ES2252978T3 - Agonistas 5ht2 serotonergicos para tratar el glaucoma. - Google Patents

Abstract

Uso de un compuesto con actividad agonista del receptor 5HT2 para la preparación de un medicamento para tratar el glaucoma.

Description

Agonistas 5HT_{2} serotonérgicos para tratar el glaucoma.

La presente invención está dirigida al uso de compuestos con actividad agonista 5HT_{2} serotonérgica (Compuesto) para la preparación de un medicamento para tratar el glaucoma, que incluye rebajar la presión intraocular.

Antecedentes de la invención

La serotonina (5-hidroxitriptamina; 5HT) es una amina biogénica endógena con una función neurotransmisora bien definida en muchos tejidos del cuerpo incluyendo el ojo [Zifa y Fillion, Pharmacol. Rev., 44, 401 (1992); Hoyer et al., Pharmacol. Rev., 46, 157 (1994); Tobin et al., J. Neurosci., 8, 3713 (1988)].

La 5HT puede interactuar con al menos siete receptores de 5HT fundamentales (5HT_{1} - 5HT_{7}) y con subtipos adicionales dentro de estas familias para iniciar procesos bioquímicos intracelulares tales como la estimulación de segundos mensajeros (p.ej. cAMP, inositol trifosfato) que finalmente conducen a la respuesta biológica final, por ejemplo, contracción del tejido o secreción de hormona, etc. [Hoyer et al., supra; Martin et al., Trends Pharmacol. Sci., 19, 2 (1998)]. Los subtipos del receptor dentro de la familia 5HT_{1}, se unen negativamente a la adenilil ciclasa (AC) y causan inhibición de la producción de cAMP, mientras que los receptores 5HT_{4}, 5HT_{6} y 5HT_{7} se unen positivamente a AC y así estimulan la producción de cAMP cuando se activan por 5HT [Martin et al., supra]. El receptor 5HT_{3} es único puesto que se une a un canal de ión que cierra a sodio, potasio, y calcio [Moyer et al., supra].

Los receptores en la familia 5HT_{2} se unen positivamente a fosfolipasa C (PLC) y así generan inositol fosfatos y movilizan el calcio intracelular cuando se activan por 5HT. La clasificación del receptor 5HT_{2} consiste en los subtipos 5HT_{2A}, 5HT_{2B}, y 5HT_{2C}, que tienen secuencias de aminoácidos altamente homólogas. El receptor que en una nomenclatura anterior se refiere como 5HT_{1C} (anterior a 1990), se ha reclasificado como el receptor 5HT_{2C} debido a su mayor similitud con otros receptores de la familia 5HT_{2} unidos a PLC, basada en clonación molecular, y a sus características farmacológicas (Hoyer, et al, 1994).

Los nervios serotonérgicos inervan el ojo [Tobin et al., J. Neurosci., 8, 3713(1988)] y se ha encontrado 5HT en el humor acuoso de los ojos humanos [Martin et al., Ophthalmol., 95, 1221 (1988)]. Además, se han demostrado y caracterizado farmacológicamente sitios de unión de receptor para [^{3}H]5HT en el cuerpo ciliar del iris (ICB) de conejos [Mallorga y Sugrue, Curr. Eye Res., 6, 527 (1987) y Chidlow et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 36, 2238 (1995)]. Estos sitios de unión de 5HT han mostrado estar funcionalmente unidos a la generación de segundo mensajero en conejos [Tobin y Osborne, J. Neurochem., 53, 686 (1989) y Tobin et al., J. Neurosci, supra]. En el ICB humano estos sitios de unión se caracterizan como receptores 5HT_{1A} y 5HT_{2} [Barnet y Osborne, Exp. Eye Res., 57, 209 (1993)]. Además, se ha descrito la presencia de RNAsm para los receptores 5HT_{1A} y 5HT_{7} en el ICB de conejo [Chidlow et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., supra y Osborne y Chidlow, Ophthalmologica, 210, 308 (1996)]. Se desconocen las funciones precisas de estos receptores en el ojo.

