JP2002526443A - 緑内障治療用セロトニン作動性５ｈｔ２作用物質 - Google Patents

緑内障治療用セロトニン作動性５ｈｔ２作用物質

Info

Publication number
JP2002526443A
JP2002526443A JP2000573722A JP2000573722A JP2002526443A JP 2002526443 A JP2002526443 A JP 2002526443A JP 2000573722 A JP2000573722 A JP 2000573722A JP 2000573722 A JP2000573722 A JP 2000573722A JP 2002526443 A JP2002526443 A JP 2002526443A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
agonist
alpha
composition
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000573722A
Other languages
English (en)
Inventor
メイ・ジェシー・エー
ディーン・トーマス・アール
シャリフ・ナジャム・エー
アール ヘルバーグ・マーク
Original Assignee
アルコン ラボラトリーズ， インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アルコン ラボラトリーズ， インコーポレーテッド filed Critical アルコン ラボラトリーズ， インコーポレーテッド
Publication of JP2002526443A publication Critical patent/JP2002526443A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】 眼球内圧の低下を含む緑内障治療に有効である、５ＨＴ２受容体アゴニスト活性を有する化合物。組成物とそれらの使用方法もまた記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、眼球内圧の低下を含む緑内障治療用のセロトニン作動性５ＨＴ２作
用活性（物質）をもつ化合物の使用に関するものである。
【０００２】 （背景技術） セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５ＨＴ）は眼を含む人体の多くの
組織で、十分に明らかにされた神経伝達物質機能を有する内在性生体不可欠アミ
ンである[ジファおよびフィロン（Zifa and Fillion）、Pharmacol. Rev.、 44
、401(1992); ホイヤーら(Hoyer et al.)、Pharmacol. Rev.、 46、157(1994);
トビンら（Tobin et al.）、J. Neurosci.、8、3713(1988)]。
【０００３】 ５ＨＴは、少なくとも７種の主要な５ＨＴ受容体（５ＨＴ１〜５ＨＴ７）およ
びこれらのファミリー内のさらなるサブタイプと相互に作用することができ、例
えば、組織萎縮やホルモン放出などの最終生物学的応答につながりうる第２メッ
センジャー（例えば、ｃＡＭＰ、イノシトール三リン酸塩）の刺激などの細胞内
生化学的事象をおこす [ホイヤーら（Hoyer et al.）、上掲;マーチンら（Marti
n et al.）、 Trends Pharmacol. Sci.、 19、2(1998)] 。５ＨＴ１ファミリー
内の受容体サブタイプはアデニリルシクラーゼ（ＡＣ）と負の結合をし、かつ、
ｃＡＭＰ生産の阻害を生じるが、５ＨＴ４、５ＨＴ６および５ＨＴ７受容体はＡ
Ｃに正の結合をし、したがって、５ＨＴにより活性化された場合、ｃＡＭＰ生産
を刺激する [マーチンら（Martin et al.）、上掲] 。５ＨＴ３受容体は、ナト
リウム、カリウムおよびカルシウムを透過させるイオンチャンネルにつながるこ
とにおいてユニークである [ホイヤーら（Hoyer et al.）、上掲]。
【０００４】 ５ＨＴ２ファミリーの受容体は、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）と正の結合をし
、したがって、イノシトールリン酸塩を生じて、５ＨＴにより活性化された場合
には、細胞内カルシウムを移動させる。５ＨＴ２受容体は５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２ Ｂ 、５ＨＴ２Ｃ受容体サブタイプに分類され、いずれもアミノ酸配列の相同性が
高い。受容体は、初期の学名では５ＨＴ１Ｃと呼ばれていたが（約1990年以前）
、分子クローニングや薬理学的特性に基づくと、５ＨＴ２ファミリーの受容体と
結合する他のＰＬＣとより一層相同性が高いために５ＨＴ２Ｃ受容体と再分類さ
れるようになった[ホイヤーら（Hoyer et al.）、1994]。
【０００５】 セロトニン作動性（serotonergic）神経は眼に分布し[トビンら（Tobin et al
.）、J. Neurosci.、 8、3713(1998)]、５ＨＴはヒトの眼の眼房水中に見いださ
れている [マーチンら（Martin et al.）、Ophthalmol.、 95、1221(1998)] 。
さらに、［３Ｈ］５ＨＴに対する受容体結合部位が証明され、ウサギの虹彩毛様
体（ＩＣＢ）において、薬理学的に特徴づけられている [マロルガおよびスグル
ー（Mallorga and Sugrue）、 Curr. Eye Res.、6、527(1987) およびチドロー
