ES2260931T3 - Derivados de indazol con actividad sobre el receptor 5-ht2. - Google Patents
Derivados de indazol con actividad sobre el receptor 5-ht2.Info
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Abstract
Un compuesto químico de fórmula (I): (Ver fórmula) En la que: R1 a R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo; R4 a R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, arilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, arilsulfoxilo, arilsulfonilo, alquilsulfoxilo, alquilsulfonilo, nitro, ciano, carboxaldehído, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, aminocarboniloxi, monoalquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, monoalquilaminocarbonilamino y dialquilaminocarbonilamino; y R8 se selecciona entre metilo, etilo, propilo y butilo, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en los que dichos grupos alquilo se seleccionan entre radicales hidrocarbilo sustituidos o insustituidos, ramificados o no ramificados, cíclicos o acíclicos, saturados o insaturados, y dichos grupos arilo se seleccionan entre fenilo, naftilo, piridilo, pirrolilo, fluranilo y tienilo sustituidos e insustituidos, y en los que los sustituyentes en dichos grupos alquilo y arilo sustituidos se seleccionan independientemente entre: alquilo; arilo; arilalquilo; átomos de halógenos; grupos haloalquilo; grupos que contienen oxígeno seleccionados entre hidroxi, hidroxialquilo, aril(hidroxi)alquilo, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo, carboxaldehído, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilalquilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono- o di-alquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono- o di-alquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi, mono- o di-alquilaminocarbonilamino y arilaminocarbonilamino; grupos que contienen nitrógeno seleccionados entre amino, mono- o di-alquilamino, aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, azidas, ciano, cianoalquilo y nitro; grupos que contienen azufre seleccionados entre alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo y arilsulfonilalquilo; y grupos heterocíclicos seleccionados entre tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, acetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo.
Description
Derivados de indazol con actividad sobre el
receptor 5-HT_{2}.
La presente invención se relaciona con los
derivados del indazol, con los procesos e intermediarios para su
preparación, con las composiciones farmacéuticas que los contienen y
con su uso medicinal. Los compuestos activos de la presente
invención son útiles para tratar la obesidad y otros trastornos.
Se ha reconocido que la obesidad es un proceso
de enfermedad influenciado por factores ambientales en la que los
tradicionales procedimientos de pérdida de peso de las dietas y el
ejercicio necesitan ser suplementados mediante productos
terapéuticos (S. Parker, "Obesity: Trends and
Treatments", Script Reports, PJB Publications Ltd, 1996).
Siempre que se clasifica a alguien como enfermo
de sobrepeso u obeso generalmente se determina en base a su índice
de masa corporal (BMI) que se calcula dividiendo el peso corporal
(kg) entre el cuadrado de la altura (m^{2}). De esta forma, las
unidades del BMI son kg/m^{2} y es posible calcular el intervalo
de BMI asociado con una mortalidad mínima en cada década de vida.
El sobrepeso se define como un BMI en el intervalo
25-30 kg/m^{2}, y la obesidad como un BMI mayor
de 30 kg/m^{2}. Hay problemas con esta definición en tanto que no
tiene en cuenta la proporción de masa corporal que es músculo en
relación a la grasa (tejido adiposo). Para tener esto en cuenta, la
obesidad también puede definirse en base al contenido en grasa
corporal: mayor del 25% y del 30% en varones y mujeres,
respectivamente.
Según aumenta el BMI hay un incremento del
riesgo de muerte por una variedad de causas que es independiente de
otros factores de riesgo. Las enfermedades más comunes con la
obesidad son enfermedad cardiovascular (particularmente la
hipertensión), diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de la
diabetes), enfermedad de la vesícula biliar (particularmente
cáncer) y enfermedades de la reproducción. La investigación ha
mostrado que incluso una reducción modesta del peso corporal puede
suponer una reducción significativa del riesgo de desarrollar
enfermedad coronaria del corazón.
Los compuestos comercializados como agentes
anti-obesidad incluyen Orlistat (Reductil®) y
Sibutramina. El Orlistat (un inhibidor de la lipasa) inhibe
directamente la absorción de grasa y tiende a producir una elevada
incidencia de efectos colaterales desagradables (aunque
relativamente inocuos) tales como diarrea. La Sibutramina (un
inhibidor de la reabsorción que combina
5-HT/noradrenalina) puede incrementar la presión
sanguínea y la frecuencia cardiaca en algunos pacientes. Se ha
informado que los inhibidores de la liberación/reabsorción de
serotonina fenfluramina (Pondimin®) y dexfenfluramina (Redux^{TM})
disminuyen la absorción de alimento y el peso corporal durante un
periodo prolongado de tiempo (mayor de 6 meses). Sin embargo, ambos
productos fueron retirados tras informes de evidencias preliminares
de anormalidades de la válvula cardiaca asociadas a su uso. Por
tanto existe una necesidad para el desarrollo de un agente
anti-obesidad más seguro.
Se ha mostrado que los agonistas parciales no
selectivos del receptor 5-HT_{2C}
clorofenilpiperazina (mCPP) y trifluorometilfenilpiperazina (TFMPP)
reducen la absorción de alimento en ratas (G.A. Kennett y G. Curzon,
Psychopharmacol., 1988, 96, 93-100;
G.A. Kennett, C.T. Dourish y G. Curzon, Eur. J. Pharmacol.,
1987, 141, 429-435) y aceleran la aparición
de la secuencia comportamental de saciedad (S.J. Kitchener y C.T.
Dourish, Psychopharmacol., 1994, 113,
369-377). Recientes hallazgos a partir de estudios
con mCPP en voluntarios humanos normales y en sujetos obesos
también han mostrado disminución de la absorción de alimento. Así,
una sencilla dosis de mCPP disminuyó la absorción de alimento en
mujeres voluntarias (A.E.S. Walsh et al.,
Psychopharmacol., 1994, 116, 120-122)
y disminuyó el apetito y el peso corporal de varones y mujeres
obesos durante el tratamiento subcrónico por un periodo de 14 días
(P.A. Sargeant et al., Psychopharmacol., 1997,
133, 309-312). La acción anoréxica del mCPP
está ausente en la anulación del receptor
5-HT_{2C} de ratones mutantes (L.H. Tecott et
al., Nature, 1995, 374, 542-546) y
es antagonizado en ratas por el antagonista
SB-242084 del receptor 5-HT_{2C}
(G.A. Kennett et al., Neuropharmacol., 1997,
36, 609-620). Parece por tanto que el mCPP
disminuye la absorción de alimento mediante una acción agonista en
el receptor 5-HT_{2C}.
Otros compuestos que se han propuesto como
agonistas del receptor 5-HT_{2C} para uso en el
tratamiento de la obesidad incluyen los 1-aminoetil
indoles sustituidos revelados como A-0655440.
CA-2132887 y CA-2153937 revelan que
los derivados del 1-aminoetilpirrol tricíclico y los
derivados del 1-aminoetil pirazol tricíclico se
unen a los receptores 5-HT_{2C} y pueden usarse en
el tratamiento de la obesidad. El documento
WO-A-98/30548 revela los compuestos
de aminoalquilindazol como agonistas del 5-HT_{2C}
para el tratamiento de las enfermedades del SNC y los trastornos de
regulación del apetito.
