RU2740926C1 - Производные тиетансодержащих 1-бутил-3-метилксантинов, проявляющие антиоксидантную активность - Google Patents

Производные тиетансодержащих 1-бутил-3-метилксантинов, проявляющие антиоксидантную активность Download PDF

Info

Publication number
RU2740926C1
RU2740926C1 RU2020129249A RU2020129249A RU2740926C1 RU 2740926 C1 RU2740926 C1 RU 2740926C1 RU 2020129249 A RU2020129249 A RU 2020129249A RU 2020129249 A RU2020129249 A RU 2020129249A RU 2740926 C1 RU2740926 C1 RU 2740926C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
butyl
antioxidant activity
methylxanthines
derivatives
methyl
Prior art date
Application number
RU2020129249A
Other languages
English (en)
Inventor
Феркат Адельзянович Халиуллин
Александр Владимирович Самородов
Жекшен Касенович Маматов
Линара Ирековна Баширова
Галия Амировна Тимирханова
Ильнур Ирекович Баширов
Нурзада Жанышевна Аматова
Original Assignee
федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации filed Critical федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации
Priority to RU2020129249A priority Critical patent/RU2740926C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2740926C1 publication Critical patent/RU2740926C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3

Abstract

Изобретение относится к производным тиетансодержащим 1-бутил-3-метилксантинам общей формулы (Ia) и (Ib), где R-i-Bu, n=1, m=2, Bm+=(Ia); R=Bu, n=0, m=1, Bm+=H3N+C(CH2OH)3(Ib). Технический результат - получены новые соединения общей формулы (Ia) и (Ib), обладающие антиоксидантной активностью, которые могут найти свое применение в медицине. 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

