ES2228588T3 - Derivados de indol, procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su aplicacion en medicina. - Google Patents
Derivados de indol, procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su aplicacion en medicina.Info
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Abstract
Un compuesto químico de fórmula (I): **(Fórmula)** en el que: R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo; R3 es alquilo; R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alcoxi y alquilo; y A es un anillo heterocíclico aromático o parcialmente insaturado de 5 miembros o un anillo carbocíclico parcialmente insaturado de 5 miembros, y las sales farmacéuticamente aceptable y compuestos de adición del mismo.
Description
Derivados de indol, procedimientos para su
preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su
aplicación en medicina.
La presente invención se refiere a derivados de
indol, a procedimientos e intermedios para su preparación, a
composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso medicinal.
Los compuestos activos de la presente invención son útiles en el
tratamiento de la obesidad y otros trastornos.
Se ha reconocido que la obesidad es un proceso
patológico influido por factores medioambientales en los que los
procedimientos tradicionales de adelgazamiento mediante dieta y
ejercicio necesitan ser complementados con productos terapéuticos
(S. Parker, "Obesity: Trends y Treatments", Scrip
Reports, PJB Publications Ltd, 1996).
Si alguien se clasifica con sobrepeso u obeso, se
determina generalmente en función de su índice de masa corporal
(IMC) que se calcula al dividir el peso corporal (kg) por el
cuadrado de la altura (m^{2}). Por tanto, las unidades de IMC son
kg/m^{2} y es posible calcular el intervalo de IMC asociado con
una mortalidad mínima en cada década de vida. El sobrepeso se define
como un IMC en el intervalo de 25-30 kg/m^{2}, y
la obesidad como un IMC mayor de 30 kg/m^{2}. Existen problemas
con esta definición en la que no tiene en cuenta la proporción de
masa corporal, es decir, músculo en relación con grasa (tejido
adiposo). Para explicar esto, la obesidad se puede definir también
en función del contenido de grasa corporal: superior del 25% y del
30% en hombres y mujeres, respectivamente.
Conforme el IMC aumenta existe un riesgo
aumentado de muerte por una variedad de causas que es independiente
de otros factores de riesgo. Las enfermedades más comunes con
obesidad son la enfermedad cardiovascular (en concreto
hipertensión), la diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de la
diabetes), una enfermedad de la vesícula biliar (en concreto cáncer)
y enfermedades de la reproducción. La investigación ha mostrado que
incluso una pequeña reducción en el peso corporal puede dar lugar a
una reducción significativa en el riesgo a desarrollar una
coronariopatía.
Los compuestos comercializados como agentes
anti-obesidad incluyen orlistat (Reductil®) y
sibutramina. Orlistat (un inhibidor de lipasas) inhibe directamente
la absorción de grasas y tiende a producir una elevada frecuencia de
efectos secundarios desagradables (aunque relativamente nocivos)
tales como diarreas. La sibutramina (un inhibidor mixto de la
recaptación 5-HT/noradrenalina) puede aumentar la
presión sanguínea y la velocidad del corazón en algunos pacientes.
Se ha publicado que los inhibidores de la liberación/recaptación de
serotonina fenfluramina (Pondimin®) y dexfenfluramina (Redux™)
descienden la ingestión de alimentos y el peso corporal durante un
periodo prolongado (superior a 6 meses). Sin embargo, se retiraron
ambos productos después de informes de evidencias preliminares de
anormalidades en válvulas cardiacas asociadas a su uso. Por tanto es
necesario el desarrollo de un agente anti-obesidad
seguro.
Se ha mostrado que los agonistas parciales /
agonistas no selectivos del receptor 5-HT_{2C}
m-clorofenilpiperazina (mCPP) y
trifluorometilfenilpiperazina (TFMPP) reducen la ingestión de
alimentos en ratas (G.A. Kennett y G. Curzon,
Psychopharmacol., 1988, 98, 93-100; G.A.
Kennett, C.T. Dourish y G. Curzon, Eur. J. Pharmacol, 1987,
141, 429-453) y aceleran la aparición de la
secuencia de comportamiento de saciedad (S.J. Kitchener y C.T.
Dourish, Psychopharmacol., 1994, 113,
369-377). Recientes descubrimientos de los estudios
con mCPP en voluntarios humanos normales y sujetos obesos han
mostrado también descensos en la ingestión de alimentos. De ese
modo, una única inyección de mCPP disminuía la ingestión de
alimentos en voluntarios femeninos (A.E.S. Walsh et al.,
Psychopharmacol., 1994, 116, 120-122) y
disminuía el apetito y el peso corporal de individuos obesos machos
y hembras durante el tratamiento a corto plazo en un periodo de 14
días (P.A. Sargeant et al., Psychopharmacol., 1997, 113,
309-312). La acción anorexígena de mCPP está ausente
en los ratones mutantes que no expresan el gen del receptor de
5-HT_{2C} (L.H. Tecott et al., Nature,
1995, 374, 542-546) y es antagonizado por el
antagonista del receptor de 5-HT_{2C} en ratas,
SB-242084 (G.A. Kennett et al.,
Neuropharmacol., 1997, 36, 609-620). Por lo
tanto parece que mCPP disminuye la ingestión de alimentos a través
de una acción agonista en el receptor de
5-HT_{2C}.
Otros compuestos que se han propuesto como
agonistas del receptor de 5-HT_{2C} para su uso
en el tratamiento de la obesidad incluyen los
1-aminoetilindoles sustituidos descritos en el
documento EP-A-0655440. Los
documentos CA-2132887 y CA-2153937
revelan que los derivados tricíclicos del
1-aminoetilpirrol y los derivados tricíclicos del
1-aminoetilpirazol se unen a los receptores de
5-HT_{2C} y se pueden usar en el tratamiento de la
obesidad. El documento WO-A-98/30548
describe compuestos de aminoalquilindazol como agonistas de
5-HT_{2C} para el tratamiento de las enfermedades
del SNC y los trastornos de regulación del apetito. Los
1,2,3,4-tetrahidrocarbazoles sustituidos se han
publicado como tripanosomicidas sintéticos en J. Med. Chem.,
1970, 13, 327 y J. Med. Chem., 1973, 16, 1411. Los
9-(2-dialquilaminopropil)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazoles
se han descrito en los documentos US 2687414 y US 2541211. Los
7-sustituidos-9-(2-dialquilaminoetil)-1,2,3,4-tetrahidrocarbazoles
se han descrito en el documento DE 930988. El comportamiento
farmacológico de los 2,3-polimetilenindoles se ha
descrito en J. Med. Chem., 1964, 69, 2910. Los derivados de
los indoles polinucleares se han descrito como antidepresivos en
J. Med. Chem., 1964, 7, 625. Los pentienoindoles
amino-sustituidos con propiedades farmacológicas se
describen en el documento US 3142678. El documento
US-3329571 revela compuestos que han mostrado
afectar a la función del SNC, y se proponen como antidepresivos e
inhibidores del apetito. Se describen las estructuras que contienen
un anillo carbocíclico con al menos siete átomos en el anillo,
estando este anillo condensado a través del doble enlace en el
anillo de 5 miembros de un resto indol. Los
1,2,3,4-tetrahidro-ciclopent[b]indoles
se describen en los documentos FR 2242983 y DE 2438413. El
4-(3-aminobutil)-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol
se ha descrito en Khim. Geterotskikl. Soedin, 1970, 6,
371.
Es un objeto de esta invención proporcionar
ligandos selectivos y que actúen directamente sobre el receptor de
5HT_{2} para su uso en la terapia y en concreto para su uso como
agentes antiobesidad. Es un objeto adicional de esta invención
proporcionar ligandos que actúen directamente selectivos para los
receptores de 5-HT_{2B} y/o
5-HT_{2C}, para su uso en la terapia y en concreto
para su uso como agentes antiobesidad. Es un objeto adicional de
esta invención proporcionar ligandos selectivos y que actúen
directamente sobre el receptor de 5-HT_{2C},
preferiblemente agonistas del receptor de
5-HT_{2C}, para su uso en la terapia y en concreto
para su uso como agentes antiobesidad.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un compuesto químico de fórmula (I):
en el
que:
R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y alquilo;
R_{3} es alquilo;
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alcoxi y
alquilo; y
A es un anillo heterocíclico aromático o
parcialmente insaturado de 5 miembros o un anillo carbocíclico
parcialmente insaturado de 5 miembros,
y las sales farmacéuticamente aceptables, y los
compuestos de adición del mismo.
