ES2254163T3 - Compuestos terapeuticos para inhibir la señalizacion de la interleucina-12 y metodos para el uso de la misma. - Google Patents
Compuestos terapeuticos para inhibir la señalizacion de la interleucina-12 y metodos para el uso de la misma.Info
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Abstract
Un compuesto, incluyendo enantiómeros resueltos, diastereómeros, tautómeros, sales y solvatos de los mismos, que tienen la siguiente **fórmula** en donde: X, Y y Z son independientemente seleccionados de un miembro del grupo formado por C(R3), N, N(R3) y S; R1 se selecciona de un miembro del grupo formado por hidrógeno, metil sustituido, C(5-9)alquilo sustituido o no sustituido, C(5-9)alquenilo sustituido o no sustituido, C(5- 9)alquinilo sustituido o no sustituido, , C(5- 9)hidroxialquilo sustituido o no sustituido, C(3-8)alcoxilo sustituido o no sustituido, C(5-9)alcoxialquilo sustituido o no sustituido, en donde cuando es sustituido R1, es sustituido con un miembro del grupo formado por N-OH, acilamino, grupo ciano, sulfo, sulfonilo, sulfinilo, sulfhidrilo (mercapto), sulfeno, sulfanililo, sulfamilo, sulfamino, y fosfino, fosfinilo, fosfo, fosfono y ¿NRaRb, en donde cada uno de Ra y Rb pueden ser los mismos o diferentes y cada uno se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y grupo heterocíclico.
Description
Compuestos terapéuticos para inhibir la
señalización de la interleucina-12 y métodos para el
uso de la misma.
Esta solicitud de patente es (1) una continuación
en parte de la Solicitud Estadounidense con nº de serie 09/228.556,
que se archivó el 9 de abril, 1999, que de hecho es una continuación
en parte de la Solicitud Estadounidense con nº de serie 09/008.020,
que se archivó el 16 de Enero, 1998; (2) una continuación en parte
de la Solicitud Estadounidense de nº de serie 08/486.264 permitida,
que se archivó el 7 de Junio, 1995, la cual de hecho es una
continuación de la Solicitud Estadounidense de nº de serie
08/217.051 abandonada, que se archivó el 24 de Marzo, 1994; y (3) en
parte una continuación de la Solicitud Estadounidense de nº de serie
08/483.871, que se archivó 7 de Junio, 1995, que de hecho es una
continuación en parte de la Solicitud Estadounidense de nº de serie
08/199.368, que se archivó el 18 de Febrero, 1994. Las revelaciones
enteras de las solicitudes de patente antes identificadas se
incorporan aquí por referencia y el beneficio de cada una está
reivindicado por la presente.
La presente invención generalmente se refiere a
nuevos compuestos terapéuticos, composiciones farmacéuticas que
contienen tales compuestos, métodos para preparar tales compuestos y
métodos para el uso de estos compuestos, solos o en combinación con
otros agentes terapéuticos, para el tratamiento y prevención de
síntomas o manifestaciones (p.ej., inflamación) asociadas con
alteraciones afectadas por la señalización intracelular de la
Interleucina-12 ("IL-12"),
tales como, por ejemplo, alteraciones mediadas por células
Th-1.
Las respuestas inflamatorias son un componente de
patogénesis de muchas alteraciones/enfermedades de vertebrados,
incluyendo aquellas en humanos. En su significado más extenso, el
término "inflamación" denota respuestas locales así como
también respuestas sistémicas. La inflamación local se iza por flujo
de sangre incrementado, vasodilatación, transudación del fluido
desde los vasos, infiltración de los tejidos por leucocitos y, en
algunos casos severos, trombosis intravascular, daño en los vasos
sanguíneos y extravasación de sangre. La respuesta inflamatoria
sistémica, también indicada como respuesta de fase aguda, se iza por
varias reacciones incluyendo, por ejemplo, fiebre, leucocitosis y
liberación de reactivos de fase aguda en el suero. En casos severos,
pueden tener lugar shock y muerte. Ver Heremans et al.,
Lymophokine Research 8(3):329-333 (1989).
Enfermedades que implican inflamación son particularmente
perjudiciales cuando afectan al sistema respiratorio, resultando en
respiración obstruida, hipoxemia, hipercapnia y daño del tejido
pulmonar. Las enfermedades obstructivas de las vías aéreas se izan
por la limitación del flujo de aire (es decir, estrechamiento u
obstrucción del flujo de aire) debido a la constricción del músculo
liso del pulmón, edema e hipersecreción de mucosa llevando a un
aumento del trabajo en la respiración, dispnea, hipoxemia e
hipercapnia. Mientras las propiedades mecánicas de los pulmones
durante la respiración obstructiva se comparten entre diferentes
tipos de enfermedades obstructivas de las vías aéreas, la
fisiopatología puede diferir.
Se cree que la respuesta inflamatoria está
controlada mediante una variedad de eventos celulares izados por el
influjo de ciertos tipos celulares y mediadores, la presencia de los
cuales puede llevar a daño tisular y a veces a la muerte. Por
ejemplo, las citoquinas son factores primarios en la cascada
bioquímica de eventos que regulan respuestas inflamatorias. Algunas
citoquinas inducen o liberan otros mediadores de la inflamación
conocidos. Estos sistemas se controlan mediante mecanismos de
retroalimentación relacionados. Así, se cree que las respuestas
inflamatorias no son un resultado de una citoquina simple que se
libera en grandes cantidades, pero si como un conjunto de
citoquinas que actúan colectivamente mediante una red de señales
intracelulares para incitar la respuesta inflamatoria.
Una citoquina particular, IL-12,
también referida como factor estimulante de células natural killer
("NKSF") o el factor de maduración de linfocitos citotóxicos
("CLMF"), es una molécula inmunoregulatoria potente que juega
un papel en una amplio rango de enfermedades. En particular,
IL-12 es una citoquina heterodimérica que se produce
mediante células fagocíticas, p.ej., monocitos/macrófagos, células B
y otras células presentadoras de antígeno ("APC") y se cree que
actúan como una citoquina proinflamatoria. IL-12 se
cree que juega un papel específico en enfermedades que muestran un
componente inflamatorio, a saber, enfermedades que muestran
respuestas inflamatorias mediadas por células, tales como,
esclerosis múltiple, diabetes, enfermedad crónica inflamatoria del
intestino, etc.
IL-12 afecta a células natural
killer ("células NK") y linfocitos T ("células T"), y
estimula la producción del IFN-\gamma mediante los
dos tipos celulares. Por ejemplo, en células NK, la
IL-12 estimula: la proliferación de las células NK,
la sobreregulación del antígeno de superficie de la membrana,
generación de células LAK y elevación de la actividad de células NK;
induce la producción del IFN-\gamma y
TNF-\alpha y el crecimiento y la expansión de
cualquiera de las células NK restantes o activadas; e incrementa la
producción del receptor para TNF p55 soluble y p75 soluble y la
citotxicidad de células NK. Ver R&D Systems Catalog, pp.
67-69 (1995). Las células T reconocen antígenos
mediante la interacción de un receptor heterodimérico (alfa/beta, o
gamma/delta) con unos determianantes inmunogénicos peptídicos cortos
que se asocian con moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad ("MHC"). Las células T pueden dividirse
claramente en dos categorías funcionales mediante la presencia de
dos antígenos mutuamente exclusivos sobre su superficie celular,
CD4(helper) y CD8 (citotóxicas). Los antígenos CD4 y CD8
regulan la interacción de células T con el MHC y su expresión mútua
exclusiva mutuamente deriva de su especificidad estricta para el
MHC. Las células T retringidas para el MHC de clase II son
primariamente CD4+ y las células T restringidas para el MHC de clase
I son CD8+. Las células T además se diferencian en células helper,
citotóxicas y supresoras.
Como se ha mencionado antes,
IL-12 también afecta a células T, incluyendo la
estimulación de la producción del IFN-\gamma por
las células T en respuesta al antígeno. Mientras que las células T
CD8+ están asociadas con funciones de citotoxicidad, las células T
CD4+ están asociadas a la función ayudante y secretan varias
citoquinas que regulan y modulan respuestas inmunes. Las células T
CD4+ además pueden subdividirse en subgrupos de T helper
1(Th1) y T helper 2 (Th2), de acuerdo con el perfil de las
citoquinas que secretan. En consecuencia, las células Th1 producen
predominantemente citoquinas inflamatorias, incluyendo
IL-2, TNF-\alpha y
IFN-\gamma, mientras que las células Th2 producen
citoquinas inflamatorias tales como IL-4,
IL-5, IL-10, y IL-13
que están relacionadas con el crecimiento y diferenciación de
células B.
Los subgrupos de células T CD4+ Th1 y Th2 son
derivados de una célula progenitora común, células llamadas Th0.
Durante un encuentro inicial con un antígeno, la diferenciación en
Th1 y Th2 se controla mediante opciones opuestas de dos citoquinas
claves, llamadas IL-12 y IL-4, que
inducen la diferenciación de Th0 en Th1 y Th2, respectivamente. El
desarrollo de células Th1 y Th2 está primariamente influenciado por
el entorno de la citoquina durante la fase inicial de la respuesta
inmune, en que IL-12 y IL-4,
respectivamente, juegan papeles decisivos. Las citoquinas producidas
mediante cada fenotipo de células T son inhibitorias para el
fenotipo opuesto. Por ejemplo, las citoquinas Th1 potencian la
inmunidad mediada por células e inhiben la inmunidad humoral. Las
citoquinas Th2 potencian la inmunidad humoral e inhiben las
inmunidades mediadas por células. Trembleau et. al., Ver
Immunology today 16(8):383-386 (1995).
Además, las células Th1 CD4+ juegan un papel en
la patogénesis de alteraciones inmunológicas. Estas células secretan
primariamente citoquinas asociadas con la inflamación tales como
IFN-\gamma, TNF-\alpha,
TNF-\beta e IL-2.
IFN-\gamma es un componente importante de la
respuesta inflamatoria y la patología resultante de aquellas
enfermedades que muestran una respuesta inflamatoria. Heremans,
et al. Además de su papel en la respuesta inflamatoria,
IFN-\gamma también contribuye a la activación
celular fagocítica (es decir, activación de macrófagos), y la
sobre-regulación de la expresión del MHC sobre la
superficie de las células presentadoras de antígeno ("APC") y
otras células. Además, esta citoquina está implicada generalmente en
las respuestas inmunes inflamatorias, y en las enfermedades
inmunológicas, tales como esclerosis múltiple ("EM"),
específicamente. Ver Owens et al., Neurologic Clinics,
13(1):51-73 (1995). Además, el tratamiento
con esteroides claramente atenúa la producción de citoquinas, pero
no puede modularla selectivamente, p.ej., solamente las vías de Th0,
Th1 o Th2.
IL-12 juega un papel en la
inducción de la autoinmunidad mediada por células Th1. Recientes
evidencias apuntan a un papel crítico para IL-12 en
la patonogénesis de modelos de roedores de enfermedades mediadas por
Th1 tales como diabetes tipo 1, esclerosis múltiple, artritis
reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, y enfermedad
aguda huésped contra injerto. Así, se cree que las células Th1 están
implicadas en la inducción de enfermedades autoinmunes
experimentales, como se ha demostrado en experimentos de
transferencia adoptiva que demuestran que las células CD4+ producen
linfocinas tipo Th1 que pueden transferir la enfermedad, como se ha
mostrado en modelos de enfermedad autoinmune experimental, tales
como encefalomielitis alérgicas experimentales ("EAE") (también
conocido como encefalitis alérgica experimental) y diabetes mellitus
insulino-dependiente ("DMID"). Ver Trincheri,
Annu. Rev. Immunol.
13(1):251-276(1995). Por ejemplo, EAE
es una enfermedad paralítica, demielinante, autoinmune inflamatoria
mediada por células T, que puede serinducida en un número de
roedores así como de primates. Owens et al. Una de las vías
que EAE puede ser inducida es mediante inmunización de animales con
proteína básica de mielina ("MBP"). Asímismo, la administración
de IL-12 induce la aparición rápida de DMID en el
100% de ratones hembra NOD. Trinchieri. Así, un objetivo de la
investigación de la inmunoterapia y esfuerzo de desarrollo ha sido
limitar la respuesta inflamatoria mientras deja la especificidad del
sistema inmune intacta necesaria para la protección del huésped.
Por ejemplo, la terapia de esteroides es el
tratamiento más común para una enfermedad mediada por
Il-12, como EM, particularmente, corticosteroides.
Esto sugiere que los esteroides alteran el tráfico de células en el
cerebro y reducen la secreción de citoquinas mediante células
inflamatorias en áreas de inflamación. Aunque su efecto en revertir
algunos de los síntomas agudos de la enfermedad autoinmune, tales
como EM, son bien conocidos, sus efectos adversos han descartado el
uso a largo plazo.
Otros tratamientos que se dirigen a componentes
del sistema inmune incluyen fármacos citotóxicos para linfocitos
tales como ciclofosfamida y azatioprina. Estos fármacos actúan como
"mazos" en que suprimen el sistema inmune entero y aumentan los
problemas propios de las terapias de inmunosupresión de amplio
espectro. Los mismos problemas son similares con terapias más nuevas
tales como ciclosporina, anticuerpos monoclonales
anti-CD4, y otros. Otros tratamientos para
enfermedades mediadas por IL-12, incluyendo EM,
pueden implicar la administración de los antagonistas
anti-IL-12 tales como anticuerpos.
Los anticuerpos anti-IL-12 se ha
mostrado que inhiben el desarrollo de DMID y EAE. Ver Trinchieri.
Sin embargo, la inmunoterapia basada en anticuerpo puede resultar en
la formación y deposición del complejo inmune, de manera que lleva a
glomerulonefritis, vasculitis y artritis.
Además, el tratamiento sintomático con
beta-agonistas, agentes anticolinérgicos y
metilxantinas han sido clínicamente beneficiosos para el alivio de
la incomodidad pero no sirven para parar los procesos inflamatorios
esenciales que causan la enfermedad. Los glucocorticosteroides
sistémicos más frecuentemente usados tienen numerosos efectos
adversos, incluyendo, pero sin limitarse a, aumento de peso,
diabetes, hipertensión, osteoporosis, cataratas, aterosclerosis,
susceptibilidad incrementada a infecciones, lípidos y colesterol
incrementados, y moratones fáciles. Los glucocorticosteroides
aerosilizados tienen menos efectos adversos pero pueden ser menos
potentes y tienen efectos adversos, tales como afta.
El uso de reactivos
anti-inflamatorios y de alivio sintomático es un
problema serio debido a sus efectos adversos o su fracaso para
atacar la causa esencial de una respuesta inflamatoria. Otros
agentes anti-inflamatorios, tales como cromolina y
nedocromil son mucho menos potentes y tienen menos efectos adversos.
Los agentes anti-inflamatorios que se usan
primariamente como agentes inmunosupresores y agentes
anti-cancerígenos (es decir, citoxan, metotrexato e
Immuran) también tienen que ser usados para tratar la inflamación.
Estos agentes, sin embargo, tienen serios efectos adversos
potenciales, incluyendo, pero sin limitarse a, susceptibilidad
incrementada a infecciones, toxicidad de hígado, enfermedad de
pulmón inducida por fármacos, y supresión de la médula ósea. Así,
tales fármacos han encontrado el uso clínico limitado, por ejemplo,
en el tratamiento de la mayoría de enfermedades del pulmón por
hipersensibilidad de las vías aéreas.
< WO 9424133 A revela compuestos terapéuticos
de anillo sustituido y composiciones farmacéuticas y usos de los
mismos, los compuestos que tienen al menos un anillo que tiene
cadena lateral y son preferiblemente compuestos cíclicos o
heterocíclicos.
WO 9422863 A está dirigido a compuestos útiles en
una gran variedad de indicaciones terapéuticas para modular
enfermedades mediante señalización intracelular a través de las vías
de señalización intracelulares específicas. Estos compuestos tienen
al menos un grupo funcional alcohol amino (derivado del mismo) sobre
una cadena lateral unida a la fracción central.
WO 9422449 A revela compuestos sustituidos con
halógenos, azidas, cianatos, isocianatos o nitrilos y composiciones
farmacéuticas y usos de los mismos. Los compuestos tienen la fórmula
FRACCIÓN DEL NÚCLEO-(R)_{j}, en donde j es un número entero
de uno a tres y la fracción del núcleo es una fracción cíclica o
acíclica.
WO 9520589 A se refiere a compuestos terapéuticos
sustituidos con aldehídos y cetonas, composiciones farmacéuticas y
usos de los mismos, los compuestos que son agentes efectivos para
inhibir eventos de señalización celular específica de frecuentemente
inducidos mediante estímulo inflamatorio, o para ser antimicrobianos
directa o indirectamente para infecciones de levaduras u hongos.
WO 9522546 A describe compuestos sustituidos con
ácido carboxílico, éster o amida útiles en una gran variedad de
indicaciones terapéuticas para tratar o prevenir enfermedades. La
señalización intracelular inducida anormalmente es una
característica de enfermedades tratables usando los compuestos o
composiciones farmacéuticas de los mismos. Los compuestos tienen al
menos una cadena lateral que contiene ácido carboxílico, éster o
amida y son preferiblemente compuestos cíclicos o
heterocíclicos.
US 5801182 A describe una clase de compuestos
sustituidos con amina que son agentes efectivos para inhibir eventos
de señalización celular específica de forma frecuente inducida
mediante estimulo nocivo o inflamatorio, o para ser antimicrobianos
para infecciones de levadura u hongo, directa o indirectamente. Los
compuestos tienen al menos un sustituyente que contiene una amina
unida a una fracción del núcleo que es acíclica o cíclica. El último
puede ser al menos un anillo o heterociclo de cinco a siete
miembros.
EP 0389282 A2 revela Xantinoderivados, procesos
para su preparación y su uso farmacéutico.>
En consecuencia, esto deja una necesidad de
nuevos compuestos terapéuticos y métodos que inhiben los efectos
supresores de las respuestas inflamatorias mediadas por citoquinas
específicas, tales como IL-12, sin afectar
adversamente los otros componentes del sistema inmune que se
consideran necesarios para proteger al huésped y sin los
inconvenientes esperados de compuestos y métodos disponibles
convencionalmente.
Es un objetivo de la presente invención
proporcionar compuestos terapéuticos nuevos, incluyendo
composiciones farmacéuticas de los mismos y métodos útiles para
inhibir la señalización de IL-12 en un mamífero que
tiene, por ejemplo, una respuesta inflamatoria.
Es otro objetivo de la presente invención
proporcionar compuestos terapéuticos nuevos, composiciones
farmacéuticas de las mismas y métodos capaces de limitar la
respuesta inflamatoria de un sujeto sin afectar adversamente la
especificidad del sistema inmune considerados necesarios para
proteger al sujeto.
El anterior y otros objetivos se cumplen mediante
un compuesto, incluyendo enantiómeros resueltos, diastereómeros,
tautómeros, sales y solvatos de los mismos, teniendo la fórmula
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
X, Y y Z se seleccionan independientemente a
partir de un miembro del grupo formado por C(R_{3}), N,
N(R_{3}) y S;
R_{1} se selecciona de un miembro del grupo
formado por hidrógeno, metil sustituido,
C_{(5-9)} alquilo sustituido o no sustituido,
C_{(5-9)}alquenilo sustituido o no sustituido,
C_{(5-9)} alquinilo,
C_{(5-9)}hidroxialquilo sustituido o no
sustituido, C_{(3-8)}alcoxilo sustituido o no
sustituido, C_{(5-9)}alcoxialquilo sustituido o no
sustituido, en donde cuando es sustituido R_{1}, es sustituido con
un miembro del grupo formado por N-OH, acilamino,
grupo ciano, sulfo, sulfonilo, sulfinilo, sulfhidrilo (mercapto),
sulfeno, sulfanililo, sulfamilo, sulfamino, y fosfino, fosfinilo,
fosfo, fosfono y -NR^{a}R^{b}, en donde cada uno de R^{a} y
R^{b} pueden ser los mismos o diferentes y cada uno se selecciona
del grupo formado por hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo y grupo heterocíclico.
R_{2} y R_{3} se seleccionan
independientemente de un miembro del grupo formado por hidrógeno,
halo, oxo, C_{(1-20)}
alquilo, C_{(1-20)}hidroxialquilo, C_{(1-20)}tioalquilo, C_{(1-20)}alquilamino, C_{(1-20)}alquilaminoalquilo, C_{(1-20)}aminoalquilo, C_{(1-20)}
aminoalcoxialquenilo, C_{(1-20)}aminoalcoxialquinilo, C_{(1-20)}diaminoalquilo, C_{(1-20)}triaminoalquilo, C_{(2-20)}tetraaminoal-
quilo, C_{(5-15)}aminotrialcoxiamino, C_{(1-20)}alquilamido, C_{(1-20)}alquilamidoalquilo, C_{(1-20)}amidoalquilo, C_{(1-20)}acetami-
doalquilo, C_{(1-20)}alquenilo, C_{(1-20)}alquenilo, C_{(1-20)}alquinilo, C_{(3-8)}alcoxilo, C_{(1-11)}alcoxialquilo, C_{(1-20)}dialcoxialquilo, 2-bromopropilo, 4-cloropentilo y metilfenilo, en donde cada R_{2} y R_{3} está sustituido con uno o más miembros del grupo formado por hidroxilo, metilo, carboxilo, furilo, furfurilo, biotinilo, fenilo, naftilo, grupo amino, grupo amido, grupo carbamoilo, ciano, cianamido, cianato, sulfo, sulfonilo, sulfinilo, sulfhidrilo, sulfeno, sulfanililo, sulfamilo, sulfamino, fosfino, fosfinilo, fosfo, fosfono, N-OH, -Si(CH_{3})_{3}, C_{(1-3)} alquilo, C_{(1-3)}hidroxialquilo, C_{(1-3)}tialquilo, C_{(1-3)} alquilamino, grupo bencildihidrocinamoilo, grupo benzoildihidrocinamido, grupo heterocíclico y grupo carbocíclico.
alquilo, C_{(1-20)}hidroxialquilo, C_{(1-20)}tioalquilo, C_{(1-20)}alquilamino, C_{(1-20)}alquilaminoalquilo, C_{(1-20)}aminoalquilo, C_{(1-20)}
aminoalcoxialquenilo, C_{(1-20)}aminoalcoxialquinilo, C_{(1-20)}diaminoalquilo, C_{(1-20)}triaminoalquilo, C_{(2-20)}tetraaminoal-
quilo, C_{(5-15)}aminotrialcoxiamino, C_{(1-20)}alquilamido, C_{(1-20)}alquilamidoalquilo, C_{(1-20)}amidoalquilo, C_{(1-20)}acetami-
doalquilo, C_{(1-20)}alquenilo, C_{(1-20)}alquenilo, C_{(1-20)}alquinilo, C_{(3-8)}alcoxilo, C_{(1-11)}alcoxialquilo, C_{(1-20)}dialcoxialquilo, 2-bromopropilo, 4-cloropentilo y metilfenilo, en donde cada R_{2} y R_{3} está sustituido con uno o más miembros del grupo formado por hidroxilo, metilo, carboxilo, furilo, furfurilo, biotinilo, fenilo, naftilo, grupo amino, grupo amido, grupo carbamoilo, ciano, cianamido, cianato, sulfo, sulfonilo, sulfinilo, sulfhidrilo, sulfeno, sulfanililo, sulfamilo, sulfamino, fosfino, fosfinilo, fosfo, fosfono, N-OH, -Si(CH_{3})_{3}, C_{(1-3)} alquilo, C_{(1-3)}hidroxialquilo, C_{(1-3)}tialquilo, C_{(1-3)} alquilamino, grupo bencildihidrocinamoilo, grupo benzoildihidrocinamido, grupo heterocíclico y grupo carbocíclico.
-·-·- representa un enlace doble o simple;
con la condición que R_{1} no sea un
C_{(5-8)}alquilo sustituido con un alcohol
secundario \omega-1 cuando ambos X y Y son
N(R_{3}), Z es C(R_{3}) y R_{3} es H o
C_{(1-3)} alquilo.
El grupo heterocíclico o el grupo carbocíclico se
sustituye opcionalmente con uno o más miembros del grupo formado por
halo, hidroxilo, nitro (p.ej., -NO_{2}), SO_{2}NH_{2},
C(1-6)alquilo,
C(1-6)haloalquilo,
C(1-8)alcoxilo,
C(1-11)alcoxialquilo,
C(1-6)alquilamino, y
C(1-6)aminoalquilo.
Preferiblemente, los dos X y Y no son
N(R_{3}) cuando Z es C(R_{3}) y R_{3} es H o
C_{(1-3)}alquilo.
En un aspecto más, la presente invención está
dirigida a un método in vitro para inhibir un proceso celular
o actividad mediada por IL-12, comprendiendo:
(a) contactar las células que responden con
IL-12 con un compuesto de la presente invención,
como se ha descrito aquí; y
(b) determinar que el proceso celular o actividad
mediada por IL-12 se inhibe.
Los compuestos de la presente invención pueden
usarse para el tratamiento de una respuesta inflamatoria mediada por
células Th1 en un mamífero con necesidad de tal tratamiento,
comprendiendo:
administrar al mamífero una cantidad
terapéuticamente efectiva del compuesto de la presente invención, en
donde dicho compuesto es capaz de inhibir un proceso o actividad
celular mediado por IL-12, así inhibiendo la
respuesta inflamatoria.
Para cumplir los anteriores y otros objetivos, la
presente invención proporciona nuevos compuestos terapéuticos que
son útiles por afectar, inter alia, la respuesta inflamatoria
asociada con enfermedades mediadas por células Th1, sin afectar los
otros componentes del sistema inmune considerados necesarios para la
protección del huésped. Los compuestos y método in vitro de
la presente invención son izados por su capacidad de inhibir la
señalización de IL-12. Sin querer estar relacionado
con la teoría, se cree que los compuestos terapéuticos de la
presente invención provocan un cortocircuito en la cascada de la
inflamación inhibiendo el desarrollo de Th1 dependiente de
IL-12, enfatizando la importancia de la presente
invención en la terapia de enfermedades mediante la inhibición de la
señalización de IL-12 en una regulación de
alteraciones inflamatorias mediadas por Th1. La inhibición de la
señalización de IL-12 disminuye la producción de
IFN-\gamma, así mitigando la respuesta
inflamatoria en condiciones de enfermedades mediadas por células
Th1. Específicamente, la presente invención puede impedir la
señalización que induce la diferenciación de células T a células
Th1. En general, las células Th1 diferenciadas producen niveles
altos de IFN-\gamma, que provoca inflamación, un
componente de muchas condiciones de enfermedad que dirigen los
compuestos y métodos
inventivos.
inventivos.
La presente invención consigue los objetivos
anteriores y otros, inter alia, proporcionando nuevos
compuestos terapéuticos que son útiles para tratar o prevenir
síntomas mediados por IL-12 o Th-1
(p.ej. inflamación) de enfermedades que incluyen, sin limitarse a,
(1) enfermedades o alteraciones inflamatorias, tales como, por
ejemplo, artritis, asma, enfermedades inflamatorias crónicas,
inflamación intestinal crónica, psoriasis, choque séptico,
septicemia, y síndrome de distrés respiratorio del adulto, (2)
enfermedades o alteraciones autoinmunes, tales como, por ejemplo,
enfermedad aguda y crónica huésped contra injerto, gastritis
autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune,
hepatitis activa crónica, tiroiditis crónica, enfermedad
inflamatoria del intestino (p.ej., Enfermedad de Crohn y colitis
ulcerosa), alteraciones del lupus (p.ej., lupus eritematoso
sistémico), esclerosis múltiple, miastenia gravis, artritis
reumatoide, escleroderma, trombocitopenia, enfermedades de la
tiroides (p.ej., enfermedad de graves y de Hashimoto), DMID tipo 1,
y uveitis; y (3) enfermedades neurodegenerativas tales como, por
ejemplo, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad del Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, y esclerosis lateral primaria. Los
compuestos de la presente invención pueden ser empleados en
cualquier manera convencional adecuada para el tratamiento de las
enfermedades anteriores. Tales métodos de tratamiento, sus niveles
de dosis y requerimientos pueden ser seleccionados por aquellos
entendidos en la materia a partir de métodos adecuados y técnicas
que además son descritas más adelante, que son conocidas en la
materia o que son rápidamente determinables usando experimentación
de
rutina.
rutina.
Los compuestos de la presente invención también
serán útiles para inhibir la señalización mediada por
IL-12 en otras aplicaciones tales como sistemas
in vitro y modelos animales in vivo de enfermedades
mediadas por IL-12. En consecuencia, la presente
invención rodea un conjunto que comprende un compuesto de la
presente invención, como se ha descrito aquí, para el uso en tales
aplicaciones.