Las 5HT ó 5-carboxamidotriptamina (5-CT) aplicadas tópicamente en el ojo del conejo aumentan la presión intraocular (IOP) [Meyer-Bothling et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 34, 3035 (1993)]. Por contra, otro grupo ha mostrado que la 5HT aplicada tópicamente reduce la IOP en el conejo; sin embargo, cuando se administró 5HT intracameralmente se dio como resultado un incremento en la IOP y se causó la ruptura de la barrera acuosa de sangre [Krootila et al., J. Ocular Pharmacol., 3, 279 (1987)]. Además, el inhibidor de captación de 5HT, fluoxetina (Prozac®), también aumenta la IOP en casos humanos en administración oral [Costagliola et al., Br. J. Ophthalmol., 80, 678 (1996)] y puede causar glaucoma [Ahmad Ann. Pharmacother., 25, 436 (1992)]. Sin embargo, se desconocen el/los subtipo/s de receptor de 5HT implicado/s en los efectos de elevación de la IOP de 5HT, 5-CT y fluoxetina.

Estudios llevados a cabo en conejos con 8-hidroxi DPAT y MKC-242 (agonistas de 5HT_{1A}) han mostrado que estos compuestos rebajan la IOP [Osborne y Chidlow Ophthalmologica, 210, 308 (1996), y el documento EP 0771563-A2]. Además, el 5-metilurapidil (agonista de 5HT_{1A}) rebajó la IOP en monos glaucomatosos [Wang et al., Curr. Eye Res., 16, 679 (1997)]. Ambos MKC-242 y 5-metilurapidil son antagonistas relativamente potentes del receptor \alpha_{1} (se sabe que los antagonistas de \alpha_{1} rebajan la IOP en conejos, monos y en el hombre). El mecanismo de acción para rebajar la IOP mediante 5-metilurapidil se ha atribuido a su actividad antagonista \alpha_{1} y no a su actividad agonista 5HT_{1A} [Wang et al., Invest. Ophthal. Vis. Sci., 39(Suppl), 2236 (1998)]. El documento de patente N.° 5.693.654 de Estados Unidos describe agonistas de receptor del tipo 5HT_{1} (ahora designados 5HT_{1D}), tales como sumatriptán, para rebajar la IOP. La publicación WO92/20338 describe ciertos antagonistas de 5HT_{1A} para el tratamiento de glaucoma.

La metisergida (antagonista de 5HT_{2}, pero con otras actividades) rebajó la IOP en conejos [Krootila et al., Exp. Eye Res., supra]. La ketanserina (antagonista de 5HT_{2A/C}), también con significativa actividad antagonista \alpha_{1}, rebaja la IOP en conejos y en el hombre [Chan et al., J. Ocular Pharmacol., 1, 137 (1985) y Costagliola et al., Exp. Eye Res., 52, 507 (1991)]. El saprogrelato (antagonista de 5HT_{2A}) baja la IOP en conejos y en el hombre cuando se dosifica tópicamente u oralmente [Mano et al., Invest. Ophthal. Vis. Sci., 36(Suppl), 3322 (1995) y Takenaka et al., Invest Ophthal. Vis. Sci., 36(Suppl). 3390 (1995)]. Los documentos EP 522226 y el de patente N.° 5.290.781 de Estados Unidos describen el uso de ketanserina y sus derivados para tratar hipertensión ocular. Los documentos de patente N.° 5.290.781 y 5.106.555 de Estados Unidos describen el uso de ciertos antagonistas de 5HT_{2} para rebajar la IOP. El documento de patente N.° 5.652.272 de Estados Unidos describe el saprogrelato para reducir la IOP. El documento de patente N.° 5.538.974 de Estados Unidos describe composiciones oftálmicas de ciertos antagonistas de 5HT_{2} para rebajar la IOP. La publicación WO/9911619 describe antagonistas de 5HT_{2A} que pueden ser eficaces en el tratamiento de glaucoma.

El documento de patente N.° 5.011.846 de Estados Unidos describe ciertos antagonistas del receptor 5HT_{3} para tratar glaucoma.

La publicación WO97/17345 describe que compuestos particulares con actividad antagonista ó agonista del receptor serotonérgico 5HT_{4} son útiles para tratar trastornos psiquiátricos, gastrointestinales, incontinencia urinaria y cardiovasculares. La publicación menciona que los compuestos también pueden ser útiles para el glaucoma.

Tal como se evidencia por la discusión previa, no está claro qué actividad de receptor serotonérgico es responsable de rebajar la IOP. Es más, se conoce que varios de estos compuestos tienen actividad en receptores no-serotonérgicos que se sabe que están implicados en rebajar la IOP.