Como se usa en la presente memoria, el término
"alquilo" se refiere a un radical hidrocarbilo de cadena lineal
o ramificada, cíclico o acíclico, saturado o insaturado (por ejemplo
alquenilo o alquinilo). Cuando es cíclico, el grupo alquilo es
preferiblemente C_{3} a C_{12}, más preferiblemente C_{5} a
C_{10}. Cuando es acíclico, el grupo alquilo es preferiblemente
C_{1} a C_{10}, más preferiblemente C_{1} a C_{6}, más
preferiblemente metilo, etilo, propilo (n-propilo o
isopropilo), butilo (n-butilo, isobutilo o butilo
terciario) o pentilo (incluyendo n-pentilo e
iso-pentilo), más preferiblemente metilo. Por lo
tanto se apreciará que el término "alquilo", como se usa en la
presente memoria, incluye alquilo (de cadena lineal o ramificada),
alquenilo (de cadena lineal o ramificada), alquinilo (de cadena
lineal o ramificada), cicloalquilo, cicloalquenilo y
cicloalquinilo.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
"alquilo inferior" se refiere a un radical hidrocarbilo de
cadena lineal o ramificada, cíclico o acíclico, saturado o
insaturado (por ejemplo alquenilo o alquinilo), en el que un cíclico
grupo alquilo inferior es C_{5}, C_{6} o C_{7}, y en el que un
grupo alquilo inferior acíclico es metilo, etilo, propilo
(n-propilo o isopropilo) o butilo
(n-butilo, isobutilo o butilo terciario), más
preferiblemente metilo.
Como se usa en la presente memoria, el término
"arilo" se refiere a un grupo aromático, tal como fenilo o
naftilo, o un grupo heteroaromático que contiene uno o más
heteroátomos, tales como piridilo, pirrolilo, quinolinilo, furanilo,
tienilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazolilo o pirimidinilo.
Como se usa en la presente memoria, el término
"alcoxi" se refiere a un alquil-O-. Como se usa
en la presente memoria, la expresión "alcoxi inferior" se
refiere a alquil(inferior)-O-. Como se usa en
la presente memoria, el término "ariloxi" se refiere a un
aril-O-.
Como se usa en la presente memoria, el término
"halógeno" se refiere a un radical flúor, cloro, bromo o yodo,
preferiblemente un radical flúor o cloro.
Como se usa en la presente memoria el término
"profármaco" se refiere a cualquier profármaco
farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) que se
metaboliza in vivo a un compuesto de fórmula (I).
Como se usa en la presente memoria, la expresión
"sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I). Las sales
se pueden preparar a partir de ácidos y bases atóxicas
farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos y bases inorgánicos
y orgánicos. Tales ácidos incluyen acético, bencenosulfónico,
benzoico, canforsulfónico, cítrico, dicloroacético, etanosulfónico,
fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico,
clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico,
metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico,
fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico,
p-toluenosulfónico y similares. En concreto se
prefieren los ácido fumárico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico,
succínico, sulfúrico y metanosulfónico, particularmente el ácido
fumárico. Las sales básicas aceptables incluyen sales de metales
alcalinos (por ejemplo sodio, potasio), de metales
alcalino-térreos (por ejemplo calcio, magnesio) y
sales de aluminio.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
"compuesto de adición" se refiere a cualquier compuesto de
adición farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I).
Los compuestos de adición incluyen aquellos que se forman sin cambio
de valencia en la unión entre un compuesto de fórmula (I) y una o
más otras moléculas, en concreto solvatos, hidratos y complejos de
inclusión (tales como los complejos de ciclodextrina).
Como se usa en la presente memoria, la expresión
"A es un anillo de 5 ó 6 miembros" se refiere a un anillo que
contiene 5 ó 6 átomos en total en el anillo, es decir, que incluye
los átomos de carbono en las posiciones insaturadas del anillo de
indol con el que se condensa A.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
"anillo carbocíclico" se refiere a un anillo en el que los
átomos del anillo son átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
"anillo parcialmente insaturado" se refiere a un anillo que
contiene átomos en enlaces insaturados en el anillo y uno o más
dobles enlaces, pero que no es aromático, por ejemplo un anillo
ciclohexenilo, ciclopentenilo o tiaciclohexenilo. Por tanto se
apreciará que un anillo A parcialmente insaturado puede contener un
doble enlace, es decir el enlace doble entre las posiciones
insaturadas 2 y 3 del anillo de indol con el que se condensa el
anillo A, en cuyo caso los átomos del anillo A, distintos de los
átomos de carbono en las posiciones insaturadas 2 y 3 del anillo de
indol con el que se condensa A, están saturados. De forma
alternativa, un anillo A parcialmente insaturado puede contener un
doble enlace adicional de manera que este doble enlace adicional no
provoque que el anillo A sea aromático.
Cuando cualquier R_{1}a R_{7} es un grupo
alquilo o un grupo que contiene alquilo (tal como alcoxi,
alquilamino o alquiltio, por ejemplo) como se define anteriormente
en la fórmula (I), entonces ese grupo alquilo o el grupo alquilo del
grupo que contiene alquilo, puede estar sustituido o sin sustituir.
Cuando cualquier R_{4} a R_{7} es un grupo arilo o un grupo que
contiene arilo (tal como ariloxi, por ejemplo) como se define en la
fórmula (I), entonces dicho grupo arilo, o el grupo arilo del grupo
que contiene arilo, puede estar sustituido o sin sustituir. El
anillo A puede estar sustituido o sin sustituir, preferiblemente sin
sustituir. Cuando cualquier R_{1} a R_{7} o A está sustituido,
estarán presentes generalmente 1 a 3 sustituyentes, preferiblemente
1 sustituyente. Los sustituyentes pueden incluir: grupos que
contienen carbono tales como
alquilo,
- arilo,
- (por ejemplo fenilo sustituido y sin sustituir),
- arilalquilo;
- (por ejemplo bencilo sustituido y sin sustituir);
átomos de halógeno y grupos que
contienen halógeno tales
como
- haloalquilo
- (por ejemplo trifluorometilo),
- haloarilo
- (por ejemplo clorofenilo);
grupos que contienen oxígeno grupos
tales
como
oxo,
- alcoholes
- (por ejemplo hidroxi, hidroxialquilo, hidroxiarilo, aril)(hidroxi)alquilo),
- éteres
- (por ejemplo alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, ariloxiarilo),
- aldehídos
- (por ejemplo carboxaldehído),
- cetonas
- (por ejemplo alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarbonilarilo, arilcarbonilalquilo, arilcarbonilarilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilcarbonilalquilo, arilalquilcarbonilarilo)
- ácidos
- (por ejemplo carboxi, carboxialquilo, carboxiarilo),
derivados de ácidos tales como
ésteres
- \quad
- (por ejemplo alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo, ariloxicarbonilarilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo), amidas
- \quad
- (por ejemplo aminocarbonilo, mono- o di- alquilaminocarbonilo, minocarbonilalquilo, mono- o di-alquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo o arilalquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilaminolquilcarbonilamino), carbamatos
- \quad
- (por ejemplo alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, arilalquiloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono- o di-alquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi o arilalquilaminocarboniloxi) y ureas
- \quad
- (por ejemplo mono- o di-alquilaminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino o arilalquilaminocarbonilamino);
grupos que contienen nitrógeno
tales
como
- aminas
- (por ejemplo amino, mono- o dialquilamino, arilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo),
azidas,
- nitrilos
- (por ejemplo ciano, cianoalquilo),
nitro;
grupos que contienen azufre tales
como
tioles, tioéteres, sulfóxidos, y sulfonas
- \quad
- (por ejemplo alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo)
y grupos heterocíclicos que
contienen uno o más, preferiblemente un
heteroátomo,
- \quad
- (por ejemplo tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo cumarinilo, isocumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo).
