KR20030065304A - 녹내장 치료용 6-하이드록시-인다졸 유도체 - Google Patents

녹내장 치료용 6-하이드록시-인다졸 유도체 Download PDF

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KR20030065304A
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단타나라야나아누라피.
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Abstract

IOP를 저하시키고 조절하고, 녹내장을 치료함에 유용한 치환된 1-(α-알킬-에틸아미노)-lH-인다졸-6-올을 개시한다.

Description

녹내장 치료용 6-하이드록시-인다졸 유도체{6-Hydroxy-indazole derivatives for treating glaucoma}
녹내장으로서 언급되는 질환 상태는 시신경에 대한 비가역적 손상에 의한 시기능의 영구적 손실을 특징으로 한다. 수개의 형태학적 또는 기능적으로 구별되는 녹내장 유형은 전형적으로 증가된 IPO에 의해 특징지어 지고, 이는 일반적으로 질환의 병적 과정과 관련되는 것으로 사료된다. 고압안증은 안압이 증가되었지만 외관상으로 시기능의 손실은 발생하지 않는 상태이고; 상기 환자는 최종적으로 녹내장과 관련된 실명으로 발달될 위험성이 크다고 여겨진다. 녹내장역(glaucomatous field)이 손실된 일부 환자는 상대적으로 낮은 안압을 갖는다. 소위 정상압 또는 저안압 녹내장 환자는 IOP를 저하 및 조절하는 제제로부터 이익을 볼 수 있다. 녹내장 또는 고안압을 초기에 발견하고 증가된 안압을 효과적으로 저하시키는 약제로 적절히 치료하면 시기능의 손질 또는 그의 진행성 악화는 서서히 호전될 수 있다. 안압 저하에 유효한 것으로 입증된 약물 치료는 안구방수 생산을 감소시키는 제제및 유출률을 증가시키는 제제 둘 모두를 포함한다. 통상 상기 치료에서는 두개의 가능한 경로, 국소(눈에 직접 적용) 또는 경구중 하나로 투여된다.
일부는 현 특정의 녹내장 치료법에 의해 치료되는 경우 반응을 잘 나타내지 않는다. 따라서, IOP를 조절하는 다른 국소 치료제가 요구된다.
5-HT2수용체에서 작용 활성을 갖는 세로토닌 화합물이 정상 및 증가된 IOP를 저하시키고 조절하며 녹내장 치료에 유용하다고 판명되었다(참조 PCT/US99/1988). 5-HT2수용체에서 작용제로서 작용하는 화합물이 잘 공지되어 있고 주로 중추신경계(CNS)와 관련된 질환 또는 이상에 대하여 다양한 유용성을 나타낸다. 미국 특허 제 5,494,928 호에는 강박성 장애 및 다른 CNS 유도 인격 장애의 치료를 위한 5-HT2c작용제인 특정 2-(인돌-1-일)-에틸아민 유도체가 기술되어 있다. 미국 특허 제 5,571,833 호에는 문맥고혈압 및 편두통 치료를 위한 5-HT2작용제인 트립트아민 유도체가 기술되어 있다. 미국 특허 제 5,874,477 호에는 5-HT2A/2c작용제를 사용하여 말라리아를 치료하는 방법이 기술되어 있다. 미국 특허 제 5,902,815 호에는 NMDA 수용체 기능저하의 부작용을 예방하기 위한 5-HT2A작용제의 용도가 기술되어 있다. 공개된 국제 특허 출원 제 W098/30548 호에는 환 위치 4-, 5-, 6-, 또는 7번에서 치환된 선택된 1-에틸아미노-lH-인다졸이 5-HT2C수용체에 대하여 특이적 친화성을 갖고 이로써 중추신경계 질환에서 유용성을 갖는다고 기술되어 있다. 그러나, 국제 특허 출원 제 WO00/12481 호 및 제 WO00/17170 호에는 5-HT2C수용체에 대하여 특이적 친화성을 갖고 이로써 중추신경계 질환에서 유용성을 갖는 다른 1-에틸아미노-lH-인다졸이 기술되어 있다. 공개된 특허 출원 제 W098/31354A2 호에는 우울증 및 다른 CNS 이상의 치료를 위한 5-HT2B작용제가 기술되어 있다. WO00/35922에는 강박 장애, 우울증, 섭식 장애, 및 CNS와 관련된 다른 질환의 치료를 위한 5-HT2C작용제로서 특정 피라지노 [1, 2-a] 퀴녹살린 유도체가 기술되어 있다. 5-HT2A수용체에서의 작용제 반응은 가능한 5-HT2C수용체와 다소 덜 관련하여 환각 작용을 초래하는 주된 활성이라고 보고되어 있다 [Psychopharmacology, Vol. 121 : 357, 1995].
본 발명은 신규의 치환된 1-(α-알킬-에틸아미노)-lH-인다졸-6-올에 관한 것이다. 이 신규한 화합물은 세로토닌 5-HT2수용체에 대하여 높은 친화성을 갖고 작용제로서 작용하며, 정상 또는 증가된 안압(IOP)를 저하 및 조절하고 녹내장 치료에 유용하다고 판명되었다. 예로서 인다졸 환의 위치 6번에 하이드록실 그룹과 같은 페놀 부위가 이 치환에 포함되는 경우, 상기 화합물은 통상 하이드록시트립트아민을 포함하는 페놀 화합물로 발생하는 것으로 공지된 산화 반응에 특히 민감할 수 있고[J. Phys. Chem. 103, 8606(1999), Chem. Res. Toxicol. 11, 639(1998), J. org. Chem. 52, 2817(1987), J. Pharm. Sci. 77, 911(1988)], 특히 본 출원과 관련된다. 적절한 에스테르, 카바메이트, 또는 카보네이트를 제공하기 위하여 아릴 하이드록실 그룹의 유도체화에 의해 산화로부터 상기 페놀의 보호화를 수행할 수 있다. 에스테르, 카바메이트, 또는 카보네이트 스스로 상기 언급된 수용체에 대하여 높은 친화성을 갖고 있지 않지만 적절하게 보호화된 페놀은 시험관내에서 화학적 가수분해 또는 조직 에스테라제를 통해 분해되어 바람직한 치료제, 즉 본 발명의 바람직한 신규의 6-하이드록시-인다졸 화합물을 전달하기 때문에 녹내장 치료에서 유용성을 갖는다. 화학적 전달제(delivery agents)로서 상기의 유도화된 페놀 화합물의 사용에 대한 개념은 본 분야에 잘 공지되어 있다[Drugs Pharm. Sci. 53, 221(1992), Pharm. Res., 168(1984)].