Aspectos adicionales, realizaciones y ventajas de
la presente invención serán publicados, en parte, en la descripción
que sigue, o puede aprenderse de la práctica o usando la presente
invención. Los objetivos y ventajas pueden ser realizados y logrados
por medios de las características y combinaciones particularmente
mostradas durante esta descripción y la siguiente descripción
detallada y las reivindicaciones adjuntas. Se debe entender que la
descripción general precedente y la siguiente descripción detallada
son solo ejemplares y explicativas y no deben ser vistas como
restrictivas de la invención como se reivindica.
Las figuras acompañantes, que se incorporan y
constituyen una parte de la especificación, ilustran una realización
de la presente invención y, junto con la descripción, sirve para
ejemplificar los principios de la presente invención.
La Fig. 1 muestra la capacidad de
(R)-3-(6-biotinilamidohexil)-1-(5-hidroxihexil)-7-metilxantina
(CT 12460) y
(R)-3-(6-biotinilamidoetil)-1-(5-hidroxihexil)-7-metilxantina
(CT 13410) para interferir con la señalización de
IL-12 en un ensayo de secreción del
IFN-\gamma inducido por IL-12.
La Fig. 2 muestra el efecto inhibitorio de
(R)-1-(5-N,N-dimetilaminohexil)-3,7-dimetilxantina
(CT 11558) en un modelo de encefalomielitis alérgica experimetal de
transferencia adoptiva.
La Fig. 3 muestra el efecto inhibitorio de
(R)-1-(5-hidroxietil)-3-metil-8-(N-metil)aminometilxantina
(CT 12441) contra GVHD.
Todas las patentes, solicitudes de patentes y
publicaciones citadas en esta descripción se incorporan aquí por
referencia en su totalidad. En el caso de inconsistencias, la
presente revelación, incluyendo definiciones, prevalecerá.
La presente invención se refiere a una nueva
clase de compuestos heterocíclicos que tienen una estructura anular
de seis miembros fusionados a una estructura anular de cinco
miembros. En particular, la presente invención proporciona un
compuesto, incluyendo enantiómeros resueltos, diastereómeros,
tautómeros, sales y solvatos de los mismos, que tienen la siguiente
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
X, Y y Z son independientemente seleccionados de
un miembro del grupo formado por C(R_{3}), N,
N(R_{3}) y S;
R_{1} se selecciona de un miembro del grupo
formado por hidrógeno, metil sustituido, C_{(5-9)}
alquilo sustituido o no sustituido, C_{(5-9)}
alquenilo sustituido o no sustituido, C_{(5-9)}
alquinilo sustituido o no sustituido, C_{(5-9)}
hidroxialquilo sustituido o no sustituido,
C_{(3-8)} alcoxilo sustituido o no sustituido,
C_{(5-9)} alcoxialquilo sustituido o no
sustituido, en donde cuando R_{1} sustituido es sustituido con un
miembro del grupo formado por N-OH, acilamino, grupo
ciano, sulfo, sulfonilo, sulfinilo, sulfhidrilo (mercapto), sulfeno,
sulfanililo, sulfamilo, sulfamino, y fosfino, fosfinilo, fosfo,
fosfono y -NR^{a}R^{b}, en donde cada uno de R^{a} y R^{b}
pueden ser los mismos o diferentes y cada uno se selecciona del
grupo formado por hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo y grupo heterocíclico.
R_{2} y R_{3} son independientemente
seleccionados de un miembro del grupo formado por hidrógeno, halo,
oxo,
C_{(1-20)} alquilo, C_{(1-20)} hidroxialquilo, C_{(1-20)} tioalquilo, C_{(1-20)}alquilamino, C_{(1-20)}alquilaminoalquilo, C_{(1-20)}aminoalqui-
lo, C_{(1-20)}aminoalcoxialquenilo, C_{(1-20)}aminoalcoxialquinilo, C_{(1-20)}diaminoalquilo, C_{(1-20)}triaminoalquilo, C_{(2-20)}te-
traaminoalquilo, C_{(5-15)}aminotrialcoxiamino, C_{(1-20)}alquilamido, C_{(1-20)}alquilamidoalquilo, C_{(1-20)}amidoalquilo, C_{(1-20)}
acetamidoalquilo, C_{(1-20)}alquenilo, C_{(1-20)}alquenilo, C_{(1-20)}alquinilo, C_{(3-8)}alcoxilo, C_{(1-11)}alcoxialquilo, C_{(1-20)}dialco-
xialquilo, 2-bromopropilo, 4-cloropentilo y metilfenilo, en donde cada R_{2} y R_{3} son sustituidos con uno o más miembros del grupo formado por hidroxilo, metilo, carboxilo, furilo, furfurilo, biotinilo, fenilo, naftilo, grupo amino, grupo amido, grupo carbamoilo, ciano, cianamido, cianato, sulfo, sulfonilo, sulfinilo, sulfhidrilo, sulfeno, sulfanililo, sulfamilo, sulfamino, fosfino, fosfinilo, fosfo, fosfono, N-OH, -Si(CH_{3})_{3}, C_{(1-3)}alquilo, C_{(1-3)}hidroxialquilo, C_{(1-3)}tialquilo, C_{(1-3)}al-quilamino, grupo bencildihidrocinamoilo, grupo benzoildihidrocinamido, grupo heterocíclico y grupo carbocíclico.
C_{(1-20)} alquilo, C_{(1-20)} hidroxialquilo, C_{(1-20)} tioalquilo, C_{(1-20)}alquilamino, C_{(1-20)}alquilaminoalquilo, C_{(1-20)}aminoalqui-
lo, C_{(1-20)}aminoalcoxialquenilo, C_{(1-20)}aminoalcoxialquinilo, C_{(1-20)}diaminoalquilo, C_{(1-20)}triaminoalquilo, C_{(2-20)}te-
traaminoalquilo, C_{(5-15)}aminotrialcoxiamino, C_{(1-20)}alquilamido, C_{(1-20)}alquilamidoalquilo, C_{(1-20)}amidoalquilo, C_{(1-20)}
acetamidoalquilo, C_{(1-20)}alquenilo, C_{(1-20)}alquenilo, C_{(1-20)}alquinilo, C_{(3-8)}alcoxilo, C_{(1-11)}alcoxialquilo, C_{(1-20)}dialco-
xialquilo, 2-bromopropilo, 4-cloropentilo y metilfenilo, en donde cada R_{2} y R_{3} son sustituidos con uno o más miembros del grupo formado por hidroxilo, metilo, carboxilo, furilo, furfurilo, biotinilo, fenilo, naftilo, grupo amino, grupo amido, grupo carbamoilo, ciano, cianamido, cianato, sulfo, sulfonilo, sulfinilo, sulfhidrilo, sulfeno, sulfanililo, sulfamilo, sulfamino, fosfino, fosfinilo, fosfo, fosfono, N-OH, -Si(CH_{3})_{3}, C_{(1-3)}alquilo, C_{(1-3)}hidroxialquilo, C_{(1-3)}tialquilo, C_{(1-3)}al-quilamino, grupo bencildihidrocinamoilo, grupo benzoildihidrocinamido, grupo heterocíclico y grupo carbocíclico.
-·-·-·-·- representa un enlace doble o
simple;
con la condición que R_{1} no sea un
C_{(5-8)}alquilo sustituido con un alcohol
secundario \omega-1 cuando ambos X y Y son
N(R_{3}), Z es C(R_{3}) y R_{3} es H o
C_{(1-3)}alquilo.
El grupo heterocíclico o el grupo carbocíclico
está opcionalmente sustituido con uno o más miembros del grupo
formado por halo, hidroxilo, nitro (p.ej., -NO_{2}),
SO_{2}NH_{2}, C(1-6)alquilo,
C(1-6)haloalquilo,
C(1-8)alcoxilo,
C(1-11)alcoxialquilo,
C(1-6)alquilamino, y
C(1-6)aminoalquilo.
Preferiblemente, los dos X y Y no son
N(R_{3}) cuando Z es C(R_{3}) y R_{3} es H o
C_{(1-3)}alquilo.
En otra realización preferida, la presente
invención está dirigida a un compuesto terapéutico, derivados
farmacéuticamente aceptables (p.ej., mezclas racémicas, enantiómeros
resueltos, diastereómeros, tautómeros, sales y solvatos de los
mismos) o profármacos de los mismos, que tienen la siguiente Fórmula
II:
en donde R_{4}, R_{5} y R_{6}
son independientemente seleccionados de un miembro del grupo formado
por hidrógeno, halo, oxo, C_{(1-20)}alquilo,
C_{(1-20)}hidroxialquilo,
C_{(1-20)}tioalquilo,
C_{(1-20)}alquilamino,
C_{(1-20)}alquilaminoalquilo,
C_{(1-20)}ami-
noalquilo, C_{(1-20)}aminoalcoxialquilo, C_{(1-20)}aminoalcoxialquinilo, C_{(1-20)}diaminoalquilo, C_{(1-20)}traminoalquilo, C_{(1-20)}
tetraminoalquilo, C_{(3-15)}aminodialcoxiamino, C_{(5-15)}aminotrialcoxiamino, C_{(1-20)}alquilamido, C_{(1-20)}alquilamidoalquilo, C_{(1-20)}amidoalquilo, C_{(1-20)}acetamidoalquilo, C_{(1-20)}alquenilo, C_{(1-20)}alquinilo, C_{(3-8)}alcoxilo, C(1-11)alcoxialquilo, y C_{(1-20)}dialcoxialquilo.
noalquilo, C_{(1-20)}aminoalcoxialquilo, C_{(1-20)}aminoalcoxialquinilo, C_{(1-20)}diaminoalquilo, C_{(1-20)}traminoalquilo, C_{(1-20)}
tetraminoalquilo, C_{(3-15)}aminodialcoxiamino, C_{(5-15)}aminotrialcoxiamino, C_{(1-20)}alquilamido, C_{(1-20)}alquilamidoalquilo, C_{(1-20)}amidoalquilo, C_{(1-20)}acetamidoalquilo, C_{(1-20)}alquenilo, C_{(1-20)}alquinilo, C_{(3-8)}alcoxilo, C(1-11)alcoxialquilo, y C_{(1-20)}dialcoxialquilo.
Cada R_{4}, R_{5} y R_{6} es opcionalmente
sustituido con uno o más miembros del grupo formado por hidroxilo,
metilo, carboxilo, furilo, furfurilo, biotinilo, fenilo, naftilo,
grupo amino, grupo amido, grupo carbamoilo, ciano (p.ej., NC-),
cianamido (p.ej., NCNH-), cianato (p.ej., NCO-), sulfo, sulfonilo,
sulfinilo, sulfhidrilo (mercapto), sulfeno, sulfanililo, sulfamilo,
sulfamino, fosfino, fosfinilo, fosfo, fosfono, N-OH,
-Si(CH_{3})_{3},
C_{(1-3)}alquilo,
C_{(1-3)}hidroxialquilo,
C_{(1-3)}tioalquilo,
C_{(1-3)}alquilamino, grupo
bencildihidrocinamoilo, grupo benzoilhidrocinamido, grupo
heterocíclico y grupo carbocíclico.
El grupo heterocíclico o carbocíclico está
opcionalmente sustituido con uno o más miembros del grupo formado
por halo, hidroxilo, nitro (p.ej., -NO_{2}), SO_{2}NH_{2},
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(1-6)}haloalquilo,
C_{(1-8)}alcoxilo,
C_{(1-11)}alcoxialquilo,
C_{(1-6)}alquilamino, y
C_{(1-6)}aminoalquilo. En una realización
preferida, cada R_{4} y R_{5} no son simultáneamente metilo.
En una realización preferida, ambos R_{4} y
R_{5} no son metilo cuando R_{6} es H.
En otra realización preferida, R_{6} no es
metilo cuando R_{4} es metilfurilo y R_{5} es H.
Aun en otra realización preferida, R_{4} no es
acetamidohexilo cuando R_{5} es metilo y R_{6} es H.
Ejemplos adecuados de los grupos R_{2}, R_{3}
de Fórmula I y los grupos R_{4}, R_{5} y R_{6} de Fórmula II
incluyen, sin limitación, miembros seleccionados del grupo formado
por 1-adamantanmetilo,
1-fenilciclopropilo, 1-fenilpropilo,
1-propenilo, 2-bromopropilo,
2-buten-2-ilo,
2-butilo, 2-ciclohexiletilo,
2-ciclopentiletilo, 2-furilo,
2-hidroxietilo, 2-hidroxistilo,
2-metoxietilo, 2-metoxistirilo,
2-metilbutilo, 2-metilciclopropilo,
2-norboranmetilo, 2-fenilpropilo,
2-propenilo, 2-propilo,
2-tienilo, 2-trifluorometilestirilo,
3,4,5-trietoxifenilo,
3,4,5-trimetoxifenilo,
3,4-diclorobencilo,
3,4-diclorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
3,4-difluorobencilo,
3,4-dihidroxibencilo,
3,4-dihidroxiestirilo,
3,4-dimetoxibencilo,
3,4-dimetoxifenetilo,
3,4-dimetoxifenilo,
3,4-dimetoxiestirilo,
3,4-dimetilfenilo,
3,5-bis(trifluorometil)-bencilo,
3,5-dimetilfenilo,
3-bromo-4-metilfenilo,
3-bromobencilo, 3-ciclohexilpropilo,
3-dimetilaminobutilo,
3-fluoro-4-metilfenilo,
3-fluorobencilo,
3-hepten-3-ilo,
3-hidroxi-n-butilo,
3-hidroxipropilo,
3-yodo-4-metilfenilo,
3-metoxi-4-metilfenilo,
3-metoxibencilo, 3-metilbencilo,
3-fenilpropilo,
3-trifluorometilbencilo,
4-etil-bifenilo,
4-bifenilo, 4-bromobencilo,
4-bromofenilo, 4-butilfenilo,
4-cloropentilo, 4-cloroestirilo,
4-etoxibencilo, 4-fluorobencilo,
4-fluorofenilo, 4-hidroxifenilo,
4-isobutilfenetilo,
4-isopropilfenilo, 4-metoxibencilo,
4-metoxi-n-butilo,
4-metilbencilo,
4-metilciclohexanmetilo,
4-metilciclohexilo, 4-fenilbencilo,
4-t-butilciclohexilo,
4-vinilfenilo, 5-hidroxihexilo,
alfa-metilestirilo, bencilo, ciclobutilo,
cicloheptilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilo, etilo,
hexilo, isobutilo, isopropilo, isovalerilo, manisilo, metilo,
m-tolilo, n-butilo,
n-propilo, p-anisilo, fenetilo,
fenilo, propilo, p-tolilo, estirilo,
t-butilo, y similares.
Grupos preferidos R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5} y R_{6} incluyen, sin limitación, miembros seleccionados
del grupo formado por metilo, etilo, oxo, isopropilo,
n-propilo, isobutilo, n-butilo,
t-butilo, 2-hidroxietilo,
3-hidroxipropilo,
3-hidroxi-n-butilo,
2-metoxietilo,
4-metoxi-n-butilo,
5-hidroxihexilo, 2-bromopropilo,
3-dimetilaminobutilo,
4-cloropentilo, metilamino, metilfenilo, y
similares.
De acuerdo con los principios de la presente
invención, los nuevos compuestos terapéuticos revelados aquí pueden
contener uno o más átomos de carbono asimétricamente sustituidos y,
así, pueden producirse como racematos y mezclas racémicas,
enantiómeros individuales, mezclas diastereómericas, y diasterómeros
individuales. Cada carbono estereogénico puede ser de la
configuración R o S. Muchos isómeros geométricos de olefinos,
enlaces dobles C-N, y similares pueden estar también
presentes en los compuestos descritos aquí, y todos estos isómeros
estables se contemplan en la presente invención. Se conoce bien en
la materia como preparar materiales de partida. Todas las formas
quirales, diastereoméricas, racémicas y todas las formas geométricas
de una estructura se intentan que se contemplen dentro de la
presente invención a menos que una estereoquímica específica o forma
isomérica se indique específicamente.
Los compuestos de la presente invención pueden
modificarse agregando funcionalidades apropiadas para potenciar
propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones se conocen
en la materia e incluyen, sin limitación, aquellos que incrementan
la penetración en un compartimiento biológico dado (p.ej., sangre,
sistema linfático, sistema nervioso central), incrementan la
biodisponibilidad oral o intravenosa, incrementan la solubilidad
para permitir la administración por inyección, alteran el
metabolismo, alteran la tasa de excreción, etc.
"Compuesto estable", como se usa aquí, es un
compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el
aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y
su formulación en un agente terapéutico eficaz, p.ej., posee una
estabilidad suficiente para permitir la elaboración y mantiene la
integridad del compuesto durante un periodo suficiente de tiempo
para ser útil para los propósitos detallados aquí (p.ej.,
administración terapéutica o profiláctica a un mamífero o para el
uso en aplicaciones de cromatografía de afinidad).
\newpage
Generalmente, tales compuestos son estables a
temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad u otras
condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
"Compuesto metabólicamente estable" denota un compuesto que
permanece biodisponible cuando se ingiere oralmente por un
mamífero.
"Sustituido", como se usa aquí, si expresa o
implica y si es precedido por "opcionalmente" o no, significa
que cualquier hidrógeno o hidrógenos sobre el átomo designado (C, N,
etc.) se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre que
la valencia normal del átomo designado no exceda, y que la
sustitución resulte en un compuesto estable. Por ejemplo, cuando un
CH_{2} está sustituido por un sustituyente ceto (=0), entonces se
reemplazan 2 hidrógenos sobre el átomo. Debería decirse que cuando
un sustituyente se cita sin indicar el átomo mediante el cual tal
sustituyente se une, entonces tal sustituyente puede unirse mediante
cualquier átomo en tal sustituyente. Por ejemplo, cuando el
sustituyente es piperacinilo, piperidinilo, o tetrazolilo, a menos
que se especifique lo contrario, dichos grupos piperacinilo,
piperidinilo, tetrazolilo se pueden unir al resto del compuesto de
Fórmula I o II, así como los grupos R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5} y R_{6} sustituidos, mediante cualquier átomo en tales
grupos piperacinilo, piperidinilo, tetrazolilo. Combinaciones de
sustituyentes y/o variables son permisivas solamente si tales
combinaciones resultan en compuestos estables. Además, cuando más
de una posición en una estructura dada puede ser sustituida con un
sustituyente seleccionado del grupo especificado, los sustituyentes
pueden ser tanto los mismos como diferentes en la misma posición.
Generalmente, cuando una estructura puede ser opcionalmente
sustituida, son preferidas 0-15 sustituciones, son
más preferidas 0-5 sustituciones, y es más preferida
0-1 sustitución.
"Opcional" o "opcionalmente" significa
que el subsiguiente evento o circunstancia descrita puede o no tener
lugar, y que la descripción incluye, sin limitación, ejemplos donde
dichos eventos o circunstancias e instancias en que no se hacen. Por
ejemplo, alquilo opcionalmente sustituido significa que alquilo
puede o no ser sustituido mediante aquellos grupos enumerados en la
definición de alquilo sustituido.
"Acilo" denota un radical proporcionado por
el residuo después de la eliminación del hidroxilo a partir de un
ácido orgánico. Ejemplos de tales radicales acilo incluyen, sin
limitación, radicales alcanoilo y aroilo. Ejemplos de tales
radicales alcanoilo inferior incluyen, sin limitación, formilo,
acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo,
pivaloilo, hexanoilo, trifluoroacetilo.
"Acilamino" denota una amida
N-sustituida, p.ej., RC(O)-NH
y RC(O)-NH y
RC(O)-NR'-. Un ejemplo no limitante es
acetamido.
"Aciloxi" significa 1 a alrededor de 4
átomos de carbono. Ejemplos adecuados incluyen, sin limitación,
alcanoiloxi, benzoiloxi y similares.
"Alquilo" o "alquilo inferior" intentan
incluir ambos radicales/grupos hidrocarbono alifático saturado de
cadena ramificada o simple que tienen el número de átomos de carbono
especificados. En particular, "alquilo" se refiere a una cadena
hidrocarbono saturado monoradical ramificado o no ramificado,
preferiblemente que tiene de 1 a 40 átomos de carbono, más
preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono, incluso más
preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, butilo secundario,
terc-butilo, n-hexilo,
n-octilo, n-decilo,
n-dodecilo, 2-etildodecilo,
tetradecilo, y similares, a menos que se indique lo contrario.
"Alquilo sustituido" se refiere a un grupo
alquilo como se ha definido antes que tiene de 1 a 5 sustituyentes
seleccionados, sin limitación, a partir de un grupo formado por
alcoxilo, alcoxilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo,
acilamino, aciloxilo, aminoacilo, aminoaciloxilo, oxiaminoacilo,
azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo,
carboxilalquilo, tioariloxilo, tioheteroariloxilo,
tioheterociclooxilo, tiol, tioalcoxilo, tioalcoxilo sustituido,
arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heterocíclico,
heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, SO_{2}-alquilo,
SO_{2}-arilo,
SO_{2}-heteroarilo, y NRaRb, en donde Ra y Rb
puede ser el mismo o diferente y se escogen a de hidrógeno, alquilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo y grupo heterocíclico.
"Alquilamino" denota grupos amino que han
sido sustituidos con uno o dos radicales alquilo. Radicales
preferidos son "N-alquilamino inferior" que
tienen porciones alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono.
Alquilamino inferior adecuado puede ser mono o dialquilamino tales
como N-metilamino, N-etilamino,
N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino o
similares.
"Alquilaminoalquilo" abarca radicales que
tienen uno o más radicales unidos al radical aminoalquilo.
"Alquilaminocarbonilo" denota un grupo
aminocarbonilo que ha sido sustituido con uno o dos radicales
alquilo sobre el átomo de nitrógeno del amino. Son preferidos los
radicales "N-alquilaminocarbonilo",
"N,N-dialquilaminocarbonilo". Más preferidos
son los radicales "N-alquilaminocarbonilo
inferior", "N,N-dialquilaminocarbonilo" con
porciones de alquilo inferior como se ha definido antes.
"Alquilcarbonilo", "arilcarbonilo" y
"aralquilcarbonilo" incluyen radicales que tienen radicales
alquilo, arilo y aralquilo, como se ha definido antes, unidos
mediante un átomo de oxígeno a un radical carbonilo. Ejemplos de
tales radicales incluyen, sin limitación, metilcarbonilo,
etilcarbonilo, fenilcarbonilo y bencilcarbonilo sustituidos o no
sustituidos.
"Alquilsulfinilo", abarca radicales que
contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez
átomos de carbono, unidos a un radical divalente -S(=O)-. Radicales
alquilsulfinilo más preferidos son radicales "alquilsulfinilo
inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de
carbono. Ejemplos de tales radicales alquilsulfinilo inferior
incluyen, sin limitación, metilsulfinilo, etilsulfinilo,
butilsulfinilo y hexilsulfinilo.
"Alquilsulfonilo" abarca radicales alquilo
unidos a un radical sulfonilo, donde alquilo se define como antes.
Radicales alquilsulfonilo más preferidos son radicales
"alquilsulfonilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de
carbono. Ejemplos de tales radicales alquilsulfonilo inferior
incluyen, sin limitación, metilsulfonilo, etilsulfonilo y
propilsulfonilo. Los radicales "alquilsulfonilo" además pueden
ser sustituidos con uno o más átomos halo, tales como flúor, clolo o
bromo, para proporcionar radicales haloalquilsulfonilo.
"Alquiltio" abarca radicales que contienen
un radical lineal o ramificado, de uno a alrededor de diez átomos de
carbono unidos a un átomos de azufre divalente. Radicales
alquiltiomás preferidos son "alquiltio inferior" que tienen
radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales
radicales alquiltio son metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y
hexiltio.
"Alquiltioalquilo" abarca radicales que
contienen un radical alquiltio unido a través del átomos de azufre
divalente a un radical alquilo de uno a alrededor de diez átomos de
carbono. Radicales alquiltioalquilo más preferidos son radicales
"alquiltioalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno
a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales
alquiltioalquilo incluyen, sin limitación, metiltiometilo.
"Alquileno" se refiere a un diradical de una
cadena de hidrocarbono saturada ramificada o no ramificada,
preferiblemente que tiene de 1 a 40 átomos de carbono, más
preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono, incluso más
preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono. Este término se
ejemplifica mediante grupos tales como metileno (-CH_{2}-),
etileno, (-CH_{2}-CH_{2}), los isómeros de
propileno
(p.ej.-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-y-CH(CH_{3})CH_{2}-),
y similares.
"Alquileno sustituido" se refiere a: (1) un
grupo alquileno como se ha definido antes que tiene de 1 a 5
sustituyentes seleccionados de un miembro del grupo formado por
alcoxilo, alcoxilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo,
acilamino, aciloxilo, aminoacilo, aminoaciloxilo, oxiacilamino,
amido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo,
carboxilalquilo, tiol, tioalcoxilo sustituido, tioalcoxilo,
tioalcoxilo sustituido, ariloxilo, tioariloxilo, heteroarilo,
heteroariloxilo, tioheteroariloxilo, heterocíclico,
heterociclooxilo, tioheterociclooxilo, nitro, y -NR^{a}R^{b},
en donde R^{a} y R^{b} ueden ser los mismos o diferentes y se
escogen de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquilo,
cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo y heterocíclico. Además, tales grupos alquileno
sustituidos incluyen, sin limitación aquellos donde 2 sustituyentes
sobre el grupo alquileno se fusionan para formar uno o más grupos
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterocíclico
fusionados al grupo alquileno (2) un grupo alquileno como se ha
definido antes que es interrumpido por 1-20 átomos
independientemente escogidos de oxígeno, azufre y NR^{a}, donde
R^{a} se escoge de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilalquenilo, cicloalquenilo, alquenilo, cicloalquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo y heterocíclicos, o grupos
seleccionados de carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo;
o (3) un grupo alquileno como se ha definido antes que tiene los dos
de 1 a 5 sustituyentes como se ha definido antes y también se
interrumpe por 1 a 20 átomos como se ha definido antes. Ejemplos de
alquilenos sustituidos son clorometileno (-CH(C1)-),
aminoetileno (-CH(NH_{2})CH-), isómeros de
2-carboxipropileno
(-CH_{2}CH(CO_{2}H)CH-), etoxietilo
(CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH,-),
etilmetilaminoetilo(-CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CN_{2}CH-),
1-etoxi-2-(2-etoxietoxi)etano
(CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-OCH_{2}-CH_{2}),
y similares.
"Alquinilo" intenta incluir cadenas
hidrocarbono de cualquier configuración simple o ramificada y uno o
más triples enlaces carbono-carbono que pueden tener
lugar en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como
etinilo, propinilo y similares. Por ejemplo, alquinilo se refiere a
un radical hidrocarbono acíclico insaturado tanto como que contiene
uno o más triples enlaces, tales radicales que contienen alrededor
de 2 a alrededor de 40 átomos de carbono, preferiblemente que tengan
desde alrededor de 2 o alrededor de 10 átomos de carbono y más
preferiblemente que tengan 2 a alrededor de 6 átomos de carbono.
Ejemplos no limitantes de radicales alquinilo adecuados incluyen,
etinilo, propinilo, butin-1-ilo,
butin-2-ilo,
pentin-1-ilo,
pentin-2-ilo,
3-metilbutin-1-ilo,
hexin-1-ilo,
hexin-2-ilo,
hexin-3-ilo, radicales
3,3-dimetilbutin-1-ilo
y similares.
"Hidrocarbono alicíclico" significa que un
radical alifático en un anillo con 3 a alrededor de 10 átomos de
carbono, y preferiblemente de 3 a alrededor de 6 átomos de carbono.
Ejemplos de radicales alicíclicos adecuados incluyen, sin
limitación, ciclopropilo, ciclopropilenilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo,
2-ciclohexen-1-ilenilo,
ciclohexenilo y similares.
"Alcoxialquilo" abarca radicales alquilo que
tienen uno o más radicales alcoxi unidos al radical alquilo, que es,
para formar radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo. Los
radicales "alcoxi" además pueden ser sustituidos con uno o más
átomos halo, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar
radicales haloalcoxi. Radicales haloalcoxi más preferidos son
"haloalcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de
carbono y uno más radicales halo. Ejemplos de tales radicales
incluyen, sin limitación, fluorometoxi, clorometoxi,
trifluorometoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi. Además,
"alcoxicarbonilo" significa un radical que contiene un radical
alcoxi, como se ha definido antes, unido mediante un átomo de
oxígeno a un radical carbonilo. Más preferidos son radicales
"alcoxicarbonilo inferior" con porciones alquilo que tienen de
1 a 6 carbonos. Ejemplos de tales radicales alcoxicarbonil(éster)
inferior incluyen, sin limitación, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
propoxicarbonilo, butoxicarbonilo y hexiloxicarbonilo sustituidos o
no sustituidos.