ら（Chidlow et al.）、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.、36、2238(1995)] 。
これらの５ＨＴ結合部位は、ウサギにおいて第２メッセンジャー生成と機能的に
結びついていることが示されている [トビンおよびオズボーン（Tobin and Osbo
rne）、 J. Neurochem.、 53、686(1989) およびトビンら（Tobin et al.）、J.
Neurosci.、上掲]。ヒトＩＣＢでは、これらの結合部位は５ＨＴ１Ａおよび５
ＨＴ２受容体とみなされている [バーネットおよびオズボーン（Barnet and Osb
orne）、Exp. Eye Res.、57、209(1993)] 。さらに、ウサギＩＣＢにおいて５Ｈ
Ｔ１Ａおよび５ＨＴ７受容体に対するｍＲＮＡの存在が報告されている [チドロ
ーら（Chidlow et al.）、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.、上掲および オズボ
ーンおよびチドロー（Osborne and Chidlow）、 Ophthalmologica、210、308(19
96)] 。眼におけるこれらの受容体の正確な機能は未知である。
【０００６】 ウサギの眼に局所的に適用した５ＨＴまたは５−カルボキサミドトリプタミン
（５−ＣＴ）は、眼球内圧を上昇させる [メイヤー−ボースリングら（Meyer-Bo
thling et al.）、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.、34、3035(1993)] 。反対に
、ウサギにおいて局所的に適用した５ＨＴはＩＯＰを低下させることが示されて
いるが、５ＨＴをウサギの眼房内に与えた場合、ＩＯＰを増加させ、血液−眼房
水障壁の崩壊を引き起こした。[クルーチラら（Krootila et al.）、J. Ocular
Pharmacol.、3、279(1987)] 。さらに、５ＨＴ取り込み阻害剤、フルオキセチン
（Prozac R） もまた、経口投与したヒト被験者のＩＯＰを上昇させ [コスタリ
オラら（Costagliola et al.）、 Br. J. Ophthalmol.、80、678(1996)]、かつ
、緑内障を生じるうる [アーマッド(Ahmad)、Ann. Pharmacother.、25、436(199
2)]。しかしながら、５ＨＴ、５−ＣＴおよびフルオキセチンのＩＯＰ上昇効果
に関与する５ＨＴ受容体サブタイプは知られていない。
【０００７】 ８−ヒドロキシＤＰＡＴおよびＭＫＣ−２４２（５ＨＴ１Ａアゴニスト）を用い
てウサギに行った研究では、これらの化合物はＩＯＰを低下させることを示して
いる [オズボーンおよびチドロー（Osborne and Chidlow）、Ophthalmologica、
210、308(1996)、およびＥＰ０７７１５６３−Ａ２] 。さらに、５−メチルウラ
ピジル（５ＨＴ１Ａアゴニスト）は緑内障サルのＩＯＰを低下させた [ワンら（
Wang, et al.）、 Curr. Eye Res.、16、679(1997)] 。ＭＫＣ−２４２および５
−メチルウラピジルはともに、比較的有効なα１受容体アンタゴニストである（
α１アンタゴニストはウサギ、サルおよびヒトのＩＯＰを低下させることが公知
である）。５−メチルウラピジルによるＩＯＰを低下作用のメカニズムは、その
α１アンタゴニスト活性に帰しており、その５ＨＴ１Ａアゴニスト活性に帰して
いない [ワンら（Wang et al.）、 Invest. Ophthal. Vis. Sci.、39(Suppl)、2
236(1998)]。米国特許第5,693,654号には、スマトリプタンなどＩＯＰを低下さ
せる５ＨＴ１様の受容体アゴニスト（現在は５ＨＴ１Ｄであると示されている）
について記載される。WO92/20338には、緑内障治療のためのある種の５ＨＴ１Ａ アンタゴニストが記載される。
【０００８】 メチルセルガイド（methylsergide）（５ＨＴ２アンタゴニストであるが、その
他の活性をもつ）はウサギのＩＯＰを低下させる [クルーチラら（Krootila, et
al.）、Exp. Eye Res.、上掲] 。有意なα１アンタゴニスト活性を有するケタ
ンセリン（ketanserin）（５ＨＴ２Ａ／Ｃアンタゴニスト）もまた、ウサギおよ
びヒトのＩＯＰを低下させる [チャンら（Chan et al.）、 J. Ocular Pharmaco
l.、1,137(1985) およびコスタリオラら（Costagliola et al.）、Exp. Eye Res
.、52、507(1991)]。サプログレラート（saprogrelate）（５ＨＴ２Ａアンタゴ
ニスト）は局所または経口で投与された場合、ウサギおよびヒトにおいてＩＯＰ
を低下させる [マノら（Mano et al.）、Invest. Ophthal. Vis. Sci.、36(Supp
l)、3322(1995)およびタケナカら（Takenaka et al.）、Invest. Ophthal. Vis.
Sci.、36 (Suppl): 3390(1995)] 。ＥＰ522226および米国特許第5,290,781号に
は、高眼圧症の治療のためにケタンセリンおよびその誘導体を使用することが記
載される。米国特許第5,290,781号および第5,106,555号には、ＩＯＰを低下させ
るために、ある種の５ＨＴ２アンタゴニストを使用することが記載される。米国
