TWI229602B - Serotonergic 5HT2 agonists for treating glaucoma - Google Patents

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1229602 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於使用具有血清激活性5HT2同效劑活性 之化合物（化合物）用於治療青光眼’包括降低眼内壓。 f明背景 血清素（5-羥色胺；5HT)為内生性生物產生性胺具有 已經明確了解的神經傳遞物質功能於許多身體組織包括眼 部[Zifa 及 Fillion，藥理綜論，44，401 (1992) ; Hoyer 等人 ，藥理綜論，46，157 (1994) ; Tobin等人，神經科學期刊 ，8，3713 (1988)]。 5HT可與至少七種主要5HT受體（5THr5HT7)及此族内 部的其它亞型交互作用而引發細胞内生化事件’例如刺激 第二信使（例如cAMP，肌糖醇三磷酸）最終導致最末生物 反應，例如組織收縮或激素释放等。[Hoyer等人，參見上 文；Martin等人，藥理科學趨勢，19，2 (1998)]。5111\族 的受體亞型負向偶合至腺苷基環化酶（AC)造成cAMP產生 ;而511丁4、5HT6及5HT7受體正向偶合至AC，如此由5HT 活化時可刺激產生cAMP [Martin等人，參見上文]。5HT3 受體獨特之處在於偶合至離子通道而閘控鈉、鉀、及4弓 [Hoyer等人，參見上文]。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 5HTjg受體可正向偶合磷酸脂解酶C (PLC)，如此產 生肌糖醇磷酸酯，且當由5HT活化時可制動胞内鈣。5HT2 受體類別係由5HT2a、5HT2B&5HT2C^體亞蜇組成’全部 具有高度同源的胺基酸順序。先前早期命名稱作5HTic之 受體（約1990年以前）再度被分類作為5HT2C受體’原因為 基於分子轉殖及其藥理特性，5^^2(:大為類似5HT2族其它 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229602 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 五、發明說明（2 ) PLC偶合受體（Hoyer等人，1994)。 血清激活性神經傳至眼球[Tobin等人，神經科學期刊 ’ 8 ’ 3713 (1988)]，5HT出現於人眼水液[Martin等人，眼 科學，95，1221 (1988)]。此外，[3H]5HT受體結合位置已 經於兔虹膜-睫狀體（ICB)驗證且作藥理特徵化[Mallorga及 Sugrue，Curr. Eye Res·，6, 527 (1987)及Chidlow等人，眼 科學研究Vis. Sci·，36，2238 (1995)]。此等5HT結合位置 於功能上偶合至兔之第二代信使[Tobin及OSborne，神經 化學期刊，53，686 (1989)及Tobin等人，神經科學期刊， 參見上文]。於人類ICB，此等結合位置被特徵化為5HTia 及 5HT2 受體[Barnet及 Osboren，Exp. Eye Res· ’ 57 ’ 209 (1993)]。此外，曾經報告兔ICB出現5HT1a&5HT\受體之 mRNA [Chidlow等人，眼科學研究Vis. Sci.，參見上文及 Osborne及Chidlow，眼科學，210，308 (1996)] ° 此等受 體於眼部的精確功能未知。 5HT或5-羧醯胺基色胺（5-CT)局部適用於兔眼可升南 眼内壓（IOP)[Meyer-Bothling等人，眼科學研究Vls· Scl· ’ 34，3035 (1993)]。相反地，另一組顯示局部施用5HT會 降低兔之IOP ;但當5HT於眼房内投予兔時’導致I0P增问 ，且造成血液-水液障壁崩解[Krootila等人’ J· 〇CUlar Pharmacol，3，279 (1987)]。此外，5HT攝取抑制劑’画 洛西汀（fluoxetine)(百憂解（Prozac))當經口投藥時也會升 高IOP [Costagliola等人，英國眼科學期刊，，678 (1996)] 且可能造成青光眼[Ahmad藥物治療學年報，25，436 (1992)] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） I--— II ^ ---I I I I I --I--— II 1^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229602 A7 B7 五、發明說明（3 ) 。但涉及5HT，5-CT及富洛西汀之IOP升高作用的5HT受 體亞型未知。 使用8-羥DPAT及MKC-242 (5HT1A同效劑）於兔進行研 究顯示此等化合物可降低IOP [Osborne及Chidlow眼科學 ，210，308 (1996)，及EP 0771563-A2]。此外，5-甲基優 拉比第（urapidil)(5HT1A同效劑）於青光眼猴可降低

