ES2260931T3

ES2260931T3 - Derivados de indazol con actividad sobre el receptor 5-ht2.

Info

Publication number: ES2260931T3
Application number: ES99943082T
Authority: ES
Inventors: David Reginald Adams; Jonathan Mark Bentley; Jonathan Richard Anthony Roffey; Richard John Hamlyn; Ashley Roger George
Original assignee: Vernalis Research Ltd
Current assignee: Vernalis Research Ltd
Priority date: 1998-09-01
Filing date: 1999-09-01
Publication date: 2006-11-01
Anticipated expiration: 2019-09-01
Also published as: WO2000012481A3; DE69930397D1; EP1129078A2; US6552062B1; DE69930397T2; GB9819032D0; WO2000012481A2; CA2341612A1; EP1129078B1; JP2002525280A; ATE320419T1; AU5636799A

Abstract

Un compuesto químico de fórmula (I): (Ver fórmula) En la que: R1 a R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo; R4 a R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, arilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, arilsulfoxilo, arilsulfonilo, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro, ciano, carboxaldehído, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, aminocarboniloxi, monoalquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, monoalquilaminocarbonilamino y dialquilaminocarbonilamino; y R8 se selecciona entre metilo, etilo, propilo y butilo, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en los que dichos grupos alquilo se seleccionan entre radicales hidrocarbilo sustituidos o insustituidos, ramificados o no ramificados, cíclicos o acíclicos, saturados o insaturados, y dichos grupos arilo se seleccionan entre fenilo, naftilo, piridilo, pirrolilo, fluranilo y tienilo sustituidos e insustituidos, y en los que los sustituyentes en dichos grupos alquilo y arilo sustituidos se seleccionan independientemente entre: alquilo; arilo; arilalquilo; átomos de halógenos; grupos haloalquilo; grupos que contienen oxígeno seleccionados entre hidroxi, hidroxialquilo, aril(hidroxi)alquilo, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo, carboxaldehído, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilalquilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono- o di-alquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono- o di-alquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi, mono- o di-alquilaminocarbonilamino y arilaminocarbonilamino; grupos que contienen nitrógeno seleccionados entre amino, mono- o di-alquilamino, aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, azidas, ciano, cianoalquilo y nitro; grupos que contienen azufre seleccionados entre alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo y arilsulfonilalquilo; y grupos heterocíclicos seleccionados entre tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, acetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo.

Description

Derivados de indazol con actividad sobre el receptor 5-HT_{2}.

La presente invención se relaciona con los derivados del indazol, con los procesos e intermediarios para su preparación, con las composiciones farmacéuticas que los contienen y con su uso medicinal. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para tratar la obesidad y otros trastornos.

Se ha reconocido que la obesidad es un proceso de enfermedad influenciado por factores ambientales en la que los tradicionales procedimientos de pérdida de peso de las dietas y el ejercicio necesitan ser suplementados mediante productos terapéuticos (S. Parker, "Obesity: Trends and Treatments", Script Reports, PJB Publications Ltd, 1996).

Siempre que se clasifica a alguien como enfermo de sobrepeso u obeso generalmente se determina en base a su índice de masa corporal (BMI) que se calcula dividiendo el peso corporal (kg) entre el cuadrado de la altura (m^{2}). De esta forma, las unidades del BMI son kg/m^{2} y es posible calcular el intervalo de BMI asociado con una mortalidad mínima en cada década de vida. El sobrepeso se define como un BMI en el intervalo 25-30 kg/m^{2}, y la obesidad como un BMI mayor de 30 kg/m^{2}. Hay problemas con esta definición en tanto que no tiene en cuenta la proporción de masa corporal que es músculo en relación a la grasa (tejido adiposo). Para tener esto en cuenta, la obesidad también puede definirse en base al contenido en grasa corporal: mayor del 25% y del 30% en varones y mujeres, respectivamente.

Según aumenta el BMI hay un incremento del riesgo de muerte por una variedad de causas que es independiente de otros factores de riesgo. Las enfermedades más comunes con la obesidad son enfermedad cardiovascular (particularmente la hipertensión), diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de la diabetes), enfermedad de la vesícula biliar (particularmente cáncer) y enfermedades de la reproducción. La investigación ha mostrado que incluso una reducción modesta del peso corporal puede suponer una reducción significativa del riesgo de desarrollar enfermedad coronaria del corazón.

Los compuestos comercializados como agentes anti-obesidad incluyen Orlistat (Reductil®) y Sibutramina. El Orlistat (un inhibidor de la lipasa) inhibe directamente la absorción de grasa y tiende a producir una elevada incidencia de efectos colaterales desagradables (aunque relativamente inocuos) tales como diarrea. La Sibutramina (un inhibidor de la reabsorción que combina 5-HT/noradrenalina) puede incrementar la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca en algunos pacientes. Se ha informado que los inhibidores de la liberación/reabsorción de serotonina fenfluramina (Pondimin®) y dexfenfluramina (Redux^{TM}) disminuyen la absorción de alimento y el peso corporal durante un periodo prolongado de tiempo (mayor de 6 meses). Sin embargo, ambos productos fueron retirados tras informes de evidencias preliminares de anormalidades de la válvula cardiaca asociadas a su uso. Por tanto existe una necesidad para el desarrollo de un agente anti-obesidad más seguro.

Se ha mostrado que los agonistas parciales no selectivos del receptor 5-HT_{2C} clorofenilpiperazina (mCPP) y trifluorometilfenilpiperazina (TFMPP) reducen la absorción de alimento en ratas (G.A. Kennett y G. Curzon, Psychopharmacol., 1988, 96, 93-100; G.A. Kennett, C.T. Dourish y G. Curzon, Eur. J. Pharmacol., 1987, 141, 429-435) y aceleran la aparición de la secuencia comportamental de saciedad (S.J. Kitchener y C.T. Dourish, Psychopharmacol., 1994, 113, 369-377). Recientes hallazgos a partir de estudios con mCPP en voluntarios humanos normales y en sujetos obesos también han mostrado disminución de la absorción de alimento. Así, una sencilla dosis de mCPP disminuyó la absorción de alimento en mujeres voluntarias (A.E.S. Walsh et al., Psychopharmacol., 1994, 116, 120-122) y disminuyó el apetito y el peso corporal de varones y mujeres obesos durante el tratamiento subcrónico por un periodo de 14 días (P.A. Sargeant et al., Psychopharmacol., 1997, 133, 309-312). La acción anoréxica del mCPP está ausente en la anulación del receptor 5-HT_{2C} de ratones mutantes (L.H. Tecott et al., Nature, 1995, 374, 542-546) y es antagonizado en ratas por el antagonista SB-242084 del receptor 5-HT_{2C} (G.A. Kennett et al., Neuropharmacol., 1997, 36, 609-620). Parece por tanto que el mCPP disminuye la absorción de alimento mediante una acción agonista en el receptor 5-HT_{2C}.