Compendio de la invención

La presente invención está dirigida al uso de compuestos con actividad agonista del receptor 5HT_{2} para la preparación de un medicamento para tratar el glaucoma, que incluye rebajar la presión intraocular.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

Inesperadamente, se ha encontrado que compuestos serotonérgicos que poseen actividad agonista en receptores 5HT_{2} rebajan y controlan eficazmente la IOP elevada y son útiles para tratar el glaucoma.

Los compuestos específicos que ilustran la presente invención incluyen: 1) (R)-4-yodo-2,5 dimetoxi-\alpha-metil-bencenoetanamina [(R)-DOI], el agonista selectivo prototípico de 5HT_{2} que no es selectivo entre los subtipos del receptor 5HT_{2} [Baxter et al., Trends. Pharmacol. Sci., 16, 105 (1995)]; 2) \alpha-metil-serotonina, un potente agonista de 5HT_{2} con selectividad modesta del subtipo de receptor: 5HT_{2B}>5HT_{2C}>5HT_{2A} [Baxter, et al., supra]; 3) 5-metoxi-\alpha-metiltriptamina, con un perfil similar al de la \alpha-metil-serotonina [Nichols et al., J. Med. Chem., 31, 1406 (1998)]. Las siguientes referencias no son restrictivas, pero ilustran bastante los Compuestos útiles según la presente invención y se incorporan aquí mediante referencia: los documentos de patente N.° 5.861.425; 5.646.173; 5.578.612; 5.571.833; 5.545.644; 5.494.928; 4.659.706 y 4.487.773; de Estados Unidos; el documento de especificación de patente europea publicado N.° 863.136; los documentos de solicitud de patente internacional publicado N.° WO98/56768; WO98/31354; WO98/30548; WO98/30546. Adicionalmente, los compuestos descritos en las siguientes publicaciones además ilustran Compuestos útiles según la presente invención y también se incorporan aquí mediante referencia: Parker et al, J. Med. Chem. 41, 5148 (1998); Vangveravong et al, J. Med. Chem. 41, 4995 (1998); Albertini et al, Mutagenesis, 13, 397 (1998); Monte et al, J. Med. Chem. 40, 2997 (1997); Bös et al., Eur. J. Med. Chem., 32, 253 (1997); Bös et al., J. Med. Chem., 40, 2762 (1997); Monte et al, J. Med. Chem. 39, 2952 (1996); Glennon et al., J. Med. Chem., 37, 1929 (1994); Macor et al, Tetrahedron Lett. 35, 45 (1994); Macor et al, J. Med. Chem. 35, 4503 (1992); Macor et al. J. Med. Chem., 35, 3625 (1992); Glennon et al, J. Med. Chem. 35, 734 (1992); Seggel et al. J. Med. Chem. 33, 1032 (1990).

Se reconoce que muchos de los Compuestos mencionados tienen átomos asimétricos, por lo tanto se contemplan todos los enantiómeros y diastereómeros. También se contemplan las sales aceptables farmacéuticamente así como las bases libres de los Compuestos. Los Compuestos se administran en el ojo (p.ej., tópicamente, intracameralmente, o vía un implante). Los compuestos se incorporan preferiblemente en formulaciones oftálmicas tópicas para la administración en el ojo. Los Compuestos se pueden combinar con conservantes, tensioactivos, potenciadores de viscosidad, potenciadores de penetración y tampones oftalmológicamente aceptables, cloruro sódico y agua para formar una suspensión o solución oftálmica estéril acuosa. Las formulaciones en solución oftálmica se pueden preparar disolviendo un Compuesto en un tampón acuoso isotónico aceptable fisiológicamente. Adicionalmente, la solución oftálmica puede incluir un tensioactivo aceptable oftalmológicamente para ayudar a disolver el Compuesto. Además, la solución oftálmica puede contener un agente para aumentar la viscosidad, tal como, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, o similares, para mejorar la retención de la formulación en el saco conjuntivo. También se pueden usar agentes gelificantes, incluyendo, pero sin estar limitados, goma gellan y xanthan. Para preparar formulaciones en pomada oftálmica estéril, el ingrediente activo se combina con un conservante en un vehículo apropiado, tal como, aceite mineral, lanolina líquida, o petrolato blanco. Las formulaciones en gel oftálmico estéril se pueden preparar suspendiendo el ingrediente activo en una base hidrofílica preparada a partir de la combinación de, por ejemplo, carbopol-940, o similares, según las formulaciones publicadas para preparaciones oftálmicas análogas; se pueden incorporar conservantes y agentes de tonicidad.