Se prefiere que los compuestos de fórmula (I) se
seleccionan de aquellos en los que R_{1} a R_{7} y A son como se
ha definido antes con la condición de que si A es un anillo
carbocíclico parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros entonces al
menos uno de R_{4} a R_{7} es distinto de hidrógeno.
En los compuestos de fórmula (I), preferiblemente
R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno y
alquilo inferior (preferiblemente alquilo inferior acíclico y más
preferiblemente metilo), y preferiblemente de hidrógeno.
En una realización, los compuestos de fórmula (I)
se seleccionan de compuestos en los que R_{1} es el mismo que
R_{2}. Preferiblemente, ambos R_{1} y R_{2} son
hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (I) se seleccionan
preferiblemente de los compuestos en los que R_{3} es alquilo
inferior, preferiblemente alquilo inferior acíclico, y más
preferiblemente metilo.
R_{5} se selecciona de hidrógeno, halógeno,
hidroxi, alquilo (incluido cicloalquilo, haloalquilo (tal como
trifluorometilo) y arilalquilo), arilo, amino, alquilamino,
dialquilamino, alcoxi (incluido arilalcoxi), ariloxi, alquiltio,
alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro, carbonitrilo, carboalcoxi,
carboariloxi y carboxilo.
En una realización, R_{5} se selecciona de
halógeno, hidroxi, alquilo (incluido cicloalquilo, haloalquilo (tal
como trifluorometilo) y arilalquilo), arilo, amino, alquilamino,
dialquilamino, alcoxi (incluido arilalcoxi), ariloxi, alquiltio,
alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro, carbonitrilo, carboalcoxi,
carboariloxi y carboxilo.
Preferiblemente R_{5} se selecciona de
hidrógeno, halógeno y alcoxi, preferiblemente de alcoxi y halógeno,
y preferiblemente de alcoxi. Cuando R_{5} es halógeno, se
prefiere que R_{5} se seleccione de fluoro, cloro y bromo,
preferiblemente de fluoro y cloro y más preferiblemente de fluoro.
Cuando R_{5} se selecciona de alcoxi, se prefiere que R_{5} se
seleccione de alcoxi inferior, preferiblemente alcoxi inferior
acíclico.
R_{4}, R_{6} y R_{7} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo
(incluido cicloalquilo, haloalquilo (tal como trifluorometilo) y
arilalquilo), arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi
(incluido arilalcoxi), ariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo,
alquilsulfonilo, nitro, carbonitrilo, carboalcoxi, carboariloxi y
carboxilo.
R_{4} se selecciona preferiblemente de
hidrógeno, halógeno, alquilo y alcoxi, y es preferiblemente
hidrógeno. Cuando R_{4} es alquilo, se prefiere que R_{4} sea
alquilo inferior, preferiblemente alquilo inferior acíclico. Cuando
R_{4} es alcoxi, se prefiere que R_{4} sea alcoxi inferior,
preferiblemente alcoxi inferior acíclico.
R_{6} se selecciona preferiblemente de
hidrógeno y halógeno. Cuando R_{6} se selecciona de halógeno,
R_{6} es preferiblemente fluoro o cloro, preferiblemente
fluoro.
R_{7} se selecciona preferiblemente de
hidrógeno, halógeno y alcoxi, preferiblemente de hidrógeno y
halógeno, y preferiblemente de halógeno. Cuando R_{7} es alcoxi,
se prefiere que R_{7} es alcoxi inferior, preferiblemente alcoxi
inferior acíclico. Cuando R_{7} es halógeno, se prefiere que
R_{7} se seleccione de fluoro, cloro y bromo, preferiblemente de
cloro y bromo y preferiblemente cloro.
Se prefiere que al menos uno de R_{4} a R_{7}
es un grupo distinto de hidrógeno.
Cuando A es un anillo heterocíclico, A puede
contener uno o más heteroátomo(s), y preferiblemente
solamente un heteroátomo. Cuando A contiene uno o más
heteroátomo(s), se prefiere que los heteroátomos se
seleccionen de N, O y S. Cuando A es parcialmente insaturado, se
prefiere que A no contenga heteroátomos.
Se prefiere que A sea un anillo de 5
miembros.
Se prefiere que A esté parcialmente insaturado,
preferiblemente en donde los átomos del anillo A, distintos de los
átomos de carbono en las posiciones insaturadas 2 y 3 del anillo de
indol con el que se condensa el anillo A, están saturados.
En una realización, los compuestos de fórmula (I)
se seleccionan de compuestos en los que A es un anillo carbocíclico
parcialmente insaturado de 5 miembros, un anillo heterocíclico de 5
miembros (preferiblemente aromático) o un anillo carbocíclico
parcialmente insaturado de 6 miembros, preferiblemente de compuestos
en los que A es un anillo carbocíclico parcialmente insaturado de 5
miembros o un anillo heterocíclico de 5 miembros, y más
preferiblemente de compuestos en los que A es un anillo carbocíclico
parcialmente insaturado de 5 miembros.
En una realización adicional, los compuestos de
fórmula (I) se seleccionan de compuestos en los que A se selecciona
del grupo constituido por ciclopentenilo (incluido el
oxociclopentenilo (en concreto
1-oxociclopent-4-enilo)),
ciclohexenilo, tiaciclohexenilo (en concreto
4-tiaciclohexenilo) y tienilo.
Los compuestos de la invención pueden contener
uno o más átomos de carbono asimétricos, de modo que los compuestos
puedan existir en diferentes formas estereoisoméricas. Los
compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos o formas ópticamente
activas. Las formas ópticamente activas se pueden obtener mediante
la resolución de los racematos o por síntesis asimétrica. En una
realización preferida de la invención, cuando todos de R_{4} a
R_{7} son hidrógeno, la estequiometría preferida en el átomo de
carbono al que se unen R_{3} y NR_{1}R_{2} es (R). En
una realización alternativa, cuando R_{5} o R_{7} es un grupo
distinto de hidrógeno, la estequiometría preferida en el átomo de
carbono al que se unen R_{3} y NR_{1}R_{2} es (S).
En una realización de la invención, los
compuestos de fórmula (I) se seleccionan preferiblemente de:
(S)-1-(7,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina,
(S)-1-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina,
(S)-1-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina,
(S)-1-(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina,
(S)-1-(7-fluoro-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina,
(S)-1-(7-fluoro-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina,
(S)-1-(8-cloro-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina,
(S)-1-(1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina
y
(R)-1-(1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en
terapia.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar en
el tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de los
trastornos asociados con la función del receptor
5-HT_{2}. Los compuestos pueden actuar como
agonistas o antagonistas del receptor, preferiblemente agonistas del
receptor. Preferiblemente, los compuestos se pueden usar en el
tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de los
trastornos asociados con la función del receptor
5-HT_{2B} y 5-HT_{2C}.