"Aminoalquilo" abarca radicales alquilo
sustituidos con radicales amino. Más preferidos son radicales
"aminoalquilo inferior". Ejemplos de tales radicales incluyen,
sin limitación, aminometilo, aminoetilo, y similares.
"Aminocarbonilo" abarca un grupo amida de la
fórmula -C(=O)NH_{2}.
"Aralcoxi" abarca radicales aralquilo unidos
a través de un átomo de oxígeno a otros radicales.
"Aralcoxialquilo" abarca radicales aralcoxi
unidos a través de un átomo de oxígeno a un radical alquilo.
"Aralquilo" abarca radicales alquilo
sustituidos con arilo tales como bencilo, difenilmetilo,
trifenilmetilo, feniletilo, y difeniletilo. El arilo en dicho
aralquilo puede ser adicionalmente sustituido con halo, alquilo,
halcoalquilo, y haloalcoxi.
"Aralquilamino" abarca radicales aralquilo
unidos a través de un átomo de nitrógeno a otros radicales.
"Aralquiltio" abarca radicales aralquilo
unidos a un átomo de azufre.
"Aralquiltioalquilo" abarca radicales
aralquiltio unidos a través de un átomo de azufre a un radical
alquilo.
"Radical hidrocarbono aromático" significa 4
a alrededor de 16 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a
alrededor de 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 6 a
alrededor de 10 átomos de carbono. Ejemplos de radicales
hidrocarbono aromáticos adecuados incluyen, sin limitación, fenil,
naftil, y similares.
"Aroilo" abarca radicales arilo con un
radical carbonilo como se ha definido antes. Ejemplos de aroilo
incluyen, sin limitación, benzoilo, naftoilo, y similares y el arilo
en dicho aroilo puede ser adicionalmente sustituido.
"Arilamino" denota grupos amino que han sido
sustituidos con uno o dos radicales arilo, tales como
N-fenilamino. Radicales arilamino además pueden ser
sustituidos sobre la porción del anillo de arilo del radical.
"Ariloxialquilo" abarca radicales que tienen
un radical arilo unido a un radical alquilo a través de un átomo de
oxígeno divalente.
"Ariltioalquilo" abarca radicales que tienen
un radical arilo unido a un radical alquilo a través de un átomo de
azufre divalente.
"Carbonilo", si se usa solo o con otro
términos, tales como "alcoxicarbonilo", denota -(C=O)-.
"Carboxi" o "carboxilo", si se usa solo
o con otros términos, tales como "carboxialquilo", denota
-CO_{2}H.
"Carboxialquilo" abarca radicales alquilo
sustituidos con un radical carboxi. Más preferidos son
"carboxialuilo inferior" que abarca radicales alquilo inferior
como se ha definido antes, y pueden ser adicionalmente sustituidos
sobre el radical alquilo con halo. Ejemplos de tales radicales
carboxialquilo incluyen, sin limitación, carboximetilo, carboxietilo
y carboxipropilo.
"Cicloalquenilo" abarca parcialmente
radicales carbocíclicos insaturados que tienen de tres a doce átomos
de carbono. Radicales cicloalquenilo más preferidos son radicales
"cicloalquenilo inferior" que tienende cuatro a ocho átomos de
carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen, sin limitaciónm
ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
"Cicloalquilo" abarca radicales
carbocíclicos saturados que tienen de tres o doce átomos de carbono.
Radicales cicloalquilo más preferidos son "cicloalquilo
inferior" que tienen de tres a alrededor de ocho átomos de
carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen, sin limitación,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
"Hidroxialquilo" abarca radicales alquilo
lineales o ramificados que tienen de uno a alrededor de veinte
átomos de carbono cualquiera de los cuales puede ser sustituido con
uno o más radicales hidroxilo. Radicales hidroxialquilo preferidos
son radicales "hidroxialquilo inferior" que tienen de uno a
seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Ejemplos no
limitantes de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo,
hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo.
"Sulfamilo", "aminosulfonilo" y
"sulfonamidilo" denota NH_{2}O_{2}S-.
"Sulfonilo", si se usa solo o unido a otros
términos tales como alquilsulfonilo, denota respectivamente
radicales divalentes -SO_{2}-.
"Alquenilo" pretende incluir cadenas de
hidrocarbono de cualquier configuración simple o ramificada y uno o
más enlaces carbono-carbono insaturados que pueden
tener lugar en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por
ejemplo, alquenilo se refiere a un radical hidrocarbono acíclico en
tanto como contiene al menos un doble enlace. Tales radicales que
contienen alrededor de 2 a alrededor de 40 átomos de carbono,
preferiblemente de alrededor de 2 a alrededor de 10 átomos de
carbono y más preferiblemente alrededor de 2 a alrededor de 6
átomos de carbono. Ejemplos no limitantes de radicales alquenilo
adecuados incluyen propilenilo,
buteni-1-ilo, isobutenilo,
penten-1-ilo,
2-metilbuten-1-ilo,
3-metilbuten-1-ilo,
hexen-1-ilo,
hepten-1-ilo, y
octen-1-ilo, y similares.
"Alcoxilo" representa un grupo alquilo de
número de átomos de carbono indicados unidos a través de un puente
de oxígeno. "Alcoxi" y "alquiloxi" abarca radicales que
contienen oxi- lineares o ramificados que tienen porciones alquilo
de uno a alrededor de diez átomos de carbono. Radicales alcoxi más
preferidos son "alcoxi inferior" que tiene de uno a seis átomos
de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen, sin limitación,
metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y terc-butoxi.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico
aromático insaturado de desde 6 a 20 átomos de carbono que tienen
un anillo simple (p.ej., fenilo) o anillos múltiples condensados
(fusionados) (p.ej., naftilo, antrilo). "Arilo" abarca
radicales aromáticos tales como fenio, naftilo, tetrahidronaftilo,
indano y bifenilo. A menos que sea obligatorio lo contrario por la
definición de sustituyente arilo, tales grupos arilo pueden ser
opcionalmente sustituidos con desde 1 a 5 sustituyentes
seleccionados de un miembro del grupo que consiste de aciloxilo,
hidroxilo, tiol, acilo, alquilo, alcoxilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido, alcoxilo
sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo
sustituido, cicloalquenilo sustituido, aminoacilo, acilamino,
alcarilo, arilo, ariloxilo, azido, carboxilo, carboxialquilo, ciano,
halo, nitro, heteroarilo, heteroariloxilo, heterocíclico,
heterociclooxilo, aminoaciloxilo, oxiacilamino, tioalcoxilo,
tioalcoxilo sustituido, tioariloxilo, tioheteroariloxilo,
-SO-alquilo, alquilo sustituido con -SO,
-SO-arilo, SO-heteroarilo,
SO_{2}-alquilo, alquilo
-SO_{2}-sustituido,
-SO_{2}-arilo,
-SO_{2}-heteroarilo, trihalometilo,
NR^{a}R^{b}, en donde R^{a} y R^{b} pueden ser los mismos o
diferentes y se escogen de hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo,
arilo, heteroarilo y heterocíclico. Sustituyentes arilo preferidos
incluyen, sin limitación, alquilo, acoxilo, halo, ciano, nitro,
trihalometilo, y tioalcoxi (es decir,
-S-alquilo).
"N-arilaminoalquilo" y
"N-aril-N-alquilaminoalquilo"
denota grupos amino que han sido sustituidos con un radical arilo o
un arilo y un radical alquilo, respectivamente, y que tienen el
grupo amino unido a un radical alquilo. Ejemplos de tales radicales
incluyen, sin limitación, N-fenilaminometilo y
N-fenil-N-metilaminometilo.
"Carbociclo" o "grupo carbocíclico"
pretende significar cualquier anillo estable de carbonos policíclico
de 3 a 7 miembros o bicíclico o tricíclico de 7 a 14 miembros o un
anillo policíclico de más de 26 miembros, cualquiera de los que
pueden ser saturados, parcialmente insaturados, o aromáticos.
"Carbociclo sustituido" o "grupo
carbocíclico sustituido" se refiere a grupos carbocíclicos que
tienen de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de un miembro del grupo
que consiste en alcoxilo, alcoxilo sustituido, cicloalquilo,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino,
aciloxilo, amino, aminoacilo, aminoaciloxilo, oxiaminoacilo, azido,
ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo,
carboxilalquilo, tioariloxilo, tioheteroariloxilo,
tioheterocicloxilo, tiol, tioalcoxilo, tioalcoxilo sustituido,
arilo, ariloxilo, heteroarilo, heteroariloxilo, heterocíclico,
heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
SO-alquilo, alquilo -SO-sustituido,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo, alquilo
-SO_{2}-sustituido,
-SO_{2}-arilo,
-SO_{2}-heteroarilo, y NR^{a}R^{b}, en donde,
R^{a} y R^{b} pueden ser los mismos o diferentes y se escogen de
hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo,
alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y
heterocíclico. Ejemplos preferidos de grupos carbocíclicos incluyen,
sin limitación, miembros seleccionados del grupo formado por
adamantilo, anthacenilo, benzamidilo, bencilo,
biciclo[2.2.1]heptanilo,
biciclo[2.2.1]hexanilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[3.2.0]heptanilo,
biciclo[4.3.0]nonanilo,
biciclo[4.4.0]decanilo, bifenilo, bisciclooctilo,
ciclobutanilo (ciclobutilo), ciclobutenilo, cicloheptanilo
(cicloheptilo), cicloheptenilo, ciclohexandionilo, ciclohexenilo,
ciclohexilo, ciclooctanilo, ciclopentadienilo, ciclopentandionilo,
ciclopentenilo, ciclopentilo, ciclopropilo, decalinilo,
1,2-difeniletanilo, indanilo,
1-indanonilo, indenilo, naftilo, naftalenilo,
fenilo, resorcinolilo, estilbenilo, tetrahidronaftilo (tetralino),
tetralinilo, tetralonilo, triciclododecanilo, y similares.
"Cicloalquilo" pretende incluir grupos de
anillos saturados, incluyendo sistemas anulares mono, bi- o
poli-cíclicos, tales como, sin limitación,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo cicloheptilo,
ciclooctilo, y adamantilo. "Bicicloalquilo" pretende incluir
grupos anulares saturados bicíclicos tales como, sin limitación,
[3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano,
[4.4.0]biciclodecano (decalino), [2.2.2]biciclooctano
y así sucesivamente.
"Halo" o "halógeno" como se usa aquí se
refiere a flúor, cloro, bromo y yodo y "counterion" se usa para
representar una especie pequeña, cargada negativamente tales como
cloro, bromo, hidróxido, acetato, sulfato y similares.
"Haloalquilo" pretende incluir ambos grupos
hidrocarbono alifático saturado de cadena ramificada y simple que
tienen el número de átomos de carbono especificado, sustituidos con
1 o más halógenos. Haloalquilo abarca radicales en donde cualquiera
de los átomos de carbono del alquilo se sustituye también con halo
como se ha definido antes: epecíficamente abarcados son radicales
monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical
monohaloalquilo, por ejemplo, pueden tener un átomo de yodo, bromo,
cloro, flúor dentro del radical. Radicales dihalo y polihaloalquilo
pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación
de diferentes radicales halo. "Haloalquilo inferior" abarca
radicales que tienen 1-6 átomos de carbono. Ejemplos
no limitantes de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo,
difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo,
triclorometilo, pentafluorometilo, heptafluoropropilo,
difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo,
difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo.
"Heterociclo" o "grupo heterocíclico"
se refiere a un grupo saturado o insaturado que tiene un anillo
simple, múltiples anillos condensados o múltiples anillos unidos
covalentemente, de 1 a 40 átomos de carbono y de 1 a 10 heteroátomos
del anillo, preferiblemente de 1 a 4 heteroátomos del anillo,
seleccionados de nitrógeno de nitrógeno, azufre, fósforo, y/o
oxígeno. Preferiblemente, "heterociclo" o "grupo
heterocíclico" significa un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a
7 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros
que puede ser saturado, parcialmente insaturado, o aromático, y que
comprenden átomos de carbono y desde 1 a 4 heteroátomos
independientemente seleccionados de un miembro del grupo formado por
nitrógeno, oxígeno y azufre y en donde los heteroátomos de nitrógeno
y azufre son opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno
puede ser opcionalmente cuaternizado, y que incluyen cualquier grupo
bicíclico en que cualquiera de los anillos heterocíclicos antes
definidos se fusiona a un anillo de benceno. A menos que se diga lo
contrario obligado por la definición del sustituyente, estos grupos
heterocíclicos pueden ser opcionalmente sustituidos con 1 a 5, y
preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes. Adecuados, pero no
limitantes, ejemplos de tales sustituyentes incluyen miembros
seleccionados del grupo formado por alcoxilo, alcoxilo sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxilo, aminoacilo,
aminoaciloxilo, oxiaminoacilo, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto,
tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxilo,
tioheteroariloxilo, tioheterocicloxilo, tiol, tioalcoxilo,
tioalcoxi, sustituido, arilo, ariloxilo, heteroarilo,
heteroariloxilo, heterocíclico, heterocicloaxilo, hidroxiamino,
alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, alquilo
SO-sustituido, SO-arilo,
SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
alquilo -SO_{2}-sustituido,
-SO_{2}-arilo, -SO-heteroarilo, y
NR^{a}R^{b}, en donde R^{a} y R^{b} pueden ser los mismos o
diferentes y se escogen de hidrógeno, opcionalmente alquilo,
cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo, y heterocíclico.
Ejemplos adecuados de tales grupos heterocíclicos
incluyen, sin limitación, acridinilo, acridonilo, adeninilo,
alquilpiridinilo, aloxanilo, aloxazinilo, antracenilo, antranililo,
antraquinonilo, antrenilo, ascorbilo, azaazulenilo,
azabenzantracenilo, azabenzantrenilo, azabenzonaftenilo,
azabenzofenantrenilo, azacrisenilo, azaciclazinilo, azaindolilo,
azanaftacenilo, azanaftalenilo, azafenoxazinilo, azapinilo,
azapurinilo, azapirenilo, azatrifenilenilo, azepinilo,
azetidinedionilo, azetidinonilo, azetidinilo, azinoindolilo,
azinopirrolilo, azinilo, aziridinonilo, aziridinilo, azirinilo,
azocinilo, azolazinilo, azolilo, ácido barbitúrico, benzacridinilo,
benzazapinilo, benzazinilo, benzimidazoltionilo, benzimidazolonilo,
benzimidazolilo, benzisotiazolilo, benzisoxazolilo,
benzocinnolinilo, benzodiazocinilo, benzodioxanilo,
benzodioxolanilo, benodioxolilo, benzofuranilo (benzofurilo),
benzofuroxanilo, benzonafindinilo, benzopiranonilo (benzopiranilo),
benzopiridazinilo, benzopironilo, benzoquinolinilo,
benzoquinolizinilo, benzotiadiazinilo, benzotiazepinilo,
benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotiepinilo, benzotiofenilo,
benzotriazepinonilo, benzotriazolilo, benzoxadizinilo,
benzoxazinilo, benzoxazolinonilo, benzoxazolilo,
bencilisoquinolinilo, beta-carbolinilo, biotinilo,
bipiridinilbutenolidilo, butirolactonilo, caprolactamilo,
carbazolilo, 4a H-carbazolilo, carbolinilo,
catequinilo, cromanilo, cromenopironilo, cromonopiranilo,
cromilenilo, cinolinilo, coumacinilo, coumaronilo,
decahidroquinolinilo, decahidroquinolonilo, depsidinilo,
diazaantracenilo, diazafenantrenilo, diazepinilo, diazinilo,
diaziridinonilo, diaziridinilo, diazirinilo, diazocinilo,
ibenzacepinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo,
dibenzoxazepinilo, dicromilenilo, dihidrobenzimidazolilo,
dihidrobenzotiazinilo, dihidrofuranilo, dihidroisocoumarinilo,
dihidroisoquinolinilo, dihidrooxazolilo, dihidropiranil,
dihidropiridazinilo, dihidropirdinilo, dihidropiridonilo,
dihidropirimidinilo, dihidropironilo, dihidrotiazinilo,
dihidrotiopiranilo, dihidroxibenzenilo, dimetoxibenzenilo,
dimetilxantinilo, dioxadiazinilo, dioxantilenilo, dioxanilo,
dioxenilo, dioxepinilo, dioxetanilo, dioxinonilo, dioxinonilo,
dioxiranilo, dioxolanilo, dioxolonilo, dioxolilo, dioxopiperazinilo,
diprilenilo, dipirimidopirazinilo, ditiadazolilo, ditiazolilo,
2H,6H-1,5,2-ditiazinilo,
ditietanilo, ditiolanilo, ditiolenilo, ditiolilo, enantolactamilo,
episulfonilo, flavanilo, flavanilo, flavinilo, flavonilo,
fluoranilo, fluorescienilo, furandionilo, furanocromanilo,
furanonilo, furanoquinofinilo, furanilo (furilo), furazanilo,
furfurilo, furopiranilo, furopirimidinilo, furopironilo, furoxanilo,
glutarimidilo, glicociamidinilo, guaninilo, teteroazulenilo,
hexahidropirazinaisoquinolinilo, hexahidropiridazinilo,
homoftalimidilo, hidantoinilo, hidrofuranilo, hidrofurnanonilo,
hidroindazolilo, hidrdindolilo, hidropiranilo, hidropirazinilo,
hidropirazolilo, hidropiridazinilo, hidropiridinilo,
hidropirimidinilo, hidropirrolilo, hidroquinolinilo,
hidrotiocromenilo, hidrotiofenilo, hidrotriazolilo,
hidroxitrizinilo, imidazoletionilo, imidazolidinilo, imidazolinilo,
imidazolonilo, imidazolilo, imidazoquinazolinilo, imidazotiazolilo,
indazolebenzopirazolilo, indazolilo, 1H-indazolilo,
indolenilo, indolinilo, indolizidinilo, indolizinilo, indotonilo,
indolilo, 3H-indolilo, indoxazenilo, inosinilo,
isatinilo, isatogenilo, isoaloxazinilo, isobenzofurandionilo,
isobenzofuranilo, isocromanilo, isoflavonilo, isoindolinilo
(isoindotilo), isoindolobenzazepinilo, isoquinolinilo,
isoquinuclidinilo, isotiazolilo, isoxazolidinilo, isoxazolinonilo,
isoxazolinilo, isoxazolonilo, isoxazolilo, lactamilo, lactonilo,
lunazinilo, maleimidilo, metilbenzamidilo, metilbenzoileneureailo,
metildihidrouracililo, metildioxotetrahidropteridinilo,
metilpurinilo, metiltiminilo, metiluracililo, metilxantinilo,
monoazabenzonaftenilo, morfolinilo (morfolino), naftacenilo,
naftalenilo, naftimidazolilo, naftimidazopiridindronilo,
naftindolizinedionilo, naftodihidropiranilo, naftofuranilo,
naftotiofenilo, naftilpiridinilo, naftiridinilo,
octahidroisoquinolinilo, octilcarboxamidobenzenilo, oroticilo,
oxadiazinilo, oxadiazolilo, axatiarilo; oxatiazinonilo,
oxatietanilo, oxatiranilo, oxatiotanilo, oxatriazolilo, oxazinonilo,
oxaziranilo, oxaziridinilo, oxazolidinonilo, oxazolidinilo,
oxazolidonilo, oxazolinonilo, oxazolinilo, oxazolonilo,
oxazolopirimidinilo, oxazolilo, oxepinilo, oxetananonilo,
oxetanonilo, oxetanilo, oxindolilo, oxiranilo, oxolenilo,
pentazinilo, pentazolilo, perhidroazolopiridinilo,
perhidrocinolinilo, perhidroindolilo, perhidropirroloazinilo,
perhidropirroloxazinilo, perhidropirroltiazinilo,
perhidrotiazinonilo, perimidinilo, petrazinilo, fenantraquinoilo,
fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo,
fenotiazinilo, fenoxantinilo, fenoxazinilo, fenoxazonilo,
ftalazinilo, ftalideisoquinolinilo, ftalimidilo, ftatonilo,
piperazindionilo, piperazinodionilo, piperazinilo, piperidinilo,
piperidonilo, 4-piperidonilo, polioxadiazolilo,
polyquinoxalinilo, prolinilo, prilenilo, pteridinilo, pterinilo,
purinilo, piradinilo, piranoazinilo, piranoazolilo, piranonilo,
piranopiradinilo, piranopirandionilo, piranopiridinilo,
piranoquinolinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo,
pirazolidonilo, pirazolinonilo, pirazolinilo,
pirazolbenzodiazepinilo, pirazolonilo, pirazolopiridinilo,
pirazolopirimidinilo, pirazolotriazinilo, pirazolilo, pirenilo,
piridazinilo, piridazonilo, piridinetionilo, piridinonaftalenilo,
piridinopiridinilo, piridocolinilo, piridoindolilo,
piridopirazinilo, piridopiridinilo, piridopirimidinilo,
piridopirrolilo, piridoquinolinilo, piridilo (piridinilo),
pirimidinetionilo, pirimidinilo, pirimidionilo, pirimidoazepinilo,
pirimidopteridinilo, pironilo, pirrocolinilo, pirrolidinilo,
2-pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolizidinilo,
pirrolizinilo, pirrolobenzodiazepinilo, pirrolodiazinilo,
pirrolonilo, pirrolopirimidinilo, pirroloquinolonilo, pirrolilo,
2H-pirrolilo, quinacridonilo, quinazolidinilo,
quinazolinonilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolizidinilo,
quinolizinilo, 4H-quinolizinilo, quinolonilo,
quinonilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, quinuclidinilo,
rodaminilo, espirocumaranilo, succinimidilo, sulfolanilo,
sulfolenilo, sultamilo, sultinilo, sultonilo, sidononilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrooxazolilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidropirazinilo, tetrahidropiridazinilo,
tetrahidropiridinilo, tetrahidroquinoinilo, tetrahidroquinoxalinilo,
tetrahidrotiapiranilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidrotiofenilo,
tetrahidrotiopiranonilo, tetrahidrotiopiranilo, tetraoxanilo,
tetrazepinilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tetronilo, tiabenzenilo,
tiacromanilo, tiadecalinilo, tiadiazinilo,
6H-1,2,5-tiadiazinilo,
tiadiazolinilo, tiadiazolilo, tiadioxazilo, tianaftenilo,
tiantrenilo, tiapiranilo, tiapironilo, tiatriazinilo, tiatrazolilo,
tiazepinilo, tiazetidinilo, tiazinilo, tiaziridinilo,
tiazoldinonilo, tiazolidinilo, tiazolinonilo, tiazolinilo,
tiazolobenzimidazolilo, tiazolopiridinilo tiazolilo,
tienopiridinilo, tienopirimidinilo, tienopirrolilo, y
tienotiofenilo, tienilo, tiepinilo tietanilo tiiranilo tiocromenilo,
tiocumarinilo, tiolanilo, tiolenilo, tiolilo, tiofenilo,
tiopiranilo, timinilo, triazaantracenilo, triazepinonilo,
triazepinilo, triazinoindolilo, trazinilo, triazolindionilo,
triazolinilo, triazolopiridinilo, triazolopirimidinilo, triazolilo,
trioxanilo, trifenodioxazinilo, trifenoditiazinilo,
tritiadiazepinilo, tritianilo, trixolanilo, trizinilo, tropanilo,
uracililo, xantenilo, xantinilo, xantonilo, xantidrolilo,
xilitolilo, y simialres así como heterociclos que comprenden el
nitrógeno del N-alquilo. Los grupos heterocíclicos
preferidos incluyen, sin limitación, miembros del grupo que
comprende acridinilo, aziridinilo, azocinilo, azepinilo,
benzimidazolilo, benzodioxolanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo,
carbazol, 4a H-carbazol, cromanilo, cromenilo,
cinolinilo, decahidroquinolinilo, dioxoindolilo, furazanilo, furilo,
furfurilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo,
1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo,
indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo,
isocromanilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo,
isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftalenilo, naftiridinilo,
norbomanilo, norpinanilo, octahidroisoquinolinilo, oxazolidinilo,
oxazolilo, oxiranilo, perimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo,
fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo,
fenoxazinilo, fenilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo,
4-piperidonilo, piperidilo, pteridinilo; punnilo;
piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo,
pyrenilo, piridazinilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo,
pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolonilo,
pirrolilo, 2H-pirrolilo, quinazolinilo,
4H-quinolizinilo, quinolinilo, quinoxalinilo,
quinuclidinilo, \beta-carbolinilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo,
tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo,
2H-,6H-1,5,2-ditiazinilo,
tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiofenilo, triazinilo, xantenilo,
xantinilo, y similares.
"Derivados farmacéuticamente aceptables" o
"profármaco" significa cualquier sal, éster, sal de un éster
farmacéuticamente aceptable, u otros derivados de un compuesto de la
presente invención que, bajo la administración a un paciente es
capaz de proporcionar (directamente o indirectamente) un compuesto
de esta invención. Particularmente los derivados favoritos son
aquellos profármacos que incrementan la biodisponibilidad de los
compuestos de esta invención cuando tales compuestos se administran
a un mamífero (p.ej., dejar que un compuesto administrado oralmente
rápidamente absorbido en sangre) o que potencian la liberación del
compuesto pariente a un compartimento biológico (p.ej., el cerebro o
el sistema limfático) relativo a las especies parientes. Profármacos
se consideran que es cualquier transportador unido covalentemente
que liberan el fármaco parental activo de acuerdo con la Fórmula I
o II in vivo cuando este profármaco se administra a un sujeto
mamífero. Los profármacos preferidos incluyen, sin limitación,
derivados donde un grupo que potencia la solubilidad acuosa o el
transporte activo a través de la membrana intestinal se agrega a la
estructura de Fórmula I o II. Los profármacos de los compuestos de
Fórmula I o II se preparan modificando 9 grupos funcionales
presentes en los compuestos en que dicha vía que las modificaciones
se dividen, cualquiera en manipulación de rutina o in vivo, a
los compuestos parientes. Los profármacos incluyen compuestos de
Fórmula I o II en donde los grupos hidroxilo, amino, sulfhidrilo, o
carboxilose unen a cualquier grupo que, cuando se administra a un
sujeto mamífero, se divide para formar un grupo libre hidroxilo,
amino, sulfhidrilo, o carboxilo, respectivamente. Ejemplos de
profármacos incluyen, pero no se limitan a, acetato, formato y
benzoato, derivados de alcohol y grupos funcionales de amina en los
compuestos de Fórmula I o II, y similares.
"Sales farmacéuticamente aceptables" se
refiere a derivados de los compuestos revelados en donde el
compuesto parental de Fórmula I o II se modifica haciendo sales
ácidas o básicas del compuesto de Fórmula I o II. Ejemplos de sales
farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales
minerales y de ácidos orgánicos de residuos básicos tales como
aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos acídicos tales como
ácidos orgánicos; y similares. Las sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de Fórmula I o II incluyen las sales no
tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario de los
compuestos de Fórmula I o II formados, por ejemplo, de ácidos
inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no
tóxicas convencionales incluyen, sin limitación, aquellos derivados
de ácidos inorgánicos tales como acético,
2-acetobenzoico, adípico, algínico, ascórbico,
aspártico, benzoico, benzenosulfónico, bisúlfico, butírico, cítrico,
camfórico, camforsulfónico, ciclopentanopropiónico, diglucónico,
dodecilsulfanílico, etanodisulfónico, etanosulfonílico, fumárico,
glucoheptanoico, glutámico, glicerofosfórico, glicólico,
hemisulfanoico, heptanoico, hexanoico, clorhídrico, bromhídrico,
yodhídrico, 2-hidroxietanosulfónico, hidroximaleico,
isotiónico, láctico, málico, maleico, metanosulfónico,
2-naftalenosulfonílico, nicotínico, nítrico,
oxálico, palmico, pamoico, pectínico, persulfanílico, fenilacético,
fosfórico, propiónico,piválico, propionato, salicílico, succínico,
esteárico, sulfúrico, sulfámico, sulfanílico, tartárico, tiociánico,
toluenosulfónico, tosílico, undecanatoclorhídrico, y similares. Las
sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden
ser sintetizadas a partir de compuestos de Formula I o II que
contienen una fracción básica y ácida mediante métodos químicos
convencionales, por ejemplo, mediante reacción de la base o ácido
libre con cantidades estequiométricas de la base o ácido apropiado,
respectivamente, en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla
de los dos (medio no acuoso como éter, acetato de etilo, etanol,
isopropanol, o acetonitrilo, son preferidos) o por reacción de la
base o ácido libre en un solvente adecuado o varias combinaciones de
solventes. Listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's
Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing company, Easton,
Pa., 1985, p. 1418, et al., la revelación entera de que se
incorpora aquí por referencia.
