ナトリウム水溶液(30ml)を加えた後、混合液をクロロホルム(4×50ml)で抽出し
た。抽出液をあわせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3×50ml)及び飽和塩化
ナトリウム水溶液(2×50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムと活性炭の混合物で乾燥
した。セライトのパッドで濾過した後、減圧下で溶媒を揮発させた。残渣を酢酸
エチルで処理した。この固形物を濾過した後、冷酢酸エチル(2×25ml)で洗浄し
、減圧乾燥して、ベージュ色の固形物として3-(2-フルフリルメチル)-7-メチル
キサンチン(0.54g、収率14％)を得た。

【０１７３】 3-(2-フルフリルメチル)-7-メチルキサンチン(0.40g、1.62mol)のジメチルス
ルホキシド溶液(20ml)を撹拌しながら、これに水素化ナトリウム(41mg、1.71mmo
l)を一度に加えた。25分撹拌した後、(R)-5-アセトキシ-1-ヨードへキサン(0.46
g、1.71mmol)を正確に加えた。室温で72時間撹拌した後、水(75ml)を加えて反応
を中止し、酢酸エチル(3×35ml)で抽出した。抽出液をあわせて飽和塩化ナトリ
ウム水溶液(2×35ml)で洗浄した後、減圧下で濃縮した。シリカゲル上で酢酸エ
チルを展開溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーを行って残渣を精製し、(R
)-1-(5-アセトヘキシル)-3-(2-フリルメチル)-7-メチルキサンチン(0.49g、収率
78％)を得た。

【０１７４】 (R)-1-(5-アセトヘキシル)-3-(2-フリルメチル)-7-メチルキサンチン(0.42g、
1.07mmol)のメタノール溶液(20ml)を撹拌しながら、これに塩化水素の1,4-ジオ
キサン溶液(4M、0.80ml、3.21mmol)を加え、混合液を5時間還流した。室温にな
るまで冷却した後、減圧下で溶媒を揮発させた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液(25ml)で処理した後、この混合液をジクロロメタン(3×25ml)で抽出した
。抽出液をあわせて飽和塩化ナトリウム水溶液(2×25ml)で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。シリカゲル上で酢酸エチルでを展開溶媒
としたフラッシュクロマトグラフィーを行って残渣を精製し、(R)-3-(2-フリル
メチル)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-メチルキサンチン(0.30g、収率80％)を得
た。

【０１７５】 （実施例６） (R)-8-アミノメチル-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチルキサンチン(CT124
40)の合成 3-メチルキサンチン(7.9g、47.6mmol)及び酢酸ナトリウム(7.81g、95.2mmol)
の氷酢酸溶液(120ml)を撹拌しながら、臭素(9.14g、57.1mmol)を加えた。この混
合液を65℃で2時間撹拌した。室温になるまで冷却した後、生じた沈殿物は、濾
過した後に酢酸(2×15ml)及び水(3×50ml)で洗浄して、減圧下で乾燥してベージ
ュ色の粉末として8-ブロモ-3-メチルキサンチン(10.5g、収率90％)を得た。

【０１７６】 8-ブロモ-3-メチルキサンチン(7.06g、28.8mmol)及び炭酸カリウム(39.8g、28
.8mmol)のDMF懸濁液(150ml)に、クロロメチルメチルエーテル(27.2g、28.8mmol)
を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合液を氷冷水(650ml)中に注いだ。0〜5℃
で1時間撹拌した後、懸濁した混合液を濾過し、水(3×15ml)で洗浄した後、減圧
下で乾燥して、白色の固形物として8-ブロモ-7-エトキシメチル-3-メチルキサン
チン(6.15g、収率70％)を得た。

【０１７７】 8-ブロモ-7-エトキシメチル-3-メチルキサンチン(1.52g、5.0mmol)の無水ジメ
チルスルホキシド溶液(20ml)を撹拌しながら、これに水素化ナトリウム(144mg、
6.0mmol)を加えた。この混合液を室温で30分撹拌した後、(R)-5-アセトキシ-1-
クロロヘキサン(983mg、5.5mol)を加え、この混合液を70〜75℃で撹拌した。12
時間後、混合液を室温になるまで冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液(100ml)で
反応を中止した後、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。抽出液をあわせて水(2×2
5ml)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(25ml)で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下で溶媒を揮発させた後、シリカゲル上で酢酸エチルを展開溶媒と
したフラッシュクロマトグラフィーを行って生成物を精製し、ベージュ色の固体
として(R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-8-ブロモ-7-エトキシメチル-3-メチルキ
サンチン(1.83g、収率82％)を得た。

【０１７８】 (R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-8-ブロモ-7-エトキシメチル-3-メチルキサン
チン(1.83g、4.11mmol)及びヨウ化ナトリウム(123mg、0.82mmol)の無水ジメチル
スルホキシド溶液(40ml)を撹拌しながら、これにシアン化カリウム(294mg、4.52
mol)を加えた。室温で58時間撹拌した後、この混合液を水(200ml)で処理し、酢
酸エチル(4×25ml)で抽出した。抽出液をあわせて飽和塩化ナトリウム水溶液(25
ml)で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を揮発させた後
、シリカゲル上で酢酸エチル-へキサン(1:3)を展開溶媒としたフラッシュクロマ
トグラフィーを行って生成物を精製し、淡黄色の油状物として(R)-1-(5-アセト
キシヘキシル)-8-シアノ-7-エトキシメチル-3-メチルキサンチン(970mg、収率60
％)を得た。

【０１７９】 (R)-1-(5-アセトヒドロキシ)-8-シアノ-7-エトキシメチル-3-メチルキサンチ
ン(750mg、1.92mmol)及び10％のパラジウムを含んだ炭素(250mg)を含む氷酢酸懸
濁液(40ml)を、Parr社製の振盪機を用いて水素ガス(80psi:pound per square in
ch)で3時間処理した。混合液をセライトのパッドで濾過した後、減圧下で濾液を
濃縮して、淡黄色の油状物として(R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-8-アミノメチ
ル-7-エトキシメチル-3-メチルキサンチンの酢酸塩(800mg、収率91％)を得た。

【０１８０】 (R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-8-アミノメチル-7-エトキシメチル-3-メチル
キサンチンの酢酸塩(300mg、0.66mmol)のエタノール溶液(20ml)を撹拌しながら
、これに塩化水素のエチルエーテル無水溶液(1M、2.0ml、2.0mmol)を加えた。還
流下で一晩加熱した後、減圧下で溶媒を揮発させて淡黄色で油状の生成物を得た
。へキサン(5.0ml)を加えた。1時間撹拌した後、生じた沈殿物を濾過して、白色
の粉末として(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-8-アミノメチル-3-メチルキサンチ
ンの塩酸塩(150mg、収率69％)を得た。

【０１８１】 （実施例７） (R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチル-8-(N-メチル)アミノメチルキサン
チン(CT12441)の合成 8-ブロモ-3-メチルキサンチン(CT12440で説明した方法と同様に調製した)(12.
25g、50.0mmol)及び炭酸カリウム(6.91g、50.0mmol)のジメチルホルムアミド懸
濁液(400ml)を撹拌しながら、これに臭化ベンジル(9.24g、54.0mmol)を加えた。
12時間撹拌した後、混合液を冷水(680ml)中に注いだ。沈殿物を濾過し、水(3×5
0ml)及びエーテル(3×50ml)で洗浄した後、減圧下で乾燥して、白色粉末として7
-ベンジル-8-ブロモ-3-メチルキサンチン(14.92g、収率89％)を得た。

【０１８２】 7-ベンジル-8-ブロモ-3-メチルキサンチン(10.06g、30.0mmol)の無水ジメチル
スルホキシド溶液を撹拌しながら、これに水素化ナトリウム(864mg、36.0mmol)
を加えた。室温で30分撹拌した後、(R)-5-アセトキシ-1-クロロヘキサン(5.9g、
33.0mmol)を加えた。70〜75℃で12時間撹拌した後、この混合液を室温まで冷却
し、水(600ml)で反応を中止した後、室温で4時間撹拌した。沈殿物を濾過して、
ベージュ色の粉末として(R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-7-ベンジル-8-ブロモ-3
-メチルキサンチン(12.31g、収率86％)を得た。

【０１８３】 (R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-7-ベンジル-8-ブロモ-3-メチルキサンチン(85
0mg、2.0mmol)及び10％のPdを含んだ炭素(300mg)を含む氷酢酸懸濁液(60ml)を、
Parr社製の振盪機を用いて水素ガス(80psi)で3時間処理した。混合液をセライト
のパッドで濾過した後、減圧下で濾液を濃縮して、淡黄色の油状物として(R)-1-
(5-アセトキシヘキシル)-8-アミノメチル-7-ベンジル-3-メチルキサンチンの酢
酸塩を得た。

【０１８４】 (R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-8-アミノメチル-7-ベンジル-3-メチルキサン
チンのクロロホルム溶液(30ml)を撹拌しながら、これに無水トリフルオロ酢酸(1
.0g、4.76mmol)を加えた。3時間撹拌した後、減圧下で溶媒を揮発させた。シリ
カゲル上で酢酸エチルを展開溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーを行って
粗生成物を精製し、白色の粉末として(R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-7-ベンジ
ル-8-N-トリフルオロアセチルアミノメチル-3-メチルキサンチン(1.0g、収率95
％)を得た。

【０１８５】 水素化ナトリウム(36mg、1.5mmol)のDMF懸濁液(10ml)に、(R)-1-(5-アセトキ
シヘキシル)-7-ベンジル-8-N-トリフルオロアセチルアミノメチル-3-メチルキサ
ンチン(520mg、1.0mmol)を加えた。室温で30分撹拌した後、ヨウ化メチル(1.0ml
)を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合液を水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×2
0ml)で抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を揮発させて(R
)-1-(5-アセトキシヘキシル)-7-ベンジル-8-N-メチル-N-トリフルオロアセチル
アミノメチル-3-メチルキサンチンを得た。

【０１８６】 (R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-7-ベンジル-8-N-メチル-N-トリフルオロアセ
チルアミノメチル-3-メチルキサンチン及び20％のPd(OH)₂を含んだ炭素(300mg)
を含む氷酢酸懸濁液(50ml)を、Parr社製の振盪機を用いて水素ガス(82psi)で24
時間処理した。混合液をセライトのパッドで濾過した後、減圧下で濾液を濃縮し
、シリカゲル上で酢酸エチルを展開溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーを
行って粗生成物を精製し、白色の粉末として(R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-8-N
-メチル-N-トリフルオロアセチルアミノメチル-3-メチルキサンチン(380mg、収
率85％)の酢酸塩を得た。

【０１８７】 (R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-8-N-メチル-N-トリフルオロアセチルアミノメ
チル-3-メチルキサンチン(380mg、0.85mmol)のメタノール溶液(30ml)を撹拌しな
がら、塩酸のエチルエーテル無水溶液(1M、2.0ml、2.0mmol)を加えた。室温で24
時間撹拌した後、減圧下で溶媒を揮発した。生じた油状物をメタノール(22.5ml)
、水(2.25ml)及び炭酸カリウム(900mg、5.0mmol)で処理した。室温で1時間処理
した後、混合液を濾過し、濾液を減圧下で揮発させた。シリカゲル上でクロロホ
ルム-メタノール(1:1)を展開溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーを行って
粗生成物を精製し、無色の油状物として(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチ
ル-8-(N-メチル)アミノメチルキサンチン(170mg、収率64％)の酢酸塩を得た。

【０１８８】 （実施例８） (R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチル-8-メチルアミノキサンチン(CT124
47)の合成 8-ブロモ-7-エトキシメチル-3-メチルキサンチン(CT12440で説明した方法と同
様に調製した)(3.03g、10mmol)を水素化ナトリウム(264mg、11mmol)の無水ジメ
チルスルホキシド懸濁液(60ml)に加えた。30分撹拌した後、(R)5-アセトキシ-1-
クロロヘキサン(1.936g、11mmol)を混合液に加えて70〜80℃で12時間加熱した。
室温まで冷却した後、水(150ml)を加えて反応を中止し、10％メタノール-酢酸エ
チル(3×25ml)で抽出した。抽出液をあわせて水(2×50ml)及び飽和塩化ナトリウ
ム水溶液(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。
シリカゲル上で30％酢酸エチル-へキサンを展開溶媒としたフラッシュクロマト
グラフィーを行って残渣を精製し、(R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-8-ブロモ-7-
エトキシメチル-3-メチルキサンチン(2.77g)を得た。

【０１８９】 40％メチルアミン水溶液(10ml)を(R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-8-ブロモ-7-
エトキシメチル-3-メチルキサンチン(0.450g)のジメチルスルホキシド溶液(20ml
)に加えた。70℃で6時間加熱した後、水(50ml)で処理し、酢酸エチル(3×50ml)
で抽出した。抽出液をあわせて水(2×30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下で濃縮した。シリカゲル上で10％メタノール-へキサンを展開溶
媒としたフラッシュクロマトグラフィーを行って残渣を精製し、(R)-1-(5-アセ
トキシヘキシル)-7-エトキシメチル-3-メチル-8-メチルアミノキサンチン(0.32g
)を得た。

【０１９０】 (R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-7-エトキシメチル-3-メチル-8-メチルアミノ
キサンチン(0.32g)のメタノール溶液(10ml)を濃塩酸(2滴)の存在下で、70℃で12
時間加熱した。減圧下で溶媒を揮発した後、残渣を20％メタノール-酢酸エチル(
50ml)で溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。シリカゲル上で10％メタノ
ール-酢酸エチルを展開溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーを行って残渣
を精製し、(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチル-8-メチルアミノキサンチン
(0.100g)を得た。

【０１９１】 （実施例９） (R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチル尿酸(CT12452)の合成 水素化ナトリウム(5.52g、230mmol)の無水ジメチルスルホキシド懸濁液(500ml
)を撹拌しながら、6-アミノ-1-メチルウラシル(28.2g、200mmol)を加えた。室温
にてアルゴン下で2時間撹拌した後、(R)-5-アセトキシ-1-クロロヘキサン(37.5g
、210mmol)を正確に加え、混合液を飽和塩化ナトリウム水溶液(1500ml)に注ぎ、
酢酸エチル(9×200ml)で抽出した。抽出液をあわせて水(2×50ml)及び飽和塩化
ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒
を揮発させた後、生じた油状物を酢酸エチル(400ml)で処理した。室温で一晩撹
拌した後、沈殿物を濾過し、エーテル(2×50ml)で洗浄してベージュ色の粉末と
して(R)-3-(5-アセトキシヘキシル)-6-アミノ-1-メチルウラシル(44.0g、収率78
％)を得た。