特許第5,652,272号には、ＩＯＰを低下させるサプログレラートについて記載さ
れる。米国特許第5,538,974号には、ＩＯＰを低下させるためのある種の５ＨＴ
２アンタゴニストの点眼用組成物が記載される。WO/9911619には、緑内障の治療
に効果がありうる５ＨＴ２アンタゴニストが記載される。
【０００９】 米国特許第5,011,846号には、緑内障を治療するためのある種の５ＨＴ３受容体
アンタゴニストが記載されている。 WO97/17345には、５ＨＴ４セロトニン作動性（serotonergic）受容体アゴニス
トあるいはアンタゴニスト活性を有する特定の化合物は精神障害、胃腸障害、低
尿疾患（lower urinary）、心臓疾患の治療に有用であると記載されている。ま
た、この化合物は緑内障にも効果があるかもしれないと述べている。
【００１０】 以前の議論から明白なように、どのセロトニン作動性（serotonergic）受容体
活性がＩＯＰを低下させる働きを行うのかは明らかでない。さらに、これらの化
合物の多くは、ＩＯＰ低下に関与しているとして知られる非セロトニン作動性受
容体において、活性をもつことが知られている。
【００１１】 （発明の開示） 本発明は、眼球内圧の低下を含む、緑内障を治療する５ＨＴ２受容体物質活性
をもつ化合物の用途に関する。化合物の組成物は、そのような用途を有する。
【００１２】 （発明を実施するための最良の形態） ５ＨＴ２受容体においてアゴニスト活性を有するセロトニン作動性（serotone
rgic）化合物が上昇したＩＯＰを効果的に低下および制御し、緑内障の治療に効
果があることは、予期せずして発見された。
【００１３】 本発明を例示する特定の化合物は以下のものである： １）（Ｒ）-4-ヨード-
2,5ジメトキシ-α-メチル-ベンゼンエタンアミン（benzeneethanamine）[（Ｒ）
-ＤＯＩ]、５ＨＴ２受容体サブタイプ間で非特異的な原形型選択性５ＨＴ２アゴ
ニスト[バクスターら（Baxter et al.）、Trends. Pharmacol. Sci.、16、105(1
995)] 、２）α-メチル-セロトニン、適度な受容体サブタイプ選択性のある活性
５ＨＴ２アゴニスト：５ＨＴ２Ｂ＞５ＨＴ２Ｃ＞５ＨＴ２Ａ[バクスターら（Bax
ter et al.）、前掲]、３）α-メチル-セロトニンのプロファイルに類似してい
るプロファイルを有する、5-メトキシ-α-メチルトリプタミン[ニコルズら（Nic
hols et al.）J.MedChem.、31、1406(1998)]。下記の参考文献は限定的でないが
、むしろ、本発明によって有効な「化合物」を例示しており、ここにその記載を
本願発明の記載として取り入れる。米国特許第5,861,425 ;5,646,173;5,578,612
;5,571,833 ;5,545,644; 5,494,928 ;4,659,706 および4,487,773 ; 欧州公開特許明細書第863,136 ;
公開国際特許第WO98/56768 ; WO98/31354 ; WO98/30548 ; WO98/30546
【００１４】 加えて、さらに下記の文献に記載されている化合物は、本発明における有効な
「化合物」を例示しており、当該文献の記載を本願発明の開示として取り入れる
。 パーカーら（Parker et al.）、 J.Med.Chem. 41、5148(1998) ヴァンヴェラヴォンら（Vangveravong et al.）、 J.Med.Chem、41,4995(1998) アルバーティニら（Albertini et al.）、 Mutagenesis. 13、397(1998) モンテら（Monte et al.）、 J.Med.Chem. 40、2997(1997) べスら（Bos et al.）、 Eur J.Med.Chem. 32、253(1997) べスら（Bos et al.）、 J.Med.Chem. 40、2762(1997) モンテら（Monte et al.）、 J.Med.Chem. 39,2952(1996) グレノンら（Glennon et al.）、 J.Med.Chem. 37、1929(1994) マカーら（Macor et al.）、 Tetrahedron Lett. 35、45 (1994) マカーら（Macor et al.）、 J.Med.Chem. 35、4503 (1992) マカーら（Macor et al.）、J.Med.Chem. 35、3625 (1992) グレノンら（Glennon et al.）、 J.Med.Chem. 35、734(1992) セゲルら（Seggel et al.）、 J.Med.Chem. 33、1032(1990)
【００１５】 前述の「化合物」の多くは非対称の原子をもっていることがわかっており、そ
れゆえすべての鏡像異性体とジアステレオ異性体が存在する。また、「化合物」
の遊離性塩基だけでなくその薬理学的に許容される塩が使用される。「化合物」
は眼に投与される（例えば、局所的、眼房内に、あるいはインプラントを介して
）。眼に輸送するためには、「化合物」は局所用点眼製剤に混ぜるのが好ましい
。「化合物」を眼科学的に得られる防腐剤、界面活性剤、粘度増強剤、浸透増強
剤、緩衝液、塩化ナトリウムおよび水を組み合わせて水性の無菌眼科用懸濁液や
眼科用溶液を作ってもよい。眼科用溶液製剤は許容しうる同浸透圧性等張緩衝液
の中に、生理学的に「化合物」を溶解することによって得る。さらに、眼科用溶
液は「化合物」の溶解を促すために眼科学的に許容される界面活性剤を含んでも