Otros compuestos que se han propuesto como agonistas del receptor 5-HT_{2C} para uso en el tratamiento de la obesidad incluyen los 1-aminoetil indoles sustituidos revelados como A-0655440. CA-2132887 y CA-2153937 revelan que los derivados del 1-aminoetilpirrol tricíclico y los derivados del 1-aminoetil pirazol tricíclico se unen a los receptores 5-HT_{2C} y pueden usarse en el tratamiento de la obesidad. El documento WO-A-98/30548 revela los compuestos de aminoalquilindazol como agonistas del 5-HT_{2C} para el tratamiento de las enfermedades del SNC y los trastornos de regulación del apetito.

Es un objeto de esta invención el proporcionar ligandos del receptor 5-HT_{2} selectivos y que actúen directamente para uso en terapia y particularmente para uso como agentes anti-obesidad. Un objeto adicional de esta invención es el de proporcionar ligandos que actúen directamente selectivos para los receptores 5-HT_{2B} y/o 5-HT_{2C}, para uso en terapia y particularmente para uso como agentes anti-obesidad. Un objeto adicional de esta invención es el de proporcionar ligandos del receptor 5-HT_{2C} selectivos y que actúen directamente, preferiblemente agonistas del receptor 5-HT_{2C}, para uso en terapia y particularmente para uso como agentes anti-obesidad.

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De acuerdo con la presente invención se proporciona un compuesto químico de fórmula (I):

1

donde:

R_{1} a R_{3} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo;

R_{4} a R_{7} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, arilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, arilsulfoxilo, arilsulfonilo, alquilsufoxilo, alquilsulfonilo, nitro, ciano, carboxaldehído, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, aminocarboniloxio, monoalquilaminocarboniloxio, dialquilaminocarboniloxio, monoalquilaminocarbonilamino y dialquilaminocarbonilamino; y R_{8} se selecciona entre metilo, etilo, propilo y butilo, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Tal como se usa aquí, el término "alquilo" significa un radical hidrocarbilo ramificado o sin ramificar, cíclico o acíclico, saturado o insaturado (p.ej. alquenilo o alquinilo). Cuando sea cíclico, el grupo alquilo es preferiblemente de C_{3} a C_{12}, más preferiblemente de C_{5} a C_{10}, aún más preferiblemente C_{5}, C_{6} o C_{7}. Cuando se acíclico, el grupo alquilo es preferiblemente de C_{1} a C_{10}, más preferiblemente de C_{1} a C_{6}, aún más preferiblemente metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo) o butilo (n-butilo, isobutilo o butilo terciario), más preferiblemente metilo.

Tal como se usa aquí, el término "alquilo inferior" significa metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo) o butilo (n-butilo, isobutilo o butilo terciario).

Tal como se usa aquí, el término "arilo" significa grupo aromático seleccionado entre fenilo y naftilo, o grupo heteroaromático seleccionado entre piridilo, pirrolilo, furanilo y tienilo.

Los grupos alquilo y arilo pueden estar sustituidos o insustituidos. Cuando están sustituidos, generalmente habrá presentes de 1 a 3 sustituyentes, preferiblemente 1 sustituyente. Los sustituyentes se seleccionan entre:

grupos que contienen carbono seleccionados entre

: alquilo,

: arilo,

arilalquilo: (p.ej. fenilo sustituido o insustituido, bencilo sustituido o insustituido);

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átomos de halógeno y grupos que contienen halógenos seleccionados entre

haloalquilo: (p.ej. trifluorometilo);

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grupos que contienen oxígeno seleccionados entre

alcoholes: (seleccionados entre hidroxi, hidroxialquilo, aril(hidroxi)alquilo),

éteres: (seleccionados entre alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo),

aldehídos: (seleccionados entre carboxaldehído),

cetonas: (seleccionados entre alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilalquilo),

ácidos: (seleccionados entre carboxi, carboxialquilo),

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: derivados ácidos seleccionados entre ésteres

\quad: (seleccionados entre alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo),

amidas: (seleccionados entre aminocarbonilo, mono- o di- alquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono- o di- alquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo),

carbamatos: (seleccionados entre alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono- o di- alquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi)

y ureas: (seleccionados entre mono- o di- alquilaminocarbonilamino o arilaminocarbonilamino);

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grupos que contienen nitrógeno seleccionados entre

aminas: (seleccionados entre amino, mono- o di- alquilamino, aminoalquilo, mono- o di- alquilaminoalquilo),

: azidas,

nitrilos: (seleccionados entre ciano, cianoalquilo),

: nitro;

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grupos que contienen azufre seleccionados entre

: tioles, tioéteres, sulfóxidos y sulfonas

\quad: (seleccionados entre alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo);

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y grupos heterocíclicos

\quad: (seleccionados entre tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, acetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo).

Tal como se usa aquí, el término "alcoxi" significa alquil-O- y "alcoilo" significa alquil-CO-. Los grupos sustituyentes del alcoxi o grupos sustituyentes que contienen alcoxi pueden ser sustituidos por uno o más grupos alquilo.

Tal como se usa aquí, el término "halógeno" significa radical de flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente un radical de flúor, cloro o bromo, y aún más preferiblemente un radical de flúor o cloro.

Tal como se usa aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I). Las sales pueden prepararse a partir de ácidos y bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo ácidos y bases inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen el acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, hidrobrómico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, músico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluenosulfónico y similares. Se prefieren particularmente los ácidos fumárico, clorhídrico, bromhídrico, succínico, fosfórico, sulfúrico y metanosulfónico. Las sales de base aceptables incluyen metal alcali (p.ej. sodio, potasio), metal terrestre alcalino (p.ej. calcio, magnesio) y sales de aluminio.

Preferiblemente, los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan entre compuestos en los que R_{1} sea lo mismo que R_{2}. Preferiblemente, R_{1} y R_{2} son los dos hidrógeno.

En una realización de la presente invención, R_{1} es hidrógeno y R_{2} es alquilo, preferiblemente un alquilo menor, y preferiblemente metilo. En una realización adicional, R_{1} es hidrógeno y es arilalquilo, preferiblemente arilmetilo. Donde R_{2} sea arilalquilo, se prefiere que el mencionado sustituyente arilo sea un grupo fenilo o tienilo sustituido o insustituido.

Preferiblemente, los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan entre compuestos en los que R_{3} sea alquilo, preferiblemente un alquilo inferior, y preferiblemente metilo. Donde R_{3} sea alquilo, el átomo de carbono al cual R_{3} vaya ligado es un átomo de carbono asimétrico. Se prefiere que este carbono asimétrico esté en la configuración (S), en la que la adscripción estereoquímica se define con respecto a un compuesto en el que R_{3} sea un grupo alquilo insustituido.

R_{4} a R_{7} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (incluyendo cicloalquilo, halo-alquilo, (como triflurometilo) y arilalquilo), arilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxi (incluyendo arilalcoxi), ariloxi, alquiltio, ariltio, arilsulfoxil, alquilsulfonil, nitro, ciano, carboxaldehído, alquilcarbonil, arilcarbonil, aminocarbonil, monoalquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, alcoxicarbonilamino, aminocarboniloxi, monoalquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, monoalquilaminocarbonilamino y dialquilaminocarbo-
nilamino.