Es un objeto de esta invención el proporcionar
ligandos del receptor 5-HT_{2} selectivos y que
actúen directamente para uso en terapia y particularmente para uso
como agentes anti-obesidad. Un objeto adicional de
esta invención es el de proporcionar ligandos que actúen
directamente selectivos para los receptores
5-HT_{2B} y/o 5-HT_{2C}, para
uso en terapia y particularmente para uso como agentes
anti-obesidad. Un objeto adicional de esta invención
es el de proporcionar ligandos del receptor
5-HT_{2C} selectivos y que actúen directamente,
preferiblemente agonistas del receptor 5-HT_{2C},
para uso en terapia y particularmente para uso como agentes
anti-obesidad.
\newpage
De acuerdo con la presente invención se
proporciona un compuesto químico de fórmula (I):
donde:
R_{1} a R_{3} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo;
R_{4} a R_{7} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo,
arilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi,
alquiltio, ariltio, arilsulfoxilo, arilsulfonilo, alquilsufoxilo,
alquilsulfonilo, nitro, ciano, carboxaldehído, alquilcarbonilo,
arilcarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, aminocarboniloxio,
monoalquilaminocarboniloxio, dialquilaminocarboniloxio,
monoalquilaminocarbonilamino y dialquilaminocarbonilamino; y R_{8}
se selecciona entre metilo, etilo, propilo y butilo, y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Tal como se usa aquí, el término "alquilo"
significa un radical hidrocarbilo ramificado o sin ramificar,
cíclico o acíclico, saturado o insaturado (p.ej. alquenilo o
alquinilo). Cuando sea cíclico, el grupo alquilo es preferiblemente
de C_{3} a C_{12}, más preferiblemente de C_{5} a C_{10},
aún más preferiblemente C_{5}, C_{6} o C_{7}. Cuando se
acíclico, el grupo alquilo es preferiblemente de C_{1} a C_{10},
más preferiblemente de C_{1} a C_{6}, aún más preferiblemente
metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo) o
butilo (n-butilo, isobutilo o butilo terciario),
más preferiblemente metilo.
Tal como se usa aquí, el término "alquilo
inferior" significa metilo, etilo, propilo
(n-propilo o isopropilo) o butilo
(n-butilo, isobutilo o butilo terciario).
Tal como se usa aquí, el término "arilo"
significa grupo aromático seleccionado entre fenilo y naftilo, o
grupo heteroaromático seleccionado entre piridilo, pirrolilo,
furanilo y tienilo.
Los grupos alquilo y arilo pueden estar
sustituidos o insustituidos. Cuando están sustituidos, generalmente
habrá presentes de 1 a 3 sustituyentes, preferiblemente 1
sustituyente. Los sustituyentes se seleccionan entre:
grupos que contienen carbono seleccionados
entre
- alquilo,
- arilo,
- arilalquilo
- (p.ej. fenilo sustituido o insustituido, bencilo sustituido o insustituido);
\vskip1.000000\baselineskip
átomos de halógeno y grupos que contienen
halógenos seleccionados entre
- haloalquilo
- (p.ej. trifluorometilo);
\vskip1.000000\baselineskip
grupos que contienen oxígeno seleccionados
entre
- alcoholes
- (seleccionados entre hidroxi, hidroxialquilo, aril(hidroxi)alquilo),
- éteres
- (seleccionados entre alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo),
- aldehídos
- (seleccionados entre carboxaldehído),
- cetonas
- (seleccionados entre alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilalquilo),
- ácidos
- (seleccionados entre carboxi, carboxialquilo),
\vskip1.000000\baselineskip
- derivados ácidos seleccionados entre ésteres
- \quad
- (seleccionados entre alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo),
- amidas
- (seleccionados entre aminocarbonilo, mono- o di- alquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, mono- o di- alquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo),
- carbamatos
- (seleccionados entre alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono- o di- alquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi)
- y ureas
- (seleccionados entre mono- o di- alquilaminocarbonilamino o arilaminocarbonilamino);
\vskip1.000000\baselineskip
grupos que contienen nitrógeno seleccionados
entre
- aminas
- (seleccionados entre amino, mono- o di- alquilamino, aminoalquilo, mono- o di- alquilaminoalquilo),
- azidas,
- nitrilos
- (seleccionados entre ciano, cianoalquilo),
- nitro;
\vskip1.000000\baselineskip
grupos que contienen azufre seleccionados
entre
- tioles, tioéteres, sulfóxidos y sulfonas
- \quad
- (seleccionados entre alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo);
\vskip1.000000\baselineskip
y grupos heterocíclicos
- \quad
- (seleccionados entre tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, acetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftridinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo).
Tal como se usa aquí, el término "alcoxi"
significa alquil-O- y "alcoilo" significa
alquil-CO-. Los grupos sustituyentes del alcoxi o
grupos sustituyentes que contienen alcoxi pueden ser sustituidos por
uno o más grupos alquilo.
Tal como se usa aquí, el término "halógeno"
significa radical de flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente un
radical de flúor, cloro o bromo, y aún más preferiblemente un
radical de flúor o cloro.
Tal como se usa aquí, el término "sal
farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I). Las
sales pueden prepararse a partir de ácidos y bases no tóxicos
farmacéuticamente aceptables incluyendo ácidos y bases inorgánicos y
orgánicos. Tales ácidos incluyen el acético, bencenosulfónico,
benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, dicloroacético,
fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, hidrobrómico,
clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico,
metanosulfónico, músico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico,
fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico,
p-toluenosulfónico y similares. Se prefieren
particularmente los ácidos fumárico, clorhídrico, bromhídrico,
succínico, fosfórico, sulfúrico y metanosulfónico. Las sales de
base aceptables incluyen metal alcali (p.ej. sodio, potasio), metal
terrestre alcalino (p.ej. calcio, magnesio) y sales de aluminio.
Preferiblemente, los compuestos de la fórmula
(I) se seleccionan entre compuestos en los que R_{1} sea lo mismo
que R_{2}. Preferiblemente, R_{1} y R_{2} son los dos
hidrógeno.
En una realización de la presente invención,
R_{1} es hidrógeno y R_{2} es alquilo, preferiblemente un
alquilo menor, y preferiblemente metilo. En una realización
adicional, R_{1} es hidrógeno y es arilalquilo, preferiblemente
arilmetilo. Donde R_{2} sea arilalquilo, se prefiere que el
mencionado sustituyente arilo sea un grupo fenilo o tienilo
sustituido o insustituido.
Preferiblemente, los compuestos de la fórmula
(I) se seleccionan entre compuestos en los que R_{3} sea alquilo,
preferiblemente un alquilo inferior, y preferiblemente metilo. Donde
R_{3} sea alquilo, el átomo de carbono al cual R_{3} vaya
ligado es un átomo de carbono asimétrico. Se prefiere que este
carbono asimétrico esté en la configuración (S), en la que la
adscripción estereoquímica se define con respecto a un compuesto en
el que R_{3} sea un grupo alquilo insustituido.
R_{4} a R_{7} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo
(incluyendo cicloalquilo, halo-alquilo, (como
triflurometilo) y arilalquilo), arilo, amino, monoalquilamino,
dialquilamino, alcoxi (incluyendo arilalcoxi), ariloxi, alquiltio,
ariltio, arilsulfoxil, alquilsulfonil, nitro, ciano, carboxaldehído,
alquilcarbonil, arilcarbonil, aminocarbonil,
monoalquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, alcoxicarbonilamino,
aminocarboniloxi, monoalquilaminocarboniloxi,
dialquilaminocarboniloxi, monoalquilaminocarbonilamino y
dialquilaminocarbo-
nilamino.
nilamino.
En una realización de la invención R_{4} a
R_{7} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno,
hidroxi, alquilo (incluyendo cicloalquilo,
halo-alquilo, (como triflurometilo) y arilalquilo),
arilo, alcoxi (incluyendo arilalcoxi), ariloxi, alquiltio,
alquilsulfoxil y alquilsulfonil.
