ES2206326T3 - Piranoindoles para tratar el glaucoma. - Google Patents
Piranoindoles para tratar el glaucoma.Info
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Abstract
Un compuesto de la **fórmula** en la que R1 se elige entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, NR5R6; R2 se elige entre hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R3 y R5 se eligen entre hidrógeno o alquilo C1-6; R4 es alquilo C1-4; R6 se elige entre hidrógeno, alquilo C1-6 o C(=O)alquilo C1-4; X e Y son nitrógeno o carbono pero X e Y no pueden ser iguales; las uniones con guiones (---) denotan un enlace doble y un enlace simple adecuadamente fijados; cuando Y es nitrógeno los enlaces con guiones pueden ser ambos simples; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos.
Description
Piranoindoles para tratar el glaucoma.
La presente invención se refiere a nuevos
piranoindoles sustituidos. Estos compuestos nuevos son útiles para
reducir y controlar la presión intraocular (PIO) normal o elevada y
tratar el glaucoma.
El estado de enfermedad que se denomina glaucoma
se caracteriza por una pérdida permanente de la función visual que
se debe a un daño irreversible en el nervio óptico. Los varios
distintos tipos morfológica o funcionalmente de glaucoma típicamente
se caracterizan por una PIO elevada, que se considera casualmente
relacionada con el curso patológico de la enfermedad. La
hipertensión ocular es un estado en el cual la presión se eleva pero
no se manifiesta una pérdida aparente de la función visual; se
considera que dichos pacientes tienen un alto riesgo de desarrollar
una pérdida visual eventual asociada con glaucoma. Algunos
pacientes con pérdida del campo glaucomatoso poseen presión
intraocular relativamente baja. Estos llamados pacientes con
glaucoma de baja tensión o normotensión también se pueden beneficiar
de agentes que reducen y controlan la PIO. Si se detecta glaucoma o
hipertensión ocular en una etapa temprana y se trata inmediatamente
con medicación que reduce efectivamente la presión intraocular
elevada, la pérdida de la función visual o su deterioro progresivo
en general se puede mejorar. Los tratamientos con fármacos que han
probado ser eficaces en la reducción de presión intraocular incluyen
tanto agentes que disminuyen la producción de humor acuoso como
agentes que aumentan la posibilidad de derrames. Dichos
tratamientos en general se administran a través de una de dos rutas
posibles, tópica (aplicación directa en el ojo) u oralmente.
Algunas personas no responden bien a ciertos
tratamientos existentes para glaucoma. Existe, por lo tanto, la
necesidad de otros agentes de tratamiento tópicos que controlen la
PIO.
Se ha descubierto que los compuestos
serotonérgicos que poseen actividad agonista en receptores
5-HT_{2} reducen y controlan de manera eficaz la
PIO normal y elevada y son útiles para tratar glaucoma, véase
solicitud de propiedad común conjuntamente en trámite,
PCT/US99/19888. Se conocen los compuestos que actúan como agonistas
en receptores 5-HT_{2} y han demostrado una
variedad de utilidades, principalmente para trastornos o patologías
asociadas con el sistema nervioso central (SNC). La Patente
estadounidense 5.494.928 describe ciertos derivados de
2-(indol-1-il)-etilamina
que son agonistas de 5-HT_{2C} para el tratamiento
del trastorno obsesivo-compulsivo y otros trastornos
de personalidad derivados del SNC. La patente estadounidense
5.571.833 describe derivados de triptamina que son agonistas de
5-HT_{2} para el tratamiento de hipertensión
portal y migraña. La patente estadounidense 5.874.477 describe un
método para tratar paludismo que utiliza agonistas de
5-HT_{2A/2C}. La patente estadounidense 5.902.815
describe el uso de agonistas de 5-HT_{2A} para
prevenir los efectos adversos de la hipofunción del receptor NMDA.
La publicación internacional WO98/31354A2 describe agonistas de
5-HT_{2B} para el tratamiento de depresión y otras
enfermedades del SNC. La publicación internacional WO00/12475
describe derivados de indolina como agonistas de receptores
5-HT_{2B} y 5-HT_{2C} para el
tratamiento de una variedad de trastornos del sistema nervioso
central pero especialmente para el tratamiento de obesidad. La
publicación internacional WO00/35922 describe determinados derivados
de pirazino [1,2-a]quinoxalina como agonistas
de 5-HT_{2C} para el tratamiento del trastorno
obsesivo-compulsivo, depresión, trastornos
alimentarios y otras enfermedades que involucran al SNC. Se ha
informado que la respuesta agonista en el receptor
5-HT_{2A} es la actividad primaria responsable de
la actividad alucinogénica, con alguna posible implicación menor del
receptor 5-HT_{2C} [Psychopharmacology, Vol.
121:357, 1995].