Los Compuestos se formulan preferiblemente como suspensiones o soluciones oftálmicas tópicas, con un pH de aproximadamente 5 a 8. Normalmente los Compuestos estarán contenidos en estas formulaciones en una cantidad de 0,01% a 5% en peso, pero preferiblemente en una cantidad de 0,25% a 2% en peso. Así, para presentación tópica serían administradas 1 ó 2 gotas de estas formulaciones en la superficie del ojo de 1 a 4 veces al día según el criterio rutinario de un experto en clínica.

Los Compuestos también se pueden usar para tratar glaucoma en combinación con otros agentes, tales como, pero sin estar limitados, \beta-bloqueadores, prostaglandinas, inhibidores de anhidrasa carbónica, agonistas de \alpha_{2} y mioticos. Los Compuestos también se pueden usar con bloqueadores de canal de calcio y antagonistas para receptores de glutamato ionotrópicos y metabotrópicos y/o antagonistas para sus sitios de unión asociados, tales como, sitios de glicina insensibles de estricnina y poliamina. Estos agentes se pueden administrar tópicamente, pero lo normal es sistémicamente.

Una combinación particularmente preferida incluye el uso de un Compuesto con un agente adrenérgico de \alpha_{2}, tal como, apraclonidina o brimonidina o sus sales aceptables farmacéuticamente.

Los Compuestos útiles en esta invención se pueden identificar usando metodología bien conocida para un experto en la técnica. La selección se hace primero usando un ensayo de unión del receptor 5HT_{2}, posteriormente se describe un ejemplo de esto. Los Compuestos de esta invención poseen alta afinidad por receptores 5HT_{2} (valores de IC_{50} ó K_{i} de aproximadamente 20 nM o menos y esta afinidad es más alta que en otros receptores de 5HT). La segunda parte de esta selección se basa en la actividad funcional del compuesto como se describe posteriormente. Los Compuestos de esta invención poseen valores de EC_{50} agonistas de aproximadamente 1 \muM o menos. Los antagonistas no se contemplan en esta invención.

Se cree que estos dos métodos son la mejor manera para identificar un compuesto que sería útil según esta invención; sin embargo, es importante notar que algunos compuestos que se identifican mediante estos métodos pueden no ser tan deseables como otros productos comerciales. Uno debe tener en cuenta la naturaleza del compuesto en cuestión en términos de su estructura, propiedades físicas - p.ej., solubilidad, lipofilicidad, y estabilidad química y su susceptibilidad para ser metabolizado a un compuesto inactivo (o compuestos) dentro del ojo. El impacto de estos parámetros es bien conocido para un experto en la técnica y puede ser determinado usando métodos bien conocidos en la técnica.

Adicionalmente a la discusión anterior, se sabe que ciertos agonistas de 5HT_{2} tales como DOI, sus isómeros, y compuestos relacionados causan efectos secundarios en el sistema nervioso central (CNS) en el hombre cuando se dosifican sistémicamente. En la presente invención se cree que los Compuestos se pueden dosificar tópicamente, en una dosis suficientemente baja para rebajar y controlar la IOP, pero sin causar efectos secundarios no deseados en el CNS que se pueden asociar con algunos Compuestos. Algunos Compuestos son particularmente deseables porque sus propiedades físicas les impiden penetrar en el CNS y causar efectos secundarios. También, ciertos Compuestos de esta invención pueden causar irritación local e incomodidad en la administración ocular tópica que les hace menos deseables que otros compuestos más confortables. Esto se puede determinar rápidamente usando métodos bien conocidos en la técnica.

