ES2228588T3 - Derivados de indol, procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su aplicacion en medicina. - Google Patents

Derivados de indol, procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su aplicacion en medicina.

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ES2228588T3 ES00951697T ES00951697T ES2228588T3 ES 2228588 T3 ES2228588 T3 ES 2228588T3 ES 00951697 T ES00951697 T ES 00951697T ES 00951697 T ES00951697 T ES 00951697T ES 2228588 T3 ES2228588 T3 ES 2228588T3
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Jonathan Richard Anthony Roffey
James Edward Paul Davidson
Howard Langh Am Mansell
Richard John Hamlyn
Ian Anthony Cliffe
David Reginald Adams
Nathaniel Julius Monck
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Abstract

Un compuesto químico de fórmula (I): **(Fórmula)** en el que: R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo; R3 es alquilo; R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alcoxi y alquilo; y A es un anillo heterocíclico aromático o parcialmente insaturado de 5 miembros o un anillo carbocíclico parcialmente insaturado de 5 miembros, y las sales farmacéuticamente aceptable y compuestos de adición del mismo.

Description

Derivados de indol, procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su aplicación en medicina.
La presente invención se refiere a derivados de indol, a procedimientos e intermedios para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso medicinal. Los compuestos activos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la obesidad y otros trastornos.
Se ha reconocido que la obesidad es un proceso patológico influido por factores medioambientales en los que los procedimientos tradicionales de adelgazamiento mediante dieta y ejercicio necesitan ser complementados con productos terapéuticos (S. Parker, "Obesity: Trends y Treatments", Scrip Reports, PJB Publications Ltd, 1996).
Si alguien se clasifica con sobrepeso u obeso, se determina generalmente en función de su índice de masa corporal (IMC) que se calcula al dividir el peso corporal (kg) por el cuadrado de la altura (m^{2}). Por tanto, las unidades de IMC son kg/m^{2} y es posible calcular el intervalo de IMC asociado con una mortalidad mínima en cada década de vida. El sobrepeso se define como un IMC en el intervalo de 25-30 kg/m^{2}, y la obesidad como un IMC mayor de 30 kg/m^{2}. Existen problemas con esta definición en la que no tiene en cuenta la proporción de masa corporal, es decir, músculo en relación con grasa (tejido adiposo). Para explicar esto, la obesidad se puede definir también en función del contenido de grasa corporal: superior del 25% y del 30% en hombres y mujeres, respectivamente.
Conforme el IMC aumenta existe un riesgo aumentado de muerte por una variedad de causas que es independiente de otros factores de riesgo. Las enfermedades más comunes con obesidad son la enfermedad cardiovascular (en concreto hipertensión), la diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de la diabetes), una enfermedad de la vesícula biliar (en concreto cáncer) y enfermedades de la reproducción. La investigación ha mostrado que incluso una pequeña reducción en el peso corporal puede dar lugar a una reducción significativa en el riesgo a desarrollar una coronariopatía.
Los compuestos comercializados como agentes anti-obesidad incluyen orlistat (Reductil®) y sibutramina. Orlistat (un inhibidor de lipasas) inhibe directamente la absorción de grasas y tiende a producir una elevada frecuencia de efectos secundarios desagradables (aunque relativamente nocivos) tales como diarreas. La sibutramina (un inhibidor mixto de la recaptación 5-HT/noradrenalina) puede aumentar la presión sanguínea y la velocidad del corazón en algunos pacientes. Se ha publicado que los inhibidores de la liberación/recaptación de serotonina fenfluramina (Pondimin®) y dexfenfluramina (Redux™) descienden la ingestión de alimentos y el peso corporal durante un periodo prolongado (superior a 6 meses). Sin embargo, se retiraron ambos productos después de informes de evidencias preliminares de anormalidades en válvulas cardiacas asociadas a su uso. Por tanto es necesario el desarrollo de un agente anti-obesidad seguro.
Se ha mostrado que los agonistas parciales / agonistas no selectivos del receptor 5-HT_{2C} m-clorofenilpiperazina (mCPP) y trifluorometilfenilpiperazina (TFMPP) reducen la ingestión de alimentos en ratas (G.A. Kennett y G. Curzon, Psychopharmacol., 1988, 98, 93-100; G.A. Kennett, C.T. Dourish y G. Curzon, Eur. J. Pharmacol, 1987, 141, 429-453) y aceleran la aparición de la secuencia de comportamiento de saciedad (S.J. Kitchener y C.T. Dourish, Psychopharmacol., 1994, 113, 369-377). Recientes descubrimientos de los estudios con mCPP en voluntarios humanos normales y sujetos obesos han mostrado también descensos en la ingestión de alimentos. De ese modo, una única inyección de mCPP disminuía la ingestión de alimentos en voluntarios femeninos (A.E.S. Walsh et al., Psychopharmacol., 1994, 116, 120-122) y disminuía el apetito y el peso corporal de individuos obesos machos y hembras durante el tratamiento a corto plazo en un periodo de 14 días (P.A. Sargeant et al., Psychopharmacol., 1997, 113, 309-312). La acción anorexígena de mCPP está ausente en los ratones mutantes que no expresan el gen del receptor de 5-HT_{2C} (L.H. Tecott et al., Nature, 1995, 374, 542-546) y es antagonizado por el antagonista del receptor de 5-HT_{2C} en ratas, SB-242084 (G.A. Kennett et al., Neuropharmacol., 1997, 36, 609-620). Por lo tanto parece que mCPP disminuye la ingestión de alimentos a través de una acción agonista en el receptor de 5-HT_{2C}.
Otros compuestos que se han propuesto como agonistas del receptor de 5-HT_{2C} para su uso en el tratamiento de la obesidad incluyen los 1-aminoetilindoles sustituidos descritos en el documento EP-A-0655440. Los documentos CA-2132887 y CA-2153937 revelan que los derivados tricíclicos del 1-aminoetilpirrol y los derivados tricíclicos del 1-aminoetilpirazol se unen a los receptores de 5-HT_{2C} y se pueden usar en el tratamiento de la obesidad. El documento WO-A-98/30548 describe compuestos de aminoalquilindazol como agonistas de 5-HT_{2C} para el tratamiento de las enfermedades del SNC y los trastornos de regulación del apetito. Los 1,2,3,4-tetrahidrocarbazoles sustituidos se han publicado como tripanosomicidas sintéticos en J. Med. Chem., 1970, 13, 327 y J. Med. Chem., 1973, 16, 1411. Los 9-(2-dialquilaminopropil)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazoles se han descrito en los documentos US 2687414 y US 2541211. Los 7-sustituidos-9-(2-dialquilaminoetil)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazoles se han descrito en el documento DE 930988. El comportamiento farmacológico de los 2,3-polimetilenindoles se ha descrito en J. Med. Chem., 1964, 69, 2910. Los derivados de los indoles polinucleares se han descrito como antidepresivos en J. Med. Chem., 1964, 7, 625. Los pentienoindoles amino-sustituidos con propiedades farmacológicas se describen en el documento US 3142678. El documento US-3329571 revela compuestos que han mostrado afectar a la función del SNC, y se proponen como antidepresivos e inhibidores del apetito. Se describen las estructuras que contienen un anillo carbocíclico con al menos siete átomos en el anillo, estando este anillo condensado a través del doble enlace en el anillo de 5 miembros de un resto indol. Los 1,2,3,4-tetrahidro-ciclopent[b]indoles se describen en los documentos FR 2242983 y DE 2438413. El 4-(3-aminobutil)-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol se ha descrito en Khim. Geterotskikl. Soedin, 1970, 6, 371.