Ciertas
pirano[3,2-e]indol-3-etilaminas
y los análogos N, N-dimetilamino correspondientes se
han informado junto con estudios de perfil de unión del receptor de
serotonina [J. Med. Chem. 35, 3625 (1992)]. Se ha demostrado
que estos compuestos poseen buena afinidad con el receptor
5-HT_{2} de serotonina, aunque no se ha asociado
ninguna utilidad con estos compuestos. Se ha informado la síntesis
de otros pirano[3,2-e]indoles que llevan una amina
terciaria, ya sea
3-[(N-metilpirrolidin-2-il)metil]
o 3-(N-metilpirrolidin-3-il)
[Tetrahedron Lett. 35, 45 (1994)], pero no se observó ninguna
utilidad proveniente de estos compuestos. La rápida desaminación
metabólica de las ariletilaminas primarias en general y de las
triptaminas en particular, por oxidasa de monoamina [Principles
of Drug Action, 3era Ed., p382 (1990)] es un obstáculo
significativo para el uso de dichos compuestos como agentes de
tratamiento. Se ha observado que esta rápida desaminación oxidativa
se puede retardar o eliminar enfáticamente mediante la incorporación
de un grupo alquilo en el átomo de carbono en la posición alfa a la
amina primaria [Biotransformation of Xenobiotics, en Casaret
& Doull's Toxicology, 5ta ed., C.D. Klaassen Ed., pp.
129-145 (1996); Medicinal Res. Rev. 9, 45
(1989)]. Por lo tanto, los compuestos que llevan dicho grupo
alfa-alquilo, como aquellos de la presente
descripción, se anticiparía que proporcionan una ventaja terapéutica
diferenciada.
La solicitud EP 708.099 (1996) se refiere a la
utilidad de pirano[3,2-e]indoles seleccionados como
agonistas de receptores de melatonina; y, por lo tanto, se dirige
exclusivamente hacia
3-(N-acil-aminoalquil)pirano[3,2-e]indoles,
es decir derivados de amida no básicos, compuestos que no incorporan
una amina primaria básica, una funcionalidad crítica para los
compuestos de la presente descripción. La patente estadounidense
5.461.061 describe ciertas
8-amino-pirano[3,2-e]indol-1-alquilaminas
no ejemplificadas que se observan como agonistas de
5-HT_{1A} selectivo, útiles para el tratamiento de
alteraciones del SNC, incluyendo depresión, ansiedad, demencia senil
y trastornos obsesivo-compulsivos. Los derivados de
indolina de la patente estadounidense 5.633.276 (1997), es decir
derivados de
1-(N-acil-aminoetil)furano y
pirano[2,3-g]indol, son también compuestos no básicos
que son moduladores del receptor de melatonina, más preferentemente
agonistas [J. Pharmacol. Exp. Ther. 285, 1239 (1998)], útiles
para el tratamiento de enfermedades asociadas con un sistema de
melatonina alterado.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de
pirano[3,2-g]indol-3-etilamina
y
pirano[2,3-g]indol-1-etilamina
que se pueden utilizar para reducir y controlar la PIO asociada con
glaucoma de tensión normal, hipertensión ocular y glaucoma en
animales de sangre caliente, incluyendo al hombre. Los compuestos
se formulan en composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración tópica en el ojo.
Los compuestos útiles de acuerdo con la presente
invención se representan mediante la siguiente Fórmula I.
Fórmula
I
en la que R^{1} se elige entre hidrógeno,
halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6},
NR^{5}R^{6};
R^{2} se elige entre hidrógeno, halógeno o
alquilo C_{1-6;}
R^{3} y R^{5} se eligen entre hidrógeno o
alquilo C_{1-6;}
R^{4} es alquilo C_{1-4};
R^{6} se elige entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o C(=O)alquilo
C_{1-4};
X e Y son nitrógeno o carbono pero X e Y no
pueden ser iguales;
las uniones con guiones (- - -) denotan un enlace
doble y un enlace simple adecuadamente fijados;
cuando Y es nitrógeno los enlaces con guiones
pueden ser ambos simples;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables
de los compuestos.
Se reconoce que los compuestos de la Fórmula I
pueden contener uno o más centros quirales. La presente invención
contempla todos los enantiómeros, diastereómeros y sus mezclas.
En las definiciones anteriormente expuestas, el
número total de átomos de carbono en un grupo sustituyente se indica
con el prefijo C_{i-j} en donde los números i y j
definen el número de átomos de carbono; esta definición incluye
cadena recta, cadena ramificada y alquilo cíclico o grupos
alquilo(alquilo cíclico).
Es importante reconocer que puede estar presente
un sustituyente, ya sea de manera simple o múltiple, al incorporarse
a la unidad estructural indicada. Por ejemplo, el sustituyente
halógeno, que significa flúor, cloro, bromo o yodo, indicaría que la
unidad a la que se une puede sustituirse con uno o más átomos de
halógeno, los cuales pueden ser los mismos o diferentes.
Los
1-(\alpha-alquil-etilamino)-3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]indoles
sustituidos deseados 4 de la Fórmula I se pueden preparar a
partir de los
3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]indoles
apropiadamente sustituidos 1, a través de la secuencia
conocida (Esquema 1) que comprende la formilación de
Vilsmeier-Haack del compuesto de indol, p. ej.,
1, seguida de condensación del carboxaldehído (2) resultante
con el nitroalcano apropiado para producir el nitroalqueno (3)
correspondiente, que posteriormente se reduce con. p. ej.,
LiA1H_{4}, para producir los compuestos 4 deseados de la
Fórmula I [Heterocycles 37, 719 (1994), J. Med. Chem.