[Wang等人，Curr. Eye Res·，16，679 (1997)]。MKC-242 及5-甲基優拉比第皆為相當強力的α 1受體拮抗劑（已知α 1 拮抗劑可於兔、猴及人降低IOP)。5-甲基優拉比第降低IOP 之機轉歸因於其α !拮抗劑活性而非5HT1A同效劑活性 [Wang等人，眼科學研究 Vis· Sci·，39(補遺），2236 (1998)] 。美國專利第5,693,654號揭示仿5ΗΊ\(現在稱作5HT1D)受 體同效劑例如速馬崔坦（sumatriptan)用於降低IOP。 WO92/2033 8揭示某些5HT1A拮抗劑用於治療青光眼。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 美西沙蓋（methysergide)(5HT2括抗劑，但具有其它活 性）可於兔降低IOP [Krootila等人，Exp· Eye Res.，參見上 文]。奇坦沙林（Ketanserin)(5HT2A/AC拮抗劑）也具有顯著A 拮抗劑活性，可於兔及人降低IOP[Chan等人，J· Ocular Pharmacol.，1，137 (1985)及等人Costagliola等人，Exp· Eye Res.，52，507 (1991)]。沙普格雷（8&卩1：(^代1&16)(5^1丁2八拮 抗劑）當經局部或經口投藥時可於兔及人體降低IOP [Mano 等人，眼科學研究Vis. Sci·，36(補遺），3322 (1995)及 Takenaka等人，眼科學研究 Vis· Sci.，36(補遺），3390 (1995)] 。EP 522226及美國專利第5,290,781號揭示使用奇坦沙林 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6