【０１９２】 (R)-3-(5-アセトキシヘキシル)-6-アミノ-1-メチルウラシル(1.13g、4.0mmol)
の氷酢酸(22.5ml)及び水(7.5ml)からなる溶液を65℃で撹拌しながら、硝酸ナト
リウム(345mg、5.0mmol)を一度に加えた。桃色の混合液を65℃で1時間撹拌した
後、0〜5℃に冷却した。濾過の後、紫色の固形物を水(2×10ml)で洗浄し、水(20
ml)に懸濁させて、亜二チオン酸ナトリウム(2.78g、16.0mmol)を加えると共に65
℃に加熱した。淡黄色の溶液を65℃でさらに1時間撹拌し、室温になるまで冷却
した後、クロロホルム(3×25ml)で抽出した。抽出液をあわせて硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後濾過することで粗精製の(R)-3-(5-アセトキシヘキシル)-5,6-ジ
アミノ-1-メチルウラシルのクロロホルム溶液を得る。この純粋な溶液に1,1'-カ
ルボニルジイミダーゾル(650mg、4.0mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、混
合液を水(2×25ml)、1N塩酸(2×25ml)、水(2×25ml)及び飽和塩化ナトリウム水
溶液(25ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を揮発させる
ことにより粗生成物が得られ、シリカゲル上で酢酸エチルを展開溶媒としたフラ
ッシュクロマトグラフィーを行うことによりこの粗生成物を精製し、ベージュ色
の固体として(R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-3-メチル尿酸(280mg)を得、これを
20mlのエタノールに溶解した。この溶液に塩化水素のエチルエーテル溶液(1M、2
.0ml、2.0mmol)を加えた。一晩還流した後、減圧下で溶媒を揮発させた。シリカ
ゲル上で酢酸エチル-メタノール(7:1)を展開溶媒としたフラッシュクロマトグラ
フィーを行って粗生成物を精製し、ベージュ色の固体として(R)-1-(5-ヒドロキ
シヘキシル)-3-メチル尿酸(210mg、収率19％)を得た。

【０１９３】 （実施例１０） (R)-3-(5-ヒドロキシヘキシル)-1,7,9-トリメチル-2,4-ピロロ[2,3-d]ピリ
ミジンジオン(CT12458)の合成 塩化スルフリルのジクロロメタン溶液(1M、100ml)を撹拌しながら、これにプ
ロピオンアルデヒド(7ml、97mmol)を30秒以上の時間をかけて加えた。1時間撹拌
した後、メタノール(24ml)を5分以上の時間をかけて加えた。この添加によって
活発なガスの発生と対流が観察された。室温で150分撹拌した後、ジクロロメタ
ン(75ml)を蒸留によって除去した。残った混合液は、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液(100ml)を加えた。この混合液をエーテル(100ml)で抽出した。抽出液は硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して2-クロロプロピオンアルデヒドジメチ
ルアセタール(3.7g、収率27％)を得た。

【０１９４】 水(3ml)、テトラヒドロフラン(3ml)及び2-クロロプロピオンアルデヒドジメチ
ルアセタール(1.46g、10.5mmol)の混合液に、濃塩酸(0.2ml)を加え、80〜90℃で
25分撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸ナトリウム(800mg)をこの水層に溶か
した。上部の油層の一部aliquot(1ml)を、(R)-3-(5-アセトキシヘキシル)-6-ア
ミノ-1-メチルウラシル(CT12452で述べた法により調製した)(365mg、1.29mmol)
、酢酸ナトリウム500mg)及び水(6.5ml)の混合液に、撹拌しながら加えて85℃で
加熱した。この混合液は85℃で4時間加熱した。室温まで冷却した後、混合液を
ジクロロメタン(2×15ml)で抽出した。抽出液をあわせて硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上で酢酸エチルを展開溶媒としたフラッシ
ュクロマトグラフィーを行って残渣を精製し、桃色の固体として(R)-3-(5-アセ
トキシヘキシル)-1,9-ジメチル-2,4-ピロロ[2,3-d]ピリミジンジオン(180mg、収
率43％)を得た。

【０１９５】 (R)-3-(5-アセトキシヘキシル)-1,9-ジメチル-2,4-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
ジオン(80mg、0.25mmol)、水素化ナトリウム(15mg、0.62mmol)及び無水ジメチル
スルホキシド(2ml)を3分間撹拌した後、ヨウ化メチル(31μl、0.5mmol)を加えた
。2時間撹拌した後、水(10ml)を加えて反応を中止した。混合液はジクロロメタ
ン(3×15ml)で抽出した。抽出液をあわせて、硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下で濃縮して、(R)-3-(5-アセトキシヘキシル)-1,7,9-トリメチル-2,4-ピロ
ロ[2,3-d]ピリミジンジオン(80mg)を得た。

【０１９６】 (R)-3-(5-アセトキシヘキシル)-1,7,9-トリメチル-2,4-ピロロ[2,3-d]ピリミ
ジンジオン(80mg)のエタノール溶液(3ml)を撹拌しながら、塩化水素-エーテル溶
液(1M、0.5ml)を加えた。室温で18時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム-塩
化ナトリウム水溶液(10ml)で処理し、ジクロロメタン(3×10ml)で抽出した。抽
出液をあわせて硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。シリカゲル
上で3％エタノール-酢酸エチルを展開溶媒としたフラッシュクロマトグラフィー
を行って残渣を精製し、白色の粉末として(R)-3-(5-ヒドロキシヘキシル)-1,7,9
-トリメチル-2,4-ピロロ[2,3-d]ピリミジンジオン(80mg、収率65％)を得た。

【０１９７】 （実施例１１） (R)-1,9-ジメチル-3-(5-ヒドロキシヘキシル)-2,4-ピロロ[2,3-d]ピリミジ
ンジオン(CT12459)の合成 塩化スルフリルのジクロロメタン溶液(1M、100ml)を撹拌しながら、これにプ
ロピオンアルデヒド(7ml、97mmol)を30秒以上の時間をかけて加えた。1時間撹拌
した後、メタノール(24ml)を5分以上の時間をかけて加えた。この添加によって
活発なガスの発生と対流が観察された。室温で150分撹拌した後、蒸留によって
ジクロロメタン(75ml)を除去した。残った混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液(100ml)で処理した。混合液をエーテル(100ml)で抽出した。この抽出液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して2-クロロプロピオンアルデヒドジメチ
ルアセタール(3.7g、収率27％)を得た。

【０１９８】 水(3ml)、テトラヒドロフラン(3ml)及び2-クロロプロピオンアルデヒドジメチ
ルアセタール(1.46g、10.5mmol)の混合液に濃塩酸(0.2ml)を加えて80〜90℃で25
分撹拌した。室温まで冷却した後、この水層に酢酸ナトリウム(800mg)を溶解さ
せた。上部の油層の一部(1ml)を、(R)-3-(5-アセトキシヘキシル)-6-アミノ-1-
メチルウラシル(CT12452で述べた法により調製した)(365mg、1.29mmol)、酢酸ナ
トリウム500mg)及び水(6.5ml)の混合液に、撹拌しながら加えて85℃で加熱した
。この混合液は85℃で40分加熱した。室温まで冷却した後、混合液をジクロロメ
タン(2×15ml)で抽出した。抽出液をあわせて硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下で濃縮した。シリカゲル上で酢酸エチルを展開溶媒としたフラッシュクロマト
グラフィーを行って残渣を精製し、桃色の固体として(R)-3-(5-ヒドロキシヘキ
シル)-1,9-ジメチル-2,4-ピロロ[2,3-d]ピリミジンジオン(180mg、収率43％)を
得た。

【０１９９】 (R)-3-(5-アセトキシヘキシル)-1,9-ジメチル-2,4-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
ジオン(90mg、0.28mmol)のメタノール溶液(3ml)に塩化水素-エーテル溶液(1M、0
.5ml)を加えた。室温で18時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム-塩化ナトリ
ウム溶液(10ml)で処理した後、ジクロロメタン(3×10ml)で抽出した。抽出液を
あわせて、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。(R)-3-(5-アセ
トキシヘキシル)-1,7,9-トリメチル-2,4-ピロロ[2,3-d]ピリミジンジオン(80mg)
を得た。シリカゲル上で酢酸エチルを展開溶媒としたフラッシュクロマトグラフ
ィーを行って残渣を精製し、白色固形物として(R)-1,9-ジメチル-3-(5-ヒドロキ
シヘキシル)-2,4-ピロロ[2,3-d]ピリミジンジオン(50mg、収率64％)を得た。

【０２００】 （実施例１２） (R)-3-(5-ヒドロキシヘキシル)-1-メチル-8-[1,2,5]チアジアゾロ[3,4]ピリ
ミジン-2,4-ジオン(CT12461)の合成 5,6-ジアミノ-1-メチルウラシル(CT12407述べた方法によって調製した)(718mg
、4.6mmol)及びピリジン(3.0ml)のアセトニトリル懸濁液(10ml)を撹拌しながら
塩化チオニルを一度に加えた。反応液を70℃で15分撹拌した。室温まで冷却した
後、混合液を1NのHCl水溶液(80ml)に注ぎ、酢酸エチル(5×15ml)で抽出した。抽
出液をあわせて飽和塩化ナトリウム水溶液(15ml)で洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下で溶媒を揮発させ、淡褐色の固形物として1-メチル-[1,2,
5]チアジアゾロ[3,4-d]ピリミジン-2,4-ジオン(480mg、収率57％)を得た。

【０２０１】 1-メチル-[1,2,5]チアジアゾロ[3,4-d]ピリミジン-2,4-ジオン(184mg、1.0mmo
l)及び炭酸カリウム(173mg、1.25mmol)のDMF懸濁液(7.5ml)を撹拌しながら、(R)
-5-アセトキシヘキシル-1-クロロヘキサン(205mg、1.15mmol)を加え、80℃で18
時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液(15ml)
を加えて反応を中止し、混合液を酢酸エチル(3×8ml)で抽出した。抽出液をあわ
せて水(5ml)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(5ml)で洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下で溶媒を揮発させた後、シリカゲル上で酢酸エチル-へキ
サン(1:1)を展開溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーを行って粗生成物を
精製し、油状物として(R)-3-(5-アセトキシヘキシル)-1-メチル-[1,2,5]チアジ
アゾロ[3,4]ピリミジン-2,4-ジオン(120mg、収率37％)を得た。

【０２０２】 (R)-3-(5-アセトキシヘキシル)-1-メチル-[1,2,5]チアジアゾロ[3,4]ピリミジ
ン-2,4-ジオン(60mg、0.184mmol)のメタノール溶液を撹拌しながら、塩化水素の
エチルエーテル無水溶液(1M、1.0ml、1.0mmol)を加え、混合液を室温で24時間撹
拌した。減圧下で溶媒を揮発させた後、シリカゲル上で酢酸エチルを展開溶媒と
したフラッシュクロマトグラフィーを行って粗生成物を精製し、油状物として(R
)-3-(5-ヒドロキシヘキシル)-1-メチル-[1,2,5]チアジアゾロ[3,4]ピリミジン-2
,4-ジオン(38mg、収率73％)を得た。

【０２０３】 （実施例１３） (R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチル-8-アザキサンチン(CT12463)の合
成 (R)-3-(5-アセトキシヘキシル)-6-アミノ-1-メチルウラシル(CT12452で述べた
法により調製した)(567mg、2.0mmol)の氷酢酸(12.5ml)及び水(2.5ml)からなる溶
液を65℃で撹拌しながら、硝酸ナトリウム(276mg、4.0mmol)を一度に加えた。65
℃で1時間撹拌した後、混合液を0〜5℃に冷却し、沈殿物を濾過した。紫色の固
形物を水(2×10ml)で洗浄した後、水(20ml)に懸濁させた。この混合液を65℃に
加熱すると共に亜二チオン酸ナトリウムを一度に加えた。65℃で20分撹拌した後
、この溶液を氷酢酸(15ml)で処理し、続いて硝酸ナトリウム(828mg、12.0mmol)
を一度に加えた。65℃でさらに20分撹拌した後、室温まで冷却し、酢酸エチル(3
×25ml)で抽出した。抽出液をあわせて、飽和塩化ナトリウム水溶液(15ml)で洗
背洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を揮発させて、油状
物として(R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-3-メチル-8-アザキサンチン(400mg、収
率65％)を得た。(R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-3-メチル-8-アザキサンチン(15
0mg、0.49mmol)のメタノール溶液(25ml)を撹拌しながら、塩化水素-エチルエー
テル無水溶液(1M、1.0ml、1.0mmol)を加えた。室温で24時間撹拌した後、溶媒を
減圧下で揮発させた。シリカゲル上で酢酸エチル-メタノール(7:1)を展開溶媒と
したフラッシュクロマトグラフィーを行って粗生成物を精製し、白色固形物とし
て(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチル-8-アザキサンチン(70mg、54mmol)を
得た。

【０２０４】 （実施例１４） (R)-3,7-ジメチル-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-8-アザキサンチン(CT12464)
及び(R)-3,8-ジメチル-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-8-アザキサンチン(CT12465)
の合成 水素化ナトリウム(22mg、0.91mmol)の無水ジメチルスルホキシド懸濁液(4.0ml
)を撹拌しながら、(R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-3-メチル-8-アザキサンチン(
225mg、0.728mmol)を加えた。室温で30分撹拌した後、混合液をヨウ化メチル(52
4mg、3.64mmol)で処理した。室温で一晩撹拌した後、飽和塩化ナトリウム水溶液
(20ml)を加えて反応を中止し、酢酸エチル(3×15ml)で抽出した。抽出液をあわ
せて水(10ml)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(10ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。ここでTLCを行うと、この混合液には２つの生成物があることが示
された。減圧下で溶媒を揮発させた後、シリカゲル上で酢酸エチル-へキサン(1:
1)を展開溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーを行って粗生成物を精製し、
(R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-3,7-ジメチル-8-アザキサンチン(74mg、収率31
％)と、(R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-3,8-ジメチル-8-アザキサンチン(66mg、
収率28％)とを得た。

【０２０５】 (R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-3,7-ジメチル-8-アザキサンチン(71mg、0.22m
mol)のメタノール溶液(15ml)に、塩化水素-エチルエーテル無水溶液(1M、1.0ml
、1.0mmol)を加えた。この混合液を室温で24時間撹拌した後、減圧下で溶媒を揮
発させた。シリカゲル上で酢酸エチル-メタノール(7:1)を展開溶媒としたフラッ
シュクロマトグラフィーを行って粗生成物を精製し、白色の固形物として(R)-3,
7-ジメチル-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-8-アザキサンチン(CT12464)(55mg、収率
88％)を得た。

【０２０６】 (R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-3,8-ジメチル-8-アザキサンチン(66mg、0.204
mmol)のメタノール溶液(15ml)に、塩化水素-エチルエーテル無水溶液(1M、1.0ml
、1.0mmol)を加えた。この混合液を室温で24時間撹拌した後、減圧下で溶媒を揮
発させた。シリカゲル上で酢酸エチル-メタノール(7:1)を展開溶媒としたフラッ
シュクロマトグラフィーを行って粗生成物を精製し、白色の固形物として(R)-3,
8-ジメチル-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-8-アザキサンチン(37mg、収率65％)を得
た。

【０２０７】 （実施例１５） (R)-3,7-ジメチル-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-8-N-メチルアミノキサンチン
(CT12481)の合成 8-ブロモ-3-メチルキサンチン(CT12440で説明した方法と同様に調製した)(12.
25g、50mmol)及び炭酸カリウム(8.62g、62.5mmol)のジメチルホルムアミド懸濁
液(150ml)を撹拌しながら、これにヨウ化メチル(7.81g、55.0mmol)を加えた。室
温で一晩撹拌した後、混合液を氷冷水(400ml)中に注いぎ、0〜5℃で1時間撹拌し
た。沈殿物を濾過し、水(5×25ml)で洗浄した後、減圧下で乾燥して、ベージュ
色の固形物として8-ブロモ-3,7-ジメチルキサンチン(12.10g、収率93％)を得た
。