35, 3625 (1992), J. Med. Chem. 33, 2777 (1990), J. Chem.
Soc., 3493 (1958)].
\newpage
Esquema
1
Los
3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]indoles
1 se pueden preparar a partir de los
3-metil-4-nitro-fenoles
apropiados, sustituidos con 5 o 6 [p. ej., Synth. Commun. 16, 63
(1986), J. Chem. Soc., Perkin 1, 1613 (1984), J. Med. Chem. 22, 63
(1979)] vía el intermediario
5-metil-6-nitro-cromano
sustituido con 7 u 8, de acuerdo con el procedimiento descrito en
Tetrahedron 48, 1039 (1992). Los indoles sustituidos con 8 deseados
1 se pueden preparar a partir de los fenoles apropiados, como
se describe en el Esquema 2. A su vez, las transformaciones del
grupo funcional conocidas en la técnica se pueden utilizar para
transformar el grupo hidroxilo en otros grupos funcionales, por
ejemplo, un sustituyente de halógeno o un grupo alquilamino o
amino.
Esquema
2
Las
pirano[2,3-g]indol-1-(\alpha-alquil-etilaminas)
12 deseadas de la Fórmula I se pueden preparar a partir de
1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indol
9 apropiadamente sustituido mediante métodos conocidos en la
técnica y descritos en el Esquema 3 [Patente estadounidense
5.494.928 (1997); J. Med. Chem., 40, 2762, (1997)].
Alternativamente, se pueden preparar los compuestos 12.
\newpage
Esquema
3
mediante el método del Esquema 4. La reacción de
9 con el alaninol activado 13, en donde el grupo
hidroxilo ha sido adecuadamente activado hacia posterior aminación
nucleófila por formación de un éster de sulfonato [J. Chem. Soc.,
Perkin 1, 1479, (1981)], p. ej., metansulfonilo, toluensulfonilo,
bromofenilsulfonilo o nitrofenilsulfonilo, proporciona 14 que
después de la N-desprotección produce los compuestos
12 de la Fórmula
I.
Esquema
4
Los intermediarios
1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indol
9 se pueden preparar a partir del
6-formil-cromano apropiado, mediante
el método descrito en Can. J. Chem. 60, 2093 (1982) o a partir del
5-amino-cromano apropiado, a través
del método descrito en la patente estadounidense 5.633.276
(1977).
Los compuestos de la presente invención, Fórmula
I, se pueden incorporar a varios tipos de formulaciones oftálmicas
para administrar al ojo (p. ej., intracameral o tópicamente o a
través de implante). Los compuestos preferentemente se incorporan a
formulaciones oftálmicas tópicas para administración en el ojo. Los
compuestos se pueden combinar con cloruro de sodio, agua,
conservantes, tensioactivos, mejoradores de viscosidad, mejoradores
de penetración, y tampones oftalmológicamente aceptables para formar
una suspensión o solución oftálmica acuosa estéril. Las
formulaciones de solución oftálmica se pueden preparar disolviendo
un compuesto en un tampón acuoso isotónico fisiológicamente
aceptable. A su vez, la solución oftálmica puede incluir un
tensioactivo oftalmológicamente aceptable para ayudar a disolver el
compuesto. Asimismo, la solución oftálmica puede contener un agente
para aumentar la viscosidad, como puede ser hidroximetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa,
polivinilpirrolidona o similares, para mejorar la retención de la
formulación en el saco conjuntival. También se pueden utilizar
agentes de gelificación, incluyendo, aunque no exclusivamente, goma
de xantano y gelano. Con el fin de preparar formulaciones estériles
de ungüento oftálmico, el ingrediente activo se combina con un
conservante en un vehículo apropiado, como puede ser aceite mineral,
lanolina líquida o vaselina blanca. Las formulaciones oftálmicas en
gel estériles se pueden preparar suspendiendo el ingrediente activo
en una base hidrófila preparada a partir de la combinación de, por
ejemplo, carbopol-974 o similar, de acuerdo con las
formulaciones publicadas para preparaciones oftálmicas análogas; se
pueden incorporar conservantes y agentes de tonicidad.
Los compuestos preferentemente se formulan como
suspensiones o soluciones oftálmicas tópicas, con un pH de
aproximadamente 5 a 8. Los compuestos normalmente estarán
contenidos en estas formulaciones en una cantidad de 0,01% a 5% en
peso, pero preferentemente en una cantidad de 0,25% a 2% en peso.
Por lo tanto, para presentación tópica se administrarían 1 a 2 gotas
de estas formulaciones a la superficie del ojo 1 a 4 veces por día
de acuerdo con el criterio del médico experimentado.
Los compuestos también se pueden utilizar en
combinación con otros agentes para tratar glaucoma, como puede ser,
aunque no exclusivamente, \beta-bloqueantes (p.
ej., timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, levobunolol,
propranolol), inhibidores de la anhidrasa carbónica (p. ej.,
brinzolamida y dorzolamida), antagonistas \alpha_{1} (p. ej.,
nipradolol), agonistas \alpha_{2} (p. ej., iopidina y
brimonidina), mióticos (p. ej., pilocarpina y epinefrina), análogos
de prostaglandina (p. ej., latanoprost, travaprost, unoprostona y
los compuestos expuestos en las patentes estadounidenses Nos.