Es un objeto de esta invención proporcionar ligandos selectivos y que actúen directamente sobre el receptor de 5HT_{2} para su uso en la terapia y en concreto para su uso como agentes antiobesidad. Es un objeto adicional de esta invención proporcionar ligandos que actúen directamente selectivos para los receptores de 5-HT_{2B} y/o 5-HT_{2C}, para su uso en la terapia y en concreto para su uso como agentes antiobesidad. Es un objeto adicional de esta invención proporcionar ligandos selectivos y que actúen directamente sobre el receptor de 5-HT_{2C}, preferiblemente agonistas del receptor de 5-HT_{2C}, para su uso en la terapia y en concreto para su uso como agentes antiobesidad.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto químico de fórmula (I):
1
en el que:
R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo;
R_{3} es alquilo;
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alcoxi y alquilo; y
A es un anillo heterocíclico aromático o parcialmente insaturado de 5 miembros o un anillo carbocíclico parcialmente insaturado de 5 miembros,
y las sales farmacéuticamente aceptables, y los compuestos de adición del mismo.
Como se usa en la presente memoria, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada, cíclico o acíclico, saturado o insaturado (por ejemplo alquenilo o alquinilo). Cuando es cíclico, el grupo alquilo es preferiblemente C_{3} a C_{12}, más preferiblemente C_{5} a C_{10}. Cuando es acíclico, el grupo alquilo es preferiblemente C_{1} a C_{10}, más preferiblemente C_{1} a C_{6}, más preferiblemente metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo), butilo (n-butilo, isobutilo o butilo terciario) o pentilo (incluyendo n-pentilo e iso-pentilo), más preferiblemente metilo. Por lo tanto se apreciará que el término "alquilo", como se usa en la presente memoria, incluye alquilo (de cadena lineal o ramificada), alquenilo (de cadena lineal o ramificada), alquinilo (de cadena lineal o ramificada), cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "alquilo inferior" se refiere a un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada, cíclico o acíclico, saturado o insaturado (por ejemplo alquenilo o alquinilo), en el que un cíclico grupo alquilo inferior es C_{5}, C_{6} o C_{7}, y en el que un grupo alquilo inferior acíclico es metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo) o butilo (n-butilo, isobutilo o butilo terciario), más preferiblemente metilo.
Como se usa en la presente memoria, el término "arilo" se refiere a un grupo aromático, tal como fenilo o naftilo, o un grupo heteroaromático que contiene uno o más heteroátomos, tales como piridilo, pirrolilo, quinolinilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo o pirimidinilo.
Como se usa en la presente memoria, el término "alcoxi" se refiere a un alquil-O-. Como se usa en la presente memoria, la expresión "alcoxi inferior" se refiere a alquil(inferior)-O-. Como se usa en la presente memoria, el término "ariloxi" se refiere a un aril-O-.
Como se usa en la presente memoria, el término "halógeno" se refiere a un radical flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente un radical flúor o cloro.
Como se usa en la presente memoria el término "profármaco" se refiere a cualquier profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) que se metaboliza in vivo a un compuesto de fórmula (I).
Como se usa en la presente memoria, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I). Las sales se pueden preparar a partir de ácidos y bases atóxicas farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos y bases inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, dicloroacético, etanosulfónico, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluenosulfónico y similares. En concreto se prefieren los ácido fumárico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, succínico, sulfúrico y metanosulfónico, particularmente el ácido fumárico. Las sales básicas aceptables incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo sodio, potasio), de metales alcalino-térreos (por ejemplo calcio, magnesio) y sales de aluminio.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "compuesto de adición" se refiere a cualquier compuesto de adición farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I). Los compuestos de adición incluyen aquellos que se forman sin cambio de valencia en la unión entre un compuesto de fórmula (I) y una o más otras moléculas, en concreto solvatos, hidratos y complejos de inclusión (tales como los complejos de ciclodextrina).
Como se usa en la presente memoria, la expresión "A es un anillo de 5 ó 6 miembros" se refiere a un anillo que contiene 5 ó 6 átomos en total en el anillo, es decir, que incluye los átomos de carbono en las posiciones insaturadas del anillo de indol con el que se condensa A.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "anillo carbocíclico" se refiere a un anillo en el que los átomos del anillo son átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "anillo parcialmente insaturado" se refiere a un anillo que contiene átomos en enlaces insaturados en el anillo y uno o más dobles enlaces, pero que no es aromático, por ejemplo un anillo ciclohexenilo, ciclopentenilo o tiaciclohexenilo. Por tanto se apreciará que un anillo A parcialmente insaturado puede contener un doble enlace, es decir el enlace doble entre las posiciones insaturadas 2 y 3 del anillo de indol con el que se condensa el anillo A, en cuyo caso los átomos del anillo A, distintos de los átomos de carbono en las posiciones insaturadas 2 y 3 del anillo de indol con el que se condensa A, están saturados. De forma alternativa, un anillo A parcialmente insaturado puede contener un doble enlace adicional de manera que este doble enlace adicional no provoque que el anillo A sea aromático.
Cuando cualquier R_{1}a R_{7} es un grupo alquilo o un grupo que contiene alquilo (tal como alcoxi, alquilamino o alquiltio, por ejemplo) como se define anteriormente en la fórmula (I), entonces ese grupo alquilo o el grupo alquilo del grupo que contiene alquilo, puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando cualquier R_{4} a R_{7} es un grupo arilo o un grupo que contiene arilo (tal como ariloxi, por ejemplo) como se define en la fórmula (I), entonces dicho grupo arilo, o el grupo arilo del grupo que contiene arilo, puede estar sustituido o sin sustituir. El anillo A puede estar sustituido o sin sustituir, preferiblemente sin sustituir. Cuando cualquier R_{1} a R_{7} o A está sustituido, estarán presentes generalmente 1 a 3 sustituyentes, preferiblemente 1 sustituyente. Los sustituyentes pueden incluir: grupos que contienen carbono tales como
alquilo,
arilo,
(por ejemplo fenilo sustituido y sin sustituir),
arilalquilo;
(por ejemplo bencilo sustituido y sin sustituir);
átomos de halógeno y grupos que contienen halógeno tales como
haloalquilo
(por ejemplo trifluorometilo),
haloarilo
(por ejemplo clorofenilo);
grupos que contienen oxígeno grupos tales como
oxo,
alcoholes
(por ejemplo hidroxi, hidroxialquilo, hidroxiarilo, aril)(hidroxi)alquilo),
éteres
(por ejemplo alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, ariloxiarilo),
aldehídos
(por ejemplo carboxaldehído),
cetonas
(por ejemplo alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarbonilarilo, arilcarbonilalquilo, arilcarbonilarilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilcarbonilalquilo, arilalquilcarbonilarilo)
ácidos
(por ejemplo carboxi, carboxialquilo, carboxiarilo),
derivados de ácidos tales como ésteres
\quad
(por ejemplo alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo, ariloxicarbonilarilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo), amidas
\quad
(por ejemplo aminocarbonilo, mono- o di- alquilaminocarbonilo, minocarbonilalquilo, mono- o di-alquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo o arilalquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilaminolquilcarbonilamino), carbamatos
\quad
(por ejemplo alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, arilalquiloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono- o di-alquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi o arilalquilaminocarboniloxi) y ureas
\quad
(por ejemplo mono- o di-alquilaminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino o arilalquilaminocarbonilamino);
grupos que contienen nitrógeno tales como
aminas
(por ejemplo amino, mono- o dialquilamino, arilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo),
azidas,
nitrilos
(por ejemplo ciano, cianoalquilo),
nitro;
grupos que contienen azufre tales como
tioles, tioéteres, sulfóxidos, y sulfonas
\quad
(por ejemplo alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo)
y grupos heterocíclicos que contienen uno o más, preferiblemente un heteroátomo,
\quad
(por ejemplo tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo cumarinilo, isocumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo).