Preferiblemente, los compuestos se pueden usar en el tratamiento
(incluyendo el tratamiento profiláctico) de los trastornos en los
que se necesita la actividad del receptor
5-HT_{2C}, y preferiblemente cuando se requiere un
agonista del receptor 5HT_{2C}.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar en
el tratamiento o la prevención de trastornos del sistema nervioso
tales como la depresión, la depresión atípica, los trastornos
bipolares, los trastornos de ansiedad, los trastornos
obsesivo-compulsivos, las fobias sociales o estados
de pánico, los trastornos del sueño, la disfunción sexual, la
psicosis, la esquizofrenia, las migrañas y otras afecciones
asociadas con la cefalea u otro dolor, la presión intracraneal
elevada, los trastornos de personalidad, los trastornos de conducta
relacionados con la edad, los trastornos de conducta asociados con
la demencia, los trastornos mentales orgánicos, los trastornos
mentales en la infancia, la agresividad, los trastornos de memoria
relacionados con la edad, el síndrome de fatiga crónica, la adicción
al alcohol y las drogas, la obesidad, la bulimia, la anorexia
nerviosa o el síndrome de tensión premenstrual; la lesión del
sistema nervioso central tal como por traumatismo, accidente
cerebrovascular, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades
tóxicas o infecciosas del SNC tales como la encefalitis o la
meningitis; trastornos cardiovasculares tales como la trombosis;
trastornos digestivos tales como la disfunción de la motilidad
gastrointestinal; la diabetes insípida; y la apnea del sueño.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento (incluida la
profilaxis) de los trastornos antes mencionados. En una realización
preferida, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento (incluida la
profilaxis) de la obesidad.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un procedimiento para tratar un trastorno
seleccionado del grupo constituido por los trastornos antes
mencionados que comprende la administración a un paciente en
necesidad de tal tratamiento de una dosis eficaz de un compuesto de
fórmula (I). En una realización preferida, se proporciona un
procedimiento de tratamiento (incluida la profilaxis) de la
obesidad.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I) en combinación con un vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable y un procedimiento para
prepara tal composición, que comprende combinar un compuesto de
fórmula (I) con un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un procedimiento para preparar un
compuesto de fórmula (I), por ejemplo del modo descrito a
continuación en los esquemas de reacción. R_{1} a R_{7} son como
se han definido previamente.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
"indoles 2,3-anillo-condensado
saturados" se refiere a un compuesto tricíclico que tiene un
anillo A conforme se ha definido en la presente memoria que está
condensado a un anillo de indol a través de un enlace doble en las
posiciones 2 y 3 del anillo de indol, en donde los átomos del anillo
A, distintos de los átomos de carbono en las posiciones insaturadas
2 y 3 del anillo de indol con el que se condensa A, están
saturados.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
"indoles 2,3-anillo-condensado
insaturados" se refiere a un compuesto tricíclico que tiene un
anillo A conforme se ha definido en la presente memoria que está
condensado a un anillo de indol a través de un enlace doble en las
posiciones 2 y 3 del anillo de indol, en donde uno o más de los
átomos del anillo A, distintos de los átomos de carbono en las
posiciones insaturadas 2 y 3 del anillo de indol con el que se
condensa A, están insaturados. Se comprenderá que la expresión
"indoles 2,3-anillo-condensado
insaturados" incluye compuestos en los que el anillo A es
aromático.
En el Esquema de reacción 1, los indoles
2,3-anillo-condensado saturados (IV)
se pueden formar por reacción secuencial de la
N-2-bromofenilacetamida
adecuadamente sustituida (por ejemplo R = CF_{3}) (II) con
metillitio y la cetona
2-halo-cíclica apropiada (III),
seguido de terc-butillitio y luego ácido trifluoroacético. El
N-alquil-indol con anillo condensado
(V) (por ejemplo R = terc-Bu) se puede obtener después por
reacción de (IV) con un carbamiletilsulfonato apropiado en presencia
de una base fuerte tal como el hidróxido potásico en un disolvente
tal como el metilsulfóxido. El indol (I) (R_{1} = R_{2} = H) se
puede obtener después por reacción del indol (V) con un reactivo
adecuado para descubrir la función amina protegida.
\newpage
Esquema de reacción
1
Los compuestos de fórmula (I) (R_{1} y/o
R_{2} = alquilo) se pueden preparar a partir de los compuestos de
fórmula (I) (R_{1} = R_{2} = H) mediante procedimientos estándar
tales como la alquilación reductora con un aldehído o una cetona
apropiado en presencia de un agente reductor tal como el
triacetoxiborohidruro sódico, el ácido fórmico o el cianoborohidruro
sódico.
Los indoles
2,3-anillo-condensado insaturados
(I) se pueden formar de manera similar a los indoles
2,3-anillo-condensado saturados (I),
a través de la intermediación del indol
2,3-anillo-condensado insaturado
(IV) obtenido a partir del indol
2,3-anillo-condensado saturado (IV)
en condiciones estándar de deshidrogenación tales como mediante el
tratamiento con DDQ o Pd sobre carbono en un disolvente adecuado tal
como el dioxano y el xileno, respectivamente.
De manera alternativa, los compuestos de la
invención se pueden preparar de forma conveniente según el esquema
de reacción 2. El tratamiento de la fenilhidrazina (II) con una
cetona cíclica en condiciones ácidas en un disolvente adecuado, tal
como el etanol o el agua, produce el indol (III). La reacción del
indol (III) con un agente alquilante tal como el terc-butilo
[2-[(1-metanosulfonil)oxi]propil]carbamato
en presencia de una base tal como el hidróxido potásico en un
disolvente adecuado, por ejemplo metilsulfóxido, da el
indol-carbamato (IV). Un compuesto de fórmula (I)
donde R_{1} = R_{2} = H se puede preparar por tratamiento de
(IV) con un ácido tal como el ácido clorhídrico en un disolvente
adecuado tal como el metanol o por el uso de una base fuerte tal
como el terc-butóxido potásico en un disolvente tal como el
metilsulfóxido. Un compuesto de fórmula (I) donde R_{1} y/o
R_{2} = alquilo se puede preparar por alquilación reductora usando
un aldehído o una cetona en presencia de un agente reductor tal como
el ácido fórmico, el cianoborohidruro sódico o el
triacetoxiborohidruro sódico.
Esquema de reacción
2
\vskip1.000000\baselineskip
Si, en cualquiera de los otros procedimientos
mencionados en la presente memoria, los grupos sustituyentes
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} o R_{7} son
distintos del requerido, el grupo sustituyente se puede convertir en
el sustituyente deseado mediante procedimientos conocidos. Los
sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} o
R_{7}pueden necesitar también protección frente a las condiciones
en las que se lleva a cabo la reacción. En tal caso, se puede
retirar el grupo protector después de completarse la reacción.
Los procedimientos descritos anteriormente se
pueden realizar para proporcionar un compuesto de la invención en
forma de base libre o como una sal de adición de ácido. Si el
compuesto de la invención se obtiene en forma de sal de adición de
ácido, la base libre se puede obtener basificando una disolución de
la sal de adición de ácido. A la inversa, si el producto del
procedimiento es una base libre, se puede obtener una sal de adición
de ácido disolviendo la base libre en un disolvente orgánico
adecuado y tratando la disolución con un ácido, de acuerdo con
procedimientos convencionales para preparar sales de adición de
ácido a partir de compuestos básicos.
Las composiciones de la presente invención se
pueden formular de modo convencional usando uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables. Por tanto, los compuestos activos de
la invención se pueden formular para la administración oral, bucal,
intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o
subcutánea), transdérmica o rectal o en una forma adecuada para la
administración por inhalación o insuflación.
Para la administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o
cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables tales como aglutinantes (por ejemplo
almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo lactosa, celulosa
microcristalina o fosfato cálcico); lubricantes (por ejemplo
estearato de magnesio, talco o gel de sílice); disgregantes (por
ejemplo almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o
humectantes (por ejemplo laurilsulfato sódico). Los comprimidos se
pueden recubrir mediante procedimientos bien conocidos en la
técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral
pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o
suspensiones, o se pueden presentar en forma de producto seco por
constitución con agua u otros vehículos adecuados antes de su uso.
Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios
convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como
agentes de suspensión (por ejemplo jarabe de sorbitol, metilcelulosa
o grasas comestibles hidrogenadas); emulsionantes (por ejemplo
lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo aceite
de almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por
ejemplo p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o
ácido sórbico).
Para la administración bucal, la composición
puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de forma
convencional.
Los compuestos activos de la invención se pueden
formular para la administración parenteral mediante inyección,
incluido el uso de técnicas convencionales catheterization o
infusión. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en
forma de dosis unitaria, por ejemplo en ampollas o en recipientes
multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden
tomar forma tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en
vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de
formulación tales como agentes de suspensión, de estabilización y/o
de dispersión.
De manera alternativa, el principio activo puede
estar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo
adecuado, por ejemplo agua estéril sin pirógenos, antes de su
uso.