5.889.052; 5.296.504; 5.422.368; y 5.151.444, "lípidos
hipotensivos" (p. ej., lumigan y los compuestos expuestos en la
5.352.708) y neuroprotectores (p. ej., los compuestos de la Patente
estadounidense Nº 4.690.931, particularmente eliprodil y
R-eliprodil, como se expone en la solicitud en
trámite U.S.S.N. 60/203.350 y los compuestos apropiados de la
WO94/13275, incluyendo memantina.
Los siguientes ejemplos se exponen para ilustrar
la preparación de compuestos que se someten a la presente invención.
Los compuestos preferidos de la Fórmula I se describen en los
Ejemplos 1, 3, 4 y 6. El que más se prefiere es el compuesto del
Ejemplo 4. El espectro de resonancia magnética de protón de cada
compuesto de los Ejemplos fue consistente con la estructura
asignada.
Método
1
A fin de determinar las afinidades relativas de
los compuestos serotonérgicos en los receptores
5-HT_{2}, su capacidad para competir por la unión
del radioligando agonista[^{125}I]DOI con los
receptores cerebrales 5-HT_{2} se determina como
se describe a continuación con modificación leve del procedimiento
de la literatura [Neuropharmacology, 26, 1803 (1987)]. Alícuotas de
homogeneizados de corteza cerebral humana o de rata post
mortem (400 \mul) dispersadas en 50 mM de tampón de TrisHCl
(pH 7,4) se incubaron con [^{125}I]DOI (80 pM final) en
ausencia o presencia de metiotefina (10 \muM final) para definir
la unión total y no específica, respectivamente, en un volumen total
de 0,5 ml. La mezcla del ensayo se incuba durante 1 hora a 23ºC en
tubos de polipropileno y los ensayos se terminan por vacuofiltración
rápida en filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B previamente
impregnados en 0,3% de polietilenimina, utilizando un tampón
enfriado con hielo. Los compuestos de prueba (a diferentes
concentraciones) se sustituyen por metiotefina. La radioactividad
en el filtro se determina mediante espectrometría de centelleo en un
contador beta. Los datos se analizan utilizando un programa de
ordenador de ajuste de curvas iterativo no lineal [Trends Pharmacol.
Sci., 16, 413 (1995)] para determinar el parámetro de afinidad del
compuesto. La concentración del compuesto necesaria para inhibir la
unión de [^{125}I]DOI por 50% del máximo se denomina valor
IC_{50}. Se considera que un compuesto posee gran afinidad con el
receptor 5-HT_{2}si el valor IC_{50} es inferior
a 50 nM.
Método
2
La relativa actividad agonista de los compuestos
serotonérgicos en el receptor 5-HT_{2} se puede
determinar in vitro, utilizando la capacidad de los
compuestos para estimular la producción de [^{3}H]inositol
fosfatos en células de músculo liso vascular A7r5 de rata, marcadas
con [^{3}H]mio-inositol por su capacidad para activar la
fosfolipasa C de la enzima. Estas células crecen en placas de
cultivo, se mantienen en una atmósfera humedecida de 5% CO_{2} y
95% aire y se alimentan semi-semanalmente con el
medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contiene 4,5 g/l
glucosa y con complemento de 2mM glutamina, 10 \mug/ml gentamicina
y 10% suero bovino fetal. Con el objeto de llevar a cabo los
experimentos de recambio metabólico de fosfoinositida (PI), las
células A7r5 se cultivan en placas de 24 pocillos como previamente
[J. Pharmacol. Expt. Ther., 286, 411 (1998)]. Las células
confluentes se exponen durante 24-30 h a 1,5
\muCi [^{3}H]-mio-inositol (18,3 Ci/mmol)
en 0,5 ml de un medio libre de suero. Las células luego se enjuagan
una vez con DMEM/F-12 que contiene 10 mM de LiCl
antes de la incubación con el agente de prueba (o disolvente como el
control) en 1,0 ml del mismo medio durante 1 hora a 37ºC, después de
lo cual el medio se aspira y se agrega 1 ml de 0,1 M ácido fórmico
frío para detener la reacción. La separación cromatográfica de
[^{3}H]-inositol fosfatos
([^{3}H]-IPs) en una columna AG-
1-X8 se realiza como se describió anteriormente [J.
Pharmacol. Expt. Ther. 286, 411 (1998)] con lavados secuenciales con
H_{2}O y 50 mM formato de amonio, seguidos de elución de la
fracción total de [^{3}H]-IPs con 1,2 M formato de
amonio que contiene 0,1 M ácido fórmico. El eluido (4 ml) se
recoge, se mezcla con 15 ml de líquido de centelleo y los
[^{3}H]-IPs totales se determinan por recuento de
centelleos en un contador beta. Los datos de respuesta de
concentración son analizados por la función de ajuste sigmoidal del
software Origin Scientific Graphics (Microcal Software, Northampton,
MA) para determinar la potencia agonista (valor EC_{50}) y la
eficacia (E_{max}). La serotonina (5-HT) se
utiliza como un compuesto agonista (estándar) de control positivo y
la eficacia de los compuestos de prueba se compara con aquella del
5-HT (determinada al 100%). La concentración del
compuesto necesaria para estimular la producción de
[^{3}H]-IPs por 50% de la respuesta máxima se
denomina valor EC_{50}. Los compuestos se consideran agonistas
potentes si sus valores EC_{50} en este ensayo funcional son
\leq 1 \muM y se consideran totalmente agonistas si su eficacia
es >80% que aquella del 5-HT.