【０２０８】 水素化ナトリウム(740mg、30.8mmol)の無水ジメチルスルホキシド(120ml)を撹
拌しながら、8-ブロモ-3,7-ジメチルキサンチン(6.5g、25.0mmol)を加えた。室
温にてアルゴン下で1.5時間撹拌した後、(R)-5-アセトキシヘキシル-1-クロロヘ
キサン(4.91g、27.5mmol)を加えて、混合液を80℃で18時間撹拌した。室温にま
で冷却した後、反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液(300ml)を加えて反応を中止
させ、酢酸エチル(5×30ml)で抽出した。抽出液をあわせて水(2×20ml)及び飽和
塩化ナトリウム水溶液(20ml)で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下で溶媒を揮発させた後、シリカゲル上で酢酸エチル-へキサン(1:1)を展開溶媒
としたフラッシュクロマトグラフィーを行って粗生成物を精製し、白色の固形物
として(R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-8-ブロモ-3,7-ジメチルキサンチン(7.38g
、収率74％)を得た。

【０２０９】 (R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-8-ブロモ-3,7-ジメチルキサンチン(5.88g、14
.7mmol)のメタノール溶液(20ml)に、塩化水素-エーテル溶液(1.0M、20ml)を加え
た。反応液を室温で24時間撹拌した。減圧下で溶媒を揮発させ、白色の固形物と
して(R)-8-ブロモ-3,7-ジメチル-1-(5-ヒドロキシヘキシル)キサンチン(4.8g、
収率91％)を得た。

【０２１０】 (R)-8-ブロモ-3,7-ジメチル-1-(5-ヒドロキシヘキシル)キサンチン(359mg、1.
0mmol)をメチルアミンのTHF溶液(2.0M、8.0ml)に混合し、室温で7日間撹拌した
。減圧下で溶媒を揮発させた後、シリカゲル上で酢酸エチル-メタノール(4:1)を
展開溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーを行って粗生成物を精製し、白色
の固形物として(R)-3,7-ジメチル-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-8-N-メチルアミノ
キサンチン(258mg、収率83％)を得た。

【０２１１】 （実施例１６） (R)-3,7-ジメチル-8-N,N-ジメチルアミノ-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-キサ
ンチン(CT12485)の合成 (R)-8-ブロモ-3,7-ジメチル-1-(5-ヒドロキシヘキシル)キサンチン(CT12481で
説明した方法と同様に調製した)(180mg、0.5mmol)をジメチルアミンのテトラヒ
ドロフラン溶液(2.0M、10.0ml)に混合し、室温で3日間撹拌した。減圧下で溶媒
を揮発させた後、シリカゲル上で酢酸エチル-メタノール(4:1)を展開溶媒とした
フラッシュクロマトグラフィーを行って粗生成物を精製し、白色の固形物として
(R)-3,7-ジメチル-8-N,N-ジメチルアミノ-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-キサンチ
ン(78mg、収率48％)を得た。

【０２１２】 （実施例１７） (R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチル-8-メチルスルファニルキサンチン
(CT12490)の合成 (R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-8-ブロモ-7-エトキシメチル-3-メチルキサン
チン(CT12440で説明した方法と同様に調製した)(1.77g、4.0mmol)のメタノール
溶液(100ml)を撹拌しながら硫化ナトリウム(4.48g、80mmol)を加えた。反応液を
90℃で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を揮発させた後、シリカゲル上で酢酸エチ
ル-メタノール(7:1)を展開溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーを行って粗
生成物を精製し、(R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-7-エトキシメチル-8-メルカプ
ト-3-メチルキサンチンを得た。この生成物をメタノール(100ml)に溶解した。塩
化水素のエーテル溶液(1.0M、10.0ml)を加え、室温で24時間撹拌した。減圧下で
溶媒を揮発させた後、シリカゲル上で酢酸エチル-メタノール(4:1)を展開溶媒と
したフラッシュクロマトグラフィーを行って粗生成物を精製し、白色の固形物と
して(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-エトキシメチル-8-メルカプト-3-メチル
キサンチン(610mg、収率51％)を得た。

【０２１３】 (R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-エトキシメチル-8-メルカプト-3-メチルキ
サンチン(62.0mg、0.174mmol)及び炭酸カリウム(42mg、0.30mmol)のアセトニト
リル懸濁液(3.4ml)を撹拌しながら、ヨウ化メチル(44mg、0.3mmol)を加えた。反
応液を室温で3時間撹拌した。減圧下で溶媒を揮発させた後、シリカゲル上で酢
酸エチル-へキサン(3:1)を展開溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーを行っ
て粗生成物を精製し、白色の固形物として(R)-7-エトキシメチル-1-(5-ヒドロキ
シヘキシル)-3-メチル-8-メチルスルファニルキサンチン(58mg、収率89％)を得
た。

【０２１４】 (R)-7-エトキシメチル-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチル-8-メチルスルフ
ァニルキサンチン(20mg、0.054mmol)のエタノール溶液に濃塩酸(0.10ml)を加え
た。反応液を80℃で24時間撹拌した。減圧下で溶媒を揮発させた後、シリカゲル
上で酢酸エチル-メタノール(7:1)を展開溶媒としたフラッシュクロマトグラフィ
ーを行って粗生成物を精製し、白色の固形物として(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシ
ル)-3-メチル-8-メチルスルファニルキサンチン(12mg、収率70％)を得た。

【０２１５】 （実施例１８） (S)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-ベンジル-3-メチルキサンチン(CT22404)
の合成 10％水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を3-メチルキサンチン(4.15g)のメタノー
ル溶液(25ml)に加え、この混合液を70℃で1時間撹拌した。臭化ベンジル(4.275g
、2.97ml)を70℃で滴下して加え、この混合液を70〜80℃でさらに5時間撹拌した
。室温にまで冷却した後、水(50ml)で処理した。沈殿物を濾過し、1Nの水酸化ナ
トリウム水溶液(50ml)に溶解し、この溶液を濃塩酸でpH4〜5の酸性にした。沈殿
物を濾過した後、水(3×20ml)で洗浄し、7-ベンジル-3-メチルキサンチン(4.45g
)を得た。

【０２１６】 、7-ベンジル-3-メチルキサンチン(0.512g、2mmol)のジメチルスルホキシド懸
濁液(10ml)を撹拌しながら、95%水素化ナトリウム(50.5mg、2.0mmol)を一度に加
えた。30分撹拌した後、(S)-5-アセトキシ-1-ブロモヘキサン(0.490g、2.2mmol)
を正確に加えた。室温で12時間撹拌した後、水(50ml)を加えて反応を中止し、酢
酸エチル(3×50ml)で抽出した。抽出液をあわせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液(50ml)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下で溶媒を揮発させることにより残渣を得、シリカゲル上で酢酸エ
チルを展開溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーを行ってこの残渣を精製し
、(S)-1-(5-アセトキシヘキシル)-7-ベンジル-3-メチルキサンチン(0.700g)を得
た。

【０２１７】 (S)-1-(5-アセトキシヘキシル)-7-ベンジル-3-メチルキサンチン(350mg)のメ
タノール溶液(10ml)を1Mの塩化水素-エーテル溶液(5ml)で処理した。室温で12時
間撹拌した後、減圧下で溶媒を揮発させた。残渣をジクロロメタン(100ml)に溶
解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して(S)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-
ベンジル-3-メチルキサンチン(270mg)を得た。

【０２１８】 （実施例１９） (S)-3,7-ジメチル-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-8-アザキサンチン(CT22464)
及び(S)-3,8-ジメチル-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-8-アザキサンチン(CT224655)
の合成 (S)-3,7-ジメチル-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-8-アザキサンチン(CT22464)及
び(S)-3,8-ジメチル-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-8-アザキサンチン(CT224655)は
、(R)-5-アセトキシ-1-クロロヘキサンを用いる代わりに(S)-5-アセトキシ-1-ク
ロロヘキサンを用いる点を除いては、(R)-3,7-ジメチル-1-(5-ヒドロキシヘキシ
ル)-8-アザキサンチン(CT12464)及び(R)-3,8-ジメチル-1-(5-ヒドロキシヘキシ
ル)-8-アザキサンチン(CT12465)の合成方法で述べた方法と同様に合成した。

【０２１９】 （実施例２０） (R)-3-(N-ビオチニル-6-アミノヘキシル)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-メ
チルキサンチン(CT12460)の合成 （ａ） 二炭酸二第３ブチル(di-tert-butyl dicarbonate)(3.675g、16.4mmol
)を6-アミノへキサン-1-オール(1.6g、13.66mmol)の10％水酸化ナトリウム水溶
液(40ml)に加えることにより、まずN-t-BOC-アミノ-1-ブロモヘキサンを調製し
た。4時間撹拌した後、この混合液を水(150ml)で処理し、酢酸エチル(4×50ml)
で抽出した。抽出液をあわせて、水(2×50ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。シリカゲル上で20％メタノール/ジクロロメタンを展開溶媒とした
フラッシュクロマトグラフィーを行ってこの残渣を精製し、N-t-BOC-6-アミノ-
ヘキサン-1-オール(2.4g)を得た。

【０２２０】 臭素(1.60g、10mmol)のジクロロメタン溶液(10ml)を、トリフェニルホスフィ
ン(2.62g、10mmol)及びトリエチルアミン(1.01g、10mmol)のジクロロメタン(10m
l)溶液に0℃で加えた。0℃で30分撹拌した後、N-t-BOC-6-アミノ-ヘキサン-1-オ
ール(2.4g)のジクロロメタン溶液(10ml)を滴下によって加えた。2時間撹拌した
後、減圧下で混合液を濃縮した。シリカゲル上で20％酢酸エチル/へキサンを展
開溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーを行ってこの残渣を精製し、N-t-BO
C-6-アミノ-1-ブロモヘキサン(2.5g)を得た。

【０２２１】 （ｂ） 次に、N-ベンジル尿素(100g)、シアノ酢酸(62.37g)及び無水酢酸(210
ml)の混合液を70〜80℃で2時間加熱することにより、(R)-1-(5-アセトキシヘキ
シル)-7-メチルキサンチンを調製した。冷却に際して、まず、開裂の生じたシア
ノ酢酸誘導体の結晶が沈殿し始める。混合液にエーテル(500ml)を加えてさらに
撹拌した後、氷水浴中で2時間冷却する。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄した
後大気中で乾燥した。この固形物を水(200ml)とエタノール(100ml)の混合液に懸
濁した。この混合液に10％の水酸化ナトリウム水溶液(50ml)を徐々に加えながら
、85℃に加熱した。シアノ酢酸誘導体は完全に溶解し、新たな固形物が徐々に沈
殿した。この混合液は85℃で30分加熱した。室温まで冷却した後、混合液に濃塩
酸を加えてわずかに酸性にした。沈殿物を濾過し、水洗後大気中で乾燥して、6-
アミノ-1-ベンジルウラシル(117g)を得た。

【０２２２】 6-アミノ-1-ベンジルウラシル。臭素(33.17g)の酢酸溶液(300ml)を、6-アミノ
-1-ベンジルウラシル及び無水酢酸ナトリウム(93.29g)の酢酸溶液(300ml)に穏や
かに加えた後、6時間撹拌した。反応液を氷冷水中において冷却した。沈殿物を
濾過して減圧下で乾燥し、6-アミノ-1-ベンジル-5-ブロモウラシル(134.0g)を得
た。

【０２２３】 6-アミノ-1-ベンジル-5-ブロモウラシル(134g)を40％メチルアミン水溶液(750
ml)に加えて24時間撹拌した。5℃に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引しながら
乾燥して6-アミノ-1-ベンジル-5-メチルアミノウラシル(55g)を得た。

【０２２４】 6-アミノ-1-ベンジル-5-メチルアミノウラシル(11g、43mmol)を水素化ナトリ
ウム(1.032mg、43mmol)の無水ジメチルスルホキシド懸濁液(75ml)に加えた。30
分撹拌した後、(R)-5-アセトキシ-1-クロロへキサン(7.675g、43mmol)を加えた
。この混合液を70〜80℃で12時間加熱した。室温まで冷却した後、水(150ml)を
加えることにより反応を中止し、酢酸エチル(3×125ml)で抽出した。抽出液をあ
わせて、水(2×50ml)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。シリカゲル上で酢酸エチルを展開溶
媒としたフラッシュクロマトグラフィーを行ってこの残渣を精製し、(R)-3-(5-
アセトキシヘキシル)-6-アミノ-1-ベンジル-5-メチルアミノウラシル(7.89g)を
得た。

【０２２５】 (R)-3-(5-アセトキシヘキシル)-6-アミノ-1-ベンジル-5-メチルアミノウラシ
ル(7.89g)及びギ酸(200ml)の混合液を還流下で1時間加熱した。この混合液を減
圧下で濃縮することにより、(R)-3-(5-アセトキシヘキシル)-6-アミノ-1-ベンジ
ル-5-N-メチルホルムアミドウラシルを得、これはさらに精製されることなく次
の手順で用いられる。

【０２２６】 (R)-3-(5-アセトキシヘキシル)-6-アミノ-1-ベンジル-5-N-メチルホルムアミ
ドウラシル、エタノール(125ml)、水(125ml)及び30％水酸化アンモニウム水溶液
(30ml)からなる溶液に、10％のパラジウムを含んだ炭素(3.5g)のを加え、72psi
で12時間水素化を行った。混合液をセライトのパッドで濾過した後、減圧下で濾
液を濃縮して、(R)-3-(5-アセトキシヘキシル)-6-アミノ-5-N-メチルホルムアミ
ドウラシル(7.1g)を得た。

【０２２７】 p-トルエンスルホン酸(1g)を(R)-3-(5-アセトキシヘキシル)-6-アミノ-5-N-メ
チルホルムアミドウラシル(7.1g)のホルムアミド溶液(150ml)に加え、還流下で3
時間加熱した。ホルムアミドを揮発させた後、シリカゲル上で40%メタノール-ジ
クロロメタンを展開溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーを行って残渣を精
製し、(R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-7-メチルキサンチン(3.8g)を得た。

【０２２８】 （ｃ） この(R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-7-メチルキサンチン(1.285g、4.
2mmol)を、水素化ナトリウム(120mg、4.2mmol)の無水DMSO懸濁液(15ml)に加えた
。30分撹拌した後、N-t-BOC-6-アミノ-ヘキサン-1-ブロモヘキサン(1.21g、4.2m
mol)を加えて撹拌した。12時間撹拌した後、水(45ml)を加えることにより、反応
を中止し、酢酸エチル(3×35ml)で抽出した。抽出液をあわせて水(2×25ml)及び
飽和塩化ナトリウム水溶液(25ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
減圧下で濃縮した。シリカゲル上で酢酸エチルを展開溶媒としたフラッシュクロ
マトグラフィーを行って残渣を精製し、(R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-3-(N-第
３ブチロキシカルボニル-6-アミノヘキシル)-7-メチルキサンチン(1.37g)を得た
。

【０２２９】 トリフルオロ酢酸(30ml)を(R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-3-(N-第３ブチロキ
シカルボニル-6-アミノヘキシル)-7-メチルキサンチン(1.37g)のジクロロメタン
溶液(30ml)に加えた。室温で1時間撹拌した後、減圧下で混合液を濃縮した。残
渣を事故クロロメタン(50ml)に溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液(20ml)、水(20ml)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(20ml)で洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して(R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-3
-(6-アミノヘキシル)-7-メチルキサンチン(1.037g)を得た。