발명의 요약
본 발명은 인간을 포함하는 온혈동물에서 정상안압 녹내장, 고안압, 및 녹내장과 관련되 IOP를 저하시키고 조절하는데 사용할 수 있는 신규하고 공지된 1-(에틸아미노)-lH-인다졸의 유도체에 관한 것이다. 화합물은 눈에 국소 투여하기에 적절한 약제학적 조성물로 제형화된다.
바람직한 일면의 설명
본 발명에 따른 유용한 화합물을 화학식(I)의 화합물 및 그의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물로 나타낸다:
화학식(I)
상기 식에서,
R1내지 R4는 수소, 할로겐, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, O-W, C1-6알킬티오, C1-6알킬설폭시, C1-6알킬설포닐, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, C1-6알킬, 또는 C1-4알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, NR10R11일 수 있으며;
R6및 R7은 수소, C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R6, R7및 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 환을 형성할 수 있거나, 추가로 R7및 R8은 함께 포화 헤테로사이클을 형성하는 (CH2)m일 수 있고;
R8및 R9는 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며;
Rl0및 Rll은 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R10, R11및 이들이 결합한 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 또는 모르폴린으로부터 선택되는 포화 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
Rl내지 R4는 동시에 수소일 수 없으며;
R6및 R7둘 모두 수소일 수 없고;
W는 수소, C1-4알킬, C(=O)X, 또는 P(=O)(OY)(OZ)이며 ;
X는 C1-6알킬, NR8R9, N(R8)CH2(CH2)nC(=O)N(R8)(R9), OC1-6알킬, C1-6알킬(할로겐, 하이드록실, CO2C1-4알킬, CON(C1-4알킬)2, C(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, NH2로 치환될 수 있다), C2-4알케닐(페닐로 치환되거나, 비치환되거나 하나 이상의 C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로겐으로 치환된다)이고;
Y 및 Z는 수소, C1-10알킬로부터 독립적으로 선택되거나 Y 및 Z는 함께 (CH2)m의 저급 알킬 쇄를 형성할 수 있고;
m은 2-4이고;
n은 1 또는 2이다.
신규하고 본 발명에 따라 유용한 화합물을 하기와 같이 정의할 수 있다:
R1내지 R4는 수소, 할로겐, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, O-W, C1-6알킬티오, C1-6알킬설폭시, C1-6알킬설포닐, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, NR10R11일 수 있으며;
R6및 R7은 수소, C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R6, R7및 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 환을 형성할 수 있거나, 추가로 R7및 R8은함께 포화 헤테로사이클을 형성하는 (CH2)m일 수 있고;
R8및 R9는 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며;
Rl0및 Rll은 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R10, R11및 이들이 결합한 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 또는 모르폴린으로부터 선택되는 포화 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
Rl내지 R4는 동시에 수소일 수 없으며;
R6및 R7둘 모두 수소일 수 없고;
W는 수소, C1-4알킬, C(=O)X, 또는 P(=O)(OY)(OZ)이며;
X는 C1-6알킬, NR8R9, N(R8)CH2(CH2)nC(=O)N(R8)(R9), OC1-6알킬, C1-6알킬(할로겐, 하이드록실, CO2C1-4알킬, CON(C1-4알킬)2, C(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, NH2로 치환될 수 있다), C2-4알케닐(페닐로 치환되거나, 비치환되거나 하나 이상의 C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로겐으로 치환된다)이고;
Y 및 Z는 수소, C1-10알킬로부터 독립적으로 선택되거나 Y 및 Z는 함께 (CH2)m의 저급 알킬 쇄를 형성할 수 있으며;
m은 3 또는 4이고;
n은 1 또는 2이다.
바람직한 화합물은:
R1내지 R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, O-W, C1-6알킬티오, C1-6알킬설폭시, C1-6알킬설포닐, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
R3내지 R4는 수소, 할로겐, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 수소, C1-4알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 C1-6알콕시일 수 있으며;
R6및 R7은 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R6, R7및 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 환을 형성할 수 있거나,
추가로 R7및 R8은 함께 포화 헤테로사이클을 형성하는 (CH2)m일 수 있고;
R8및 R9는 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며;
Rl내지 R4는 동시에 수소일 수 없으며;
R6및 R7둘 모두 수소일 수 없고;
W는 수소, C1-6알킬, C(=O)X, 또는 P(=O)(OY)(OZ)이며 ;
X는 C1-6알킬, NR8R9, N(R8)CH2(CH2)nC(=O)N(R8)(R9), OC1-6알킬, C1-6알킬(할로겐, 하이드록실, CO2C1-4알킬, CON(C1-4알킬)2, C(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, NH2로 치환될 수 있다), C2-4알케닐(페닐로 치환되거나, 비치환되거나 하나 이상의 C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로겐으로 치환된다)이고;
Y 및 Z는 수소, C1-10알킬로부터 독립적으로 선택되거나 Y 및 Z는 함께 (CH2)m의 저급 알킬 쇄를 형성할 수 있고;
m은 3이고;
n은 1 또는 2이다.
더욱 바람직한 화합물은:
R1, R3및 R4는 수소, 할로겐, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 O-W로부터 선택되며;
R5는 수소, C1-6알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 C1-4알콕시일 수 있으며;
R6은 수소이고 R7은 메틸이고;
R8및 R9는 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며;
W는 수소, C1-4알킬, 또는 C(=O)X이고;
X는 C1-6알킬, NR8R9, 또는 N(R8)CH2(CH2)nC(=O)N(R8)(R9)이며;
n은 1 또는 2이다.
가장 바람직한 화합물은:
R1, R3및 R4는 수소 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 O-W이며;
R5는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R6은 수소이고 R7은 메틸이며;
R8및 R9는 수소이고;
W는 수소, C1-4알킬이다.