Los procedimientos anteriormente indicados se
utilizaron para generar los datos que se muestran en la Tabla 1.
| Compuesto | IC_{50}, nM | EC_{50}, nM | Eficacia (E_{max},%) |
| (R)-DOI | 0,46 | 27,7 | 82 |
| Ejemplo 1 | 0,82 | 189 | 119 |
| Ejemplo 3 | 0,72 | 116 | 81 |
| Ejemplo 4 | - | 111 | 109 |
| Ejemplo 6 | 1,95 | 300 | 92 |
Método
3
La presión intraocular (PIO) se determinó con un
Neumatonómetro Alcon después de una anestesia corneal leve con 0,1%
proparacaína. Después de cada medición, los ojos se lavaron con
solución salina. Después de una medición de la PIO en situación
basal, el compuesto de prueba se introduce gota a gota en una
alícuota de 30 \muL solamente a los ojos derechos de nueve monos
cynomolgus. El vehículo se introduce gota a gota en los ojos
derechos de seis animales adicionales. Se tomaron las mediciones de
PIO subsiguientes a 1, 3 y 6 horas. Un compuesto se considera
eficaz en este modelo de hipertensión ocular, si después de la
administración tópica existe una disminución en la PIO en situación
basal del ojo al que se le aplicó láser (ojo derecho) de al menos
20%.
En la Tabla 2 se provee el perfil de la respuesta
de la PIO después de la administración de compuestos
representativos.
| Compuesto | Dosis, \mug | PIO en situación | Reducción de PIO \pm EEM | ||
| basal (mmHg) | Horas después de la dosis | ||||
| 1 | 3 | 6 | |||
| (R)-DOI | 100 | 31,9 | 11,0 | 25,3 | 34,4 |
| \pm 4,98 | \pm 2,97 | \pm 4,98 | |||
| Ejemplo 1 | 300 | 41,9 | 18,8 | 28,0 | 26,1 |
| \pm 3,31 | \pm 5,20 | \pm 5,35 | |||
| Ejemplo 3 | 300 | 36,7 | 16,0 | 28,0 | 22,9 |
| \pm 3,79 | \pm 5,49 | \pm 6,70 |
Etapa
A
Se calentó una mezcla de
3-metil-3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]indol-l-carboxaldehído
(1,02 g, 4,74 mmol) y acetato de amonio (0,30 g, 3,90 mmol) en 12 ml
de nitroetano a 100ºC durante 3 h, se agitó a temperatura ambiente
durante 18 h, se mezcló con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x
50 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), filtraron
y evaporaron hasta secarse. La cristalización del residuo a partir
de una mezcla de diclorometano y hexano produjo un sólido anaranjado
(1,10 g, 85%): mp 200-202ºC.
\newpage
Etapa
B
A una solución agitada del producto de la Etapa A
(0,90 g, 3,31 mmol) en THF anhidro (50 ml) bajo nitrógeno se le
agregó una solución 1M de hidruro de aluminio y litio en THF (17,0
ml, 17 mmol). La mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 2 h,
se enfrió hasta temperatura ambiente y la reacción se enfrió
rápidamente mediante la adición de agua (0,68 ml), 15% NaOH (0,68
ml) y agua (2,0 ml). La suspensión se agitó durante 2 h, se filtró y
se lavó con THF (50 ml). El filtrado se concentró, se mezcló con 2
N de HCl (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) para quitar el
material inicial. El pH de la mezcla acuosa se ajustó por encima de
12 con 50% NaOH y esta solución se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml).
Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), filtraron y
evaporaron hasta secarse. El aceite en bruto se disolvió en una
mezcla de acetato de etilo y etanol y se trató con solución 1 N de
HCl en éter. El sólido que se formó se recolectó por filtración y
se secó (65ºC, al vacío) para producir un sólido color hueso (0,297
g, 32%); mp 214-217ºC. Análisis. Calculado para.
C_{15}H_{20}N_{2}O.HCl. 0,25 H_{2}O: C, 63:14; H, 7,59; N,
9,82. Se observó: C, 63,18; H, 7,46; N, 9,65.
Etapa
A
Se trató una mezcla de
3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]indol-l-carboxaldehído
(0,90 g. 4,48 mmol) y acetato de amonio (0,34 g 4,48 mmol) tal como
se describió para el Ejemplo 1, Etapa A para producir, después de la
cristalización, un sólido anaranjado (0,95 g, 82%). mp
246-247ºC.
Etapa
B
El producto de la Etapa A se trató como se
describe para el Ejemplo 1, Etapa B, pero se aisló como la sal de
ácido maleico para producir un sólido color hueso (9%) Análisis.
Calculado para C_{14}H_{18}N_{2}O. C_{4}H_{4}O_{4}. 0,25
H_{2}O: C, 61,61; H, 6,46; N, 7,98. Se observó: C, 61,66; H,
6,34; N, 7,91.