En una realización de la invención R_{4} a R_{7} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (incluyendo cicloalquilo, halo-alquilo, (como triflurometilo) y arilalquilo), arilo, alcoxi (incluyendo arilalcoxi), ariloxi, alquiltio, alquilsulfoxil y alquilsulfonil.

Preferiblemente, los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan entre compuestos en los que uno o más de entre R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} sea(n) hidrógeno. Preferiblemente, uno o ambos de entre R_{4} y R_{7} son hidrógeno.

En una realización preferida de la invención, uno o más, preferiblemente uno o dos, de entre R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} se seleccionan entre halógeno, preferiblemente flúor, cloro y bromo. Preferiblemente uno o ambos de entre R_{5} y R_{6} se seleccionan entre un halógeno.

En una realización preferida alternativa, R_{5} se selecciona entre halógeno, alcoxi (preferiblemente un alcoxi menor), alquiltio (preferiblemente un alquiltio menor) y alquilo (preferiblemente trifluorometilo).

En una realización preferida alternativa adicional, R_{6} se selecciona entre hidrógeno y halógeno (preferiblemente flúor).

Los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan entre compuestos en los que R_{8} es metilo, etilo, propilo o butilo, preferiblemente metilo o etilo, más preferiblemente etilo.

En una realización preferida de la invención, los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan entre 1-(6-metoxi-3-metilindazol-1-il)-2-propilamina, 1-(5,6-difluoro-3-metilindazol-1-il)-2-propilamina, 1-(6-cloro-5-fluoro-3-metilindazol-1-il)-2-propilamina, 1-(3-etil-6-trifluorometilindazol-1-il)-2-propilamina, 1-(6-bromo-3-etilindazol-1-il)-2-propilamina y 1-(3-etil-6-metiltioindazol-1-il)-2-propilamina. Se prefieren particularmente 1-(3-etil-6-metiltioindazol-1-il)-2-propilamina y 1-(6-bromo-3-etilindazol-1-il)-2-propilamina. Se prefiere que los compuestos sean los enantiómeros (S) de los mismos. Donde los compuestos de la fórmula (I) estén en forma de sal, se prefiere particularmente la sal de fumarato.

Los compuestos de la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, de modo que los compuestos pueden existir en diferentes formas esteroisoméricas. Los compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos o formas óptimamente activas. Las formas óptimamente activas pueden obtenerse mediante resolución de los racematos o por síntesis asimétrica.

En una representación preferida de la invención, un compuesto de la fórmula (I) está en la forma de su enantiómero (S), esencialmente libre de su enantiómero (R). Usado aquí, el término "esencialmente libre de su enantiómero (R)" significa que una composición que comprenda un compuesto de la fórmula (I) contiene una proporción mayor del enantiómero (S) del compuesto de la fórmula (I) en relación al enantiómero (R) del compuesto de la fórmula (I). En una representación preferida de la presente invención, el término "esencialmente libre de su enantiómero (R)", usado aquí, significa que la composición contiene al menos el 90% del peso del enantiómero (S) y el 10% del peso o menos del enantiómero (R). En una representación preferida adicional, el término "esencialmente libre de su enantiómero (R)" significa que la composición contiene al menos el 99% del peso del enantiómero (S) y un 1% o menos del enantiómero (R). En otra representación preferida, el término "esencialmente libre de su enantiómero (R)" significa que la composición contiene el 100% del peso del enantiómero (S). Los porcentajes anteriores se asan en la cantidad total de un compuesto de la fórmula (I) presente en la composición.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) para uso en terapia.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden usarse en el tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de trastornos asociados con la función del receptor 5-HT_{2}. Los compuestos pueden actuar como agonistas o antagonistas del receptor. Preferiblemente, los compuestos pueden usarse en el tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de trastornos donde se requiera un agonista del receptor 5-HT_{2C}.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden usarse en el tratamiento o prevención de trastornos del sistema nervioso central tales como depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras condiciones asociadas con dolor cefálico u otro daño, presión intracraneal incrementada, epilepsia, trastornos de la personalidad, trastornos comportamentales relacionados con la edad, trastornos comportamentales asociados con la demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en la infancia, agresividad, trastornos de la memoria relacionados con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a las drogas y al alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa o tensión premenstrual; daño del sistema nervioso central como por trauma, golpe, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades tóxicas o infecciosas del SNC tales como encefalitis o meningitis; trastornos cardiovasculares tales como trombosis; trastornos gastrointestinales tales como disfunción de la motilidad gastrointestinal; diabetes insipidus; y apnea del sueño.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona uso de un compuesto de la fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento (incluyendo la profilaxis) de los trastornos mencionados anteriormente. En una representación preferida, se proporciona uso de un compuesto de la fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento (incluyendo la profilaxis) de la obesidad.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) en combinación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de la Reacción 1. R_{1} a R_{8} son como previamente se han definido. El (indazolil)-alquiletanol (III) puede preparase mediante la reacción del indazol sustituido (II) con un óxido de alquileno en presencia de una base fuerte como el hidruro de sodio en un solvente como el tetrahidrofurano. El derivado azido correspondiente (V) puede formarse en un proceso de dos pasos entre el derivado (III) mediante la formación del mesilato (IV), obtenido mediante la reacción del (III) con metanosulfonil clorido en presencia de una base como la trietilamina, y el consiguiente tratamiento del mesilato (IV) con azida de sodio en un solvente como la dimetil formamida. El azidoindazol (V) puede entonces reducirse a un compuesto de la fórmula (I) (R_{1} = R_{2} = H) usando por ejemplo una mezcla de polvo de zinc y hexahidrato clorido de níquel en un solvente como el tetrahidrofurano. Los compuestos de la fórmula (I) (R_{1} y/o R_{2} = alquilo) pueden prepararse por procedimientos estándar tales como la alquilación reductiva del compuesto (I) (R_{1} = R_{2} = H) con un aldehído o cetona apropiado en presencia de un agente reductor como el triacetoxiborohidruro de sodio, ácido fórmico o cianoborohidruro de sodio.

Esquema de la Reacción 1

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Alternativamente, los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de la Reacción 2. R_{1} a R_{8} son como previamente se han definido. La hidrazona (VII) puede prepararse mediante la reacción de la alquil-aril cetona (VI) con hidracina. El indazol (II) puede formarse a partir de la hidrazona (VII) mediante ciclización inducida térmicamente con eliminación de fluoruro de hidrógeno. El carbamato (VIII) puede formarse mediante la reacción del indazol (II) con un 2-carbamiletilsulfonato en presencia de una base fuerte como el hidróxido de potasio en un solvente como el metil sulfóxido. La indazol-2-alquilamina (I) (R_{1} = R_{2} = H) puede obtenerse mediante reacción del carbamato (VIII) con un reactivo adecuado para revelar la función de la amina protegida.

Esquema de la Reacción 2

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Si en cualquiera de los otros procesos mencionados aquí el grupo sustituyente R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} o R_{8} es otro del requerido, el grupo sustituyente puede convertirse en el sustituyente requerido por procedimientos conocidos. Los sustituyentes R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} o R_{8} también pueden necesitar ser protegidos contra las condiciones bajo las cuales se desarrolla la reacción. En tal caso, el grupo protector puede retirarse una vez que la reacción se haya completado.