화학식(I)의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있다는 것을 인정한다. 본 발명은 모든 에난티오머, 디아스테레오머 및 그의 혼합물을 의미한다.
상기 정의에서 치환체 그룹내 탄소 원자의 전체 갯수를 Ci-j접두사로 나타내고 여기서 갯수 i 및 j는 탄소의 수를 의미하고; 이 정의는 직쇄, 분지쇄, 및 사이클릭 알킬 또는 (사이클릭 알킬)알킬 그룹을 포함한다.
치환체가 언급된 구조 유니트내로 도입되는 경우 치환체는 단일 또는 다중으로 존재할 수 있다는 것을 인지하는 것이 중요하다. 예를 들면, 치환체인 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미하는 할로겐은 결합되는 유니트가 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 것을 의미한다.
합성
화학식(I)의 화합물은 본 분야에서 공지된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식(I)(여기에서, R2는 OH이고 R1및 R3-R5는 상기 정의된 바와 같다)의 화합물의 제조는 적절한 O-보호된 치환-인다졸-6-올(1)로부터 제조될 수 있고, 적절한 O-보호 그룹은 예를 들면, 메틸 또는 벤질이고, 이는 본 분야에서 잘 공지되어 있고 도식 1에 도시화된 바와 같이 제조될 수 있다[U. S. Patent 5, 494,928(1997), W098/30548(1998)]. 바람직한 에폭사이드 예로서, 프로필렌 옥사이드로 인다졸 1을 알킬화하여 중간체 알코올 2를 제공한다. 또한, 특정 화합물에 대하여 클로로아세톤을 사용하여 1을 알킬화한 후 예로서 NaBH4로 중간체 케톤을 환원하여 중간체 2를 수득하는 것이 유리할 수 있다.
도식 1
인다졸 1은 통상 적절한 전구체의 유용성에 따라 바람직학 알콕시-2-아미노페닐 케톤(5), 또는 적절하게 치환된 알콕시-2-플루오로페닐 케톤(6)으로부터 출발하여 상업적으로 이용가능하거나 문헌 방법에 따라 제조될 수 있는 인다졸상에서 적절한 작용 그룹 형질변환을 수행하여 제조될 수 있다(도식 2)[J. Heterocycl. Chem. 35, 895(1998) ; J. Med. Chem. 40, 2706(1997) ; Comp. Heterocycl. Chem. Jl, Vol. 3, 1(1996)]. 또한, 특정 인다졸 1은 직접 치환 또는 본 분야에 잘 공지되어 있는 선택 작용 그룹 형질변환에 의해 다른 인다졸로부터 제조될 수 있다.
도식 2
도식 1의 중간체 2는 적절하게 치환된 알콕시-2-플루오로페닐 케톤으로부터 본 분야에 잘 공지되어 있는 것과 유사한 방법[J. Med. Chem. 41, 5429(1998)], 예를 들면, 6과 1-하이드라지노-2-프로판올의 반응에 의해 제조될 수 있다[J. Amer. Chem. Soc. 76, 1283(1954)].
화학식(I)의 화합물(여기에서, R2는 OC(=O)X이다)은 본 분야에 잘 공지되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 치환체 OC(=O)X가 상기 기술된 바와 같은 연속된 반응 조건에 적절한 경우 상기 화합물은 도식 1 및 2에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 또한, 바람직하게 화학식(I)의 화합물(여기에서, R2는 OC(=O)X이다)은 적절한 인다졸 7, 또는 바람직하게 적절한 아미노-보호 중간체, 예로서 8(도식 3)을 바람직한 활성화된 산 유도체, 예를 들면 산 할라이드 또는 활성 에스테르 등과 반응시켜 예로서 에스테르 9를 수득하여 제조할 수 있다. 중간체 9로부터 N-보호 그룹의 제거는 바람직한 화학식(I)의 화합물 10을 제공한다.
도식 3
화합물 10의 제조를 위해 출발 물질로서 사용하기 위한 관심의 대상이 되는 인다졸 유도체는 상기 및 도식 1에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물, 화학식(I)은 눈에 투여하기 위한(예: 국소적, 전방내로(intracamerally), 또는 삽입에 의해) 다양한 형태의 안과용 제제내로 포함될 수 있다. 바람직하게 화합물은 눈에 투여하기 위한 국소 안과용 제제내로 포함될 수 있다. 화합물은 안과학적으로 허용가능한 방부제, 계면활성제, 점성 증진제, 투과 증진제, 완충제, 염화나트륨, 및 물과 배합되어 수성의, 멸균의 안과용 현탁액제 또는 액제를 형성할 수 있다. 안과용 액제는 화합물을 생리학적으로 허용가능한 수성 등장 완충액에 용해시켜 제조될 수 있다. 또한, 안과용 제제는 화합물이 용해되는 것을 돕기 위하여 안과학적으로 허용가능한 계면활성제를 포함할 수 있다. 또한, 결막낭에서 제제의 정체를 개선하기 위하여 안과용 제제는 점성을 증진시키기 위한 제제, 예로서, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함할 수 있다. 또한, 겔화제, 제한하는 것은 아니지만, 겔란 및 젠탄검을 포함할 수 있다. 멸균된 안과용 연고제를 제조하기 위하여 활성 성분을 적절한 담체중 방부제 예로서, 광유, 액상 라놀린, 또는 백색 페트롤레이텀과 배합한다. 멸균된 안과용 겔화제는 유사한 안과용 제제에 대하여 공개된 제법에 따라 예로서 카르보폴-974 등의 배합으로부터 제조된 친수성 염기중 활성 성분을 현탁시켜 제조될 수 있고; 방부제 및 강장제를 포함할 수 있다.
화합물은 바람직하게 약 pH 5 내지 8의 국소 안과용 현탁액제 또는 액제로서 제형화될 수 있다. 화합물은 통상 0.01중량% 내지 5중량%의 양, 바람직하게는 0.25중량% 내지 2중량%로 제제중에 포함될 것이다. 따라서, 의사의 판단에 따라 국소 투여를 위해서는 1 내지 2드롭의 상기 제제를 1일 1 내지 4회 안구 표면에 투여할 것이다.