【０２３０】 ジソプロピルカルボジイミド(113.5mg、0.55mmol)を、ビオチン(122mg、0.5mm
ol)、(R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-3-(6-アミノヘキシル)-7-メチルキサンチ
ン(227mg、0.5mmol)及び4-N,N-ジメチルアミノピリジン(73.3mg、0.6mmol)を含
んだジメチルホルムアミド溶液に加えた。室温で6時間撹拌した後、ジメチルホ
ルムアミドを減圧下で揮発させた。シリカゲル上で20％メタノール/酢酸エチル
を展開溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーを行って残渣を精製し、(R)-1-
(5-アセトキシヘキシル)-3-(N-ビオチニル-6-アミノヘキシル)-7-メチルキサン
チン(110mg)を得た。

【０２３１】 (R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-3-(N-ビオチニル-6-アミノヘキシル)-7-メチ
ルキサンチン(110mg)のメタノール溶液(10ml)を一滴の濃硫酸で処理した。室温
で14時間撹拌した後、混合液を2Mのアンモニア-メタノール溶液(3ml)で処理し、
減圧下で濃縮した。シリカゲル上で20％メタノール/ジクロロメタンを展開溶媒
としたフラッシュクロマトグラフィーを行って残渣を精製し、(R)-3-(N-ビオチ
ニル-6-アミノヘキシル)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-メチルキサンチン(CT124
60)(66mg)を得た。

【０２３２】 （実施例２１） (R)-3-(N-ビオチニル-2-アミノエチル)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-メチ
ルキサンチン(CT13410)の合成 (R)-3-(N-ビオチニル-2-アミノエチル)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-メチル
キサンチン(CT13410)は、(R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-3-(6-アミノヘキシル)
-7-メチルキサンチンを用いる代わりに、(R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-3-(2-
アミノエチル)-7-メチルキサンチンを用いる点を除いては、上述の(R)-3-(N-ビ
オチニル-6-アミノヘキシル)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-メチルキサンチン(C
T12460)の合成方法に従って調製した。(R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-3-(2-ア
ミノエチル)-7-メチルキサンチンは、以下の手順に従って調製した。

【０２３３】 二炭酸二第３ブチル(10.912g、50mmol)を、エタノールアミン(3.054mg、50mmo
l)の10%水酸化ナトリウム水溶液(40ml)に加え、4時間撹拌した。この混合液を水
(150ml)で処理した後、酢酸エチル(4×50ml)で抽出した。抽出液をあわせて水(2
×50ml)で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮してN-t-BOC-
エタノールアミン(68g)を得た。

【０２３４】 トリフェニルホスフィン(11.54g)を四臭化炭素(14.6g)及びN-t-BOC-エタノー
ルアミン(6.44g)のジクロロメタン溶液(300ml)に加えた。4時間撹拌し、減圧下
で混合液が半分程度の体積となるように濃縮した後、へキサンで希釈して濾過し
た。濾液を減圧下で濃縮すると共に、シリカゲル上でヘキサンを展開溶媒とした
フラッシュクロマトグラフィーを行って残渣を精製し、N-t-BOC-2-アミノ-1-ブ
ロモエタン(4.6g)を得た。

【０２３５】 (R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-7-メチルキサンチン(CT12460で説明した方法
と同様に調製した)(1.848g、6mmol)を、水素化ナトリウム(144mg、6mmol)の無水
DMSO懸濁溶液(15ml)に加えた。30分撹拌した後、N-t-BOC-2-アミノ-1-ブロモエ
タン(1.344g、6mmol)を加えた。12時間撹拌した後、水(45ml)を加えることによ
って反応を中止し、酢酸エチル(3×35ml)で抽出した。抽出液をあわせて水(2×2
5ml)及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下で濃縮した。シリカゲル上で酢酸エチルを展開溶媒としたフラッシュクロ
マトグラフィーを行って残渣を精製し、(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-(N-t-
BOC-2-アミノエチル)-7-メチルキサンチン(1.08g)を得た。

【０２３６】 (R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-(N-t-BOC-2-アミノエチル)-7-メチルキサン
チン(1.08g)のジクロロメタン溶液(30ml)にトリフルオロ酢酸(30ml)を加えた。
室温で1時間撹拌した後、混合液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(50
ml)に溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)、水(20ml)、
及び飽和塩化ナトリウム水溶液(20ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧下で濃縮して、(R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-3-(2-アミノエチル)-
7-メチルキサンチン(0.72g)を得た。

【０２３７】 （実施例２２） (R)-1-(5-N,N-ジメチルアミノヘキシル)-3,7-ジメチルキサンチン(CT11558)
の合成 (S)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3,7-ジメチルキサンチン(Klei, J. P.; Leigh
, A. J.; Michnick, J; Kumar, A. M.; Unnderiner, G. E. Asymmetric Synthes
is of Chiral Secondary ALcohols, 米国特許5,629,423号(1997年3月13日))(14g
、50mmol)及びトリエチルアミン(14ml)のジクロロメタン溶液(200ml)を0℃に冷
却し、塩化メタンスルホニル(5.80ml、75mmol)を0℃で穏やかに加えた。0℃で4
時間撹拌した後、水を加えて反応を中止し、ジクロロメタン(4×150ml)で抽出し
た。抽出液をあわせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧下で濃縮して、(S)-1-(5-メタンスルホニロキシヘキシル)
-3,7-ジメチルキサンチン(19.6g)を得た。

【０２３８】 アジ化ナトリウム(7.11g、0.1mol)を(S)-1-(5-メタンスルホニロキシヘキシル
)-3,7-ジメチルキサンチン(19.6g、54mmol)のジメチルスルホキシド溶液(100ml)
に加えて50℃で12時間撹拌した。混合液を水(200ml)で処理した後、酢酸エチル(
3×100ml)で抽出した。抽出液をあわせて、水(125ml)及び飽和塩化ナトリウム水
溶液(150ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。シ
リカゲル上で酢酸エチルを展開溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーを行っ
て残渣を精製し、(R)-1-(5-アジドヘキシル)-3,7-ジメチルキサンチン(13g)を得
た。

【０２３９】 (R)-1-(5-アジドヘキシル)-3,7-ジメチルキサンチン(620mg)のエタノール溶液
(25ml)を、10%パラジウムを含む炭素(150g)の存在下で70psiの水素ガスを通じて
12時間の水素化を行った。触媒を取り除くために濾過した後、減圧下で濾液を濃
縮して(R)-1-(5-アミノヘキシル)-3,7-ジメチルキサンチンを得た。

【０２４０】 水素化シアノホウ素ナトリウム(75mg)及び塩化亜鉛(82mg)を含むメタノール溶
液(15ml)に、(R)-1-(5-アミノヘキシル)-3,7-ジメチルキサンチン(279mg)及び37
％ホルムアルデヒド水溶液(0.5ml)を含むメタノール溶液(5ml)を加えた。2時間
撹拌した後、0.1Nの水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加えることにより反応を中
止した。減圧下でメタノールのほとんどを揮発させた後、混合液をジクロロメタ
ン(5×40ml)で抽出した。抽出液をあわせて水(50ml)及び飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。シリカゲル
上で5％水酸化アンモニウム水溶液、35％メタノール及び60％ジクロロメタンを
展開溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーを行って残渣を精製し、(R)-1-(5
-N,N-ジメチルアミノヘキシル)-3,7-ジメチルキサンチン(CT11558)(150mg)を得
た。

【０２４１】 （実施例２３） (S)-1-(5-N,N-ジメチルアミノヘキシル)-3,7-ジメチルキサンチン(CT21558)
の合成 (S)-1-(5-N,N-ジメチルアミノヘキシル)-3,7-ジメチルキサンチン(CT21558)は
、(S)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3,7-ジメチルキサンチンを用いるの代わりに(
R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3,7-ジメチルキサンチンを用いる点を除いては、
(R)-1-(5-N,N-ジメチルアミノヘキシル)-3,7-ジメチルキサンチン(CT11558)の合
成方法に従って合成した。

【０２４２】 （実施例２４） (R)-1-(5-アセタミドヘキシル)-3,7-ジメチルキサンチン(CT12583)の合成 イソブチルクロロホルム(341mg、2.5mmol)を、酢酸(146mg、2.5mmol)及びトリ
エチルアミン(252.75mg、2.5mmol)を含むジクロロメタン溶液(20ml)に-15℃で穏
やかに加えた。15分以上の時間をかけて室温にまで温めた後、(R)-1-(5-アミノ
ヘキシル)-3,7-ジメチルキサンチン(CT11558で説明した方法と同様に調製した)(
558mg、2mmol)のジクロロメタン溶液(10ml)を加えた。室温で12時間撹拌した後
、この混合液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上で13％メタノール-酢酸エチル
を展開溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーを行って残渣を精製し、(R)-1-
(5-アセタミドヘキシル)-3,7-ジメチルキサンチン(CT12583)(380mg)を得た。

【０２４３】 （実施例２５） (R)-1-(5-シアノヘキシル)-3,7-ジメチルキサンチン(CT16575)の合成 シアン化カリウム(280mg、4.30mmol)を、(S)-1-(5-メタンスルホニロキシヘキ
シル)-3,7-ジメチルキサンチン(CT11558で説明した方法と同様に調製した)(770m
g、2.15mmol)のジメチルスルホキシド溶液(10ml)に加えた。50℃で24時間加熱し
た後、この混合液を水(50ml)に注いで酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。抽出液
をあわせて水(40ml)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(40ml)で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。シリカゲル上で酢酸エチルを展開溶
媒としたフラッシュクロマトグラフィーを行って残渣を精製し、(R)-1-(5-シア
ノヘキシル)-3,7-ジメチルキサンチン(CT16575)(280mg)を得た。

【０２４４】 （実施例２６） (R)-8-アミノメチル-1-(5-シアノヘキシル)-3-メチルキサンチン(CT30289)
の合成 (S)-1-(5-アセトキシヘキシル)-8-ヒドロキシメチル-3-メチルキサンチン((R)
-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-8-アミノメチル-3,7-ジメチルキサンチンライブラ
リの合成方法に記載した方法で調製した)(10.5g、31mmol)及び炭酸カリウム(8.6
g、62mmol)のジメチルホルムアミド懸濁液に、臭化ベンジル(6.67g、39mmol)を
加えた。室温で一晩撹拌した後、混合液を氷水(250ml)中に注ぎ、0〜5℃で1時間
撹拌した。沈殿物を濾過し、水(4×50ml)で洗浄した後減圧下で乾燥して(S)-1-(
5-アセトキシヘキシル)-7-ベンジル-8-ヒドロキシメチル-3-メチルキサンチン(9
.8g、収率74％)を得た。

【０２４５】 塩化チオニルの溶液(100ml)に、(S)-1-(5-アセトキシヘキシル)-7-ベンジル-8
-ヒドロキシメチル-3-メチルキサンチン(9.8g、22.9mmol)を加えた。室温で3時
間撹拌した後、未反応の塩化チオニルを減圧下で揮発させた。残渣として得られ
た油状物を、シリカゲル上で酢酸エチル-へキサン(1:1)を展開溶媒としたフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製し、無色の油状物として(S)-1-(5-アセト
キシヘキシル)-7-ベンジル-8-クロロメチル-3-メチルキサンチン(8.7g、収率85
％)を得た。

【０２４６】 (S)-1-(5-アセトキシヘキシル)-7-ベンジル-8-クロロメチル-3-メチルキサン
チン(8.7g、19.5mmol)の溶液に、塩化水素のエーテル溶液(1.0M、20ml)を加えた
。室温で24時間撹拌した後、減圧下で溶媒を揮発させて、白色の固形物として(S
)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-ベンジル-8-クロロメチル-3-メチルキサンチン(
7.0g、収率89％)を得た。

【０２４７】 (S)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-ベンジル-8-クロロメチル-3-メチルキサン
チン(2.0g、5.0mmol)及びアジ化ナトリウム(1.62g、25mmol)のメチルスルホキシ
ド懸濁液(15ml)を60℃で一晩撹拌した。混合液に水(30ml)を加えて反応を中止し
た後、酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。抽出液をあわせて、水(2×10ml)及び飽
和塩化ナトリウム水溶液(25ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下で濃縮した。シリカゲル上で酢酸エチルを展開溶媒としたフラッシュクロマト
グラフィーを行って残渣を精製し、無色の油状物として(S)-1-(5-ヒドロキシヘ
キシル)-7-ベンジル-8-アジドメチル-3-メチルキサンチン(1.7g、収率83％)を得
た。

【０２４８】 (S)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-ベンジル-8-アジドメチル-3-メチルキサン
チン(1.7g、1.65mmol)のエタノール溶液(100ml)に、10％のパラジウムを含んだ
炭素触媒(250mg)を加えた。この混合液をParr社製の振盪機を用いて水素ガス(50
psi)で18時間処理した。濾過によって触媒を除去し、減圧下で溶媒を揮発させる
ことにより、(S)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-ベンジル-8-アミノメチル-3-メ
チルキサンチン(1.6g、収率100％)を得た。

【０２４９】 (S)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-ベンジル-8-アミノメチル-3-メチルキサン
チン(1.6g、4.1mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.26g、12.5mmol)及び二炭酸
二第３ブチル(1.63g、7.5mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、減圧下で溶媒
を揮発させた。シリカゲル上で酢酸エチルを展開溶媒としたフラッシュクロマト
グラフィーを行って粗生成物を精製し、白色の固形物として(S)-1-(5-ヒドロキ
シヘキシル)-7-ベンジル-8-(N-BOC-アミノメチル)-3-メチルキサンチン(1.5g、
収率75％)を得た。

【０２５０】 (S)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-ベンジル-8-(N-BOC-アミノメチル)-3-メチ
ルキサンチン(0.6g、1.24mmol)のエタノール溶液(100ml)に、10％のパラジウム
を含んだ炭素触媒(0.5g)を加えた。この混合液をParr社製の振盪機を用いて水素
ガス(50psi)で18時間処理した。濾過によって触媒を除去し、減圧下で溶媒を揮
発させることにより、(S)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-8-(N-BOC-アミノメチル)-
3-メチルキサンチン(0.4g、収率82％)を得た。

【０２５１】 (S)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-8-(N-BOC-アミノメチル)-3-メチルキサンチン
(0.4g、1.0mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(0.61g、5.0mmol)のクロロホル
ム溶液に、無水メタンスルホン酸(methanesulfonic anhydride)(0.35g、2.0mmol
)を加えた。室温で一晩撹拌した後、減圧下で溶媒を揮発させた。酢酸エチルと
水の混合液(1:1)を加えた。有機層を硫酸水素カリウム水溶液(0.1N)で洗浄してp
H2〜3にし、さらに水(2×15ml)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(15ml)で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、白色固形物とし
て(S)-1-(5-メタンスルホニロキシヘキシル)-8-(N-BOC-アミノメチル)-3-メチル
キサンチン(0.47g、収率100％)を得た。

【０２５２】 (S)-1-(5-メタンスルホニロキシヘキシル)-8-(N-BOC-アミノメチル)-3-メチル
キサンチン(0.47g、1.0mmol)及びシアン化カリウム(0.39g、6.0mmol)のジメチル
スルホキシド懸濁液(8.0ml)を60℃で一晩撹拌した。水(30ml)を加えることによ
って反応を停止した後、酢酸エチル(3×15ml)で抽出した。抽出液をあわせて水(
2×15ml)及び飽和塩化ナトリウム溶液(15ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下で濃縮した。シリカゲル上で15％メタノール-酢酸エチルを展開
溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーを行って粗生成物を精製し、油状物と
して(R)-1-(5-シアノヘキシル)-8-(N-BOC-アミノメチル)-3-メチルキサンチン(0
.25g、収率62％)を得た。