Los procesos descritos anteriormente pueden desarrollarse para dar un compuesto de la invención en la forma de una base libre o como una sal de adición ácida. Si el compuesto de la invención se obtiene como una sal de adición ácida, la base libre puede obtenerse basificando una solución de la sal de adición ácida. Por el contrario, si el producto del proceso es una base libre, puede obtenerse una sal de adición ácida, particularmente una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un solvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales de adición ácida a partir de compuestos básicos.

Las composiciones de la presente invención pueden formularse de una forma convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos activos de la invención pueden formularse para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (p.ej., intravenosa, intramuscular o subcutánea), transdérmica o rectal, o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.

Para administración oral, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden adoptar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparados mediante medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes ligantes (p.ej. almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxopropilmetilcelulosa); de carga (p.ej. lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (p.ej. estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (p.ej. almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o agentes humidificadores (p.ej. laurel sulfato de sodio). Los comprimidos pueden cubrirse mediante procedimientos bien conocidas en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para la constitución con agua u otro vehículo adecuado previo al uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse mediante medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes suspensotes (p.ej. jarabe de sorbitol, metil celulosa o grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsionantes (p.ej. lecitina o acacia); vehículos no acuosos (p.ej. aceite de almendra, ésteres aceitosos o alcohol etílico); y conservantes (p.ej. metil o propil p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico).

Para administración bucal la composición puede adoptar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional.

Los compuestos activos de la invención pueden formularse para administración parenteral mediante inyección, incluyendo el uso de técnicas convencionales de cateterización o infusión. Las formulaciones para la inyección pueden presentarse en formas de dosificación unitarias, p.ej. en ampollas o recipientes multi-dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes suspensotes, estabilizantes y/o dispersantes.

Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, p.ej. agua estéril libre de pirógeno, previo al uso.

Los compuestos activos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, p.ej., conteniendo bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.

Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se distribuyen convenientemente en la forma de una solución o suspensión a partir de un envase de spray a presión apretado o presionado por el paciente o como presentación de un spray de aerosol a partir de envase presurizado o de un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, p.ej. diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para descargar una cantidad medida. El envase presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del componente activo. Las cápsulas y cartuchos (hechas, por ejemplo, a partir de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y de polvo de una base adecuada como lactosa o almidón.

Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para administración oral, parenteral o bucal para el humano adulto medio para el tratamiento de las condiciones referidas anteriormente (p.ej., obesidad) es de 0,1 a 500 mg del ingrediente activo por dosis unitaria, que podría administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.

Ahora se describirá la invención al detalle en referencia a los siguientes ejemplos. Se apreciará que la invención se describe únicamente por medio de ejemplo y puede hacerse modificación del detalle.

Experimental Procedimientos del ensayo 1. Unión a los receptores de serotonina

Se determinó la unión de compuestos de la fórmula I a los receptores de serotonina in vitro mediante procedimientos estándar. Se investigaron las preparaciones de acuerdo con los ensayos ofrecidos a continuación.

Procedimiento (a): Para la unión al receptor 5-HT_{2C} se radiomarcaron los receptores del 5-HT_{2C} con [^{3}H]-5-HT. Se determinó la afinidad de los compuestos para los receptores del 5-HT_{2C} en una línea celular CHO de acuerdo con el procedimiento de D. Hoyer, G. Engel y H.O. Kalkman, European J. Pharmacol., 1985, 118, 13-23.

Procedimiento (b): Para la unión al receptor 5-HT_{2B} se radiomarcaron los receptores del 5-HT_{2B} con [^{3}H]-5-HT. Se determinó la afinidad de los compuestos para los receptores humanos del 5-HT_{2B} en una línea celular CHO de acuerdo con el procedimiento de K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels y H. Lubbert, FEBS Lett., 1994, 342, 85-90.

La actividad así determinada de los compuestos de la fórmula (I) se muestra en la Tabla 1.

TABLA 1

Compuesto	Procedimiento (a) K_{i} (2C)	Procedimiento (b) K_{i} (2B)
Ejemplo 1	431 nM	241 nM
Ejemplo 2	210 nM	135 nM
Ejemplo 3	140 nM	63 nM
Ejemplo 4	75 nM	26 nM
Ejemplo 8	37 nM	47 nM

2. Actividad funcional

Se ensayó la actividad funcional de los compuestos de la fórmula (I) usando un Lector de Portaobjetos de Imagen Flurométrico (FLIPR). Se contaron las células CHO que expresan los receptores humanos 5-HT_{2C} y 5-HT_{2A} y se dispusieron en 96 portaobjetos estándar micrograduados con pocillos el día antes de las pruebas para obtener una textura monocapa. Luego las células se cargaron de tinte con la tinción sensible al calcio, Fluo-3 AM. Se retiró el tinte no incorporado usando lavador celular automatizado para dejar un volumen total de 100 \mul/pocillo de tampón de ensayo (solución de sal de Hanks equilibrada que contiene Hepes 20 mM y probenecida 2,5 mM). Se añadió el fármaco (disuelta en 50 \mul de tampón de ensayo) a una tasa de 70 \mul/s a cada pocillo de los 96 portaobjetos FLIPR durante las mediciones de fluorescencia. Las mediciones se tomaron a intervalos de 1 s y la máxima señal de fluorescencia se midió (aproximadamente a los 10-15 s tras la adición del fármaco) y comparó con la respuesta producida por 10 \muM de 5-HT (definido como el 100%) respecto a los que se expresaba como porcentaje de respuesta (eficacia relativa). Se construyeron las curvas de respuesta a la dosis usando Graphpad Prism (Graph Software Inc.).

La actividad así determinada de los compuestos de la fórmula (I) se muestra en la Tabla 2.

TABLA 2

Compuesto	h5-HT_{2A}	h5-HT_{2C}
	EC_{50} (nM)	Eficacia relativa (%)	EC_{50} (nM)	Eficacia relativa (%)
Ejemplo 1	-	-	960	55
Ejemplo 2	108	59	44	74
Ejemplo 3	152	50	84	67
Ejemplo 4	137	65	48	76
Ejemplo 5	-	-	877	73
Ejemplo 6	288	32	52	47
Ejemplo 7	739	39	88	69
Ejemplo 8	285	48	8	81

Ejemplos sintéticos Ejemplo 1 (RS)-1-(3-Metilindazol-1-il)-2-propilamin fumarato

4

(RS)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-3-metilindazol

Se añadió 3-Metil-1H-indazol (1,0 g, 7,6 mmol) por partes a una mezcla agitada de metil sulfóxido (25 mL) e hidróxido de potasio en polvo (85%, 1,5 g, 26,6 mmol). Se calentó la muestra a 35ºC y se dejó en agitación durante 30 min. A las 2 h se añadió una mezcla de (RS)-2-(tert-Butoxicarbonilamino)propano metanosulfonato (4,9 g, 19,4 mmol) en metil sulfóxido (10 mL), dejando entonces la mezcla en agitación a 35ºC durante 20 h. Se añadió agua (20 mL) y se extrajo la mezcla con éter (3 x 20 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (2 x), se secaron (sulfato de magnesio), se concentraron in vacuo y se purificaron mediante cromatografía en columna [SiO_{2}; heptano-etil acetato (5:1)] para dar un producto (1,2 g, 51% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido: IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 3368, 1683, 1536, 1461, 1370, 1249, 1170, 1059, y 743; NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,13 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,41 (9H, s), 2,57 (3H, s), 4,11 (1H, m), 4,85 (1H, br s), 7,08-7,14 (1H, m), 7,33-7,46 (2H, m) y 7,64 (1H, d, J 8 Hz).