또한, 화합물은 녹내장을 치료하기 위한 다른 제제, 제한하는 것은 아니지만 예로서, β-차단제(예: 티몰롤, 베탁솔롤, 레보벡탁솔롤, 카르테올롤, 레보부놀롤, 프로프라놀롤), 카보닉 안하이드라제 저해제(예: 브린졸아미드 및 도르졸아미드), α1길항제(예: 니프로돌롤), α2작용제(예: 이오피딘 및 브리모니딘), 축동제(miotics)(예: 필로카르핀 및 에피네프린), 프로스타글란딘 유사체(예: 라타노프로스트, 트라바프로스트, 우노프로스톤 및 미국 특허 제 5, 889, 052호 ; 제 5, 296, 504호; 제 5, 422, 368 호; 및 제 5, 151, 444호에 설명된 화합물, "저혈압 지질(hypotensive lipids)"(예: 루미간 및 제 5, 352, 708호에 설명된화합물), 및 신경보호제(예: 미국 특허 제 4, 690, 931 호의 화합물, 특히 개류중인 미국 특허 제 U. S. S. N. 06/203350 호에 기술된 바와 같은 엘리프로딜 및 R-엘리프로딜, 및 메만틴을 포함하는 W094/13275의 적절한 화합물과의 배합물에 사용될 수 있다.
하기 실시예에 의해 본 발명의 대상인 화합물의 제조 방법을 설명하지만, 청구 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 화학식(I)의 바람직한 화합물은 실시예 2, 5 및 7에 기술한다. 실시예 각 화합물의 양성자 자기공명 스펙트럼은 규정된 구조에 일치하였다.
본 발명은 신규의 치환된 1-(α-알킬-에틸아미노)-lH-인다졸-6-올에 관한 것이다. 이 신규한 화합물은 정상 또는 증가된 안압(intraocular pressure(IOP))을 저하 및 조절하고 녹내장을 치료하는데 유용하다.
방법 1
5-HT2수용체 결합 분석
5-HT2수용체에서 세로토닌 화합물의 상대 친화도를 측정하기 위하여 작용제 라디오리간드 [125I]DOI의 뇌 5-HT2수용체 결합에 대한 경쟁능을 하기 기재된 바와 같이 문헌[Neuropharmacology, 26, 1803(1987)]의 방법을 최소로 수정하여 측정하였다. 50 mM TrisHCl 완충액(pH 7.4)중 분산된 죽은 래트 또는 인간의 대뇌피질 균질액의 분취량(40㎕)을 총 부피 0.5㎖중에서, 전체 및 비특이적 결합을 정의하기 위하여 각각 메티오테핀(10 μM 최종)의 부재 또는 존재하에 [125I]DOI(80pM 최종)과 함께 인큐베이션시켰다. 1시간동안 23℃에서 분석 혼합물을 폴리프로필렌 튜브에서 인큐베이션시키고 얼음-냉각 완충액을 사용하여 미리 0.3% 폴리에틸렌이민에 적신 Whatman GF/B 글래스 피버 필터상에서 신속하게 진공 여과하여 분석을 종결하였다. (상이한 농도의) 시험 화합물을 메티오테핀으로 대체하였다. 필터-결합 방사능을 베타 계수기상에서 섬광 분광법에 의해 측정하였다. 비선형, 반복 곡선 피팅(curve fitting) 컴퓨터 프로그램[Trends Pharmacol. Sci., 16, 413(1995)]을 사용하여 데이타를 분석을 통해 화합물 친화도 파라미터를 측정하였다. 최대 50%로 [125I]DOI 결합을 저해시키기 위하여 필요한 화합물의 농도를 IC50값으로 정의하였다. IC50값이 50nM 미만인 경우 화합물이 5-HT2수용체에 대하여 고친화성를 갖는다고 판단하였다.
방법 2
5-HT2작용 분석 : 포스포이노시티드(PI) 전환(turnover) 분석
효소 포스포리파아제 C를 활성화시키는 능력에 의해 [3H]미오-이노시톨-표지된 A7r5 래트의 혈관 평활근 세포중 [3H]이노시톨 포스페이트의 생산을 자극하는 화합물의 능력을 사용하여 시험관에서 5-HT2수용체에서 세로토닌 화합물의 상대적인 작용제 활성을 측정할 수 있다. 상기 세포를 배양 플레이트에서 배양하고, 5% C02및 95% 대기의 습윤화된 대기에 유지시키고 반주(semi-weekly)동안 4.5g/ℓ글루코스을 포함하고 2mM 글루타민, 10㎍/㎖ 젠타마이신, 및 10% 우태아혈청으로 보충된둘베코스 모디파이드 이글 배지(DMEM)로 배양하였다. 포스포이노시티드(PI) 전환 시험을 수행하기 위한 목적으로, A7r5 세포를 상기와 같이[J. Pharmacol. Expt. Ther., 286, 411(1998)] 24 웰 플레이트에서 배양하였다. 24-30시간동안 융합된 세포를 0.5㎖의 무혈청 배지중 1.5 μCi [3H]-미오-이노시톨(18.3 Ci/mmol)에 노출시켰다. 이후 세포를 10mM LiCl를 포함하는 DMEM/F-12로 1회 세정한 후 37℃에서 1시간동안 1.0㎖의 동일한 배지에서 시험제(또는 대조군으로서 용매)와 함께 인큐베이션시킨 후, 배지를 흡출하고 1㎖의 0.1M 포름산을 가하여 반응을 종결시켰다. 상기와 같이[J. Pharmacol. Expt. Ther. 286, 411(1998)] AG-1-X8 칼럼상에서 [3H]-이노시톨 포스페이트([3H]-IPs)의 크로마토그래피 분리를 수행하고, H2O 및 50mM 암모늄 포름에이트로 연속하여 세척한 후, 0.1M 포름산을 포함하는 1.2M 암모늄 포름에이트로 전체 [3H]-IPs 분획을 용출시켰다. 용출액(4㎖)을 회수하고, 15㎖의 섬광액과 혼합하고, 베타 계수기상에서의 섬광 계수에 의해 전체 [3H]-IPs를 측정하였다. 농도-반응 데이타를 오리진 사이언티픽 그래픽스 소프트웨어(Origin Scientific graphics software)의 시그모이드 피트 함수(Microcal Software, Northampton, MA)에 의해 분석하여 작용제 효능(potency)(EC50값) 및 효험(Emax)를 결정하였다. 세로토닌(5-HT)을 양성 대조군(표준) 작용제 화합물로서 사용하여 시험 화합물의 효험을 5-HT의 것(100%로 세팅)과 비교하였다. 최대 반응의 50%로 [3H]-IPs의 생산을 촉진하기 위하여 요구되는 화합물의 농도를 EC50값으로 정의하였다. 상기의 작용 분석에서 EC50값이 ≤1μM인 경우 화합물은 강력한 작용제이고 그의 효험이 5-HT의 80%를 초과하는 경우 화합물을 완전한 작용제라고 판단하였다.