【０２５３】 50％トリフルオロ酢酸-ジクロロメタン溶液(15ml)に、(R)-1-(5-シアノヘキシ
ル)-8-(N-BOC-アミノメチル)-3-メチルキサンチン(0.21g、0.52mmol)を加えた。
室温で3時間撹拌した後、減圧下で溶媒及び過剰な試薬を揮発させた。残渣をア
ンモニア-メタノール溶液(2.0M、10ml)で処理し、1時間撹拌した。減圧下で濃縮
した後、シリカゲル上で水酸化アンモニウム(37％水溶液)-メタノール-酢酸エチ
ル(1:10:5)の混液を展開溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーを行って粗生
成物を精製し、白色固形物として(R)-8-アミノメチル-1-(5-シアノヘキシル)-3-
メチルキサンチン(0.06g、収率38％)を得た。

【０２５４】 （実施例２７） (R)-1-(5-ジメチルアミノヘキシル)-8-アミノメチル-3-メチルキサンチン(C
T30280)の合成 (S)-1-(5-メタンスルホニロキシヘキシル)-8-(N-BOC-アミノメチル)-3-メチル
キサンチン(CT30289で説明した方法と同様に調製した)(0.82g、1.8mmol)及びア
ジ化ナトリウム(0.56g、8.6mmol)のジメチルスルホキシド懸濁液(5.0ml)を60℃
で一晩撹拌した。水(20ml)を加えることにより反応を中止した後、酢酸エチル(3
×15ml)で抽出した。有機層を水(2×15ml)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(15ml)
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮することにより、白色
固形物として(R)-1-(5-アジドヘキシル)-8-(N-BOC-アミノメチル)-3-メチルキサ
ンチン(0.7g、収率90％)を得た。

【０２５５】 (R)-1-(5-アジドヘキシル)-8-(N-BOC-アミノメチル)-3-メチルキサンチン(0.
7g、1.6mmol)のエタノール溶液(40ml)に、10％のパラジウムを含んだ炭素触媒(0
.3g)を加えた。この混合液をParr社製の振盪機を用いて水素ガス(50psi)で18時
間処理した。濾過によって触媒を除去し、減圧下で溶媒を揮発させることにより
、白色固形物として(R)-1-(5-アミノヘキシル)-8-(N-BOC-アミノメチル)-3-メチ
ルキサンチン(0.5g、収率77％)を得た。

【０２５６】 (R)-1-(5-アミノヘキシル)-8-(N-BOC-アミノメチル)-3-メチルキサンチン(0.4
g、1.0mmol)のメタノール溶液(10ml)にホルムアルデヒド(37％水溶液)(0.4ml)を
加え、さらに水素化シアノホウ素ナトリウム(0.1g、1.5mmol)を加えた。室温で1
時間撹拌した後、減圧下で溶媒を揮発させた。シリカゲル上で水酸化アンモニウ
ム(37％水溶液)-メタノール-酢酸エチル(1:10:5)の混液を展開溶媒としたフラッ
シュクロマトグラフィーを行って粗生成物を精製し、油状物として(R)-1-(5-ジ
メチルアミノヘキシル)-8-(N-BOC-アミノメチル)-3-メチルキサンチン(0.20g、
収率47％)を得た。

【０２５７】 50％トリフルオロ酢酸-ジクロロメタン溶液(15ml)に、(R)-1-(5-ジメチルアミ
ノヘキシル)-8-(N-BOC-アミノメチル)-3-メチルキサンチン(0.16g、0.38mmol)を
加えた。室温で3時間撹拌した後、減圧下で溶媒及び過剰な試薬を揮発させた。
残渣をアンモニア-メタノール溶液(2.0M、10ml)で処理し、1時間撹拌した。減圧
下で濃縮しすることにより粗生成物がえられ、シリカゲル上で水酸化アンモニウ
ム(37％水溶液)-メタノール-酢酸エチル(2:10:1)の混液を展開溶媒としたフラッ
シュクロマトグラフィーによってこの粗生成物を精製し、油状物として(R)-1-(5
-ジメチルアミノヘキシル)-8-アミノメチル-3-メチルキサンチン(0.062g、収率5
0％)を得た。

【０２５８】 （実施例２８） (R)-1-(5-ジメチルアミノヘキシル)-8-N-メチルアミノメチル-3-メチルキサ
ンチン(CT30274)の合成 (S)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-ベンジル-8-クロロメチル-3-メチルキサン
チン(CT30289で説明した方法と同様に調製した)(2.3g、5.68mmol)ののメタノー
ル溶液(50ml)に、メチルアミン(40％水溶液、50ml)を加えた。室温で2時間撹拌
した後、減圧下で溶媒及び過剰な試薬を揮発させた。トリエチルアミンとエタノ
ールとの混液(1:4)(100ml)を加えた後、減圧下で濃縮することにより、白色粉末
として(S)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-ベンジル-8-メチルアミノメチル-3-メ
チルキサンチン(0.7g、収率90％)を得た。

【０２５９】 (S)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-ベンジル-8-メチルアミノメチル-3-メチル
キサンチンのメタノール溶液(35ml)にトリエチルアミン(1.44g、14.2mmol)を加
え、さらに二炭酸二第３ブチル(1.63g、7.5mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した
後、減圧下で混合液を濃縮した。残渣を水(50ml)で洗浄した後、酢酸エチル(3×
50ml)で抽出した。抽出液をあわせて、水(2×25ml)及び飽和塩化ナトリウム水溶
液(25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで洗浄した後、減圧下で濃縮した。シリカゲ
ル上で酢酸エチル-へキサン(1:1)を展開溶媒としたフラッシュクロマトグラフィ
ーを行って粗生成物を精製し、白色の固形物として(S)-1-(5-ヒドロキシヘキシ
ル)-7-ベンジル-8-(N-BOC-メチルアミノメチル)-3-メチルキサンチン(2.1g、収
率76％)を得た。

【０２６０】 (R)-1-(5-ジメチルアミノヘキシル)-8-N-メチルアミノメチル-3-メチルキサン
チン(CT30274)は、(S)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-ベンジル-8-(N-BOC-メチル
アミノメチル)-3-メチルキサンチンから、前述した(S)-1-(5-ヒドロキシヘキシ
ル)-7-ベンジル-8-(N-BOC-メチルアミノメチル)-3-メチルキサンチンからの(R)-
1-(5-ジメチルアミノヘキシル)-8-アミノメチル-3-メチルキサンチン(CT30280)
の合成方法に従って合成することができる。

【０２６１】 （実施例２９） 7位が置換された(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチルキサンチンライブ
ラリの合成方法 （ａ） 臭化されたポリスチレンを、Farrall, M.J., Frechet, M.J., J. Org
. Chem., 1976, 41, 38877-82に記載された方法を用いて合成した。トリフルオ
ロ酢酸タリウム(700mg、1.3mmol)をポリスチレン樹脂(10g)の四塩化炭素懸濁液(
150ml)に加えた。暗所で30分撹拌した後、臭素(6.8g、42mmol)の四塩化炭素溶液
(10ml)を穏やかに加えた。室温にて暗所で1時間撹拌した後、反応液を90分還流
加熱した。固形物を濾過した後、四塩化炭素、アセトン、アセトン-水(2:1)、ベ
ンゼン及びメタノール(各20ml)で洗浄し、減圧下で乾燥して臭化されたポリエチ
レン(13.6g)を得る。

【０２６２】 （ｂ） クロロシリル化されたポリスチレンを、Farrall, M.J., Frechet, M.
J., J. Org. Chem 1976, 41, 3877-82に記載されたものと同様の方法を用いて合
成した。臭化されたポリスチレン(8g)の無水テトラヒドロフラン懸濁溶液(90ml)
を30分撹拌した後、2.7Mのn-ブチルリチウム-ヘプタン溶液(24ml、64mmol)溶液
を加えた。60℃で30分間撹拌した後、反応液を室温まで冷却し、上清を他の容器
に移すことで除去した。-45℃に冷却した後、無水テトラヒドロフラン(30ml)を
加え、その後ジクロロジイソプロピルシラン(11.85g、64mmol)を加えた。反応液
を室温まで温めた後、12時間振盪した。固形物を濾過した後、乾燥したテトラヒ
ドロフラン(30ml)によりアルゴン加圧下で洗浄し、減圧下で乾燥してクロロシリ
ル化されたポリスチレン(9.24g)を得た。

【０２６３】 （ｃ） 7-ベンジル-3-メチルキサンチン(3.2g、133mmol)(実施例１８のCT224
04の合成方法の記載に従って調製したもの)のジメチルスルホキシド懸濁液(200m
l)に95％の水素化ナトリウム(3.2g、133mmol)を10分以上の時間をかけて少しず
つ加えた。30分撹拌した後、(R)-5-アセトキシ-1-クロロヘキサン(19.63g、110m
mol)を正確に加えた。70〜80℃で6時間加熱した後、反応液に水(500ml)を加えて
反応を中止し、酢酸エチル(3×150ml)で抽出した。減圧下で溶媒を揮発させるこ
とにより、粗生成物が得られ、これをシリカゲル上で20%ヘキサン/酢酸エチルを
展開溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、(R)-1-(5-アセ
トキシヘキシル)-7-ベンジル-3-メチルキサンチン(33.7g)を得た。

【０２６４】 （ｄ） 炭酸カリウム(30g)を(R)-1-(5-アセトヘキシル)-7-ベンジル-3-メチ
ルキサンチン(33.7g、84.7mmol)のメタノール溶液(400ml)に加えて、12時間還流
した。減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル(500ml)と水(300ml)とで区画した
。有機層を水(100ml)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
濃縮することによって、(R)-7-ベンジル-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチルキ
サンチン(27g)を得た。

【０２６５】 （ｅ） (R)-7-ベンジル-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチルキサンチン(33.
7g、84.7mmol)、メタノール(60ml)、酢酸(60ml)及び10%のパラジウムを含んだ炭
素(6g)からなる混合液に、Parr社製の振盪機を用いて水素ガス(40psi)で処理し
た。14時間後、混合液を濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上で10
%メタノール/酢酸エチルを展開溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーを行っ
て残渣を精製し、(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチルキサンチン(15g)を得
た。

【０２６６】 （ｆ） クロロシリル化されたポリスチレン(3.51g)を、(R)-1-(5-ヒドロキシ
ヘキシル)-3-メチルキサンチン(6.15g、23.1mmol)及びイミダゾール(2.1g、30.8
mmol)のジクロロメタン-ジメチルホルムアミド(3:1)溶液(40ml)と共に48時間振
盪した。固形物を濾過後、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン及び酢酸エチ
ル(各5×10ml)によって洗浄し、減圧下で乾燥することによって、樹脂上に積載
された(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチルキサンチン(4.556g)を得た。濾
液は減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上で10%メタノール/酢酸エチルを展開
溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、未反応の(R)-1-(5
-ヒドロキシヘキシル)-3-メチルキサンチン(3.76g)を回収した。

【０２６７】 （ｇ） 樹脂に積載された(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチルキサンチ
ン(2g)を1,2-ジクロロエタン-ジメチルホルムアミド(4:3、175ml)に均質な懸濁
液となるように懸濁した。均質な懸濁液を、96個のウェルを持つフィルター板の
80個のウェルに均等に(1個のウェルに付き2.2ml)分配した。溶媒は濾過によって
除去し、各ウェル中の樹脂をジクロロメタン(1個のウェルに付き1.25ml)で洗浄
した。ジエチルアゾジカルボキシレート(4.38g、25mmol)のジクロロメタン溶液(
25ml)を、トリフェニルホスフィン(6.77g、25.8mmol)のテトラヒドロフラン溶液
(20ml)に、0〜5℃で穏やかに加えた。この溶液を80個のウェルに均等に分配した
。1Mのそれぞれ異なる80種類のアルコール-テトラヒドロフラン溶液(1個のウェ
ルに付き0.27ml、0.27mmol)を加えた(各ウェルに付き1種類のアルコールとなる)
。濾過した後、各ウェルをジクロロメタン(5×1ml)で洗浄した。生成物は、トリ
フルオロ酢酸-メタノール-ジクロロエタン溶液(2:1:1、1個のウェルに付き0.5ml
)で処理することによって樹脂から分離した。2時間振盪した後、96ウェル用の回
収用プレートに濾過し、20％メタノール-ジクロロメタン(1個のウェルに付き2×
0.5ml)で樹脂を洗い流した後、回収用プレートの内容物を減圧下で濃縮して、7
位が置換された(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチルキサンチンの80種類の
ライブラリを得た。各生成物の純度は博捜クロマトグラフィ(TLC)で評価した。

【０２６８】 （実施例３０） 7位が置換された(S)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチルキサンチンライブ
ラリの合成方法 （ａ） ジエチルアゾジカルボキシレート(14.63g、84mmol)を、(R)-7-ベンジ
ル-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチルキサンチン(実施例２９に従って調製し
たもの)(20g、56mmol)、4-ニトロベンゼン酸(14g、84mmol)及びトリフェニルホ
スフィン(22g、84mmol)のテトラヒドロフラン溶液(200ml)に滴下によって加えた
。30分撹拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上で30%酢酸エチル-
ヘキサンを展開溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーを行って残渣を精製し
、(S)-7-ベンジル-1-(5-(4-ニトロベンゼン)ヘキシル)-3-メチルキサンチン(25g
)を得た。

【０２６９】 （ｂ） (S)-7-ベンジル-1-(5-(4-ニトロベンゼン)ヘキシル)-3-メチルキサン
チン(25g、49.5mmol)を、水酸化ナトリウム(3.36g、84mmol)のメタノール溶液(2
00ml)に加えた。2時間撹拌した後、1M塩酸を加えることによってpH値を4に調節
した。減圧下で濃縮した後、残渣を水(150ml)と酢酸エチル(300ml)とで区画した
。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で(150ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。シリカゲル上で20%ヘキサン-酢酸エチルを
展開溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーを行って残渣を精製し、(S)-7-ベ
ンジル-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチルキサンチン(14g)を得た。

【０２７０】 （ｃ） (S)-7-ベンジル-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチルキサンチン(14g
、39mmol)、酢酸(100ml)、メタノール(50ml)及び10%のパラジウムを含んだ炭素(
5g)からなる混合液に、Parr社製の振盪機を用いて水素ガス(40psi)で14時間処理
した。混合液を濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上で10%メタノ
ール-酢酸エチルを展開溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーを行って残渣
を精製し、(S)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチルキサンチン(6.5g)を得た。

【０２７１】 （ｄ） 7位が置換された(S)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチルキサンチン
のライブラリは、実施例２９に示した(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチル
キサンチンから7位が置換された(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチルキサン
チンのライブラリを合成する方法に従って、(S)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-
メチルキサンチンから合成した。

【０２７２】 （実施例３１） 3位が置換された(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-メチルキサンチンライブ
ラリの合成方法 （ａ） 水酸化カリウム(1.0g、17.8mmol)を、(R)-1-(5-アセトキシヘキシル)
-7-メチルキサンチン(CT12460で説明した方法と同様に調製した)(3.8g、12.3mmo
l)のメタノール-水(1:1、100ml)溶液に加えた。3時間撹拌した後、1N塩酸を加え
ることによって溶液のpH値を7に調節した。溶液を減圧下で濃縮した後、シリカ
ゲル上で15%メタノール-酢酸エチルを展開溶媒としたフラッシュクロマトグラフ
ィーを行って残渣を精製し、(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-メチルキサンチ
ン(2.5g)を得た。