Preferiblemente, los compuestos de la fórmula
(I) se seleccionan entre compuestos en los que uno o más de entre
R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} sea(n) hidrógeno.
Preferiblemente, uno o ambos de entre R_{4} y R_{7} son
hidrógeno.
En una realización preferida de la invención,
uno o más, preferiblemente uno o dos, de entre R_{4}, R_{5},
R_{6} y R_{7} se seleccionan entre halógeno, preferiblemente
flúor, cloro y bromo. Preferiblemente uno o ambos de entre R_{5}
y R_{6} se seleccionan entre un halógeno.
En una realización preferida alternativa,
R_{5} se selecciona entre halógeno, alcoxi (preferiblemente un
alcoxi menor), alquiltio (preferiblemente un alquiltio menor) y
alquilo (preferiblemente trifluorometilo).
En una realización preferida alternativa
adicional, R_{6} se selecciona entre hidrógeno y halógeno
(preferiblemente flúor).
Los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan
entre compuestos en los que R_{8} es metilo, etilo, propilo o
butilo, preferiblemente metilo o etilo, más preferiblemente
etilo.
En una realización preferida de la invención,
los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan entre
1-(6-metoxi-3-metilindazol-1-il)-2-propilamina,
1-(5,6-difluoro-3-metilindazol-1-il)-2-propilamina,
1-(6-cloro-5-fluoro-3-metilindazol-1-il)-2-propilamina,
1-(3-etil-6-trifluorometilindazol-1-il)-2-propilamina,
1-(6-bromo-3-etilindazol-1-il)-2-propilamina
y
1-(3-etil-6-metiltioindazol-1-il)-2-propilamina.
Se prefieren particularmente
1-(3-etil-6-metiltioindazol-1-il)-2-propilamina
y
1-(6-bromo-3-etilindazol-1-il)-2-propilamina.
Se prefiere que los compuestos sean los enantiómeros (S) de los
mismos. Donde los compuestos de la fórmula (I) estén en forma de
sal, se prefiere particularmente la sal de fumarato.
Los compuestos de la invención pueden contener
uno o más átomos de carbono asimétricos, de modo que los compuestos
pueden existir en diferentes formas esteroisoméricas. Los compuestos
pueden ser, por ejemplo, racematos o formas óptimamente activas.
Las formas óptimamente activas pueden obtenerse mediante resolución
de los racematos o por síntesis asimétrica.
En una representación preferida de la invención,
un compuesto de la fórmula (I) está en la forma de su enantiómero
(S), esencialmente libre de su enantiómero (R). Usado
aquí, el término "esencialmente libre de su enantiómero
(R)" significa que una composición que comprenda un
compuesto de la fórmula (I) contiene una proporción mayor del
enantiómero (S) del compuesto de la fórmula (I) en relación
al enantiómero (R) del compuesto de la fórmula (I). En una
representación preferida de la presente invención, el término
"esencialmente libre de su enantiómero (R)", usado
aquí, significa que la composición contiene al menos el 90% del peso
del enantiómero (S) y el 10% del peso o menos del
enantiómero (R). En una representación preferida adicional,
el término "esencialmente libre de su enantiómero (R)"
significa que la composición contiene al menos el 99% del peso del
enantiómero (S) y un 1% o menos del enantiómero (R).
En otra representación preferida, el término "esencialmente libre
de su enantiómero (R)" significa que la composición
contiene el 100% del peso del enantiómero (S). Los
porcentajes anteriores se asan en la cantidad total de un compuesto
de la fórmula (I) presente en la composición.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) para uso en
terapia.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden usarse
en el tratamiento (incluyendo el tratamiento profiláctico) de
trastornos asociados con la función del receptor
5-HT_{2}. Los compuestos pueden actuar como
agonistas o antagonistas del receptor. Preferiblemente, los
compuestos pueden usarse en el tratamiento (incluyendo el
tratamiento profiláctico) de trastornos donde se requiera un
agonista del receptor 5-HT_{2C}.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden usarse
en el tratamiento o prevención de trastornos del sistema nervioso
central tales como depresión, depresión atípica, trastornos
bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos
obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de
pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis,
esquizofrenia, migraña y otras condiciones asociadas con dolor
cefálico u otro daño, presión intracraneal incrementada, epilepsia,
trastornos de la personalidad, trastornos comportamentales
relacionados con la edad, trastornos comportamentales asociados con
la demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en
la infancia, agresividad, trastornos de la memoria relacionados con
la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a las drogas y al
alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa o tensión
premenstrual; daño del sistema nervioso central como por trauma,
golpe, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades tóxicas o
infecciosas del SNC tales como encefalitis o meningitis; trastornos
cardiovasculares tales como trombosis; trastornos
gastrointestinales tales como disfunción de la motilidad
gastrointestinal; diabetes insipidus; y apnea del sueño.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona uso de un compuesto de la fórmula (I) en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento (incluyendo la
profilaxis) de los trastornos mencionados anteriormente. En una
representación preferida, se proporciona uso de un compuesto de la
fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
(incluyendo la profilaxis) de la obesidad.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la fórmula (I) en combinación con un vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
de acuerdo con el Esquema de la Reacción 1. R_{1} a R_{8} son
como previamente se han definido. El
(indazolil)-alquiletanol (III) puede preparase
mediante la reacción del indazol sustituido (II) con un óxido de
alquileno en presencia de una base fuerte como el hidruro de sodio
en un solvente como el tetrahidrofurano. El derivado azido
correspondiente (V) puede formarse en un proceso de dos pasos entre
el derivado (III) mediante la formación del mesilato (IV), obtenido
mediante la reacción del (III) con metanosulfonil clorido en
presencia de una base como la trietilamina, y el consiguiente
tratamiento del mesilato (IV) con azida de sodio en un solvente
como la dimetil formamida. El azidoindazol (V) puede entonces
reducirse a un compuesto de la fórmula (I) (R_{1} = R_{2} = H)
usando por ejemplo una mezcla de polvo de zinc y hexahidrato
clorido de níquel en un solvente como el tetrahidrofurano. Los
compuestos de la fórmula (I) (R_{1} y/o R_{2} = alquilo) pueden
prepararse por procedimientos estándar tales como la alquilación
reductiva del compuesto (I) (R_{1} = R_{2} = H) con un aldehído
o cetona apropiado en presencia de un agente reductor como el
triacetoxiborohidruro de sodio, ácido fórmico o cianoborohidruro de
sodio.
Esquema de la Reacción
1
Alternativamente, los compuestos de la invención
pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de la Reacción 2.
R_{1} a R_{8} son como previamente se han definido. La hidrazona
(VII) puede prepararse mediante la reacción de la
alquil-aril cetona (VI) con hidracina. El indazol
(II) puede formarse a partir de la hidrazona (VII) mediante
ciclización inducida térmicamente con eliminación de fluoruro de
hidrógeno. El carbamato (VIII) puede formarse mediante la reacción
del indazol (II) con un 2-carbamiletilsulfonato en
presencia de una base fuerte como el hidróxido de potasio en un
solvente como el metil sulfóxido. La
indazol-2-alquilamina (I) (R_{1}
= R_{2} = H) puede obtenerse mediante reacción del carbamato
(VIII) con un reactivo adecuado para revelar la función de la amina
protegida.