El producto del Ejemplo 2, Etapa A (1,45 g, 5,62
mmol) en THF anhidro (50 ml) se trató como se describe para el
Ejemplo 1, Etapa B pero el aceite en bruto se purificó por
cromatografía (sílice, diclorometano/metanol/trietilamina, 10:1:0,5)
para producir un sólido que se disolvió en etanol y se trató con una
solución 1 N de HCl en éter. La recristalización a partir de una
mezcla de etanol y etilacetato produjo un sólido beis (0,65 g, 40%):
mp 270-271ºC. Análisis. Calculado para
C_{14}H_{18}N_{2}O. HCl. 0,33 C_{2}H_{5}OH. 0,33 H_{2}O:
C, 61,31; H, 7,54; N, 9,79. Se observó: C, 61,37; H, 7,54; N,
9,65.
Etapa
A
A una solución de
3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]indol
(1,00 g, 5,78 mmol) en THF anhidro (50 ml) a 0ºC se le agregó una
solución de bromuro de etilmagnesio (1,0 M en tert-butil
metil éter, 6,94 ml, 6,94 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min.
y se agregó óxido de (S)-propileno (0,50 g,
8,67 mmol). Esta mezcla se agitó durante 15 h y luego se vertió en
una solución saturada de cloruro de amonio que se extrajo con EtOAc
(2 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y
evaporaron hasta producir un residuo que se purificó por
cromatografía de columna (sílice, 20 a 40 EtOAc en hexano) para
producir un aceite (0,36 g, 27%).
Etapa
B
Se agregó anhídrido metansulfónico (0,477 g, 2,73
mmol) a una solución del producto de la Etapa A (0,35 g, 1,52 mmol)
y trietilamina (0,46 g, 4,55 mmol) en THF anhidro (50 ml) a 0ºC. La
mezcla se agitó durante 30 min. y se agregó azida de sodio (0,59 g,
9,1 mmol) con posterior evaporación hasta producir un residuo; se
agregó DMF anhidro (50 ml) y se calentó la mezcla a 90ºC durante 1
hora. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (100 ml) y
esta mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml). Los extractos
combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para producir un
residuo que se purificó por cromatografía de columna (sílice, 10 a
20% EtOAc en hexano) para producir un aceite (0,26 g. 67%):
LCMS(APCI) 257 (M+H).
Etapa
C
Se agitó una mezcla del producto de la Etapa B
(0,26 g, 1,01 mmol) y 10% Pd/C (0,026 g) bajo hidrógeno durante 5
horas, se filtró y evaporó hasta secarse. El residuo se disolvió en
EtOAc, se agregó 1 N de HCl/EtOH y la mezcla se evaporó hasta
solidificarse. La cristalización a partir de MeOH/EtOAc produjo un
sólido amarillento (0,221 g, 79%): mp 262-264ºC;
[\alpha]_{D}^{25} + 24,8º (c = 0,206, MeOH). Análisis.
Calculado para C_{15}H_{20}N_{2}O. HCl. 0,5 H_{2}O: H,
7,31; C, 60,95; N, 10,15. Se observó: H, 7,49; C, 61,25; N,
9,75.
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo
procedimiento descrito en el Ejemplo 4, pero utilizando óxido de
R-propileno en la Etapa A: 49% rendimiento; mp
261-263ºC; [(]D25 -25,6º (c = 0,29, MeOH).
Análisis. Calculado para C15H20N2O. HCl. 0,5 H2O. 0,1 CH3OH: C,
60,68; H, 7,37; N, 10,04. Se observó: C, 60,90; H, 7,48; N,
9,67.
Etapa
A
A una solución de
3-metil-4-nitro-2-(2-propenil)-fenol
(5,19 g, 26,9 mmol) en diclorometano (200 ml) a 0º se le agregó
trietilamina (5,43 g, 53,8 mmol) y anhídrido acético (3,29 g, 32,3
mmol). Después de 30 min., la mezcla de reacción se evaporó hasta
producir un residuo que se purificó por cromatografía (sílice, 2% a
10% acetato de etilo en hexano) para producir un aceite anaranjado
(4,80 g, 76%).
Etapa
B
A una solución del producto de la Etapa A (1,89
g, 8,04 mmol) en diclorometano (150 ml) se le agregó MCPBA (2,53 g,
14,63 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura
ambiente, se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml) y se lavó con una
solución saturada de bicarbonato de sodio. Los extractos combinados
se secaron, filtraron y evaporaron para producir un residuo que se
purificó por cromatografía (sílice, 10% a 20% etilacetato en hexano)
hasta producir el epóxido como un aceite (1,46 g, 72%). Se combinó
una solución del epóxido (1,44 g, 5,74 mmol) en THF (30 ml) con una
solución 2 N de NaOH (6 ml, 12 mmol). Se agregó metanol (10 ml) para
proporcionar una solución que se agitó durante 4 h. La mezcla de
reacción se evaporó hasta producir un residuo que se disolvió en
EtOAc y se lavó con agua. Se secó y evaporó el EtOAc hasta producir
un aceite (1,12 g, 93%).