よい。さらに、眼科用溶液はヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、あるいはその同類など、粘性を増加させる薬剤を含んでよく、そ
のようにすると結膜嚢での薬剤の保持が促進される。ゲル状薬剤にはゲランガム
やキサンガムが用いられるが、これらは例示されているだけであり、これらに制
限されているのではない。無菌眼科用軟膏剤を製造するためには、活性成分を鉱
物油、液状ラノリンあるいは白色ワセリンなどの適当な賦形剤中で防腐剤と混合
することによって得られる。類似の眼科用製剤に関する公開されている製剤に従
って、無菌眼科用ゲル状製剤は例えばカーボポル-９４０や、その類似体との組
み合わせから得られる親水性基材中で活性成分を懸濁することによって得られて
よい。
【００１６】 「化合物」は好ましくはｐＨ約５〜８の局所眼科用懸濁液あるいは溶液として
製剤化される。「化合物」は普通、これらの製剤中に0.01%〜5%の重量割合で含
まれているが、0.25%〜2%の重量割合が好ましい。それゆえ、これらの製剤を熟
練した臨床医による常法の裁量に従い、日に１〜４回、１〜２滴が局所的に投与
されると、眼表面に運ばれる。
【００１７】 「化合物」は例えば、β-阻害剤、プロスタグランジン、カーボニック アン
ヒドラーゼ阻害剤、α２アゴニスト、縮瞳薬（これらの例示に限定されない）な
ど、緑内障の治療に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いられうる。「化合物
」は、カルシウムチャンネル阻害剤および代謝親和性やイオン親和性グルタメイ
ト受容体に対するアンタゴニスト、および／または例えばポリアミンやストリキ
ニーネ無反応グリシン部位などに関係する結合部位に対するアンタゴニストとと
もに用いられうる。これらの薬剤は局所的に投与されてよいが、普通は全身投与
されうる。
【００１８】 特に好ましい組み合わせとしては、「化合物」をアプラクロニジンあるいはブ
リモニジン、またはそれらの薬理学的に許容される塩などのα２アドレナリン作
用性薬剤とともに用いることである。
【００１９】 本発明において有効である「化合物」は当業者によく知られている方法を用い
ることで同定される。一つ目の選択としては、下記に示されている例のように、
５ＨＴ２受容体結合アッセイを用いて行われる。本発明の「化合物」は５ＨＴ２ 受容体に高い親和性をもっている（約20nM以下のＩＣ５０あるいはＫi値であっ
て、この親和性は他の5ＨＴ受容体より高い）。二番目の選択としては、下記に
示す化合物の機能的活性に基づくものである。本発明の「化合物」はアゴニスト
ＥＣ５０値が約1μＭ以下である。アンタゴニストは本発明では考慮されない。
【００２０】 これらの方法はいずれも、本発明によって有効である化合物を同定するのに最
適な方法である。しかしながら、これらの方法によって同定されるいくつかの化
合物は商品としては、他の化合物ほど望ましくはないことがありうる、というこ
とを記すのは重要である。例えば溶解度、脂質溶解性、化学的安定性、眼におい
て不活性化合物（あるいは複数の不活性化合物）に代謝される感受性など、構造
特性、物理学的特性の点から、議論されている化合物の性質を考慮に入れておく
必要がある。これらパラメーターの影響は、当業者によく知られており、公知に
なっている方法を用いて測定されうる。
【００２１】 上記の議論に加えて、人体に全身投与された場合に、ＤＯＩ、その異性体、関
連化合物などの、ある種の５ＨＴ２アゴニストは中枢神経系統（ＣＮＳ）に副作
用を与えることが知られている。本発明において、「化合物」は局所的に投与す
ることができ、ＩＯＰを低下あるいは制御するには低い投与量で十分であるが、
いくつかの「化合物」に伴うであろう望ましくないＣＮＳ副作用はないと信じら
れている。いくつかの「化合物」はＣＮＳに浸透するのを妨げ、副作用を防ぐこ
とができる物理学的特性のため、特に望ましい。また、本発明の、ある種の「化
合物」は、局所的な刺激反応を起こし局所用点眼投与を不快なものにするため、
より快適な化合物よりもあまり望ましくないものになる。これは公知になってい
る方法を用いることですぐに測定されうる。
【００２２】 実施例１ ５ＨＴ２受容体結合アッセイ ５ＨＴ２受容体におけるセロトニン作動性（serotonergic）物質の相対的相同
性を測定するには、それらのアゴニスト放射性リガンド[125Ｉ]ＤＯＩの脳５Ｈ
Ｔ２受容体への結合に対する競合力をジョンソンら（Johnson et al.）[Neuroph
armacology、 26、1803(1997)]の方法に少し修正を加えた方法を用いて下記のよ
うに測定する。５０mMのTris HCl緩衝液（ｐＨ７．４）中で分散させたポストモ
ルテムラット（post mortem rat）部分標本もしくはヒトの脳皮質ホモジネート
（400μｌ）を、絶対結合および非特異的結合をそれぞれ明らかにするために、
全量0.5mlでメチオセピン（methiothepin）（最終的に１０μM）の存在下又は非
存在下に[125Ｉ]ＤＯＩ（８０ｐＭ最終）と共にインキュベートする。アッセイ
混合物はポリプロピレンチューブ中で23℃、１時間インキュベートし、氷で冷や
した緩衝液を用いた0.3%ポリエチレンアミン（polyethyleneimine）に前もって
浸しておいたホワットマンGF/Bグラスファイバーフィルターを用いて急速真空濾
過することによって、アッセイを停止させる。試験化合物（異なった濃度）はメ
チオセピンに置換される。ファイバーに結合した放射能活性はベータカウンター
上でシンチレーション分光測定によって測定される。データは、化合物親和性パ
ラメーターを測定するために、非線状、反復曲線フィティングコンピュータプロ