(RS)-1-(3-Metilindazol-1-il)-2-propilamin fumarato

Se agitó durante 1 h una mezcla de (RS)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-3-metilindazol (1,2 g, 4,3 mmol), diclorometano (15 mL) y ácido trifluoroacético (5 mL). Se dividió la mezcla entre solución acuosa de hidróxido de sodio (2N, 30 mL) y diclorometano (3 x 30 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (2 x), se secaron (sulfato de magnesio), se concentraron in vacuo para dar un aceite naranja. Se añadió 2-propanol (5 mL), después se calentó la mezcla hasta hervir, luego se añadió ácido fumárico (0,5 g, 4,3 mmol). Se enfrió la muestra a temperatura ambiente y se filtró. Se secó el filtro in vacuo para dar el compuesto del título (0,89 g, 68%) como un sólido marrón pálido: mp 145-147ºC; IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 1618, 1510, 1458, 1377, 973, 742 y 652; NMR \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 1,09 (3H, d, J 6,5 Hz), 2,49 (3H, s), 3,56 (1H, m), 4,39 (2H, m), 6,47, (2H,s), 7,09-7,15 (1H, m), 7,36-7,41 (1H, m), 7,62 (1H, d, J 8 Hz) y 7,72 (1H, d, J 8 Hz).

Ejemplo 2 (S)-1-(6-Metoxi-3-metilindazol-1-il)-2-propilamin fumarato

5

6-Metoxi-3-metil-1H-indazol

Se añadió hidrato de hidracina gota a gota (0,1 g, 3,1 mmol) a una solución agitada de 2'-fluoro-4'-metoxiacetofenona (0,5 g, 3,0 mmol) en etilenglicol (10 mL). Se agitó la mezcla durante 24 h y se dividió entre diclorometano (20 mL) y agua (3 x 20 mL). Se secó el estrato orgánico (sulfato de magnesio), se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía en columna [SiO_{2}; heptano-etil acetato (1:1)] para dar un aceite naranja. El aceite se disolvió en etilenglicol (10 mL) y se calentó a 165ºC durante 24 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre diclorometano (20 mL) y agua (3 x 20 mL). El extracto orgánico se secó (sulfato de magnesio), se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía en columna [SiO_{2}; heptano-etil acetato (1:5)] para dar el producto (0,25 g, 51%) como un sólido incoloro: IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 1624, 1519, 1458, 1295, 1208, 1170, 1024 y 821; NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,54 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,78-6,81 (2H, m) y 7,52 (1H, d, J 9 Hz).

(S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-6-metoxi-3-metilindazol

Se preparó (S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-6-metoxi-3-metilindazol a partir de 6-metoxi-3-metil-1H-indazol (0,19 g, 1,1 mmol) y (S)-2-(tert-Butoxicarbonilamino)propano metasulfonato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para dar el producto (0,18 g, 51% de rendimiento) como un aceite naranja pálido: NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,13 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,41 (9H, s), 2,52 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,12 (1H, m), 4,26 (H, m), 4,31-4,41 (1H, m), 4,96 (1H, br s), 6,76 (1H, dd, J 2 Hz, J 6,5 Hz), 6,78-6,83 (1H, m) y 7,48 (1H, d, J 9 Hz).

(S)-1-(6-Metoxi-3-metilindazol-1-il)-2-propilamin fumarato

Se preparó (S)-1-(6-Metoxi-3-metilindazol-1-il)-2-propilamin fumarato a partir de (S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-6-metoxi-3-metilindazol de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título (0,071 g, 62%) como un sólido blanco: mp 180-181ºC; C hallado, 56,96; H, 6,36; N, 12,45%. C_{12}H_{17}N_{3}O.C_{4}H_{4}O_{4} requiere: C, 57,30; H, 6,31; N, 12,52%; NMR \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 1,16 (3H, d, J 6,5 Hz), 2,44 (3H, s), 3,63 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,38 (1H, dd, J 14, J 6,5 Hz), 4,51 (1H, dd, J 14, J 6,5 Hz), 6,49 (2H, s), 6,74 (1H, m), 7,19 (1H, m) y 7,52 (1H, d, J 8,5 Hz).

Ejemplo 3 (S)-1-(5,6-Difluoro-3-metilindazol-1-il)-2-propilamin fumarato

6

5,6-Difluoro-3-metil-1H-indazol

Se preparó 5,6-Difluoro-3-metil-1H-indazol de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 usando 2',4',5'-trifluoroacetofenona (1,0 g, 5,7 mmol) para producir 0,44 g (48% de rendimiento) del producto como un sólido blanco: IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 1642, 1513, 1461, 1377, 1336, 1202, 1055 y 848; NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,55 (3H, s), 7,19 (1H, dd, J 4, 6 Hz) y (1H,dd, J 2, 7,5 Hz).

(S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-5,6-difluoro-3-metilindazol

Se preparó (S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-5,6-difluoro-3-metilindazol de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 usando 5,6-difluoro-3-metil-1H-indazol (0,26 g, 1,6 mmol) para producir 0,28 g (57% de rendimiento) del producto como un sólido blanco: NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,13 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,42 (9H, s), 2,51 (3H, s), 4,03 (1H, m), 4,26-4,4 (2H, m), 4,67 (1H, br s), 7,17-7,26 (1H, m) y 7,31-7,38 (1H, m).

(S)-1-(5,6-Difluoro-3-metilindazol-1-il)-2-propilamin fumarato

Se preparó (S)-1-(5,6-Difluoro-3-metilindazol-1-il)-2-propilamin fumarato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 usando (S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-5,6-difluoro-3-metilindazol (0,28 g, 0,9
mmol) para producir 0,16 g (51% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco: mp 160-161ºC; C hallado, 51,81; H, 4,94; N, 11,85%. C_{11}H_{13}F_{2}N_{3}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O requiere: C, 52,10; H, 5,10; N, 12,15%; IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 1713, 1632, 1518, 1457, 1377, 972 y 848; NMR \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 1,13 (3H, d, J 6 Hz), 2,48 (3H, s), 3,51-3,62 (1H, m), 4,32-4,5 (2H, m), 6,51 (2H, s) y 7,79-7,89 (2H, m).