Ejemplo 1 Ensayo de unión del receptor 5HT_{2}

Para determinar las afinidades relativas de compuestos serotonérgicos en los receptores 5HT_{2}, se determinaron sus capacidades para competir por la unión del radioligando agonista [^{125}I]DOI a receptores 5HT_{2} del cerebro como se describe posteriormente con una pequeña modificación de los métodos de Johnson et al. (Neuropharmacology, 26, 1803 (1987)). Se incuban alícuotas de homogeneizados de cortex cerebral de rata post mórtem o humano (400 \mul) dispersados en tampón TrisHCl 50 mM (pH 7,4) con [^{125}I]DOI (80 pM final) en ausencia o presencia de metiotepina (10 \muM final) para definir la unión total y no específica, respectivamente, en un volumen total de 0,5 ml. La mezcla del ensayo se incuba durante 1 h a 23°C en tubos de polipropileno y se terminan los ensayos mediante filtración rápida al vacío en filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B previamente empapados en polietilenoimina al 0,3% usando tampón frío de hielo. Los compuestos de análisis (a diferentes concentraciones) se sustituyen por metiotepina. Se determina la radioactividad del filtro mediante espectrometría de centelleo en un contador beta. Para determinar el parámetro de afinidad del compuesto los datos se analizan usando un programa de ordenador de ajuste de curva iterativo no lineal (Bowen & Jerman, Trends Pharmacol. Sci., 16, 413 (1995)). La concentración necesaria del compuesto para inhibir la unión de [^{125}I]DOI al 50% del máximo se llama valor de IC_{50} ó Ki. Se considera que los Compuestos poseen alta afinidad para el receptor 5HT_{2} si sus valores de IC_{50} ó Ki son \leq 50 nM.

Ensayo funcional de 5HT_{2}: ensayo de renovación de inositol fosfato (PI)

La actividad agonista relativa de los compuestos serotogénicos en el receptor 5HT_{2} se puede determinar in vitro usando la capacidad de los compuestos para estimular la producción de [^{3}H]inositol fosfatos en células de músculo liso vascular de rata A7r5 marcadas con [^{3}H]mio-inositol mediante sus capacidades para activar la enzima fosfolipasa C. Estas células se cultivan en placas de cultivo, se mantienen en atmósfera humidificada de CO_{2} al 5% y aire al 95% y se alimentan semi-semanalmente con medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) que contiene 4,5 g/l de glucosa y se suplementa con 10 \mug/ml de gentamicina, glutamina 2 mM, y suero bovino fetal al 10%. Para el propósito de llevar a cabo los experimentos de renovación de inositol fosfato (PI), las células A7r5 se cultivan en placas de pocillo-24 como se describe previamente (Griffin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 286, 411 (1998)). Las células de confluencia se exponen durante 24-30 h a 1,5 \muCi de [^{3}H]-mio-inositol (18,3 Ci/mmol) en 0,5 ml de medio libre de suero. Luego las células se aclaran una vez con DMEM/F-12 que contiene LiCl 10 mM antes de la incubación con el agente de análisis (o disolvente como el control) en 10 ml del mismo medio durante 1 h a 37°C, después de lo cual el medio se aspira y se añade 1 ml de ácido fórmico frío 0,1 M para parar la reacción. La separación cromatográfica de los [^{3}H]-inositol fosfatos ([^{3}H]-IPs) se lleva a cabo en una columna AG-1-X8 como se describe previamente (Griffin et al., J. Pharmacol. Expt. Ther., 286, 411 (1998)) con lavados secuenciales con H_{2}O y formato amónico 50 mM, seguido por elución de la fracción de [^{3}H]-IPs total con formato amónico 1,2 M que contiene ácido fórmico 0,1 M. Se recoge el eluato (4 ml), se mezcla con 15 ml de fluido de centelleo, y el [^{3}H]-IPs total se determina contando el centelleo en un contador-beta. Se analizan los datos de respuesta de concentración mediante función de ajuste sigmoidal de la aplicación Origin Scientific Graphics (Microcal Software, Northampton, MA) para determinar la potencia (valor de EC_{50}) y eficacia (E_{máx}) agonista. La serotonina (5HT) se usa como un compuesto agonista de control positivo (patrón) y la eficacia de los compuestos de análisis se compara con la de 5HT (establecida en 100%). La concentración del compuesto necesaria para estimular la producción de [^{3}H]-IPs al 50% de la respuesta máxima se llama valor de EC_{50}. Los compuestos se consideran agonistas potentes si sus valores de EC_{50} en este ensayo funcional son \leq 1 \muM y se consideran agonistas máximos si sus eficacias son > 80% de la 5HT.

Los procedimientos anteriores se usaron para generar los datos mostrados en la Tabla 1.