상기 방법을 사용하여 표 1에 나타낸 결과를 얻었다.
표 1. 5-HT2수용체 결합 및 작용 데이타.
화합물 IC 50 , nM EC 50 , nM 효험(E max , %)
α- 메틸세로토닌실시예 1실시예 2실시예 4실시예 5실시예 6 3.53.13.0-2.02.2 1895784832435411050 1047187736484
실시예 1
2-(6-메톡시-3-메틸-인다졸-1-일)-1-메틸에틸아민 푸마레이트
단계 A : 6-메톡시-3-메틸-lH-인다졸
에탄올(20㎖)중 2-플루오로-4-메톡시아세토페논(1.90g, 11.3mmol) 용액에 하이드라진 하이드레이트(1.4㎖, 45.0mmol)를 가하고 6시간동안 환류 온도에서 가열하였다. 이 혼합물을 잔류물로 증발시키고 에틸렌 글리콜(10㎖)을 가하였다. 혼합물을 18시간동안 150℃에서 가열하고 실온으로 냉각시키고 물(50㎖)로 희석하고 디클로로메탄(3 x 60㎖)으로 추출하였다. 혼합된 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgS04) 잔류물로 증발시키고 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 고체(1.1g, 59%)를 수득하였다 : MS(ES)m/z 163(M+).
단계 B : 1-(6-메톡시-3-메틸-인다졸-1-일)-프로판-2-온
실온에서 DMF(10㎖)중 단계 A로부터 얻은 산물 용액(1.1g, 6.7mmol)에 수소화나트륨(오일중 60%, 0.41g, 10.2mmol)을 가하였다. 30분동안 교반한 후, 클로로아세톤(0.79㎖, 10.2mmol)을 가하고 용액을 6시간동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화수용액(10㎖)으로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 65㎖)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 염수(lO㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgS04) 증발시켜 잔류물을 수득하고 크로마토그래피(실리카겔, 헥산중 20% 내지 30% 에틸 아세테이트)의해 정제하여 오일(1.3g, 88%)을 수득하였다 : MS(ES)m/z 219(M+).
단계 C : 1-(6-메톡시-3-메틸-인다졸-1-일)-프로판-2-올
실온에서 나트륨 보로하이드라이드(0.21g, 5.5mmol)를 MeOH(10㎖)중 단계 B로부터의 산물 용액(1.2g, 5.5mmol)에 가하였다. 실온에서 2시간동안 교반한 후, 용매를 증발시키고 염화암모늄 포화수용액(10㎖)을 잔류물에 가하였다; 에틸 아세테이트로 이 혼합물을 추출하였다(3 x 50㎖). 혼합된 추출물을 염수로 세척하고(10㎖), 건조시키고(MgS04) 잔류물로 증발시키고 크로마토그래피(실리카겔, 헥산중 20% 내지 30% 에틸 아세테이트)하여 오일(0.68g, 56%)을 수득하였다 : MS(ES)m/z 221(M+).
단계 D : 1-(2-아지도-프로필)-6-메톡시-3-메틸-lH-인다졸
0℃에서 디클로로메탄(10㎖)중 단계 C로부터의 산물 용액(0.66g, 3.0mmol)에트리에틸아민(0.55㎖, 3.9mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.31㎖, 3.9mmol)를 가하였다. 30분동안 교반한 후, 에테르(50㎖) 및 물(50㎖)을 가하였다. 유기층을 분리하고 수층을 에테르(2 x 50㎖)로 추출하였다. 혼합된 에테르 추출물을 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 증발시켰다. 잔류물을 DMF(6㎖)에 용해시키고 나트륨 아지드(0.26g, 3.9mmol)을 가하였다. 12시간동안 70℃에서 이 혼합물을 가열하고 물에 붓고 에테르(3 x 50㎖)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgS04) 잔류물로 증발시키고 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 내지 헥산중 10% 에틸 아세테이트)하여 오일(0.51g, 69%)을 수득하였다: MS(ES)m/z 246(M+).
단계 E : 2-(6-메톡시-3-메틸-인다졸-1-일)-1-메틸에틸아민 푸마레이트
실온에서 메탄올중 단계 D로부터의 산물 용액(0.50g, 2.0mmol)에 탄소상의 팔라듐(10%, 0.10g)을 가하였다. 수소 대기하에 상기 현탁액을 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 필터기(filter aid)를 통해 여과하고 여액을 증발시켜 잔류물(0.43g, 96%)을 수득하고 푸마르산 염로 전환시키고 메탄올/에테르로부터 결정화하여 무색 고체(0.27g)을 수득하였다.
실시예 2
1-(2-아미노프로필)-3-메틸-lH-인다졸-6-올 푸마레이트
단계 A : 1-(4-벤질옥시-2-플루오로-페닐)-에타논
탄산칼륨(5.5g, 40.0mmol) 및 벤질 브로마이드(4.6㎖, 38.9mmol)를 에탄올(50㎖)중 2-플루오로-4-하이드록시아세토페논(5.0g, 32.4mmol) 용액에 가하고 혼합물을 환류 온도에서 16시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 잔류물을 수득하고 2N HCl(100㎖)을 가하였다. 혼합물을을 에틸 에테르(3 x 60㎖)로 추출하고 혼합된 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 증발시켜 잔류물을 수득하고 에틸 아세테이트(7.4g, 93%)로부터 추출하였다: MS(ES)m/z 245(M+).
단계 B : 6-벤질옥시-3-메틸-lH-인다졸
에탄올(20㎖)중 단계 A로부터의 산물 용액(7.4g, 30.3mmol)을 실시예 1의 단계 A에 기술된 바와 같이 처리하여 무색 고체(6.1g, 69%)를 수득하였다:MS(ES)m/z 239(M+).