Cantidad "farmacéuticamente efectiva" o
"terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la presente
invención es una cantidad que es suficiente para efectuar el
tratamiento, como se ha definido antes, cuando se administra a un
mamífero con necesidad de tal tratamiento. La cantidad variará
dependiendo de la condición del sujeto y de la enfermedad que se
trata, el peso y la edad del sujeto, la severidad de la condición de
la enfermedad, la forma de administración y similares, que pueden
determinarse rápidamente por cualquier entendido de la materia.
"Proceso o actividad celular mediada por
IL-12" y "procesos y actividades mediadas por
IL-12", como se ha usado aquí incluye procesos y
actividades celulares iniciadas por IL-12, por
ejemplo, la estimulación directa de la producción de
IFN-\gamma por células T restantes y células NK.
Este término también incluye la modulación de IL-12
de los procesos y actividades de entrada, por ejemplo, el aumento de
la secreción de IFN-\gamma inducida por
anti-CD3. Otros procesos y actividades diferentes
mediados por IL-12 pretenden estar abarcados por
este término, por ejemplo, la diferenciación de células T naive en
células Th1; el mantenimiento del fenotipo de Th1 (p.ej., alta
producción de IFN-\gamma, baja producción de
IL-4); proliferación de células T blásticas; el
aumento de células NK y de la actividad citolítica de CTL, y
similares. Para ejemplos adicionales, ver Trinchieri, Annu. Rev.
Immunol. 13:251-76(1995).
"Tratamiento" se refiere a cualquier
tratamiento de una enfermedad mediada por IL-12 o
condición en un mamífero, particularmente un humano, e incluye, sin
limitación: (i) la prevención de la enfermedad o condición desde que
tiene lugar en un paciente que puede estar predispuesto a la
condición pero que no haya sido todavía diagnosticado con la
condición, en consecuencia, el tratamiento constituye tratamiento
profiláctico para la condición patológica; (ii) la inhibición de la
enfermedad o condición, es decir, la parada de su desarrollo; (iii)
el alivio de la enfermedad o condición, es decir, que causa
regresión de la enfermedad o condición, o (iv) el alivio de los
síntomas que resultan de la enfermedad o condición, p.ej., el alivio
de una respuesta inflamatoria sin dirigirse a la enfermedad o
condición subyacente.
La presente invención también prevée la
cuaternización de cualquier grupo básico que contenga nitrógeno de
los compuestos aquí revelados. El nitrógeno básico puede ser
cuaternizado con algunos agentes conocidos por aquellos entendidos
de la materia incluyendo, sin limitaciones, alquilhaluros
inferiores, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo,
etilo, propilo y butilo, dialquilsulfatos incluyendo sulfatos de
dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales
como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y
estearilo; y haluros de aralquilo incluyendo bromuros de bencilo y
fentrilo. Agua o productos solubles en aceite o productos
dispersables pueden ser obtenidos por esta cuaternización.
Además de sus características estructurales, los
compuestos de la presente invención comparten una capacidad de
inhibir la señalización de IL-12. Un entendido o
científico que usa protocolos o ensayos rutinarios, tales como los
ensayos revelados en los Ejemplos de más adelante o en la
literatura, pueden confirmar rápidamente la utilidad de los
compuestos aquí revelados.
Sin estar asociados a las
descripciones/definiciones estructurales generales anteriores, los
compuestos preferidos de la presente invención que tienen utilidad
para inhibir la señalización de IL-12 de acuerdo con
la presente invención, incluyen pero no se limitan a los siguientes
compuestos. Se apreciará, como se ha citado antes, que donde un
enantiómero R o S se ejemplifica para cada compuesto particular, el
enantiómero S o R correspondiente, respectivamente, también se
pretende incluso aunque no esté específicamente mostrado a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos más preferidos de la presente
invención que tiene utilidad para inhibir la señalización de
IL-12 incluyen sin limitación, los siguientes:
Más compuestos representativos de la presente
invención que tienen utilidad para inhibir la señalización de
acuerdo con la presente invención se publican más adelante en la
Tabla 1. Los compuestos de la Tabla 1 tienen la estructura general
siguiente de Fórmula II:
Se resalta que en la Tabla 1, que "Me"
representa "-CH_{3}" y "Et" representa
"-CH_{2}CH_{3}". Además, aunque las fracciones
ejemplificadas más adelante en la Tabla 1 sean representativas de
R_{4}, R_{5} y R_{6} en la Fórmula II, se entenderá que las
fracciones ejemplificadas, sin estar limitadas por las
descripciones/definiciones anteriores, también son representativas
de R_{2} y R_{3} en la Fórmula I.
Los compuestos de la presente invención son
útiles para inhibir la señalización de la IL-12 en
mamíferos que tienen una respuesta inflamatoria (por ejemplo,
mediada por células Th1). El método de uso en general está compuesto
por la administración de una cantidad farmacéuticamente o
terapéuticamente efectiva de un compuesto, como se ha descrito aquí,
a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento por el cual se
inhibe la señalización de la IL-12. El paciente
puede ser un mamífero humano o no humano. Por ejemplo, un paciente
necesitará tratamiento cuando presente una respuesta inflamatoria
deletérea en el curso de una condición de la enfermedad mediada por
células Th1. Dicha necesidad la determinan clínicos especialistas e
investigadores del campo de la medicina.
Las condiciones preferidas de la enfermedad
mediadas por células Th1 que implican una respuesta inflamatoria
pueden incluir, pero no están limitadas a ellas, las siguientes
condiciones ejemplares: (1) enfermedades o trastornos inflamatorios
como por ejemplo, artritis, asma, enfermedades inflamatorias
crónicas, inflamación intestinal crónica, psoriasis, choque séptico,
septicemia y síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto; (2)
enfermedades o trastornos autoinmunitarios como, por ejemplo,
enfermedad del injerto contra el huésped (aguda y/o crónica),
grastritis autoinmunitaria, anemia hemolítica autoinmunitaria,
neutropenia autoinmunitaria, hepatitis activa crónica, tiroiditis
crónica, enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, la
enfermedad de Chron y la colitis ulcerativa), trastorno de lupus
(por ejemplo, lupus eritematoso sistémico), esclerosis múltiple,
miastenia grave, artritis reumatoide, esclerodermia,
trombocitopenia, enfermedades de tiroides (por ejemplo, la
enfermedad de Graves y Hashimoto), DMID tipo-1 y
uveítis; y (3) enfermedades neurodegenerativas como, por ejemplo,
esclerosis lateral amiotrófica, Alzheimer, Parkinson y esclerosis
lateral primaria. El método de la presente invención es útil
concretamente en el tratamiento de las enfermedades
autoinmunitarias, preferiblemente como terapia para tratar EM y DMID
tipo-1.
En una realización preferida, la presente
invención incluye un método in vitro para inhibir un proceso
celular o actividad mediada por IL-12, método que
consta de lo siguiente:
(a) poner en contacto células sensibles a
IL-12 con un compuesto de la presente invención, tal
y como se ha descrito más arriba; y
(b) determinar que se inhibe un proceso celular o
actividad mediada por IL-12.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar en formas de dosificación oral como comprimidos,
cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación
sostenida o temporizada), pastillas, polvos, gránulos, elixires,
tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. Asimismo, también se
pueden administrar de forma intravenosa (bolo o infusión),
intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, y todas utilizan formas
de dosificación que conocen bien los entendidos del campo
farmacéutico.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar mediante cualquier medio que produce el contacto del
agente activo con el lugar de acción del agente en el cuerpo de un
mamífero. Se pueden administrar con cualquier medio disponible para
utilizar en conjunto con preparados farmacéuticos, o bien como
agentes terapéuticos individuales o bien en una combinación de
agentes terapéuticos que pueden determinar fácilmente los expertos
en el campo. Se pueden administras solos, pero generalmente se
administran con un portador farmacéutico que se selecciona
basándose en una vía escogida de administración y la práctica
farmacéutica estándar.
El régimen de dosificación para los compuestos de
la presente invención cambiará, por supuesto, dependiendo de los
factores que se conozcan, como las características farmacodinámicas
de agente en concreto y su modo y vía de administración; la especie,
edad, sexo, salud, condición médica y peso del receptor; la
naturaleza y extensión de los síntomas; el tipo del tratamiento
simultáneo; la frecuencia del tratamiento; la vía de administración,
la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado. Un
médico o veterinario con especialización normal puede determinar
fácilmente y prescribir la cantidad eficaz de medicamento necesaria
para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la condición.
Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas
para la administración pueden contener desde 1 miligramo a unos 100
miligramos de principio activo por cada una de las dosis. En estas
composiciones farmacéuticas el principio activo normalmente se
presentará en una cantidad de un 0,5-95% con el peso
basado en el peso total de la composición. Por regla general, la
dosificación oral diaria de cada principio activo, cuando se usa
para los efectos indicados, oscilará entre unos 0,001 a 1000 mg/kg
del peso corporal y preferiblemente entre unos 1,0 a unos 100 mg/kg
del peso corporal por día y más preferible entre unos 1,0 a 20
mg/kg/día. De forma intravenosa, las dosis más preferidas oscilarán
de 1 a unos 10 mg/kg/minuto durante un índice de infusión constante.
La ventaja es que los compuestos de la presente invención se pueden
administrar en una sola dosis diaria o bien la dosis total diaria se
puede administrar en dosis repartidas en dos, tres o cuatro veces al
día.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar en forma intranasal vía uso tópico de vehículos
intranasales adecuados o vía rutas transdérmicas que usan las formas
de los parches de piel transdérmicos que conocen los expertos en el
campo. Para administrarla en la forma de un sistema de liberación
transdérmica, la administración de dosis será, por supuesto,
continua en lugar de intermitente durante el régimen de
dosificación.
Para los usos de la presente invención, los
compuestos inventivos pueden formar un principio activo y
normalmente se administran en una mezcla con diluyentes, excipientes
o transportadores (colectivamente aludidos aquí como materiales
transportadores) adecuados farmacéuticamente, apropiadamente
seleccionados con referencia a la forma de administración pensada,
es decir, comprimidos orales, cápsulas, elixires, jarabes y
similares y consistente con las prácticas farmacéuticas
convencionales. Por ejemplo, para la administración oral en forma de
comprimido o cápsula, el componente medicinal activo se puede
combinar con un transportador inerte, aceptable farmacéuticamente,
no tóxico y oral como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metil
celulosa, estearato magnésico, fosfato dicálcico, sulfato de calcio,
manitol, sorbitol y similares; para la administración oral en forma
líquida, los componentes medicinales orales se pueden combinar con
cualquier transportador inerte, aceptable farmacéuticamente, no
tóxico y oral como etanol, glicerol, agua y similares. Además,
cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar en la
mezcla aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes desintegrantes y
agentes colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen, entre
otros, almidón, gelatina, azúcares naturales como glucosa o
beta-lactosa, edulcorante de maíz, gomas naturales y
sintéticas como acacia, tragacanto o alginato sódico,
carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los
lubricantes que se utilizan en estas formas de dosificación
incluyen, entre otros, oleato sódico, estearato sódico, estearato
magnésico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y
similares. Los desintegrantes incluyen, entre otros, almidón, metil
celulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden administrar en forma de sistemas de liberación
liposómicos, como vesículas unilaminares pequeñas, unilaminares
grandes y multilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de
diversos fosfolípidos, como colesterol, estearilamina o
fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden asociar con polímeros solubles como transportadores
medicinales seleccionables. Dichos polímeros pueden incluir, entre
otros, polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, Polihidroxi
propilmetacrilamida-fenol,
polihidroxietilaspartamidofenol o polietilenoxidopolilisina
sustituida con residuos de palmitoil. Además, los compuestos de la
presente invención se pueden asociar a una clase de polímeros
biodegradables que son útiles para conseguir una liberación
controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido
poliglicólico, copolímeros de poliláctico y ácido poliglicólico,
caprolactona de poliepsilón, ácido butírico polihidroxi,
poliortoesters, poliacetales y copolímeros de hidrogeles
entrecruzados o en bloques anfipáticos.
Las cápsulas de gelatina pueden estar formadas
por principios activos y transportadores pulverizados como lactosa,
almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido
esteárico y similares. Se puede utilizar diluyentes parecidos para
hacer tabletas comprimidas. Tanto las tabletas como las cápsulas se
pueden fabricar como productos de liberación sostenida para
proporcionar por liberación continúa de los medicamentos durante un
período de horas. Las tabletas comprimidas se pueden recubrir o bien
con azúcar o con una película para ocultar cualquier sabor
desagradable y proteger la tableta de la atmósfera, o bien
recubiertas con entérico para su desintegración selectiva en tracto
gastrointestinal.
Las formas de dosificación líquida de
administración oral pueden contener colorantes y aromatizantes para
aumentar la aceptación del paciente.
En general, el agua, un aceite adecuado, una
sustancia salina, la dextrosa (glucosa) acuosa y soluciones de
azúcar afines y glicoles como glicol propilénico o glicoles
polietilénicos son transportadores adecuados para soluciones
parenterales. Las soluciones para la administración parenteral
preferentemente contienen una sal soluble en agua del principio
activo, agentes estabilizantes y, si es necesario, sustancias
reguladoras. Los agentes antioxidantes tales como el bisulfito
sódico, el sulfito sódico o el ácido ascórbico, tanto solos como
combinados, son agentes estabilizadores adecuados. También se usan
el ácido cítrico y sus sales y el EDTA sódico. Además, las
soluciones parenterales pueden contener conservantes como el cloruro
de benzalconio, el metil- o propil- parabeno y clorobutanol. En
Remington's Pharmaceutical Sciences se describen
transportadores farmacéuticos adecuados.
Las formas de dosificación farmacéuticas útiles
para la administración de los compuestos de esta invención se pueden
ejemplificar, sin limitaciones, de la formas siguientes:
Cápsulas. Una gran cantidad de cápsulas unitarias
se preparan rellenando cápsulas de gelatina duras de dos piezas
estándar cada una con 100 miligramos de principio activo en polvo,
150 miligramos de lactosa, 50 miligramos de celulosa y 6 miligramos
de estearato magnésico.
Cápsulas de gelatina blanda. Se prepara una
mezcla del principio activo en un aceite digerible como aceite de
soja, aceite de semilla de algodonero o aceite de oliva y se inyecta
mediante una bomba de desplazamiento positivo en una gelatina para
crear cápsulas de gelatina blandas con 100 miligramos de principio
activo. Las cápsulas son lavadas y secadas.
Comprimidos. Una gran cantidad de comprimidos se
preparan mediante procedimientos convencionales, de tal manera que
la que la dosis unitaria era de 100 miligramos de principio activo,
0,2 miligramos de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos de
estearato magnésico, 275 miligramos de celulosa microcristalina, 11
miligramos de almidón y 98,8 miligramos de lactosa. Se podrán
aplicar los recubrimientos que sean apropiados para aumentar la
palatabilidad o retrasar la absorción.
Inyectables. Una composición parenteral apropiada
para la administración con inyección se prepara mediante la
agitación del 1,5% en peso de principio activo en un 10% en volumen
de propilenglicol y agua. La solución se convierte en isotónica con
cloruro sódico y es esterilizada.
Suspensión. Se prepara una suspensión acuosa para
la administración oral de tal modo que cada 5 mL contienen 100 mg de
principio activo finamente dividido, 200 mg de celulosa de
carboximetil sódico, 5 mg de benzoato sódico, 1,0 g de solución de
sorbitol, U.S.P y 0,025 mL de vanillina.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar en combinación con un segundo agente terapéutico como,
por ejemplo, un corticosteroide, analgésicos, etcétera. Y dichos
compuestos y agente se pueden administrar por separado o como una
combinación física en una sola dosis unitaria, en cualquier forma de
dosificación y mediante distintas vías de administración, como se ha
descrito anteriormente. Los compuestos de la presente invención se
pueden formular juntos con un segundo agente terapéutico en una sola
dosis unitaria (es decir, combinados juntos o en una cápsula, en
tableta, en polvo o de forma líquida, etc.). Cuando los compuestos
de la presente invención y el segundo agente terapéutico no se
formulan juntos en una sola dosis unitaria, pueden ser administrados
esencialmente al mismo tiempo o en cualquier orden; por ejemplo, los
compuestos de la presente invención se pueden administrar primero,
seguidos de la administración del segundo agente. Cuando no se
administran al mismo tiempo, preferiblemente, la administración de
un compuesto de la presente invención y el segundo agente
terapéutico se da en menos de una hora de diferencia, siendo
preferible una separación de menos de 5 a 30 minutos. La vía de
administración preferible es la oral. Aunque es mejor que el
compuesto inventado y el segundo agente terapéutico sean
administrados mediante la misma vía (es decir, por ejemplo, ambos
de forma oral), si se desea, cada uno se puede administrar por vías
distintas y en formas de dosificación diferentes (es decir, por
ejemplo, un compuesto del producto de la combinación se puede
administrar de forma oral y el otro componente de forma
intravenosa).
Cuando la dosificación se administra sola o en
combinación con un segundo agente terapéutico puede variar
dependiendo de distintos factores tales como las características
farmacodinámicas de un agente concreto y su manera y vía de
administración; la edad, la salud y el peso del receptor; la
naturaleza y la extensión de los síntomas; el tipo de tratamiento
concurrente, la frecuencia del tratamiento y el efecto deseado, tal
y como se ha descrito anteriormente. La dosificación correcta de un
compuesto de la presente invención cuando se administra en
combinación con un segundo agente terapéutico será fácil de
averiguar para un médico de familia especializado en el campo, una
vez tenga este descubrimiento.
Cuando exista una mejoría de la condición del
paciente, si es necesario, se administrará una dosis de
mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta
invención. Posteriormente, la dosificación o la frecuencia de
administración, o ambas, se reducirán, en función de los síntomas,
hasta un nivel en el que se mantenga la condición mejorada y cuando
los síntomas se hayan aliviado hasta el nivel deseado, se deberá
parar el tratamiento. Sin embargo, los pacientes pueden necesitar un
tratamiento de forma intermitente a largo plazo ante cualquier
reaparición de los síntomas de la enfermedad.
Los compuestos de la presente invención se pueden
sintetizar con la utilización de los métodos que se describen en los
Ejemplos de más abajo, que son preferidos, además de los métodos que
se conocen en el campo de química orgánica de síntesis o variaciones
del los mismos que aprecian y desarrollan tan fácilmente los
expertos en el campo. Los distintos pasos de síntesis que se
describen aquí se pueden llevar a cabo en una secuencia u orden
alternados para dar los compuestos deseados. Además, los Ejemplos de
síntesis descritos aquí no se han creado para formar una lista
exhaustiva de todos los métodos mediante los cuales los compuestos
descritos y reivindicados en la solicitud de esta patente pueden
sintetizarse.
Por ejemplo, los compuestos de xantina
1,3,7-trisustituidos de la presente invención se
pueden sintetizar a partir de los compuestos de xantina
1,3-disustituidos, de los compuestos de xantina
1,7-disustituidos o de los compuestos de xantina
3,7-disustituidos. El compuesto de xantina
1,3,7-trisustituido se puede preparar al tratar un
compuesto de xantina 1,3-disustituido con una base
adecuada en un solvente para proporcionar un anión que sufre una
reacción de sustitución con un compuesto sustituido con un grupo
saliente adecuado. Las bases adecuadas incluyen, entre otras,
hidruro sódico y terc-butóxido potásico. Algunos de
los solventes son, entre otros, dimetilformamida, dimetilsulfóxido
y tetrahidrofurano. Los grupos salientes adecuados incluyen, entre
otros, cloro, bromo, yodo, metansulfonato, trifluorometansulfonato y
p-toluensulfonato.
De manera alternativa, los compuestos de xantina
1,3,7-Trisustituidos se pueden sintetizar a partir
de los compuestos de xantina 1,3-disustituidos, de
los 1,7-disustituidos o de los
3,7-disustituidos mediante el uso de las denominadas
condiciones de la reacción Mitsunobu. Por ejemplo, los compuestos de
xantina 1,3,7-Trisustituidos se pueden preparar al
tratar un compuesto de xantina 1,3-disustituido con
un compuesto sustituido con un grupo de alcohol. Se activa el grupo
de alcohol para que experimente una reacción de sustitución después
del tratamiento con un compuesto de fosfina adecuado y un compuesto
azo adecuado en un solvente apropiado. Los compuestos de fosfina
adecuados incluyen, entre otros, trifenilfosfina y tributilfosfina.
Un compuesto azo adecuado incluye, entre otros,
tetrahidrofurano.
Los compuestos
8-alquilsufanilxantina son sintetizados de los
compuestos 8-mercaptoxantina los cuales experimentan
una reacción de sustitución con un compuesto sustituido con un grupo
saliente apropiado. La reacción de sustitución se conduce en
presencia o ausencia de una base adecuada en un solvente apropiado.
Los grupos salientes adecuados incluyen, entre otros, cloro, bromo,
yodo, metansulfonato, trifluorometansulfonato y
p-toluensulfonato. Una base adecuada incluye, entre
otras, el carbonato potásico. Los solventes adecuados incluyen,
entre otros, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido y
tetrahidrofurano.
Los compuestos 8-aminoxantina se
pueden sintetizar de los compuestos de xantina sustituidos en la
8-posición con un grupo saliente adecuado en una
reacción de sustitución con un compuesto que contenga un grupo
amino. La reacción de sustitución se lleva a cabo en un solvente
apropiado. Los grupos salientes adecuados incluyen, entre otros,
cloro, bromo, yodo, metansulfonato, trifluorometansulfonato y
p-toluensulfonato. Los solventes adecuados incluyen,
entre otros, dimetilformamida, dimetilsulfóxido y
tetrahidrofurano.
Los compuestos de
8-aminometilxantina se pueden sintetizar a partir de
los compuestos de 8-metilxantina sustituidos en el
sustituyente 8-metilo con un grupo saliente
apropiado en una reacción de sustitución con un compuesto que
contenga un grupo amino. La reacción de sustitución se maneja en un
solvente apropiado. Los grupos salientes adecuados incluyen, entre
otros, cloro, bromo, yodo, metansulfonato, trifluorometansulfonato y
p-toluensulfonato. Los solventes adecuados incluyen,
entre otros, dimetilformamida, dimetilsulfóxido y
tetrahidrofurano.
Como pueden observar los expertos, los esquemas
de síntesis descritos anteriormente no pretenden ser una lista
exhaustiva de todos los métodos mediante los cuales los compuestos
descritos y reivindicados aquí se pueden sintetizar. Debe
comprenderse que los materiales y las condiciones especificadas son
importantes para realizar la invención, pero aún así los materiales
y las condiciones que no se han especificado no están excluidos
siempre que no impidan que se cumplan los beneficios de la
invención; y para los expertos en el campo habrá otros métodos
adecuados y materias primas que serán evidentes. Además, los
distintos pasos de síntesis descritos se podrán llevar a cabo una
secuencia o orden alterno para dar los compuestos deseados.
Los siguientes ejemplos, entre otros, ilustrarán
a continuación la presente invención. Los ejemplos solo son
ilustrativos y no limitan la invención reivindicada en referencia a
los materiales, las condiciones, los parámetros del proceso y los
similares que se enumeran aquí.
Se añadió cianoborohiduro de sodio (62,84 mg, 1
mmol) a una solución de
1-(5-oximinohexil)-3,7-dimetilxantina
(klein, J.P.; Leigh, A.Oxime Subtituted Therapeutic Compounds,
Patente Estadounidense 5.770.595 (23 Junio, 1998)) (293 mg, 1 mmol)
en metanol (10 ml). Se añadió cloruro de hidrógeno 1M en éter a pH
4-5. Tras de agitarla durante 3 horas, la mezcla se
concentró bajo presión reducida. Una solución de hidróxido de sodio
acuoso a pH 9-10 (10 ml). La mezcla se extrajo con
10% metanol-diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos
combinados se lavaron con agua (50 ml), se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo
con metanol-diclorometano 10% para proporcionar
1-(5-(N-hidroxi)aminohexil)-3,7-dimetilxantina
(180 mg).
A una solución de
1,7-dimetilxantina (0,30 g, 1,67 mmol) en
dimetilsulfóxido (20 ml) se añadió hidruro sódico (42 mg, 1,75 mmol)
en una porción. Tras de agitarla durante 30 minutos,
(R)-5-acetoxi-1-bromohexano
(0,31 g, 1,75 mmol) se añadió cuidadosamente. Se preparó
(R)-5-acetoxi-1-bromohexano
de acuerdo con métodos descritos en la Solicitud de Patente
Estadounidense de serie nº 09/002.345, que se incorpora aquí por
referencia. Tras calentar a 80ºC durante 18 horas, se añadió agua
(25 ml) y la solución acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20
ml). Los extractos combinados se lavaron con solución saturada de
cloruro sódico acuoso (50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se
concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía flash sobre sílice eluyendo con acetato de etilo para
dar
(R)-3-(5-acetoxihexil)-1,7-dimetilxantina
(0,34 g, 64% de rendimiento) como un aceite incoloro.
\newpage
A una solución en agitación de
(R)-3-(5-acetoxihexil)-1,7-dimetilxantina
(0,28 g, 0,87 mmol) en metanol (20 ml) se añadió una solución
anhidra de cloruro de hidrógeno en etiléter (1M, 2,6 ml, 2,6 mmol).
Tras el reflujo durante 4 horas, la mezcla se concentró bajo presión
reducida. El residuo se trató con solución de bicarbonato sódico
acuoso (30 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los
extractos combinados se lavaron con solución de cloruro de sodio
acuoso saturada (30 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró
bajo presión reducida hasta dar
(R)-3-(5-hidroxietil)-1,7-dimetilxantina
(0,20 g, 85% de rendimiento) como un aceite incoloro que solidificó
en reposo.
A una solución en agitación de ácido
3,7-dimetilúrico (0,40 g, 2,04 mmol) en
dimetilsulfóxido (20 ml) se añadió hidruro sódico (49 mg, 2,04 mmol)
en una porción. Tras agitarla durante 45 minutos, una solución de
pivalato de clorometilo (0,29 g, 2,04 mmol) en dimetilsulfóxido (1
ml). Tras agitarla durante 24 horas, se añadió agua (50 ml). Tras
enfriar a temperatura ambiente, el sólido se filtró, se aclaró con
agua (4 x 20 ml), con éter (20 ml) y se secó al vacío para dar ácido
9-pivaloiloximetil-3,7-dimetilúrico
(0,18 g, 28% de rendimiento) como un sólido blanco.
A una solución en agitación del ácido
9-pivaloiloximetil-3,7-dimetilúrico
(0,14 g, 0,45 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) se añadió hidruro
sódico (12 mg, 0,47 mmol) en una porción. La solución se agitó
durante 15 minutos. Se añadió
(R)-5-acetoxi-1-yodohexano
(0,13 g, 0,47 mmol) en dimetilsulfóxido (1 ml). La solución de
(R)-5-acetoxi-1-yodohexano
se preparó de acuerdo con métodos descritos en la Solicitud de
Patente Estadounidense de serie nº 09/002.345, que se incorpora
aquí por referencia. Tras la agitación a temperatura ambiente
durante 24 horas, se añadió agua (25 ml) y la solución acuosa se
extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos combinados
se lavaron con solución saturada de cloruro sódico acuoso (15 ml),
se secó sobre sulfato sódico y se concentró bajo presión reducida.
El residuo se concentró bajo cromatografía flash sobre sílice
eluyendo con acetato de etilo para dar ácido
(R)-1-(5-acetoxihexil)-9-pivaloiloximetil-3,7-dimetilúrico
(0,10 g, 50% de rendimiento) como un sólido blanco.
A una solución en agitación de ácido
(R)-1-(5-acetoxihexil)-9-pivaloiloximetil-3,7-dimetilúrico
(0,10 g, 0,22 mmol) en metanol (5 ml) metóxido sódico sólido (48 mg,
0,88 mmol) en una porción. Tras agitarla a temperatura ambiente
durante 4 días, la mezcla se trató con solución de ácido clorhídrico
acuoso al 5% (0,25 ml) y se concentró bajo una corriente de
nitrógeno y un calentamiento suave.