Esquema de la Reacción
2
Si en cualquiera de los otros procesos
mencionados aquí el grupo sustituyente R_{4}, R_{5}, R_{6},
R_{7} o R_{8} es otro del requerido, el grupo sustituyente
puede convertirse en el sustituyente requerido por procedimientos
conocidos. Los sustituyentes R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} o
R_{8} también pueden necesitar ser protegidos contra las
condiciones bajo las cuales se desarrolla la reacción. En tal caso,
el grupo protector puede retirarse una vez que la reacción se haya
completado.
Los procesos descritos anteriormente pueden
desarrollarse para dar un compuesto de la invención en la forma de
una base libre o como una sal de adición ácida. Si el compuesto de
la invención se obtiene como una sal de adición ácida, la base
libre puede obtenerse basificando una solución de la sal de adición
ácida. Por el contrario, si el producto del proceso es una base
libre, puede obtenerse una sal de adición ácida, particularmente
una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, disolviendo la
base libre en un solvente orgánico adecuado y tratando la solución
con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para
preparar sales de adición ácida a partir de compuestos básicos.
Las composiciones de la presente invención
pueden formularse de una forma convencional usando uno o más
vehículos farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos activos
de la invención pueden formularse para administración oral, bucal,
intranasal, parenteral (p.ej., intravenosa, intramuscular o
subcutánea), transdérmica o rectal, o en una forma adecuada para la
administración por inhalación o insuflación.
Para administración oral, las composiciones
farmacéuticamente aceptables pueden adoptar la forma de, por
ejemplo, comprimidos o cápsulas preparados mediante medios
convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales
como agentes ligantes (p.ej. almidón de maíz pregelatinizado,
polivinilpirrolidona o hidroxopropilmetilcelulosa); de carga (p.ej.
lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes
(p.ej. estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes
(p.ej. almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o agentes
humidificadores (p.ej. laurel sulfato de sodio). Los comprimidos
pueden cubrirse mediante procedimientos bien conocidas en la
técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden
adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o
suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para la
constitución con agua u otro vehículo adecuado previo al uso. Tales
preparaciones líquidas pueden prepararse mediante medios
convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como
agentes suspensotes (p.ej. jarabe de sorbitol, metil celulosa o
grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsionantes (p.ej.
lecitina o acacia); vehículos no acuosos (p.ej. aceite de almendra,
ésteres aceitosos o alcohol etílico); y conservantes (p.ej. metil o
propil p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico).
Para administración bucal la composición puede
adoptar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera
convencional.
Los compuestos activos de la invención pueden
formularse para administración parenteral mediante inyección,
incluyendo el uso de técnicas convencionales de cateterización o
infusión. Las formulaciones para la inyección pueden presentarse en
formas de dosificación unitarias, p.ej. en ampollas o recipientes
multi-dosis, con un conservante añadido. Las
composiciones pueden adoptar tales formas como suspensiones,
soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes suspensotes,
estabilizantes y/o dispersantes.
Alternativamente, el ingrediente activo puede
estar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo
adecuado, p.ej. agua estéril libre de pirógeno, previo al uso.
Los compuestos activos de la invención también
pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios
o enemas de retención, p.ej., conteniendo bases de supositorios
convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración intranasal o administración
por inhalación, los compuestos activos de la invención se
distribuyen convenientemente en la forma de una solución o
suspensión a partir de un envase de spray a presión apretado o
presionado por el paciente o como presentación de un spray de
aerosol a partir de envase presurizado o de un nebulizador, con el
uso de un propulsor adecuado, p.ej. diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u
otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad
de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para
descargar una cantidad medida. El envase presurizado o nebulizador
puede contener una solución o suspensión del componente activo. Las
cápsulas y cartuchos (hechas, por ejemplo, a partir de gelatina)
para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo
una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y de polvo de
una base adecuada como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de
la invención para administración oral, parenteral o bucal para el
humano adulto medio para el tratamiento de las condiciones referidas
anteriormente (p.ej., obesidad) es de 0,1 a 500 mg del ingrediente
activo por dosis unitaria, que podría administrarse, por ejemplo, de
1 a 4 veces al día.
Ahora se describirá la invención al detalle en
referencia a los siguientes ejemplos. Se apreciará que la invención
se describe únicamente por medio de ejemplo y puede hacerse
modificación del detalle.
Se determinó la unión de compuestos de la
fórmula I a los receptores de serotonina in vitro mediante
procedimientos estándar. Se investigaron las preparaciones de
acuerdo con los ensayos ofrecidos a continuación.
Procedimiento (a): Para la unión al receptor
5-HT_{2C} se radiomarcaron los receptores del
5-HT_{2C} con
[^{3}H]-5-HT. Se determinó la
afinidad de los compuestos para los receptores del
5-HT_{2C} en una línea celular CHO de acuerdo con
el procedimiento de D. Hoyer, G. Engel y H.O. Kalkman, European
J. Pharmacol., 1985, 118, 13-23.
Procedimiento (b): Para la unión al receptor
5-HT_{2B} se radiomarcaron los receptores del
5-HT_{2B} con
[^{3}H]-5-HT. Se determinó la
afinidad de los compuestos para los receptores humanos del
5-HT_{2B} en una línea celular CHO de acuerdo con
el procedimiento de K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels y H. Lubbert,
FEBS Lett., 1994, 342, 85-90.
La actividad así determinada de los compuestos
de la fórmula (I) se muestra en la Tabla 1.
Compuesto | Procedimiento (a) K_{i} (2C) | Procedimiento (b) K_{i} (2B) |
Ejemplo 1 | 431 nM | 241 nM |
Ejemplo 2 | 210 nM | 135 nM |
Ejemplo 3 | 140 nM | 63 nM |
Ejemplo 4 | 75 nM | 26 nM |
Ejemplo 8 | 37 nM | 47 nM |
Se ensayó la actividad funcional de los
compuestos de la fórmula (I) usando un Lector de Portaobjetos de
Imagen Flurométrico (FLIPR). Se contaron las células CHO que
expresan los receptores humanos 5-HT_{2C} y
5-HT_{2A} y se dispusieron en 96 portaobjetos
estándar micrograduados con pocillos el día antes de las pruebas
para obtener una textura monocapa. Luego las células se cargaron de
tinte con la tinción sensible al calcio, Fluo-3 AM.
Se retiró el tinte no incorporado usando lavador celular
automatizado para dejar un volumen total de 100 \mul/pocillo de
tampón de ensayo (solución de sal de Hanks equilibrada que contiene
Hepes 20 mM y probenecida 2,5 mM). Se añadió el fármaco (disuelta
en 50 \mul de tampón de ensayo) a una tasa de 70 \mul/s a cada
pocillo de los 96 portaobjetos FLIPR durante las mediciones de
fluorescencia. Las mediciones se tomaron a intervalos de 1 s y la
máxima señal de fluorescencia se midió (aproximadamente a los
10-15 s tras la adición del fármaco) y comparó con
la respuesta producida por 10 \muM de 5-HT
(definido como el 100%) respecto a los que se expresaba como
porcentaje de respuesta (eficacia relativa). Se construyeron las
curvas de respuesta a la dosis usando Graphpad Prism (Graph
Software Inc.).
La actividad así determinada de los compuestos
de la fórmula (I) se muestra en la Tabla 2.