Los compuestos activos de la invención se pueden
formular también en las composiciones rectales tales como
supositorios o enemas de retención, conteniendo, por ejemplo, bases
convencionales de supositorios tales como manteca de cacao u otros
glicéridos.
Para la administración intranasal o la
administración por inhalación, los compuestos activos de la
invención se administran de forma conveniente en forma de solución o
suspensión desde un recipiente con bomba pulverizadora que se
aprieta o bombea por el paciente o como presentación de aerosol
pulverizador desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con
el uso de un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u
otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la dosis
unitaria se puede determinar proporcionando una válvula para
administrar una cantidad medida. El recipiente presurizado o
nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto
activo. Las cápsulas y cartuchos (preparados, por ejemplo, de
gelatina) para su uso en un inhalador o insuflador, se pueden
formular conteniendo una mezcla de polvo de un compuesto de la
invención y una base adecuada en polvo tal como la lactosa o el
almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de
la invención para la administración oral, parenteral o bucal a un
humano adulto común para el tratamiento de las afecciones
mencionadas antes (por ejemplo, la obesidad) es de 0,1 a 500 mg del
principio activo por dosis unitaria, que se podría administrar, por
ejemplo, 1 a 4 veces al día.
La invención se describirá ahora en detalle en
referencia a los siguientes ejemplos.
La unión de los compuestos de fórmula (I) a los
receptores de serotonina se determinó in vitro mediante
procedimientos estándar. Las preparaciones se investigaron de
acuerdo con los ensayos dados anteriormente en la presente
memoria.
Procedimiento (a): Para la unión al receptor
5-HT_{2c}, los receptores
5-HT_{2c,} se marcaron radiactivamente con
[^{3}H]-5-HT. La afinidad de los
compuestos por los receptores 5-HT_{2c} en una
línea celular CHO se determinó de acuerdo con el procedimiento de D.
Hoyer, G. Engel y H.O. Kalkman, European J. Pharmacol 1985,
118, 13-23.
Procedimiento (b): Para la unión al receptor
5-HT_{2B}, los receptores
5-HT_{2B} se marcaron radiactivamente con
[^{3}H]-5-HT. La afinidad de los
compuestos por los receptores humanos 5-HT_{2B} en
una línea celular CHO se determinó de acuerdo con el procedimiento
de K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels y H. Lubbert, FEBS Lett.,
1994, 342, 85-90.
Procedimiento (c): Para la unión al receptor
5-HT_{2A}, los receptores
5-HT_{2A} se marcaron radiactivamente con
[^{I25}I]-DOI. La afinidad de los compuestos por
los receptores 5-HT_{2A} en una línea celular CHO
se determinó de acuerdo con el procedimiento de D. J. McKenna y S.
J. Peroutka, J. Neurosci., 1989, 9/10,
3482-90.
La actividad así determinada de los compuestos de
fórmula (I) se muestra en la tabla 1.
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\vskip1.000000\baselineskip
La actividad funcional de los compuestos de
fórmula (I) se analizó usando un lector de placas de imagen
fluorimétrica (FLIPR) del siguiente modo:
Las células CHO que expresan los receptores
h5-HT_{2C} o h5-HT_{2A} se
contaron y se sembraron en placas estándar de microtitulación de 96
pocillos antes del día del ensayo, para proporcionar una monocapa
confluente. Al día siguiente se tiñeron las células cargadas con el
colorante sensible a calcio Fluo 3-AM, mediante la
incubación con medio de mantenimiento de cultivo sin suero
conteniendo ácido plurónico y Fluo 3-AM disuelto en
DMSO, a 37ºC en una estufa de incubación con CO_{2} a una humedad
del 95%, durante aproximadamente 90 minutos. El colorante sin
incorporar se retiró lavando con una solución salina equilibrada de
Hank que contenía HEPES 20 mM y probenecida 2,5 mM (el tampón de
ensayo), usando un lavador automático de células, para dejar una
volumen total de 100 \mul/
pocillo.
pocillo.
El fármaco (disuelto en 50 \mul de tampón de
ensayo) se añadió a una velocidad de 70 \mul/s a cada pocillo de
la placa de 96 pocillos FLIPR durante las medidas de fluorescencia.
Las medidas se tomaron a intervalos de 1 segundo y se midió la señal
máxima de fluorescencia (aproximadamente 10-15
segundos después de la adición del fármaco) y se comparó con la
respuesta producida por 5-HT 10 \muM (definido
como 100%), lo cual se expresa como porcentaje de respuesta
(eficacia relativa). Las curvas de dosis y respuesta se construyeron
usando Graphpad Prism (Graph Software Inc.).
La así determinada actividad de los compuestos de
fórmula (I) se muestra en la tabla 2.
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\newpage
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió carbonato sódico (5,4 g, 44 mmol) y
anhídrido trifluoroacético (6,2 ml, 44 mmol) a una disolución
agitada de
2-bromo-4,5-difluoroanilina
[H. Ishikawa, T. Uno, H, Miyamoto, H. Hiraki, H. Tamaoka, M.
Tominaga y K. Nakagawa, Chem. Pharm. Bull, 1990,
38(9), 2459-2462] (7,2 g, 34 mmol) en éter
(50 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con
diclorometano (3 x 100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos,
se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron a
vacío para dar el producto (9,9 g, 94%) en forma de sólido de color
blanco. IR v_{max} (Nujol)/cm^{-1} 3270, 1716, 1550, 1489, 1465,
1226, 1181, 919, 876 y 821; RMN \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,45-7,5 (1H, dd, J 7,5 Hz),
8,28-8,34 (1H, dd, J 8 Hz) y 8,36 (1H, s
ancho).
Se enfrió hasta -78ºC una disolución agitada de
2'-Bromo-2,2,2-trifluoroacetanilida
(5,3 g, 35 mmol), en tetrahidrofurano (200 ml). Se añadió una
disolución de metillitio (12,5 ml, 35 mmol, 1,4 M en éter)
manteniendo la temperatura de reacción por debajo de -75ºC. Tras 10
minutos se añadió una disolución de terc-butillitio (20,5 ml,
70 mmol, 1,7 M en pentano) durante 5 minutos y la reacción se agitó
durante 1 hora a -78ºC. La mezcla se calentó hasta -50ºC y se añadió
gota a gota 2-clorociclopentanona (2,1 ml, 42 mmol).
La reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se
agitó durante 2 horas más. Se añadió una disolución de hidróxido
potásico en metanol (10%, 20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 12 h. La mezcla se vertió sobre ácido clorhídrico
diluido (5%, 150 ml) y se lavó con diclorometano (3 x 150 ml). La
fase acuosa se basificó (disolución acuosa de hidróxido sódico al
15%) y se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml). Se combinaron los
extractos orgánicos, se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron
y se concentraron a vacío para dar el producto (0,85 g, 11%)
en forma de sólido de color marrón claro. R_{f} 0,39 [SiO_{2};
heptano-acetato de etilo (10:3)]; RMN \delta_{H}
(400 MHz, CDCl_{3}) 1,53-1,67 (2H, m),
1,78-1,89 (1H, m), 2,02-2,17 (2H,
m), 2,29-2,37 (1H, m), 4,04 (1H, dd, J 6Hz),
6,21-6,26 (1H, m) y 6,86-6,94 (1H,
m).
Se enfrió hasta 0ºC una disolución agitada de
7,8-difluoro-1,2,3,3a,4,8a-hexahidro-8a-hidroxi-ciclopent[b]indol
(1,1 g, 5,2 mmol), en diclorometano (150 ml). Se añadió ácido
trifluoroacético (20 gotas) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió
sobre una disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico (20 ml) y
se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Se combinaron los
extractos orgánicos, se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron,
se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía en
columna [SiO_{2}; acetato de etilo-heptano (1:5)]
para proporcionar el producto (0,78 g, 78%) en forma de sólido
cristalino de color blanco. IR v_{max} (Nujol)/cm^{-1} 3467,
2925, 2854, 1565, 1515, 1450, 1348, 1327, 1244, 1053, 1025, 977,
857, 783, 630 y 516; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
2,49-2,58 (2H, m), 2,79-2,87 (2H,
m), 2,9-2,96 (2H, m), 6,81-6,95
(2H, m), y 7,83 (1H, s ancho).