단계 C : 1-(6-벤질옥시-3-메틸-인다졸-1-일)-프로판-2-온
DMF(10㎖)중 단계 B로부터의 산물 용액(2.3g, 9.7mmol)을 실시예 1의 단계 B에 기술된 순서에 의해 처리하여 잔류물을 수득하고 추가로 정제하기 않고 다음 단계에 사용하였다: MS(ES)m/z 295(M+).
단계 D : 1-(6-벤질옥시-3-메틸-인다졸-1-일)-프로판-2-올
MeOH(10㎖)중 단계 C로부터의 산물 용액(3.3g, 5.5mmol)을 실시예 1의 단계 C에 기술된 바와 같이 처리하여 오일(0.30g, 10%)을 수득하였다: MS(ES)m/z297(M+).
단계 E : 1-(2-아지도-프로필)-6-벤질옥시-3-메틸-lH-인다졸
디클로로메탄(10㎖)중 단계 D로부터의 산물 용액(0.28g, 0.95mmol)을 실시예 1의 단계 D에 기술된 순서에 의해 처리하여 오일(0.16g, 52%)을 수득하였다 : MS(ES)m/z 322(M+).
단계 F : 1-(2-아미노프로필)-3-메틸-lH-인다졸-6-올 푸마레이트
메탄올중 단계 E로부터의 산물 용액(0.16g, 0.50mmol)를 실시예 1의 단계 E에 기술된 바와 같이 처리하여 잔류물(0.10g, 97%)를 수득하고 푸마르산 염으로 전환시키고 메탄올 및 에테르 혼합물로부터 결정화하여 무색 고체(0.11g)을 수득하였다:
실시예 3
2, 2-디메틸-프로피온산 1-(2-아미노프로필)-lH-인다졸-6-일 에스테르 푸마레이트
단계 A : 2, 2-디메틸-프로피온산 lH-인다졸-6-일 에스테르
실온에서 디클로로메탄(10㎖)중 lH-인다졸-6-올(0.88g, 6.6mmol) 용액에 트리에틸아민(0.98㎖, 7.0mmol) 및 DMAP(0.05g) 이어서 트리메틸아세틸 클로라이드(0.82㎖, 6.6mmol)를 가하였다. 1시간동안 교반한 후, 혼합물을 염화암모늄 포화수용액(20㎖)으로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 증발시켜 잔류물을 수득하고 크로마토그래피(실리카겔, 헥산중 10% 내지 20% 에틸 아세테이트)하여 오일(1.1g, 76%)을 수득하였다:
단계 B : 2, 2-디메틸-프로피온산 1-(2-옥소-프로필)-lH-인다졸-6-일 에스테르
DMF(10㎖)중 단계 A의 산물 용액(1.5g, 6.9mmol)을 실시예 1의 단계 B에 기술된 바와 같은 방법에 의해 처리하여 오일(1.3g, 62%)을 수득하였다:
단계 C : 2, 2-디메틸-프로피온산 1-(2-하이드록시-프로필)-lH-인다졸-6-일 에스테르
메탄올(10㎖)중 단계 B의 산물 용액(0.91g, 3.6mmol)을 실시예 1의 단계 C에 기술된 바와 같은 방법에 의해 처리하여 오일(0.79g, 86%)을 수득하고 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 D : 2, 2-디메틸-프로피온산 1-(2-아지도-프로필)-lH-인다졸-6-일 에스테르
디클로로메탄(10㎖)중 단계 C로부터의 산물 용액(1.70g, 6.2mmol)을 실시예 1의 단계 D에 기술된 바와 같은 방법에 의해 처리하여 오일(1.30g, 69%)을 수득하였다: MS(ES)m/z 274(M+-28).
단계 E : 2, 2-디메틸-프로피온산 1-(2-아미노프로필)-lH-인다졸-6-일 에스테르 푸마레이트
메탄올중 단계 D로부터의 산물 용액(1.25g, 4.1mmol)을 실시예 1의 단계 E에 기술된 바와 같은 방법에 의해 처리하여 오일(0.13g, 88%)을 수득하고 푸라르산으로 처리하였다; 형성된 염을 메탄올 및 에테르의 혼합물로부터 결정화하여 무색 고체를 수득하였다:
실시예 4
2-(6-메톡시-인다졸-1-일)-1-메틸-에틸아민
단계 A : [2-(6-하이드록시-인다졸-1-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 벤질 에스테르
실온에서 THF(10.0㎖)중 1-(2-아미노프로필)-인다졸-6-올 용액(0.46g, 2.4mmol)에 중탄산나트륨 포화수용액(2.0㎖) 이어서 벤질 클로로포름에이트(0.40㎖)를 가하였다. 1시간동안 교반한 후, 용액을 1N HCl(10㎖) 및 염화암모늄(20㎖)으로 희석한 후 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgS04) 증발시켜 잔류물을 수득하고 추가로 정제하기 않고 다음 단계에 사용하였다(0.75g, 98 MS(ES)m/z 326(M+).
단계 B : [2-(6-메톡시-인다졸-1-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 벤질 에스테르
실온에서 DMF(10㎖)중 단계 A로부터의 산물 용액(0.95g, 3.19mmol)에 탄산세슘(1.26g, 3.70mmol) 이어서 요오도메탄(0.23㎖, 3.70mmol)을 가하였다. 3시간동안 교반한 후, 염화암모늄 포화수용액(30㎖)을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 65㎖)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgS04) 증발시켜 잔류물을 수득하고 크로마토그래피(실리카겔, 헥산중 20% 에틸 아세테이트 내지 헥산중 30% 에틸 아세테이트)하여 시럽(0.63g, 92%)을 수득하였다 : MS(ES)m/z 340(M+).
단계 C : 2-(6-메톡시-인다졸-1-일)-1-메틸-에틸아민
실온에서 질소 대기하에 메탄올중 단계 B로부터의 산물 용액(0.68g, 2.0mmol)에 Pd/C(10%, 0.10g)를 가하였다. 수소 대기하에 20시간동안 혼합물을 교반하고 필터기를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켜 잔류물을 수득하고 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄중 5% 메탄올 내지 디클로로메탄중 10% 메탄올)에 의해 정제하여 시럽(0.40g, 97%)을 수득하였다.