Se prefiere que los compuestos de fórmula (I) se seleccionan de aquellos en los que R_{1} a R_{7} y A son como se ha definido antes con la condición de que si A es un anillo carbocíclico parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros entonces al menos uno de R_{4} a R_{7} es distinto de hidrógeno.
En los compuestos de fórmula (I), preferiblemente R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo inferior (preferiblemente alquilo inferior acíclico y más preferiblemente metilo), y preferiblemente de hidrógeno.
En una realización, los compuestos de fórmula (I) se seleccionan de compuestos en los que R_{1} es el mismo que R_{2}. Preferiblemente, ambos R_{1} y R_{2} son hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (I) se seleccionan preferiblemente de los compuestos en los que R_{3} es alquilo inferior, preferiblemente alquilo inferior acíclico, y más preferiblemente metilo.
R_{5} se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (incluido cicloalquilo, haloalquilo (tal como trifluorometilo) y arilalquilo), arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi (incluido arilalcoxi), ariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro, carbonitrilo, carboalcoxi, carboariloxi y carboxilo.
En una realización, R_{5} se selecciona de halógeno, hidroxi, alquilo (incluido cicloalquilo, haloalquilo (tal como trifluorometilo) y arilalquilo), arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi (incluido arilalcoxi), ariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro, carbonitrilo, carboalcoxi, carboariloxi y carboxilo.
Preferiblemente R_{5} se selecciona de hidrógeno, halógeno y alcoxi, preferiblemente de alcoxi y halógeno, y preferiblemente de alcoxi. Cuando R_{5} es halógeno, se prefiere que R_{5} se seleccione de fluoro, cloro y bromo, preferiblemente de fluoro y cloro y más preferiblemente de fluoro. Cuando R_{5} se selecciona de alcoxi, se prefiere que R_{5} se seleccione de alcoxi inferior, preferiblemente alcoxi inferior acíclico.
R_{4}, R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (incluido cicloalquilo, haloalquilo (tal como trifluorometilo) y arilalquilo), arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi (incluido arilalcoxi), ariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro, carbonitrilo, carboalcoxi, carboariloxi y carboxilo.
R_{4} se selecciona preferiblemente de hidrógeno, halógeno, alquilo y alcoxi, y es preferiblemente hidrógeno. Cuando R_{4} es alquilo, se prefiere que R_{4} sea alquilo inferior, preferiblemente alquilo inferior acíclico. Cuando R_{4} es alcoxi, se prefiere que R_{4} sea alcoxi inferior, preferiblemente alcoxi inferior acíclico.
R_{6} se selecciona preferiblemente de hidrógeno y halógeno. Cuando R_{6} se selecciona de halógeno, R_{6} es preferiblemente fluoro o cloro, preferiblemente fluoro.
R_{7} se selecciona preferiblemente de hidrógeno, halógeno y alcoxi, preferiblemente de hidrógeno y halógeno, y preferiblemente de halógeno. Cuando R_{7} es alcoxi, se prefiere que R_{7} es alcoxi inferior, preferiblemente alcoxi inferior acíclico. Cuando R_{7} es halógeno, se prefiere que R_{7} se seleccione de fluoro, cloro y bromo, preferiblemente de cloro y bromo y preferiblemente cloro.
Se prefiere que al menos uno de R_{4} a R_{7} es un grupo distinto de hidrógeno.
Cuando A es un anillo heterocíclico, A puede contener uno o más heteroátomo(s), y preferiblemente solamente un heteroátomo. Cuando A contiene uno o más heteroátomo(s), se prefiere que los heteroátomos se seleccionen de N, O y S. Cuando A es parcialmente insaturado, se prefiere que A no contenga heteroátomos.
Se prefiere que A sea un anillo de 5 miembros.
Se prefiere que A esté parcialmente insaturado, preferiblemente en donde los átomos del anillo A, distintos de los átomos de carbono en las posiciones insaturadas 2 y 3 del anillo de indol con el que se condensa el anillo A, están saturados.
En una realización, los compuestos de fórmula (I) se seleccionan de compuestos en los que A es un anillo carbocíclico parcialmente insaturado de 5 miembros, un anillo heterocíclico de 5 miembros (preferiblemente aromático) o un anillo carbocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros, preferiblemente de compuestos en los que A es un anillo carbocíclico parcialmente insaturado de 5 miembros o un anillo heterocíclico de 5 miembros, y más preferiblemente de compuestos en los que A es un anillo carbocíclico parcialmente insaturado de 5 miembros.
En una realización adicional, los compuestos de fórmula (I) se seleccionan de compuestos en los que A se selecciona del grupo constituido por ciclopentenilo (incluido el oxociclopentenilo (en concreto 1-oxociclopent-4-enilo)), ciclohexenilo, tiaciclohexenilo (en concreto 4-tiaciclohexenilo) y tienilo.
Los compuestos de la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, de modo que los compuestos puedan existir en diferentes formas estereoisoméricas. Los compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos o formas ópticamente activas. Las formas ópticamente activas se pueden obtener mediante la resolución de los racematos o por síntesis asimétrica. En una realización preferida de la invención, cuando todos de R_{4} a R_{7} son hidrógeno, la estequiometría preferida en el átomo de carbono al que se unen R_{3} y NR_{1}R_{2} es (R). En una realización alternativa, cuando R_{5} o R_{7} es un grupo distinto de hidrógeno, la estequiometría preferida en el átomo de carbono al que se unen R_{3} y NR_{1}R_{2} es (S).