Description

Предлагаемое изобретение относится к фармацевтической химии, фармакологии и медицине и может быть использовано для создания новых лекарственных средств, проявляющих антиоксидантное действие.
В качестве прототипа взят (5-бром-2-гидроксифенил)метилиден-гидразид 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]уксусной кислоты, проявляющий антиоксидантную активность [Патент RU 2626651, 2017 г.].
Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, обладающих антиоксидантным эффектом.
Технический результат - получение новых тиетансодержащих производных 1-бутил-3-метилксантинов, обладающих антиоксидантной активностью.
Сущность изобретения: производные тиетансодержащих 1-бутил-3-метилксантинов (Ia, Ib) общей формулы
Figure 00000001
где
Figure 00000002
Figure 00000003
проявляющие антиоксидантную активность.
Указанные соединения и их свойства в литературе не описаны.
Заявляемые соединения синтезировали следующим образом.
Соединение Ia синтезировали из 2-[1-изобутил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты [Синтез и биологическая активность солей 2-[1-изо-бутил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты / Ж.К. Маматов, Г.А. Тимирханова, Л.И. Баширова, А.В. Самородов, Ф.А. Халиуллин // Медико-фармацевтический журнал Пульс.- 2020. - №7. С. 26-38]. Взаимодействием 2-[1-изобутил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты с пиперазина гексагидратом в среде диоксана синтезирован пиперазина ди(2-[1-изобутил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]ацетат).
Соединение Ib синтезировали из 2-[1-бутил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты [Синтез 1-бутилзамещенных производных 3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина / Ж.К. Маматов, Н.Ж. Аматова, Г.А. Тимирханова // Материалы конференции. Достижения молодых ученых: хим. науки. Уфа (2018), с. 175-177]. Реакцией 2-[1-бутил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты с трисамином в среде ацетона получена трисаммониевая соль 2-[1-бутил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты.
В качестве препарата сравнения выбрана аскорбиновая кислота, которая успешно применяется в практической медицине и имеет доказанную эффективность в качестве моносредства или компонента препаратов с антиоксидантными свойствами [Перекисное окисление липидов и антиоксидантные системы при психических заболеваниях. Социальная и клиническая психиатрия, 2016, т. 26, №365]. Влияние заявляемых соединений и препарата сравнения на процессы свободнорадикального окисления изучали в двух модельных системах in vitro с использованием экспресс-метода определения антиоксидантной активности, основанного на регистрации хемилюминесценции, возникающего при взаимодействии свободных радикалов с люминолом [P.P. Фархутдинов, С.И. Тевдорадзе. Методики исследования хемилюминесценции биологического материала на хемилюминометре ХЛМ-003. Методы оценки антиоксидантной активности биологически активных веществ, РУДН, Москва, (2005), с. 147-154]. Исследования были проведены на модельной системе, в которой протекают реакции перекисного окисления липидов (ПОЛ) (модель I) и на модельной системе, генерирующей активные формы кислорода в фагоцитах крови (модель II).
Хемилюминесценцию регистрировали в течение 5 минут на приборе «ХЛМ-003» (Россия). Проводилась оценка светосуммы свечения (S, у.е.) и максимальной интенсивности свечения (Imax, у.е.).
Исследуемые вещества и препарат сравнения аскорбиновую кислоту (субстанция-порошок, Хэбэй Вэлком Фармасьютикал Ко. Лтд, Китай) добавляли в конечной концентрации 1×10-3 моль/л.
Результаты исследования обработаны с применением статистического пакета Statistica 10,0 (StatSoft Inc, США). Проверку на нормальность распределения фактических данных выполняли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Выявлено, что вид распределения полученных данных отличается от нормального, поэтому при дальнейшей работе использовались непараметрические методы. Данные представлены в виде медианы, 25 и 75 процентилей. Дисперсионный анализ проводили с помощью критерия Краскела-Уоллиса. Критический уровень значимости р для статистических критериев принимали равным 0,05.
Пример 1. Синтез соединения Ia.
В 50 мл диоксана при нагревании растворяют 1,20 г (3 ммоль) 2-[1-изобутил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, раствор охлаждают, добавляют 1,18 г (6 ммоль) пиперазина гексагидрата. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат. Получают 1,13 г (85%) соединения Ia. Очищают кристаллизацией из хлороформа. Т.пл. 222-223°С.
ИК спектр (KBr), νmax, см-1: 1059 (S=O вал.); 1572, 1656, 1704 (С=С вал., C=N вал., С=O вал.); 2300-3000 (N+ -Нвал.).
Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6), 300 МГц, δ, м.д.: 0,85 (д, 12Н, J 6,7 Гц, 2(СН3)2); 1,99-2,10 (м, 2Н, 2СН); 2,89 (с, 8Н, 2N+(CH2)2); 3,40-3,50 (м, 10Н, 2(3-СН3), 2S(CH)2); 3,72 (д, 4Н, J 7,2 Гц, 2(1-СН2)); 3,94 (с, 4Н, 2(8-SCH2)); 4,07-4,15 (м, 4Н, 2S(CH)2); 6,28-6,40 (м, 2Н, 2(7-СН)).
Элементный анализ.
Найдено, %: С 46,28; Н 5,59; N 15,93; S 14,52 - C34H50N10O10S4
Вычислено, %: С 46,04; Н 5,68; N 15,79; S 14,46
Заявляемое соединение Ia представляет собой белый кристаллический порошок, растворимый в воде, при нагревании в этаноле и диметилсульфоксиде, не растворимый в ацетоне.
Пример 2. Синтез соединения Ib.
В 50 мл ацетона при нагревании растворяют 1,00 г (2,6 ммоль) 2-[1-бутил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, раствор охлаждают, добавляют 0,37 г (3 ммоль) трисамина в 0,3 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат. Получают 0,70 г (53%) соединения Ib. Очищают кристаллизацией из диоксана. Т.пл. 123-124°С.
ИК спектр (KBr), νmax, см-1: 1583, 1673, 1713 (С=С вал., C=N вал., С=O вал.); 2530-3440 (N+ -H вал., О-Н вал.).
Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6), 500 МГц, δ, м.д.: 0,88 (т, 3Н, J 7,3 Гц, СН3); 1,25-1,33 (м, 2Н, СН2); 1,48-1,54 (м, 2Н, СН2); 3,27-3,31 (м, 2Н, S(CH)2); 3,34 (с, 6Н, (СН2)3); 3,37 (с, 3Н, 3-СН3); 3,84-3,88 (м, 4Н, 8-SCH2,1-СН2); 4,18-4,22 (м, 2Н, S(CH)2); 5,85-5,92 (м, 1Н, 7-СН).
Элементный анализ.
Найдено, %: С 45,36; Н 6,06; N 13,93; S 12,82 - C19H31N5O7S2
Вычислено, %: С 45,13; Н 6,18; N 13,85; S 12,68
Заявляемое соединение Ib представляет собой белый кристаллический порошок, растворимый в воде, этаноле и диметилсульфоксиде, при нагревании ацетонитриле, не растворимый в ацетоне.
Пример 3. Оценка влияния заявляемых соединений на процессы перекисного окисления липидов (модель I).
Влияние исследуемых соединений на ПОЛ изучали в липидах куриного желтка, сходных по составу с липидами крови. Липиды получали путем гомогенизирования куриного желтка в фосфатном буфере (с разбавленным в нем 10-5 М люминолом) в соотношении 1:5 и последующим разбавлением в 20 раз, отбирали 10 мл, добавляли исследуемые соединения или препарат сравнения. Добавление в систему 1 мл 50 мМ раствора Fe3+ вело к инициированию окисления ненасыщенных жирных кислот, что сопровождалось хемилюминесценцией. По интенсивности свечения судили о процессах ПОЛ. В таблице приведены значения медиан светосуммы свечения и максимальной интенсивности свечения: светосумма свечения (S) характеризует способность липидов к окислению, максимальная интенсивность свечения (Imax) зависит от интенсивности накопления гидроперекисей липидов.
Как видно из таблицы, введение заявляемого соединения Ia, Ib и препарата сравнения приводило к снижению светосуммы свечения и максимальной интенсивности свечения, что свидетельствует о том, что данные соединения обладают способностью нейтрализовать перекисные липидные радикалы, как и прототип.
Пример 4. Фагоцитарная активность заявляемых соединений (модель II).
Характер влияния на процессы генерации свободных радикалов фагоцитами изучали по схеме: кровь из локтевой вены здорового донора забирали утром натощак в количестве 2 мл и помещали в пластиковую пробирку с гепарином из расчета 50 ед. на 1 мл. Вначале регистрировали спонтанную люминолзависимую хемилюминесценцию цельной крови. Для этого к 2 мл физиологического раствора с растворенным в нем 10-5 М люминолом добавляли 0,1 мл крови, с предварительно добавленными исследуемыми соединениями или препаратом сравнения, и помещали в термостатируемую камеру прибора, где поддерживалась постоянная температура 37°С. Запись свечения проводилась в течение 5 минут. Для стимуляции фагоцитоза, кровь (0,1 мл с исследуемыми соединениями или препаратом сравнения) инкубировали со стимулятором (0,01 мл 1% взвеси зимозана) в течение 5 минут на планшетке для иммунологических исследований в термостате при 37°С. После этого содержимое планшеты вносили в 2 мл физиологического раствора с растворенным в нем 10-5 М люминолом, помещали в прибор и записывали свечение в течение 5 минут.
Заявляемые соединения Ia, Ib проявляют антиоксидантную активность и ингибируют активность фагоцитов в среднем на 90%. Необходимо отметить, что прототип и аскорбиновая кислота проявляют прооксидантную активность и активируют фагоцитоз.
Таким образом, заявляемые соединения Ia, Ib в модельной системе ПОЛ (модель I) демонстрируют ингибирование интенсивности ПОЛ, уступающие прототипу и аскорбиновой кислоте. Однако, в отличие от аскорбиновой кислоты и прототипа, заявляемые соединения Ia, Ib оказывают также ингибирующий эффект на генерацию активных форм кислорода фагоцитами (модель II).
Производные тиетансодержащих 1-бутил-3-метилксантинов, проявляющие антиоксидантную активность
Figure 00000004