Etapa
C
Se calentó una mezcla del producto de la Etapa B
(2,35 g, 11,2 mmol) y dimetilforamida dimetil acetal (5 ml) en DMF
(10 ml) a 164ºC durante 64 h bajo nitrógeno y luego se evaporó hasta
secarse. El residuo se disolvió en EtOH (100 ml) y se agregó al 10%
paladio sobre carbono (0,20 g). La mezcla se agitó bajo una
atmósfera de hidrógeno durante 2 días, se filtró y evaporó hasta
secarse. El residuo se combinó con una mezcla de EtOAc en
diclorometano y sílice y se filtró. La purificación por
cromatografía (sílice, 25% a 35% etilacetato en hexano) produjo un
aceite (0,77 g, 36%).
Etapa
D
A una mezcla de DMF (2,0 ml) y POCl_{3} (0,687
g, 4,48 mmol) bajo nitrógeno se le agregó una solución del producto
de la Etapa C (0,77 g, 4,07 mmol) en DMF (1,2 ml). La mezcla se
calentó a 40ºC durante 1,5 h, se enfrió y se le agregó hielo (10 g)
seguido de 2 N de NaOH. Esta mezcla se calentó a 70ºC durante 1
hora, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (3 x
100 ml). Los extractos combinados se secaron y evaporaron hasta
producir un residuo, que se purificó por cromatografía (sílice, 50%
a 90% etilacetato en hexano) para producir un sólido (0,67 g, 76%):
mp 158-162ºC; MS (ES-) 216
(M-H).
Etapa
E
Se calentó una mezcla del producto de la Etapa D
(0,64 g, 2,95 mmol) y acetato de amonio (0,23 g, 2,98 mmol) en
nitroetano (3 ml) a 115ºC durante 2,5 h. La mezcla se enfrió y el
sólido anaranjado que se formó se recogió por filtración, se lavó
con EtOAc y agua y se seco al vacío (0,54 g, 67%): mp
240-242ºC.
Etapa
F
A una mezcla del producto de la Etapa E (0,54 g,
1,98 mmol) en THF (50 ml) se le agregó LiAlH_{4} (1 M, 5,93 ml) y
la mezcla se calentó a 70ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se
enfrió y se le agregaron agua y 15% NaOH. Después de agitar durante
1 hora a temperatura ambiente, se separó el precipitado por
filtración; el filtrado se concentró, se mezcló con EtOAc y se lavó
con agua salada. El producto en bruto se purificó por
RP-HPLC (columna C-18, 0% a 60%
acetonitrilo en agua que contenía 0,1% TFA) para producir un aceite
viscoso. El aceite se convirtió a la sal de hidrocloruro (0,20 g,
36%): mp 187-192ºC; MS(ES+) 247 (M+H).
Las siguientes formulaciones oftálmicas tópicas
son útiles, de acuerdo con la presente invención, administradas
1-4 veces al día según el criterio de un médico
experimentado.
| Ingredientes | Cantidad (% en peso) |
| Compuesto del Ejemplo 3 | 0,01-2% |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 0,5% |
| Fosfato de sodio dibásico (anhidro) | 0,2% |
| Cloruro de sodio | 0,5% |
| EDTA de disodio (Edetato disódico) | 0,01% |
| Polisorbato 80 | 0,05% |
| Cloruro de benzalconio | 0,01% |
| Hidróxido de sodio/Ácido clorhídrico | Para ajustar pH hasta 7,3-7,4 |
| Agua purificada | c.s. hasta 100% |
| Ingredientes | Cantidad (% en peso) |
| Compuesto del Ejemplo 1 | 0,01-2% |
| Metilcelulosa | 4,0% |
| Fosfato de sodio dibásico (anhidro) | 0,2% |
| Cloruro de sodio | 0,5% |
| EDTA de disodio (Edetato disódico) | 0,01% |
| Polisorbato 80 | 0,05% |
| Cloruro de benzalconio | 0,01% |
| Hidróxido de sodio/Ácido clorhídrico | Para ajustar pH hasta 7,3-7,4 |
| Agua purificada | c.s. hasta 100% |
| Ingredientes | Cantidad (% en peso) |
| Compuesto del Ejemplo 3 | 0,01-2% |
| Goma guar | 0,4-6,0% |
| Fosfato de sodio dibásico (anhidro) | 0,2% |
| Cloruro de sodio | 0,5% |
| EDTA de disodio (Edetato disódico) | 0,01% |
| Polisorbato 80 | 0,05% |
| Cloruro de benzalconio | 0,01% |
| Hidróxido de sodio/Ácido clorhídrico | Para ajustar pH hasta 7,3-7,4 |
| Agua purificada | c.s. hasta 100% |
| Ingredientes | Cantidad (% en peso) |
| Compuesto del Ejemplo 1 | 0,01-2% |
| Aceite mineral y vaselina blanca y lanolina | Consistencia de ungüento |
| Fosfato de sodio dibásico (anhidro) | 0,2% |
| Cloruro de sodio | 0,5% |
| EDTA de disodio (Edetato disódico) | 0,01% |
| Polisorbato 80 | 0,05% |
| Cloruro de benzalconio | 0,01% |
| Hidróxido de sodio/Ácido clorhídrico | Para ajustar pH hasta 7,3-7,4 |
Claims (14)
1. Un compuesto de la fórmula:
en la que R^{1} se elige entre hidrógeno,
halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6,} alcoxi
C_{1-6}, NR^{5}R^{6}; R^{2} se elige entre
hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-6}; R^{3} y
R^{5} se eligen entre hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; R^{4} es alquilo
C_{1-4}; R^{6} se elige entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o C(=O)alquilo
C_{1-4};
X e Y son nitrógeno o carbono pero X e Y no
pueden ser iguales; las uniones con guiones (- - -) denotan un
enlace doble y un enlace simple adecuadamente fijados; cuando Y es
nitrógeno los enlaces con guiones pueden ser ambos simples; y sales
y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado entre el grupo que consiste en:
l-metil-2-(3-metil-3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]indol-1-il)-etilamina;
l-metil-2-(3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]indol-1-il)-etilamina;
(R)-l-metil-2-(3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]indol-l-il)-etilamina;
y
1-(2-aminopropil)-3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]indol-8-ol.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, que es
(R)-1-metil-2-(3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]indol-l-il)-etilamina.