五、發明說明（4 ) 12296〇2 及其衍生物治療高眼壓。美國專利第5,290,781及5，106,555 號揭示使用某些5HT2拮抗劑降低I0P。美國專利第 5’652,272號揭示沙普格雷用於降低iQp。美國專利第 5,538,974號揭示某些5HT2拮抗劑之眼用組合物用於降低 IOP。WO/9911619揭示5HT2a拮抗劑其用於治療青光眼有 效。 美國專利第5,011，846號揭示某些5HT3受體拮抗劑用 於治療青光眼。 W0 97/17345揭示具有5HT4血清激活性受體同效劑或 拮抗劑之特殊化合物可用於治療精神、胃腸、下泌尿道、 及心血管病症。該公開文獻陳述該等化合物也可用於治療 青光眼0 由先前討論顯然易知未明瞭血清激活性受體活性是否 與IOP降低有關《此外，多種此等化合物係於已知涉及降 低IOP的非血清激活性受體具有活性。 發明概述 本發明係關於使用具有5HT2受體同效劑活性之化合 物治療青光眼，包括降低眼内壓。化合物之組合物預期可 用於此項用途。 較佳具體例之詳細說明 出乎意外地，發現於5HT2受體具有同效劑活性之血 清激活性化合物可有效降低及控制升高的IOP，而可用於 治療青光眼。 本發明之特定範例化合物包括：1) (R)-4-碘-2,5-二甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — II —------I ^ --------^----I I I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局負工消費合作社印衆 7 1229602 A7 B7 五、發明說明（5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 氧-α-甲基·苯乙胺[(R)_D01]為雛型選擇性5HT2同效劑，於 5HT2受禮亞型中其不具選擇性[Baxter等人，藥理科學趨 勢，16，105 (1995)] ; 2) α-甲基-血清素為一種強力5HT2 同效劑具有中度受體亞型選擇性：5HT>2B5HT2C>5HT2A [Baxter等人，參見上文]，3) 5 -甲氧-α-甲基色胺其側錄 (profile)類似α -甲基-灰清素[Nichols等人，醫藥化學期刊 ，31，1406 (1998)]。下列參考文獻為非限制性，反而係 舉例說明本發明有用的化合物且併述於此以供參考：美國 專利第 5,861，425 ; 5,646，173 ; 5,578,612 ; 5,571，833 ; 5,545,644 ; 5,494,928 ; 4,659,706 及 4,487,773號；歐洲專 利公告案第863，136號；已公開的國際專利申請案 W098/56768 ； W098/31354 ； WO98/30548 ； WO98/30546 號。此外，下列公開文獻揭示之化合物進一步舉例說明本 發明有用的化合物也併述於此以供參考：Parker等人，醫 藥化學期刊41，5 148 (1998) ; Vangveravong等人，醫藥化 學期刊 41，4995 (1998) ; Albertini等人，突變發生，13， 397 (1998) ; Monte等人，醫藥化學期刊40，2997 (1997) ;Bos等人，歐洲醫藥化學期刊32，253 (1997) ; Bos等人 ，醫藥化學期刊40，2762 (1997) ; Monte等人，醫藥化學 期刊39, 2952 (1996); Glennon等人，醫藥化學期刊37, 1929 (1994) ; Macor等人，四面體函件35，45 (1994) ; Macor等 人，醫藥化學期刊35，4503 (1992) ; Macoi:等人，醫藥化 學期刊35，3625 (1992) ; Glennon等人，醫藥化學期刊35 ，734 (1992) ; Seggel等人，醫藥化學期刊 33，1032 (1990) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 8 1229602 五、發明說明u ) - 了解多種前述化合物具有非對稱原子，因此意圖涵蓋 、 I對應異構物及非對應異構物。也意圖涵蓋醫藥可接受 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :性鹽及化合物之自由鹼。化合物投予眼部(例如局部、眼 房内或透過植體植人）。化合物較佳合併於局部眼用配方 來輸送至眼。化合物可組合眼用可接受性保藏劑、界面活 φ 14劑、黏度促進劑、滲透促進劑、緩衝劑、氣化納及水生 成水性無菌眼用懸浮液或溶液。眼用溶液配方可將化合物 溶解於生理可接受性等張水性緩衝液製備。進一步，眼用 溶液包括眼用可接受性界面活性劑來辅助溶解化合物。此 外，眼用溶液含有黏度提高劑例如經甲基纖維素，經乙基 纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，聚乙烯基疱咯 咬酮等來改良配方之保留於結合囊。也可使用膠凝劑包括 但非限於明膠及黃膠。為了製備無菌眼用軟膏配方，活性 成分組合保藏劑於適當媒劑例如礦油，液體羊毛脂或白軟 • 石蠟。無菌眼用膠漿配方之製法係將活性成分懸浮於親水 基劑製備，該親水基劑係根據已公開的類似眼用製劑配方 由例如卡巴普（carb〇P〇l)-940等之組合製備；可攙混保藏 . 劑及張力劑。 - 化合物較佳配方為局部眼用懸浮液劑或溶液劑，具有 pH約5至8。化合物通常以0.01%至5%重量比，但較佳〇.25% 至2%重量比含於配方。如此，供局部用藥，由臨床醫師 之例行判斷每日1至4次，每次輸送丨至2滴配方於眼球表面 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 9 12296〇2

化合物也可合併其它青光眼治療劑使用，例如但非限 於冷-遮斷劑，前列腺素類，碳酸脫水酶抑制劑，α 2同效 劑及縮瞳劑。本化合物也可併用鈣通道遮斷劑及親代謝性 及親離子性麩胺酸受體拮抗劑及/或其關聯結合位置拮抗 劑，例如多胺及番木鱉鹼不敏感性甘胺酸位置。此等藥劑 可局部投藥，但通常為系統性投藥。 特佳組合包括使用本化合物與α 2腎上腺激活性劑， 例如亞洛可定（apracl〇nidine)或布利莫定（bdm〇nidine)或 其藥物可接受性鹽。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

本發明有用的化合物可使用業界人士眾所周知的方法 識別。首先使用5HT2受體結合檢定分析作選擇，其範例 說明如後。本發明化合物對5Ητ2受體具有高度親和力（ic^ 或心值約20 nM或以下，此種親和力高於其它5HT受體 此選擇之第二部分係基於下述化合物之功能活性作選擇。 本發明化合物具有同效劑ECm值約或以下。拮抗劑 非意圖涵蓋於本發明之範圍。 兩種方法相化為識別根據本發明有用之化合物的最佳 方法，但要緊地，需注意藉此等方法識別之若干化合物不 如其匕化CT物可滿思地作為商品。須考慮該化合物有關其 結構，物理性質例如溶解度、親脂性及化學安定性以及於 眼内代謝成為無活性化合物之易感性等方面考慮化合物之 性質。此等參數之影響為業界人士眾所周知，且可使用業 界熟知方法決定。 除前文討論外，某些5HT2同效劑例如〇01，其異構物