Ejemplo 4 (S)-1-(6-cloro-5-fluoro-3-metilindazol-1-il)-2-propilamin fumarato

7

6-cloro-5-fluoro-3-metil-1H-indazol

Se preparó 6-cloro-5-fluoro-3-metil-1H-indazol de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 usando 4'-cloro-2',5'-difluoroacetofenona (2,0 g, 10 mmol) para producir 0,83 g (45% del rendimiento) del producto como un sólido beige: IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 3221, 1457, 1306, 1294, 1071, 1012 y 856; NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,54 (3H, s), 7,39 (1H, d, J 9 Hz) y 7,49 (1H, d, J 5,5 Hz).

(S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-6-cloro-5-fluoro-3-metilindazol

Se preparó (S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-6-cloro-5-fluoro-3-metilindazol de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 usando 6-cloro-5-fluoro-3-metil-1H-indazol (0,27 g, 1,5 mmol) para producir 0,28 g (62%) del producto como un sólido beige: IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 3361, 1678, 1532, 1461, 1238, 1165, 1082, 860 y 638; NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,16 (3H, d, J 6,5 Hz),1,41 (9H, s), 2,52 (3H, s), 4,05 (1H, m), 4,28-4,41 (2H, m), 4,66 (1H, br s), 7,33 (1H, d, J 9 Hz) y 7,45-7,5 (1H, m).

(S)-1-(6-cloro-5-fluoro-3-metilindazol-1-il)-2-propilamin fumarato

Se preparó (S)-1-(6-cloro-5-fluoro-3-metilindazol-1-il)-2-propilamin fumarato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 usando (S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-6-cloro-5-fluoro-3-metilindazol (0,28 g, 0,9 mmol) para producir 0,19 g (61% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco: mp 158-159ºC; C hallado, 50,07; H, 4,75; N, 11,43%. C_{11}H_{13}ClFN_{3}.C_{4}H_{4}O_{4} requiere: C, 50,36; H, 4,79; N, 11,74%; IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 1713, 1626, 1512,1458, 1241, 975, 816 y 651; NMR \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 1,13 (3H, d, J 6 Hz), 2,49 (3H, s), 3,49-3,61 (1H, m), 4,33-4,52 (2H, m), 6,49 (2H, s) y 7,81 (1H, d, J 9,5 Hz) y 8,07 (1H, d, J 6 Hz).

Ejemplo 5 (S)-1-(3-Etil-6-trifluorometilindazol-1-il)-2-propilamin fumarato

8

2'-Fluoro-4'-trifluorometilfenilpropiohidrazona

Se añadió hidrato de hidracina gota a gota (0,58 g, 0,9 mmol) a una solución agitada de 2'-Fluoro-4'-trifluorometilpropiofenona (2,0 g, 9 mmol) en etilenglicol (20 mL). Se agitó la mezcla durante 24 h y se dividió entre diclorometano (40 mL) y agua (3 x 20 mL). Se secó el estrato orgánico (sulfato de magnesio), se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía en columna [SiO_{2}; heptano-etil acetato (1:5)] para dar el producto (1,3 g, 61%) como un aceite incoloro: IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 3388, 1421, 1330, 1172, 1130, 900 y 746; NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,10 (3H, t, J 7 Hz), 2,51 (0,6H, q, J 7,5 Hz), 2,61 (1,4H, q, 7,5 Hz), 5,06 (0,6H, br s), 5,59 (1,4H, br s), 7,29-7,55 (2,2H, m) y 7,61 (0,8H, t, J 8,5 Hz).

3-Etil-6-trifluorometil-1H-indazol

Se calentó una solución de 2'-Fluoro-4'-trifluorometilfenilpropiohidrazona (1,3 g, 5,6 mmol) en etilenglicol (50 mL) a 165ºC durante 24 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre diclorometano (70 mL) y el agua de solución (3 x 20 mL). Se secó el estrato orgánico (sulfato de magnesio), se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía en columna [SiO_{2}; heptano-etil acetato (1:5)] para dar el producto (0,5 g, 41%) como un sólido amarillo: IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 3265, 1467, 1455, 1338, 1235, 1115, 874 y 714; NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,45 (3H, t, J 8 Hz), 3,07 (2H, q, J 7,5 Hz), 7,37 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,75 (1H, s), 7,83 (1H, d, J 8,5 Hz) y 9,75
(1H, br s).

(S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-3-Etil-6-trifluorometilindazol

Se preparó (S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-3-Etil-6-trifluorometilindazol de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 usando 3-Etil-6-trifluorometilindazol (0,49 g, 2,3 mmol) para producir 0,48 g (56%) del producto como un sólido blanco: IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 3360, 1681, 1531, 1461, 1313, 1169 y 1120; NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,16 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,33-1,43 (12H, m), 3,01 (2H, q, J 7 Hz), 4,07-4,18 (1H, m), 4,39-4,49 (2H, m), 4,76 (1H, br s), 7,32 (1H, d, J 8 Hz), 7,71 (1H, br s) y 7,78 (1H, d, J 8,5 Hz).

(S)-1-(3-Etil-6-trifluorometilindazol-1-il)-2-propilamin fumarato

Se preparó (S)-1-(3-Etil-6-trifluorometilindazol-1-il)-2-propilamin fumarato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 usando (S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-3-Etil-6-trifluorometilindazol (0,3 g, 0,8 mmol) para producir 0,20 g (63% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco: mp 151-153ºC; C hallado, 52,34; H, 5,27; N, 10,62%. C_{11}H_{13}F_{3}N_{3}.C_{4}H_{4}O_{4} requiere: C, 52,71; H, 5,20; N,10,85%; IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 1707, 1630, 1501, 1461, 1376, 1313, 1124, 1059 y 652; NMR \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 1,17 (3H, d, J 7 Hz), 1,35 (3H, t, J 7 Hz), 2,99 (2H, q, J 7,5 Hz),3,62 (1H, m), 4,48-4,56 (1H, m), 4,59-4,68 (1H, m), 6,49 (2H, s), 7,4 (1H, d, J 8,5 Hz), 8,01 (1H, d, J 8,5 Hz) y 8,22 (1H, s).

Ejemplo 6 (S)-1-(3-etil-6-fluoroindazol-1-il)-2-propilamin fumarato

9

2',4'-Difluorofenilpropiohidrazona

Se preparó 2',4'-Difluorofenilpropiohidrazona de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 usando 2',4'-Difluoropropiofenona (5,0 g, 30 mmol) para producir 2,6 g (48%) del producto como un aceite incoloro: IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 3385, 1614, 1502, 1420, 1267, 1140, 968 y 850; NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,03-1,15 (3H, m), 2,48 (0,7H, q, J 7,5 Hz), 2,58 (1,3H, q, J 7,5 Hz), 5,04 (0,7H, br s), 5,46 (1,3H, br s), 6,76-7,01 (2H, m), 7,16-7,23 (0,4H, m) y 7,4-7,47 (0,6H, m).

3-Etil-6-fluoro-1H-indazol

Se preparó 3-Etil-6-fluoro-1H-indazol de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 usando 2',4'-Difluorofenilpropiohidrazona (3,5 g, 19 mmol) para producir 1,7 g (53%) del producto como un sólido blanco: IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 3168, 1633, 1350, 1230, 1153, 1124, 1041 y 838; NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,42 (3H, t, J 7,5 Hz), 3,01 (2H, q, J 8 Hz), 6,91 (1H, m), 7,08 (1H, dd, J 2, 9,5 Hz), 7,65 (1H, dd, J 5,5, 9 Hz) y 9,12 (1H, br s).