グラムを用いて分析される [ボーウェンとジャーマン（Bowen & Jerman、Trends
Pharmacol. Sci.、 16、413 (1995)）。最大値の50%まで[125Ｉ]ＤＯＩ結合を
阻害するのに必要とされる化合物の濃度は、ＩＣ50かＫi値と呼ばれている。も
しそれらのＩＣ50あるいはＫi値が50ｎＭ以下であれば、「化合物」は５ＨＴ２
受容体に高い親和性を有すると考えられる。
【００２３】 ５ＨＴ２機能的アッセイ：フォスフォイノシチド（ＰＩ）ターンオーバーアッセ
イ ５ＨＴ２受容体におけるセロトニン作動性（serotonergic）化合物の相対アゴ
ニスト活性は、[３Ｈ]ミオ-イノシトールラベルされたＡ７ｒ５ラットの血管平
滑筋細胞で[３Ｈ]イノシトールリン酸の生成を刺激する化合物の性質を用い、フ
ォスフォリパーゼＣ酵素を活性化させる能力によって試験管内で測定される。こ
れらの細胞は培養プレートで成長し、５％二酸化炭素と９５％の大気で構成され
た湿度のある空気中で維持され、4.5ｇ／ｌグルコースを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ
の改変Ｅａｇｌｅ培地（ＤＭＥＭ）で半週間培養し、２ｍＭグルタミン、10μｇ
／ｍｌゲンタマイシン、10％牛の胎児の血清を加えた。フォスフォイノシチド（
ＰＩ）ターンオーバー実験を行うために、A7r5細胞を前述したように、24穴プレ
ートで培養する[グリフィンら（Griffin et al.）,J. Pharmacol. Expt. Ther.
、286、 411(1998)]。融合細胞は0.5mlの血清欠乏培地で24〜30時間、1.5μＣｉ
[３Ｈ]-イノシトール（18.3Ci/mmol）にさらす。細胞は、同培地1.0mlで37℃１
時間、試験薬剤（あるいはコントロールとして溶媒）と一緒にインキュベートす
る前に、10mM LiClを含むDMEM/F-12で１回洗浄する。その後、培地を吸引し、0.
１M氷蟻酸を1ｍl加えて反応を停止させる。ＡＧ−1−Ｘ８カラムで [３Ｈ]-イノ
シトールリン酸（[３Ｈ]-IPs）のクロマトグラフィー分離を前述したように行い
[グリフィンら（Griffin et al.）、J. Pharmacol. Expt.Ther.、286、411(1998
)]、Ｈ２Ｏおよび50mMアンモニウムエステルで連続して洗浄し、その後、0.1Ｍ
蟻酸を含む1.2Ｍのアンモニウムエステルで [３Ｈ]-Ips総フラクションを溶出す
る。溶出液（４ｍｌ）を集め、１５ｍｌシンチレーション溶液と混合し、データ
カウンターでシンチレーションをカウントすることによって総[３Ｈ]-IＰｓが測
定される。濃度反応データは、アゴニスト効力（ＥＣ５０値）および効率（Ｅma
x）を測定するオリジン・サイエンティフィック・グラフィックス・ソフトウェ
ア（Microcal Software,Northampton,MA）のS字曲線適合機能によって分析され
る。セロトニン（５ＨＴ）はポジティブコントロール（スタンダード）アゴニス
ト化合物として用いられ、試験化合物の効果率は５ＨＴの効果率（100％と設定
）と比較される。最大反応の50％まで[３Ｈ]-IPsの生成を促進するのに必要とさ
れる化合物の濃度はＥＣ５０値と呼ばれる。「化合物」はもしこの機能アッセイ
におけるＥＣ50値が１μＭ以下であれば、有効なアゴニストと考えられ、化合物
の効率が５ＨＴの効果率の８０％より高ければ十分なアゴニストであると考えら
れる。
【００２４】 上記の手順は表１に示されているデータを得るのに用いられた。
【表１】
【００２５】 意識のあるシノモルグスサルを用いて行った、レーザー照射された（高血圧性の
）眼における急性ＩＯＰ反応 眼球内圧（ＩＯＰ）は、0.1％プロパラカインで角膜を軽く麻酔処理した後、
アルコンニューマトノメーター（Alcon Pneumatonometer）で測定された。眼は
測定終了ごとに生理食塩水で洗浄された。ベースラインＩＯＰ測定後、試験化合
物を３０μＬづつ、９匹のシノモルグスサルの右目のみに点滴した。賦形剤（ve
hicle）は追加した６匹の動物の右目に点滴した。ＩＯＰ測定は１、３、６時間
後に測定された。
【００２６】 これらの「化合物」のそれぞれについて行った、局所的投与後に起こるＩＯＰ
反応のプロファイルは、表２に示されている。
【表２】
【００２７】 下記の局所用点眼剤は、熟練した臨床医によって毎日１〜４回本発明に従って
投与するのに有用である。
【００２８】 実施例２
【表３】
【００２９】 実施例３
【表４】
【００３０】 実施例４
【表５】
【００３１】 実施例５
【表６】
【００３２】 実施例６
【表７】
【００３３】 実施例７
【表８】
【００３４】 実施例８
【表９】
【００３５】 実施例９
【表１０】
【００３６】 実施例１０
【表１１】
【手続補正書】
【提出日】平成１３年４月２日（２００１．４．２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 27/06 Ａ６１Ｐ 27/06 (72)発明者 シャリフ・ナジャム・エー アメリカ合衆国 テキサス州76015 アー リントン コートニーコート ７ (72)発明者 ヘルバーグ・マーク アール アメリカ合衆国 テキサス州76017 アー リントン オーバリッジドライブ 5211 Ｆターム(参考） 4C084 AA19 ZA33 ZC41 4C086 AA01 BC13 BC38 BC48 DA01 GA07 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA33 ZC41