En una realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) se seleccionan preferiblemente de:
(S)-1-(7,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina,
(S)-1-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina,
(S)-1-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina,
(S)-1-(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina,
(S)-1-(7-fluoro-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina,
(S)-1-(7-fluoro-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina,
(S)-1-(8-cloro-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina,
(S)-1-(1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina y
(R)-1-(1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en terapia.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar en el tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de los trastornos asociados con la función del receptor 5-HT_{2}. Los compuestos pueden actuar como agonistas o antagonistas del receptor, preferiblemente agonistas del receptor. Preferiblemente, los compuestos se pueden usar en el tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de los trastornos asociados con la función del receptor 5-HT_{2B} y 5-HT_{2C}. Preferiblemente, los compuestos se pueden usar en el tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de los trastornos en los que se necesita la actividad del receptor 5-HT_{2C}, y preferiblemente cuando se requiere un agonista del receptor 5HT_{2C}.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar en el tratamiento o la prevención de trastornos del sistema nervioso tales como la depresión, la depresión atípica, los trastornos bipolares, los trastornos de ansiedad, los trastornos obsesivo-compulsivos, las fobias sociales o estados de pánico, los trastornos del sueño, la disfunción sexual, la psicosis, la esquizofrenia, las migrañas y otras afecciones asociadas con la cefalea u otro dolor, la presión intracraneal elevada, los trastornos de personalidad, los trastornos de conducta relacionados con la edad, los trastornos de conducta asociados con la demencia, los trastornos mentales orgánicos, los trastornos mentales en la infancia, la agresividad, los trastornos de memoria relacionados con la edad, el síndrome de fatiga crónica, la adicción al alcohol y las drogas, la obesidad, la bulimia, la anorexia nerviosa o el síndrome de tensión premenstrual; la lesión del sistema nervioso central tal como por traumatismo, accidente cerebrovascular, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades tóxicas o infecciosas del SNC tales como la encefalitis o la meningitis; trastornos cardiovasculares tales como la trombosis; trastornos digestivos tales como la disfunción de la motilidad gastrointestinal; la diabetes insípida; y la apnea del sueño.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento (incluida la profilaxis) de los trastornos antes mencionados. En una realización preferida, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento (incluida la profilaxis) de la obesidad.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para tratar un trastorno seleccionado del grupo constituido por los trastornos antes mencionados que comprende la administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento de una dosis eficaz de un compuesto de fórmula (I). En una realización preferida, se proporciona un procedimiento de tratamiento (incluida la profilaxis) de la obesidad.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) en combinación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y un procedimiento para prepara tal composición, que comprende combinar un compuesto de fórmula (I) con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), por ejemplo del modo descrito a continuación en los esquemas de reacción. R_{1} a R_{7} son como se han definido previamente.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "indoles 2,3-anillo-condensado saturados" se refiere a un compuesto tricíclico que tiene un anillo A conforme se ha definido en la presente memoria que está condensado a un anillo de indol a través de un enlace doble en las posiciones 2 y 3 del anillo de indol, en donde los átomos del anillo A, distintos de los átomos de carbono en las posiciones insaturadas 2 y 3 del anillo de indol con el que se condensa A, están saturados.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "indoles 2,3-anillo-condensado insaturados" se refiere a un compuesto tricíclico que tiene un anillo A conforme se ha definido en la presente memoria que está condensado a un anillo de indol a través de un enlace doble en las posiciones 2 y 3 del anillo de indol, en donde uno o más de los átomos del anillo A, distintos de los átomos de carbono en las posiciones insaturadas 2 y 3 del anillo de indol con el que se condensa A, están insaturados. Se comprenderá que la expresión "indoles 2,3-anillo-condensado insaturados" incluye compuestos en los que el anillo A es aromático.
En el Esquema de reacción 1, los indoles 2,3-anillo-condensado saturados (IV) se pueden formar por reacción secuencial de la N-2-bromofenilacetamida adecuadamente sustituida (por ejemplo R = CF_{3}) (II) con metillitio y la cetona 2-halo-cíclica apropiada (III), seguido de terc-butillitio y luego ácido trifluoroacético. El N-alquil-indol con anillo condensado (V) (por ejemplo R = terc-Bu) se puede obtener después por reacción de (IV) con un carbamiletilsulfonato apropiado en presencia de una base fuerte tal como el hidróxido potásico en un disolvente tal como el metilsulfóxido. El indol (I) (R_{1} = R_{2} = H) se puede obtener después por reacción del indol (V) con un reactivo adecuado para descubrir la función amina protegida.
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Esquema de reacción 1
2
Los compuestos de fórmula (I) (R_{1} y/o R_{2} = alquilo) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (I) (R_{1} = R_{2} = H) mediante procedimientos estándar tales como la alquilación reductora con un aldehído o una cetona apropiado en presencia de un agente reductor tal como el triacetoxiborohidruro sódico, el ácido fórmico o el cianoborohidruro sódico.
Los indoles 2,3-anillo-condensado insaturados (I) se pueden formar de manera similar a los indoles 2,3-anillo-condensado saturados (I), a través de la intermediación del indol 2,3-anillo-condensado insaturado (IV) obtenido a partir del indol 2,3-anillo-condensado saturado (IV) en condiciones estándar de deshidrogenación tales como mediante el tratamiento con DDQ o Pd sobre carbono en un disolvente adecuado tal como el dioxano y el xileno, respectivamente.
De manera alternativa, los compuestos de la invención se pueden preparar de forma conveniente según el esquema de reacción 2. El tratamiento de la fenilhidrazina (II) con una cetona cíclica en condiciones ácidas en un disolvente adecuado, tal como el etanol o el agua, produce el indol (III). La reacción del indol (III) con un agente alquilante tal como el terc-butilo [2-[(1-metanosulfonil)oxi]propil]carbamato en presencia de una base tal como el hidróxido potásico en un disolvente adecuado, por ejemplo metilsulfóxido, da el indol-carbamato (IV). Un compuesto de fórmula (I) donde R_{1} = R_{2} = H se puede preparar por tratamiento de (IV) con un ácido tal como el ácido clorhídrico en un disolvente adecuado tal como el metanol o por el uso de una base fuerte tal como el terc-butóxido potásico en un disolvente tal como el metilsulfóxido. Un compuesto de fórmula (I) donde R_{1} y/o R_{2} = alquilo se puede preparar por alquilación reductora usando un aldehído o una cetona en presencia de un agente reductor tal como el ácido fórmico, el cianoborohidruro sódico o el triacetoxiborohidruro sódico.
Esquema de reacción 2
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3
Si, en cualquiera de los otros procedimientos mencionados en la presente memoria, los grupos sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} o R_{7} son distintos del requerido, el grupo sustituyente se puede convertir en el sustituyente deseado mediante procedimientos conocidos. Los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} o R_{7}pueden necesitar también protección frente a las condiciones en las que se lleva a cabo la reacción. En tal caso, se puede retirar el grupo protector después de completarse la reacción.
Los procedimientos descritos anteriormente se pueden realizar para proporcionar un compuesto de la invención en forma de base libre o como una sal de adición de ácido. Si el compuesto de la invención se obtiene en forma de sal de adición de ácido, la base libre se puede obtener basificando una disolución de la sal de adición de ácido. A la inversa, si el producto del procedimiento es una base libre, se puede obtener una sal de adición de ácido disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la disolución con un ácido, de acuerdo con procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácido a partir de compuestos básicos.
Las composiciones de la presente invención se pueden formular de modo convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Por tanto, los compuestos activos de la invención se pueden formular para la administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), transdérmica o rectal o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como aglutinantes (por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico); lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco o gel de sílice); disgregantes (por ejemplo almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o humectantes (por ejemplo laurilsulfato sódico). Los comprimidos se pueden recubrir mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar en forma de producto seco por constitución con agua u otros vehículos adecuados antes de su uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); emulsionantes (por ejemplo lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).
Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de forma convencional.
Los compuestos activos de la invención se pueden formular para la administración parenteral mediante inyección, incluido el uso de técnicas convencionales catheterization o infusión. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosis unitaria, por ejemplo en ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar forma tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, de estabilización y/o de dispersión.
De manera alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril sin pirógenos, antes de su uso.
Los compuestos activos de la invención se pueden formular también en las composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, conteniendo, por ejemplo, bases convencionales de supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se administran de forma conveniente en forma de solución o suspensión desde un recipiente con bomba pulverizadora que se aprieta o bombea por el paciente o como presentación de aerosol pulverizador desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la dosis unitaria se puede determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (preparados, por ejemplo, de gelatina) para su uso en un inhalador o insuflador, se pueden formular conteniendo una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y una base adecuada en polvo tal como la lactosa o el almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para la administración oral, parenteral o bucal a un humano adulto común para el tratamiento de las afecciones mencionadas antes (por ejemplo, la obesidad) es de 0,1 a 500 mg del principio activo por dosis unitaria, que se podría administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces al día.
La invención se describirá ahora en detalle en referencia a los siguientes ejemplos.
Parte experimental Procedimiento de ensayo 1. Unión a los receptores de serotonina
La unión de los compuestos de fórmula (I) a los receptores de serotonina se determinó in vitro mediante procedimientos estándar. Las preparaciones se investigaron de acuerdo con los ensayos dados anteriormente en la presente memoria.