El residuo se purificó mediante cromatografía en
capa fina preparativa (placa de 250 micrones de gel de sílice)
eluyendo con 7% metanol-diclorometano para
proporcionar ácido
(R)-1-(5-hidroxietil)-3,7-dimetilúrico
(20 mg, 30% de rendimiento) como un sólido blanco.
Se añadió ácido acético glacial (4,5 g, 50 mmol)
en agua caliente (100 ml). Se añadió nitrito sódico (4,14 g) en
porciones y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El
precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua (75 ml) y
luego se suspendió en agua (100 ml). La mezcla se calentó hasta 50ºC
y se añadió ditonito sódico (10 g) en porciones manteniendo la
temperatura de la reacción entre 50-55ºC. La mezcla
se agitó a 50ºC durante 1hr y luego se enfrió a temperatura ambiente
y se filtró. El sólido se lavó con agua (2 x 25 ml), acetona (2 x 25
ml) y se secó al vacío para proporcionar
5,6-diamino-1-metiluracilo
(5,6 g).
Se calentó una solución de
5,6-diamino-1-metiluracilo
(2,5 g) en anhídrido acético (25 ml) a reflujo durante 2 horas y
luego el anhídrido acético se evaporó bajo presión reducida. El
residuo se disolvió en una solución de hidróxido sódico acuoso al
10% (50 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas. Tras enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla se acidificó a pH4 mediante la
adición de ácido clorhídrico concentrado. El precipitado se filtró,
se lavó con agua (15 ml), se aclaró con acetona (15 ml) y se secó al
vacío para proporcionar 3,8-dimetilxantina (1,8
g).
Se añadió una solución de hidróxido sódico (400
mg) en agua (5 ml) a una suspensión de
3,8-dimetilxantina (1,80 g) en metanol (10 ml). Tras
la agitación durante 1 hora a 70ºC, se añadió bencilbromuro (1,2
ml). Tras la agitación durante 5 horas a 70-80ºC, el
solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trató con
solución saturada de cloruro de amonio acuoso (50 ml) y se extrajo
con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos combinados se
lavaron con solución saturada de cloruro sódico acuoso (30 ml), se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida.
El sólido se purificó por recristalización a partir de etanol para
proporcionar
7-bencil-3,8-dimetilxantina
(1,06 g).
Se añadió
7-bencil-3,8-dimetilxantina
(500 mg, 1,85 mmol) a una suspensión de hidruro sódico (50,5 mg) en
dimetilsulfóxido anhidro (20 ml). Tras agitarla durante 30 minutos,
se añadió
(R)5-acetoxi-1-clorohexano
(357 g) y la mezcla se calentó hasta 70-80ºC durante
12 horas. El (R)5
acetoxi-1-clorohexano se preparó de
acuerdo con métodos descritos en la Patente Estadounidense No.
5.629.423 publicada en Klein, J.P., Leigh, A.J., Michnick, J.,
Kumar, A.M., Underiner, G.E., el 13 de Mayo, 1997. Tras enfriar a
temperatura ambiente, la reacción se acabó por adición de agua (50
ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos
combinados se lavaron con agua (2 x 50 ml), se lavaron con solución
saturada de cloruro sódico acuoso (50 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo para dar
(R)-1-(5-acetoxihexil)-7-bencil-3,8-dimetilxantina
(638 mg).
Una solución de
(R)-1-(5-acetoxihexil)-7-bencil-3,8-dimetilxantina
(500 mg) en metanol (20 ml) se combinó con cloruro de hidrógeno en
éter (1M, 2,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 12
horas. Tras la evaporación del solvente bajo presión reducida, el
residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml). La solución se
lavó con solución saturada de bicarbonato sódico acuoso (30 ml), se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida
para proporcionar
(R)-1-(5-hidroxihexil)-7-bencil-3,8-dimetilxantina
(420 mg).
A una solución de alcohol furfurilo (6,0 ml, 69,4
mmol) y tetrabromuro de carbono (29,9 g, 90,2 mmol) en diclorometano
(70 ml) a 0ºC se añadió trifenilfosfina (23,7 g, 90,2 mmol)
lentamente sobre 30 minutos (la adición rápida resulta en la
polimerización de fracciones de furfurilo como se evidenció por una
solución verde-negra). La reacción se agitó a 0ºC
durante 30 minutos adicionales y luego a temperatura ambiente
durante 1,5 horas. La evaporación del solvente bajo presión reducida
proporcionó un aceite que se filtró. El filtrado se trató con carbón
activado (10 g), se agitó durante 1 hora y se filtró a través de
una almohadilla de celite. El filtrado se concentró bajo presión
reducida. El residuo inmediatamante se destiló
(43-46ºC, 23 mm) con exclusión cuidadosa de aire
para dar bromuro de furfurilo (10,2 g, 91% de rendimiento) como un
aceite incoloro que se usó inmediatamente en el siguiente paso.
A una suspensión en agitación de
7-metilxantina (2,54 g, 15,3 mmol) en
dimetilsulfóxido (80 ml) se añadió hidruro sódico (0,37 mg, 15,3
mmol) en una porción. Tras agitarla durante 30 minutos, se añadió
cuidadosamente bromuro de furfurilo acabado de preparar (2,5 g, 15,3
mmol). Tras agitarla a temperatura ambiente durante 18 horas, la
reacción se acabó por adición de agua (150 ml). La solución saturada
de cloruro de sodio acuoso (30 ml) se añadió y la mezcla se extrajo
con cloroformo (4 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con
solución saturada de bicarbonato sódico acuoso (3 x 50 ml), con
solución saturada de cloruro sódico acuoso (2 x 50 ml) y se secó
sobre una mezcla de sulfato sódico y carbón activado. Tras la
filtración a través de un filtro de membrana de celite, el solvente
se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trató con acetato de
etilo.
El sólido se filtró, se aclaró con acetato de
etilo (2 x 25 ml) y se secó al vacío para dar
3-(2-furilmetil)-7-metilxantina
(0,54 g, 14% de rendimiento) como un sólido beige.
A una suspensión en agitación de
3-(2-furilmetil)-7-metilxantina
(0,40 g, 162 mmol) en dimetilsulfóxido (20 ml) se añadió hidruro
sódico (41 mg, 1,71 mmol) en una porción. Tras agitarla durante 25
minutos, se añadió
(R)-5-acetoxi-1-yodohexano
(0,46 g, 1,71 mol) solo. Tras agitarla a temperatura ambiente
durante 72 horas, la reacción se acabó por la adición de agua (75
ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 35 ml). Los extractos
combinados se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio
acuoso (2 x 35 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo para dar
(R)-1-(5-acetoxihexil)-3-(2-furilmetil)-7-metilxantina
(0,49 g, 78% de rendimiento) como un aceite incoloro.
A una solución en agitación de
(R)-1-(5-acetoxihexil)-3-(2-furilmetil)-7-metilxantina
(0,42 g, 1,07 mmol) en metanol (20 ml) se añadió a una solución de
cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4M, 0,80 ml,
3,21 mmol) y la mezcla se llevó a reflujo durante 5 horas. Tras
enfriar a temperatura ambiente, el solvente se evaporó bajo presión
reducida. El residuo se trató con solución de bicarbonato sódico
acuoso saturada (25 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3
x 25 ml). Los extractos combinados se lavaron con solución saturada
de cloruro sódico acuoso (2 x 25 ml), se secaron sobre sulfato
sódico y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo para proporcionar
(R)-3-(2-furilmetil)-1-(5-hidroxihexil)-7-metilantina
(0,30 g, 80% de rendimiento).
A una suspensión en agitación de
3-metilxantina (7,9 g, 47,6 mmol) y acetato sódico
(7,81 g, 85,2 mmol) en ácido acético glacial (120 ml) se añadió
bromo (9,14 g. 57,1 mmol). La mezcla se agitó a 65ºC durante 2
horas. Tras enfriar a temperatura ambiente el precipitado se filtró,
se lavó con ácido acético (2 x 15 ml), agua (3 x 50 ml) y se secó al
vacío para dar
8-bromo-3-metilxantina
(10,5 g, 90% de rendimiento) como un polvo beige.
A una suspensión en agitación de
8-bromo-3-metilxantina
(7,06 g, 28,8 mmol) y carbonato potásico (3,98 g, 28,8 mmol) en DMF
(150 ml) se añadió etiléter de clorometilo (2,72 g, 28,8 mmol). Tras
agitarla durante toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se vertió en agua fría-hielo (650 ml). Tras
agitarla a 0-5ºC durante 1 hora, la mezcla turbia se
filtró, se filtró con agua (3 x 15 ml) y se secó al vacío para
proporcionar
8-bromo-7-etoximetil-3-metilxantina
(6,15 g, 70% de rendimiento) como un sólido blanco.
A una suspensión en agitación de
8-bromo-7-etoximetil-3-metilxantina
(1,52 g, 5,0 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (20 ml) se añadió
hidruro sódico (144 mg, 6,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos y luego se añadió
(R)-5-acetoxi-1-clorohexano
(983 mg, 5,5 mmol) y la mezcla se agitó a 70-75ºC.
Tras 12 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se acabó
con solución saturada de cloruro sódico acuoso (100 ml) y se extrajo
con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos combinados se
lavaron con agua (2 x 25 ml), con solución saturada de cloruro
sódico acuoso (25 ml) y se secaaron con sulfato de magnesio. Tras la
evaporación del solvente bajo presión reducida, el producto se
purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo para proporcionar
(R)-1-(5-acetoxihexil)8-bromo-7-etoximetil-3-metilxantina
(1,83 g, 82% de rendimiento) como un sólido beige.
A una solución de
(R)-1-(5-acetoxihexil)-8-bromo-7-etoximetil-3-metilxantina
(1,83 g, 4,11 mmol) y yoduro sódico (123 mg, 0,82 mmol) en
dimetilsulfóxido anhidro (40 ml) se añadió cianuro potásico (294 mg,
4,52 mmol). Tras agitarla a temperatura ambiente durante 58 horas,
la mezcla se trató con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de
etilo (4 x 25 ml). Los extractos combinados se lavaron con solución
saturada de cloruro sódico acuoso (25 ml) y luego se secaron sobre
sulfato magnésico. Después de que el solvente se evaporara bajo
presión reducida, el producto se purificó mediante cromatografía
flash sobre gel de sílice eluyendo con acetato de
etil-hexano (1:3) para proporcionar
(R)-1-(5-acetoxihexil)-8-ciano-7-etoximetil-3-metilxantina
(970 mg, 60% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido.
Una suspensión de
(R)-1-(5-acetoxihexil)-8-ciano-7-etoximetil-3-metilxantina
(750 mg, 1,92 mmol) y de paladio sobre carbono 10% (250 mg) en ácido
acético glacial (40 ml) se trató con gas hidrógeno (80 psi) sobre un
agitador Parr durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de un
filtro de membrana de celite y luego el filtrado se concentró bajo
presión reducida para proporcionar la sal de ácido acético de
(R)-1-(5-acetoxihexil)-8-amiometil-7-etoximetil-3-metilxantina
(800 mg, 91% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido.
A una solución en agitación de sal del ácido
(R)-1-(5-acetoxihexil)-8-aminometil-7-etoximetil-3-metilxantin-acético
(300 mg, 0,66 mmol) en etano, (20 ml) se añadió una solución anhidra
de cloruro de hidrógeno en etiléter (1M, 2,0 ml, 2,0 mmol). Tras
calentar a reflujo durante toda la noche, el solvente se evaporó
bajo presión reducida para proporcionar el producto como un aceite
amarillo pálido. Se añadió hexano (5,0 ml). Tras agitarla durante 1
hora, el precipitado resultante se filtró para proporcionar la sal
de hidroclorato de
(R)-1-(5-hidroxihexil)-8-aminometil-3-metilxantina
(150 mg, 69% de rendimiento) como un polvo blanco.
A una suspensión en agitación de
8-bromo-3-metilxantina
(preparada como se ha descrito para CT12440) (12,25 g, 50,0 mmol) y
carbonato potásico (6,91 g, 50,0 mmol) en dimetilformamida (400 ml)
se añadió bromuro de bencilo (9,24 g, 54,0 mmol). Tras agitarla
durante 12 horas, la mezcla se vertió en agua fría (680 ml). El
precipitado se filtró, se lavó con agua (3 x 50 ml), éter (3 x 50
ml) y se secó al vacío para proporcionar
7-bencil-8-bromo-3-metilxantina
(14,92, 89% de rendimiento) como un polvo blanco.
A una suspensión en agitación de
7-bencil-8-bromo-3-metilxantina
(10,06 g, 30,0 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro se añadió hidruro
sódico (864 mg, 36,0 mmol). Tras agitarla a temperatura ambiente
durante 30 min., se añadió
(R)-5-acetoxi-1-clorohexano
(5,9 g, 33,0 mmol). Tras agitar a 70-75ºC durante 12
horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se refrigeró con
agua (600 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El
precipitado se filtró para proporcionar
(R)-1-(5-acetoxihexil)-7-bencil-8-bromo-3-metilxantina
(12,31 g, 86% de rendimiento) como un polvo beige.
A una solución de
(R)-1-(5-acetoxihexil)-7-bencil-8-bromo-3-metilxantina
(9,55 g, 20,0 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro se añadió cianuro
potásico (1,43 g, 22,0 mmol). Tras agitarla a
70-80ºC durante 4,5 horas, la mezcla se enfrió a
temperatura ambiente, se acabó con agua (500 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (4 x 150 ml). Los extractos combinados se lavaron
con solución de cloruro sódica acuoso saturada (45 ml), se secaron
sobre sulfato magnésico y el solvente se evaporó bajo presión
reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía
flash sobre gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo-hexano (1:1) para proporcionar
(R)-1-(5-acetoxihexil)-7-bencil-8-ciano-3-metilxantina
(7,60 g, 90% de rendimiento) como un polvo beige.
Una suspensión de
(R)-1-(5-acetoxihexil)-7-bencil-8-ciano-3-metilxantina
(850 mg, 2,0 mmol) y Pd sobre carbón 10% (300 mg) en ácido acético
glacial (60 ml) se trató con gas hidrógeno (80 psi) sobre un
agitador Parr durante 3 horas. Tras alterar a través de un filtro de
membrana de celite, el filtrado se concentró bajo presión reducida
para proporcionar la sal del ácido acético de
(R)-1-(5-acetoxihexil)-8-aminometil-7-bencil-3-metilxantina.
A una solución en agitación de
(R)-1-(5-acetoxihexil)-8-aminometil-7-bencil-3-metilxantina
en cloroformo (30 ml) se añadió anhídrido trifluoroacético (1,0 g,
4,76 mmol). Tras agitarla durante 3 horas, el solvente se evaporó
bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante
cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo para proporcionar
(R)-1-(5-acetoxihexil)-7-bencil-8-N-trifluoroacetilaminometil-3-metilxantina
(1,0 g, 95% de rendimiento) como un polvo blanco.
A una suspensión de hidruro sódico (36 mg, 1,5
mmol) en DMF (10 ml) se añadió
(R)-1-(5-acetoxihexil)-7-bencil-8-N-trifluoroacetilaminometil-3-metilxantina
(520 mg, 1,0 mmol). Tras agitarla a temperatura ambiente durante 30
minutos se añadió yoduro de metilo (1,0 ml). Tras agitarla a
temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se vertió en
agua (50 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y se secó
sobre sulfato magnésico. La evaporación del solvente bajo presión
reducida proporcionó
(R)-1-(5-acetoxihexil)-7-bencil-8-N-metil-N-trifluoroaminometil-3-metilxantina.
Una suspensión de
(R)-1-(5-acetoxihexil)-7-bencil-8-N-metil-N-trifluoroacetilaminometil-3-metilxantina
y
Pd(OH)_{2} sobre carbono 20% (300 mg) en ácido acético glacial 850 ml) se trató con gas hidrógeno (82 psi) sobre un agitador Parr durante 24 horas. Tras filtrar a través del filtro de membrana de celite, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para proporcionar (R)-1-(5-acetoxihexil)-8-N-metil-N-trifluoroacetilaminometil-3-metilxantina (380 mg, 0,85 mmol) en metanol (30 ml) se añadió solución anhidra de cloruro de hidrógeno en etiléter (1M, 2,0 ml, 2,0 mmol). Tras agitarla a temperatura ambiente durante 24 horas, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El aceite resultante se trató con metanol (22,5 ml), agua (2,25 ml) y carbonato potásico (900 mg, 5,0 mmol). Tras agitarla a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo-metanol (1:1) para proporcionar (R)-1-(5-hidroxihexil)-3-metil-8-(N-metil)aminometilxantina (170 mg, 64% de rendimiento) como un aceite incoloro.
Pd(OH)_{2} sobre carbono 20% (300 mg) en ácido acético glacial 850 ml) se trató con gas hidrógeno (82 psi) sobre un agitador Parr durante 24 horas. Tras filtrar a través del filtro de membrana de celite, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para proporcionar (R)-1-(5-acetoxihexil)-8-N-metil-N-trifluoroacetilaminometil-3-metilxantina (380 mg, 0,85 mmol) en metanol (30 ml) se añadió solución anhidra de cloruro de hidrógeno en etiléter (1M, 2,0 ml, 2,0 mmol). Tras agitarla a temperatura ambiente durante 24 horas, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El aceite resultante se trató con metanol (22,5 ml), agua (2,25 ml) y carbonato potásico (900 mg, 5,0 mmol). Tras agitarla a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo-metanol (1:1) para proporcionar (R)-1-(5-hidroxihexil)-3-metil-8-(N-metil)aminometilxantina (170 mg, 64% de rendimiento) como un aceite incoloro.
Se añadió
8-bromo-7-etoximetil-3-metilxantina
(preparado como se ha descrito para CT12440) (3,03 g, 10 mmol) se
añadió a una suspensión de hidruro sódico (264 mg, 11 mmol) en
dimetilsulfóxido anhidro (60 ml). Tras agitarla durante 30 minutos,
se añadió
(R)-5-acetoxi-1-clorohexano
(1,963 g, 11 mmol) y la mezcla se calentó a 70-80ºC
durante 12horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se
paró por la adición de agua (150 ml) y se extrajo con
metanol-acetato de etilo 10% (3 x 25 ml). Los
extractos combinados se lavaron con agua (2 x 50 ml), con solución
saturada de cloruro sódico acuoso (50 ml), se secaron sobre sulfato
magnésico y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo-hexano 30% para proporcionar
(R)-1-(5-acetoxihexil)-8-bromo-7-etoximetil-3-metilxantina
(2,77 g).
Una solución acuoso al 40% de metilamina (10 ml)
se añadió a una solución de
(R)-1-(5-acetoxihexil)-8-bromo-7-etoximetil-3-metilxantina
(0,450 g) en dimetilsulfóxido (20 ml). Tras calentar a 70ºC durante
6 horas, la mezcla se trató con agua (50 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron
con agua (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato magnésico y se
concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo con
metanol-acetato de etilo 10% para proporcionar
(R)-1-(5-acetoxihexil)-7-etoximetil-3-metil-8-metilaminoxantina
(0,32 g).
Una solución de
(R)-1-(5-acetoxihexil)-7-etoximetil-3-metil-8-metilaminoxantina
(0,32 g) en metanol (10 ml) se calentó en presencia de ácido
clorhídrico concentrado (2 gotas) durante 12 horas a 70ºC. Tras la
evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo se
disolvió en metanol-acetato de etilo 20% (50 ml). La
solución se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico (20
ml), se secó sobre sulfato magnésico y se concentró bajo presión
reducida. Le residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre
gel de sílice con metanol-acetato de etilo 10% para
proporcionar
(R)-1-(5-hidroxihexil)-3-metil-8-metilaminoxantina
(0,100 g).
A una suspensión en agitación de hidruro sódico
(5,52 g, 230 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (500 ml) se añadió
6-amino-1-metiluracilo
(28,2 g, 200 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente bajo argón
durante 2 horas, se añadió
(R)-5-acetoxi-1-clorohexano
(37,5 g, 210 mmol) cuidadosamente y la mezcla se agitó a 80ºC
durante 16 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se
vertió en una solución saturada de cloruro sódico acuoso (1500 ml) y
se extrajo con acetato de etilo (9 x 200 ml). Los extractos
combinados se lavaron con agua (2 x 50 ml), con solución saturada de
cloruro sódico acuoso (50 ml) y se secaron sobre sulfato magnésico.
Tras la evaporación del solvente bajo presión reducida, el aceite
resultante se trató con etiléter (400 ml). Tras agitarla durante
toda la noche a temperatura ambiente, el precipitado se filtró y se
aclaró con éter (2 x 50 ml) para proporcionar
(R)-3-(5-acetoxihexil)-6-amino-1-metiluracilo
(44,0 g, 78% de rendimiento) como un polvo beige.
A una solución en agitación de
(R)-3-(5-acetoxihexil)-6-amino-1-metiluracilo
(1,13 g, 4,0 mmol) en ácido acético glacial (22,5 ml) y agua (7,5
ml) a 65ºC se añadió nitrito sódico (345 mg, 5,0 mmol) en porciones.
La mezcla rosa se agitó a 65ºC durante 1 hora y luego se enfrió a
0-5ºC. Tras la filtración, el sólido violeta se lavó
con agua (2 x 10 ml) y luego se suspendió en agua (20 ml) y se
calentó a 65ºC mientras se añadía hidrosulfito sódico (2,78 g, 16,0
mmol) en porciones. La solución amarilla pálida se agitó a 65ºC
durante 1 hora adicional, se enfrió a temperatura ambiente y se
extrajo con cloroformo (3 x 25 ml). Los extractos combinados se
secaron sobre sulfato magnésico y se filtraron para proporcionar
(R)-3-(5-acetoxihexil)-5,6-diamino-1-metiluracilo
en cloroformo. A esta solución clara se añadió
1,1'-carbonildiimidazol (650 mg, 4,0 mmol). Tras
agitarla durante toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla se
lavó con agua /2 x 25 ml), con ácido clorhídrico acuoso 1N (2 x 25
ml), con agua (2 x 25 ml), con solución saturada de cloruro sódico
acuoso (25 ml) y luego se secaron sobre sulfato magnésico. La
evaporación del solvente bajo presión reducida proporcionó el
producto en bruto que se purificó mediante cromatografía flash sobre
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para proporcionar ácido
(R)-1-(5-acetoxihexil)-3-metilúrico
(280 mg) como un sólido beige que se disuelve en 20 ml de etanol. A
esta solución se añadió cloruro de hidrógeno en etiléter (1M, 2,3
ml, 2,0 mmol). Tras llevarse a reflujo durante toda la noche, el
solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto en bruto se
purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo-metanol (7:1) para proporcionar
ácido
(R)-1-(5-hidroxihexil)-3-metilúrico
(210 mg, 19% de rendimiento) como un sólido beige.
A una solución en agitación de cloruro de
sulfurilo e diclorometano (1M, 100 ml) se añadió propionaldehido (7
ml. 97 mmol) durante 30 segundos. Tras agitar durante 1 hora, se
añadió metanol (24 ml) durante 5 minutos. La evolución del gas
vigorosa y el reflujo se observó durante esta adición. Tras agitarla
a temperatura ambiente durante 150 minutos, se eliminó el
diclorometnao (75 ml) mediante destilación. La mezcla restante se
trató con solución saturada de bicarbonato sódico acuoso (100 ml).
La mezcla se extrajo con éter (100 ml). El extracto se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró al vacío para proporcionar
2-cloropropionaldehído dimetil acetal (3,7 g, 27% de
rendimiento).
A una mezcla de agua (3 ml), tetrahidrofurano (3
ml) y 2-cloropropionaldehído dimetil acetal (1,46 g,
10,05 mmol) se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,2 ml) y se
agitó a 80-90ºC durante 25 minutos. Tras enfriar a
temperatura ambiente, el acetato de sodio (800 mg) se disolvió en la
fase acuosa. Una alícuota (1 ml) de la fase orgánica superior se
transfirió a una mezcla en agitación de
(R)-3-(acetoxihexil)-6-amino-1-metiluracilo
(preparado como se a descrito antes para CT12452) (365 mg, 1,29
mmol), acetato sódico (500 mg) y agua (6,5 ml) se calentó a 85ºC. La
mezcla se calentó a 85ºC durante 40 minutos. Tras enfriarse a
temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x
15 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato magnésico
y se concentró al vacío para proporcionar
(R)-3-(5-acetoxihexil)-1,7,9-trimetil-2,4-pirrolo[2,3-d]pirimidindiona
(180 mg, 43% de rendimiento) como un sólido rosa.
Una mezcla de
(R)-3-(5-acetoxihexil)-1,9-dimetil-2,4-pirrol[2,3-d]pirimidindiona
(80 mg, 0,25 mmol), hidruro sódico (15 mg, 0,62 mmol) y
dimetilsulfóxido anhidro (2 ml) se agitó durante 3 minutos y luego
se añadió yoduro de metilo (31ul, 0,5 mmol). Tras agitarla durante 2
horas, la reacción se paró mediante la adición de agua (10 ml). La
mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml). Los extractos
combinados se secaron sobre sulfato magnésico y se concentró al
vacío para proporcionar
(R)-3-(5-acetoxihexil)-1,7,9-trimetil-2,4-pirrol[2,3-d]pirimidindiona
(80 mg).
A una solución de
(R)-3-(5-acetoxihexil)-1,7,9-trimetil-2,4-pirrol[2,3-d]pirimidindiona
(80 mg) en metanol (3 ml) se añadió cloruro de hidrógeno en éter
(1M, 0,5 ml). Tras agitarla a temperatura ambiente durante 18 horas,
la solución se trató con solución saturada de cloruro
sódico-bicarbonato sódico acuoso (10 ml) y se
extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos combinados se
secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron al vacío. El
resiudo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice
eluyendo con metanol-acetato de etilo 3% para
proporcionar
(R)-3-(5-hidroxihexil)-1,7,9-trimetil-2,4-pirrol[2,3-d]pirimidindiona
(46 mg, 65% de rendimiento) como un polvo blanco.
A una solución de cloruro de sulfurilo en
diclorometano (1M, 100 ml) se añadió propionaldehído (7 ml, 97 mmol)
durante 30 segundos. Tras la agitación durante 1 hora, se añadió
metanol (24 ml) sobre 5 minutos. Se observó evolución de gas
vigorosa y reflujo durante esta adición. Tras la agitación a
temperatura ambiente durante 150 minutos, se eliminó diclorometano
(75 ml) por destilación. La mezcla restante se trató con solución de
bicarbonato sódico acuoso saturada (100 ml). La mezcla se extrajo
con éter (100 ml). El extracto se secó sobre sulfato magnésico y se
concentró al vacío para proporcionar
2-cloropropioaldehído dimetil acetal (3,7 g, 27% de
rendimiento).
A una mezcla de agua (3 ml), tetrahidrofurano (3
ml) y 2-cloropropionaldehído dimetil acetal (1,46 g,
10,5 mmol) se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,2 ml) y se
agitó a 80-90ºC durante 25 minutos. Tras enfriarse a
temperatura ambiente, se disolvió acetato de sodio (800 mg) en la
fase acuosa. Una alícuota (1 ml) de la fase orgánica superior se
transfirió a una mezcla en agitación de
(R)-3-(5-acetoxihexil)-6-amino-1-metiluracilo
(preparado como se ha descrito por CT12452) (365 mg, 1,29 mmol),
acetato de sodio (500 mg) y agua (6,5 ml) se calentó a 85ºC. La
mezcla se calentó a 85ºC durante 40 minutos. Tras enfriarse a
temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x
15 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato magnésico
y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía
flash sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para
proporcionar
(R)-3-(5-acetoxihexil)-1,9-dimetil-2,4-pirrol[2,3-d]pirimidindiona
(180 mg, 43% de rendimiento) como un sólido rosa.
A una solución de
(R)-3-(5-acetoxihexil)-1,9-dimetil-2,4-pirrol[2,3-d]pirimidindiona
(90 mg, 0,28 mmol) en metanol (3 ml) se añadió cloruro de hidrógeno
en éter (1M, 0,5 ml). Tras agitarla a temperatura ambiente durante
18 horas, la solución se trató con solución de bicarbonato
sódico-cloruro sódico acuoso saturada (10 ml) y se
extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos combinados se
secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron al vacío. El
residuo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice
eluyendo con metanol-diclorometano 5% para
proporcionarl
(R)-1,9-dimetil-3-(5-hidroxihexil)-2,4-pirrol[2,3-d]pirimidindiona
(50 mg, 64% de rendimiento) como un sólido blanco.