【０２７３】 （ｂ） 3位が置換された(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-メチルキサンチン
のライブラリは、実施例２９に示した(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチル
キサンチンから7位が置換された(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチルキサン
チンのライブラリを合成する方法に従って、(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-
メチルキサンチンから合成した。

【０２７４】 （実施例３２） 3位が置換された(S)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-メチルキサンチンライブ
ラリの合成方法 （ａ） (S)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-メチルキサンチンは、実施例３０
に示した(R)-7-ベンジル-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチルキサンチンから(S
)-7-ベンジル-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチルキサンチンを合成する方法に
従って、(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-メチルキサンチンから合成した。

【０２７５】 （ｂ） 3位が置換された(S)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-メチルキサンチン
のライブラリは、実施例３０に示した(S)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチル
キサンチンから7位が置換された(S)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチルキサン
チンのライブラリを合成する方法に従って、(S)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-
メチルキサンチンから合成した。

【０２７６】 （実施例３３） (R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-エトキシメチル-8-アミノ-3-メチルキサ
ンチンライブラリの合成方法 （ａ） (R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-8-ブロモ-7-エトキシメチル-3-メチ
ルキサンチン(CT12440で説明した方法と同様に調製した)(3.8g、8.5mmol)のメタ
ノール溶液(150ml)に、塩化水素のエーテル溶液(1.0M、20ml)を加えた。混合液
を室温で24時間撹拌した。減圧下で溶媒を揮発させて、白色の固形物として(R)-
1-(5-ヒドロキシヘキシル)-8-ブロモ-3-メチルキサン(2.9g、収率98％)を得た。

【０２７７】 （ｂ） (R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-8-ブロモ-3-メチルキサンチン(2.9g
、8.4mmol)及び炭酸カリウム(1.5g、10.5mmol)のジメチルホルムアミド懸濁液(7
0ml)を撹拌しながら、クロロメチル-エチルエーテル(0.83g、8.8mmol)を加えた
。室温で一晩撹拌した後、混合液を氷冷水(250ml)中に注ぎ、0〜5℃で1時間撹拌
した。沈殿物を濾過し、水(5×25ml)で洗浄した後、減圧下で乾燥して、白色の
固形物として(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-8-ブロモ-7-エトキシメチル-3-メ
チルキサンチン(2.5g、収率74％)を得た。

【０２７８】 （ｃ） (R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-8-ブロモ-7-エトキシメチル-3-メチ
ルキサンチン(2.5g、6.2mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.38g、3.3mmol)及
びトリエチルアミン(1.25g、6.2mmol)のクロロホルム溶液(40ml)に、無水コハク
酸(0.93g、9.3mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合液を氷冷水(250ml)
中に注ぎ、0〜5℃で1時間撹拌した。硫酸水素カリウム水溶液(0.1N)を加えてpH2
〜3にした。有機層を分離して飽和塩化ナトリウム水溶液(2×35ml)で洗浄した後
、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、油状物質として(R
)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-8-ブロモ-7-エトキシメチル-3-メチルキサンチン-
モノコハク酸エステル(3.0g、収率96％)を得た。

【０２７９】 （ｄ） (R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-8-ブロモ-7-エトキシメチル-3-メチ
ルキサンチン-モノコハク酸エステル(3.0g、6.0mmol)、4-ジメチルアミノピリジ
ン(0.24g、2.1mmol)及びArgo-Gel-NH₂樹脂(5.0g、2.1mmol)のクロロホルム懸濁
液(70ml)に、ジイソプロピルカルボジイミド(0.76g、6.0mmol)を加えた。反応液
を室温で24時間振盪した。樹脂を濾過した後、クロロホルム(3×50ml)、クロロ
ホルム-ジメチルホルムアミド(1:1、3×50ml)、ジメチルホルムアミド(2×50ml)
、クロロホルム-ジメチルホルムアミド(1:1、3×50ml)及びクロロホルム(4×50m
l)で洗浄した。減圧下で乾燥して、樹脂に結合した(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシ
ル)-8-ブロモ-7-エトキシメチル-3-メチルキサンチン(スクシネート結合)(6.0g)
を得た。

【０２８０】 （ｅ） 前述のようにして得られた樹脂に結合した(R)-1-(5-ヒドロキシヘキ
シル)-8-ブロモ-7-エトキシメチル-3-メチルキサンチン(スクシネート結合)を96
個のウェルを持つテフロンフィルターブロック(Charybdis社)の80個のウェルに
均等に分配した。それぞれ異なる80種類のアミン-ジメチルスルホキシド溶液(10
個は同等、1.0M)を各ウェルに加えた(１個のウェルに付き１種類)。ブロックを
密閉した後、振盪培養装置にて60℃で振盪した。濾過した後、各ウェルの樹脂を
ジメチルスルホキシド(3×0.25ml)、クロロホルム-ジメチルスルホキシド(1:1、
3×0.25ml)、ジメチルホルムアミド(3×0.25ml)及びクロロホルム(3×0.25ml)で
洗浄した。生成物は、アンモニア-メタノール溶液(2.0M、1個のウェルに付き0.6
5ml)加えるによって樹脂から分離した。室温で48時間振盪した後、各ウェルの樹
脂を濾過し、濾液を96ウェル用の回収用プレートの80個のウェルに濾液を回収し
た。減圧下で揮発させることにより、(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-エトキ
シメチル-8-アミノ-3-メチルキサンチンのライブラリを得た。

【０２８１】 （実施例３４） (R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-8-アミノ-3-メチルキサンチンライブラリの
合成方法 実施例３３で説明した(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-7-エトキシメチル-8-ア
ミノ-3-メチルキサンチンライブラリを、濃塩酸とエタノールの混液(1:4、各ウ
ェルに0.8ml)で処理した後、ブロックを80℃で加熱した。残存する試薬及び副生
成物を減圧下で蒸発させて、(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-8-アミノ-3-メチル
キサンチンライブラリを得た。

【０２８２】 （実施例３５） (R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-8-アミノメチル-3,7-ジメチルキサンチンラ
イブラリの合成方法 （ａ） (R)-3-(5-アセトキシヘキシル)-6-アミノ-1-メチル-5-ニトロソ-ウラ
シル(CT12452で述べた法により調製した)(23.35g、74.8mmol)の水懸濁溶液(230m
l)を60℃に加熱撹拌し、亜二チオン酸ナトリウム(61.7g)を少しずつ加えた。60
℃で1時間加熱した後、反応液を0〜5℃に冷却した。クロロホルム(240ml)を加え
、その後炭酸カリウム(5.18g、37.5mmol)を少しずつ加えた。反応液は0〜5℃で
さらに0.5時間撹拌し、この間にベンジルオキシアセチルクロリド(20.7g、112mm
ol)を滴下によって加えた。さらに1時間0〜5℃で撹拌し、この混合液を10％メタ
ノール-クロロホルム溶液(1100ml)で抽出した。抽出液の水層は、さらに10％メ
タノール-クロロホルム溶液(3×250ml)で抽出した。抽出液の有機層をあわせて
減圧下で揮発させることにより、ベージュ色の固形物が得られ、これを10％水酸
化ナトリウム水溶液(500ml)に溶かし、還流下で0.5時間加熱した。0〜5℃に冷却
した後、濃塩酸を加えてpH2〜3に調節し、酢酸エチル(5×250ml)で抽出した。抽
出液をあわせて飽和塩化ナトリウム水溶液(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下で濃縮することにより粗生成物を得た。再結晶化(酢酸エ
チル-ヘキサン)により、白色の固形物として(R)-8-ベンジルオキシメチル-1-(5-
ヒドロキシヘキシル)-3-メチルキサンチン(22.0g、収率77％)を得た。

【０２８３】 （ｂ） (R)-8-ベンジルオキシメチル-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチルキ
サンチン(19.9g、51.5mmol)、トリエチルアミン(10.4g、103mmol)及び4-ジメチ
ルアミノピリジン(1.33g、11mmol)のクロロホルム溶液(130ml)に、無水酢酸(6.5
7g、64.4mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応液にメタノール(5ml)を
加えて反応を中止した。この混合液を硫酸水素カリウム水溶液(0.1N)で洗浄して
pH6〜7に調節し、その後さらに水(2×50ml)および飽和塩化ナトリウム水溶液(50
ml)で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、有機層を減圧下で揮発するこ
とにより、白色の固形物として(R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-8-ベンゾキシメ
チル-3-メチルキサンチン(19.6g、収率88％)を得た。

【０２８４】 （ｃ） (R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-8-ベンゾキシメチル-3-メチルキサン
チン(4.0g、9.33mmol)の酢酸溶液(40ml)に10%のパラジウムを含んだ炭素(5.2g)
を加えた。この混合液を、Parr社製の振盪機を用いて水素ガス(50psi)で18時間
処理した。混合液を濾過して触媒を除去し、溶媒を減圧下で揮発することにより
、白色の固形物として(R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-8-ヒドロキシメチル-3-メ
チルキサンチン(2.8g、収率88％)を得た。

【０２８５】 （ｄ） (R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-8-ヒドロキシメチル-3-メチルキサン
チン(6.35g、18.8mmol)及び炭酸カリウム(5.2g、38mmol)のジメチルホルムアミ
ド溶液(55ml)を撹拌しながら、ヨウ化メチル(4.0g、28.2mmol)を加えた。室温で
一晩撹拌した後、混合液を氷冷水(250ml)に注いで0〜5℃で1時間撹拌した。沈殿
物を濾過した後、水(5×25ml)で洗浄し、減圧下で乾燥して、白色の固形物とし
て(R)-1-(5-アセトキシヘキシル)-8-ヒドロキシメチル-3,7-ジメチルキサンチン
(6.3g、収率95％)を得た。

【０２８６】 （ｅ） 塩化チオニル(30ml)を0〜5℃で撹拌しながら、(R)-1-(5-アセトキシ
ヘキシル)-8-ヒドロキシメチル-3,7-ジメチルキサンチン(6.3g、17.9mmol)を加
えた。室温で一晩撹拌した後、未反応の塩化チオニルと揮発性の副生成物を減圧
下で揮発させた。残渣の油状物にメタノール(300ml)を加えた後、塩化水素のエ
ーテル溶液(1.0M、20ml)を加えた。12時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で揮
発させ、白色の固形物として(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-8-クロロメチル-3,
7-ジメチルキサンチン(5.6g、収率96％)を得た。

【０２８７】 （ｆ） (R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-8-クロロメチル-3,7-ジメチルキサン
チン(5.6g、17.0mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシメチルポリス
チレン(DHP-HM樹脂、Novabiochem社)(3.6g、3.4mmol)、ジクロロエタン(55ml)及
びジメチルスルホキシド(20ml)からなる懸濁液に、p-トルエンスルホン酸(0.9g
、3.4mmol)を加えた。4℃で16時間振盪した後、樹脂を濾過してジメチルスルホ
キシド(3×50ml)、ジクロロメタン-ジメチルスルホキシド(1:1)(3×50ml)及びジ
クロロメタン(4×50ml)で洗浄した。減圧下で乾燥することにより、樹脂に結合
した(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-8-クロロメチル-3,7-ジメチルキサンチン(4
.65g)を得た。

【０２８８】 （ｇ） 樹脂に結合した(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-8-クロロメチル-3,7-
ジメチルキサンチン(4.65g)を、96個のウェルを持つテフロン（登録商標）フィ ルターブロック(Charybdis社)の80個のウェルに均等に分配した。それぞれ異な る80種類のアミン-テトラヒドロフラン溶液(10個は同等、1.0M)を各ウェルに加 えた(１個のウェルに付き１種類)。ブロックを密閉した後、振盪培養装置にて50 ℃で18時間振盪した。濾過した後、各ウェルの樹脂をジメチルスルホキシド(5× 0.6ml)、ジクロロメタン-ジメチルスルホキシド(1:1、10×0.6ml)及びジクロロ メタン(5×0.6ml)で洗浄した。生成物は、塩化水素(4.0M-ジオキシド溶液)、エ タノール及びジクロロメタンからなる溶液(2:1:1、1個のウェルに付き0.8ml)加 えるによって樹脂から分離した。室温で48時間振盪した後、各ウェルの樹脂を濾 過し、濾液を96ウェル用の回収用プレートの80個のウェルに濾液を回収した。減 圧下で揮発させることにより、(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-8-アミノメチル -3,7-ジメチルキサンチンのライブラリを得た。

【０２８９】 （実施例３６） IL-12シグナルに対する効果 本実施形態では、本発明の化合物がIL-12シグナルを阻害することによって試
験管内でのTh1細胞の分化を抑制する能力について説明する。化合物AからYのそ
れぞれについてLeGross et al., J. Exp. Med., 172:921-929(1990)の記載に従
ってIL-12依存性の試験管内でのヘルパーT細胞分化分析を行った。遺伝子組み換
えによるIL-12をTh1分化の誘導に用いた。脾臓T細胞の精製は、Klaus et al., J
. Immunol. 149:67-1875(1992)の記載の手順に従い、RA3-3A 1/6.1抗体(抗-B220
)、J11d抗体及びMAR18.5抗体(抗カッパ鎖)を用いた補体依存性の毒性によるB細
胞の抑制によって行った。脾臓T細胞を5×10⁵/mlの濃度として、不溶性の抗CD3
抗体(145-2C11、Pharmingen社、サンディエゴ、カリフォルニア州)を単独で、又
は抗CD3抗体と5U/mlのIL-12とを共に用いて、本発明に係る各化合物の用いて又
は用いずに、脾臓T細胞の刺激を行った。7日後、同数の生存細胞を抗CD3抗原を
用い且つ本発明の化合物を用いずに24時間再刺激し、上清を回収してIFN-γの生
産量を調べた。IFN-γ及びIL-4の濃度は、ゲンザイム社(Genzyme)製のIFN-γ及
びIL-4に特異的なインターテストキットを用いて測定した。結果を表2に示す。

【０２９０】

【表２】

【０２９１】 外因性のIL-12存在下での抗CD3刺激性のT細胞の培養によって、Th1分化は誘導
された。この条件では、抗CD3抗体単独でT細胞を刺激した場合に比べてTh1分化
はかなり増大していた。T細胞の活動期に試験化合物が存在するとTh1分化が阻害
され、外因性のIL-12を加えるとその分化が増大するということが観察された。
「IC₅₀μＭ」という列の値は抗CD3抗体のみを用いた2度目の刺激によるIFN-γ生
産によって決定される、IF-12誘導性Th1細胞分化の阻害の程度を示している。い
ずれの化合物も、一週間培養後のT細胞の生存率及び回復に影響を与えていなか
った。

【０２９２】 （実施例３７） IL-12によって誘導されるIFN-γ生産への影響 IL-12がTh1細胞の生産を誘導する能力は、IL-12自身によって誘導されるもの
として知られるサイトカインの一種であるIFN-γによって補助されている。(R)-
3-(N-ビオチニル-6-アミノヘキシル)-1-(5-ヒドロキシヘキシル) -7-メトキシル
キサンチン(CT12460)及び(R)-3-(N-ビオチニル-2-アミノエチル)-1-(5-ヒドロキ
シヘキシル) -7-メトキシルキサンチン(CT13410)を、Kobayashi, M., et al "Id
entification and Purification of Natural Killer Cell Stimulatory Factor
(NKSF),A Cytokine with Multiple Biologic Effects on Human Lymphocytes",J
. Exp Med. U, 170:827-845(特に829,830及び836)(1989)に述べられているとお
り、インターフロンガンマ(IFN-γ)誘導分析によって調べた。この点に関しては
、Wolf, S., et al., "Interleukin 12:A Key Modulator of Immune Function."
Stem Cells, 12:154-168(1994)及び前述のTrinchierの文献が参照できる。図１
に示すように、CT12460及びCT13410を秘蔵細胞の培地に加えた場合、IL-12によ
って誘導されるIFN-γの分泌は阻害された。従って、このデータはCT12460及びC
T13410の両方とも試験管内におけるIL-12による情報伝達の効果的な阻害剤であ
るということを示している。