Claims (7)

1. Производные тиетансодержащих 1-бутил-3-метилксантинов общей формулы
Figure 00000005
где
Figure 00000006
Figure 00000007
.
2. Соединение по п. 1, представляющее собой пиперазина ди(2-[1-изобутил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]ацетат).
3. Соединение по п. 1, представляющее собой трисаммониевую соль 2-[1-бутил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты.
4. Соединения по п. 1, проявляющие антиоксидантную активность.
RU2020129249A 2020-09-02 2020-09-02 Производные тиетансодержащих 1-бутил-3-метилксантинов, проявляющие антиоксидантную активность RU2740926C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020129249A RU2740926C1 (ru) 2020-09-02 2020-09-02 Производные тиетансодержащих 1-бутил-3-метилксантинов, проявляющие антиоксидантную активность

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020129249A RU2740926C1 (ru) 2020-09-02 2020-09-02 Производные тиетансодержащих 1-бутил-3-метилксантинов, проявляющие антиоксидантную активность

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2740926C1 true RU2740926C1 (ru) 2021-01-21

Family

ID=74213086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020129249A RU2740926C1 (ru) 2020-09-02 2020-09-02 Производные тиетансодержащих 1-бутил-3-метилксантинов, проявляющие антиоксидантную активность

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2740926C1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5710272A (en) * 1989-12-23 1998-01-20 Hoechst Aktiengesellschaft 7-methoxymethly-3-methyl-1-(5-oxohexyl)xanthine
WO2000061583A1 (en) * 1995-06-07 2000-10-19 Cell Therapeutics, Inc. Xanthine derivatives and analogs as cell signaling inhibitors
RU2404181C1 (ru) * 2009-06-02 2010-11-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО БГМУ РОСЗДРАВА) 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид, проявляющий антиагрегационную и дезагрегационную активность

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5710272A (en) * 1989-12-23 1998-01-20 Hoechst Aktiengesellschaft 7-methoxymethly-3-methyl-1-(5-oxohexyl)xanthine
WO2000061583A1 (en) * 1995-06-07 2000-10-19 Cell Therapeutics, Inc. Xanthine derivatives and analogs as cell signaling inhibitors
RU2404181C1 (ru) * 2009-06-02 2010-11-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО БГМУ РОСЗДРАВА) 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид, проявляющий антиагрегационную и дезагрегационную активность

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Urazbayev M.A. et al. Journal of Scientific Articles Health and Education in the XXI Century, vol. 19, issue 10, 2017. 374-378. *
Valeeva L. A. et al. Pharm. Chem. J., vol. 50, no. 6, 2016, с. 358-361. *
Уразбаев М.А. и др. Журнал научных статей Здоровье и образование в XXI веке, вып. 19, номер 10, 2017. с. 374-378. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4955674B2 (ja) 油の安定化剤としてのフラーレンｃ６０の使用
RU2740926C1 (ru) Производные тиетансодержащих 1-бутил-3-метилксантинов, проявляющие антиоксидантную активность
JP2023509360A (ja) 発毛を促進する化合物の合成
RU2485118C1 (ru) 6-метил-1-(тиетанил-3)урацил, стимулирующий защитную активность фагоцитов
RU2316551C1 (ru) Производные 3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина, обладающие гемореологической активностью
RU2404181C1 (ru) 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид, проявляющий антиагрегационную и дезагрегационную активность
RU2702656C1 (ru) Средство, обладающее апоптозиндуцирующей активностью
KR101683700B1 (ko) 활성산소종의 탐지 기능을 갖는 화학 센서 화합물 및 이를 포함한 활성 산소종 탐지용
RU2626651C1 (ru) (5-бром-2-гидроксифенил)метилиденгидразид 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]уксусной кислоты, проявляющий антиоксидантную активность
RU2430090C2 (ru) Производные 1-аллилимидазола
RU2397175C1 (ru) Производные 1-алкенилимидазола
RU2546674C2 (ru) 2-меркаптобензтеллуразолы и способ их получения
RU2540070C1 (ru) Дихлорацетат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, его стабильная кристаллическая форма и способ ее получения
RU2611839C1 (ru) Состав для производства йодосодержащих биологически активных добавок
RU2501795C1 (ru) N-R-АМИДЫ (Z)-2[(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-ФЕНИЛ-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Ginzinger et al. Water‐Soluble Cationic Derivatives of Indirubin, the Active Anticancer Component from Indigo naturalis
RU2364591C1 (ru) Бис{3-фенил-1-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}кадмий, обладающий гипогликемической активностью
RU2688217C1 (ru) Пиридиновые производные бис(3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-она) и бис(3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-2-она), обладающие анальгетической активностью
RU2667906C1 (ru) Производное класса N-гликозидов индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дионов - N-{ 12-(β-D-ксилопиранозил)-5,7-диоксо-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с] карбазол-6-ил} пиридин-2-карбоксамид, обладающее цитотоксической и противоопухолевой активностью
Mirskova et al. 2-Hydroxyethylammonium Salts of Organylsulphanyl (sylphonyl) acetic Acids as Novel Pharmacologically Active Compounds
RU2339632C1 (ru) Производные 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты, обладающие гемореологической активностью
RU2070201C1 (ru) Бис(1-винилимидазол)цинкдиацетат как антидот окиси углерода
RU2555832C1 (ru) 5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-2-этоксибензимидазол, ингибирующий перекисное окисление липидов
RU2723897C2 (ru) 2-Гидрокси-N-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-4-оксо-4-фенилбут-2-енамид, обладающий гастропротекторным и иммуномодулирующим действием
RU2487129C1 (ru) 5-гидрокси-6-метил-1-(тиетанил-3)пиримидин-2,4(1н,3н)-дион, подавляющий генерацию активных форм кислорода