Se añadió
7,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol
(0,56 g, 2,9 mmol) en porciones a una mezcla de metilsulfóxido (15
ml) e hidróxido potásico triturado (0,57 g, 10,2 mmol). La mezcla se
calentó hasta 35ºC y se agitó durante 30 minutos. Durante un periodo
de 1 hora se añadió una disolución de metanosulfonato de
(S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propano
(1,85 g, 7,3 mmol) en metilsulfóxido (5 ml), luego se agitó la
mezcla a 35ºC durante 20 horas. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla
se extrajo con éter (3 x 50 ml). Se combinaron los extractos
orgánicos, se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron, se
concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía en
columna [SiO_{2}; heptano-acetato de etilo (5:1)]
para dar el producto (0,55 g, 52%) en forma de sólido cristalino de
color blanco; IR v_{max} (Nujol)/cm^{-1} 3366, 1684, 1516, 1456,
1248, 1022 y 773; RMN \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,1 (3H,
d, J 7 Hz), 1,43 (9H, s ancho), 2,48-2,57
(2H, m), 2,79-2,87 (2H, m),
2,91-2,98 (2H, m), 3,84-3,92 (1H,
dd, J 7 Hz), 3,96-4,07 (1H, m), 4,08 (1H, s
ancho), 4,4 (1H, s ancho), 6,83-6,92 (1H, m) y
6,94-7,08 (1H, s ancho).
Una disolución de
(S)-4-[2-(terc-butoxicarbonilamino)propil]-7,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol
(0,4 g, 1,1 mmol) y ácido trifluoroacético (5 ml) en diclorometano
(15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se
hizo básica mediante la adición de una disolución acuosa de
hidróxido sódico (2 N), y luego se extrajo con diclorometano (3 x 50
ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (sulfato de
magnesio), se filtraron y se concentraron a vacío para dar un aceite
de color naranja. El aceite se disolvió en
2-propanol (5 ml) y la disolución se calentó hasta
ebullición y luego se añadió ácido fumárico (0,38 g, 3,3 mmol). La
mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. Se lavó la
pasa del filtro (2-propanol, éter) y se secó a
vacío para dar el compuesto del título (0,89 g, 68%) en forma de
sólido de color naranja claro. p.f. 154-156ºC (dec);
RMN \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 1,13 (3H, d,
J 7 Hz), 2,43-2,52 (2H, m),
2,78-2,94 (4H, m), 3,5-3,57 (1H, m),
4,13 (1H, d, J 8 Hz), 4,29 (1H, dd, J 6,5 Hz), 6,55
(2H, s), 7,01-7,10 (1H, m) y
7,26-7,31 (1H, m).
Se comprenderá que la referencia en la presente
memoria al fumarato de
(S)-1-(7,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina
se refiere a un compuesto preparado por el procedimiento anterior de
síntesis.
De acuerdo con los siguientes procedimientos de
síntesis se pueden preparar otros compuestos de fórmula (I) como se
han definido en la presente memoria.
Se usaron fenilhidrazinas sustituidas disponibles
comercialmente excepto los compuestos enumerados a continuación en
la tabla 3. Los compuestos enumerados en la tabla 3 se sintetizaron
de acuerdo con el procedimiento (procedimiento general de síntesis
A) dado a continuación para los compuestos 36a, 37a y 42a.
A ácido clorhídrico agitado (100 ml) a 0ºC se
añadió
3-metoxi-4-fluoroanilina
(10 g, 71 mmol) seguido de agua (10 ml) y más ácido clorhídrico (10
ml). La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente, se agitó
durante 20 minutos y luego se enfrió hasta -5ºC. Se añadió gota a
gota una disolución de nitrito sódico (5,14 g, 75 mmol) en agua (25
ml) de modo que la temperatura interna se mantuvo por debajo de los
0ºC. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó
durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta -5ºC y se añadió gota a gota
una disolución de cloruro de estaño (II) dihidrato (64 g, 284 mmol)
en ácido clorhídrico (200 ml) de modo que la temperatura interna se
mantuvo por debajo de los 0ºC. La mezcla se calentó a temperatura
ambiente, se agitó durante 3 horas y luego se filtró. La pasta del
filtro se lavó con ácido clorhídrico y se secó a vacío para dar un
sólido de color rosa (7,4 g). El precipitado de los filtrados
combinados se filtró, se lavó (ácido clorhídrico) y se secó a vacío
para dar una remesa adicional de producto (1,8 g. para proporcionar
un rendimiento combinado de 9,2 g, 67%). Los datos para la
4-fluoro-3-metoxifenilhidrazina
hidrazina clorhidrato se incluyen a continuación en la tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
En esta fórmula estructural puede haber una
pluralidad de grupos R, como se detalla a continuación en la tabla
3.
Los indoles enumerados a continuación en la tabla
4 se sintetizaron de acuerdo con los siguientes procedimientos de
síntesis (Procedimientos Generales B(i) y B(ii))
proporcionados a continuación para los compuestos 14b, 30b, 11b y
12b.
Procedimiento
B(i)
Una disolución de fenilhidrazina (32,44 g, 300
mmol) en 2-propanol (300 ml) se trató con
ciclopentanona (27 ml, 25,7 g, 305 mmol). La disolución se agitó a
20ºC durante 1 hora y se vertió en una mezcla de hielo (900 g) y
agua (300 ml). La mezcla enfriada se agitó hasta fundirse el hielo y
luego se filtró. La pasta del filtro se lavó con agua (2 x 300 ml)
para dar un sólido húmedo de color blanquecino (85 g). El sólido se
añadió a agua (540 ml) y la suspensión agitada se trató con ácido
sulfúrico concentrado (33 ml, 61 g, 600 mmol). La suspensión se
calentó después a reflujo durante 30 minutos, se enfrió hasta 0ºC y
luego se agitó durante 15 minutos. El sólido granate se filtró, se
lavó con agua (2 x 60 ml) y se secó al aire durante 18 h. El
producto bruto se añadió a diclorometano agitado (300 ml), se agitó
durante 30 minutos y se filtró. El residuo alquitranado se lavó con
diclorometano (100 ml) y el filtrado se trató con sílice (48 g), se
agitó durante 1 hora y se filtró. El residuo de sílice se lavó con
diclorometano (400 ml) y el filtrado se concentró para dar un
sólido, que se trituró con hexano para dar el
1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol (30 g,
65%) en forma de sólido de color rosa. Los datos analíticos para el
1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol se
incluyen a continuación en la tabla 4.
Cuando se obtuvo el intermedio de hidrazona en
forma de aceite, se usó el siguiente procedimiento:
Una disolución de la arilhidrazina (100 mmol) en
benceno (100 ml) se trató con ciclopentanona (9 ml, 8.6 g, 102
mmol). La disolución se calentó a reflujo con eliminación
azeotrópica del agua durante 30-60 minutos. La
disolución se dejó enfriar y se concentró a vacío para dar la
arilhidrazona en forma de aceite, que se usó directamente en la
etapa posterior como se ha descrito antes.
Procedimiento
B(ii)
A etanol (20 ml) desgasificado y agitado,
protegido de la luz y bajo una atmósfera de argón a temperatura
ambiente, se añadió 3-metoxifenilhidrazina
clorhidrato (1,0 g, 5,6 mmol) y ciclopentanona (0,5 ml, 5,7 mmol).
La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h, se enfrió hasta la
temperatura ambiente, se vertió después sobre 300 ml de agua helada
y se hizo básica con una disolución acuosa saturada de bicarbonato
sódico (hasta pH 8). La suspensión se filtró, y el sólido resultante
se lavó con agua y se secó para proporcionar el producto bruto en
forma de sólido de color marrón oscuro (0,95 g, 89%), que se
purificó mediante cromatografía en columna rápida [SiO_{2};
isohexano-diclorometano (3:2 \rightarrow 1:1)] y
proporcionó los productos isoméricos de indol separados. De manera
alternativa, el producto bruto se purificó mediante filtración de
una disolución de diclorometano a través de un lecho de sílice y
concentración a vacío seguido de trituración con tolueno,
filtración, y lavado del sólido resultante con
hielo-tolueno frío-heptano (1:1)
para proporcionar exclusivamente el 6-isómero. Los
datos analíticos para el
1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-ciclopent[b]indol
y el
1,2,3,4-tetrahidro-8-metoxi-ciclopent[b]indol
se incluyen a continuación en la tabla 4.