(S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-3-Etil-6-fluoroindazol

Se preparó (S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-3-Etil-6-fluoroindazol de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 usando 3-Etil-6-fluoro-1H-indazol (1,5 g, 9 mmol) para producir 1,47 g (51%) del producto como un sólido blanco: IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 3363, 1677, 1534, 1463, 1368, 1267, 1161, 1066 y 844; NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,15 (3H, d, J 7,5 Hz), 1,34-1,44 (12H, m), 2,96 (2H, q, J 7,5 Hz), 4,06 (1H, m), 4,31-4,37 (2H, m), 4,79 (1H, br s), 6,87 (1H, m), 7,06 (1H, d, J 9,5 Hz) y 7,59 (1H, m).

(S)-1-(3-etil-6-fluoroindazol-1-il)-2-propilamin fumarato

Se preparó (S)-1-(3-etil-6-fluoroindazol-1-il)-2-propilamin fumarato de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 2 usando (S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-3-Etil-6-fluoroindazol (0,9 g, 2,8 mmol) para producir 0,5 g (54% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido incoloro: mp 143-145ºC; IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 1702, 1627, 1461, 1377, 1124, 972 y 652; NMR \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 1,13 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,32 (3H, t, J 7,5 Hz), 1,43 (2H, q, J 7,5 Hz), 3,59 (1H, m), 4,34-4,51 (2H, m), 6,49 (2H, s), 6,95-7,03 (1H, m), 7,56 (1H, dd, J 2, 10 Hz) y 7,8 (1H, dd, J 5, 8,5 Hz).

Ejemplo 7 (S)-1-(6-Bromo-3-etilindazol-1-il)-2-propilamin fumarato

10

4'-Bromo-2'-fluoropropiofenona

Se calentó en argón una mezcla de 3-fluorobromobenceno (5,0 g, 29 mmol) y clorido de alumino (III) (11,6 g, 87 mmol) hasta que se formó una solución acuosa. Se añadió clorido de propionilo (3,2 g, 35 mmol) hacia los 15 min y la mezcla se calentó a 90ºC durante 1 h. Se vertió la reacción en hielo-agua (100 mL) y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). Se secaron los estratos orgánicos combinados (sulfato de magnesio), se concentraron in vacuo y se purificaron mediante cromatografía en columna (SiO_{2}; heptano) para dar el producto (1,2 g, 18%) como un aceite incoloro: NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,18 (3H, t, J 7,5), 2,95 (2H, m), 7,29-7,38 (2H, m) y 7,75 (1H, t, J 8 Hz).

4'-Bromo-2'-fluorofenilpropiohidrazona

Se preparó 4'-Bromo-2'-fluorofenilpropiohidrazona de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 usando 4'-Bromo-2'-fluoropropiofenona (0,67 g, 3,0 mmol) para producir 0,23 g (32%) del producto como un aceite amarillo: NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,03-1,14 (3H, m), 2,47 (0,6H, q, J 7,5 Hz), 2,57 (1,4H, q, J 7,5), 5,04 (0,6H, br s), 5,49 (1,4H, br s), 7,09 (0,3H, t, J 8 Hz), 7,2-7,3 (1,4H, m) y 7,32-7,42 (1,4H, m).

6-Bromo-3-etilindazol

Se preparó 6-Bromo-3-etilindazol de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 usando 4'-Bromo-2'-fluorofenilpropiohidrazona (0,6 g, 2,5 mmol) para producir 0,3 g (54%) del producto como un sólido blanco: IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 3204,1616, 1461, 1377, 1340, 1036 y 800; NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,42 (3H, t, J 7,5 Hz), 3,01 (2H, q, J 7,5 Hz), 7,23-7,27 (1H, m), 7,57 (1H, d, J 8,5 Hz) y 7,62 (1H, br s).

(S)-6-Bromo-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-3-Etilindazol

Se preparó (S)-6-Bromo-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-3-Etilindazol de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 usando 6-Bromo-3-etilindazol (0,27 g, 1,2 mmol) para producir 0,26 g (61%) del producto como un sólido blanco: IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 3354, 1681, 1536, 1461, 1371 y 1174; NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,15 (3H, d, J 7 Hz), 1,35-1,43 (12H, m), 2,97 (2H, q, J 7,5 Hz), 4,03-4,13 (1H, m), 4,31-4,42 (2H, m), 4,79 (1H, br s), 7,20 (1H, dd, J 2, 9 Hz), 7,52 (1H, d, J 8,5 Hz) y 7,58 (1H, br s).

(S)-1-(6-Bromo-3-etilindazol-1-il)-2-propilamin fumarato

Se preparó (S)-1-(6-Bromo-3-etilindazol-1-il)-2-propilamin fumarato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 usando (S)-6-Bromo-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-3-Etilindazol (0,6 g, 1,7 mmol) para producir 0,4 g (61% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco: mp 148-150ºC; IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 1702, 1608, 1460, 1377, 1050, 975 y 651; NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,13 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,32 (3H, t, J 7,5 Hz), 2,93 (2H, q, J 7,5 Hz), 3,57 (1H, m), 4,35-4,52 (2H, m), 6,49 (2H, s), 7,25 (1H, dd, J 1,5, 8,5 Hz), 7,74 (1H, d, J 8 Hz) y 8,02 (1H, d, J 1,5 Hz).

Ejemplo 8 (S)-1-(3-Etil-6-metiltioindazol-1-il)-2-propilamin fumarato

11

2'-Fluoro-4'-metiltiopropiofenona

Se añadió gota a gota los 20 min clorido de propionilo (2,5 g, 27 mmol) a una solución acuosa agitada de clorido de aluminio (III) (3,3 g, 25 mmol) en cloroformo (20 mL) y en argón a 0ºC mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10ºC. Se añadió a la mezcla 3-fluorotioanisol por partes (3,0 g, 21 mmol) de manera que la temperatura permaneció por debajo de 5ºC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 30 min, se vertió en hielo-agua (100 mL) y se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL). Se secaron los extractos orgánicos combinados (sulfato de magnesio) y se concentraron in vacuo para dar el producto (3,8 g, 92%) como un aceite amarillo pálido: NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,19 (3H, t, J 7 Hz), 2,51 (3H, s), 2,96 (2H, m), 6,92 (1H, dd, J 2, 8 Hz), 7,03 (1H, dd, J 2, 8 Hz) y 7,82 (1H, t, J 8 Hz).

2'-Fluoro-4'-metiltiofenilpropiohidrazona

Se preparó 2'-Fluoro-4'-metiltiofenilpropiohidrazona de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 usando 2'-Fluoro-4'-metiltiopropiofenona (3,3 g, 17 mmol) para producir 2,3 g (68%) del producto como un aceite incoloro: IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 3386, 1486, 1400, 1209, 891, y 818; NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,06 (1H, t, J 7,5 Hz), 1,12 (2H, t, J 7,5 Hz), 2,48 (0,6H, q, J 7,5 Hz), 2,58 (1,4H, q, J 7,5 Hz), 5,06 (0,5H, br s), 5,45 (1,5H, br s), 6,89-7,13 (2,3H, m) y 7,38 (0,7H, t, J 8 Hz).