A una suspensión en agitación de
5,6-diamino-1-metiluracilo
(718 mg, 4,6 mmol) (que se preparó como se ha descrito anteriormente
para CT12407) y piridina (3,0 ml) en acetonitrilo (10 ml) se añadió
cloruro de tionilo en una porción. La mezcla de reacción se agitó a
70ºC durante 15 minutos. Tras enfriar a temperatura ambiente, la
mezcla se vertió en solución HCl acuoso 1N (80 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (5 x 15 ml). Los extractos combinados se lavaron
con solución de cloruro sódico acuoso saturada (15 ml) y se secaron
sobre sulfato magnésico. La evaporación del solvente bajo presión
reducida proporcionó
1-metil-[1,2,5]tiadiazol[3,4-d]pirimidin-2,4-diona
(480 mg, 57% de rendimiento) como un sólido marrón claro.
A una suspensión en agitación de
1-metil-[1,2,5]-tiadiazol[3,4-d]pirimidin-2,4-diona
(184 mg, 1,0 mmol) y carbonato potásico (173 mg, 1,25 mmol) en DMF
(7,5 ml) se añadió
(R)-5-acetoxihexil-1-clorohexano
(205 mg, 1,15 mmol) y se agitó a 80ºC durante 18 horas. Tras
enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se paró por
la adición de solución saturada de cloruro sódico acuoso (15 ml) y
la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 8 ml). Los extractos
combinados se lavaron con agua (5 ml), con solución de cloruro
sódico acuoso saturada (5 ml) y se secaron con sulfato magnésico.
Tras la evaporación del solvente bajo presión reducida, el producto
en bruto se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo-hexilo (1:1) para
proporcionar
(R)-3-(5-acetoxihexil)-1-metil-[1,2,5]tiadiazol[3,4]pirimidin-2,4-diona
(120 mg, 37% de rendimiento) como un aceite.
A una solución en agitación de
(R)-3-(5-acetoxihexil)-1-metil[1,2,5]tiadiazol[3,4]pirimidin-2,4-diona
(60 mg, 0,184 mmol) en metanol se añadió una solución anhidra de
cloruro de hidrógeno en etiléter (1M, 1,0 ml, 1,0 mmol) y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Tras la
evaporación del solvente bajo presión reducida, el producto en bruto
se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo para proporcionar
(R)-3-(5-hidroxihexil)-1-metil-[1,2,5]tiadiazol-[3,4]pirimidin-2,4-diona
(CT12461) (38 mg, 73% de rendimiento) como un aceite.
A una solución de
(R)-3-(5-acetoxihexil)-6-amino-1-metiluracilo
(preparado como se ha descrito antes para
CT12452) (567 mg, 2,0 mmol) en ácido acético glacial (12,5 ml) y agua (2,5 ml) a 65ºC se añadió nitrito sódico 8276 mg, 4,0 mmol) en porciones. Tras agitarla a 65ºC durante 1 hora, la mezcla se enfrió a 0-5ºC y el precipitado se filtró. El sólido violeta se lavó con agua (2 x 10 ml) y luego se suspendió en agua (20 ml). La mezcla se calentó a 65ºC mientras se añadió hidrosulfito sódico en porciones. Tras agitarla a 65ºC durante 20 minutos adicionales, la solución se trató con ácido acético glacial (15 ml) seguido por nitrito sódico (828 mg, 12,0 mmol) en porciones. Tras agitarla a 65ºC durante 25 minutos adicionales la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos combinados se lavaron con solución saturada de cloruro sódico acuoso (15 ml) y se secaron sobre sulfato magnésico. La evaporación del solvente bajo presión reducida proporcionó (R)-1-(5-acetoxihexil)-3-metil-8-azaxantina (400 mg, 65% de rendimiento) como un aceite.
CT12452) (567 mg, 2,0 mmol) en ácido acético glacial (12,5 ml) y agua (2,5 ml) a 65ºC se añadió nitrito sódico 8276 mg, 4,0 mmol) en porciones. Tras agitarla a 65ºC durante 1 hora, la mezcla se enfrió a 0-5ºC y el precipitado se filtró. El sólido violeta se lavó con agua (2 x 10 ml) y luego se suspendió en agua (20 ml). La mezcla se calentó a 65ºC mientras se añadió hidrosulfito sódico en porciones. Tras agitarla a 65ºC durante 20 minutos adicionales, la solución se trató con ácido acético glacial (15 ml) seguido por nitrito sódico (828 mg, 12,0 mmol) en porciones. Tras agitarla a 65ºC durante 25 minutos adicionales la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos combinados se lavaron con solución saturada de cloruro sódico acuoso (15 ml) y se secaron sobre sulfato magnésico. La evaporación del solvente bajo presión reducida proporcionó (R)-1-(5-acetoxihexil)-3-metil-8-azaxantina (400 mg, 65% de rendimiento) como un aceite.
A una solución en agitación de
(R)-1-(5-acetoxihexil)-3-metil-8-azaxantina
(150 mg, 0,49 mmol) en metanol (25 ml) se añadió una solución
anhidra de cloruro de hidrógeno en etiléter (1M, 1,0 ml, 1,0 mmol).
Tras agitarla a temperatura ambiente durante 24 horas el solvente se
evaporó bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó
mediante cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo-metanol (7:1) para proporcionar
(R)-1-(5hidroxihexil)-3-metil-8-azaxantina
(CT12463) (70 mg, 54 mmol) como un sólido blanco.
A una suspensión de hidruro sódico (22 mg, 0,91
mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (4,0 ml) se añadió
(R)-1-(5-acetoxihexil)-3-metil-8-azaxantina
(225 mg, 0,728 mmol). Tras agitarla a temperatura ambiente durante
30 min, la mezcla se trató con yoduro de metilo (524 mg, 3,64 mmol).
Tras agitarla a temperatura ambiente durante toda la noche, la
reacción se paró por adición de solución saturada de cloruro sódico
acuoso (20 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml).
Los extractos combinados se lavaron con agua (10 ml), con solución
saturada de cloruro sódico acuoso (10 ml) y se secaron sobre sulfato
magnésico. TLC mostró que había dos productos en esta mezcla. Tras
la evaporación del solvente bajo presión reducida, los productos en
bruto se purificaron mediante cromatografía flash sobre gel de
sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:1)
para proporcionar
(R)-1-(acetoxihexil)-3,7-dimetil-8-azantina
(74 mg, 31% de rendimiento).
A una solución de
(R)-1-(5-acetoxihexil)-3,7-dimetil-8-azaxantina
(71 mg, 0,22 mmol) en metanol (15 ml) se añadió una solución anhidra
de cloruro de hidrógeno en etiléter (1M, 1,0 ml, 1,0 mmol). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y luego el
solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto en bruto se
purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo-metanol (7:1) para proporcionar
(R)-3,7-dimetil-1-(5-hidroxihexil)-8-azaxantina
(CT12464) (55 mg, 88% de rendimiento) como un sólido blanco.
A una solución de
(R)-1-(acetoxihexil)-3,8-dimetil-8-azaxantina
(66 mg, 0,204 mmol) en metanol (15 ml) se añadió una solución
anhidra de cloruro de hidrógeno en etiléter (1M, 1,0 ml, 1,0 mmol).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y luego
el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto en bruto
se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice elyendo
con acetato de etilo-metanol (7:1) para proporcionar
(R)-3,8-dimetil-1-(5-hidroxihexil)-8-azaxantina
(37 mg, 65% de rendimiento) como un sólido blanco.
A una suspensión en agitación de
8-bromo-3-metilxantina
(preparado como se ha descrito antes para CT12440) (12,25 g, 50,0
mmol) y carbonato potásico (8,62 g, 62,5 mmol) en dimetilformamida
(150 ml) se añadió yoduro de metilo (7,81 g, 55,0 mmol). Tras agitar
durante toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en
hielo-agua fría 8400 ml) y se agitó a
0-5ºC durante 1 hora. El precipitado se filtró, se
aclaró con agua (5 x 25 ml) y se secó al vacío para proporcionar
8-bromo-3,7-dimetilxantina
(12,10 g, 93% de rendimiento) como un sólido beige.
A una suspensión en agitación de hidruro sódico
(740 mg, 30,08 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (120 ml) se añadió
8-bromo-3,7-dimetilxantina
(6,5 g, 25,0 mmol). Tras agitarla a temperatura ambiente bajo argón
durante 1,5 horas, se añadió
(R)-5-acetoxihexil-1-clorohexano
(4,91 g, 27,5 mmol) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 18 horas.
Tras enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
acabó mediante la adición de solución saturada de cloruro sódico
acuoso (20 ml) y se secó sobre sulfato magnésico. Tras la
evaporación del solvente bajo presión reducida, el producto en bruto
se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:1) para
proporcionar
(R)-1-(5-acetoxihexilo)-8-bromo-3,7-dimetilxantina
(7,8 g, 74% de rendimiento) como un aceite incoloro.
A una solución de
(R)-1-(5-acetoxihexilo)-8-bromo-3,7-dimetilxantina
(5,88 g, 14,7 mmol) en metanol (200 ml) se añadió a una solución de
cloruro de hidrógeno en éter (1,0 m, 20 ml). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La evaporación del
solvente bajo presión reducida proporcionó
(R)-8-bromo-3,7-dimetil-1-(5-hidroxihexil)xantina
(4,8 g, 91% de rendimiento) como un sólido blanco.
Se combinó
(R)-8-bromo-3,7-dimetil-1-(5-hidroxihexil)xantina
(359 mg, 1,0 mmol) con una solución de metilamina en THF (2,0 m, 8,0
ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 7 días. Tras la
evaporación del solvente bajo presión reducida, el producto en bruto
se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo-metanol (4:1) para
proporcionar
(R)-3.7-dimetil-1-(5-hidroxihexil)-8-N-metilaminoxantina
(258 mg, 83% de rendimiento) como un sólido blanco.
Se combinó
(R)-8-bromo-3,7-dimetil-1-(5-hidroxihexil)xantina
(preparado como se ha descrito antes para
CT12481) (180 mg, 0,50 mmol) con una solución de dimetilamina en tetrahidrofurano (2,0M, 10,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Tras la evaporación del solvente bajo presión reducida, el producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-metanol (4:1) para proporcionar (R)-3,7-dimetil-8-N,N-dimetilamino-1-(5-hidroxihexil)-xantina (78 mg, 48% de rendimiento) como un sólido blanco.
CT12481) (180 mg, 0,50 mmol) con una solución de dimetilamina en tetrahidrofurano (2,0M, 10,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Tras la evaporación del solvente bajo presión reducida, el producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-metanol (4:1) para proporcionar (R)-3,7-dimetil-8-N,N-dimetilamino-1-(5-hidroxihexil)-xantina (78 mg, 48% de rendimiento) como un sólido blanco.
A una solución en agitación de
(R)-1-(5-acetoxihexil)-8-bromo-7-etoximetil-3-metilxantina
(preparado como se ha descrito antes para CT12440) (1,77 g, 4,0
mmol) en etanol (100 ml) se añadió sulfato sódico (4,48 g, 80 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 1 hora. Tras la
evaporación del solvente bajo presión reducida, el producto en bruto
se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo-metanol (7:1) para
proporcionar
(R)-1-(5-acetoxihexil)-7-etoximetil-8-mercapto-3-metilxantina.
Este producto se disolvió en metanol (100 ml). Se añadió una
solución de cloruro de hidrógeno en éter (1,0M, 1,0 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas. Tras la evaporación del
solvente a presión reducida el producto en bruto se purificó
mediante cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo-metanol (4:1) para proporcionar
(R)-1-(5-hidroxihexil)-7-etoximetil-8-mercapto-3-metilxantina
(610 mg, 51% de rendimiento) como un sólido blanco.
A una suspensión en agitación de
(R)-1-(5-hidroxihexil)-7-etoximetil-8-mercapto-3-metilxantina
(62,0 mg, 0,174 mmol) y carbonato potásico (42 mg, 0,30 mmol) en
acetonitrilo (3,4 ml) se añadió yoduro de metilo (44 mg, 0,3 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3
horas. Tras la evaporación del solvente bajo presión reducida el
producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre gel
de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (3:1)
para proporcionar
(R)-7-etoximetil-1-(5-hidroxihexil)-3-metil-8-metilsulfanilxantina
(58 mg, 89% de rendimiento) como un sólido blanco.
A una solución de
(R)-7-etoximetil-1-(5-hidroxihexil)-3-metil-8-metilsulfanilxantina
(20 mg, 0,054 mmol) en etanol (1,9 ml) se añadió ácido clorhídrico
concentrado (0,10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante
24 horas. Tras la evaporación del solvente bajo presión reducida el
producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre gel
de sílice eluyendo con acetato de etilo-metanol
(7:1) para proporcionar
(R)-1-(5-hidroxihexil)-3-metil-8-metilsulfanilxantina
(12 mg, 70% de rendimiento) como un sólido blanco.
Una solución de hidróxido sódico acuoso al 10%
(10 ml) se añadió a una suspensión de 3-metilxantina
(4,15 g) en metanol (25 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a
70ºC. Se añadió bromuro de bencilo (4,275 g, 2,97 ml) gota a gota a
70ºC y la mezcla se agitó a 70-80ºc durante 5 horas
adicionales. Tras enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se
trató con agua (50 ml). El precipitado se filtró, se disolvió en
solución de hidróxido sódico acuoso 1N (50 ml) y la solución se
acidificó hasta pH 4-5 con ácido clorhídrico
concentrado. El precipitado se filtró y se lavó con agua (3 x 20
ml) para proporcionar
7-bencil-3-metilxantina
(4,45 g).
A una suspensión en agitación de
7-bencil-3-metilxantina
(0,512 g, 2 mmol) en dimetilsulfóxido 810 ml) se añadió hidruro
sódico al 95% (50,5 mg, 2,0 mmol) en una porción. Tras agitarla
durante 30 minutos,
(S)-5-actoxi-1-bromohexano
(0,490 g, 2,2 mmol) se añadió cuidadosamente. Tras agitarla a
temperatura ambiente durante 12 horas, la reacción se paró mediante
la adición de agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50
ml). Los extractos combinados se lavaron con solución saturada de
bicarbonato sódico acuoso (50 ml), con solución saturada de cloruro
de sodio acuoso (50 ml) y se secaron sobre sulfato magnésico. La
evaporación del solvente bajo presión reducida dio un residuo que
se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo para dar
(S)-1-(5-acetoxihexil)-7-bencil-3-metilxantina
(0,700 g).
Una solución de
(S)-1-(5-acetoxihexil)-7-bencil-3-metilxantina
(350 mg) en metanol (10 ml) se trató con cloruro de hidrógeno 1M en
éter (5 ml). Tras agitarla a temperatura ambiente durante 12 horas,
el solvente se evaporó bajo presión reducida. El resuiduo se
disolvió en diclorometano (100 ml). La solución se lavó con solución
saturada de bicarbonato sódico acuoso (30 ml), se secó sobre sulfato
magnésico anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar
(S)-1-(5-hidroxihexil)-7-bencil-3-metilxantina
(270 mg).
(S)-3,7-dimetil-1-(5-hidroxihexil)-8-aaxantina
(CT22464) y
(S)-3,8-dimetil-1-(hidroxihexil)-8-azaxantina
(CT22465) se sintetizaron de acuerdo con los métodos descritos para (R)-3,7-dimetil-1-(5-hidroxihexil)-8-azaxantina (CT22464) y para (R)-3,8-dimetil-1-(hidroxihexil)-8-azaxantina (CT22465) pero usando (S)-5-acetoxi-1-clorohexano en lugar de (R)-5-acetoxi-1-clorohexano.
(CT22465) se sintetizaron de acuerdo con los métodos descritos para (R)-3,7-dimetil-1-(5-hidroxihexil)-8-azaxantina (CT22464) y para (R)-3,8-dimetil-1-(hidroxihexil)-8-azaxantina (CT22465) pero usando (S)-5-acetoxi-1-clorohexano en lugar de (R)-5-acetoxi-1-clorohexano.
a)
N-t-BOC-6-amino-1-bromohexano
fue el primero que se preparó adicionando
di-terc-butildicarbonato (3,675 g,
16,64 mmol) a una solución de
6-aminohexan-1-ol
(1,6 g, 13,66 mmol) en una solución de hidróxido sódico acuoso al
10% (40 ml). Tras agitarla durante 4 horas, la mezcla se trató con
agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml). Los
extractos combinados se lavaron con agua (2 x 50 ml), se secaron
sobre sulfato magnésico anhidro, y se concentraron bajo presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre
gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano 20% para
proporcionar
N-t-BOC-6-amino-hexan-1-ol
(2,4 g).
Una solución de bromo (1,60 g, 10 mmol) en
diclorometano (10 ml) se añadió a una solución de trifenil fosfina
82,62 g, 10 mmol) y trietilamina (1,01 g, 10 mmol) en diclorometano
(10 ml) a 0ºC. Tras agitarla a 0ºC durante 30 minutos, una solución
de
N-t-BOC-6-amino-hexan-1-ol
(2,4 g) en diclorometano (10 ml) se añadió gota a gota. Tras
agitarla durante 2 horas, la mezcla se concentró bajo presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash
eluyendo con acetato de etilo/hexano 20% para proporcionar
N-t-BOC-6-amino-1-bromohexano
(2,5 g).
b) Luego,
(R)-1-(5-acetoxihexil)-7-metilxantina
se preparó mediante calentamiento de una mezcla de
N-bencilurea (100 g), ácido cianoacético (62,37 g) y
anhídrido acético 8210 ml) a 70-80ºC durante 2
horas. Bajo enfriamiento, empezaron a precipitar cristales derivados
de cianoetilo de cadena abierta. La mezcla se agitó con éter (500
ml) y luego se enfrió en un baño de agua-hielo
durante 2 horas. El precipitado se filtró, se lavó con éter y se
secó en aire. Este sólido se suspendió en una mezcla de agua (200
ml) y etanol (100 ml). La mezcla se calentó a 85ºC mientras que la
solución de hidróxido sódico acuoso al 10% (50 ml) se añadió
gradualmente. La mezcla se calentó a 85ºC durante 30 minutos. Tras
enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se hizo ligeramente
acídica por adición de solución de ácido clorhídrico concentrado. El
precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó en aire para
proporcionar
6-amino-1-benciluracilo
(117 g).
6-amino-1-bencil-5-bromouracilo.
Una solución de bromo (33,17 ml) en ácido acético (300 ml) se añadió
lentamente a una solución de
6-amino-1-benciluracil
y acetato sódico anhidro (93,29 g) en ácido acético (300 ml) y se
agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió en
hielo-agua fría. El precipitado se filtró y se secó
al vacío para proporcionar
6-amino-1-bencil-5-bromouracilo
(134,0 g).
6-amino-1-bencil-5-bromouracilo
(134 g) se agitó con solución de metilamina acuosa al 40% (750 ml)
durante 24 horas. Tras enfriarse a 5ºC, el precipitado se filtró y
se secó bajo succión para proporcionar
6-amino-1-bencil-5-metilaminouracilo
(55 g).
6-amino-1-bencil-5-metilaminouracilo
(11 g, 43 mmol) se añadió a una suspensión de hidruro sódico (1,032
mg, 43 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (75 ml). Tras agitarla
durante 30 minutos, se añadió
(R)-5-acetoxi-1-clorohexano
(7,675 g, 43 mmol). La mezcla se calentó a 70-80ºC
durante 12 horas. Tras enfriarse a temperatura ambiente, la reacción
se paró por la adición de agua (150 ml) y se extrajo con acetato de
etilo (3 x 125 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2
x 50 ml), con solución saturada de cloruro sódico acuoso (50 ml), se
secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para proporcionar
(R)-3-(5-acetoxihexilo)-6-amino-1-bencil-5-metilaminouracilo
(7,89 g).
Una mezcla de
(R)-3-(5-acetoxihexil)6-amino-1-bencil-5-metilaminouracilo
(7,89 g) y ácido fórmico (200 ml) se calentó a reflujo durante 1
hora. La mezcla se concentró bajo presión reducida para dar
(R)-3-(5-acetoxihexil)-6-amino-1-bencil-5-N-metilformamidouracilo
en bruto que se usó en el siguiente paso con más purificación.
A una solución de
(R)-3-(5-acetoxihexil)-6-amino-1-bencilo-5-N-metilformamidouracilo,
etanol (125 ml), agua (125 ml) y solución de hidróxido de amonio
acuoso al 30% (30 ml) se añadió paladio sobre carbono al 10% (3,5 g)
y se hidrogenó a 70 psi durante 12 horas. La mezcla se filtró a
través de un filtro de membrana de celite y el filtrado se concentró
bajo presión reducida para proporcionar
(R)-3-(5-acetoxihexil)-6-amino-5-N-metilformamidouracilo
(7,1 g).
(7,1 g).
Se añadió ácido p-toluensulfónico
(1 g) a una solución de
(R)-3-(5-acetoxihexil)-6-amino-5-N-metilformamidouracilo
(7,1 g) en formamida (150 ml) y la mezcla se calentó a reflujo
durante 3 horas. Tras la evaporación de la formamida, el residuo se
purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo
con metanol-diclorometano 10% para proporcionar
(R)-1-(5-acetoxihexil)-7-metilxantina
(3,8 g).
c) La
(R)-1-(5-acetoxihexil)-7-metilxantina
(1,285 g, 4,2 mmol) luego se añadió a una suspensión de hidruro
sódico (120 mg, 4,2 mmol) en DMSO anhidro (15 ml). Tras agitarla
durante 30 minutos, se añadió y se agitó el
N-t-BOC-6-amino-1-bromohexano
(1,21 g, 4 mmol). Tras agitarla durante 12 horas, la reacción se
acabó mediante la adición de agua (45 ml) y se extrajo con acetato
de etilo (3 x 35 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua
(2 x 25 ml), con solución saturada de cloruro sódico acuoso (25 ml),
se secaron sobre sulfato magnésico anhidro y se concentraron bajo
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
flash sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para
proporcionar
(R)-1-(5-acetoxihexil)-3-(N-t-butiloxicarbonil-6-aminohexil)-7-metilxantina
(1,37 g 9 en diclorometano (30 ml). Tras agitarla a temperatura
ambiente durante 1 hora, la mezcla se concentró bajo presión
reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (50 ml). La
solución se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico acuoso
(20 ml), con agua (20 ml), con solución saturada de cloruro sódico
acuoso (20 ml), se secó con sulfato magnésico anhidro y se
concentró bajo presión reducida para proporcionar
(R)-1-(5-acetoxihexil)-3-(6-aminohexil)-7-metilxantina
(1,073 g).
Se añadió disopropilcarbodiimida (113,5 mg, 0,55
mmol) a una solución de biotina (122 mg, 0,5 mmol),
(R)-1-(5-acetoxihexil)-3-(6-aminohexil)-7-metilxantina
(227 mg, 0,5 mmol) y
4-N,N-dimetilaminopiridina (73,3 mg,
0,6 mmol) en dimetilformamida. Tras agitarla a temperatura ambiente
durante horas, dimetilformamida se evaporó bajo presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice
eluyendo con metanol/acetato de etilo 20% para proporcionar
(R)-1-(5-acetoxihexil)-3-(N-biotinil-6-aminohexil)-7-metilxantina
(110 mg).
Una solución de
(R)-1-(5-acetoxihexil)-3-(N-biotinil-6-aminohexil)-7-metilxantina
(110 mg) en metanol (10 ml) se trató con una gota de solución de
ácido clorhídrico concentrado. Tras agitarla a temperatura ambiente
durante 14 horas, la mezcla se trató con solución de amoníaco 2M en
metanol (3 ml) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice eluyendo
con metanol/diclorometano 20% para proporcionar
(R)-3-(N-biotinil-6-aminohexil)-1-(5-hidroxihexil)-7-metilxantina
(CT12460) (66 mg).
Se preparó
(R)-3-(N-biotinil-2-aminoetil)-1-(5-hidroxihexil)-7-metilxantina
(CT13410) de acuerdo con el método descrito anteriormente para
(R)-3-(N-biotinil-6-aminohexil)-1-(5-hidroxihexil)-7-metilxantina
(CT12460), pero utilizando
(R)-1-(5-acetoxihexil)-3-(2-aminoetil)-7-metilxantina
en lugar de
(R)-1-(5-acetoxihexil)-3-(6-aminohexil)-7-metilxantina.
La
(R)-1-(5-acetoxihexil)-3-(2-aminoetil)-7-metilxantina
se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento.
A una solución de etanolamina (3,054 g, 50 mmol)
se le añadió
di-terc-butildicarbonato (10,912 g,
50 mmol) en un 10% de solución saturada de hidróxido sódico acuoso
(40 ml) y se agitó durante 4 horas. La mezcla se trató con agua (150
ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml). Se lavaron los
extractos combinados con agua (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato
magnésico y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar
N-t-BOC-etanolamina
(6,8 g).
A una solución de tetrabromuro de carbono (14,6
g) y
N-t-BOC-etanolamina
(6,44 g) en diclorometano (300 ml) se le añadió trifenilfosfina
(11,54 g) en porciones. Tras de agitarla durante 4 horas, la mezcla
se concentró bajo presión reducida hasta adquirir la mitad de su
volumen, se diluyó con hexano y se filtró. El filtrado se concentró
al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash en
gel de sílice eluyendo con hexano para proporcionar
N-t-BOC-2-amino-1-bromoetano
(4,6 g).
A una suspensión de hidruro sódico (144 mg, 6
mmol) de DMSO anhidro (15 ml) se le añadió
(R)-1-(5-acetoxiexil)-7-metilxantina
(1,848 g, 6 mmol) (preparada como se ha descrito par CT12460). Tras
agitarla durante 30 minutos, se añadió
N-t-BOC-2-amino-1-bromoetano
(1,344 g, 6 mmol). Tras agitarla durante 12 horas, se paró la
reacción mediante la adición de agua (45 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (3 x 35 ml). Los extractos combinados se limpiaron
con agua (2 x 25 ml), con una solución saturada de cloruro sódico
acuoso (25 ml), se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron
bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
flash en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para
proporcionar
(R)-1-(5-acetoxiexil)-3-(N-t-BOC-2-aminoetil)-7-metilxantina
(1,08 g).
(1,08 g).
A una solución
de(R)-1-(5-acetoxihexil)-3-(N-t-BOC-2-aminoetil)-7-metilxantina
(1,08 g) en diclorometano (30 ml) se le añadió ácido
trifluoroacético (30 ml). Tras de agitarla a temperatura ambiente
durante 1 hora, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El
residuo se disolvió en diclorometano (50 ml). La solución se limpió
con una solución de bicarbonato sódico acuoso (20 ml), con agua (20
ml), con una solución saturada de cloruro sódico acuoso (20 ml), se
secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró bajo presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel
de sílice eluyendo con acetato de etilo para proporcionar
(R)-1-(5-acetoxiexil)-3-(N-t-BOC-2-aminoetil)-7-metilxantina
(1,08 g).
A una solución de
(R)-1-(5-acetoxihexil)-3-(N-t-BOC-2-aminoetil)-7-metilxantina
(1,08 g) en diclorometano (30 ml) se le añadió ácido
trifluoroacético (30 ml). Tras agitarla a temperatura ambiente
durante 1 hora, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El
residuo se disolvió en diclorometano (50 ml). La solución se limpió
con una solución saturada de bicarbonato sódico acuoso (20 ml), con
agua (20 ml), con una solución saturada de cloruro sódico acuoso (20
ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró bajo
presión reducida para proporcionar
(R)-1-(5-acetoxihexil)-3-(N-t-BOC-2-aminoetil)-7-metilxantina
(0,72 g).
Una solución de
(S)-1-(5-hidroxihexil)-3,7-dimetilxantina
(klein, J. P.; Leigh, A. J.; Michnick, J.; Kumar, A. M.; Underiner,
G.E. Asymmetric Synthsis of Chiral Secondary Alcohols, Patente
Estadounidense nº 5.629.423 (13 mayo, 1997)) (14 g, 50 mmol) y
tretilamina (14 ml) se enfrió hasta los 0ºC en diclorometano (200
ml) y se añadió cloruro metansulfonilo (5,80 ml, 75 mmol) lentamente
y una temperatura de 0ºC. Tras agitarlo durante 4 horas más a 0ºC,
se paró la reacción mediante la adición de agua y se extrajo con
diclorometano (4 x 150 ml). Los extractos combinados se limpiaron
con una solución saturada de cloruro sódico acuosa, se secaron sobre
sulfato magnésico anhidro y se concentraron bajo presión reducida
para proporcionar
(S)-1-(5-metansulfoniloxihexil)-3,7-dimetilxantina
(19,6 g).