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TABLA 1 Unión del receptor 5HT_{2} y datos funcionales para compuestos representativos

Compuesto	IC_{50}, nM (SEM)	EC_{50}, nM (SEM)	Eficacia (E_{max}, %)
(R)-DOI	0,5 \pm 0,2	277 \pm 35	82
\alpha-Metilserotonina	3,5 \pm 0,9	189 \pm 26	104
5-Metoxi-\alpha-metiltriptamina	2,5 \pm 0,9	286 \pm 39	107
Serotonina	0,8 \pm 0,2	338 \pm 27	100

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Respuesta aguda de la IOP en ojos laserados (hipertensivos) de monos cynomolgus conscientes

Se determinó la presión intraocular (IOP) con un neumatonómetro de Alcon después de anestesia corneal ligera con proparacaina al 0,1%. Los ojos se lavaron con suero salino después de cada medida. Después de una medida de la IOP de línea base, se infundió el compuesto de análisis en una alícuota de 30 \mul sólo en los ojos derechos de nueve monos cynomolgus. El vehículo se infundió en los ojos derechos de seis animales adicionales. Posteriormente se tomaron medidas de la IOP en 1, 3 y 6 horas.

El perfil de respuesta IOP que siguió a la administración tópica para cada uno de estos Compuesto se proporciona en la Tabla 2.

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TABLA 2 Respuesta de IOP para los compuestos representativos

Ejemplo	Dosis, \mug	IOP de línea base	Reducción de IOP porcentual \pm SEM
		(mmHg)	Horas después de la dosis
			1	3	6
(R)-DOI	100	31,9	11,0 \pm 4,98	25,3 \pm 2,97	34,4 \pm 4,98
\alpha-Metilserotonina	250	41,8	14,2 \pm 4,39	25,8 \pm 5,16	30,8 \pm 7,72
5-metoxi-\alpha-metiltriptamina	300	38,1	21,6 \pm 5,05	35,2 \pm 6,12	33,4 \pm 5,39
Serotonina	250	33,5	13,3 \pm 5,31	18,0 \pm 5,12	2,0 \pm 7,39

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Las siguientes formulaciones oftálmicas tópicas son útiles según la presente invención de 1-4 veces al día según el criterio de un experto en clínica.

Ejemplo 2

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Ingredientes	Cantidad (%p)
Compuesto de 5HT_{2}	0,01 - 2%
Hidroxipropil metilcelulosa	0,5%
Fosfato sódico dibásico (anhidro)	0,2%
Cloruro sódico	0,5%
EDTA disódico (Edetato disódico)	0,01%
Polisorbato 80	0,05%
Cloruro de benzalconico	0,01%
Hidróxido sódico / Ácido clorhídrico	Para ajustar pH a 7,3 - 7,4
Agua purificada	c.s. a 100%

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Ejemplo 3

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Ingredientes	Cantidad (%p)
Compuesto de 5HT_{2}	0,01 - 2%
Hidroxipropil metilcelulosa	0,5%
Cremofor EL	0,1%
Trometamina, USP, AR	0,64%
Manitol, USP	3,0%
Ácido bórico, USP	0,3%
Fosfato sódico dibásico (anhidro)	0,2%
Cloruro sódico	0,5%
EDTA disódico (Edetato disódico)	0,01%
Polisorbato 80	0,05%
Cloruro de benzalconio	0,01%
Hidróxido sódico / Ácido clorhídrico	Para ajustar pH a 7,3 - 7,4
Agua purificada	c.s. a 100%

Ejemplo 4

Ingredientes	Cantidad (%p)
Compuesto de 5HT_{2}	0,01 - 2%
Metil celulosa	4,0%
Fosfato sódico dibásico (anhidro)	0,2%
Cloruro sódico	0,5%
EDTA disódico (Edetato disódico)	0,01%
Polisorbato 80	0,05%
Cloruro de benzalconio	0,01%
Hidróxido sódico / Ácido clorhídrico	Para ajustar pH a 7,3 - 7,4
Agua purificada	c.s. a 100%

Ejemplo 5

Ingredientes	Cantidad (%p)
Compuesto de 5HT_{2}	0,01 - 2%
Hidroxipropil-\beta-ciclodextrin	4,0%
Fosfato sódico dibásico (anhidro)	0,2%
Cloruro sódico	0,5%
EDTA disódico (Edetato disódico)	0,01%
Polisorbato 80	0,05%
Cloruro de benzalconio	0,01%
Hidróxido sódico / Ácido clorhídrico	Para ajustar pH a 7,3 - 7,4
Agua purificada	c.s. a 100%