3-Etil-6-metiltio-1H-indazol

Se preparó 3-Etil-6-metiltio-1H-indazol de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 usando 2'-Fluoro-4'-metiltiofenilpropiohidrazona (2,0 g, 9,4 mmol) para producir 0,87 g (48%) del producto como un sólido naranja pálido: IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 3169, 1618, 1463, 1300, 1046 y 783; NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,44 (3H, t, J 7,5 Hz), 2,55 (3H, s), 3,03 (2H, q, J 7,5 Hz), 7,08 (1H, d, J 8,5), 7,28 (1H, s) y 7,6 (1H, d, J 8,5).

(S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-3-Etil-6-metiltioindazol

Se preparó (S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-3-Etil-6-metiltioindazol de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 usando 3-Etil-6-metiltio-1H-indazol (0,42 g, 2,2 mmol) para producir 1,1 g (69%) del producto como un sólido blanco: IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 3354, 1681, 1512, 1459, 1368, 1250, 1172 y 786; NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,13 (3H, d, J 7 Hz), 1,34-1,46 (12H, m), 2,57 (3H, s), 2,95 (2H, q, J 7,5), 4,04-4,15 (1H, m), 4,27-4,44 (2H, m), 4,93 (1H, br s), 7,03 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,28 (1H, br s) y 7,55 (1H, d, J 9 Hz).

(S)-1-(3-Etil-6-metiltioindazol-1-il)-2-propilamin fumarato

Se preparó (S)-1-(3-Etil-6-metiltioindazol-1-il)-2-propilamin fumarato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 usando (S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-3-Etil-6-metiltioindazol (0,45 g (1,2 mmol) para producir 0,25 g (57% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido incoloro: mp 147-149ºC; IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 1702, 1611, 1460, 1377, 1299, 1224, 971, 798 y 650; NMR \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 1,13 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,31 (3H, t, J 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 2,89 (2H, q, J 7,5 Hz), 3,59 (1H, m), 4,35-4,56 (2H, m), 6,49 (2H, s), 7,01 (1H, dd, J 1,5, 8,5 Hz), 7,52 (1H, br s) y 7,66 (1H, d, J 8,5 Hz).

Claims

1. Un compuesto químico de fórmula (I):

12

En la que:

R_{1} a R_{3} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo;

R_{4} a R_{7} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, arilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, arilsulfoxilo, arilsulfonilo, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro, ciano, carboxaldehído, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, aminocarboniloxi, monoalquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, monoalquilaminocarbonilamino y dialquilaminocarbonilamino; y R_{8} se selecciona entre metilo, etilo, propilo y butilo, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en los que dichos grupos alquilo se seleccionan entre radicales hidrocarbilo sustituidos o insustituidos, ramificados o no ramificados, cíclicos o acíclicos, saturados o insaturados, y dichos grupos arilo se seleccionan entre fenilo, naftilo, piridilo, pirrolilo, fluranilo y tienilo sustituidos e insustituidos, y en los que los sustituyentes en dichos grupos alquilo y arilo sustituidos se seleccionan independientemente entre: alquilo; arilo; arilalquilo; átomos de halógenos; grupos haloalquilo; grupos que contienen oxígeno seleccionados entre hidroxi, hidroxialquilo, aril(hidroxi)alquilo, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo, carboxaldehído, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilalquilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono- o di-alquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono- o di-alquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi, mono- o di-alquilaminocarbonilamino y arilaminocarbonilamino; grupos que contienen nitrógeno seleccionados entre amino, mono- o di-alquilamino, aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, azidas, ciano, cianoalquilo y nitro; grupos que contienen azufre seleccionados entre alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo y arilsulfonilalquilo; y grupos heterocíclicos seleccionados entre tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, acetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R_{1} y R_{2} son hidrógeno.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R_{1} es hidrógeno y R_{2} es alquilo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R_{1} es hidrógeno y R_{2} es arilalquilo.

5. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 en el que R_{3} es alquilo.

6. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 en el que R_{3} es metilo.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que R_{4} a R_{7} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo y alquilsulfonilo.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que uno o más de R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} es/son hidrógeno.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que R_{4} es hidrógeno.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que R_{7} es hidrógeno.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que uno o más de R_{4} a R_{7} se selecciona entre halógeno.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en el que R_{5} es halógeno, alcoxi o alquiltio.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en el que R_{5} es halógeno, alcoxi, alquiltio o alquilo.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en el que R_{5} es trifluorometilo.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en el que dicho alquilo es cicloalquilo, halo-alquilo o arilalquilo.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 en el que dicho halo-alquilo es trifluorometilo.

17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en el que dichos grupos alquilo y arilo están insustituidos.

18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en el que R_{6} es halógeno o hidrógeno.

19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en el que R_{8} es metilo o etilo.

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre 1-(6-metoxi-3-metilindazol-1-il)-2-propilamina, 1-(5,6-difluoro-3-metilindazol-1-il)-2-propilamina, 1-(6-cloro-5-fluoro-3-metilindazol-1-il)-2-propilamina, 1-(3-etil-6-trifluorometilindazol-1-il)-2-propilamina, 1-(6-bromo-3-etilindazol-1-il)-2-propilamina y 1-(3-etil-6-metiltioindazol-1-il)-2-propilamina.

21. Un compuesto de la fórmula (I) como se dispone en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para uso en terapia.

22. El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se dispone en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central; daño al sistema nervioso central; trastornos cardiovasculares; trastornos gastrointestinales; diabetes insipidus, y apnea del sueño.

23. Uso de acuerdo con la reivindicación 22 en el que los trastornos del sistema nervioso central se seleccionan entre depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras afecciones asociadas con dolor cefálico u otro dolor, presión intracraneal incrementada, epilepsia, trastornos de la personalidad, trastornos comportamentales relacionados con la edad, trastornos comportamentales asociados con la demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en la infancia, agresividad, trastornos de la memoria relacionados con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a las drogas y al alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa y tensión premenstrual.

24. Uso de acuerdo con la reivindicación 22 en el que el daño al sistema nervioso central es por trauma, apoplejía, enfermedades neurodegenerativas, encefalitis, meningitis o enfermedades tóxicas o infecciosas del SNC.

25. Uso de acuerdo con la reivindicación 24 en el que dicha enfermedad tóxica o infecciosa del SNC es encefalitis o meningitis.

26. Uso de acuerdo con la reivindicación 22 en el que el trastorno cardiovascular es trombosis.

27. Uso de acuerdo con la reivindicación 22 en el que el trastorno gastrointestinal es disfunción de la motilidad gastrointestinal.

28. Uso de acuerdo con la reivindicación 22 en el que dicho medicamento es para el tratamiento de la obesidad.

29. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 28 en el que dicho tratamiento es un tratamiento profiláctico.

30. Una composición farmacéutica que comprenda un compuesto de la fórmula (I) como se dispone en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en combinación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.