A una solución de
(S)-1-(5-metansulfoniloxihexil)-3,7-dimetilxantina
(19,6 g, 54 mmol) en dimetilsulfóxido (100 ml) se le añadió azida
sódica y se agitó a 50ºC durante 12 horas. La mezcla se trató con
agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los
extractos combinados se limpiaron con agua (125 ml), con una
solución saturada de cloruro sódico acuoso (150 ml), se secaron
sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo presión reducida. El
residuo se purificó mediante para proporcionar
(S)-1-(5-metansulfoniloxihexil)-3,7-dimetilxantina
(19,6 g). El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel
de sílice eluyendo con acetato de etilo para proporcionar
(R)-1-(5-azidohexil)-3,7-dimetilxantina
(13 g).
Una solución de
(R)-1-(5-azidohexil)-3,7-dimetilxantina
(620 g) en etanol (25 ml) se hidrogenó a 70 psi de gas hidrógeno en
presencia de un 10% de paladio en carbono (150 mg) durante 12 horas.
Después de la filtración para eliminar el catalizador, la filtración
se concentró bajo presión reducida para proporcionar
(R)-1-(5-aminohexil)-3,7-dimetilxantina.
A una solución de
(R)-1-(5-aminohexil)-3,7-dimetilxantina
(279 mg) y el 37% de formaldehido acuoso (0,5 ml) en metanol (5 ml)
se le añadió una solución de cianoborohidruro sódico (75 mg) y
cloruro de zinc (82 mg) en metanol (15 ml). Tras de agitarla durante
2 horas, la reacción se paró mediante la adición de una solución de
0,1N hidróxido sódico acuoso (10 ml). Después de la evaporación de
la mayor parte del metanol bajo presión reducida, la mezcla se
extrajo con diclorometano (5 x 40 ml). Los extractos combinados se
limpiaron con agua (50 ml), con una solución saturada de cloruro
sódico acuoso, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se
concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía flash en gel de sílice eluyendo con un 5% de hidróxido
de amonio acuoso, un 35% de metanol y un 60% de diclorometano para
proporcionar
(R)-1-(5-N,N-dimetilaminoexil)-3,7-dimetilxantina
(CT11558) (150 mg).
Se preparó
(S)-1-(5-N,N-Dimetilaminohexil)-3,7-dimetilxantina
(CT21558) de acuerdo con el método descrito para la
(R)-1-(5-N,N-dimetilaminohexil)-3,7-dimetilxantina
(CT11558), pero usando
(R)-1-(5-hidroxihexil)-3,7-dimetil-xantina
en lugar de
(S)-1-(5-hidroxihexil)-3,7-dimetilxantina.
A una solución de ácido acético (146 mg, 2,5
mmol) y trietilamina (252,75 mg, 2,5 mmol) en diclorometano (20 ml)
a -15ºC se le añadió lentamente isobutilcloroformato (341 mg, 2,5
mmol). Después de calentarlo hasta llegar a la temperatura ambiente
durante 15 minutos, se añadió una solución de
(R)-1-(5-aminohexil)-3,7-dimetilxantina
(preparada como se ha descrito para CT11558) (558 mg, 2 mmol) en
diclorometano (10 ml). Tras de agitarla a temperatura ambiente
durante 12 minutos, se concentró la mezcla bajo presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice
eluyendo con un 13% de acetato de metanol-etilo para
proporcionar
(R)-1-(5-acetamidohexil)-3,7-dimetilxantina
(CT12538) (380 mg).
Se añadió cianuro potásico (280 mg, 4,3 mmol) a
una solución de
(S)-1-(5-metanosulfoniloxhexil)-3,7-dimetilxantina
(preparado como se describe para CT11558) (770 mg, 2,15 mmol) en
dimetilsulfóxido (10 ml). Tras calentar a 50ºC durante 24 horas, la
mezcla se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo
(3 x 50 ml).
Los extractos combinados se lavaron con agua (40
ml), solución saturada acuosa de cloruro sódico (40 ml), se secaron
sobre sulfato magnésico anhidro, y se concentraron bajo presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel
de sílice eluyendo con acetato de etilo para proporcionar
(R)-1-(5-cianohexil)-3,7-dimetilxantina
(CT16575) (280 mg).
A una suspensión de
(S)-1-(5-acetoxihexil)-8-hidroximetil-3-metilxantina
(preparado como se ha descrito para la síntesis de las bibliotecas
de
(R)-1-(5-hidroxihexil)-8-aminometil-3,7-dimetilxantina)
(10,5 g, 31 mmol), y carbonato potásico (8,6 g, 62 mmol) en
dimetilformamida (100 ml) se le añadió bromuro de bencilo (6,67 g,
39 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante la noche, la
mezcla se vertió en agua helada (250 ml) y se agitó a
0-5ºC durante 1 hora. El precipitado se filtró, y se
aclaró con agua (4 x 50 ml) y se secó al vacío para proporcionar
(S)1-(5-acetoxihexil)-1-bencil-8-hidroximetil-3-metilxantina
(9,8 g, rendimiento 74%).
A una solución de cloruro de tionilo (100 ml) se
le añadió
(S)-1-(5-acetoxihexil)-7-bencil-8-hidroximetil-3-metilxantina
9,8 g, 22,9 mmol). Tras agitar durante 3 horas a temperatura
ambiente, el cloruro de tionilo sin reaccionar se evaporó bajo
presión reducida. El aceite residual se purificó mediante
cromatografía flash en gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo-hexano 1:1) para proporcionar
(S)-1-(5-acetoxihexil)-7-bencil-8-clorometil-3-metilxantina
(8,7 g, rendimiento 85%) como un aceite incoloro.
A una solución de
(S)-1-(5-acetoxihexil-7-bencil-8-cloremetil-3-metilxantina
(8,7 g, 19,5 mmol) se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno
en éter (1,0M, 20 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 24
horas, el solvente se evaporó bajo presión reducida para
proporcionar
(S)1-(5-hidroxihexil)-7-bencil-8-clorometil-3-metilxantina
(7,0 g, rendimiento 89%) como un sólido blanco
Una suspensión de
(S)1-(5-hidroxihexil)-7-bencil-8-clorometil-3-metilxantina
(2,0 g, 5,0 mmol) y azida sódica (1,62 g, 25 mmol) en metilsulfóxido
(15 ml) se agitó a 60ºC durante la noche. La mezcla de reacción se
paró mediante la adición de agua (30 ml) y se extrajo con acetato de
etilo (3 x 25 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x
10 ml), con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (25 ml),
se secaron sobre sulfato magnésico, y se concentraron bajo presión
reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash
en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para proporcionar
(S)-1-(5-hidroxihexil)-7-bencil-8-azidometil-3-metilxantina
(1,7 g rendimiento 83%) como un aceite incoloro.
A una solución de
(S)1-(5-hidroxihexil)-7-bencil-8-azidometil-3-metilxantina
(1,7 g 1,65 mmol) en etanol (100 ml) se le añadió paladio al 10%
sobre carbono catalizador (0,6 g). La mezcla se trató con hidrógeno
gas (50 psi) en un agitador Parr, durante 18 horas. El catalizador
se eliminó por filtración y la evaporación del solvente bajo presión
reducida proporcionó
(S)-1-(5-hidroxihexil)-7-bencil-8-aminometil-3-metilxantina
(1,6 g rendimiento 100%).
A una solución de
(S)-1-(5-hidroxihexil)-7-bencil-8-aminometil-3-metilxantina
(1,6 g 4,1 mmol) se le añadió trietilamina, (1,26 g 12,5 mmol) y
dicarbonato de terc-butilo (1,63 g, 7,5 mmol). Tras
agitar a temperatura ambiente durante la noche, el solvente se
evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía flash en gel de sílice eluyendo con acetato
de etilo para proporcionar
(S)-1-(5-hidroxihexil)-7-bencil-8-(N-BOC-aminometil)-3-metilxantina
(1,5 g, rendimiento del 75%) como un sólido blanco.
A una solución de
(S)-1-(5-hidroxihexil)-7-bencil-8-(N-BOC-aminometil)-3-metilxantina
(0,6 g 1,24 mmol) en etanol (60 ml) se le añadió paladio al 10%
sobre carbono catalizador (0,5 g). La mezcla se trató con hidrógeno
gas (50 psi) en un agitador Parr, durante 18 horas. El catalizador
se eliminó por filtración y la evaporación del solvente bajo presión
reducida proporcionó
(S)-1-(5-hidroxihexil)-8-(N-BOC-aminometil)-3-metilxantina
(0,4 g, rendimiento del 82%) como un sólido blanco.
A una solución de
(S)-1-(5-hidroxihexil)-8-(N-BOC-aminometil)-3-metilxantina
(0,4 g, 1,0 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,61 g,
5,0 mmol) en cloroformo (15 ml) se le añadió anhídrido
metanosulfónico (0,35 g, 2,0 mmol). Tras agitar a temperatura
ambiente toda la noche, el solvente se evaporó bajo presión
reducida. Se añadió una mezclas de acetato de etilo y agua (1:1)
(100 ml). La fase orgánica se lavó con solución de hidrogenosulfato
potásico acuoso (0,1N) a pH=2-3, con agua (2 x 15
ml), con solución de cloruro sódico saturado acuoso (15 ml), secado
sobre sulfato magnésico, y concentrado bajo presión reducida para
proporcionar
(S)-1-5-metanosulfonilhexil)-8-(N-BOC-aminometil)-3-metilxantina
(0,47 g,rendimiento 100%) como un sólido blanco.
Una suspensión de
(S)-1-(5-metanosulfonilhexil)-8-(N-BOC-aminometil)-3-metilxantina
(0,47 g, 1,0 mmol) y cianuro potásico (0,39 g, 6,0 mmol) en
dimetilsulfóxido (8,0 ml) se agitó a 60ºC durante la noche. La
reacción se paró mediante la adición de agua (30 ml) y se extrajo
con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos combinados se
lavaron con agua (2 x 15 ml), con una solución saturada acuosa de
cloruro sódico (15 ml), se secó sobre sulfato magnésico, y se
concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía flash en gel de sílice eluyendo con metanol
15%-acetato de etilo para proporcionar (0,25 g, rendimiento 62%)
como un aceite.
A una solución al 50% de ácido trifluoroacético
en diclorometano (15 ml) se le añadió
(R)-1-(5-cianohexil)-8-(N-BOC-aminometil)-3-metilxantina
(0,21 g, 0,52 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 3
horas, el solvente y el exceso de reactivo se evaporaron bajo
presión reducida. El residuo se trató con solución de
amoníaco-metanol (2,0 M, 10 ml) y se agitó durante
1 hora. Tras la concentración bajo presión reducida, el producto
bruto se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice
eluyendo con una mezcla de hidróxido de amonio (37% en
agua)-metanol-acetato de etilo
(1:10:5) para proporcionar
(R)-8-aminometil-1-(5-cianohexil)-3-metilxantina
(0,06 g, rendimiento 38%) como un sólido blanco.
A una suspensión de
(S)-1-(5-metanosulfonilhexil)-8-aminometil-3-metilxantina
(CT30289) (preparado, como se ha descrito para CT30289):(0,82 g,1,80
mmol) y azida sódica (0,56 g, 8,6 mmol) en dimetiisulfóxido (5,0 ml)
se agitó a 60ºC toda la noche. La reacción se paró mediante la
adición de agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15
ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 15 ml), con una solución
saturada acuosa de cloruro sódico (15 ml), se secó sobre sulfato
magnésico, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar
(R)-1-(5-azidohexil)-8-(N-BOC-aminometil)-3-metilxantina
(0,7 g rendimiento 90%) como un sólido blanco.
A una solución de
(R)-1-(5-azidohexil)-8-(N-BOC-aminometil)-3-metilxantina
(0,7 g 1,6 mmol) en etanol (40 ml) se le añadió paladio al 10% sobre
carbono catalizador (0,3 g). La mezcla se trató con hidrógeno gas
(50 psi) en un agitador Parr, durante 18 horas. El catalizador se
eliminó por filtración y la evaporación del solvente bajo presión
reducida proporcionó
(R)-1-(5-aminohexil)-8-(N-BOC-aminometil)-3-metilxantina
(0,5 g, rendimiento del 77%) como un sólido blanco.
A una solución de
(R)-1-(5-aminohexil)-8-(N-BOC-aminometil)-3-metilxantina
(0,4 g, 1,0 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió formaldehído (37%
en agua) (0,4 ml) seguido por cianoborohidruro sódico (0,1 g, 1,5
mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, el
solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se
purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice eluyendo con
una mezcla de hidróxido de amonio (37% en
agua)-metanol-acetato de etilo
(1:5:10) para proporcionar
(R)-1-(5dimetilaminohexil)-8-(N-BOC-aminometil)-3-metilxantina
(0,20 g, rendimiento 47%) como un aceite.
A una solución del 50% de ácido trifluoroacético
en diclorometano (15 ml) se le añadió
(R)-1-(5-dimetilaminohexil)-8-(N-BOC-aminometil)-3-metilxantina
(0,16 g, 0,38 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 3
horas, el solvente y el reactivo en exceso se evaporaron bajo
presión reducida. El residuo se trató con una solución
amoníaco-metanol (2,0M, 10 ml) y se agitó durante 1
hora. La concentración bajo presión reducida proporcionó el producto
bruto que se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice
eluyendo con hidróxido de amonio (37% en
agua)-metanol-acetato de etilo
(2:10:1).
(R)-1-(5-Dimetilaminohexil)-8-aminometil-3-metilxantina
(0,062 g, rendimiento 50%) se obtuvo como un aceite.
A una solución de
(S)-1-(5-hidroxihexil)-7-bencil-8-clorometil-3-metilxantina
(preparado como se describe para la síntesis de CT 30289) (2,3 g,
5,68 mmol) en metanol (50 ml) se le añadió metilamina (40% en agua,
50 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, el
solvente y el exceso de reactivo se evaporaron bajo presión
reducida. Se añadió una solución de trietilamina y etanol (1:4) (100
ml) y luego se evaporó bajo presión reducida para proporcionar
(S)-1-(5-hidroxihexil)-7-bencil-8-metilaminometil-3-metilxantine
como un polvo blanco.
A una solución de
(S)-1-(5-hidroxihexil)-7-bencil-8-metilaminometil-3-metilxantina
en metanol (35 ml) se le añadió trietilamina (1,44 g, 14,2 mmol)
seguido por di-terc-butil
dicarbonato (1,85 g, 8,5 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente
durante la noche, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El
residuo se trató con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo
(3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 25
ml), solución saturada acuosa de cloruro sódico (25 ml), se secó
sobre sulfato magnésico, y se concentró bajo presión reducida. El
producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en gel de
sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:1)
para proporcionar
(S)-1-(5-hidroxihexil)-7-bencil-8-(N-BOC-metilaminometil)-3-metilxantina
(2,1 g, rendimiento 76%) como un sólido blanco.
(R)-1-(5-Dimetilaminohexil)-8-N-metilaminometil-3-metilxantina
(CT 30274) se sintetizó a partir de
(S)-1-(5-hidroxihexil)-7-bencil-8-(N-BOC-metilaminometil)-3-metilxantina
de acuerdo con el método anterior para la síntesis de
(R)-1-(5-dimetilaminohexil)-8-aminometil-3-metilxantina
(CT30280) a partir de
(S)-1-(5-hidroxihexil)-7-bencil-8-(N-BOC-aminometil)-3-metilxantina.
a) El poliestireno bromado se sintetizó usando un
método descrito en Farrall, M.J., Frechet, M.J. J. Org. Chem.,
1976, 41, 3877-82. Se le añadió trifluoroacetato
de talio (700 mg, 1,3 mmol) a una suspensión de resina de
poliestireno (10 g) en tetracloruro de carbono (150 ml). Tras agitar
en la oscuridad durante 30 minutos, se le añadió lentamente una
solución de bromo (6,8 g, 42 mmol) en tetracloruro de carbono (10
ml). Tras agitar a temperatura ambiente en la oscuridad durante 1
hora, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 94 minutos.
La filtración seguida por el lavado de sólido con tetracloruro de
carbono, acetona, acetona-agua (2:1), acetona,
benceno y metanol (20 ml cada uno) y el secado al vacío proporcionó
poliestireno bromado (13,6 g).
b) El poliestireno clorosililado se sintetizó
usando un método análogo al descrito por Farrall, M.J., Frechet,
M.J. J. Org. Chem., 1976, 41, 3877-82. Tras
agitar una suspensión de polistireno bromado (8 g) en
tetrahidrofurano anhidro (90 ml) durante 30 minutos, se añadió una
solución de 2,7M de n-butillitio en heptano (24 ml,
64 mmol). Tras agitar a 60ºC durante 3 horas, la mezcla de reacción
se enfrió a temperatura ambiente y el sobrenadante se eliminó por
decantación. Tras enfriar a -45ºC, se le añadió tetrahidrofurano
anhidro (30 ml) seguido por diclorodiisopropilsilano (11,85 g, 64
mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se
agitó durante 12 horas. La filtración seguida por el lavado del
sólido con tetrahidrofurano seco (30 ml) bajo presión positiva de
argón y el lavado al vacío proporcionó poliestireno clorosililado
(9,24 g).
c) A una suspensión en agitación de
7-bencil-3-metilxantina
(25,6 g, 100 mmol) (que se ha preparado como se describe para
CT22404 del Ejemplo 18) en dimetilsulfóxido (200 ml) se le añadió
hidruro sódico al 95% (3,2 g, 133 mmol) en porciones durante 10
minutos. Tras agitar durante 30 minutos,
(R)-5-acetoxi-1-clorohexano
(19,63 g, 110 mmol) se le añadió con cuidado. Tras calentar a
70-80ºC durante 6 horas, la mezcla de reacción se
paró por adición de agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo
(3 x 150 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (150 ml),
solución saturada acuosa de cloruro sódico (150 ml) y se secó sobre
sulfato magnésico. La evaporación del solvente bajo presión
reducida proporcionó un residuo que se purificó mediante
chromatografía flash en gel de sílice eluyendo con 20%
hexano/acetato de etilo para proporcionar
(R)-1-(5-acetoxihexil)-7-benzil-3-metilxantina
(33,7 g).
d) Se añadió carbonato potásico (30 g) a una
solución de
(R)-1-(5-acetoxihexil)-7-bencil-3-metilxantina
(33,7 g, 84,7 mmol) en metanol (400 mL) y se sometió a reflujo
durante 12 horas. Tras la concentración bajo presión reducida, el
residuo se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y agua (300 ml).
La fase orgánica se lavó con agua (100 ml), se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, y se concentró bajo presión reducida para
proporcionar
(R)-7-bencil-1-(5-hidroxihexil)-3-metilxantina
(27 g).
e) Una mezcla de
(R)-7-bencil-1-(5-hidroxihexil)-3-metilxantina
(33,7 g, 84,7 mmol), metanol (60 ml), ácido acético (60 ml), y 10%
de paladio sobre carbono (6 g) se trató con hidrógeno gas (40 psi)
en un agitador Parr. Tras 14 horas, la mezcla se filtró y el
filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía flash en gel de sílice eluyendo con 10%
metanol/acetato de etilo para proporcionar
(R)-1-(5-hidroxihexil)-3-metil-xantina
(15 g).
f) El poliestireno clorosililado (3,51 g) se
agitó con una solución de
(R)-1-(5-hidroxihexil)-3-metilxantina
(6,15 g, 23,1 mmol) e imidazol (2,1 g, 30,8 mmol) en
diclorometano-dimetilformamida (3:1) (40 ml) durante
48 horas. La filtración seguida por el lavado del sólido con
dimetilformamida, diclorometano y acetato de etilo (5 x 10 ml de
cada) y el secado al vacío proporcionó
(R)-1-(5-hidroxihexil)-3-metilxantina
cargado en resina (4,556 g). El filtrado se concentró bajo presión
reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash en
gel de sílice eluyendo con 10% metanol/acetato de etilo para
recuperar
(R)-1-(5-hidroxihexil)-3-metilxantina
(3,76 g) sin reaccionar.
g) Se suspendió
(R)-1-(5-hidroxihexil)-3-metilxantina
cargado en resina (2 g) en una solución de
1,2-dicloroetano-dimetilformamida
(4:3, 175 ml) para que se formara una suspensión homogénea. La
suspensión homogénea se distribuyó de forma equitativa en 80
pocillos (2,2 ml por pocillo) de una placa de filtro de 96 pocillos.
El solvente se eliminó por filtración, la resina en cada pocillo se
lavó con diclorometano (1,25 ml por pocillo). Una solución de
azodicarboxilato de dietilo (4,38 g, 25 mmol) en diclorometano (25
ml) se añadió lentamente a una solución de trifenilfosfina (6,77 g,
25,8 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0-5ºC. Esta
solución se distribuyó equitativamente en 80 pocillos. Se añadieron
soluciones 1M de 80 alcoholes diferentes en tetrahidrofurano (0,27
ml por pocillo, 0,27 mmol) (un alcohol por pocillo). La placa se
selló y agitó en un agitador orbital durante 72 horas. Tras la
filtración, la resina en cada pocillo se lavó con diclorometano (5 x
1 ml). Los productos se separaron de la resina mediante
tratamiento con con una solución de ácido
trifluoroacético-metanol-dicloroetano
(2:1:1, 0,5 ml por pocillo). Tras agitar durante 2 horas, la
filtración en una placa de recolección de 96 pocillos, el lavado de
la resina con 20% de metanol-dicloroetano (2 x 0,5
ml por pocillo), y la concentración de los contenidos de la placa de
recolección bajo presión reducida proporcionó una biblioteca de
ochenta
(R)-1-(5-hidroxihexil)-3-metilxantinas
7-sustituidas. La pureza de cada producto se evaluó
mediante cromatografía en capa fina (TLC).
a) Se añadió por goteo azodicarboxilato de
dietilo (14,63 g, 84 mmol) a una solución de
(R)-7-bencil-1-(5-hidroxihexil)-3-metilxantina
(como se preparó en el Ejemplo 29) (20 g, 56 mmol), ácido
4-nitrobenzoico (14 g, 84 mmol) y trifenilfosfina
(22 g, 84 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml). Tras agitar durante 30
minutos, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice
eluyendo con 30% acetato de etilo-hexano para
proporcionar
(S)-7-bencil-1-(5-(4-nitrobenzoiloxi)hexil)-3-metilxantina
(25 g).
b)
(S)-7-bencil-1-(5-(4-nitrobenzoiloxi)hexil)-3-metilxantina
(25 g, 49,5 mmol) se le añadió a una solución de hidróxido sódico
(3,36 g, 84 mmol) en metanol (200 ml). Tras agitar durante 2 horas,
el pH se ajustó a 4 por adición de solución de ácido clorhídrico 1N.
Tras concentrar bajo presión reducida, el residuo se repartió entre
agua (150 ml) y acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica se lavó
con solución saturada acuosa de cloruro sódico (150 ml), se secó
sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró bajo presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel
de sílice eluyendo con 20% hexano-acetato de etilo
para proporcionar
(S)-7-bencil-1-(5-hidroxihexil)-3-metilxantina
(14 g).
c) Una mezcla de
(S)-7-bencil-1-(5-hidroxihexil)-3-metilxantina
(14 g, 39 mmol), ácido acético (100 ml), metanol (50 ml), y paladio
al 10% sobre carbono (5 g) se trató con hidrogen gas (40 psi)
durante 14 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró
bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
flash en gel de sílice eluyendo con 10%
metanol-acetato de etilo para proporcionar
(S)-1-(5-hidroxihexil)-3-metilxantina
(6,5 g).
d) Las bibliotecas de
(S)-1-(5-hidroxihexil)-3-metilxantina
7-sustituida se sintetizaron a partir de
(S)-1-(5-hidroxihexil)-3-metilxantina
de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 29 para la síntesis
de bibliotecas de
(R)-1-(5-hidroxihexil)-3-metilxantina
7-sustituida a partir de
(R)-1-(5-hidroxihexil)-3-metilxantina.
a) Se añadió hidróxido potásico (1,0 g, 17,8
mmol) a una solución de
(R)-1-(5-acetoxihexil)-7-metilxantina
(preparado como se describe para CT12466) (3,8 g, 12,3 mmol) en
metanol-agua (1:1, 100 ml). Tras agitar durante 3
horas, el pH de la solución se ajustó a 7 mediante adición lenta de
ácido clorhídrico 1N. La solución se concentró bajo presión reducida
y el residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de
sílice eluyendo con 15% metanol-acetato de etilo
para proporcionar
(R)-1-(5-hidroxihexil)-7-metilxantina
(2,5 g).
b) Las bibliotecas
(R)-1-(5-hidroxihexil)-7-metilxantina
3-sustituida se sintetizaron a partir de
(R)-1-(5-hidroxihexil)-7-metilxantina
de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 29 para la síntesis
de bibliotecas de
(R)-1-(5-hidroxihexil)-3-metilxantina
3-sustituida a partir de
(R)-1-(5-hidroxihexil)-3-metilxantina.
a)
(S)-1-(5-hidroxihexil)-7-metilxantina
se sintetizó a partir de
(R)-1-(5-hidroxihexil)-7-metilxantina
de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 30 para la síntesis
de
(S)-7-bencil-1-(5-hidroxihexil)-3-metilxantina
a partir de
(R)-7-bencil-1-(5-hidroxihexil)-3-metilxantina.
b) Las bibliotecas de
(S)-1-(5-hidroxihexil)-7-metilxantina
3-sustituida se sintetizaron a partir de
(S)-1-(5-hidroxihexil)-7-metilxantina
de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 30 para la síntesis
de bibliotecas de
(S)-1-(5-hidroxihexil)-3-metilxantina
7-sustituida a partir de
(S)-1-(5-hidroxihexil)-3-metilxantina.
a) A una solución de
(R)-1-(5-acetoxihexil)-8-bromo-7-etoximetil-3-metilxantina
(preparado como se ha descrito para CT12440) (3,8 g, 8,5 mmol) en
metanol (150 ml) se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno
en éter (1,0 M, 20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 24 horas. La evaporación del solvente bajo presión
reducida proporcionó
(R)-1-(5-hidroxihexil)-8-bromo-3-metilxantina
(2,9 g, rendimiento 98%) como un sólido blanco.
b) A una suspensión en agitación de
(R)-1-(5-hidroxihexil)-8-bromo-3-metilxantina
(2,9 g, 8,4 mmol) y carbonato potásico (1,50 g, 10,5 mmol) en
dimetilformamida (70 ml) se le añadió clorometil etil éter (0,83 g,
8,8 mmol). Tras agitar durante la noche a temperatura ambiente, la
mezcla se vertió en agua fría (200 ml) y se agitó a
0-5ºC durante 1 hora. El precipitado se filtró, lavó
con agua (5 x 25 ml) y secó al vacío para proporcionar
(R)-1-(5-hidroxihexil-8-bromo-7-etoximetil-3-metilxantina
(2,5 g, rendimiento 74%) como un sólido blanco.
c) A una solución en agitación de
(R)-1-(5-hidroxihexil)-8-bromo-7-etoximetil-3-metilxantina
(2,5 g, 6,2 mmot), 4-dimetilaminopiridina (0,38 g,
3,3 mmol) y trietilamina (1,25 g, 12,4 mmol) en cloroformo (40 ml)
se le añadió anhídrido succínico (0,93 g, 9,3 mmol). Tras agitar
durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se refrigeró con
agua helada (100 ml) y se agitó a 0-5ºC durante 1
hora. Se añadió una solución de hidrogensulfato potásico (0,5N)
hasta pH 2-3. La fase orgánica se separó y se lavó
con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (2 x 35 ml), se
secó sobre sulfato magnésico y se concentró bajo presión reducida
para proporcionar éster
(R)-1-(5-hidroxihexil)-8-bromo-7-etoximetil-3-metilxantina
monosuccinato (3,0 g, rendimiento 96%) como un aceite.
d) A una suspensión de éster
(R)-1-(5-hidroxihexil)-8-bromo-7-etoximetil-3-metilxantina
monosuccinato (3,0 g, 6,0 mmol),
4-dimetilaminopiridina (0,24 g, 2,1 mmol) y resina
Argo-Gel-NH_{2} (5,0 g, 2,1 mmol)
en cloroformo (70 ml) se le añadió
1,3-diisopropilcarbodiimida (0,768, 6,0 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas.