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ５ＨＴ２受容体アゴニスト活性を有する化合物を、薬理学的に
    有効な量、含有する組成物を、それを必要とする人体へ投与することを特徴とす
    る緑内障治療法。
  2. 【請求項２】 ５ＨＴ２受容体アゴニストが０.０１％重量％〜５重量％の濃
    度で存在している請求項１に記載されている方法。
  3. 【請求項３】 濃度が０.２５重量％〜２重量％である請求項２に記載されて
    いる方法。
  4. 【請求項４】 ５ＨＴ２受容体アゴニストが（Ｒ）-DOI、α-メチルセロトニ
    ン又は5-メトキシ-α-メチルトリプタミンである請求項１に記載されている方法
    。
  5. 【請求項５】 組成物が、さらにβ-阻害剤、プロスタグランジン、カーボニ
    ックアンヒドラーゼ阻害剤、α２アゴニストおよび縮瞳薬からなる群から選択さ
    れる他の化合物を含有する請求項１に記載された方法。
  6. 【請求項６】 化合物がα２アゴニストである請求項５に記載されている方法
    。
  7. 【請求項７】 α２アゴニストがアプラクロニジンおよびブリモニジンから成
    る群から選択される請求項６に記載されている方法。
  8. 【請求項８】 ５ＨＴ２受容体アゴニスト活性をもつ化合物を、薬理学的に効
    果のある量、含有することを特徴とする緑内障治療のための組成物。
  9. 【請求項９】 ５ＨＴ２受容体アゴニスト濃度が０.０１重量％〜５重量％で
    ある請求項８に記載されている組成物。
  10. 【請求項１０】 濃度が０．２５重量％〜２重量％である請求項９に記載され
    ている組成物。
  11. 【請求項１１】 ５ＨＴ２受容体アゴニストが（R）-DOL、α-メチルセロトニ
    ンおよび5-メトキシ-α-メチルトリプタミンからなる群から選択される請求項８
    に記載されている組成物。
  12. 【請求項１２】 化合物が、さらにβ-阻害剤、プロスタグランジン、カーボ
    ニックアンヒドラーゼ阻害剤、α２アゴニストおよび縮瞳薬からなる群から選択
    される別の化合物を含有する請求項８に記載されている組成物。
  13. 【請求項１３】 化合物がα２アゴニストである請求項１２に記載されている
    組成物。
  14. 【請求項１４】 α２アゴニストがアプラクロニジンおよびブリモニジンから
    なるグループから選択される請求項１３に記載されている組成物。
JP2000573722A 1998-09-18 1999-09-03 緑内障治療用セロトニン作動性５ｈｔ２作用物質 Pending JP2002526443A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10106798P 1998-09-18 1998-09-18
US60/101,067 1998-09-18
PCT/US1999/019888 WO2000016761A2 (en) 1998-09-18 1999-09-03 Serotonergic 5ht2 agonists for treating glaucoma