Procedimiento (a): Para la unión al receptor 5-HT_{2c}, los receptores 5-HT_{2c,} se marcaron radiactivamente con [^{3}H]-5-HT. La afinidad de los compuestos por los receptores 5-HT_{2c} en una línea celular CHO se determinó de acuerdo con el procedimiento de D. Hoyer, G. Engel y H.O. Kalkman, European J. Pharmacol 1985, 118, 13-23.
Procedimiento (b): Para la unión al receptor 5-HT_{2B}, los receptores 5-HT_{2B} se marcaron radiactivamente con [^{3}H]-5-HT. La afinidad de los compuestos por los receptores humanos 5-HT_{2B} en una línea celular CHO se determinó de acuerdo con el procedimiento de K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels y H. Lubbert, FEBS Lett., 1994, 342, 85-90.
Procedimiento (c): Para la unión al receptor 5-HT_{2A}, los receptores 5-HT_{2A} se marcaron radiactivamente con [^{I25}I]-DOI. La afinidad de los compuestos por los receptores 5-HT_{2A} en una línea celular CHO se determinó de acuerdo con el procedimiento de D. J. McKenna y S. J. Peroutka, J. Neurosci., 1989, 9/10, 3482-90.
La actividad así determinada de los compuestos de fórmula (I) se muestra en la tabla 1.
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TABLA 1 Datos de unión de ligandos marcados radiactivamente 
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4 
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2. Actividad funcional
La actividad funcional de los compuestos de fórmula (I) se analizó usando un lector de placas de imagen fluorimétrica (FLIPR) del siguiente modo:
Las células CHO que expresan los receptores h5-HT_{2C} o h5-HT_{2A} se contaron y se sembraron en placas estándar de microtitulación de 96 pocillos antes del día del ensayo, para proporcionar una monocapa confluente. Al día siguiente se tiñeron las células cargadas con el colorante sensible a calcio Fluo 3-AM, mediante la incubación con medio de mantenimiento de cultivo sin suero conteniendo ácido plurónico y Fluo 3-AM disuelto en DMSO, a 37ºC en una estufa de incubación con CO_{2} a una humedad del 95%, durante aproximadamente 90 minutos. El colorante sin incorporar se retiró lavando con una solución salina equilibrada de Hank que contenía HEPES 20 mM y probenecida 2,5 mM (el tampón de ensayo), usando un lavador automático de células, para dejar una volumen total de 100 \mul/
pocillo.
El fármaco (disuelto en 50 \mul de tampón de ensayo) se añadió a una velocidad de 70 \mul/s a cada pocillo de la placa de 96 pocillos FLIPR durante las medidas de fluorescencia. Las medidas se tomaron a intervalos de 1 segundo y se midió la señal máxima de fluorescencia (aproximadamente 10-15 segundos después de la adición del fármaco) y se comparó con la respuesta producida por 5-HT 10 \muM (definido como 100%), lo cual se expresa como porcentaje de respuesta (eficacia relativa). Las curvas de dosis y respuesta se construyeron usando Graphpad Prism (Graph Software Inc.).
La así determinada actividad de los compuestos de fórmula (I) se muestra en la tabla 2.
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TABLA 2 Datos funcionales 
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5 
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Ejemplos sintéticos Ejemplo 1 Fumarato de (S)-1-(7,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina 
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6 
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2'-Bromo-2,2,2-trifluoroacetanilida
Se añadió carbonato sódico (5,4 g, 44 mmol) y anhídrido trifluoroacético (6,2 ml, 44 mmol) a una disolución agitada de 2-bromo-4,5-difluoroanilina [H. Ishikawa, T. Uno, H, Miyamoto, H. Hiraki, H. Tamaoka, M. Tominaga y K. Nakagawa, Chem. Pharm. Bull, 1990, 38(9), 2459-2462] (7,2 g, 34 mmol) en éter (50 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron a vacío para dar el producto (9,9 g, 94%) en forma de sólido de color blanco. IR v_{max} (Nujol)/cm^{-1} 3270, 1716, 1550, 1489, 1465, 1226, 1181, 919, 876 y 821; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,45-7,5 (1H, dd, J 7,5 Hz), 8,28-8,34 (1H, dd, J 8 Hz) y 8,36 (1H, s ancho).
7,8-Difluoro-1,2,3,3a,4,8a-hexahidro-8a-hidroxi-ciclopent[b]indol
Se enfrió hasta -78ºC una disolución agitada de 2'-Bromo-2,2,2-trifluoroacetanilida (5,3 g, 35 mmol), en tetrahidrofurano (200 ml). Se añadió una disolución de metillitio (12,5 ml, 35 mmol, 1,4 M en éter) manteniendo la temperatura de reacción por debajo de -75ºC. Tras 10 minutos se añadió una disolución de terc-butillitio (20,5 ml, 70 mmol, 1,7 M en pentano) durante 5 minutos y la reacción se agitó durante 1 hora a -78ºC. La mezcla se calentó hasta -50ºC y se añadió gota a gota 2-clorociclopentanona (2,1 ml, 42 mmol). La reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. Se añadió una disolución de hidróxido potásico en metanol (10%, 20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se vertió sobre ácido clorhídrico diluido (5%, 150 ml) y se lavó con diclorometano (3 x 150 ml). La fase acuosa se basificó (disolución acuosa de hidróxido sódico al 15%) y se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron a vacío para dar el producto (0,85 g, 11%) en forma de sólido de color marrón claro. R_{f} 0,39 [SiO_{2}; heptano-acetato de etilo (10:3)]; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,53-1,67 (2H, m), 1,78-1,89 (1H, m), 2,02-2,17 (2H, m), 2,29-2,37 (1H, m), 4,04 (1H, dd, J 6Hz), 6,21-6,26 (1H, m) y 6,86-6,94 (1H, m).
7,8-Difluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol
Se enfrió hasta 0ºC una disolución agitada de 7,8-difluoro-1,2,3,3a,4,8a-hexahidro-8a-hidroxi-ciclopent[b]indol (1,1 g, 5,2 mmol), en diclorometano (150 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (20 gotas) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió sobre una disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico (20 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía en columna [SiO_{2}; acetato de etilo-heptano (1:5)] para proporcionar el producto (0,78 g, 78%) en forma de sólido cristalino de color blanco. IR v_{max} (Nujol)/cm^{-1} 3467, 2925, 2854, 1565, 1515, 1450, 1348, 1327, 1244, 1053, 1025, 977, 857, 783, 630 y 516; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,49-2,58 (2H, m), 2,79-2,87 (2H, m), 2,9-2,96 (2H, m), 6,81-6,95 (2H, m), y 7,83 (1H, s ancho).
(S)-4-[2-(terc-Butoxicarbonilamino)propil]-7,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol
Se añadió 7,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol (0,56 g, 2,9 mmol) en porciones a una mezcla de metilsulfóxido (15 ml) e hidróxido potásico triturado (0,57 g, 10,2 mmol). La mezcla se calentó hasta 35ºC y se agitó durante 30 minutos. Durante un periodo de 1 hora se añadió una disolución de metanosulfonato de (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propano (1,85 g, 7,3 mmol) en metilsulfóxido (5 ml), luego se agitó la mezcla a 35ºC durante 20 horas. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con éter (3 x 50 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía en columna [SiO_{2}; heptano-acetato de etilo (5:1)] para dar el producto (0,55 g, 52%) en forma de sólido cristalino de color blanco; IR v_{max} (Nujol)/cm^{-1} 3366, 1684, 1516, 1456, 1248, 1022 y 773; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,1 (3H, d, J 7 Hz), 1,43 (9H, s ancho), 2,48-2,57 (2H, m), 2,79-2,87 (2H, m), 2,91-2,98 (2H, m), 3,84-3,92 (1H, dd, J 7 Hz), 3,96-4,07 (1H, m), 4,08 (1H, s ancho), 4,4 (1H, s ancho), 6,83-6,92 (1H, m) y 6,94-7,08 (1H, s ancho).