Compuesto | h5-HT_{2A} | h5-HT_{2C} | ||
EC_{50} (nM) | Eficacia relativa (%) | EC_{50} (nM) | Eficacia relativa (%) | |
Ejemplo 1 | - | - | 960 | 55 |
Ejemplo 2 | 108 | 59 | 44 | 74 |
Ejemplo 3 | 152 | 50 | 84 | 67 |
Ejemplo 4 | 137 | 65 | 48 | 76 |
Ejemplo 5 | - | - | 877 | 73 |
Ejemplo 6 | 288 | 32 | 52 | 47 |
Ejemplo 7 | 739 | 39 | 88 | 69 |
Ejemplo 8 | 285 | 48 | 8 | 81 |
Se añadió
3-Metil-1H-indazol (1,0 g, 7,6 mmol) por
partes a una mezcla agitada de metil sulfóxido (25 mL) e hidróxido
de potasio en polvo (85%, 1,5 g, 26,6 mmol). Se calentó la muestra a
35ºC y se dejó en agitación durante 30 min. A las 2 h se añadió una
mezcla de
(RS)-2-(tert-Butoxicarbonilamino)propano
metanosulfonato (4,9 g, 19,4 mmol) en metil sulfóxido (10 mL),
dejando entonces la mezcla en agitación a 35ºC durante 20 h. Se
añadió agua (20 mL) y se extrajo la mezcla con éter (3 x 20 mL). Se
lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (2 x), se
secaron (sulfato de magnesio), se concentraron in vacuo y se
purificaron mediante cromatografía en columna [SiO_{2};
heptano-etil acetato (5:1)] para dar un producto
(1,2 g, 51% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido: IR
\nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 3368, 1683, 1536, 1461, 1370, 1249,
1170, 1059, y 743; NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,13
(3H, d, J 6,5 Hz), 1,41 (9H, s), 2,57 (3H, s), 4,11 (1H, m),
4,85 (1H, br s), 7,08-7,14 (1H, m),
7,33-7,46 (2H, m) y 7,64 (1H, d, J 8 Hz).
Se agitó durante 1 h una mezcla de
(RS)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-3-metilindazol
(1,2 g, 4,3 mmol), diclorometano (15 mL) y ácido trifluoroacético
(5 mL). Se dividió la mezcla entre solución acuosa de hidróxido de
sodio (2N, 30 mL) y diclorometano (3 x 30 mL). Se lavaron los
extractos orgánicos combinados con salmuera (2 x), se secaron
(sulfato de magnesio), se concentraron in vacuo para dar un
aceite naranja. Se añadió 2-propanol (5 mL),
después se calentó la mezcla hasta hervir, luego se añadió ácido
fumárico (0,5 g, 4,3 mmol). Se enfrió la muestra a temperatura
ambiente y se filtró. Se secó el filtro in vacuo para dar el
compuesto del título (0,89 g, 68%) como un sólido marrón pálido: mp
145-147ºC; IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 1618,
1510, 1458, 1377, 973, 742 y 652; NMR \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 1,09 (3H, d, J 6,5 Hz), 2,49
(3H, s), 3,56 (1H, m), 4,39 (2H, m), 6,47, (2H,s),
7,09-7,15 (1H, m), 7,36-7,41 (1H,
m), 7,62 (1H, d, J 8 Hz) y 7,72 (1H, d, J 8 Hz).
Se añadió hidrato de hidracina gota a gota (0,1
g, 3,1 mmol) a una solución agitada de
2'-fluoro-4'-metoxiacetofenona
(0,5 g, 3,0 mmol) en etilenglicol (10 mL). Se agitó la mezcla
durante 24 h y se dividió entre diclorometano (20 mL) y agua (3 x
20 mL). Se secó el estrato orgánico (sulfato de magnesio), se
concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía en
columna [SiO_{2}; heptano-etil acetato (1:1)] para
dar un aceite naranja. El aceite se disolvió en etilenglicol (10
mL) y se calentó a 165ºC durante 24 h. La solución se enfrió a
temperatura ambiente y se dividió entre diclorometano (20 mL) y agua
(3 x 20 mL). El extracto orgánico se secó (sulfato de magnesio), se
concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía en
columna [SiO_{2}; heptano-etil acetato (1:5)]
para dar el producto (0,25 g, 51%) como un sólido incoloro: IR
\nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 1624, 1519, 1458, 1295, 1208, 1170,
1024 y 821; NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,54 (3H, s),
3,86 (3H, s), 6,78-6,81 (2H, m) y 7,52 (1H, d,
J 9 Hz).
Se preparó
(S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-6-metoxi-3-metilindazol
a partir de
6-metoxi-3-metil-1H-indazol
(0,19 g, 1,1 mmol) y
(S)-2-(tert-Butoxicarbonilamino)propano
metasulfonato de acuerdo con el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1 para dar el producto (0,18 g, 51% de rendimiento) como un
aceite naranja pálido: NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,13
(3H, d, J 6,5 Hz), 1,41 (9H, s), 2,52 (3H, s), 3,89 (3H, s),
4,12 (1H, m), 4,26 (H, m), 4,31-4,41 (1H, m), 4,96
(1H, br s), 6,76 (1H, dd, J 2 Hz, J 6,5 Hz),
6,78-6,83 (1H, m) y 7,48 (1H, d, J 9 Hz).
Se preparó
(S)-1-(6-Metoxi-3-metilindazol-1-il)-2-propilamin
fumarato a partir de
(S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-6-metoxi-3-metilindazol
de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para dar el
compuesto del título (0,071 g, 62%) como un sólido blanco: mp
180-181ºC; C hallado, 56,96; H, 6,36; N, 12,45%.
C_{12}H_{17}N_{3}O.C_{4}H_{4}O_{4} requiere: C, 57,30;
H, 6,31; N, 12,52%; NMR \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 1,16 (3H, d, J 6,5 Hz), 2,44
(3H, s), 3,63 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,38 (1H, dd, J 14,
J 6,5 Hz), 4,51 (1H, dd, J 14, J 6,5 Hz), 6,49
(2H, s), 6,74 (1H, m), 7,19 (1H, m) y 7,52 (1H, d, J 8,5
Hz).
Se preparó
5,6-Difluoro-3-metil-1H-indazol
de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 usando
2',4',5'-trifluoroacetofenona (1,0 g, 5,7 mmol) para
producir 0,44 g (48% de rendimiento) del producto como un sólido
blanco: IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 1642, 1513, 1461, 1377,
1336, 1202, 1055 y 848; NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
2,55 (3H, s), 7,19 (1H, dd, J 4, 6 Hz) y (1H,dd, J 2,
7,5 Hz).
Se preparó
(S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-5,6-difluoro-3-metilindazol
de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 usando
5,6-difluoro-3-metil-1H-indazol
(0,26 g, 1,6 mmol) para producir 0,28 g (57% de rendimiento) del
producto como un sólido blanco: NMR \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 1,13 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,42 (9H, s), 2,51 (3H,
s), 4,03 (1H, m), 4,26-4,4 (2H, m), 4,67 (1H, br s),
7,17-7,26 (1H, m) y 7,31-7,38 (1H,
m).
Se preparó
(S)-1-(5,6-Difluoro-3-metilindazol-1-il)-2-propilamin
fumarato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2
usando
(S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-5,6-difluoro-3-metilindazol
(0,28 g, 0,9
mmol) para producir 0,16 g (51% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco: mp 160-161ºC; C hallado, 51,81; H, 4,94; N, 11,85%. C_{11}H_{13}F_{2}N_{3}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O requiere: C, 52,10; H, 5,10; N, 12,15%; IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 1713, 1632, 1518, 1457, 1377, 972 y 848; NMR \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 1,13 (3H, d, J 6 Hz), 2,48 (3H, s), 3,51-3,62 (1H, m), 4,32-4,5 (2H, m), 6,51 (2H, s) y 7,79-7,89 (2H, m).
mmol) para producir 0,16 g (51% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco: mp 160-161ºC; C hallado, 51,81; H, 4,94; N, 11,85%. C_{11}H_{13}F_{2}N_{3}.C_{4}H_{4}O_{4}.0,25H_{2}O requiere: C, 52,10; H, 5,10; N, 12,15%; IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 1713, 1632, 1518, 1457, 1377, 972 y 848; NMR \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 1,13 (3H, d, J 6 Hz), 2,48 (3H, s), 3,51-3,62 (1H, m), 4,32-4,5 (2H, m), 6,51 (2H, s) y 7,79-7,89 (2H, m).