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10 經濟部智慧財產局員工消t合作社印製 [229602 A7 _ 五、發明說明（8 ) 及相關化合物已知於系統性投藥時於人體引起中樞神經系 統（CNS)副作用。於本發明相信本化合物可以夠低劑量局 部投藥來降低及控制IOP，而不會引起其它化合物關聯的 非期望的CNS副作用。若干化合物特別滿意，原因為其物 理性質使其避免穿過CNS造成副作用。又某些本發明化合 物當於局部眼部投藥時，引起局部刺激及不舒適，因而使 其比較其它較為舒適的化合物較不合意。可方便使用業界 眾所周知的方法決定。 實例1 5HT2受體結合檢定分析 為了測定血清激活性化合物於5HT2受體的相對親和 力，如下述對Johnson等人（神經藥理學，26，1803 (1987)) 之方法略為修改而測定化合物競爭同效劑放射性配基 [125I]DOI結合腦5HT2受體的能力。整份死後大鼠或人類腦 皮質均化物（400微升）分散於50 mM TrisHCl緩衝液（pH 7.4) 於無或有美西歐平（11^1:11丨〇1;1^9丨11)(1〇4]\4終濃度）存在下於 [125I] DOI (80 pM終濃度）共同培育來決定總結合及非特異 性結合，總容積0.5毫升。檢定分析混合物於聚丙烯試管 内於23 °C培育1小時，藉由使用冰冷緩衝液快速真空過濾 通過事先浸泡於0.3%聚伸乙基亞胺之瓦特曼（Whatman) GF/B玻璃纖維過濾器而中止檢定分析。試驗化合物（於不 同濃度）取代美西歐平。於貝它計數器上藉閃爍光譜術測 定與過濾器結合的放射性。資料使用非線性遞歸曲線匹配 電腦軟體（Bowen及Jerman，藥理科學趨勢，16,413 (1995)) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I I I » ------I I 訂--------- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229602 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（9 ) 分析決定化合物親和力參數。抑制[125I]DOI結合達50%最 大值所需化合物濃度稱作IC5Q或&值。若IC5Q或&值<5〇11〜[ ，則化合物被視為對511丁2受體具有高度親和力。 5HT2功能檢定分析：磷酸肌糖苷（PI)周轉檢定分析 血清激活性化合物於5HT2受體之相對同效劑活性係 於試管試驗使用下述化合物能力測定，該化合物由於可活 化磷脂解酶C而刺激[3H]肌糖醇磷酸於[3H]肌-肌糖醇-標記 A7r5大鼠血管平滑肌細胞的產生。細胞生長於培養平板 ，維持於5%二氧化碳及95%空氣之潮濕氣氛，每半周進 給杜別克（Dulbecco)改質鷹氏培養基（DMEM)含有4.5克/升 葡萄糖且補充2 mM麩胺，10微克/毫升健它黴素 (gentamicin)及10%胎牛血清。為了進行構酸肌糖苷（PI)周 轉實驗，Α7ι:5細胞於前述24孔平板培育（Griffin等人，藥 理實驗治療學期刊，286，41 1 (1998))。融合細胞暴露於1.5 /zCi [3H]-肌-肌糖醇（18.3 Ci/毫莫耳）於0.5毫升不含血清 之培養基24-30小時。然後細胞以含10 mM氣化鋰之 DMEM/F-12清洗，隨後以試驗劑（或溶劑作為對照組）於1.0 毫升相同培養基於37°C共同培育1小時，隨後抽吸去除培 養基，添加1毫升冷0.1 Μ甲酸中止反應。[3H]肌糖醇磷酸 鹽（[3H]-IPs)於AG-1-X8管柱之層析術分離係如前述進行 (Gdffin等人，藥理實驗治療學期刊，286，41 1 (1998))， 循序以水及以50 mM甲酸銨洗滌，接著使用含0·1 Μ甲酸 之1.2 Μ甲酸銨溶離總[3Η]-ΙΡ部分。