Fumarato de (S)-1-(7,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina
Una disolución de (S)-4-[2-(terc-butoxicarbonilamino)propil]-7,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol (0,4 g, 1,1 mmol) y ácido trifluoroacético (5 ml) en diclorometano (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se hizo básica mediante la adición de una disolución acuosa de hidróxido sódico (2 N), y luego se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron a vacío para dar un aceite de color naranja. El aceite se disolvió en 2-propanol (5 ml) y la disolución se calentó hasta ebullición y luego se añadió ácido fumárico (0,38 g, 3,3 mmol). La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. Se lavó la pasa del filtro (2-propanol, éter) y se secó a vacío para dar el compuesto del título (0,89 g, 68%) en forma de sólido de color naranja claro. p.f. 154-156ºC (dec); RMN \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 1,13 (3H, d, J 7 Hz), 2,43-2,52 (2H, m), 2,78-2,94 (4H, m), 3,5-3,57 (1H, m), 4,13 (1H, d, J 8 Hz), 4,29 (1H, dd, J 6,5 Hz), 6,55 (2H, s), 7,01-7,10 (1H, m) y 7,26-7,31 (1H, m).
Se comprenderá que la referencia en la presente memoria al fumarato de (S)-1-(7,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina se refiere a un compuesto preparado por el procedimiento anterior de síntesis.
De acuerdo con los siguientes procedimientos de síntesis se pueden preparar otros compuestos de fórmula (I) como se han definido en la presente memoria.
Preparación de fenilhidrazina (Procedimiento General A)
Se usaron fenilhidrazinas sustituidas disponibles comercialmente excepto los compuestos enumerados a continuación en la tabla 3. Los compuestos enumerados en la tabla 3 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento (procedimiento general de síntesis A) dado a continuación para los compuestos 36a, 37a y 42a.
Compuestos 36a, 37a y 42a: clorhidrato de 4-fluoro-3-metoxifenilhidrazina
A ácido clorhídrico agitado (100 ml) a 0ºC se añadió 3-metoxi-4-fluoroanilina (10 g, 71 mmol) seguido de agua (10 ml) y más ácido clorhídrico (10 ml). La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 20 minutos y luego se enfrió hasta -5ºC. Se añadió gota a gota una disolución de nitrito sódico (5,14 g, 75 mmol) en agua (25 ml) de modo que la temperatura interna se mantuvo por debajo de los 0ºC. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta -5ºC y se añadió gota a gota una disolución de cloruro de estaño (II) dihidrato (64 g, 284 mmol) en ácido clorhídrico (200 ml) de modo que la temperatura interna se mantuvo por debajo de los 0ºC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas y luego se filtró. La pasta del filtro se lavó con ácido clorhídrico y se secó a vacío para dar un sólido de color rosa (7,4 g). El precipitado de los filtrados combinados se filtró, se lavó (ácido clorhídrico) y se secó a vacío para dar una remesa adicional de producto (1,8 g. para proporcionar un rendimiento combinado de 9,2 g, 67%). Los datos para la 4-fluoro-3-metoxifenilhidrazina hidrazina clorhidrato se incluyen a continuación en la tabla 3.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 3 Fenilhidrazinas (preparadas por el Procedimiento General A)
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En esta fórmula estructural puede haber una pluralidad de grupos R, como se detalla a continuación en la tabla 3.
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Síntesis de Fischer de indoles (Procedimiento General B)
Los indoles enumerados a continuación en la tabla 4 se sintetizaron de acuerdo con los siguientes procedimientos de síntesis (Procedimientos Generales B(i) y B(ii)) proporcionados a continuación para los compuestos 14b, 30b, 11b y 12b.
Procedimiento B(i)
Ácido sulfúrico acuoso Compuestos 14b y 30b: 1,2,3,4-Tetrahidrociclopent[b]indol
Una disolución de fenilhidrazina (32,44 g, 300 mmol) en 2-propanol (300 ml) se trató con ciclopentanona (27 ml, 25,7 g, 305 mmol). La disolución se agitó a 20ºC durante 1 hora y se vertió en una mezcla de hielo (900 g) y agua (300 ml). La mezcla enfriada se agitó hasta fundirse el hielo y luego se filtró. La pasta del filtro se lavó con agua (2 x 300 ml) para dar un sólido húmedo de color blanquecino (85 g). El sólido se añadió a agua (540 ml) y la suspensión agitada se trató con ácido sulfúrico concentrado (33 ml, 61 g, 600 mmol). La suspensión se calentó después a reflujo durante 30 minutos, se enfrió hasta 0ºC y luego se agitó durante 15 minutos. El sólido granate se filtró, se lavó con agua (2 x 60 ml) y se secó al aire durante 18 h. El producto bruto se añadió a diclorometano agitado (300 ml), se agitó durante 30 minutos y se filtró. El residuo alquitranado se lavó con diclorometano (100 ml) y el filtrado se trató con sílice (48 g), se agitó durante 1 hora y se filtró. El residuo de sílice se lavó con diclorometano (400 ml) y el filtrado se concentró para dar un sólido, que se trituró con hexano para dar el 1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol (30 g, 65%) en forma de sólido de color rosa. Los datos analíticos para el 1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol se incluyen a continuación en la tabla 4.
Cuando se obtuvo el intermedio de hidrazona en forma de aceite, se usó el siguiente procedimiento:
Una disolución de la arilhidrazina (100 mmol) en benceno (100 ml) se trató con ciclopentanona (9 ml, 8.6 g, 102 mmol). La disolución se calentó a reflujo con eliminación azeotrópica del agua durante 30-60 minutos. La disolución se dejó enfriar y se concentró a vacío para dar la arilhidrazona en forma de aceite, que se usó directamente en la etapa posterior como se ha descrito antes.
Procedimiento B(ii)
Etanol como disolvente Compuestos 11b y 12b: 1,2,3,4-Tetrahidro-6-metoxi-ciclopent[b]indol y 1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-ciclopent[b] indol
A etanol (20 ml) desgasificado y agitado, protegido de la luz y bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente, se añadió 3-metoxifenilhidrazina clorhidrato (1,0 g, 5,6 mmol) y ciclopentanona (0,5 ml, 5,7 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió después sobre 300 ml de agua helada y se hizo básica con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (hasta pH 8). La suspensión se filtró, y el sólido resultante se lavó con agua y se secó para proporcionar el producto bruto en forma de sólido de color marrón oscuro (0,95 g, 89%), que se purificó mediante cromatografía en columna rápida [SiO_{2}; isohexano-diclorometano (3:2 \rightarrow 1:1)] y proporcionó los productos isoméricos de indol separados. De manera alternativa, el producto bruto se purificó mediante filtración de una disolución de diclorometano a través de un lecho de sílice y concentración a vacío seguido de trituración con tolueno, filtración, y lavado del sólido resultante con hielo-tolueno frío-heptano (1:1) para proporcionar exclusivamente el 6-isómero. Los datos analíticos para el 1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-ciclopent[b]indol y el 1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-ciclopent[b]indol se incluyen a continuación en la tabla 4.