Se preparó
6-cloro-5-fluoro-3-metil-1H-indazol
de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 usando
4'-cloro-2',5'-difluoroacetofenona
(2,0 g, 10 mmol) para producir 0,83 g (45% del rendimiento) del
producto como un sólido beige: IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1})
3221, 1457, 1306, 1294, 1071, 1012 y 856; NMR \delta_{H} (400
MHz, CDCl_{3}) 2,54 (3H, s), 7,39 (1H, d, J 9 Hz) y 7,49
(1H, d, J 5,5 Hz).
Se preparó
(S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-6-cloro-5-fluoro-3-metilindazol
de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 usando
6-cloro-5-fluoro-3-metil-1H-indazol
(0,27 g, 1,5 mmol) para producir 0,28 g (62%) del producto como un
sólido beige: IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 3361, 1678, 1532,
1461, 1238, 1165, 1082, 860 y 638; NMR \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 1,16 (3H, d, J 6,5 Hz),1,41 (9H, s), 2,52 (3H,
s), 4,05 (1H, m), 4,28-4,41 (2H, m), 4,66 (1H, br
s), 7,33 (1H, d, J 9 Hz) y 7,45-7,5 (1H,
m).
Se preparó
(S)-1-(6-cloro-5-fluoro-3-metilindazol-1-il)-2-propilamin
fumarato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2
usando
(S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-6-cloro-5-fluoro-3-metilindazol
(0,28 g, 0,9 mmol) para producir 0,19 g (61% de rendimiento) del
compuesto del título como un sólido blanco: mp
158-159ºC; C hallado, 50,07; H, 4,75; N, 11,43%.
C_{11}H_{13}ClFN_{3}.C_{4}H_{4}O_{4} requiere: C,
50,36; H, 4,79; N, 11,74%; IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 1713,
1626, 1512,1458, 1241, 975, 816 y 651; NMR \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 1,13 (3H, d, J 6 Hz), 2,49 (3H, s),
3,49-3,61 (1H, m), 4,33-4,52 (2H,
m), 6,49 (2H, s) y 7,81 (1H, d, J 9,5 Hz) y 8,07 (1H, d,
J 6 Hz).
Se añadió hidrato de hidracina gota a gota (0,58
g, 0,9 mmol) a una solución agitada de
2'-Fluoro-4'-trifluorometilpropiofenona
(2,0 g, 9 mmol) en etilenglicol (20 mL). Se agitó la mezcla durante
24 h y se dividió entre diclorometano (40 mL) y agua (3 x 20 mL). Se
secó el estrato orgánico (sulfato de magnesio), se concentró in
vacuo y se purificó mediante cromatografía en columna
[SiO_{2}; heptano-etil acetato (1:5)] para dar el
producto (1,3 g, 61%) como un aceite incoloro: IR \nu_{max}
(Nujol/cm^{-1}) 3388, 1421, 1330, 1172, 1130, 900 y 746; NMR
\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,10 (3H, t, J 7 Hz),
2,51 (0,6H, q, J 7,5 Hz), 2,61 (1,4H, q, 7,5 Hz), 5,06
(0,6H, br s), 5,59 (1,4H, br s), 7,29-7,55 (2,2H, m)
y 7,61 (0,8H, t, J 8,5 Hz).
Se calentó una solución de
2'-Fluoro-4'-trifluorometilfenilpropiohidrazona
(1,3 g, 5,6 mmol) en etilenglicol (50 mL) a 165ºC durante 24 h. La
solución se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre
diclorometano (70 mL) y el agua de solución (3 x 20 mL). Se secó el
estrato orgánico (sulfato de magnesio), se concentró in
vacuo y se purificó mediante cromatografía en columna
[SiO_{2}; heptano-etil acetato (1:5)] para dar el
producto (0,5 g, 41%) como un sólido amarillo: IR \nu_{max}
(Nujol/cm^{-1}) 3265, 1467, 1455, 1338, 1235, 1115, 874 y 714;
NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,45 (3H, t, J 8
Hz), 3,07 (2H, q, J 7,5 Hz), 7,37 (1H, d, J 8,5 Hz),
7,75 (1H, s), 7,83 (1H, d, J 8,5 Hz) y 9,75
(1H, br s).
(1H, br s).
Se preparó
(S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-3-Etil-6-trifluorometilindazol
de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 usando
3-Etil-6-trifluorometilindazol
(0,49 g, 2,3 mmol) para producir 0,48 g (56%) del producto como un
sólido blanco: IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 3360, 1681, 1531,
1461, 1313, 1169 y 1120; NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
1,16 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,33-1,43 (12H, m),
3,01 (2H, q, J 7 Hz), 4,07-4,18 (1H, m),
4,39-4,49 (2H, m), 4,76 (1H, br s), 7,32 (1H, d,
J 8 Hz), 7,71 (1H, br s) y 7,78 (1H, d, J 8,5
Hz).
Se preparó
(S)-1-(3-Etil-6-trifluorometilindazol-1-il)-2-propilamin
fumarato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2
usando
(S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-3-Etil-6-trifluorometilindazol
(0,3 g, 0,8 mmol) para producir 0,20 g (63% de rendimiento) del
compuesto del título como un sólido blanco: mp
151-153ºC; C hallado, 52,34; H, 5,27; N, 10,62%.
C_{11}H_{13}F_{3}N_{3}.C_{4}H_{4}O_{4} requiere: C,
52,71; H, 5,20; N,10,85%; IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 1707,
1630, 1501, 1461, 1376, 1313, 1124, 1059 y 652; NMR \delta_{H}
(400 MHz, DMSO-d_{6}) 1,17 (3H, d, J 7 Hz), 1,35
(3H, t, J 7 Hz), 2,99 (2H, q, J 7,5 Hz),3,62 (1H, m),
4,48-4,56 (1H, m), 4,59-4,68 (1H,
m), 6,49 (2H, s), 7,4 (1H, d, J 8,5 Hz), 8,01 (1H, d,
J 8,5 Hz) y 8,22 (1H, s).
Se preparó
2',4'-Difluorofenilpropiohidrazona de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Ejemplo 5 usando
2',4'-Difluoropropiofenona (5,0 g, 30 mmol) para
producir 2,6 g (48%) del producto como un aceite incoloro: IR
\nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 3385, 1614, 1502, 1420, 1267, 1140,
968 y 850; NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
1,03-1,15 (3H, m), 2,48 (0,7H, q, J 7,5 Hz),
2,58 (1,3H, q, J 7,5 Hz), 5,04 (0,7H, br s), 5,46 (1,3H, br
s), 6,76-7,01 (2H, m), 7,16-7,23
(0,4H, m) y 7,4-7,47 (0,6H, m).
Se preparó
3-Etil-6-fluoro-1H-indazol
de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 usando
2',4'-Difluorofenilpropiohidrazona (3,5 g, 19 mmol)
para producir 1,7 g (53%) del producto como un sólido blanco: IR
\nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 3168, 1633, 1350, 1230, 1153, 1124,
1041 y 838; NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,42 (3H, t,
J 7,5 Hz), 3,01 (2H, q, J 8 Hz), 6,91 (1H, m), 7,08
(1H, dd, J 2, 9,5 Hz), 7,65 (1H, dd, J 5,5, 9 Hz) y
9,12 (1H, br s).