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002526443A true JP2002526443A (ja) 2002-08-20

Family

ID=22282920

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000573722A Pending JP2002526443A (ja) 1998-09-18 1999-09-03 緑内障治療用セロトニン作動性５ｈｔ２作用物質

Country Status (18)

Country Link
US (2) US6664286B1 (ja)
EP (1) EP1112106B1 (ja)
JP (1) JP2002526443A (ja)
KR (1) KR20010073153A (ja)
CN (1) CN1269484C (ja)
AR (1) AR020442A1 (ja)
AT (1) ATE310566T1 (ja)
AU (1) AU755119B2 (ja)
BR (1) BR9913800A (ja)
CA (1) CA2344150A1 (ja)
DE (1) DE69928542T2 (ja)
DK (1) DK1112106T3 (ja)
ES (1) ES2252978T3 (ja)
HK (1) HK1038516A1 (ja)
TR (1) TR200100754T2 (ja)
TW (1) TWI229602B (ja)
WO (1) WO2000016761A2 (ja)
ZA (1) ZA200102157B (ja)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6960579B1 (en) 1998-05-19 2005-11-01 Alcon Manufacturing, Ltd. Serotonergic 5HT7 receptor compounds for treating ocular and CNS disorders
CN1450994A (zh) * 2000-03-17 2003-10-22 爱尔康公司 用于治疗青光眼的6－羟基－吲唑衍生物
AU2001219185A1 (en) 2000-03-17 2001-10-03 Alcon, Inc. 2-acylaminobenzimidazole derivatives for treating glaucoma
US6806285B1 (en) 2000-03-17 2004-10-19 Alcon, Inc. 5-Hydroxyl indole derivatives for treating glaucoma
US6927233B1 (en) * 2000-03-17 2005-08-09 Alcon, Inc. 5ht2 agonists for controlling IOP and treating glaucoma
US6956036B1 (en) 2000-03-17 2005-10-18 Alcon, Inc. 6-hydroxy-indazole derivatives for treating glaucoma
AU2001216035A1 (en) * 2000-03-17 2001-10-03 Alcon Universal Ltd. 5-hydroxy indole derivatives for treating glaucoma
US7005443B1 (en) 2000-03-17 2006-02-28 Alcon, Inc. 5-Hydroxy indazole derivatives for treating glaucoma
US7012090B1 (en) 2000-03-17 2006-03-14 Alcon, Inc. Pyranoindoles for treating glaucoma
EP1268439A1 (en) * 2000-03-17 2003-01-02 Alcon Inc. 5-hydroxy indazole derivatives for treating glaucoma
JP2004538240A (ja) * 2000-03-31 2004-12-24 パーデュー・リサーチ・ファウンデーション ホスホラミデートおよびそのための方法
AU2002259312B2 (en) 2001-06-01 2007-01-04 Alcon, Inc. Novel arylaminopropane analogues and their use for the treatment of glaucoma
PT1392292E (pt) 2001-06-01 2006-05-31 Alcon Inc Piranoindazoles e sua utilizacao para o tratamento de glaucoma
CA2447156A1 (en) 2001-06-01 2002-12-12 Alcon, Inc. Novel fused indazoles and indoles and their use for the treatment of glaucoma
US6884816B2 (en) * 2001-08-31 2005-04-26 Alcon, Inc. Hydroxy substituted fused naphthyl-azoles and fused indeno-azoles and their use for the treatment of glaucoma
TW593302B (en) * 2001-12-20 2004-06-21 Alcon Inc Novel benzodifuranimidazoline and benzofuranimidazoline derivatives and their use for the treatment of glaucoma
JP2006501245A (ja) * 2002-08-30 2006-01-12 アルコン，インコーポレイテッド 置換された５−クロマン−５−イル−エチルアミン化合物および緑内障の治療のためのその使用
US20060106106A1 (en) * 2002-09-24 2006-05-18 Glennon Richard A Beta-hydroxyphenylalkylamines and their use for treating glaucoma
CA2506204A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Alcon, Inc. Novel benzopyran analogs and their use for the treatment of glaucoma
WO2005053688A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 Alcon, Inc. Substituted furo[2,3-g] indazoles for the treatment of glaucoma
US7129257B1 (en) 2003-12-15 2006-10-31 Alcon, Inc. Pyrazolo[3,4- e]benzoxazoles for the treatment of glaucoma
US7338972B1 (en) 2003-12-15 2008-03-04 Alcon, Inc. Substituted 1-alkylamino-1H-indazoles for the treatment of glaucoma
WO2005058911A2 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 Alcon, Inc. Substituted [1,4]oxazino[2,3-g]indazoles for the treatment of glaucoma
US20050256182A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Sutter Diane E Formulations of anti-pain agents and methods of using the same
EP2400300A1 (en) 2004-08-25 2011-12-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method of screening preventives/remedies for stress urinary incontinence
WO2006062839A1 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Alcon, Inc. Use of dioxindoindazoles and dioxoloindazoles for treating glaucoma
US20060211700A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-21 Alcon, Inc. (R)-8,9-dichloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1H,6H-pyrazino[1,2-a]quinoxalin-5-one for controlling IOP and treating glaucoma
TW200744567A (en) * 2005-09-23 2007-12-16 Alcon Inc Phenylethylamine analogs and their use for treating glaucoma
EP2727585A1 (en) 2006-05-16 2014-05-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited In-vivo screening method
US20070293475A1 (en) * 2006-06-20 2007-12-20 Alcon Manufacturing Ltd. Aryl and heteroaryl tetrahydrobenzazepine derivatives and their use for treating glaucoma
SG185939A1 (en) 2007-11-01 2012-12-28 Acucela Inc Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
US20100266504A1 (en) 2007-11-15 2010-10-21 Takahiro Matsumoto Condensed pyridine derivative and use thereof
US9642819B2 (en) * 2008-07-10 2017-05-09 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical Low dosage serotonin 5-HT2A receptor agonist to suppress inflammation
US8299079B2 (en) 2009-05-22 2012-10-30 Kaufman Herbert E Preparations and methods for ameliorating or reducing presbyopia
JPWO2011071136A1 (ja) 2009-12-11 2013-04-22 アステラス製薬株式会社 線維筋痛症治療剤
TW201210584A (en) 2010-08-18 2012-03-16 Alcon Res Ltd Bradykinin receptor agonists and uses thereof to treat ocular hypertension and glaucoma
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
EP3733204A4 (en) 2017-12-27 2021-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited THERAPEUTIC FOR EXERCISE INCONTINENCE AND STAIR INCONTINENCE
AU2020259406A1 (en) 2019-04-17 2021-11-04 Compass Pathfinder Limited Treatment of depression and other various disorders with psilocybin
WO2024010765A1 (en) * 2022-07-05 2024-01-11 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Compositions for treating 5-ht2 conditions and methods of using the same