Ejemplo 6

Ingredientes	Cantidad (%p)
Compuesto de 5HT_{2}	0,01 - 2%
Goma Xantan	0,5 - 6,0%
Fosfato sódico dibásico (anhidro)	0,2%
Cloruro sódico	0,5%
EDTA disódico (Edetato disódico)	0,01%
Polisorbato 80	0,05%
Cloruro de benzalconio	0,01%
Hidróxido sódico / Ácido clorhídrico	Para ajustar pH a 7,3 - 7,4
Agua purificada	c.s. a 100%

Ejemplo 7

Ingredientes	Cantidad (%p)
Compuesto de 5HT_{2}	0,01 - 2%
Goma Guar	0,4 - 6,0%
Fosfato sódico dibásico (anhidro)	0,2%
Cloruro sódico	0,5%
EDTA disódico (Edetato disódico)	0,01%
Polisorbato 80	0,05%
Cloruro de benzalconio	0,01%
Hidróxido sódico / Ácido clorhídrico	Para ajustar pH a 7,3 - 7,4
Agua purificada	c.s. a 100%

Ejemplo 8

Ingredientes	Cantidad (%p)
Compuesto de 5HT_{2}	0,01 - 2%
Tiloxapol	0,2 - 4,0%
Fosfato sódico dibásico (anhidro)	0,2%
Cloruro sódico	0,5%
EDTA disódico (Edetato disódico)	0,01%
Polisorbato 80	0,05%
Cloruro de benzalconio	0,01%
Hidróxido sódico / Ácido clorhídrico	Para ajustar pH a 7,3 - 7,4
Agua purificada	c.s. a 100%

Ejemplo 9

Ingredientes	Cantidad (%p)
Compuesto de 5HT_{2}	0,01 - 2%
Vaselina blanca y aceite mineral y lanolina	Consistencia de pomada
Fosfato sódico dibásico (anhidro)	0,2%
Cloruro sódico	0,5%
EDTA disódico (Edetato disódico)	0,01%
Polisorbato 80	0,05%
Cloruro de benzalconio	0,01%
Hidróxido sódico / Ácido clorhídrico	Para ajustar pH a 7,3 - 7,4

Ejemplo 10

Ingredientes	Cantidad (%p)
Compuesto de 5HT_{2}	0,01 - 2%
Brimonidina	0,2%
Hidroxipropil metilcelulosa	0,5%
Fosfato sódico dibásico (anhidro)	0,2%
Cloruro sódico	0,5%
EDTA disódico (Edetato disódico)	0,01%
Polisorbato 80	0,05%
Cloruro de benzalconio	0,01%
Hidróxido sódico / Ácido clorhídrico	Para ajustar pH a 7,3 - 7,4
Agua purificada	c.s. a 100%

Claims (11)

1. El uso de un compuesto con actividad agonista del receptor 5HT_{2} para la preparación de un medicamento para tratar el glaucoma.

2. El uso de la reivindicación 1 en el que el agonista del receptor 5HT_{2} está presente en una concentración de 0,01 por ciento en peso a 5 por ciento en peso.

3. El uso de la reivindicación 2 en el que la concentración es 0,25 por ciento en peso a 2 por ciento en peso.

4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que el agonista del receptor 5HT_{2} es (R)-DOI, \alpha-metilserotonina, 5-metoxi-\alpha-metiltriptamina.

5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que la composición adicionalmente comprende otro compuesto seleccionado de \beta-bloqueadores, prostaglandinas, inhibidores de anhidrasa carbónica, agonistas de \alpha_{2}, y mióticos.

6. El uso de la reivindicación 5 en el que el compuesto es un agonista de \alpha_{2}.

7. El uso de la reivindicación 6 en el que el agonista de \alpha_{2} se selecciona de apraclonidina y brimonidina.

8. El uso de la reivindicación 5 en el que el compuesto es una prostaglandina.

9. El uso de la reivindicación 5 en el que el compuesto es un inhibidor de anhidrasa carbónica.

10. El uso de la reivindicación 5 en el que el compuesto es un \beta-bloqueador.

11. El uso de la reivindicación 5 en el que el compuesto es un miótico.