4. Una composición para reducir y controlar la
presión intraocular normal o elevada y tratar el glaucoma, que
comprende un compuesto de la fórmula:
en la que R^{1} se elige entre hidrógeno,
halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6,} alcoxi
C_{1-6}, NR^{5}R^{6}; R^{2} se elige entre
hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-6}; R^{3} y
R^{5} se eligen entre hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; R^{4} es alquilo
C_{1-4}; R^{6} se elige entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o C(=O)alquilo
C_{1-4};
X e Y son nitrógeno o carbono pero X e Y no
pueden ser iguales; las uniones con guiones (- - -) denotan un
enlace doble y un enlace simple adecuadamente fijados; cuando Y es
nitrógeno los enlaces con guiones pueden ser ambos simples; y sales
y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos.
5. La composición de acuerdo con la
reivindicación 4, en la que el compuesto se selecciona entre el
grupo que consiste en:
l-metil-2-(3-metil-3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]indol-1-il)-etilamina;
l-metil-2-(3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]indol-1-il)-etilamina;
(R)-l-metil-2-(3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]indol-l-il)-etilamina;
y
1-(2-aminopropil)-3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]indol-8-ol.
6. La composición de acuerdo con la
reivindicación 5, en la que el compuesto es
(R)-l-metil-2-(3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]indol-l-il)-etilamina.
7. Uso de un compuesto de la fórmula:
en la que R^{1} se elige entre hidrógeno,
halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1-6,} alcoxi
C_{1-6}, NR^{5}R^{6}; R^{2} se elige entre
hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-6}; R^{3} y
R^{5} se eligen entre hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; R^{4} es alquilo
C_{1-4}; R^{6} se elige entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o C(=O)alquilo
C_{1-4};
X e Y son nitrógeno o carbono pero X e Y no
pueden ser iguales; las uniones con guiones (- - -) denotan un
enlace doble y un enlace simple adecuadamente fijados; cuando Y es
nitrógeno los enlaces con guiones pueden ser ambos simples; y sales
y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos, para la
preparación de un medicamento para reducir y controlar la presión
intraocular normal o elevada y tratar el glaucoma.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 7, en donde el compuesto se selecciona entre el grupo
que consiste en:
l-metil-2-(3-metil-3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]indol-1-il)-etilamina;
l-metil-2-(3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]indol-1-il)-etilamina;
(R)-l-metil-2-(3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]indol-l-il)-etilamina;
y
1-(2-aminopropil)-3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]indol-8-ol.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 7, en donde el compuesto es
l-metil-2-(3-metil-3,7,8,9-tetrahidro-pirano[3,2-e]indol-1-il)etilamina.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 7-9 en combinación con uno o
más de otros agentes para tratar glaucoma, seleccionados entre el
grupo que consiste en \beta-bloqueantes,
inhibidores de la anhidrasa carbónica, antagonistas
\alpha_{1,}agonistas \alpha_{2}, mióticos, análogos de
prostaglandina, lípidos hipotensivos y neuroprotectores.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 7-9 en combinación con uno o
más de los siguientes: timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol,
levobunolol, propranolol, brinzolamida, dorzolamida, nipradolol,
iopidina, brimonidina, pilocarpina, epinefrina, latanoprost,
travaprost, unoprostona, lumigan, eliprodil y
R-eliprodil.
12. Composición de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 4-6, que contiene adicionalmente
uno o más de otros agentes para tratar el glaucoma.
13. Composición de acuerdo con la reivindicación
12, en donde el otro agente se selecciona entre el grupo que
consiste en \beta-bloqueantes, inhibidores de la
anhidrasa carbónica, antagonistas \alpha_{1},agonistas
\alpha_{2}, mióticos, análogos de prostaglandina, lípidos
hipotensivos y neuroprotectores.
14. Composición de acuerdo con la reivindicación
13, en la que el otro agente es uno o más de los siguientes:
timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol,
levobunolol, propranolol, brinzolamida, dorzolamida, nipradolol,
iopidina, brimonidina, pilocarpina, epinefrina, latanoprost,
travaprost, unoprostona, lumigan, eliprodil y
R-eliprodil.
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