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4487773A (en) 1981-03-16 1984-12-11 Mead Johnson & Company 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants
US4742054A (en) * 1982-11-23 1988-05-03 Naftchi Nosrat E Treatment of mammals suffering from damage to the central nervous system
US4659706A (en) 1985-12-20 1987-04-21 Smithkline Beckman Corporation Sulfinyl and sulfonyl substituted 3-benzazepines
US5011846A (en) 1988-02-23 1991-04-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Medicament compositions derived from quinolizine and quinolizinone and methods of use thereof
DE69018332T2 (de) 1989-07-28 1995-10-26 Nippon Oil Co Ltd Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung eines Polyethylenmaterials mit hoher Festigkeit und hohem Modul.
US5545644A (en) 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5578612A (en) 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
WO1992020338A1 (en) 1991-05-10 1992-11-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method for the treatment of glaucoma
DE69227458T2 (de) 1991-06-21 1999-04-29 Smithkline Beecham Plc Tryptamin analoga, ihre herstellung und anwendung als 5-ht1-artige rezeptoren oder 5-ht2 rezeptor agonisten
IT1249678B (it) 1991-07-12 1995-03-09 Ciro Costagliola Collirio per il trattamento della ipertensione oculare
GB9216380D0 (en) 1992-07-31 1992-09-16 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5290781A (en) 1993-01-05 1994-03-01 Iolab Corporation Ketaneserinol as an agent to reduce intraocular pressure
EP0620222A3 (en) 1993-04-14 1995-04-12 Lilly Co Eli Tetrahydro-beta-carbolines.
TW270114B (ja) 1993-10-22 1996-02-11 Hoffmann La Roche
TW334423B (en) 1993-10-22 1998-06-21 Hoffmann La Roche Tricyclic 1-aminoethylpyrrole-derivatives
US5538974A (en) 1994-01-27 1996-07-23 Senju Pharamceutical Co., Ltd. Ophthalmic composition for lowering intraocular pressure
US5652272A (en) 1994-03-18 1997-07-29 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic preparations for reducing intraocular pressure
WO1996029074A1 (en) * 1995-03-22 1996-09-26 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing pain or nociception
US5998467A (en) 1995-10-25 1999-12-07 Mitsubishi Chemical Corporation Medicine for oculopathy
US5696166A (en) * 1995-10-31 1997-12-09 Yanni; John M. Compositions containing hydroxyeicosatetraenoic acid derivatives and methods of use in treating dry eye disorders
WO1997017345A1 (fr) 1995-11-09 1997-05-15 Synthelabo Derives de 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, utiles comme ligands des recepteurs 5-ht4 ou h¿3?
AU2104097A (en) 1996-03-13 1997-10-01 Glaxo Group Limited Medicaments comprising 5ht1-like receptor agonists with an increased absorption
EP0813878B1 (en) * 1996-06-17 2002-02-06 Mitsubishi Chemical Corporation Lacrimation accelerating agent containing a serotonin ligand, especially aminoalkoxybibenzyl compounds
WO1998018458A1 (en) * 1996-10-31 1998-05-07 Alcon Laboratories, Inc. Opthalmological compositions containing serotonin 5-ht1a receptor agonist and their use in the treatment of glaucoma
CA2276098C (en) 1997-01-08 2007-05-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic benzo[e]isoindoles and benzo[h]isoquinolines
WO1998030548A1 (fr) 1997-01-13 1998-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. AGONISTES DU RECEPTEUR 5-HT2c ET DERIVES D'AMINOALKYLINDAZOLE
GB9700899D0 (en) 1997-01-17 1997-03-05 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
DK0863136T3 (da) 1997-02-25 2004-02-02 Akzo Nobel Nv Azetidin- og pyrrolidinderivater
AU727654B2 (en) 1997-06-13 2000-12-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic pyrazole derivative
GB9718833D0 (en) 1997-09-04 1997-11-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
ES2252978T3 (es) 2006-05-16
DE69928542D1 (de) 2005-12-29
TR200100754T2 (tr) 2001-10-22
BR9913800A (pt) 2001-05-29
AU6132699A (en) 2000-04-10
AU755119B2 (en) 2002-12-05
ATE310566T1 (de) 2005-12-15
TWI229602B (en) 2005-03-21
DK1112106T3 (da) 2005-12-12
CN1269484C (zh) 2006-08-16
ZA200102157B (en) 2003-03-05
WO2000016761A2 (en) 2000-03-30
KR20010073153A (ko) 2001-07-31
HK1038516A1 (en) 2002-03-22
WO2000016761A3 (en) 2000-05-25
EP1112106B1 (en) 2005-11-23
CA2344150A1 (en) 2000-03-30
US20030203912A1 (en) 2003-10-30
CN1317979A (zh) 2001-10-17
US6664286B1 (en) 2003-12-16
DE69928542T2 (de) 2006-03-30
AR020442A1 (es) 2002-05-15
EP1112106A2 (en) 2001-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002526443A (ja) 緑内障治療用セロトニン作動性５ｈｔ２作用物質
US6660870B1 (en) 2-acylaminobenzimidazole derivatives for treating glaucoma
JP2003517429A (ja) アロステリックアデノシン受容体修飾物質
KR20030016239A (ko) 녹내장 치료용의 5-ｈｔ２ 및 5-ｈｔ１ａ 아고니스트활성을 지닌 화합물
EP0399791A1 (en) Combinations of selective alpha-adrenergic agonists and antagonists useful in lowering intraocular pressure
Dixon Evidence of catecholamine mediation in the ‘aberrant’behaviour induced by lysergic acid diethylamide (LSD) in the rat
WO1998018458A1 (en) Opthalmological compositions containing serotonin 5-ht1a receptor agonist and their use in the treatment of glaucoma
EP1169061A1 (en) Combination therapy for treating glaucoma
US7005448B2 (en) Aminoalkyl-benzofuran-5-ol compounds for the treatment of glaucoma
AU766814B2 (en) Imidazoline receptor binding compounds
TW593302B (en) Novel benzodifuranimidazoline and benzofuranimidazoline derivatives and their use for the treatment of glaucoma
AU3724400A (en) Methods and compositions for treating erectile dysfunction
CZ298398A3 (cs) Farmaceutický přípravek
WO2003051291A2 (en) Substituted 5-hydroxy-indole compounds for the treatment of glaucoma
MXPA02008294A (es) Piranoindoles para el tratamiento del glaucoma.
US20060211700A1 (en) (R)-8,9-dichloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1H,6H-pyrazino[1,2-a]quinoxalin-5-one for controlling IOP and treating glaucoma
CA2671776A1 (en) Gal3 receptor antagonists for the treatment of depression
Lee et al. Serotonin relaxes porcine pial veins
Lorrain et al. 5-HT4 receptors, present in piglet atria and sensitive to SDZ 205-557, are absent in papillary muscle
MXPA01002697A (en) Serotonergic 5ht2
WO1994016685A1 (en) Ophthalmic uses of signa agonists
JIN et al. Ocular α2-Receptor Subclasses and Antiglaucoma Efficacy
AU2004214563A1 (en) Combination therapy for treating glaucoma
AU2004200272A1 (en) Imidazoline Receptor binding compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20040702

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20071016

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20080115

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20080122

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20080215

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20080222

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080414

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20080415

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20080603