Para los ejemplos apropiados, los regioisómeros de pentindol que provenían del uso de arilhidrazinas asimétricas se separaron cromatografía en columna, recristalización en tolueno, ciclohexano, isohexano o etanol o por trituración con tolueno o pentano.
TABLA 4 Indoles formados usando los Procedimientos Generales B(i) y B(ii)
En esta fórmula estructural, puede existir un doble enlace adicional en el anillo de 5 ó 6 miembros condensado con el anillo de indol. En la tabla 4 a continuación, los sustituyentes R_{4} a R_{7} son hidrógenos, a menos que se especifique otra cosa en la columna 2.
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Compuesto 27b: 6-Etiltio-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol 1,2,3,4-Tetrahidro-6-(triisopropilsilil)tio-ciclopent-[b]-indol
Se pesó dibenciliden-acetona paladio (0,155 g, 5% mol) y triciclohexilfosfina (0,19 g, 20% mol), en un matraz prelavado con argón, y posteriormente se lavó con argón durante 5 minutos antes de su disolución en tolueno (20 ml). La mezcla de color granate se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos en atmósfera de argón, y luego se añadió 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol (0,8 g, 3,4 mmol) en una porción. Después de 5 minutos más, se añadió mediante una jeringa una disolución de (triisopropilsilil)sulfuro de potasio (Tetrahedron Letts., 1994, 35(20), 3221-3224 y 3225-6)) en tetrahidrofurano (6 ml) durante 4 minutos. La mezcla se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente, se calentó a 80ºC (temperatura del baño) durante 70 minutos, y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente a lo largo de 16 horas La mezcla se repartió en tolueno (40 ml) y agua (60 ml). La fase acuosa separada se extrajo con tolueno (30 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna [SiO_{2}; heptano-acetato de etilo (98:2) a (96:4)] para proporcionar 1,2,3,4-tetrahidro-6-(triisopropilsilil)tiociclopent[b]indol en forma de sólido de color amarillo claro (0,85 g, 73%); RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{h} 7,76 (1H, s ancho, NH), 7,43 (1H, d, J 1,5 Hz), 7,27-7,25 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J 8,2, 1,5 Hz), 2,85 (2H, obs dt, J 6,9, 1,6 Hz), 2,79 (2H, obs t, J 7,0 Hz), 2,52 (2H, obs quintete, J 7,0 Hz), 1,29-1,19 (3H, m), 1,08 (18H, d, J 7,0 Hz); HPLC: [Supelcosil ABZ+; 1,0 ml/min, metanol-disolución acuosa de acetato de amonio 10 mM, (90:10)] 99% (11,1 min).
6-Etiltio-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol
Una disolución de 1,2,3,4-tetrahidro-6-triisopropilsililtio-ciclopent[b]indol (439 mg, 1,31 mmol) y fluoruro de cesio (395 mg, 2,62 mmol) en dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió yodoetano (0.21 ml, 2,62 mmol) gota a gota a la suspensión y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió sobre agua helada (50 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna [SiO_{2}; heptano - acetato de etilo (5:1)] para proporcionar el compuesto del título (158 mg, 56%) en forma de sólido de color blanco; RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 1,26 (3H, t, J 7,03 Hz), 2,53 (2H, m), 2,78-2,93 (6H, m), 7,15 (1H, dd, J 1,51 Hz, 8,03Hz), 7,39 (1H, d, J 1,51 Hz), 7,81 (1H, s ancho); IR _{Vmax} (nujol)/cm^{-1} 3403, 3382, 2925, 2854, 1456, 1376 y 808.
Alquilación del indol (Procedimiento General C)
Los indoles preparados de acuerdo con los procedimientos anteriores de síntesis se pueden alquilar según el procedimiento general de síntesis (Procedimiento General C) proporcionado a continuación para el compuesto 30c. La tabla 5 da detalles de los compuestos preparados de este modo.
Compuesto 30c: (R) 4-[2-(terc-Butoxicarbonilamino)propil]-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol
Se calentó metilsulfóxido (40 ml) a 40ºC durante 15 minutos y se trató con hidróxido potásico en polvo (85%, 2,64 g, 40 mmol). La suspensión se agitó durante 5 minutos y luego se añadió 1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol (1,57 g, 10 mmol). La suspensión se agitó a 40ºC durante 60 minutos, luego se añadió gota a gota en porciones una disolución de (R)-terc-butilo [2-[(1-metanosulfonil)oxi]propil]carbamato (6,33 g, 25 mmol) en metilsulfóxido (13 ml) cada 10 minutos durante 90 minutos. La suspensión resultante se agitó a 40ºC durante 18 horas y luego se enfrió. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (2.3 ml, 2,2 g, 10 mmol) y la suspensión se agitó durante 2 horas más a 20ºC y se vertió sobre una mezcla de hielo (165 g) y agua (55 ml). La suspensión se agitó durante 1 hora y después se filtró el producto bruto, se lavó con agua (2 x 25 ml) y se secó al aire durante 5 minutos [De manera alternativa, el desarrollo empleó extracción con acetato de etilo y cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo - diclorometano (0:1 \rightarrow 1:19)]. El producto bruto se disolvió en acetato de etilo, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró para dar un sólido que se trituró con hexano para proporcionar el producto en forma de sólido de color blanquecino (2,34 g, 74%). Los datos para el (R) 4-[2-(terc-butoxicarbonilamino)propil]-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol se enumeran en la tabla 5.
TABLA 5 Indole-carbamatos sintetizados de acuerdo con el Procedimiento General C
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En esta fórmula estructural, puede existir un doble enlace adicional en el anillo de 5 ó 6 miembros condensado con el anillo de indol. En la tabla 5 más abajo, los sustituyentes R_{4} a R_{7} son hidrógeno, a menos que se especifique otra cosa (véase la columna 2). En la tabla 5 más abajo, la estereoquímica en la cadena lateral se indica en la columna 3.
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Compuesto 45c: (S) 4-[2-(terc-Butoxi-carboniIamino)propil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol
A una disolución de TEMPO.tetrafluoroborato (2,8 g, 11,5 mmol) en acetonitrilo/agua (9:1, 50 ml) se añadió gota a gota una disolución de (S) 4-[2-(terc-butoxi-carbonilamino)propil]-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol (1,5 g, 5,1 mmol) en acetonitrilo - agua (9:1, 50 ml). La mezcla se agitó durante 16 horas, luego se retiró el disolvente a vacío y el residuo se adsorbió sobre alúmina (20 g) y se purificó mediante cromatografía en columna [Al_{2}O_{3}; heptano -acetato de etilo (10:3)] para proporcionar el producto (0,7 g, 42%) en forma de sólido de color blanco; RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta_{H} 1,13 (3H, d, J 6,53 Hz), 1,21 (9H, s ancho), 2,82 (2H, m), 3,09 (2H, m), 3,83-4,28 (3H, m), 6,94 (1H, d, J 8,03 Hz), 7,19 (1H, t, J 7,53 Hz), 7,27 (1H, d t, J 1,0 Hz, 7,53 Hz), 7,58-7,71 (2H, m); IR v_{max} (nujol)/cm^{-1} 3365, 2924, 2854, 1685, 1538, 1524, 1478, 1452, 1366, 1248, 1168, 1052 y 743.
Desprotección de la amina (Procedimiento General D)
Las aminas protegidas preparadas como se ha descrito antes se desprotegieron de acuerdo con los siguientes procedimientos de síntesis (Procedimientos Generales D(i), D(ii) y D(iii)) dados a continuación para los ejemplos 23, 36 y 45, para proporcionar los compuestos de fórmula (I). Los datos para estos ejemplos se dan en la tabla 6.