【０２９３】 （実施例３８） 代謝の安定性 本発明の化合物は、以下に概説するミクロソーム代謝物質のスクリーニング分
析に述べるように、代謝の上で安定であるということが示された。本発明の化合
物及び(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3,7-ヂメチルキサンチン("リソフィリン
（lisofylline）"又は"LSF")（コントロールとして使用した）をヒト又はサル由
来のミクロソームと共にインキュベートし、各化合物の減少量を測定して比較し
た。

【０２９４】 このインキュベートする溶液は50μMの試験化合物、ヒト又はカニクイザル由
来のミクロソーム及び2mMのニコチンアデニンジヌクレオチドリン酸ナトリウム
塩(NADPH)の100mMのリン酸バッファー(pH7.4)溶液からなる。ミクロソーム濃度
はインキュベート開始から６０分後にLSFが約４５％になるように調製した；平
均の濃度は、ヒト又はサルについて、それぞれタンパク質濃度として5mg/ml又は
1mg/mｌであった。反応成分はゆるく蓋をしたガラス製試験管中に入れた。イン
キュベートは、湯浴付振盪機を用いて37℃で0〜60分間行い、1.2倍容量のメタノ
ールを加えることにより中止した。光学活性のある第２アルコールを保持する化
合物については、6mLのジクロロメタンを加えることによりインキュベートを中
止した。インキュベートは２回又は３回行った。LSFについては、比較用の化合
物として各化合物の分析ごとにインキュベートした。

【０２９５】 光学不活性なクロマトグラフィーのための調製として、分析試料に1-(7-ヒド
ロキシヘプチル)-3,7-ジメチルキサンチン(CT1545)(内部標準として)を、最終的
な濃度が20μg/mLとなるように加え、200gで１０分間遠心分離した。遠心で生じ
た上清を25mMのリン酸カリウム(pH3.0)で１０倍に希釈した。各分析試料の５０
μＬを、C16 RP アミドカラム(4.6mm×250mm、5ミクロン)(Spelco社製)を用いて
、カラム温度３５℃でクロマトグラフィーを行った。移動層には25mMのリン酸カ
リウム(A)及びアセトアニリン(B)を用い、概して10％のＢから75％のＢに変化す
るように濃度勾配をつけて、10ml/minの流速で15分以上分離させた。273nm又は
その他の最大吸収波長でクロマトグラムを記録した。

【０２９６】 ジクロロメタンでインキュベートを中止した試料は、2.5μｇのCT1545を加え
て凍結した。解凍によって有機層を除去し、Ｎ₂気流下で乾燥した後、250μLの
ヘキサン／イソプロパノール(90/10)中に回収した。クロマトグラフィーは、ダ
イセル社(Daicel)のキラルパックADカラム(4.6mm×250mm、10ミクロン)を用い、3
5℃の恒温、注入量25μLで、イソクラティックな展開溶媒として1.0ml/minのヘ
キサン(+0.2％トリクロロ酢酸)/イソプロパノールを用いて行った。移動層の比
率は、エナンチオマーの基準線又は基準線付近の解像度が得られるように調製し
た。分析対象となる反応は、内部標準のピーク面積に対する試験化合物又はLSF
のピーク面積の比率として測定した。代謝のパーセント比率を(反応時間60分の
比率-反応時間０分の比率)/反応時間60分の比率として計算した。代謝の安定性
は、代謝指数(MI:Metabolic index)＝試験化合物についての代謝のパーセント比
率/LSFについての代謝のパーセント比率として表現できる。

【０２９７】 本実施例において、NADPH、1塩基性リン酸カリウム、2塩基性リン酸ナトリウ
ム、及びトリクロロ酢酸はシグマ社(Sigma)のものを用いた。有機溶媒はブルデ
ィック・アンド・ジャクソン社(Burdick and Jackson)のものを用いた。水は蒸
留し且つ脱イオン処理したものを用いた。ミクロソーム(インビトロテクノロジ
ー社(In Vitro Technologies)のもの)は-70℃に凍結した懸濁培養細胞から得、
使用前まで-70℃で保存した。ヒト由来のミクロソームは性比が約50/50の15人か
ら得られたものを用い、サル由来のミクロソームは2匹又はそれ以上の雄から得
られたものを用いた。HPLCカラムはスペルコ社又はダイセル社のものを用いた。H
PLCクロマトグラフィーは島津社(Shimadzu)のシリーズ10装置を用いた。

【０２９８】 （実施例３９） 養子移入ＥＡＥ 養子移入実験アレルギー脳髄炎(EAE:experimental allergic encephalomyelit
is)のモデル系が用いられ、この方法では、免疫活性を与えられたマウスに由来
する脾臓Ｔ細胞を抗原（ミエリン由来の塩基性タンパク質）を含んだ培地で４日
間培養する。この培養細胞を免疫活性を与えられていない受容者に移入し、その
後LSF又は実施例２２の化合物(CT11558)による処理の有無による運動神経の機能
の臨床変化を評価する。これらの２つの化合物は両者とも最初の5日間、決めら
れたスケジュールに従って、強制経口投与によって与えられた。図２は、どちら
の化合物も、活性化したＴ細胞を移入され且つ基剤のみを強制経口投与された動
物に比べて、臨床上観察される欠点について、その開始を遅らせると共にその重
大さを小さくする結果をもたらすことを示している。

【０２９９】 （実施例４０─ＧＶＨＤモデル─） 移植片対受容者病(GVHD:graft-versus-host disease)を用いたモデルでは、親
の主要なH2遺伝子が不適合になるように交雑された、放射線照射された雑種第１
世代F1を受容者の個体群として、コンカナバリンＡ(Con A: Conconavalin A)及
びIL-12を用いて試験管内で免疫活性を与えた母親の細胞を輸注した。LSF及び実
施例７に示した化合物(CT12441)について、その効果を基剤のみのコントロール
と比較した。これらの２つの化合物は両者とも最初の5日間、所定のスケジュー
ルに従って、強制経口投与によって与えられた。図３は、細胞の移入後36日にわ
たる調査として、免疫活性を与えられた母親のＴ細胞を移入され、且つ基剤のみ
を投与された動物と比べて、これらの２つの化合物が共に生存量の重大な増加と
いう結果をもたらすことを示している。

【０３００】 当業者は、ここで詳細に説明した発明の特定の具体例と同等なものを数多く認
めるであろうし、あるいは単に日常の実験法を用いるだけで確認できるであろう
。そのような同等なものは、この前述の請求項の範囲に含まれるように意図され
ている。

【図面の簡単な説明】

明細書の一部を構成するものとして添付された図面は本発明の実施形態を示
しており、この説明と共に本発明の本質を例示するためのものである。

【図１】IL-12によって誘導されるIFN-γ分泌量の分析における(R)-3-(N-ビ
オチニル-6-アミノヘキシル)-1-(5-ヒドロキシヘキシル) -7-メトキシルキサン
チン(CT12460)及び(R)-3-(N-ビオチニル-2-アミノエチル)-1-(5-ヒドロキシヘキ
シル) -7-メトキシルキサンチン(CT13410)がIL-12シグナルを阻害する能力を示
すグラフである。

【図２】養子移入による実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE:experimental al
lergic encephalomyelitis)モデルにおける(R)-1-(5-N,N-ジメチルアミノヘキシ
ル)-3,7-ジメチルキサンチン(CT11558)の阻害効果を示すグラフである。

【図３】GVHDに対する(R)-1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3-メチル-8-(N-メチ
ル)アミノメチルキサンチン(CT12441)の阻害効果を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/06 Ａ６１Ｐ 7/06 9/14 9/14 11/00 11/00 11/06 11/06 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 25/00 25/16 25/16 25/28 25/28 29/00 29/00 31/04 31/04 37/00 37/00 37/02 37/02 43/00 １０１ 43/00 １０１ １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 473/10 Ｃ０７Ｄ 473/10 487/04 １４０ 487/04 １４０ １４４ １４４ １４６ １４６ 519/00 ３０１ 519/00 ３０１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クラウス ステファン ジェイ． アメリカ合衆国 ニューヨーク州 10025， ニューヨーク セントラル パーク ウエ スト 11−エックスワイ 372 (72)発明者 クーマー アニル アメリカ合衆国 ワシントン州 98040， マーサー アイランド エーピーティ 569 ダブリュー ショアウッド 9015 (72)発明者 ゴング ベイオキング アメリカ合衆国 ワシントン州 98133， ショアライン 178 ストリート 2324 エヌ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 BB06 CC08 EE03 EE05 FF01 FF02 GG03 HH01 4C072 MM03 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB07 CB28 MA01 MA02 MA03 MA04 NA14 ZA02 ZA15 ZA51 ZA55 ZA59 ZA66 ZA89 ZA96 ZB05 ZB07 ZB11 ZB21 ZB35 ZC41