실시예 5
2-(3-클로로-6-메톡시-인다졸-1-일)-l-메틸-에틸아민
단계 A : 2-하이드라지노-4-메톡시-벤조산
물(75㎖)중 2-아세틸아미노-4-메톡시-벤조산(15g, 73.7mmol) 현탁액을 -5℃으로 냉각시키고 진한 HCl(150㎖)을 가한 후 -5℃으로 냉각시켰다. 혼합물에 -5℃로 냉각된 물(50㎖)중 NaN02(5.43g, 77.4mmol) 용액을 가하였다; 반응 혼합물의 온도를 -5℃ 및 0℃ 사이로 유지시키기 위하여 이 용액을 상기 비율로 가하였다. 반응 혼합물을 10분동안 교반하고 투명한 용액을 0℃로 냉각된 진한 HCl(150㎖)중 염화제일석(41.9g, 221mmol) 용액에 가하였다. 상기 첨가를 수행하여 반응 혼합물의 온도를 -20℃ 내지 0℃로 유지한 후, -20℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 회수하고, 냉각 EtOH로 세척하고 건조시켜 회백색 고체(10.8g)를 수득하였다: APCI/LCMS m/z 183(M+H)+.
단계 B : 6-메톡시-lH-인다졸-3-올
단계 A로부터의 산물(10.5g, 48mmol), 물(250㎖), 및 진한 HCl(2.5㎖)의 혼합물을 30분동안 환류시켰다. 반응 혼합물의 부피를 증발에 의해 감소시키고(약 100㎖) 실온에서 탄산나트륨 포화수용액을 서서히 가하여 pH를 7로 조절하였다. 정치(standing)시 형성된 고체를 회수하고 건조시켜 회색 고체(6.8g)를수득하였다:APCI/LCMS m/z 165(M+H)+
단계 C : 3-클로로-6-메톡시-lH-인다졸
피리딘(0.5㎖, 6.1mmol)중 단계 B로부터의 산물 용액(1g, 6.1mmol)에 포스포러스 옥시클로라이드(0.9㎖, 9.2mmol)를 가하고 5시간동안 혼합물을 130-140℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 70℃으로 냉각시키고 얼음(100g)상에 부었다. 24시간동안 교반한 후, 고체를 회수하고 건조시켜 크림색의 고체(0.42g)를 수득하였다: ES/LCMS m/z 181(M-H)+.
단계 D : [2-(3-클로로-6-메톡시-인다졸-1-일)-1-메틸-에틸]-카밤산 벤질 에스테르
DMF(2㎖)중 단계 C로부터의 산물(0.18g, 1mmol) 및 (2-브로모-1- 메틸-에틸)-카밤산 벤질 에스테르(0.27g, 1mmol) 용액에 탄산칼륨(0.17g, 1.2mmol)을 가하고 혼합물을 18시간동안 75℃에서 교반하였다. 에틸 아세테이트(20㎖) 및 물(20㎖)을 반응 혼합물에 가하고 수층을 분리하고 에틸 아세테이트(3 x 20㎖)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 내지 헥산중 15% 에틸 아세테이트)하여 시럽(0.27g)을 수득하였다 : APCI/LCMS m/z 374(M+H)+.
단계 E : 2-(3-클로로-6-메톡시-인다졸-1-일)-1-메틸-에틸아민
질소 대기하에 1,2-디클로로에탄(4㎖)중 단계 D로부터의 산물 용액(0.15g,0.4mmol)을 보론 트리브로마이드-디메틸설파이드 컴플렉스(2.4mmol, 1, 2-디클로로에탄중 2.4㎖의 1 N 용액)에 가하고 혼합물을 3시간동안 84℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 중탄산나트륨 포화수용액(5㎖)을 가하고 혼합물을 클로로포름(3 x 10㎖)으로 추출하였다. 혼합된 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 크로마토그래피(C-18 RP-HPLC, 5% 아세토니트릴/물 내지 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 70% 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 잔류물(0.03g)을 수득하고 이를 디하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다: ESI/LCMS m/z 240(M+H)+.
실시예 6
1-(2-아미노프로필)-3-클로로-lH-인다졸-6-올
실시예 5의 단계 D로부터의 산물 용액(0.1g, 0.27mmol)을 반응 혼합물을 8시간동안 가열하는 것을 제외하고 실시예 5의 단계 E에 기술된 바와 같이 처리하여 시럽(0.015g)을 수득하고 디하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다:
ESI/LCMS m/z 226(M+H)+.