Tras la filtración, la resina se lavó con cloroformo (3 x 50 ml),
cloroformo-dimetilformamida (1:1, 3 x 50 ml),
dimetilformamida (2 x 50 ml),
cloroformo-dimetilformamida (1:1, 3 x 50 ml) y
cloroformo (4 x 50 ml). Tras el secado bajo presión reducida, se
obtuvo resina unida a
(R)-1-(5-hidroxihexil)-8-bromo-7-etoximetil-3-metilxantina
(succinato-enlazado) (6,0 g).
e) La resina unida a
(R)-1-(5-hidroxihexil)-8-bromo-7-etoximetil-3-metilxantina
(succinato-enlazado) obtenida antes se distribuyó
equitativamente en 80 pocillos de un bloque de filtros de teflón de
96 pocillos (Charybdis). Se añadieron 80 aminas diferentes en
dimetilsulfóxido (10 equiv., 1,0M) a los pocillos (1 por pocillo).
El bloque se selló y se agitó en un
agitador-incubador a 60ºC durante 48 horas. Tras la
filtración, la resina en cada apocillo se aclaró con
dimetilsulfóxido (3 x 0,25 ml),
cloroformo-dimetilformamida (1:1, 3 x 0,25 ml),
dimetilformamida (3 x 0,25 ml) y cloroformo (3 x 0,25 ml). Los
productos se escindieron de la resina por adición de amoníaco en
metanol (2,0M, 0,65 ml por pocillo). Tras agitar a temperatura
ambiente durante 48 horas, la resina en cada pocillo se filtró y los
filtrados se recogieron individualmente en 80 pocillos de una placa
de recolección de 96 pocillos. La evaporación bajo presión reducida
proporcionó una biblioteca de
(R)-1-(5-hidroxihexil)-7-etoximetil-8-amino-3-metilxantina.
Las bibliotecas de
(R)-1-(5-Hidroxihexil)-7-etoximetil-8-amino-3-metilxantina
sintetizadas como se describe en el Ejemplo 33 se trataron con una
solución compuesta de ácido clorhídrico concentrado y etanol (1:4,
0,8 ml por pocillo) y el bloque se calentó en un horno a 80ºC
durante 12 horas. Los reactivos restantes y productos secundarios se
evaporaron bajo presión reducida proporcionando bibliotecas de
(R)-1-(5-hidroxihexil)-8-amino-3-metilxantina.
a) A una suspensión agitada de
(R)-3-(5-acetoxihexil)-6-amino-1-metil-5-nitroso-uracilo
(preparada como se ha descrito para CT12452) (23,35 g, 74,8 mmol) en
agua (230 ml) a 60ºC se le añadió hidrosulfito sódico (61,7 g) en
porciones. Tras calentar a 60ºC durante 1 hora más, se enfrió la
mezcla de reacción hasta llegar a 0-5ºC. Se añadió
clroroformo (240 ml) seguido de carbonato de potasio (51,8 g, 37,5
mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a
0-5ºC durante media hora más y acto seguido se
añadió cloruro de benciloxitacetilo (20,7 g, 112 mmol) por goteo.
Después de agitarlo durante a 0-5ºC durante 1 hora
más, se extrajo la mezcla con una solución del 10% de
metanol-cloroformo (1100 ml). Además se extrajo la
fase acuosa con una solución del 10% de
metanol-cloroformo (3 x 250 ml). Los extractos
orgánicos combinados se evaporaron bajo presión reducida para
proporcionar un sólido beige el cual fue disuelto en una solución
del 10% de hidróxido sódico acuoso (500 ml) se calentaron a reflujo
durante media hora. Después de enfriarlos hasta
0-5ºC, se ajustó el pH a 2-3
mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo (5 x 250 ml). Los extractos combinados
se limpiaron con una solución saturada de cloruro sódico acuosa (100
ml), se secó sobre sulfato magnésico y se concentró bajo presión
reducida para proporcionar un producto crudo. La recristalización
(acetato de etilo-hexano) proporcionó
(R)-8-benciloximetil-1-(5-hidroxihexil)-3-metilxantina
(22,0 g, 77% de rendimiento) como un sólido blanco.
b) A una solución agitada de
(R)-8-benciloximetil-1-(5-hidroxihexil)-3-metilxantina
(19,9 g, 51,5 mmol), trietilamina (10,4 g, 103 mmol) y
4-dimetilaminopiridina (1,33 g, 11 mmol) en
cloroformo (130 ml) se le añadió anhídrido acético (6,57 g, 64,4
mmol). Después de agitarla durante 3 horas a temperatura ambiente,
se paró la mezcla de reacción con la adición de metanol (5 ml). Se
limpió la mezcla con una solución de hidrógenosulfato potásico
acuosa (0,1 N) a pH~6-7, con agua (2 x 50 ml) y con
una solución saturada de cloruro sódico acuosa (50 ml). Después de
secarla sobre sulfato magnésico, se evaporó la solución orgánica
bajo presión reducida para proporcionar
(R)-1-(5-acetoxihexil)-8-benzoximetil-3-metilxantina
(19,6 g, 88% de rendimiento) como sólido coloreado.
c) A una solución de
(R)-1-(5-acetoxihexil)-8-benzoximetil-3-metilxantina
(4,0 g, 9,33 mmol) en ácido acético (44 ml) se le añadió un 10% de
paladio en carbono (0,52 g). La mezcla se trató con gas hidrógeno
(50 psi) en un agitador Parr durante 18 horas. Después de eliminar
el catalizador mediante filtración, la evaporación del solvente bajo
presión reducida proporcionó
(R)-1-(5-acetoxihexil)-8-hidroximetil-3-metilxantina
(2,8 g, 88% de rendimiento) como un sólido blanco.
d) A una solución agitada de
(R)-1-(5-acetoxihexil)-8-hidroximetil-3-metilxantina
(6,35 g, 18,8 mmol) y carbonato potásico (5,2 g, 38 mmol) en
dimetilformamida (55 ml) se le añadió yoduro de metilo (4,0 g, 28,2
mmol). Después de agitarla durante la noche a temperatura ambiente,
la mezcla se vertió en agua helada (250 ml) y se agitó a
0-5ºC durante 1 hora. Se filtró el precipitado, se
enjuagó con agua (5 x 25 ml), y se secó al vacío para proporcionar
(R)-1-(5-acetoxihexil)-8-hidroximetil-3,7-dimetilxantina
(6,3 g, 95% de rendimiento) como un sólido blanco.
e) Al cloruro de tionilo (30 ml) agitado a
0-5ºC se le añadió
(R)-1-(5-acetoxihexil)-8-hidroximetil-3,7-dimetil-xantina
(6,3 g, 17,9 mmol). Tras agitarlo durante la noche a temperatura
ambiente, el cloruro de tionilo sin reaccionar y los productos
secundarios volátiles fueron evaporados bajo presión. Al aceite
residual se le añadió metanol (300 ml) seguido de cloruro de
hidrógeno en éter (1,0M, 20 ml). Tras agitarlo durante 12 horas, los
materiales volátiles fueron evaporados bajo presión reducida para
proporcionar
(R)-1-(5-hidroxihexil)-8-chlorometil-3,7-dimetilxantina
(5,6 g, 96% de rendimiento) como un sólido blanco.
f) A una suspensión de
(R)-1-(5-hidroxihexil)-8-chlorometil-3,7-dimetilxantina
(5,6 g, 17,0 mmol) y
3,4-dihidro-2H-pirano-2-ilmetoximetil
polistireno (resina DHP HM, Novabiochem) (3,6 g, 3,4 mmol) en
dicloroetano (55 ml) y dimetilsulfóxido (20 ml) se le añadió ácido
p-toluenosulfónico (0,90 g, 3,4 mmol). Tras agitarla
a 4ºC durante 16 horas, la resina se filtró y enjuagó con
dimetilsulfóxido (3 x 50 ml),
diclorometano-dimetilsulfóxido (1:1) (3 x 50 ml) y
diclorometano (4 x 50 ml). El secado bajo presión reducida
proporcionó
(R)-1-(5-hidroxihexil)-8-clorometil-3,7-dimetilxantina
(4,65 g) unida a resina. La
(R)-1-(5-hidroxihexil)-8-clorometil-3,7-dimetilxantina
(4,65 g) unido a resina se distribuyó a partes iguales en 80 de los
pocillos de un bloque de filtro de teflón de 96 pocillos
(Charybdis). Las soluciones de 80 aminas diferentes en
tetrahidrofurano (10 equiv., 1,0M) se añadieron en los pocillos (1
por pocillo). El bloque se selló y se agitó en un agitador con
incubadora a 50ºC durante 18 horas. Tras la filtración, la resina en
cada pocillo se enjuagó bien con (5 x 0,6 ml),
diclorometano-dimetilsulfóxido (1:1, 10 x 4,6 ml) y
diclorometano (5 x 0,6 ml). Los productos se separaron de la resina
mediante la adición de una solución compuesta de cloruro de
hidrógeno (4,0M en dióxido), etanol y dicloroetano y (2:1:1, 0,8 ml
por pocillo). Se agitó el bloque a temperatura ambiente durante 18
horas. Después de la filtración, la resina en cada pocillo se filtró
y se recogieron los filtrados individualmente en 80 pocillos de una
placa de recolección de 96 pocillos. La evaporación bajo presión
reducida proporcionó una biblioteca
(R)-1-(5-hidroxihexil)-8-aminometil-37-dimetilxantina.
Este ejemplo ilustra la capacidad de los
compuestos inventados para suprimir la diferenciación Th1 in
vitro mediante el bloqueo de la señalización
IL-12. Cada uno de los compuestos de la A a la Y se
comprobaron en un ensayo de diferenciación de célula
T-helper in vitro dependiente de
IL-12 tal y como se describe en LeGross et
al., J. Exp. Med., 172:921-929 (1990). El
IL-12 recombinante se usó para inducir la
deferenciación de Th1. Las células T esplénicas se purificaron
mediante el uso de anticuerpos RA3-3A1/6.1
(anti-B220), J11d y MAR18,5
(anti-cadena kappa de rata) para vaciar las células
B vía toxicidad mediada por el complemento siguiendo el
procedimiento expuesto en Klaus et al., J. Immunol.,
149:1867-1875 (1992). Las células T esplénicas se
estimularon a 5 x 10^{5}/ml con anti-CD3 insoluble
solo (145-2C11, Pharmingen, San Diego, CA), o
anti-CD3 y 5 U/ml IL-12, con y sin
cada uno de los compuestos inventados. Tras siete días, las mismas
cantidades de células viables se reestimularon durante 24 horas con
anti-CD3 sin los compuestos inventados y los
sobrenadantes se recogieron y se ensayó con ellos para la producción
de IFN-\gamma. Los niveles de
IFN-\gamma y IL-4 se midieron con
equipos de Intertest de Genzyme específicos para
IFN-\gamma y IL-4. En la Tabla 2
de más abajo se muestran los resultados.
La diferenciación Th1 se indujo mediante el
cultivo de células T estimuladas anti-CD3 en
presencia de un IL-12 exógeno. Bajo estas
condiciones, la diferenciación de Th1 aumentó consistentemente en
comparación con las células T estimuladas solo con
anti-CD3. Se observó que la presencia de los
compuestos probados durante la activación de células T inhibieron la
diferenciación Th1, que había sido potenciada con la adición de
IL-12 exógeno. Los valores de la columna
"IC_{50}_{\mu}M" se determinaron al medir la inhibición de
la diferenciación Th1 inducida por IL-12 tal y como
define por la producción de IFN-\gamma sobre la
estimulación secundaria con anti-CD3 solo. Ninguno
de los compuestos afectó la viabilidad o recuperación de las células
T tras una semana de cultivo.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
El IFN-\gamma ayuda a la
habilidad de IL-12 para inducir la generación de
células Th1, una citocina que se sabe que induce la misma
IL-12.
(R)-3-(N-biotinil-6-aminohexil)-1-(5-hidroxihexil)-7-metilxantina
(CT12460) y
(R)-3-(N-biotinil-2-aminoetil)-1-(5-hidroxihexil)-7-metilxantina
(CT13410) se probaron en un ensayo de inducción de interferón gamma
(IFN-\gamma) tal y como se desrcribe en Kobayashi,
M., et al., ``Indentification and Purification of Natural
Killer Cell 829, 830 y 836) (1989). Véase también, Wolf, S., et
al., "Interleukin 12: A Key Modulator of Immune Function",
Stem Cells, 12:154-168 (1994) y Trinchieri,
supra. La figura 1 muestra que cuando CT12460 y CT13410 se
añadieron a un cultivo de esplenocitos, se inhibió la secreción de
IL-12 inducida por IFN-\gamma. De
este modo, la información muestra que CT12460 y CT13410 son ambos
inhibidores efectivos de la señalización IL-12
in vitro.
Se demostró que los compuestos de la presente
invención eran estables metabólicamente tal y como se determinó en
el ensayo de cribaje del metabolismo microsomal descrita en términos
generales más abajo. Los compuestos de la presente invención y
(R)-1-(5-Hidroxihexil)-3,7-dimetilxantina
("lisofillina" o "LSF") (utilizadas como control) se
incubaron con microsomas humanos o de monos y la pérdida de cada uno
se midió y comparó.
La solución de incubación consistía en 50 \muM
de compuesto de prueba, microsomas humanos o de monos cynomolgus y 2
mM de sal disódica de fosfato de dinucleótido de nicotinamida
adenina (NADPH) en 100 mM de tampón fosfato, pH 7,4. La
concentración de microsomas se ajustó para dar aproximadamente un
45% de pérdida de LSF después de 60 minutos de incubación; el
promedio de concentraciones era de 5 mg/ml proteína o 1 mg/ml
proteína para humano o mono, respectivamente. Los componentes de
reacción se pusieron en tubos de cristal ligeramente tapados. Las
incubaciones se llevaron a cabo durante 0 y 60 minutos en un
agitador de baño de agua orbital a 37ºC y se pararon mediante la
adición de 1,2 volumen de metanol. Para los compuestos que retienen
un alcohol quiral secundario, se pararon las incubaciones
mezclándolos con 6 mL de diclorometano. Las incubaciones se hicieron
por duplicado o triplicado. LSF se incubó en cada partida del ensayo
como compuesto de referencia.
En la preparación para la cromatografía aquiral,
se complementaron las muestras con
1-(7-hidroxiheptil)-3,7-dimetilxantina
(CT1545) (como estándar) a una concentración final de 20 ug/mL y se
centrifugaron a 200 g durante 10 minutos. Los sobrenadantes
resultantes se diluyeron 10 veces con 25 mM de fosfato potásico, pH
3,0. Cincuenta \muL de cada muestra se cromatografiaron en una
columna Amida C16 RP (Supelco), 4,6 mm X 250 mm, 5 micrones, a una
temperatura de la columna de 35ºC. La fase móvil fue una mezcla de
25 mM de fosfato potásico (A) y acetonitrilo (B) librado a 1,0
mL/min como gradiente, típicamente 10%B a 75%B durante 15 minutos.
Los cromatogramas se monitorizaron a 273 nm u otros máximos
lambda.
Las incubaciones paradas con diclorometano se
complementaron con 2,5 \mug CT-1545 y se
congelaron. Al descongelar, la fase orgánica se quitó y se secó bajo
corriente de N2 y luego se continuó en 250 \muL hexano/isopropanol
(90/10). La cromatografía se llevó a cabo en una columna Daicel
Chiralpak AD, 4,6 mm X 250 mm,10 micrones, mantenido a 35ºC con un
volumen de inyección de 25 \muL y una elución isocrática con
hexano (+0,2% de ácido tricloroacetico)/isopropanol a 1,0 ml/min.
Las proporciones de la fase móvil se ajustaron para alcanzar la
línea basal o una resolución cercana a la línea basal de
enantiómeros.
La respuesta que se observó del analito como la
proporción del área del pico del compuesto probado o del pico del
LSF al área de estándar interno. El % del metabolismo se calculó
como: (proporción@60 min-proporción@0
min)/proporción@60 min x 100%. La estabilidad metabólica se expresó
como: índice metabólico (IM) = % metabolismo_{compuesto \ probado}
/ % metabolismo_{LSF}.
En este ejemplo, NADPH, el fosfato potásico
monobásico, el fosfato sódico dibásico y el ácido tricloroacético se
obtuvieron de Sigma. Los solventes orgánicos se obtuvieron de
Burdick y Jackson. El agua se destiló y deionizó. Los microsomas
(In Vitro Technologies) se obtuvieron como suspensiones
congeladas a -70ºC y se guardaron a esta temperatura hasta que se
utilizaron. Los microsomas humanos representadron un grupo de 15
individuos que estaban representaron en una proporción de género de
cerca de 50/50 y los microsomas de los monos eran de un grupo de dos
o tres machos más. Las columnas HPLC eran de Supelco o Daicel. La
cromatografía HPLC se llevó a cabo en instrumentos de serie 10 de
Shimadzu.
Se utilizó un modelo de transferencia adoptiva de
encefalomielitis alérgica experimental (EAE), donde las células T
esplénicas de ratones immunizados de forma activa se pusieron en
cultivos durante 4 días en un medio con antígeno (proteína básica de
mielina). Entonces se transfirieron las células a receptores naive,
las cuales se evaluaron para cambios clínicos en la función de los
nervios motora con la existencia o ausencia de tratamiento con LSF o
el compuesto del ejemplo 22 (CT11558). Ambos compuestos se
administraron en un régimen especificado, mediante gavaje, durante
los primeros 5 días. La figura 2 muestra que los dos compuestos
produjeron un retraso significativo en la aparición y una
disminución de la magnitud de los déficits clínicos comparados con
los animales que recibieron células T activadas y el gavaje solo con
vehículo.
En un modelo GVHD, una población receptora
híbrida irradiada con F1, criada a través de un desajuste principal
H2 parental, se infundió con células maternales activadas in
vitro con concanavalina A (Con A) y IL-12. LSF y
el compuesto del ejemplo 7 (CT12441) se compararon con un vehículo
control para la eficacia. Ambos compuestos se administraron en un
régimen especificado, mediante gavaje, durante los primeros 5 días.
La figura 3 muestra que los dos compuestos produjeron un aumento
significativo de la supervivencia, tal y como se comparó con los
animales que recibieron las células T maternales activadas y el
gavaje con solo el vehículo control, como se apreció a los 36 días
después de la transferencia adoptiva de las células.
Los expertos en el campo reconocerán, o podrán
determinar utilizando solo una rutina de experimentación, muchos
equivalentes a las realizaciones específicas de la invención que se
describen específicamente aquí; dichos equivalentes pretenden estar
abarcados en el campo de las siguientes reivindicaciones.
Claims (17)
1. Un compuesto, incluyendo enantiómeros
resueltos, diastereómeros, tautómeros, sales y solvatos de los
mismos, que tienen la siguiente fórmula:
en
donde:
X, Y y Z son independientemente seleccionados de
un miembro del grupo formado por C(R_{3}), N,
N(R_{3}) y S;
R_{1} se selecciona de un miembro del grupo
formado por hidrógeno, metil sustituido,
C_{(5-9)}alquilo sustituido o no sustituido,
C_{(5-9)}alquenilo sustituido o no sustituido,
C_{(5-9)}alquinilo sustituido o no sustituido,
C_{(5-9)}hidroxialquilo sustituido o no
sustituido, C_{(3-8)}alcoxilo sustituido o no
sustituido, C_{(5-9)}alcoxialquilo sustituido o no
sustituido, en donde cuando es sustituido R_{1}, es sustituido con
un miembro del grupo formado por N-OH, acilamino,
grupo ciano, sulfo, sulfonilo, sulfinilo, sulfhidrilo (mercapto),
sulfeno, sulfanililo, sulfamilo, sulfamino, y fosfino, fosfinilo,
fosfo, fosfono y -NR^{a}R^{b}, en donde cada uno de R^{a} y
R^{b} pueden ser los mismos o diferentes y cada uno se selecciona
del grupo formado por hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo y grupo heterocíclico.
R_{2} y R_{3} son independientemente
seleccionado de un miembro del grupo formado por hidrógeno, halo,
oxo, C_{(1-20)}alquilo,
C_{(1-20)}hidroxialquilo,
C_{(1-20)}tioalquilo,
C_{(1-20)}alquilamino,
C_{(1-20)}alquilaminoalquilo,
C_{(1-20)}aminoalquilo,
C_{(1-20)}aminoalcoxialquenilo,
C_{(1-20)}aminoalcoxialquinilo,
C_{(1-20)}diaminoalquilo,
C_{(1-20)}triaminoalquilo,
C_{(2-20)}tetraami-
noalquilo, C_{(5-15)}aminotrialcoxiamino, C_{(1-20)}alquilamido, C_{(1-20)}alquilamidoalquilo, C_{(1-20)}amidoalquilo, C_{(1-20)}aceta-
midoalquilo, C_{(1-20)}alquenilo, C_{(1-20)}alquenilo, C_{(1-20)}alquinilo, C_{(3-8)}alcoxilo, C_{(1-11)}alcoxialquilo, C_{(1-20)}dialcoxialqui-
lo, 2-bromopropilo, 4-cloropentilo y metilfenilo, en donde cada R_{2} y R_{3} son sustituidos con uno o más miembros del grupo formado por hidroxilo, metilo, carboxilo, furilo, furfurilo, biotinilo, fenilo, naftilo, grupo amino, grupo amido, grupo carbamoilo, ciano, cianamido, cianato, sulfo, sulfonilo, sulfinilo, sulfhidrilo, sulfeno, sulfanililo, sulfamilo, sulfamino, fosfino, fosfinilo, fosfo, fosfono, N-OH, -Si(CH_{3})_{3}, C_{(1-3)}alquilo, C_{(1-3)}hidroxialquilo, C_{(1-3)}tialquilo, C_{(1-3)}alquilamino, grupo bencildihidrocinamoilo, grupo benzoildihidrocinamido, grupo heterocíclico y grupo carbocíclico.
noalquilo, C_{(5-15)}aminotrialcoxiamino, C_{(1-20)}alquilamido, C_{(1-20)}alquilamidoalquilo, C_{(1-20)}amidoalquilo, C_{(1-20)}aceta-
midoalquilo, C_{(1-20)}alquenilo, C_{(1-20)}alquenilo, C_{(1-20)}alquinilo, C_{(3-8)}alcoxilo, C_{(1-11)}alcoxialquilo, C_{(1-20)}dialcoxialqui-
lo, 2-bromopropilo, 4-cloropentilo y metilfenilo, en donde cada R_{2} y R_{3} son sustituidos con uno o más miembros del grupo formado por hidroxilo, metilo, carboxilo, furilo, furfurilo, biotinilo, fenilo, naftilo, grupo amino, grupo amido, grupo carbamoilo, ciano, cianamido, cianato, sulfo, sulfonilo, sulfinilo, sulfhidrilo, sulfeno, sulfanililo, sulfamilo, sulfamino, fosfino, fosfinilo, fosfo, fosfono, N-OH, -Si(CH_{3})_{3}, C_{(1-3)}alquilo, C_{(1-3)}hidroxialquilo, C_{(1-3)}tialquilo, C_{(1-3)}alquilamino, grupo bencildihidrocinamoilo, grupo benzoildihidrocinamido, grupo heterocíclico y grupo carbocíclico.
-·-·-·-·- representa un enlace doble o
simple;
con la condición que R_{1} no sea un
C_{(5-8)}alquilo sustituido con un alcohol
secundario \omega-1 cuando ambos X y Y son
N(R_{3}), Z es C(R_{3}) y R_{3} es H o
C_{(1-3)}alquilo.
2. El compuesto de reivindicación 1, en donde
R_{2} y R_{3} son seleccionados del grupo fromado por metilo,
etilo, oxo, isopropilo, n-propilo, isobutilo,
n-butilo, 2-hidroxietilo,
3-hidroxipropilo,
3-hidroxi-n-butilo,
2-metoxetilo,
4-metoxi-n-butilo,
5-hidroxihexilo, 2-bromohexilo,
2-bromopropilo,
3-dimetilaminobutilo,
4-cloropentilo, metilamino, aminometilo, y
metilfenilo.
3. El compuesto de reivindicación 1, en donde el
grupo heterocíclico o carbocíclico es sustituido con uno o más
miembros del grupo formado por halo, hidroxilo, nitro,
SO_{2}NH_{2}, C_{(1-6)}alquilo,
C_{(1-6)}haloalquilo,
C_{(1-6)}alcoxilo,
C_{(1-11)}alcoxialquilo,
C_{(1-6)}alquilamino, y
C_{(1-6)}aminoalquilo.
4. El compuesto de reivindicación 1, en donde el
grupo heterocíclico es un miembro seleccionado del grupo formado por
acridinilo, aziridinilo, azocinilo, azepinilo, bencimidazolilo,
benzodioxolanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazol, 4a
H-carbazol, cromanilo, cinolinilo,
decahidroquinolinilo, dioxoindolilo, furazanilo, furilo, furfurilo,
imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo,
1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo,
indolilo, 3-H-indolilo,
isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoindolilo,
isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftalenilo,
naftiridinilo, norbomanilo, norpinanilo, octahidroisoquinolinilo,
oxazolidinilo, oxazolilo, oxiranilo, perimidinilo, fenantridinilo,
fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo,
fenoxatinilo, fenoxazinilo, fenilo, ftalazinilo, piperazinilo,
piperidinilo, 4-piperidonilo, piperidilo,
pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo,
pirazolinilo, pirazolilo, pirenilo, piridazinilo, piridinilo,
piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo,
2-pirrolidonilo, pirrolonilo, pirrolilo, piridinilo,
piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo,
2-pirrolidonilo, pirrolonilo, pirrolilo,
2H-pirrolilo, quinazolinilo,
4H-quinolizinilo, quinolinilo, quinoxalinilo,
quinuclidinilo, \beta-carbolinilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo,
tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo,
2H-, 6H-1,5,2-ditiazinilo,
tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiofenilo, triazinilo, xantenilo y
xantinilo.
5. El compuesto de reivindicación 1, en donde el
grupo carbocíclico es un miembro seleccionado del grupo formado por
adamantilo, antracenilo, benzamidilo, bencilo,
biciclo[2.2.1]heptanilo,
biciclo[2.2.1]hexanilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[3.2.0]heptanilo,
biciclo[4.3.0]nonanilo,
biciclo[4.4.0]decanilo, bifenilo, bisciclooctilo,
ciclobutilo, ciclobutenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo,
ciclohexandionilo, ciclohexenilo, ciclohexilo, cicloocatnilo,
ciclopentadienilo, ciclopentandionilo, ciclopentenilo, ciclopentilo,
ciclopropilo, decalinilo, 1,2-difeniletanilo,
indanilo, 1-indanonilo, indenilo, naftilo,
naftalenilo, fenilo, resorcinolilo, estilbenilo, tetrahidronaftilo,
tetralinilo, tetralonilo, y triciclododecanilo.
6. Un compuesto como se ha reivindicado en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que tiene cualquiera de
las fórmulas siguientes:
o sales farmacéuticamente
aceptables de cualquiera de
ellas
7. El compuesto como se ha reivindicado en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, seleccionado del grupo formado por:
8. El compuesto como se ha reivindicado en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, seleccionado del grupo formado por los
compuestos de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
en donde R_{4}, R_{5}, y R_{6} son
seleccionados de
9. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes
conjuntamente con un transportador, vehículo o adyuvante
farmacéuticamente aceptable.
10. Un método in vitro para inhibir un
proceso o actividad celular mediada por IL-12,
comprendiendo el método:
(a) contactar las células que responden a
IL-12 con un compuesto como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8; y
(b) determinar que el proceso o actividad celular
mediada por IL-12 se inhibe.
11. El método de la reivindicación 10, donde
dicho proceso celular es la diferenciación de células T naive dentro
de las células Th1.
12. El método de la reivindicación 10, en donde
dicha actividad es la secreción de citocinas proinflamatorias.
13. El método de la reivindicación 12, en donde
dichas citocinas son secretadas por células Th1.
14. El uso de un compuesto como se ha
reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la
preparación de un medicamento para tratar la enfermedad inflamatoria
crónica, la inflamación intestinal crónica, artritis, soriasis,
asma, alteraciones autoinmunes en un mamífero con necesidad de tal
tratamiento.
15. El uso de la reivindicación 14, en donde
dicha alteración autoinmune se selecciona de DMID de tipo 1,
esclerosis múltiple, artritis reumatoide, uveitis, enfermedad
inflamatoria del intestino, alteraciones del lupus, y enfermedad
huésped contra injerto aguda y crónica.
16. El uso de las reivindicaciones 14 y 15, en
donde dicho mamífero es un humano.
17. El uso de un compuesto como se ha
reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la
preparación de una composición para inhibir un proceso o actividad
celular mediada por IL-12 en donde dicho proceso
celular es la diferenciación de células t naive dentro de células
Th1 y dicha actividad es la secreción de citocinas proinflamatorias
secretadas por las células Th1.
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