Se preparó
(S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-3-Etil-6-fluoroindazol
de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 usando
3-Etil-6-fluoro-1H-indazol
(1,5 g, 9 mmol) para producir 1,47 g (51%) del producto como un
sólido blanco: IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 3363, 1677, 1534,
1463, 1368, 1267, 1161, 1066 y 844; NMR \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 1,15 (3H, d, J 7,5 Hz), 1,34-1,44
(12H, m), 2,96 (2H, q, J 7,5 Hz), 4,06 (1H, m),
4,31-4,37 (2H, m), 4,79 (1H, br s), 6,87 (1H, m),
7,06 (1H, d, J 9,5 Hz) y 7,59 (1H, m).
Se preparó
(S)-1-(3-etil-6-fluoroindazol-1-il)-2-propilamin
fumarato de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 2 usando
(S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-3-Etil-6-fluoroindazol
(0,9 g, 2,8 mmol) para producir 0,5 g (54% de rendimiento) del
compuesto del título como un sólido incoloro: mp
143-145ºC; IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 1702,
1627, 1461, 1377, 1124, 972 y 652; NMR \delta_{H} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 1,13 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,32 (3H, t,
J 7,5 Hz), 1,43 (2H, q, J 7,5 Hz), 3,59 (1H, m),
4,34-4,51 (2H, m), 6,49 (2H, s),
6,95-7,03 (1H, m), 7,56 (1H, dd, J 2, 10 Hz)
y 7,8 (1H, dd, J 5, 8,5 Hz).
Se calentó en argón una mezcla de
3-fluorobromobenceno (5,0 g, 29 mmol) y clorido de
alumino (III) (11,6 g, 87 mmol) hasta que se formó una solución
acuosa. Se añadió clorido de propionilo (3,2 g, 35 mmol) hacia los
15 min y la mezcla se calentó a 90ºC durante 1 h. Se vertió la
reacción en hielo-agua (100 mL) y la mezcla
resultante se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). Se secaron los
estratos orgánicos combinados (sulfato de magnesio), se
concentraron in vacuo y se purificaron mediante cromatografía
en columna (SiO_{2}; heptano) para dar el producto (1,2 g, 18%)
como un aceite incoloro: NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
1,18 (3H, t, J 7,5), 2,95 (2H, m), 7,29-7,38
(2H, m) y 7,75 (1H, t, J 8 Hz).
Se preparó
4'-Bromo-2'-fluorofenilpropiohidrazona
de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 usando
4'-Bromo-2'-fluoropropiofenona
(0,67 g, 3,0 mmol) para producir 0,23 g (32%) del producto como un
aceite amarillo: NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
1,03-1,14 (3H, m), 2,47 (0,6H, q, J 7,5 Hz),
2,57 (1,4H, q, J 7,5), 5,04 (0,6H, br s), 5,49 (1,4H, br s),
7,09 (0,3H, t, J 8 Hz), 7,2-7,3 (1,4H, m) y
7,32-7,42 (1,4H, m).
Se preparó
6-Bromo-3-etilindazol
de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 usando
4'-Bromo-2'-fluorofenilpropiohidrazona
(0,6 g, 2,5 mmol) para producir 0,3 g (54%) del producto como un
sólido blanco: IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 3204,1616, 1461,
1377, 1340, 1036 y 800; NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
1,42 (3H, t, J 7,5 Hz), 3,01 (2H, q, J 7,5 Hz),
7,23-7,27 (1H, m), 7,57 (1H, d, J 8,5 Hz) y
7,62 (1H, br s).
Se preparó
(S)-6-Bromo-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-3-Etilindazol
de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 usando
6-Bromo-3-etilindazol
(0,27 g, 1,2 mmol) para producir 0,26 g (61%) del producto como un
sólido blanco: IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 3354, 1681, 1536,
1461, 1371 y 1174; NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,15
(3H, d, J 7 Hz), 1,35-1,43 (12H, m), 2,97
(2H, q, J 7,5 Hz), 4,03-4,13 (1H, m),
4,31-4,42 (2H, m), 4,79 (1H, br s), 7,20 (1H, dd,
J 2, 9 Hz), 7,52 (1H, d, J 8,5 Hz) y 7,58 (1H, br
s).
Se preparó
(S)-1-(6-Bromo-3-etilindazol-1-il)-2-propilamin
fumarato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2
usando
(S)-6-Bromo-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-3-Etilindazol
(0,6 g, 1,7 mmol) para producir 0,4 g (61% de rendimiento) del
compuesto del título como un sólido blanco: mp
148-150ºC; IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 1702,
1608, 1460, 1377, 1050, 975 y 651; NMR \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 1,13 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,32 (3H, t, J
7,5 Hz), 2,93 (2H, q, J 7,5 Hz), 3,57 (1H, m),
4,35-4,52 (2H, m), 6,49 (2H, s), 7,25 (1H, dd,
J 1,5, 8,5 Hz), 7,74 (1H, d, J 8 Hz) y 8,02 (1H, d,
J 1,5 Hz).
Se añadió gota a gota los 20 min clorido de
propionilo (2,5 g, 27 mmol) a una solución acuosa agitada de clorido
de aluminio (III) (3,3 g, 25 mmol) en cloroformo (20 mL) y en argón
a 0ºC mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10ºC. Se
añadió a la mezcla 3-fluorotioanisol por partes (3,0
g, 21 mmol) de manera que la temperatura permaneció por debajo de
5ºC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante
30 min, se vertió en hielo-agua (100 mL) y se
extrajo con cloroformo (3 x 50 mL). Se secaron los extractos
orgánicos combinados (sulfato de magnesio) y se concentraron in
vacuo para dar el producto (3,8 g, 92%) como un aceite amarillo
pálido: NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,19 (3H, t,
J 7 Hz), 2,51 (3H, s), 2,96 (2H, m), 6,92 (1H, dd, J
2, 8 Hz), 7,03 (1H, dd, J 2, 8 Hz) y 7,82 (1H, t, J 8
Hz).
Se preparó
2'-Fluoro-4'-metiltiofenilpropiohidrazona
de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 usando
2'-Fluoro-4'-metiltiopropiofenona
(3,3 g, 17 mmol) para producir 2,3 g (68%) del producto como un
aceite incoloro: IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 3386, 1486,
1400, 1209, 891, y 818; NMR \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3})
1,06 (1H, t, J 7,5 Hz), 1,12 (2H, t, J 7,5 Hz), 2,48
(0,6H, q, J 7,5 Hz), 2,58 (1,4H, q, J 7,5 Hz), 5,06
(0,5H, br s), 5,45 (1,5H, br s), 6,89-7,13 (2,3H, m)
y 7,38 (0,7H, t, J 8 Hz).
Se preparó
3-Etil-6-metiltio-1H-indazol
de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 usando
2'-Fluoro-4'-metiltiofenilpropiohidrazona
(2,0 g, 9,4 mmol) para producir 0,87 g (48%) del producto como un
sólido naranja pálido: IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 3169,
1618, 1463, 1300, 1046 y 783; NMR \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 1,44 (3H, t, J 7,5 Hz), 2,55 (3H, s), 3,03 (2H,
q, J 7,5 Hz), 7,08 (1H, d, J 8,5), 7,28 (1H, s) y 7,6
(1H, d, J 8,5).