收集溶離分（4毫升）， 混合15毫升閃爍流體，於貝它計數器藉閃爍計數測定總 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) rD . 線- 12 經濟部智荛財茗肩貝工消费合作社印槊 1229602 A7 B7 五、發明說明（10 ) [3H]-IP。濃度-反應曲線係藉歐利精（Origin)科學圖形軟體 (麥克洛可（Microcal)軟體，麻省，諾桑坦）之乙狀匹配函 數分析測定同效劑強度（EC5G值）及效果（Emax)。血清素（5HT) 用作陽性對照（標準）同效劑化合物，試驗化合物效果係與 5HT效果（設定於100°/。）比較。刺激[3H]-IP產生達50%最大 反應之化合物需要濃度稱作EC5G值。若化合物於功能檢定 分析之EC5()值S1微米，則化合物被視為強力同效劑，若功 效大於5HT效果之80%，則視為完全同效劑。 前述程序用於產生表1資料。 表1.代表性化合物之511丁2受體結合及功能資料。 化合物 IC50，nM (SEM) EC50，nM(SEM) 效果(Emax，％) (R)-DOI 0·5±0.2 227±35 82 α-甲基血清素 3·5±0.9 189±26 104 5-甲氧-α-甲基色胺 2·5±0·9 286±39 107 i清素 0·8±0·2 338±27 100 於有意識獼猴（Cynomolgus)猴之經雷射處理（高壓）眼之急 性IOP反應 於使用0.1%普羅卡因（proparacaine)作輕度角膜麻醉 後使用艾爾康（Alcon)氣壓計測定眼内壓（IOP)。各次測量 後眼部使用鹽水洗滌。於測量基線值眼内壓後，試驗化合 物以一份30微升僅滴注於九頭獼猴右眼。媒劑滴注於另外 六頭獼猴右眼，隨後於1、3及6小時測量IOP。 * 局部投予各化合物後之眼内壓反應側錄示於表2。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） I----I --I---I I --------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 13 1229602 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（11 ) 表2.代表性化合物之眼内壓反應 實例 劑量， 微克 眼内壓基 線值（毫 米汞柱） %眼内壓降低1SEM 給藥後小時數 1 3 6 (R)-DIO 100 31.9 11.0±4.98 25·3±2·97 34.4±4.98 α -曱基血清素 250 41.8 14.2土4.39 25·8±5·16 30.8±7.72 5-甲氧-α-甲基色胺 300 38.1 21.6土5.05 35·2±6.12 33.4±5.39 血清素 250 33.5 13·3±5·31 18.0±5·12 2·0±7·39 下列局部眼用配方為根據本發明之有用配方遵照臨 床醫師的裁定每曰投樂1-4次。 實例2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 成分 數量(重量％) 5ΗΤ2化合物 0.01-2% 羥丙基甲基纖維素 0.5% 二鹼基磷酸鈉(無水） 0.2% 氣化納 0.5% EDTA 二鈉（艾迪塔(Edetate)二鈉） 0.01% 玻利索貝（P〇lysorbate)80 0.05% 氣化苄烷鏘 0.01% 氫氧化鈉/鹽酸 調整pH至7.3-7.4 純水 適量加至100% 訂. -線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 14 1229602 ...A7 B7 五、發明說明（12 ) 實例3