Para los ejemplos apropiados, los regioisómeros
de pentindol que provenían del uso de arilhidrazinas asimétricas se
separaron cromatografía en columna, recristalización en tolueno,
ciclohexano, isohexano o etanol o por trituración con tolueno o
pentano.
En esta fórmula estructural, puede existir un
doble enlace adicional en el anillo de 5 ó 6 miembros condensado con
el anillo de indol. En la tabla 4 a continuación, los sustituyentes
R_{4} a R_{7} son hidrógenos, a menos que se especifique otra
cosa en la columna 2.
Se pesó dibenciliden-acetona
paladio (0,155 g, 5% mol) y triciclohexilfosfina (0,19 g, 20% mol),
en un matraz prelavado con argón, y posteriormente se lavó con argón
durante 5 minutos antes de su disolución en tolueno (20 ml). La
mezcla de color granate se agitó a temperatura ambiente durante 5
minutos en atmósfera de argón, y luego se añadió
6-bromo-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol
(0,8 g, 3,4 mmol) en una porción. Después de 5 minutos más, se
añadió mediante una jeringa una disolución de
(triisopropilsilil)sulfuro de potasio (Tetrahedron
Letts., 1994, 35(20), 3221-3224 y
3225-6)) en tetrahidrofurano (6 ml) durante 4
minutos. La mezcla se agitó durante 45 minutos a temperatura
ambiente, se calentó a 80ºC (temperatura del baño) durante 70
minutos, y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente a lo largo
de 16 horas La mezcla se repartió en tolueno (40 ml) y agua (60 ml).
La fase acuosa separada se extrajo con tolueno (30 ml) y los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna [SiO_{2};
heptano-acetato de etilo (98:2) a (96:4)] para
proporcionar
1,2,3,4-tetrahidro-6-(triisopropilsilil)tiociclopent[b]indol
en forma de sólido de color amarillo claro (0,85 g, 73%); RMN (400
MHz, CDCl_{3}) \delta_{h} 7,76 (1H, s ancho, NH), 7,43 (1H, d,
J 1,5 Hz), 7,27-7,25 (1H, m), 7,18 (1H, dd,
J 8,2, 1,5 Hz), 2,85 (2H, obs dt, J 6,9, 1,6 Hz), 2,79
(2H, obs t, J 7,0 Hz), 2,52 (2H, obs quintete, J 7,0
Hz), 1,29-1,19 (3H, m), 1,08 (18H, d, J 7,0
Hz); HPLC: [Supelcosil ABZ+; 1,0 ml/min,
metanol-disolución acuosa de acetato de amonio 10
mM, (90:10)] 99% (11,1 min).
Una disolución de
1,2,3,4-tetrahidro-6-triisopropilsililtio-ciclopent[b]indol
(439 mg, 1,31 mmol) y fluoruro de cesio (395 mg, 2,62 mmol) en
dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Se añadió yodoetano (0.21 ml, 2,62 mmol) gota a gota a la suspensión
y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La
mezcla de reacción se vertió sobre agua helada (50 ml) y luego se
extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se combinaron los
extractos orgánicos, se secaron (sulfato de magnesio) y se
concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
en columna [SiO_{2}; heptano - acetato de etilo (5:1)] para
proporcionar el compuesto del título (158 mg, 56%) en forma de
sólido de color blanco; RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H}
1,26 (3H, t, J 7,03 Hz), 2,53 (2H, m), 2,78-2,93
(6H, m), 7,15 (1H, dd, J 1,51 Hz, 8,03Hz), 7,39 (1H, d,
J 1,51 Hz), 7,81 (1H, s ancho); IR _{Vmax}
(nujol)/cm^{-1} 3403, 3382, 2925, 2854, 1456, 1376 y 808.
Los indoles preparados de acuerdo con los
procedimientos anteriores de síntesis se pueden alquilar según el
procedimiento general de síntesis (Procedimiento General C)
proporcionado a continuación para el compuesto 30c. La tabla 5 da
detalles de los compuestos preparados de este modo.
Se calentó metilsulfóxido (40 ml) a 40ºC durante
15 minutos y se trató con hidróxido potásico en polvo (85%, 2,64 g,
40 mmol). La suspensión se agitó durante 5 minutos y luego se añadió
1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol (1,57 g,
10 mmol). La suspensión se agitó a 40ºC durante 60 minutos, luego se
añadió gota a gota en porciones una disolución de
(R)-terc-butilo
[2-[(1-metanosulfonil)oxi]propil]carbamato
(6,33 g, 25 mmol) en metilsulfóxido (13 ml) cada 10 minutos durante
90 minutos. La suspensión resultante se agitó a 40ºC durante 18
horas y luego se enfrió. Se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (2.3 ml, 2,2 g, 10 mmol) y la suspensión se
agitó durante 2 horas más a 20ºC y se vertió sobre una mezcla de
hielo (165 g) y agua (55 ml). La suspensión se agitó durante 1 hora
y después se filtró el producto bruto, se lavó con agua (2 x 25 ml)
y se secó al aire durante 5 minutos [De manera alternativa, el
desarrollo empleó extracción con acetato de etilo y cromatografía
(SiO_{2}; acetato de etilo - diclorometano (0:1 \rightarrow
1:19)]. El producto bruto se disolvió en acetato de etilo, se secó
(sulfato de magnesio) y se concentró para dar un sólido que se
trituró con hexano para proporcionar el producto en forma de sólido
de color blanquecino (2,34 g, 74%). Los datos para el (R)
4-[2-(terc-butoxicarbonilamino)propil]-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol
se enumeran en la tabla 5.
En esta fórmula estructural, puede existir un
doble enlace adicional en el anillo de 5 ó 6 miembros condensado con
el anillo de indol. En la tabla 5 más abajo, los sustituyentes
R_{4} a R_{7} son hidrógeno, a menos que se especifique otra
cosa (véase la columna 2). En la tabla 5 más abajo, la
estereoquímica en la cadena lateral se indica en la columna 3.
A una disolución de TEMPO.tetrafluoroborato (2,8
g, 11,5 mmol) en acetonitrilo/agua (9:1, 50 ml) se añadió gota a
gota una disolución de (S)
4-[2-(terc-butoxi-carbonilamino)propil]-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol
(1,5 g, 5,1 mmol) en acetonitrilo - agua (9:1, 50 ml). La mezcla se
agitó durante 16 horas, luego se retiró el disolvente a vacío y el
residuo se adsorbió sobre alúmina (20 g) y se purificó mediante
cromatografía en columna [Al_{2}O_{3}; heptano -acetato de
etilo (10:3)] para proporcionar el producto (0,7 g, 42%) en forma de
sólido de color blanco; RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta_{H} 1,13 (3H, d, J 6,53 Hz), 1,21 (9H, s ancho),
2,82 (2H, m), 3,09 (2H, m), 3,83-4,28 (3H, m), 6,94
(1H, d, J 8,03 Hz), 7,19 (1H, t, J 7,53 Hz), 7,27 (1H,
d t, J 1,0 Hz, 7,53 Hz), 7,58-7,71 (2H, m);
IR v_{max} (nujol)/cm^{-1} 3365, 2924, 2854, 1685, 1538, 1524,
1478, 1452, 1366, 1248, 1168, 1052 y 743.
Las aminas protegidas preparadas como se ha
descrito antes se desprotegieron de acuerdo con los siguientes
procedimientos de síntesis (Procedimientos Generales D(i),
D(ii) y D(iii)) dados a continuación para los ejemplos
23, 36 y 45, para proporcionar los compuestos de fórmula (I). Los
datos para estos ejemplos se dan en la tabla 6.