Claims (46)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式が下記で表される治療用化合物であって、その分割し
   たエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、塩及び溶媒和物を含める治
   療用化合物。 【化１】 ここで、 Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれC(R₃)、N、N(R₃)及びSのうちのいずれか１つであり、 R₁は水素、メチル基、C_(5-9)アルキル基、C_(5-9)アルケニル基、C_(5-9)アルキ
   ニル基、C_(5-9)ヒドロキシアルキル基、C_(3-8)アルコキシル基、C_(5-9)アルコキ
   シアルキル基及び随意に置換されたこれらの基のうちのいずれか１つであり、 R₂及びR₃はそれぞれ、水素、ハロゲン、オキソ基、C_(1-20)アルキル基、C_{(1-2 0)} ヒドロキシアルキル基、C_(1-20)チオアルキル基、C_(1-20)アルキルアミノ基、
   C_(1-20)アルキルアミノアルキル基、C_(1-20)アミノアルキル基、C_(1-20)アミノ
   アルコキシアルケニル基、C_(1-20)アミノアルコキシアルキニル基、C_(1-20)ジア
   ミノアルキル基、C_(1-20)トリアミノアルキル基、C_(1-20)テトラアミノアルキル
   基、C_(5-15)アミノトリアルコキシアミノ基、C_(1-20)アルキルアミド基、C_{(1-20 )} アルキルアミドアルキ基、C_(1-20)アルキルアミドアルキル基、C_(1-20)アミド
   アルキル基、C_(1-20)アセトアミドアルキル基、C_(1-20)アルケニル基、C_(1-20)
   アルキニル基、C_(3-8)アルコキシル基、C_(1-11)アルコキシアルキル基及びC_{(1-2 0)} ジアルコキシアルキル基のうちのいずれか１つである。 ただし、前記Ｘ及びＹが共にN(R₃)であり、前記ＺがC(R₃)であり、且つ前記R₃ が水素又はC_(1-3)アルキル基である場合には、前記R₁はω-1第2アルコールに置
   換されたC_(5-8)アルキル基ではない。
2. 【請求項２】 前記R₁はN-OH基、アシルアミノ基、シアノ基、スルホ基、ス
   ルホン基、スルフィニル基、スルフヒドリル（メルカプト）基、スルフェノ基、
   スルファニリル基、スルフアミル基、スルフアミノ基、フォスフィノ基、フォス
   フィニル基、フォスフォ基、フォスフォノ基、及び-NR^aR^b（ここで、R^a及びR^bは
   水素、随意に置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロ
   アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基及びヘテロ環基の
   うちのいずれか１つであり、R^aとR^bとは同じであってもよく、又は異なっていて
   もよい）のうちのいずれか１つの置換基で置換されている請求項１に記載の治療
   用化合物。
3. 【請求項３】 前記R₂及びR₃はメチル基、エチル基、オキソ基、イソプロピ
   ル基、n-プロピル基、イソブチル基、n-ブチル基、t-ブチル基、2-ヒドロキシエ
   チル基、3-ヒドロキシエチル基、3-ヒドロキシ-n-ブチル基、2-メトキシエチル
   基、4-メトキシ-n-ブチル基、5-ヒドロキシヘキシル基、2-ブロモプロピル基、3
   -ジメチルアミノブチル基、4-クロロペンチル基、メチルアミノ基、アミノメチ
   ル基、メチルフェニル基のうちのいずれか１つである請求項１に記載の治療用化
   合物。
4. 【請求項４】 前記R₂及びR₃の各々は水酸基、メチル基、カルボキシル基、
   フリル基、フルフリル基、ビオチニル基、フェニル基、ナフチル基、アミノ基、
   アミド基、カルバモイル基、シアノ基、スルホ基、スルホン基、スルフィニル基
   、スルフヒドリル基、スルフェノ基、スルファニリル基、スルファミル基、スル
   フアミノ基、ホスフィノ基、ホスフィニル基、ホスフォ基、ホスフォノ基、N-OH
   基、-Si(CH₃)₃、C_(1-3)アルキル基、C_(1-3)ヒドロキシアルキル基、C_(1-3)チオ
   アルキル基、C_(1-3)アルキルアミノ基、ベンジルジヒドロシナモイル基、ベンゾ
   イルジヒドロシナミド基、随意に置換されたへテロ環基及び随意に置換された炭
   素環基のうちのいずれか１つ又はそれ以上の置換基で置換されている請求項１に
   記載の治療用化合物。
5. 【請求項５】 前記ヘテロ環基及び炭素環基はハロゲン、水酸基、ニトロ基
   、SO₂NH₂基、C_(1-6)アルキル基、C_(1-6)ハロアルキル基、C_(1-8)アルコキシル基
   、C_(1-11)アルコキシアルキル基、C_(1-6)アルキルアミノ基及びC_(1-6)アミノア
   ルキル基のうちのいずれか１つ又はそれ以上の置換基によって置換されている請
   求項４に記載の治療用化合物。
6. 【請求項６】 前記ヘテロ環基はアクリジニル基、アジリジニル基、アゾシ
   ニル基、アゼピニル基、ベンゾイミダゾイル基、ベンゾジオキソラニル基、ベン
   ゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、カルバゾール基、4a H-カルバゾール基
   、クロマニル基、クロメニル基、シノリニル基、デカヒドロキノリニル基、ジオ
   キソインドリル基、フラザニル基、フリル基、フルフリル基、イミダゾリジニル
   基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、1H-インダゾリル基、インドレニル基
   、インドリニル基、インドリジニル基、インドリル基、3H-インドリル基、イソ
   ベンゾフラニル基、イソクロマニル基、イソインドリニル基、イソインドリル基
   、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、モルホリニル基、
   ナフタレニル基、ナフチリジニル基、ノルボマニル基、ノルピナリル基、オクタ
   ヒドロイソキノリニル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、オキシラニル
   基、ペリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、フェナル
   サジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサチイニル基、フ
   ェノキサジニル基、フェニル基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニ
   ル基、4-ピペリドニル基、ピペリジル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニ
   ル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピレ
   ニル基、ピリダジニル基、ピリジニル基、ピリジル基、ピリジル基、ピリミジニ
   ル基、ピロリジニル基、2-ピロリドニル基、ピロロニル基、ピロリル基、2H-ピ
   ロリル基、キナゾリニル基、4H-キノリジニル基、キノリニル基、キノキサリニ
   ル基、キヌクリジニル基、β-カルボリニル基、テトラヒドロフラニル基、テト
   ラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基、6H-1
   ,2,5-チアジアジニル基、2H-,6H-1,5,2-ジチアジニル基、チアントレニル基、チ
   アゾリル基、チエニル基、チオフェニル基、トリアジニル基、キサンテニル基及
   びキサンチニル基のうちのいずれか１つである請求項４に記載の治療用化合物。
7. 【請求項７】 前記炭素環基はアダマンチル基、アントラセニル基、ベンズ
   アミジル基、ベンジル基、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル基、ビシクロ[2.2.1]ヘキ
   サニル基、ビシクロ[2.2.2]オクタニル基、ビシクロ[3.2.0]ヘプタニル基、ビシ
   クロ[4.3.0]ノナニル基、ビシクロ[4.4.0]デカニル基、ビフェニル基、ビシクロ
   オクチル基、シクロブチル基、シクロブテニル基、シクロヘプチル基、シクロヘ
   プテニル基、シクロヘキサネジオニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキシル
   基、シクロオクタニル基、シクロペンタニル基、シクロペンタジエニル基、シク
   ロペンタネジオニル基、シクロペンテニル基、シクロペンチル基、デカリニル基
   、1,2-ジフェニルエタニル基、インダニル基、1-インダノニル基、インデニル基
   、ナフチル基、ナフタラレニル基、フェニル基、レソルシノニル基、スチルベニ
   ル基、テトラヒドロナフチル基、テトラリニル基、テトラロニル基及びトリシク
   ロドデカニル基のいずれか１つである請求項４に記載の治療用化合物。
8. 【請求項８】 下記の化学式で表される化合物、 【化２】 又は薬学的に許容されるその塩。
9. 【請求項９】 下記の化学式で表される化合物、 【化３】 又は薬学的に許容されるその塩。
10. 【請求項１０】 下記の化学式で表される化合物、 【化４】 又は薬学的に許容されるその塩。
11. 【請求項１１】 下記の化学式で表される化合物、 【化５】 又は薬学的に許容されるその塩。
12. 【請求項１２】 下記の化学式で表される化合物、 【化６】 又は薬学的に許容されるその塩。
13. 【請求項１３】 下記の化学式で表される化合物、 【化７】 又は薬学的に許容されるその塩。
14. 【請求項１４】 下記の化学式で表される化合物、 【化８】 又は薬学的に許容されるその塩。
15. 【請求項１５】 下記の化学式で表される化合物、 【化９】 又は薬学的に許容されるその塩。
16. 【請求項１６】 下記の化学式のうちのいずれか１つによって表される化合
    物、 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 又は薬学的に許容されるその塩。
17. 【請求項１７】 表１に示された化合物のうちのいずれか１つの化合物又は
    薬学的に許容されるその塩。
18. 【請求項１８】 請求項１、８、又は９〜１７のいずれかに記載された化合
    物に薬学的に許容される担体、補助薬又は基剤を混合することによって構成され
    る薬剤組成物。
19. 【請求項１９】 請求項１、８、又は９〜１７に記載された化合物のうちの
    １つをIL-12に応答する細胞に接触させる手順ａと、 IL-12によって媒介される細胞活動又は活性が阻害されることを調べる手順ｂ
    とを有するIL-12によって媒介される細胞活動又は活性の阻害方法。
20. 【請求項２０】 前記手順ａは試験管内で行われることを特徴とする請求項
    １９に記載の方法。
21. 【請求項２１】 前記細胞活動は未成熟T細胞のTh1細胞への分化であること
    を特徴とする請求項１９に記載の方法。
22. 【請求項２２】 前記活性は前炎症性サイトカインの分泌であることを特徴
    とする請求項１９に記載の方法。
23. 【請求項２３】 前記サイトカインはTh1細胞によって分泌されることを特
    徴とする請求項２２に記載の方法。
24. 【請求項２４】 Th1細胞媒介性炎症の処置方法であって、 治療として効果的な量の請求項１、８、又は９〜１７のいずれかに記載された
    化合物を処置が必要な哺乳類に与える手順を有し、 前記化合物がIL-12媒介性の細胞活動又は活性を阻害することによって、炎症
    反応を阻害することを特徴とする哺乳類におけるTh1細胞媒介性炎症の処置方法
    。
25. 【請求項２５】 前記炎症反応は、慢性の炎症性疾病、慢性腸炎、関節炎、
    乾癬、ぜん息及び自己免疫障害のうちのいずれかひとつの疾病又は症状に関与し
    ていることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
26. 【請求項２６】 前記炎症反応は、自己免疫障害に関与していることを特徴
    とする請求項２５に記載の方法。
27. 【請求項２７】 前記自己免疫障害は、Ｉ型IDDM、多発性硬化症、慢性関節
    リウマチ、ブドウ膜炎、炎症性腸障害、狼瘡、急性もしくは慢性の移植片対受容
    者病のうちのいずれか１つであることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
28. 【請求項２８】 前記哺乳類は人間であることを特徴とする請求項２４に記
    載の方法。
29. 【請求項２９】 一般式が下記で表される治療用化合物であって、その分割
    したエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、塩及び溶媒和物を含める
    治療用化合物。 【化１４】 ここで、 Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれC(R₃)、N、N(R₃)及びSのうちのいずれか１つであり、 R₁は水素、メチル基、随意に置換されたアルキル基、C_(5-9)アルキル基、C_{(5- 9)} アルケニル基、C_(5-9)アルキニル基、C_(5-9)ヒドロキシアルキル基、C_(3-8)ア
    ルコキシル基、C_(5-9)アルコキシアルキル基及び随意に置換されたこれらの基の
    うちのいずれか１つであり、 R₂及びR₃はそれぞれ、水素、ハロゲン、オキソ基、C_(1-20)アルキル基、C_{(1-2 0)} ヒドロキシアルキル基、C_(1-20)チオアルキル基、C_(1-20)アルキルアミノ基、
    C_(1-20)アルキルアミノアルキル基、C_(1-20)アミノアルキル基、C_(1-20)アミノ
    アルコキシアルケニル基、C_(1-20)アミノアルコキシアルキニル基、C_(1-20)ジア
    ミノアルキル基、C_(1-20)トリアミノアルキル基、C_(1-20)テトラアミノアルキル
    基、C_(5-15)アミノトリアルコキシアミノ基、C_(1-20)アルキルアミド基、C_{(1-20 )} アルキルアミドアルキ基、C_(1-20)アルキルアミドアルキル基、C_(1-20)アミド
    アルキル基、C_(1-20)アセトアミドアルキル基、C_(1-20)アルケニル基、C_(1-20)
    アルキニル基、C_(3-8)アルコキシル基、C_(1-11)アルコキシアルキル基及びC_{(1-2 0)} ジアルコキシアルキル基のうちのいずれか１つである。 ただし、前記Ｘ及びＹが共にN(R₃)であり、前記ＺがC(R₃)であり、且つ前記R₃ が水素又はC_(1-3)アルキル基である場合には、前記R₁はω-1第2アルコールに置
    換されたC_(5-8)アルキル基ではない。
30. 【請求項３０】 前記R₁はN-OH基、アシルアミノ基、シアノ基、スルホ基、
    スルホン基、スルフィニル基、スルフヒドリル（メルカプト）基、スルフェノ基
    、スルファニリル基、スルフアミル基、スルフアミノ基、フォスフィノ基、フォ
    スフィニル基、フォスフォ基、フォスフォノ基、及び-NR^aR^b（ただし、R^a及びR^b はそれぞれ、水素原子、随意に置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アル
    ケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基
    及びヘテロ環基のうちのいずれか１つであり、R^aとR^bとは同じであってもよく、
    又は異なっていてもよい）のうちのいずれかの置換基で置換されている請求項２
    ９に記載の治療用化合物。
31. 【請求項３１】 前記R₂及びR₃はメチル基、エチル基、オキソ基、イソプロ
    ピル基、n-プロピル基、イソブチル基、n-ブチル基、t-ブチル基、2-ヒドロキシ
    エチル基、3-ヒドロキシエチル基、3-ヒドロキシ-n-ブチル基、2-メトキシエチ
    ル基、4-メトキシ-n-ブチル基、5-ヒドロキシヘキシル基、2-ブロモプロピル基
    、3-ジメチルアミノブチル基、4-クロロペンチル基、メチルアミノ基、アミノメ
    チル基、メチルフェニル基のうちのいずれかである請求項２９に記載の治療用化
    合物。
32. 【請求項３２】 前記R₂及びR₃は、水酸基、メチル基、カルボキシル基、フ
    リル基、フルフリル基、ビオチニル基、フェニル基、ナフチル基、アミノ基、ア
    ミド基、カルバモイル基、シアノ基、スルホ基、スルホン基、スルフィニル基、
    スルフヒドリル基、スルフェノ基、スルファニリル基、スルファミル基、スルフ
    アミノ基、ホスフィノ基、ホスフィニル基、ホスフォ基、ホスフォノ基、N-OH基
    、-Si(CH₃)₃、C_(1-3)アルキル基、C_(1-3)ヒドロキシアルキル基、C_(1-3)チオア
    ルキル基、C_(1-3)アルキルアミノ基、ベンジルジヒドロシナモイル基、ベンゾイ
    ルジヒドロシナミド基、随意に置換されたへテロ環基及び随意に置換された炭素
    環基のうちのいずれか１つ又はそれ以上の置換基で置換されている請求項２９に
    記載の治療用化合物。
33. 【請求項３３】 前記ヘテロ環基及び炭素環基はハロゲン、水酸基、ニトロ
    基、SO₂NH₂基、C_(1-6)アルキル基、C_(1-6)ハロアルキル基、C_(1-8)アルコキシル
    基、C_(1-11)アルコキシアルキル基、C_(1-6)アルキルアミノ基及びC_(1-6)アミノ
    アルキル基のうちのいずれか１つ又はそれ以上の置換基で置換されている請求項
    ３２に記載の治療用化合物。
34. 【請求項３４】 前記ヘテロ環基はアクリジニル基、アジリジニル基、アゾ
    シニル基、アゼピニル基、ベンジミダゾイル基、ベンジオキソラニル基、ベンゾ
    フラニル基、ベンゾチオフェニル基、カルバゾル基、4aH-カルバゾル基、クロマ
    ニル基、シノリニル基、デカヒドロキノリニル基、ジオキソインドリル基、フラ
    ザニル基、フリル基、フルフリル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、
    イミダゾリル基、1H-インダゾリル基、インドレニル基、インドリニル基、イン
    ドリジニル基、インドリル基、3H-インドリル基、イソベンゾフラニル基、イソ
    クロマニル基、イソインドリニル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、イ
    ソチアゾリル基、イソキサゾリル基、ナフタレニル基、モルホリニル基、ナフタ
    レニル基、ナフチリジニル基、ノルボマニル基、ノルピナリル基、オクタヒドロ
    イソキノリニル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、オキシラニル基、ペ
    リミジニル基、フェナンスリジニル基、フェナンスロリニル基、フェナルサジニ
    ル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサチイニル基、フェノキ
    サジニル基、フェニル基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、
    4-ピペリドニル基、ピペリジル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、
    ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピレニル基
    、ピリダジニル基、ピリジニル基、ピリジル基、ピリジル基、ピリミジニル基、
    ピロリジニル基、2-ピロリドニル基、ピロロニル基、ピロリル基、2H-ピロロリ
    ル基、キナゾリニル基、4H-キノリジニル基、キノリニル基、キノキサリニル基
    、キヌクリジニル基、β-カルボリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒ
    ドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基、6H-1,2,5
    -チアジアジニル基、2H-,6H-1,5,2-ジチアジニル基、チアンスレニル基、チアゾ
    リル基、チエニル基、チオフェニル基、トリアジニル基、キサンテニル基及びキ
    サンチニル基のうちのいずれか１つである請求項３２に記載の治療用化合物。
35. 【請求項３５】 前記炭素環基はアダマンチル基、アントラセニル基、ベン
    ズアミジル基、ベンジル基、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル基、ビシクロ[2.2.1]ヘ
    キサニル基、ビシクロ[2.2.2]オクタニル基、ビシクロ[3.2.0]ヘプタニル基、ビ
    シクロ[4.3.0]ノナニル基、ビシクロ[4.4.0]デカニル基、ビフェニル基、ビシク
    ロオクチル基、シクロブチル基、シクロブテニル基、シクロヘプチル基、シクロ
    ヘプテニル基、シクロヘキサネジオニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキシ
    ル基、シクロオクタニル基、シクロペンタニル基、シクロペンタジエニル基、シ
    クロペンタンジオニル基、シクロペンテニル基、シクロペンチル基、デカリニル
    基、1,2-ジフェニルエタニル基、インダニル基、1-インダノニル基、インデニル
    基、ナフチル基、ナフタラレニル基、フェニル基、レソルシノニル基、スチルベ
    ニル基、テトラヒドロナフチル基、テトラリニル基、テトラロニル基及びトリシ
    クロドデカニル基のいずれか１つである請求項３２に記載の治療用化合物。
36. 【請求項３６】 請求項２９に記載された化合物及び薬学的に許容される担
    体、補助薬又は基剤によって構成される薬剤組成。
37. 【請求項３７】 請求項２９に記載された化合物のうちのいずれか１つをIL
    -12に応答する細胞に接触させる手順ａと、 IL-12によって媒介される細胞活動又は活性が阻害されることを調べる手順ｂ
    とを有するIL-12によって媒介される細胞活動又は活性の阻害方法。
38. 【請求項３８】 前記手順ａは試験管内で行われることを特徴とする請求項
    ３７に記載の方法。
39. 【請求項３９】 前記細胞活動は未成熟Ｔ細胞のTh1細胞への分化であるこ
    とを特徴とする請求項３７に記載の方法。
40. 【請求項４０】 前記細胞内活性は前炎症性サイトカインの分泌であること
    を特徴とする請求項３７に記載の方法。
41. 【請求項４１】 前記サイトカインはTh1細胞によって分泌されることを特
    徴とする請求項４０に記載の方法。
42. 【請求項４２】 Th1細胞媒介性炎症の処置方法であって、 治療として効果的な量の請求項２９に記載された化合物を処置が必要な哺乳類
    に与える手順を有し、 前記化合物がIL-12媒介性の細胞活動又は活性を阻害することによって炎症反
    応を阻害することを特徴とする哺乳類におけるTh1細胞媒介性の炎症の処置方法
    。
43. 【請求項４３】 前記炎症反応は、慢性の炎症性疾病、慢性腸炎、関節炎、
    乾癬、ぜん息及び自己免疫障害のうちのいずれかひとつの疾病又は症状に関与し
    ていることを特徴とする請求項４２に記載の方法。
44. 【請求項４４】 前記炎症反応は、自己免疫障害に関与していることを特徴
    とする請求項４３に記載の方法。
45. 【請求項４５】 前記自己免疫障害は、Ｉ型IDDM、多発性硬化症、慢性関節
    リウマチ、ブドウ膜炎、炎症性腸障害、狼瘡、急性もしくは慢性の移植片対受容
    者病のうちのいずれか１つであることを特徴とする請求項４４に記載の方法。
46. 【請求項４６】 前記哺乳類は人間であることを特徴とする請求項４２に記
    載の方法。