成分 數量(重量％) 5HT2化合物 0.01-2% Μ丙基甲基纖維素 0.5% 克雷莫弗(Cremophor)EL 0.1% 多美沙明(Tromethamine)，USP，AR 0.64% 甘露糖醇，USP 3.0% 硼酸，USP 0.3% - 二鹼基磷酸鈉(無水） 0.2% 氣化鈉 0.5% EDTA二鈉（艾迪塔二鈉） 0.01% 玻利索貝80 0.05% 氣化苄烷鏘 0.01% 氫氧化鈉/鹽酸 調整pH至7.3-7.4 純水 適量加至100% 實例4

經濟部智慧財崖扃負工消费合作社印製 成分 數量（重量％) 5HT2化合物 0.01-2% 甲基纖維素 4.0% 二鹼基磷酸鈉(無水） 0.2% 氣化納 0.5% EDTA二鈉（艾迪塔二鈉） 0.01% 玻利索貝80 0.05% 氣化苄烷鏘 0.01% 氫氧化鈉/鹽酸 調整pH至7.3-7.4 純水 適量加至100% ^--------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 15 1229602 A7 B7 五、發明說明（13 ) 實例5 成分 數量(重量％) 5HT2化合物 0.01-2% 羥丙基-万-環糊精 4.0% 二鹼基磷酸鈉(無水） 0.2% 氣化納 0.5% EDTA二鈉（艾迪塔二鈉） 0.01% 玻利索貝80 0.05% 氣化卡烧錄 0.01% 氫氧化納/鹽酸 調整pH至7.3-7.4 純水 適量加至100% 請 先 閱 讀 .背 面 之 注 意 事 項 再 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 實例6 成分 數量（重量％) 5HT2化合物 0.01-2% 黃膠 0.5-6.0% 二鹼基磷酸鈉(無水） 0.2% 氣化納 0.5% EDTA二鈉（艾迪塔二鈉） 0.01% 玻利索貝80 0.05% 氣化苄烷鑰 0.01% 氫氧化納/鹽酸 調整pH至7.3-7.4 純水 適量加至100% 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 16 1229602 A7 五、發明說明（14 ) 實例7

成分 數量(重量％) 5HT2化合物 0.01-2% 瓜爾膠 0.4-6.0% 二驗基填酸鈉(無水） 0.2% 氯化鈉 0.5% EDTA二鈉（艾迪塔二鈉） 0.01% 玻利索貝80 0.05% . 氣化苄烷鏘 0.01% 氫氧化鈉/鹽酸 調整pH至7.3-7.4 純水 適量加至100% 實例8

成分 數量(重量％) 5HT2化合物 0.01-2% 泰拉沙波(Tyloxapol) 0.2-4.0% 二鹼基磷酸鈉(無水） 0.2% 氣化納 0.5% EDTA二鈉（艾迪塔二鈉） 0.01% 玻利索貝80 0.05% 氣化苄烷鏘 0.01% 氫氧化納/鹽酸 調整pH至7.3-7.4 純水 適量加至100% -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 17 1229602 A7 B7 五、發明說明（15 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例9 成分 數量(重量％) 5HT2化合物 0.01-2% 白軟石蠟及礦油及羊毛脂 軟貧祠度 二鹼基磷酸鈉(無水） 0.2% 氯化鈉 0.5% EDTA二鈉（艾迪塔二鈉） 0.01% 玻利索貝80 0.05% 氯化千烧鏘 0.01% 氫氧化鈉/鹽酸 調整pH至7.3-7.4 實例10 成分 數量(重量％) 5HT2化合物 0.01-2% 布利莫定 0.2% 羥丙基甲基纖維素 0.5% 二鹼基磷酸鈉(無水） 0.2% 氯化納 0.5% EDTA二鈉（艾迪塔二鈉） 0.01% 玻利索貝80 0.05% 氣化爷烧錯 0.01% 氫氧化納/鹽酸 調整pH至7.3-7.4 純水 適量加至100% -I ϋ ϋ n J. ϋ I I I i I I · n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 18

Claims (1)

1. I2296Q2 公 A3 B3 C8 D8 六、申請專利範圍 第881 16092號專利再審杳宏由4㈤ J丹杳i柔申凊專利範圍修正本 修正日期：93年8月 1· 一種治療青光眼之藥學組成物，其包含醫藥有效量之具 有5HT2戈:體同效劑活性之化合物。 2·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該5HT2受體 同效劑之存在濃度為0.01重量％至5重量％。 3 ·如申请專利範圍第2項之藥學組成物，其中該濃度為 〇.25重量％至2重量〇/0。 4·如申请專利範圍第1項之藥學組成物，其中5HT2受體同 效劑為（R)-DOI、甲基血清素、5_甲氧甲基色胺 (請先flati背面之注意事填寫本頁) 丨裝--------訂--------- # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 尺反沾用 t (CNS^i ΐ¥αΐΟ>< 297 )