Procedimiento
D(i)
Se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano;
1,4 ml, 5,6 mmol) a una disolución agitada de (S)
8-benciloxi-4-[2-(terc-butoxi-carboniIamino)propil]-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol
(250 mg, 0,59 mmol) en metanol (10 ml) bajo atmósfera de argón a
temperatura ambiente y luego se agitó la mezcla durante 16 h. Se
añadió éter (20 ml), y la suspensión resultante se enfrió (baño de
agua helada), se filtró y se lavó el sólido con éter enfriado en
hielo para
proporcionar el producto (183 mg,
89%) en forma de polvo de color turquesa claro. Los datos para el
clorhidrato de
(S)-1-(8-benciloxi-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina
se incluyen a continuación en la tabla
6.
Procedimiento
D(ii)
Se añadió terc-butóxido potásico (0,126 g,
1,12 mmol) a porciones durante 4 minutos a una disolución agitada de
(R)
4-[2-(terc-butoxi-carbonilamino)propil]-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-cicIopent[b]indol
(0,405 g, 1,12 mmol) en metilsulfóxido (10 ml), bajo atmósfera de
argón a 0ºC. La reacción se agitó bajo atmósfera de argón a
temperatura ambiente durante 20 h, se vertió en hielo/agua (2:1, 150
ml) y se agitó hasta que se fundió todo el hielo. La suspensión
acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua (2 x 20 ml),
salmuera (20 ml), luego se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron a vacío. El residuo se disolvió en
2-propanol (5 ml) caliente y se añadió gota a gota a
una disolución agitada de ácido fumárico (0.12 g, 1 mmol) en
2-propanol (5 ml) caliente. La mezcla se enfrió
hasta 0ºC, se diluyó con éter (50 ml) y se filtró. Se lavó la pasta
del filtro (2-propanol enfriado con hielo, éter) y
se secó a vacío para proporcionar el hemifumarato en forma de sólido
de color blanquecino (0,27 g, 75%). Los datos para el hemifumarato
de
(R)-1-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-ciclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina
se incluyen a continuación en la tabla
6.
6.
Procedimiento
D(iii)
Se enfrió a 0ºC (hielo) una disolución agitada de
(S)
4-[2-(terc-butoxi-carbonilamino)propil]-3,4-dihidro-1-oxo-2H-ciclopent[b]indol
(0,1 g, 0,3 mmol) en diclorometano (5 ml). Se añadió gota a gota
ácido trifluoroacético (2 ml, 26 mmol) a la mezcla y continuó la
agitación a 0ºC durante 5 h. La mezcla se vertió sobre agua helada
(10 ml), se basificó (pH 8-9) usando una disolución
acuosa de hidróxido de sodio (2 N) y luego se extrajo con
diclorometano (2 x 10 ml). Se combinaron los extractos orgánicos,
se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron hasta sequedad, luego se
disolvieron en metanol - diclorometano (1:9, 10 ml), se trataron
con una disolución de cloruro de hidrógeno etéreo (1 M, 1 mmol) y se
concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título en
forma de sólido de color blanco (0,057 g, 72%). Los datos para el
ejemplo 45 se enumeran a continuación en la tabla 6.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
En esta fórmula estructural, puede existir un
doble enlace adicional en el anillo de 5 ó 6 miembros condensado con
el anillo de indol. En la tabla 6 más abajo, los sustituyentes
R_{4} a R_{7} son hidrógeno, a menos que se especifique otra
cosa (véase la columna 2). En la tabla 6 más abajo, la
estereoquímica en la cadena lateral se indica en la columna 3. Los
compuestos en los que n = 2 y el compuesto 6 no están incluido en el
alcance de la presente invención
Claims (25)
1. Un compuesto químico de fórmula (I):
en el
que:
R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y alquilo;
R_{3} es alquilo;
R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alcoxi y
alquilo; y
A es un anillo heterocíclico aromático o
parcialmente insaturado de 5 miembros o un anillo carbocíclico
parcialmente insaturado de 5 miembros,
y las sales farmacéuticamente aceptable y
compuestos de adición del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que R_{1} y R_{2} se seleccionan de
hidrógeno y alquilo inferior, donde alquilo inferior es un grupo
seleccionado de metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo o butilo
terciario.
3. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que R_{1} y R_{2} son hidrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, 2 ó 3 en el que R_{3} es alquilo inferior donde
alquilo inferior es un grupo seleccionado de metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo o butilo terciario.
5. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, 2 ó 3 en el que R_{3} es metilo.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente en el que R_{4} se selecciona de
hidrógeno, halógeno, alquilo y alcoxi.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente en el que R_{4} es hidrógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente en el que R_{6} se selecciona de
hidrógeno y halógeno.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente en el que R_{7} se selecciona de
hidrógeno, halógeno y alcoxi.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente en el que R_{5} se selecciona de
hidrógeno, halógeno y alcoxi.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente en el que A está parcialmente
insaturado.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente en el que A contiene un heteroátomo
seleccionado de N, O y S.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9 en el que A es un anillo carbocíclico
parcialmente insaturado de 5 miembros, o un anillo heterocíclico
aromático de 5 miembros.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9 en el que A se selecciona de
ciclopentenilo y tienilo.
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que se selecciona de
(S)-1-(7,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina,
(S)-1-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina,
(S)-1-(8-cloro-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina,
(S)-1-(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina,
(S)-1-(7-fluoro-6-metoxi-
1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina,
(S)-1-(7-fluoro-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrocicIopent[b]indol-4-il)-2-propilamina,
(S)-1-(8-cloro-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-
ciclopent[b]indol-4-il)-2-propiIamina, (S)-1-(1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina, (R)-1-(1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indoI-4-il)-2-propilamina.
ciclopent[b]indol-4-il)-2-propiIamina, (S)-1-(1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indol-4-il)-2-propilamina, (R)-1-(1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indoI-4-il)-2-propilamina.
16. Un compuesto de fórmula (I) como el
definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su
uso en terapia.
17. El uso de un compuesto de fórmula (I) como el
definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central; lesión al sistema nervioso central;
trastornos cardiovasculares; trastornos gastrointestinales; diabetes
insípida y apnea del sueño.
18. Un uso de acuerdo con la reivindicación 17
en el que los trastornos del sistema nervioso central se seleccionan
de la depresión, la depresión atípica, los trastornos bipolares, los
trastornos de ansiedad, los trastornos
obsesivo-compulsivos, las fobias sociales o estados
de pánico, los trastornos del sueño, la disfunción sexual, las
psicosis, la esquizofrenia, las migrañas y otras afecciones
asociadas con la cefalea u otro dolor, la presión intracraneal
elevada, la epilepsia, los trastornos de personalidad, los
trastornos de conducta relacionados con la edad, los trastornos de
conducta asociados con la demencia, los trastornos mentales
orgánicos, los trastornos mentales en la infancia, la agresividad,
los trastornos de memoria relacionados con la edad, el síndrome de
fatiga crónica, la adicción al alcohol y las drogas, la obesidad, la
bulimia, la anorexia nerviosa o el síndrome de tensión
premenstrual.
19. Un uso de acuerdo con la reivindicación 17
en el que la lesión al sistema nervioso central es por traumatismo,
accidente cerebrovascular, enfermedades neurodegenerativas o
enfermedades tóxicas o infecciosas del SNC.
20. Un uso de acuerdo con la reivindicación 19
en el que dicha enfermedad tóxica o infecciosa del SNC es la
encefalitis o la meningitis.
21. Un uso de acuerdo con la reivindicación 17
en el que el trastorno cardiovascular es la trombosis.
22. Un uso de acuerdo con la reivindicación 17
en el que el trastorno gastrointestinal es una disfunción de la
motilidad gastrointestinal.
23. Un uso de acuerdo con la reivindicación 17
en el que dicho medicamento es para el tratamiento de la
obesidad.
24. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 23 en el que dicho tratamiento es un
tratamiento profiláctico.
25. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I) como el alegado en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 en combinación con un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
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