실시예 7
성분 양(% w/v)
1-(2-아미노프로필)-3-메틸-lH-인다졸-6-올 푸마레이트 0.01-2%
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.5%
이염기성 인산나트륨(무수) 0.2%
염화나트륨 0.5%
디소듐 EDTA(에데테이트 디소듐) 0.01%
폴리소르베이트80 0.05%
벤즈알코늄 클로라이드 0.01%
수산화나트륨/염산 pH =7.4로 조절
정제수 적당량 100%
실시예8
성분 양(% w/v)
1-(2-아미노프로필)-3-메틸-lH-인다졸-6-올 푸마레이트 0.01-2%
메틸셀룰로오스 4.0%
이염기성 인산나트륨(무수) 0.2%
염화나트륨 0.5%
디소듐 EDTA(에데테이트 디소듐) 0.01%
폴리소르베이트80 0.05%
벤즈알코늄 클로라이드 0.01%
수산화나트륨/염산 pH =7.4로 조절
정제수 적당량 100%
실시예9
성분 양(% w/v)
1-(2-아미노프로필)-3-메틸-lH-인다졸-6-올 푸마레이트 0.01-2%
구아검 0.4-6.0%
이염기성 인산나트륨(무수) 0.2%
염화나트륨 0.5%
디소듐 EDTA(에데테이트 디소듐) 0.01%
폴리소르베이트80 0.05%
벤즈알코늄 클로라이드 0.01%
수산화나트륨/염산 pH 조절
정제수 적당량 100%
실시예10
성분 양(% w/v)
1-(2-아미노프로필)-3-메틸-lH-인다졸-6-올 푸마레이트 0.01-2%
백색 페트롤레이텀 및 광유 및 라놀린 연고 농도
이염기성 인산나트륨(무수) 0.2%
염화나트륨 0.5%
디소듐 EDTA(에데테이트 디소듐) 0.01%
폴리소르베이트80 0.05%
벤즈알코늄 클로라이드 0.01%
수산화나트륨/염산 pH 조절

Claims (8)

  1. 하기 화학식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물:
    상기 식에서,
    R1내지 R4는 수소, 할로겐, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, O-W, C1-6알킬티오, C1-6알킬설폭시, C1-6알킬설포닐, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, NR10R11일 수 있으며;
    R6및 R7은 수소, C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R6, R7및 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 환을 형성할 수 있거나, 추가로 R7및 R8은 함께 포화 헤테로사이클을 형성하는 (CH2)m일 수 있고;
    R8및 R9는 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    Rl0및 Rll은 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R10, R11및 이들이 결합한 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 또는 모르폴린으로부터 선택되는 포화 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    Rl내지 R4는 동시에 수소일 수 없으며;
    R6및 R7둘 모두 수소일 수 없고;
    W는 수소, C1-4알킬, C(=O)X, 또는 P(=O)(OY)(OZ)이며 ;
    X는 C1-6알킬, NR8R9, N(R8)CH2(CH2)nC(=O)N(R8)(R9), OC1-6알킬, C1-6알킬(할로겐, 하이드록실, CO2C1-4알킬, CON(C1-4알킬)2, C(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, NH2로 치환될 수 있다), C2-4알케닐(페닐로 치환되거나, 비치환되거나 하나 이상의 C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로겐으로 치환된다)이고;
    Y 및 Z는 수소, C1-10알킬로부터 독립적으로 선택되거나 Y 및 Z는 함께 (CH2)m의 저급 알킬 쇄를 형성할 수 있고;
    m은 3 또는 4이고;
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1내지 R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, O-W, C1-6알킬티오,C1-6알킬설폭시, C1-6알킬설포닐, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
    R3내지 R4는 수소, 할로겐, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
    R5는 수소, C1-4알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 C1-6알콕시일 수 있으며;
    R6및 R7은 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R6, R7및 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 환을 형성할 수 있거나,
    추가로 R7및 R8은 함께 포화 헤테로사이클을 형성하는 (CH2)m일 수 있고;
    R8및 R9는 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    Rl내지 R4는 동시에 수소일 수 없으며;
    R6및 R7둘 모두 수소일 수 없고;
    W는 수소, C1-6알킬, C(=O)X, 또는 P(=O)(OY)(OZ)이며 ;
    X는 C1-6알킬, NR8R9, N(R8)CH2(CH2)nC(=O)N(R8)(R9), OC1-6알킬, C1-6알킬(할로겐, 하이드록실, CO2C1-4알킬, CON(C1-4알킬)2, C(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, NH2로 치환될수 있다), C2-4알케닐(페닐로 치환되거나, 비치환되거나 하나 이상의 C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로겐으로 치환된다)이고;
    Y 및 Z는 수소, C1-10알킬로부터 독립적으로 선택되거나 Y 및 Z는 함께 (CH2)m의 저급 알킬 쇄를 형성할 수 있고;
    m은 3이고;
    n은 1 또는 2인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    R1, R3및 R4는 수소, 할로겐, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 O-W로부터 선택되며;
    R5는 수소, C1-6알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 C1-6알콕시일 수 있으며;
    R6은 수소이고 R7은 메틸이고;
    R8및 R9는 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    W는 수소, C1-4알킬, 또는 C(=O)X이고;
    X는 C1-6알킬, NR8R9, 또는 N(R8)CH2(CH2)nC(=O)N(R8)(R9)이며;
    n은 1 또는 2인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서,
    R1, R3및 R4는 수소 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 O-W이며;
    R5는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R6은 수소이고 R7은 메틸이며;
    R8및 R9는 수소이고;
    W는 수소, C1-4알킬인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, 1-(2-아미노프로필)-3-메틸-lH-인다졸-6-올 푸마레이트, 2-(3-클로로-6-메톡시-인다졸-1-일)-l-메틸-에틸아민, 1-(2-아미노프로필)-3-메틸-lH-인다졸-6-올 푸마레이트로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  6. 약제학적 유효량으로 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 정상 또는 증가된 IOP를 저하 및 조절하고 녹내장을 치료하기 위한 국소 안과용 조성물.
  7. 약제학적 유효량으로 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정상 또는 증가된 IOP를 저하 및 조절하고 녹내장을 치료하는 방법.
  8. 약제학적 유효량으로 하기 화학식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 정상 또는 증가된 IOP를 저하 및 조절하고 녹내장을 치료하는 방법:
    상기 식에서,
    R1내지 R4는 수소, 할로겐, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, O-W, C1-6알킬티오, C1-6알킬설폭시, C1-6알킬설포닐, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 수소, C1-6알킬, 또는 C1-4알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, NR10R11일 수 있으며;
    R6및 R7은 수소, C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R6, R7및 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 환을 형성할 수 있거나, 추가로 R7및 R8은 함께 포화 헤테로사이클을 형성하는 (CH2)m일 수 있고;
    R8및 R9는 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    Rl0및 Rll은 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R10, R11및 이들이 결합한 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 또는 모르폴린으로부터 선택되는 포화 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
    Rl내지 R4는 동시에 수소일 수 없으며;
    R6및 R7둘 모두 수소일 수 없고;
    W는 수소, C1-4알킬, C(=O)X, 또는 P(=O)(OY)(OZ)이며 ;
    X는 C1-6알킬, NR8R9, N(R8)CH2(CH2)nC(=O)N(R8)(R9), OC1-6알킬, C1-6알킬(할로겐, 하이드록실, CO2C1-4알킬, CON(C1-4알킬)2, C(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, NH2로 치환될 수 있다), C2-4알케닐(페닐로 치환되거나, 비치환되거나 하나 이상의 C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로겐으로 치환된다)이고;
    Y 및 Z는 수소, C1-10알킬로부터 독립적으로 선택되거나 Y 및 Z는 함께 (CH2)m의 저급 알킬 쇄를 형성할 수 있고;
    m은 2-4이고;
    n은 1 또는 2이다.
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