Procedimiento D(i)
Desprotección usando cloruro de hidrógeno Ejemplo 23 Clorhidrato de (S)-1-(8-Benciloxi-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina
Se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano; 1,4 ml, 5,6 mmol) a una disolución agitada de (S) 8-benciloxi-4-[2-(terc-butoxi-carboniIamino)propil]-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol (250 mg, 0,59 mmol) en metanol (10 ml) bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente y luego se agitó la mezcla durante 16 h. Se añadió éter (20 ml), y la suspensión resultante se enfrió (baño de agua helada), se filtró y se lavó el sólido con éter enfriado en hielo para
proporcionar el producto (183 mg, 89%) en forma de polvo de color turquesa claro. Los datos para el clorhidrato de (S)-1-(8-benciloxi-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina se incluyen a continuación en la tabla 6.
Procedimiento D(ii)
Desprotección usando terc-butóxido potásico Ejemplo 36 Hemifumarato de (R)-1-(7-Fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-ciclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina
Se añadió terc-butóxido potásico (0,126 g, 1,12 mmol) a porciones durante 4 minutos a una disolución agitada de (R) 4-[2-(terc-butoxi-carbonilamino)propil]-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-cicIopent[b]indol (0,405 g, 1,12 mmol) en metilsulfóxido (10 ml), bajo atmósfera de argón a 0ºC. La reacción se agitó bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 20 h, se vertió en hielo/agua (2:1, 150 ml) y se agitó hasta que se fundió todo el hielo. La suspensión acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua (2 x 20 ml), salmuera (20 ml), luego se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en 2-propanol (5 ml) caliente y se añadió gota a gota a una disolución agitada de ácido fumárico (0.12 g, 1 mmol) en 2-propanol (5 ml) caliente. La mezcla se enfrió hasta 0ºC, se diluyó con éter (50 ml) y se filtró. Se lavó la pasta del filtro (2-propanol enfriado con hielo, éter) y se secó a vacío para proporcionar el hemifumarato en forma de sólido de color blanquecino (0,27 g, 75%). Los datos para el hemifumarato de (R)-1-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-ciclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina se incluyen a continuación en la tabla
6.
Procedimiento D(iii)
Desprotección usando ácido trifluoroacético Ejemplo 45 Clorhidrato de (S)-1-(3,4-Dihidro-1-oxo-2H-hidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina
Se enfrió a 0ºC (hielo) una disolución agitada de (S) 4-[2-(terc-butoxi-carbonilamino)propil]-3,4-dihidro-1-oxo-2H-ciclopent[b]indol (0,1 g, 0,3 mmol) en diclorometano (5 ml). Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (2 ml, 26 mmol) a la mezcla y continuó la agitación a 0ºC durante 5 h. La mezcla se vertió sobre agua helada (10 ml), se basificó (pH 8-9) usando una disolución acuosa de hidróxido de sodio (2 N) y luego se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron hasta sequedad, luego se disolvieron en metanol - diclorometano (1:9, 10 ml), se trataron con una disolución de cloruro de hidrógeno etéreo (1 M, 1 mmol) y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (0,057 g, 72%). Los datos para el ejemplo 45 se enumeran a continuación en la tabla 6.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 6 Indol-propilaminas de fórmula (I) sintetizadas usando el Procedimiento General D
29
En esta fórmula estructural, puede existir un doble enlace adicional en el anillo de 5 ó 6 miembros condensado con el anillo de indol. En la tabla 6 más abajo, los sustituyentes R_{4} a R_{7} son hidrógeno, a menos que se especifique otra cosa (véase la columna 2). En la tabla 6 más abajo, la estereoquímica en la cadena lateral se indica en la columna 3. Los compuestos en los que n = 2 y el compuesto 6 no están incluido en el alcance de la presente invención
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Claims (25)

1. Un compuesto químico de fórmula (I):
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en el que:
R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo;
R_{3} es alquilo;
R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alcoxi y alquilo; y
A es un anillo heterocíclico aromático o parcialmente insaturado de 5 miembros o un anillo carbocíclico parcialmente insaturado de 5 miembros,
y las sales farmacéuticamente aceptable y compuestos de adición del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R_{1} y R_{2} se seleccionan de hidrógeno y alquilo inferior, donde alquilo inferior es un grupo seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o butilo terciario.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R_{1} y R_{2} son hidrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3 en el que R_{3} es alquilo inferior donde alquilo inferior es un grupo seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o butilo terciario.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3 en el que R_{3} es metilo.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en el que R_{4} se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo y alcoxi.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en el que R_{4} es hidrógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en el que R_{6} se selecciona de hidrógeno y halógeno.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en el que R_{7} se selecciona de hidrógeno, halógeno y alcoxi.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en el que R_{5} se selecciona de hidrógeno, halógeno y alcoxi.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en el que A está parcialmente insaturado.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en el que A contiene un heteroátomo seleccionado de N, O y S.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que A es un anillo carbocíclico parcialmente insaturado de 5 miembros, o un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que A se selecciona de ciclopentenilo y tienilo.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona de (S)-1-(7,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina, (S)-1-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina, (S)-1-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina, (S)-1-(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina, (S)-1-(7-fluoro-6-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina, (S)-1-(7-fluoro-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocicIopent[b]indol-4-il)-2-propilamina, (S)-1-(8-cloro-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-
ciclopent[b]indol-4-il)-2-propiIamina, (S)-1-(1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina, (R)-1-(1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indoI-4-il)-2-propilamina.
16. Un compuesto de fórmula (I) como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso en terapia.
17. El uso de un compuesto de fórmula (I) como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central; lesión al sistema nervioso central; trastornos cardiovasculares; trastornos gastrointestinales; diabetes insípida y apnea del sueño.
18. Un uso de acuerdo con la reivindicación 17 en el que los trastornos del sistema nervioso central se seleccionan de la depresión, la depresión atípica, los trastornos bipolares, los trastornos de ansiedad, los trastornos obsesivo-compulsivos, las fobias sociales o estados de pánico, los trastornos del sueño, la disfunción sexual, las psicosis, la esquizofrenia, las migrañas y otras afecciones asociadas con la cefalea u otro dolor, la presión intracraneal elevada, la epilepsia, los trastornos de personalidad, los trastornos de conducta relacionados con la edad, los trastornos de conducta asociados con la demencia, los trastornos mentales orgánicos, los trastornos mentales en la infancia, la agresividad, los trastornos de memoria relacionados con la edad, el síndrome de fatiga crónica, la adicción al alcohol y las drogas, la obesidad, la bulimia, la anorexia nerviosa o el síndrome de tensión premenstrual.
19. Un uso de acuerdo con la reivindicación 17 en el que la lesión al sistema nervioso central es por traumatismo, accidente cerebrovascular, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades tóxicas o infecciosas del SNC.
20. Un uso de acuerdo con la reivindicación 19 en el que dicha enfermedad tóxica o infecciosa del SNC es la encefalitis o la meningitis.
21. Un uso de acuerdo con la reivindicación 17 en el que el trastorno cardiovascular es la trombosis.
22. Un uso de acuerdo con la reivindicación 17 en el que el trastorno gastrointestinal es una disfunción de la motilidad gastrointestinal.
23. Un uso de acuerdo con la reivindicación 17 en el que dicho medicamento es para el tratamiento de la obesidad.
24. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23 en el que dicho tratamiento es un tratamiento profiláctico.
25. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como el alegado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en combinación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
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