Se preparó
(S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-3-Etil-6-metiltioindazol
de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 usando
3-Etil-6-metiltio-1H-indazol
(0,42 g, 2,2 mmol) para producir 1,1 g (69%) del producto como un
sólido blanco: IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 3354, 1681, 1512,
1459, 1368, 1250, 1172 y 786; NMR \delta_{H} (400 MHz,
CDCl_{3}) 1,13 (3H, d, J 7 Hz), 1,34-1,46
(12H, m), 2,57 (3H, s), 2,95 (2H, q, J 7,5),
4,04-4,15 (1H, m), 4,27-4,44 (2H,
m), 4,93 (1H, br s), 7,03 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,28 (1H, br s)
y 7,55 (1H, d, J 9 Hz).
Se preparó
(S)-1-(3-Etil-6-metiltioindazol-1-il)-2-propilamin
fumarato de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2
usando
(S)-1-[2-(tert-Butoxicarbonilamino)propil]-3-Etil-6-metiltioindazol
(0,45 g (1,2 mmol) para producir 0,25 g (57% de rendimiento) del
compuesto del título como un sólido incoloro: mp
147-149ºC; IR \nu_{max} (Nujol/cm^{-1}) 1702,
1611, 1460, 1377, 1299, 1224, 971, 798 y 650; NMR \delta_{H}
(400 MHz, DMSO-d_{6}) 1,13 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,31
(3H, t, J 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 2,89 (2H, q, J 7,5
Hz), 3,59 (1H, m), 4,35-4,56 (2H, m), 6,49 (2H, s),
7,01 (1H, dd, J 1,5, 8,5 Hz), 7,52 (1H, br s) y 7,66 (1H, d,
J 8,5 Hz).
Claims (30)
1. Un compuesto químico de fórmula (I):
En la que:
R_{1} a R_{3} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo;
R_{4} a R_{7} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo,
arilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi,
alquiltio, ariltio, arilsulfoxilo, arilsulfonilo, alquilsulfoxilo,
alquilsulfonilo, nitro, ciano, carboxaldehído, alquilcarbonilo,
arilcarbonilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, aminocarboniloxi,
monoalquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi,
monoalquilaminocarbonilamino y dialquilaminocarbonilamino; y R_{8}
se selecciona entre metilo, etilo, propilo y butilo, y sales de los
mismos farmacéuticamente aceptables, en los que dichos grupos
alquilo se seleccionan entre radicales hidrocarbilo sustituidos o
insustituidos, ramificados o no ramificados, cíclicos o acíclicos,
saturados o insaturados, y dichos grupos arilo se seleccionan entre
fenilo, naftilo, piridilo, pirrolilo, fluranilo y tienilo
sustituidos e insustituidos, y en los que los sustituyentes en
dichos grupos alquilo y arilo sustituidos se seleccionan
independientemente entre: alquilo; arilo; arilalquilo; átomos de
halógenos; grupos haloalquilo; grupos que contienen oxígeno
seleccionados entre hidroxi, hidroxialquilo,
aril(hidroxi)alquilo, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo,
ariloxialquilo, carboxaldehído, alquilcarbonilo,
alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo,
arilcarbonilalquilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo,
alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo,
aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo,
aminocarbonilalquilo, mono- o
di-alquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo,
alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono-
o di-alquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi,
mono- o di-alquilaminocarbonilamino y
arilaminocarbonilamino; grupos que contienen nitrógeno
seleccionados entre amino, mono- o di-alquilamino,
aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, azidas,
ciano, cianoalquilo y nitro; grupos que contienen azufre
seleccionados entre alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo,
ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo,
arilsulfinilalquilo y arilsulfonilalquilo; y grupos heterocíclicos
seleccionados entre tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo,
pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, aziridinilo, acetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo,
imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo,
piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo,
hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo,
benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo,
indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo,
benzopiranilo, coumarinilo, isocoumarinilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, naftridinilo, cinnolinilo, quinazolinilo,
piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo,
isocromanilo, ftalazinilo y carbolinilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R_{1} y R_{2} son hidrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R_{1} es hidrógeno y R_{2} es alquilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R_{1} es hidrógeno y R_{2} es arilalquilo.
5. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 en el que R_{3} es alquilo.
6. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 en el que R_{3} es metilo.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en el que R_{4} a R_{7} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo,
arilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsulfoxilo y
alquilsulfonilo.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 en el que uno o más de R_{4}, R_{5},
R_{6} y R_{7} es/son hidrógeno.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 en el que R_{4} es hidrógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9 en el que R_{7} es hidrógeno.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10 en el que uno o más de R_{4} a
R_{7} se selecciona entre halógeno.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11 en el que R_{5} es halógeno, alcoxi o
alquiltio.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11 en el que R_{5} es halógeno, alcoxi,
alquiltio o alquilo.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11 en el que R_{5} es
trifluorometilo.
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 7 en el que dicho alquilo es cicloalquilo,
halo-alquilo o arilalquilo.
16. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 15 en el que dicho halo-alquilo es
trifluorometilo.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13 en el que dichos grupos alquilo y arilo
están insustituidos.
18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 17 en el que R_{6} es halógeno o
hidrógeno.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 18 en el que R_{8} es metilo o etilo.
20. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 que se selecciona entre
1-(6-metoxi-3-metilindazol-1-il)-2-propilamina,
1-(5,6-difluoro-3-metilindazol-1-il)-2-propilamina,
1-(6-cloro-5-fluoro-3-metilindazol-1-il)-2-propilamina,
1-(3-etil-6-trifluorometilindazol-1-il)-2-propilamina,
1-(6-bromo-3-etilindazol-1-il)-2-propilamina
y
1-(3-etil-6-metiltioindazol-1-il)-2-propilamina.
21. Un compuesto de la fórmula (I) como se
dispone en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para uso en
terapia.
22. El uso de un compuesto de la fórmula (I)
como se dispone en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la
elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central; daño al sistema nervioso central;
trastornos cardiovasculares; trastornos gastrointestinales; diabetes
insipidus, y apnea del sueño.
23. Uso de acuerdo con la reivindicación 22 en
el que los trastornos del sistema nervioso central se seleccionan
entre depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos
de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos,
fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño,
disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras
afecciones asociadas con dolor cefálico u otro dolor, presión
intracraneal incrementada, epilepsia, trastornos de la
personalidad, trastornos comportamentales relacionados con la edad,
trastornos comportamentales asociados con la demencia, trastornos
mentales orgánicos, trastornos mentales en la infancia, agresividad,
trastornos de la memoria relacionados con la edad, síndrome de
fatiga crónica, adicción a las drogas y al alcohol, obesidad,
bulimia, anorexia nerviosa y tensión premenstrual.
24. Uso de acuerdo con la reivindicación 22 en
el que el daño al sistema nervioso central es por trauma, apoplejía,
enfermedades neurodegenerativas, encefalitis, meningitis o
enfermedades tóxicas o infecciosas del SNC.
25. Uso de acuerdo con la reivindicación 24 en
el que dicha enfermedad tóxica o infecciosa del SNC es encefalitis
o meningitis.
26. Uso de acuerdo con la reivindicación 22 en
el que el trastorno cardiovascular es trombosis.
27. Uso de acuerdo con la reivindicación 22 en
el que el trastorno gastrointestinal es disfunción de la motilidad
gastrointestinal.
28. Uso de acuerdo con la reivindicación 22 en
el que dicho medicamento es para el tratamiento de la obesidad.
29. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 28 en el que dicho tratamiento es un
tratamiento profiláctico.
30. Una composición farmacéutica que comprenda
un compuesto de la fórmula (I) como se dispone en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20 en combinación con un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
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